CN110914258A

CN110914258A - Nlrp3调节剂

Info

Publication number: CN110914258A
Application number: CN201880046886.XA
Authority: CN
Inventors: D·奥马利; A·V·加瓦伊; P·吉尔; C·M·塔迪; S·H·沃特森; 龚华; D·K·威廉姆斯; S·古什; W·R·鲁什
Original assignee: IFM Therapeutics Inc
Current assignee: Innate Tumor Immunity Inc
Priority date: 2017-07-14
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2020-03-24
Also published as: EP3652166A1; KR102698385B1; PE20200296A1; BR112020000523A2; US11344543B2; TWI791556B; CO2020000227A2; KR20200028434A; TW201908304A; JP2020527139A; AU2018301681B2; AU2018301681A1; SG11202000248UA; NZ761519A; JP7159282B2; CL2020000085A1; IL271935A; CN111793060B; US20220257587A1; CA3069524A1

Abstract

本发明提供了式(I)化合物：(I)其中所有变量均如本文所定义。所述化合物是NLRP3调节剂，其可用作用于治疗个体(例如人)的增殖性病症(诸如癌症)的药物。

Description

NLRP3调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月14日提交的美国临时申请No.62/532,932、2018年4月25日提交的美国临时申请No.62/662,405和2018年6月25日提交的美国临时申请No.62/689,412的优先权；其整体内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明的特征在于调节(例如，激动或部分激动)NLRP3的化学实体(例如，化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或药物组合)，所述化学实体适用于例如治疗如下的病症、疾病或障碍，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，该先天性免疫活性的缺陷促进个体(例如人类)病症、疾病或障碍(例如，具有低T细胞浸润的癌症)的病理和/或症状和/或进展和/或难以治疗的状态。本发明的特征还在于组合物以及使用及制备其的其他方法。

发明背景

核苷酸结合寡聚化结构域样受体(“NLR”)包括检测病原体相关分子模式(“PAMP”)及内源性分子的细胞内受体家族(参见例如Ting,J.P.Y.等人,“The NLR gene family:astandard nomenclature”,Immunity,28(3):285-287,(2008))。

NLRP表示包括Pyrin结构域且由诸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7及NLRP12的蛋白质构成的NLR亚家族。认为NLRP涉及称为炎性小体(inflammasomes)的多蛋白复合物的形成(参见例如Chaput,C.等人,“NOD-like receptors in lung diseases”,Frontiersin Immunology,4:章节393,(2013))。所述复合物通常包括一或两种NLR蛋白质、含有CARD域的接头分子细胞凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)及胱天蛋白酶-1F(参见例如Bauernfeind,F及Hornung,V.“Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by theinflammasome”,EMBO Molecular Medicine,5(6):814-826,(2013))。

一种所述炎性小体由NLRP3骨架、ASC接头及胱天蛋白酶-1形成(参见例如Hirota,J.A.,等人,“The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-richrepeat protein 3inflammasome is activated by urban particulate matter”,Journal of Allergy and Clinical Immunology,129(4):1116.e6-1125.e6,(2012))，且认为其表达通过骨髓细胞及人类支气管上皮细胞中的炎性细胞因子及TLR激动剂诱导(Id.)。认为NLRP3炎性小体介导前IL-1β及前IL-18至IL-1β及IL-18的胱天蛋白酶-1-依赖型转化。此外，IL-1β及IL-18在各种癌症类型的治疗中具有潜能(参见例如Chen,L-C.等人,EMBO Mol Med.,4(12):1276-1293(2012)及Tse,B.W-C.等人,PLoS One,6(9):e24241(2011))。已显示IL-18在结肠癌动物肿瘤模型中不受对检查点抑制剂的抗性的限制(参见例如Ma,Z.等人,Clin.Cancer Res.Jan 11.(2016)DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。

发明概述

NLRP3的“激动剂”包括例如通过活化、稳定化、改变分布或以其他方式在蛋白质水平直接结合或改变NLRP3而使得NLRP3活性增加的化合物。

与NLRP3完全激动剂相比在更小程度上激动NLRP3的本文所描述的某些化合物可在测定中用作拮抗剂以及激动剂。这些化合物拮抗由NLRP3完全激动剂导致的NLRP3的活化，因为其防止NLRP3相互作用的完全作用。然而，所述化合物自身还活化一些NLRP3活性，通常小于NLRP3完全激动剂的对应量。此类化合物可称作”NLRP3的部分激动剂”。

在一些实施方案中，本文所描述的化合物是NLRP3的激动剂(例如，完全激动剂)。在其他实施方案中，本文所描述的化合物是NLRP3的部分激动剂。

一般而言，受体以活性(Ra)及非活性(Ri)构象存在。影响受体的某些化合物可改变Ra比Ri(Ra/Ri)的比。举例而言，完全激动剂增加Ra/Ri的比且可产生“最大”饱和作用。当结合于受体时，部分激动剂产生低于由完全激动剂(例如，内源性激动剂)引发的响应的响应。因此，部分激动剂的Ra/Ri小于完全激动剂的Ra/Ri。然而，部分激动剂的效能可大于或小于完全激动剂的效能。

在一个方面中，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中W、W’、R3和R4可如本文任何地方所定义。

在一个方面中，涉及用于调节(例如，激动、部分激动、拮抗)NLRP3活性的方法，其包括使NLRP3与本文所描述的化学实体(例如，本文概括或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)接触。在优选实施方案中，用于调节NLRP3活性的方法是激动和部分激动。在某些实施方案中，用于调节NLRP3活性的方法是激动。在某些实施方案中用于调节NLRP3活性的方法是部分激动。方法包括体外方法，例如使包括包含NLRP3的一或多种细胞(例如，THP-1细胞)的样品与化学实体接触。方法还可包括体内方法；例如向患有如下疾病的个体(例如人类)施用所述化学实体，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，该先天性免疫活性的缺陷促进疾病(例如，癌症；例如顽固性癌症)的病理和/或症状和/或进展。

在一些实施方案中，本发明化合物适用于治疗如下病症、疾病或障碍，其中NLRP3活性的降低(例如，与受抑制或受损NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)促进个体(例如人类)的病症、疾病或障碍(例如，癌症)的病理和/或症状和/或进展。

当癌症对癌症治疗没有响应(或具有抗性)时，称其为是顽固性的。顽固性癌症还称为抗性癌症。

在另一方面中，涉及治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文概括或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)。在一些实施方案中，癌症可以是顽固性癌症。

在另一方面中，涉及治疗如下疾病的方法，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，所述先天性免疫活性的缺陷促进该疾病的病理和/或症状和/或进展，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文概括或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)。

在另一方面中，涉及治疗方法，其包括向患有如下疾病的个体施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文概括或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，所述先天性免疫活性的缺陷促进该疾病的病理和/或症状和/或进展。

在另一方面中，涉及治疗方法，其包括向个体施用本文所描述的化学实体(例如，本文概括或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)，其中化学实体以有效地治疗如下疾病的量施用以治疗该疾病，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，所述先天性免疫活性的缺陷促进该疾病的病理和/或症状和/或进展。

实施方案可包括以下特征中的一或多个。

所述化学实体可与一或多种另外的癌症疗法组合施用(例如，手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法或其组合)；例如包括施用一或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或更多种)另外抗癌剂的癌症疗法。另外抗癌剂(化学治疗剂)的非限制性实例选自烷化剂(例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)和/或奥沙利铂(oxaliplatin))；抗代谢物(例如，硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤)；萜类化合物(例如，长春花生物碱(vinca alkaloid)和/或紫杉烷；例如长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、长春瑞宾(Vinorelbine)和/或长春地辛(Vindesine)、泰素(Taxol)、紫杉醇(Paclitaxel)和/或多西他赛(Docetaxel))；拓扑异构酶(例如，I型拓扑异构酶和/或2型拓扑异构酶；例如喜树碱(camptothecin)，诸如伊立替康(irinotecan)和/或拓扑替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷(teniposide))；细胞毒性抗生素(例如，放线菌素、蒽环霉素(anthracycline)、多柔比星、柔红霉素、伐柔比星(valrubicin)、伊达比星、表柔比星(epirubicin)、博莱霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)和/或丝裂霉素(mitomycin))；激素(例如，黄体生成素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组胺瑞林(histrelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗(Abciximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、阿利珠单抗(Atlizumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、贝利木单抗(Belimumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、康纳单抗(Canakinumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、培舍珠单抗(Certolizumab pegol)、达克珠单抗(Daclizumab)、地舒单抗(Denosumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、艾法珠单抗(Efalizumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、戈利木单抗(Golimumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、英利昔单抗(Infliximab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、莫罗单抗(Muromonab)-CD3、那他珠单抗(Natalizumab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、帕尼单抗(Panitumuab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、妥珠单抗(Tocilizumab)、托西莫单抗(Tositumomab)和/或曲妥珠单抗(Trastuzumab))；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成活性剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；及靶向选自以下的免疫检查点受体的免疫检查点抑制剂：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳凝素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、II类MHC-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家庭成员、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30及CD155(例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)以及其他免疫调节剂，诸如白介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、转型生长因子-β(TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。

个体可患有癌症；例如个体已经历和/或正经历和/或将经历一或多种癌症疗法。

癌症的非限制性实例包括急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西氏肉瘤(Kaposisarcoma)、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、胆管癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤(esthesioneuroblastoma)、尤因瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤、胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、下咽癌(hypopharngeal cancer)、胰腺癌、肾癌、喉癌、慢性髓性白血病、唇和口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克尔(Merkel)细胞癌、间皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、口癌(oral cancer)、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。

在其他实施方案中，哺乳动物已经鉴别为患有癌症或感染性疾病。代表性感染性疾病包括但不限于不动杆菌感染(Acinobacter infection)、放线菌病(actinomycosis)、非洲昏睡病(African sleeping sickness)、获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunodeficiency syndrome)、阿米巴病(amebiasis)、边虫病(anaplasmosis)、炭疽病(anthrax)、溶血隐秘杆菌感染(Arcanobacterium haemolyticum infection)、阿根廷出血热(Argentine hemorrhagic fever)、蛔虫病(ascariasis)、曲霉病(aspergillosis)、星状病毒感染(astrovirus infection)、巴贝虫病(babesiosis)、蜡样芽孢杆菌感染(Bacilluscereus infection)、细菌性肺炎(bacterial pneumonia)、细菌性阴道病(bacterialvaginosis)、拟杆菌感染(Bacteroides infection)、小袋纤毛虫病(balantidiasis)、贝蛔虫感染(Baylisascaris infection)、BK病毒感染、黑色毛结节菌病(black piedra)、人芽囊原虫感染(Blastocystic hominis infection)、芽生菌病(blastomycosis)、玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever)、肉毒中毒(botulism)、巴西出血热(Brazilianhemorrhagic fever)、普鲁斯病(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plaque)、伯克霍尔德菌感染(Burkholderi infection)、布路里溃疡(Buruli ulcer)、杯状病毒感染(Calicivirus infection)、camptobacteriosis、念珠菌病(candidiasis)、猫抓病(cat-scratch disease)、蜂窝织炎(cellulitis)、查加斯病(Chagas disease)、软下疳(chancroid)、水痘(chickenpox)、屈公热(chikungunya)、衣原体(chlamydia)、肺炎衣原体感染(Chlamydophila pneumoniae infection)、霍乱(cholera)、着色芽生菌病(chromoblastomycosis)、支睾吸虫病(clonorchiasis)、艰难梭菌感染(Clostridiumdifficile infection)、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、科罗拉多壁虱热(Coloradotick fever)、普通感冒(common cold)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克里米亚-冈果(Crimean-Congo)出血热、隐球菌病(crytococcosis)、隐孢子虫病(cryptosporidiosis)、皮肤幼虫移行症(cutaneous larva migrans)、环孢子虫病(cyclosporiasis)、囊尾蚴病(cysticercosis)、巨细病毒感染(cytomegalovirusinfection)、登革热(dengue fever)、链带藻感染(Desmodesmus infection)、deintamoebiasis、白喉(diphtheria)、裂头绦虫病(diphyllobothriasis)、麦地那龙线虫(dracunculiasis)、埃博拉出血热(ebola hemorrhagic fever)、包虫病(echinococcosis)、埃里希体病(ehrlichiosis)、蛲虫病(enterobiasis)、肠球菌(Enterococcus)感染、肠病毒(Enterovirus)感染、流行性斑疹伤寒(epidemic typhus)、红斑感染(erythema infection)、猝发疹(exanthema subitum)、布氏姜片虫病(fasciolopsiasis)、片吸虫病(fasciolosis)、致命性家族失眠症(fatal familialinsomnia)、丝虫病(filariasis)、由肌坏死梭状芽孢杆菌(Clostridium myonecrosis)引起的食物中毒、自由生活阿米巴感染(free-living amebic infection)、梭杆菌感染(Fusobacterium infection)、气性坏疽(gas gangrene)、地丝菌病(geotrichosis)、Gerstmann-

综合征、贾第虫病(giardiasis)、鼻疽病(glanders)、腭口线虫病(gnathostomiasis)、淋病(gonorrhea)、腹股沟肉芽肿(granuloma inguinale)、A组链球菌感染(Group A streptococcal infection)、B组链球菌感染(Group Bstreptococcal infection)、流感嗜血杆菌感染(Haemophilus influenzae infection)、手足口病(hand foot and mouth disease)、汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonarysyndrome)、Heartland病毒病、幽门螺旋杆菌感染(Heliobacter pylori infection)、溶血性尿毒症综合征(hemolytic-uremic syndrome)、肾综合征出血热(hemorrhagic feverwith renal syndrome)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、单纯疱疹(herpes simplex)、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、钩虫传染(hookworm infection)、人博卡病毒感染(human bocavirus infection)、人伊氏埃里希体病(human ewingiiehrlichiosis)、人粒细胞边虫病(human granulocyte anaplasmosis)、人偏肺病毒感染(human metapneuomovirus infection)、人单核细胞埃里希体病(human monocyticehrlichiosis)、人乳头状瘤病毒感染(human papillomavirus infection)、人副流感病毒感染(human parainfluenza virus infection)、膜壳绦虫病(hymenolepiasis)、EB病毒传染性单核细胞增多症(Epstein-Barr virus infectious mononucleosis)、流感(influenza)、等孢球虫病(isosporiasis)、川崎病(Kawasaki disease)、角膜炎(keratitis)、金氏金氏菌(Kingella kingae)感染、库鲁病(kuru)、拉沙热(lassa fever)、军团菌病(Legionnaires’disease)、庞蒂亚克热(Pontiac fever)、利什曼病(leishmaniasis)、麻风病(leprosy)、钩端螺旋体病(leptospirosis)、李斯特氏菌病(listeriosis)、莱姆病(lyme disease)、淋巴丝虫病(lymphatic filariasis)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(lymphocytic choriomeningitis)、疟疾(malaria)、Marburg出血热、麻疹(measles)、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome)、类鼻疽(melioidosis)、脑膜炎(meningitis)、脑膜炎球菌病(meningococcal disease)、后殖吸虫病(metagonimiasis)、微孢子虫病(microsporidiosis)、传染性软疣(molluscumcontagiosum)、猴痘(monkeypox)、腮腺炎(mumps)、鼠型斑疹伤寒(murine typhus)、支原体肺炎(mycoplasma pneumonia)、足分枝菌病(mycetoma)、蝇蛆病(myiasis)、新生儿结膜炎(neonatal conjunctivitis)、变异型克雅病(variant Creutzfeldt-Jakob disease)、诺卡菌病(nocardiosis)、盘尾丝虫病(onchocerciasis)、副球孢子菌病(paracoccidioidomycosis)、并殖吸虫病(paragonimiasis)、巴氏杆菌病(pasteurellosis)、头虱病(pediculosis capitis)、体虱病(pediculosis corporis)、阴虱病(pediculosis pubis)、盆腔炎(pelvic inflammatory disease)、百日咳(pertussis)、瘟疫(plague)、肺炎(pneumonia)、脊髓灰质炎(poliomyelitis)、普雷沃菌感染(Prevotella infection)、原发性阿米巴脑膜脑炎(primary amoebicmeningoencephalitis)、进行性多病灶脑白质病(progressive multifocalleukoencephalopathy)、鹦鹉热(psittacosis)、Q热(Q fever)、狂犬病(rabies)、回归热(relapsing fever)、呼吸道合胞病毒感染(respiratory syncytial virus infection)、鼻孢子虫病(rhinosporidiosis)、鼻病毒感染(rhinovirus infection)、立克次氏体感染(rickettsial infection)、立克次氏体痘(rickettsialpox)、裂谷热(Rift ValleyFever)、落基山斑疹热(Rocky Mountain spotted fever)、轮状病毒感染(rotavirusinfection)、风疹(rubella)、沙门氏菌病(salmonellosis)、严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndrome)、疥疮(scabies)、血吸虫病(schistosomiasis)、脓毒症(sepsis)、志贺氏菌病(shigellosis)、带状疱疹(shingles)、天花(smallpox)、孢子丝菌病(sporothrichosis)、葡萄球菌食物中毒(staphylococcal food poisoning)、葡萄球菌感染(staphylococcal infection)、葡萄球菌感染(staphylococcal infection)、类圆线虫病(strongyloidiasis)、亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosingpanencephalitis)、梅毒(syphilis)、绦虫病(taeniasis)、破伤风(tetanus)、须癣(tineabarabe)、头癣(tinea capitis)、体癣(tinea corporis)、股癣(tinea cruris)、手癣(tinea manum)、黑癣(tinea nigra)、足癣(tinea pedis)、甲癣(tinea unguium)、花斑癣(tinea versicolor)、弓蛔虫病(toxocariasis)、沙眼(trachoma)、弓形虫病(toxoplasmosis)、旋毛虫病(trichinosis)、滴虫病(trichomoniasis)、鞭虫病(trichuriasis)、肺结核(tuberculosis)、土拉菌病(tularemia)、伤寒热(typhoidfever)、解脲支原体感染(Ureaplasma urealyticum infection)、溪谷热(valley fever)、委内瑞拉出血热(Venezuelan hemorrhagic fever)、病毒性肺炎(viral pneumonia)、西尼罗热(West Nile fever)、白毛结节菌病(white piedra)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapsuedotuberculosis)感染、耶尔森菌病(yersiniosis)、黄热病(yellow fever)和接合菌病(zygomycosis)。

可瘤内施用所述化学实体。

可全身性地(包括但不限于口服、皮下、肌肉内、经静脉内)施用所述化学实体。

所述方法可进一步包括鉴别个体。

其他实施方案包括描述于发明详述和/或权利要求范围中的实施方案。

另外定义

为便于理解本文所阐述的本发明，下文定义一些其他术语。一般而言，本文所使用的命名法及本文所描述的有机化学、药物化学及药理学中的实验室程序是本领域公知的且通常用于本领域中。除非另外规定，否则本文所用的所有技术及科学术语一般具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。

除非本文另外明确说明，否则所提及的单数形式还可包括复数形式。例如，不加限定的术语可指一个或一或多个。

除非另有指示，否则假定具有未满足价的任一杂原子具有足以满足该价的氢原子。

在说明书及随附权利要求通篇中，给定化学式或名称应涵盖所有立体异构体和光学异构体及其外消旋物(若存在这样的异构体)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)及外消旋形式皆在本发明范围内。该化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的多种几何异构体，且所有稳定异构体皆涵盖于本发明内。本发明化合物的顺式及反式(或E-和Z-)几何异构体被述及，且其可分离成异构体混合物或分开的异构形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分级结晶)进行分离。根据方法条件，本发明的最终产物是以游离(中性)或盐形式获得。该最终产物的游离形式和盐二者皆在本发明范围内。若符合需要，则则可将化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构化合物的混合物分离成单独异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子移位至分子的其他部分上且由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，所有互变异构形式在其可存在的范围内皆包括于本发明内。

如本文所使用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正义及反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP3分子、同工型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种及其活性片段。

如本文所使用，关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的个体的整体健康不具有持续有害作用。

“API”是指活性药物成分。

如本文所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用化学实体(例如，展现作为线粒体解偶剂活性的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶；例如化合物，诸如氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶；例如化合物，诸如氯硝柳胺类似物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶)的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的症状中的一或多个。结果包括减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其他所需改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减轻所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增研究的任何适合技术测定任何个别情况下的适当“有效”量。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的物质、组合物或介质，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或囊封物质。在一个实施方案中，各组分在以下意义上为“药学上可接受的”：与药物配制物的其他成分兼容且适用于与人类及动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,Pharmaceutical Press,London,UK(2012)；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:(2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash及Ash编；Gower Publishing Company:(2007)；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,(2009)。

术语“药学上可接受的盐”是指不对其所施用的生物体产生显著刺激且不消除化合物的生物活性及特性的化合物的配制物。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所描述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及其类似物的酸反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所描述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐或通过预先确定的其他方法来获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；有机碱的盐，诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺；三(羟基甲基)甲胺及与氨基酸诸如精氨酸、离氨酸的盐及其类似物。药理学上可接受的盐不受特定限制，只要其可用于药物即可。本文所描述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱诸如钠、钾、镁、钙及铝的盐；其与有机碱诸如甲胺、乙胺及乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸诸如离氨酸及鸟氨酸的盐；及铵盐。盐可以是酸加成盐，其通过使用以下的酸加成盐来特定例示：矿物酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸及谷氨酸。

术语“药物组合物”是指本文所描述的化合物与其他化学组分(在本文中通称为”赋形剂”)诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于向生物体施用化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，其包括但不限于：经直肠、口服、经静脉内、气雾剂、胃肠外、经眼、经肺及局部施用。

术语“个体”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体”和”患者”在本文中关于例如哺乳动物个体(诸如人类)时可互换使用。

在治疗疾病或障碍的情况下，术语“治疗(treat/treating/treatment)”意指包括缓解或消除障碍、疾病或病症或与该障碍、疾病或病症有关的症状中的一或多个；或减缓疾病、障碍或病症或一或多种其症状的进展、扩散或恶化。“癌症治疗”是指以下作用中的一或多个：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减缓及(ii)完全的生长阻止；(2)减少肿瘤细胞数目；(3)维持肿瘤尺寸；(4)减小肿瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全防止肿瘤细胞浸润于周边器官中；(6)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全防止癌转移；(7)增强抗肿瘤免疫反应，其可(i)维持肿瘤尺寸，(ii)减小肿瘤尺寸，(iii)减缓肿瘤生长，(iv)减少、减缓或防止侵袭和/或(8)在一定程度上减轻与障碍相关的一或多种症状的严重性或数目。

术语“卤代基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的可以是直链或支链的烃链。举例而言，C_1-10指示基团中可具有1至10个(包括端点)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。

术语“卤代烷基”是指一或多个氢原子被独立选择的卤代基替换的烷基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH₃)。

术语“亚烷基”是指支链或非支链二价烷基(例如，-CH₂-)。

术语“烯基”是指具有一或多个碳-碳双键的可以是直链或支链的烃链。烯基结构部分含有指定数目个碳原子。举例而言，C_2-6指示基团中可具有2至6个(包括端点)碳原子。

术语“炔基”是指具有一或多个碳-碳三键的可以是直链或支链的烃链。炔基结构部分含有指定数目个碳原子。举例而言，C_2-6指示基团中可具有2至6个(包括端点)碳原子。

术语“芳族”通常是指包括共振稳定的4n+2pi电子的环状数组的环，其中n是整数(例如1或2)。芳族部分包括芳基及杂芳基。术语“非芳族”描述不属“芳族”的定义的任何部分。

术语“芳基”是指6碳单环、10碳双环或14碳三环芳族环系统，其中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代，且其中包含单环基团的环是芳族的且其中包含双环或三环基团的稠环中的至少一个是芳族的，例如四氢萘基。芳基的实例还包括苯基、萘基及其类似基团。

如本文所使用，术语“环烷基”包括具有3至10个碳、优选3至8个碳且更优选3至6个碳的饱和环烃基团，其中环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。如本文所使用，术语“亚环烷基”是指二价环烷基。

“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，其若为单环，则具有1-3个杂原子，若为双环，则具有1-6个杂原子，或若为三环，则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，若分别为单环、双环或三环，则碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代，且其中包含单环基团的环是芳族的且其中包含双环或三环基团的稠环中至少一个是芳族的(但不一定必须为含有杂原子的环)，例如四氢异喹啉基。杂芳基的实例还包括吡啶基、呋喃基(furyl/furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。

术语“杂环基”是指非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，其若为单环，则具有1-3个杂原子，若为双环，则具有1-6个杂原子，或若为三环，则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，若分别为单环、双环或三环，则碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“亚杂环烷基”是指二价杂环基。

另外，构成本发明实施方案的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子数、但不同质量数的那些原子。通常的实例(但不限于此)是，氢同位素包括氚及氘，碳同位素包括¹³C及¹⁴C。

本发明的一或多个实施方案的详情阐述于以下所附的图及描述中。本发明的其他特征及优势将自本说明书及附图以及权利要求显而易知。

发明详述

本发明的特征在于调节(例如，激动或部分激动)NLRP3的化学实体(例如，化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或药物组合)，所述化学实体例如适用于治疗如下病症、疾病或障碍(例如，与不足的免疫反应相关的病症、疾病或障碍)，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，该先天性免疫活性的缺陷促进个体(例如人类)的该病症、疾病或障碍(例如，癌症)的病理和/或症状和/或进展。本发明的特征还在于组合物以及使用和制备其的其他方法。

本发明化合物

在一个方面中，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹独立地是H或X-R⁵；其中：

X选自：C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，其中其各自任选地杂有一个O或S和/或其各自任选地被1至4个R^e取代；

R⁵选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(ix)Q¹-包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xi)Q¹-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，其中该杂环基任选地被1至4个R^g取代，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

Q¹选自：键、O、-O(C_1-3亚烷基)-、S和-S(C_1-3亚烷基)-；

R²选自：H、R⁶和-Q²-Y-R⁶；

Q²选自：键、C(O)、N(R^f)、O和S；

Y选自：C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，其各自任选地被1至4个R^e取代和/或其各自任选地杂有以下中的一或多个：

(i)O；

(ii)S；

(iii)N(R^f)；

(iv)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(v)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(vi)包括5至10个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，且其任选地被1至4个R^g取代，或

(vii)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，且其任选地进一步被1至4个R^g取代，且

R⁶选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(ix)Q¹-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

R³和R⁴各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(iv)-CO₂R^a；

(v)-CONR’R”；

(vi)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)C_1-4烷氧基；

(ix)C_1-4卤代烷氧基；

(x)Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-C_5-8环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；

(xi)Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至8个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；

(xii)任选地被1至4个R^d取代的Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-C_6-10芳基，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；

(xiii)Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-OH；

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

(xviii)-NR^bR^c；

(xvix)-SO_1-2(NR’R”)；和

(xx)烷硫基；

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

(ii)-(C_0-6亚烷基)-C_3-10环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；

(iii)-(C_0-6亚烷基)-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；

(iv)-(C_0-6亚烷基)-(C_6-10芳基)，其中该芳基任选地被1至5个独立地选择的R^d取代；或

(v)-(C_0-6亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代；

R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；-C(O)(R^a)、-C(O)O(R^a)、-S(O)_1-2(R^h)、-C(O)NR’R”、-S(O)_1-2(NR’R”)、-OH和C_1-4烷氧基；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(ix)任选地被1至4个独立地选择的C_1-4烷基取代的-(C_0-3亚烷基)-C_3-6环烷基；

(x)-(C_0-3亚烷基)-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的C_1-4烷基取代；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xii)-(C_0-3亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；

(xiii)-S(O)_1-2(R^h)；和

(xiv)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(xvii)-C_1-4烷硫基；

(xviii)-NO₂；

(xix)-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-3烷基)；

(xx)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xxi)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xxii)-C(＝O)OH，和

(xxiii)-C(＝O)N(R’)(R”)；

R^e在每次出现时独立地选自：-OH；F；-NR^jR^k；-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-4烷基)；-N(Rⁿ)(C(＝O)OC_1-4烷基)；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；和氰基；

R^f在每次出现时独立地选自：H；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；苯基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2R^h；-OH；和C_1-4烷氧基；其中每一C_1-4烷基任选地被1至2个独立地选择的R^e取代；每一C_3-6环烷基任选地被1至2个独立地选择的R^g取代；且每一苯基任选地被1至2个独立地选择的R^d取代；

R^g在每次出现时独立地选自：任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；-OH；氧代；F；Cl；Br；-NR^jR^k；-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-4烷基)；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；任选地被1至4个独立地选择的C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；和任选地被1至4个R^m取代的苯基；

R^h在每次出现时独立地选自：C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、任选地被1至3个R^m取代的苯基和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；

R^j和R^k在每次出现时独立地选自：H和任选地被1至2个独立地选择的R^u取代的C_1-4烷基，其中R^u在每次出现时独立地选自：-OH、-N(R^p)(R^q)、-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-4烷基)、-N(Rⁿ)(C(＝O)OC_1-4烷基)、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R^p)(R^q)、-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)_1-2(N(R^p)(R^q))和氰基；

R^m在每次出现时独立地选自：C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；-OH、F、-Cl、-Br、-N(R^j)(R^k)、-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-4烷基)、-N(Rⁿ)(C(＝O)OC_1-4烷基)、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R^p)(R^q)、-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；-S(O)_1-2(N(R^p)(R^q))和氰基；

Rⁿ、R^p和R^q在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和任选地被1至2个独立地选择的R^u取代的C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括3至8个环原子的环，其中该环包括：(a)1至7个环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至3个环杂原子(除连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自N(R^t)、O和S；

R^s在每次出现时独立地选自：任选地被1至2个独立地选择的R^u取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；-OH；氧代；F；Cl；Br；-NR^jR^k；-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-4烷基)；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R^p)(R^q)；-S(O)_1-2(N(R^p)(R^q))；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；任选地被1至4个R^m取代的苯基；和任选地被1至4个独立地选择的R^u取代的C_3-6环烷基；且

R^t在每次出现时独立地选自：H；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；苯基；-C(O)(C_1-4烷基)；-C(O)O(C_1-4烷基)；-CON(R^p)(R^q)；-S(O)_1-2(N(R^p)(R^q))、-S(O)_1-2R^h；-OH；和C_1-4烷氧基；其中每一C_1-4烷基任选地被1至2个独立地选择的R^u取代；每一C_3-6环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^s取代；且每一苯基任选地被1至2个独立地选择的R^m取代。

在一些实施方案中，条件是R³和R⁴中的至少一个是不为H的取代基。

在一个方面中，特征在于式I化合物或其药学上可接受的盐：

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹是：

(i)H

(ii)X-R⁵，其中X是直链C_1-6亚烷基，且R⁵是氢、-OH、C_1-4烷氧基、-C_1-4卤代烷氧基、CO₂R^a、-CONR’R”、氰基或-NR^bR^c；

(iii)(C_1-3亚烷基)-芳基，其中该芳基任选地被1至3个R^d取代；或

(iv)(C_1-3亚烷基)-包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R²是：

(i)-Y-R⁶，其中

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

·R⁶是-OH、-O(C_1-4烷基)、-C(O)R^a、-CO₂R^a、-CONR’R”、-NR^bR^c、氰基、任选地被1至3个独立地选择的R^d取代的芳基；或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶；

或

(iii)-R⁶；

或

(iv)-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是：

(a)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(b)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(c)包括5至10个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，且其任选地进一步被1至4个R^g取代，或

(d)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代，且

·R^6’是H、-OH、-C(O)R^a、-CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c、氰基或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，在一些实施方案中，当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时和/或当Y²是任选地被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基时，R^6’不能是H，

或

(v)-Z¹-Z²-Z³-R⁷，其中：

·Z¹是任选地被1至6个F取代的C_1-3亚烷基，

·Z²是-N(R^f)-、-O-或-S-；

·Z³是任选地被1至6个F取代的C_2-5亚烷基，且

·R⁷是-OH、-C(O)R^a、CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R³和R⁴各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(iv)-CO₂R^a；

(v)-CONR’R”；

(vi)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)C_1-4烷氧基；

(ix)C_1-4卤代烷氧基；

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-OH；

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

(xviii)-NR^bR^c；

(xvix)-SO_1-2(NR’R”)；和

(xx)烷硫基；

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xiii)-S(O)_1-2(R^h)；和

(xiv)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(xvii)-C_1-4烷硫基；

(xviii)-NO₂；

(xix)-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-3烷基)；

(xx)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xxi)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xxii)-C(＝O)OH，和

(xxiii)-C(＝O)N(R’)(R”)；

Rⁿ、R^p和R^q在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；

在一个方面中，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹独立地是H或X-R⁵；其中：

R⁵选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

Q¹独立地选自：键、O、-O(C_1-3亚烷基)-、S和-S(C_1-3亚烷基)-；

R²独立地选自：H、R⁶和-Q²-Y-R⁶；

Q²选自：键、C(O)、N(R^f)、O和S；

(i)O；

(ii)S；

(iii)N(R^f)；

(iv)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(v)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(vii)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S(O)_1-2，且其任选地进一步被1至4个R^g取代，且

R⁶独立地选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

R³和R⁴各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(iv)-CO₂R^a；

(v)-CONR’R”；

(vi)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)C_1-4烷氧基；

(ix)C_1-4卤代烷氧基；

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-OH；

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

(xviii)-NR^bR^c；

(xvix)-SO_1-2(NR’R”)；和

(xx)烷硫基；

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xiii)-S(O)_1-2(R^h)；和

(xiv)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(xvii)-C_1-4烷硫基；

(xviii)-NO₂；

(xix)-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-3烷基)；

(xx)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xxi)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xxii)-C(＝O)OH，和

(xxiii)-C(＝O)N(R’)(R”)；

Rⁿ、R^p和R^q在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；

在另一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹独立地是H或C_1-4烷基；

R²独立地是R⁶或-Q²-Y-R⁶；

Q²是键或C(O)；

Y独立地是C_1-10亚烷基，其任选地被1至4个R^e取代和/或任选地杂有以下中的一或多个：

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(iv)任选地进一步被1至2个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(v)包括5至6个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，且其任选地被1至2个R^g取代，或

(vi)包括5至6个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S(O)_1-2，且其任选地进一步被1至2个R^g取代，

R⁶独立地选自：H、-OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、-C(O)R^a、-CO₂R^a、-CONR’R”、-NR^bR^c、氰基；任选地被1至3个独立地选择的R^d取代的苯基；和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R³独立地是包括5个环原子的-(C_0-3亚烷基)-杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R⁴独立地选自：氢；卤代；氰基；OH、-CO₂H；-CO₂R^a；-CONR’R”；C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；NR^bR^c；和任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

(ii)-(C_0-3亚烷基)-C_3-10环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；

(iii)-(C_0-3亚烷基)-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；

(iv)-(C_0-3亚烷基)-(C_6-10芳基)，其中该芳基任选地被1至5个独立地选择的R^d取代；或

(v)-(C_0-3亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xiii)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvii)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xix)-C(＝O)OH，和

(xx)-C(＝O)N(R’)(R”)；

R^e在每次出现时独立地选自：-OH；F；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；和氰基；

R^f在每次出现时独立地选自：H；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；苯基；和-C(O)(C_1-4烷基)；

R^g在每次出现时独立地选自：任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；-OH；氧代；F；Cl；Br；-NR^jR^k；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C_1-4烷基)；-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)_1-2(NR’R”)；-S(O)_1-2(C_1-4烷基)；氰基；任选地被1至4个独立地选择的C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；和任选地被1至4个R^m取代的苯基；

R^j和R^k在每次出现时独立地是H或C_1-4烷基；

R^m在每次出现时独立地选自：C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；-OH、F、Cl、Br、-N(R^j)(R^k)、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和氰基；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括3至8个环原子的环，其中该环包括：(a)1至7个环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至3个环杂原子(除了连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和S；且

R^s独立地选自：C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；-OH；氧代；F；Cl；Br；-NR^jR^k；C_1-4烷氧基；C_1-4卤代烷氧基；和氰基。

W’独立地是R⁶或-Q²-Y-R⁶；

W独立地是H、R⁶、-Q²-Y-R⁶或-Q-Q²-Y-R⁶；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Q²独立地是键或C(O)；

Y独立地是C_1-8亚烷基，其任选地被1至2个R^e取代和/或任选地杂有以下中的一或多个：

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；

(iv)任选地进一步被1至2个R^d取代的亚苯基；

(v)包括5至6个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，且该亚杂芳基任选地被1至2个R^g取代；或

(vi)包括3至7个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S(O)_1-2，且该亚杂环烷基任选地进一步被1至2个R^g取代；

R³独立地是包括5个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R⁴独立地选自：H、卤代、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基；C_1-4烷氧基；和C_1-4卤代烷氧基；

R⁶独立地选自：H、OH、CN、C_1-4烷氧基、OBn、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-CONR’R”、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)；包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，其中该杂环基任选地被1至4个R^g取代；任选地被1至3个R^d取代的苯基；和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、被0至2个R^d取代的苯基和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是卤代、C_1-4烷氧基、-C(O)O(C_1-4烷基)或被0至2个R^e取代的C_1-4烷基；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)或-C(O)O(C_1-4烷基)；

R^g独立地选自：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH、氧代、F、Cl、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和N(C_1-4烷基)₂；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括5至6个环原子的环，其中该环包括：(a)3至5个环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至2个环杂原子(除了连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和S；且

R^s独立地选自：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-OH；氧代、F、Cl、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和氰基。

W’独立地是R⁶或-Q²-Y-R⁶；

W独立地是H或-Q-Q²-Y-R⁶；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Q²独立地是键或C(O)；

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；

(iv)任选地进一步被1至2个R^d取代的亚苯基；

(vi)包括5至6个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S(O)_1-2，且该亚杂环烷基任选地进一步被1至2个R^g取代；

R⁶独立地选自：H、OH、C_1-4烷氧基、OBn、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-CONR’R”、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)和包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是被0至2个R^e取代的C_1-4烷氧基或C_1-4烷基；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H或C_1-4烷基；

在一些实施方案中，条件是W’和W中的至少一个是不为H的取代基。

W’是H；

W独立地是-Q-Y-R⁶、

或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Y是C_1-6亚烷基，其任选地被1至2个R^e取代和/或任选地杂有以下中的一或多个：

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；或

(iv)包括5至6个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S(O)_1-2，且该亚杂环烷基任选地进一步被1至2个R^g取代，

R³独立地是吡唑基、噻吩基或异噻唑基；

R⁴独立地是H或F；

R⁶独立地选自：H、OH、CN、C_1-4烷氧基、苯基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-S(O)₂(C_1-4烷基)、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、

-CO-吗啉基、苯基和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该苯基和杂芳基任选地被1至2个R^d取代；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、苯基和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-NHSO₂(C_1-4烷基)；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)或-C(O)O(C_1-4烷基)；且

R^g独立地选自：F、Cl、C_1-4烷基、-OH和氧代。

W’是H；

W独立地是-Q-Y-R⁶、

或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；或

R³独立地是吡唑基或异噻唑基；

R⁴是H；

R⁶独立地选自：H、OH、C_1-4烷氧基、苯基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)、

和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、苯基、包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H或C_1-4烷基；且

R^g独立地选自：F、Cl、C_1-4烷基、-OH和氧代。

W’是H；

W独立地选自：-Q-Y-R⁶、吡唑基、NR^f-吡唑基、咪唑基、N(C_1-4烷基)₂、-O(CH₂)_2-3CH₃、-(CH₂)₃-OBn、

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Y是C_1-6亚烷基，其任选地被1至2个R^e取代和/或任选地杂有O；

R³独立地是吡唑基或噻吩基；

R⁴独立地是H或F；

R⁶独立地选自：H、OH、CN、C_1-4烷氧基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-S(O)₂(C_1-4烷基)、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、

吗啉基、-CO-吗啉基、苯基，和选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N(C_1-4烷基)-咪唑基、吡唑基、N(C_1-4烷基)-吡唑基、三唑基、N(C_1-4烷基)-三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基的杂芳基，其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^a独立地是C_1-4烷基、苯基，或选自噻唑基、N-(C_1-4烷基)-咪唑基和吡啶基的杂芳基；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(C_1-4烷基)；

R^e独立地是F或OH；且

R^f独立地是H、CH₂CH₂OH或-C(O)O(C_1-4烷基)。

W’是H；

W独立地选自：-Q-Y-R⁶、咪唑基、N(C_1-4烷基)₂、-O(CH₂)_2-3CH₃、-(CH₂)₃-OBn、

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Y是C_1-6亚烷基，其任选地被1至2个R^e取代和/或任选地杂有O；

R³独立地是吡唑基；

R⁴是H；

R⁶独立地选自：OH、C_1-4烷氧基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)NH(C_1-4烷基)、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)、

和选自噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基的杂芳基，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、苯基，选自噻唑基、N-(C_1-4烷基)-咪唑基和吡啶基的杂芳基；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d是C_1-4烷基；且

R^e独立地是F或OH。

W’是H；

W独立地选自：吡唑基、-(CH₂)_1-5-R⁶、-O-(CH₂)_1-4-R⁶、-NH-(CH₂)_1-4-R⁶、-N(CH₃)-(CH₂)_1-4-R⁶、-(CH₂)₃-OBn、-O-CH(CH₂OH)₂、-O-CH₂CH(OH)(CH₂OH)、-O-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-O-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂CH₂OH、-O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)CH₂OH、-NH-CH(CH₃)CH₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂CH₂OH、-NH-CH(CH₂OH)₂、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)CH₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)CH₂OCH₃、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂SO₂(CH₃)、-NH-(CH₂)_1-2-CF₂(吡啶基)、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)(吡啶基)、

R³独立地是

R⁴独立地是H或F；

R⁶独立地选自：H、OH、CN、C_1-4烷氧基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-S(O)₂(C_1-4烷基)、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、苯基，和选自噻吩基、噁唑基、吡唑基、N(C_1-4烷基)-吡唑基、噻唑基、咪唑基、N(C_1-4烷基)-咪唑基、三唑基、N(C_1-4烷基)-三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基的杂芳基，其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^a独立地是C_1-4烷基、苯基，或选自噻唑基、N-(C_1-4烷基)-咪唑基和吡啶基的杂芳基；其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；且

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(C_1-4烷基)。

W’是H；

W独立地选自：-(CH₂)_1-5-R⁶、-O-(CH₂)_2-4-R⁶、-NH-(CH₂)_1-4-R⁶、-(CH₂)₃-OBn、-O-CH(CH₂OH)₂、-NH-(CH₂)_1-2-C(OH)CH₂OH、-NH-C(CH₃)CH₂OH、-O-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CF₂(吡啶基)、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)(吡啶基)、

R³独立地是1H-吡唑-3-基或吡唑-1-基；

R⁴是H；

R⁶独立地选自：OH、C_1-4烷氧基、-NR^bR^c、-NR^bCOR^a、-NHC(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-NR^bC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)，和选自吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和哒嗪基的杂芳基，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^a独立地是C_1-4烷基，或选自噻唑基、N-(C_1-4烷基)-咪唑基和吡啶基的杂芳基；其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；且

R^d独立地是C_1-4烷基。

W’是H；

W独立地选自：吡唑基、-(CH₂)_1-4-R⁶、-O-(CH₂)_1-4-R⁶、-NH-(CH₂)_1-4-R⁶、-(CH₂)₃-OBn、-O-CH(CH₂OH)₂、-O-CH₂CH(OH)(CH₂OH)、-O-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂CH₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-CH(CH₃)CH₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂CH₂OH、-NH-CH(CH₂OH)₂、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)CH₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)CH₂OCH₃、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂SO₂(CH₃)、-NH-(CH₂)_1-2-CF₂(吡啶-1-基)、-NH-(CH₂)_1-2-CH(OH)(吡啶基)、

R³独立地是

R⁴独立地是H或F；

R⁶独立地选自：H、OH、CN、C_1-4烷氧基、-C(O)NHCH₃、-N(CH₂CH₃)C(O)CH₃、-NHC(O)(OCH₃)、-NHC(O)NH₂CHCH₃、-NHC(O)N(CH₃)₂、-SO₂(CH₃)、-NHS(O)₂CH₃、-NHCOR^a、苯基，和选自噻吩基、噁唑基、吡唑基、N-CH₃-吡唑基、噻唑基、咪唑基、N-CH₃-咪唑基、三唑基、N-CH₃-三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基的杂芳基，其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^a独立地选自C_1-4烷基、2-(CH₃)-噻唑-4-基和N-(CH₃)-咪唑-2-基；且

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(CH₃)。

W’是H；

W独立地选自：-(CH₂)_1-4-R⁶、-O-(CH₂)_1-4-R⁶、-NH-(CH₂)_1-4-R⁶、-(CH₂)₃-OBn、-O-CH(CH₂OH)₂、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-CF₂(吡啶-1-基)和

R³独立地是1H-吡唑-3-基或吡唑-1-基；

R⁴是H；

R⁶独立地选自：OH、-N(CH₂CH₃)C(O)CH₃、-NHC(O)N(CH₃)₂、-NHCOR^a，和选自吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和哒嗪基的杂芳基，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^d独立地是C_1-4烷基。

W’独立地选自：-Y-R⁶、-CONH(吡啶-3-基)、

和选自咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基和吲唑基的杂芳基，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

Y是-(CH₂)_1-5-或-(CH₂)_3-5-O-(CH₂)_1-2；

W是H；

R³独立地是吡唑基；

R⁴是H；且

R⁶独立地选自：OH、OBn、C_1-4烷氧基、苯基、-NH(C_1-4烷基)、

-NHC(O)(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)C(O)(C_1-4烷基)、

且

R^d独立地是CH₂OH或C_1-4烷基。

W’独立地选自：-(CH₂)_3-5-OH、-(CH₂)_3-5-OBn、-(CH₂)_3-4-NHCH₂CH₃、-(CH₂)_3-4-NHC(O)CH₃、-(CH₂)_3-4-N(CH₂CH₃)C(O)CH₃、6-(CH₂OH)-吡啶-2-基、咪唑基、

和

W是H；

R³是1H-吡唑-3-基；且

R⁴是H。

W’独立地选自：-Y-R⁶、-CONH(吡啶-3-基)、

和选自咪唑基、吡啶基和吲唑基的杂芳基，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

Y是-(CH₂)_1-5-或-(CH₂)_3-5-O-(CH₂)_1-2；

W是H；

R³独立地是吡唑基；

R⁴是H；且

R⁶独立地选自：OH、C_1-4烷氧基、苯基、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)C(O)(C_1-4烷基)、

且

R^d独立地是CH₂OH或C_1-4烷基。

W’独立地选自：-(CH₂)_3-5-OH、-(CH₂)_3-5-OBn、-(CH₂)_3-4-NHCH₂CH₃、-(CH₂)_3-4-N(CH₂CH₃)C(O)CH₃、-CONH(吡啶-3-基)、6-(CH₂OH)-吡啶-2-基、

W是H；

R³是1H-吡唑-3-基；且

R⁴是H。

在另一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：(从19个化合物的清单概括)

W’是H；

W独立地选自：-O-CH₂CH(OH)(CH₂OH)、-NH-(CH₂)_3-4-OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-O-(CH₂)_1-2-(吡唑基)、-NH-(CH₂)_1-2-(吡唑基)、-NH-(CH₂)_1-2-(嘧啶基)、-NH-(CH₂)_1-2-(哒嗪基)、-NH-(CH₂)_1-2-CF₂(吡啶基)、

R³独立地是

且

R⁴独立地是H或F。

在另一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：(从12个化合物的清单概括)

W’是H；

W独立地选自：-O-CH₂CH(OH)(CH₂OH)、-NH-(CH₂)_3-4-OH、-NH-(CH₂)_1-2-CH(CH₃)OH、-NH-(CH₂)_1-2-C(CH₃)₂OH、-NH-(CH₂)_1-2-(吡唑基)和

R³独立地是

且

R⁴独立地是H或F。

在另一个方面中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：(自7个化合物的清单概括)

W’是H；

R³是

且

R⁴独立地是H或F。

在另一个方面中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

变量W、W’、Q和Q’

在一些实施方案中，W’是R²。

在一些实施方案中，W’是Q’-R²。

在一些实施方案中，Q’是NH。

在一些实施方案中，Q’是O。

在一些实施方案中，Q’是S。

在一些实施方案中，W是H。

在一些实施方案中，W是R²。

在一些实施方案中，W是Q-R²。

在一些实施方案中，Q是NR¹。

在一些实施方案中，Q是CHR¹。

在一些实施方案中，Q是O。

在一些实施方案中，Q是S。

在一些实施方案中，W’是R²(例如Y-R⁶，例如，羟基烷基)且W是H。

在一些实施方案中，W’是R²(例如H)且W是R²(例如Y-R⁶，例如羟基烷基)。

在一些实施方案中，W’是R²；W是Q-R²；且Q是CHR¹。

在一些实施方案中，W’是R²；W是Q-R²；且Q是NR¹。

在一些实施方案中，W’是R²；W是Q-R²；且Q是O。

在一些实施方案中，W’是R²；W是Q-R²；且Q是S。

在一些实施方案中，W’是R²且W是H。

在一些实施方案中，W是R²且W’是H。

变量R²

在一些实施方案中，R²选自：H、R⁶和Q²-Y-R⁶。在某些实施方案中，R²选自：R⁶和Q²-Y-R⁶。

在某些实施方案中，R²是H。

在某些实施方案中，R²是Q²-Y-R⁶。

在这些实施方案中的某些中，Q²是键。在其他实施方案中，Q²是O或S(例如O)。

在这些实施方案中的某些中，Y选自：C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，其各自任选地被1至4个R^e取代。在这些实施方案中的某些中，Y选自：C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，其各自未被取代。举例而言，Y可以是未被取代的C_1-10亚烷基。作为另一实例，Y可以是C_1-10亚烷基，其被1至4个R^e取代。在前述实施方案中的某些中，Y是直链的。在其他前述实施方案中，Y是支链的。在其他前述实施方案中，Y杂有以下中的一或多个(例如一个)：

(i)O；

(ii)S；

(iii)N(R^f)；

(iv)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(v)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(vii)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，且其任选地进一步被1至4个R^g取代。

举例而言，Y可杂有杂原子(例如O、S和N(R^f)中的一或多个)。作为另一实例，Y可杂有(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的任一个。

在某些实施方案中，R²是R⁶。

在前述实施方案中的任一个中，R⁶可如本文任何地方所定义。

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

·R⁶是-OH；-OBn；-O(C_1-4烷基)、-C(O)R^a；-CO₂R^a；-CONR’R”；-NR^bR^c；氰基；-OBn，其中该苯基部分任选地被1至3个R^d取代；或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶；

或

(iii)-R⁶；

或

(iv)-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是：

(a)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(b)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

·R^6’是H、-OH、-C(O)R^a、-CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c、氰基或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时或当Y²是任选地被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基时，R^6’不能是H，

或

(v)-Z¹-Z²-Z³-R⁷，其中：

·Z¹是任选地被1至6个F取代的C_1-3亚烷基，

·Z²是-N(R^f)-、-O-或-S-；

·Z³是任选地被1至6个F取代的C_2-5亚烷基，且

·R⁷是-OH、-C(O)R^a、CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代。

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶；

或

(iii)-R⁶；

或

(iv)-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是：

(a)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(b)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

·R^6’是H、-OH、-C(O)R^a、-CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c、氰基或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时和/或当Y²是任选地被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基时，R^6’不能是H。

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶；

或

(iii)-R⁶；

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

·R⁶是-OH、C(O)R^a、CO₂R^a、-CONR^bR^c、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶，其中Y和R⁶如上文(i)中所定义；

或

(iii)-R⁶。

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

或

(ii)-C(O)-Y-R⁶，其中Y和R⁶如上文(i)中所定义。

-Y-R⁶

在一些实施方案中，R²是：

(i)-Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

在一些实施方案中，R²是Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_2-8亚烷基；且

·R⁶是-OH、C(O)R^a、CO₂R^a；-CONR^bR^c、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S。

在一些实施方案中，Y是直链C_1-8亚烷基(例如C_1-4亚烷基)，其任选地被1至4个(例如1至2个、1个)R^e取代。

在一些实施方案中，Y是直链C_1-8亚烷基，其未被取代。

在一些实施方案中，Y是CH₂。

在一些实施方案中，Y是直链C_2-6(例如C_2-4、C_2-3、C₂)亚烷基，其任选地被1至4个(例如1至2个、1个)R^e取代。在某些实施方案中，Y是直链C_2-6(例如C_2-4、C_2-3、C₂)亚烷基，其未被取代(例如C₂亚烷基或C₃亚烷基；例如，C₃亚烷基)。

在其他实施方案中，Y是支链C_3-6(例如C_4-6、C_5-6)亚烷基，其任选地被1至4个(例如1至2个、1个)R^e取代。在某些实施方案中，Y具有式R-CH(CH₃)-R⁶，其中R是C_1-4亚烷基。在某些实施方案中，Y是支链C_2-3亚烷基。在某些实施方案中，Y是具有式-CH(CH₃)-的C₂亚烷基。在某些实施方案中，Y是具有式-C(CH₃)₂-的C₃亚烷基。

在一些实施方案中，R⁶是-OH、CO₂R^a；或-NR^bR^c。在一些实施方案中，R⁶是-OH或-NR^bR^c。

在某些实施方案中，R⁶是-OH。在某些实施方案中，R⁶是-OBn。在一些实施方案中，R⁶是-O(C_1-4烷基)。

在某些实施方案中，R⁶是-NR^bR^c。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；-C(O)(R^a)、-C(O)O(R^a)、-S(O)_1-2(R^h)、-C(O)NR’R”和-S(O)_1-2(NR’R”)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；-C(O)(R^a)、-C(O)O(R^a)和-C(O)NR’R”。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；-S(O)_1-2(R^h)和-S(O)_1-2(NR’R”)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；和-C(O)(R^a)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c中的一个是-C(O)(R^a)；且另一个是H或R^a。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H、C_1-4烷基和-C(O)(C_1-4烷基)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c中的一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)CH₃)；且另一个是H或C_1-4烷基(例如CH₂CH₃)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)、-C(O)O(C_1-4烷基)、-S(O)_1-2(R^h)、-C(O)NR^jR^k、-OH和C_1-4烷氧基。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)、-C(O)O(C_1-4烷基)、-S(O)_1-2(R^h)和-C(O)NR^jR^k。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基。举例而言，R⁶可以是-NH₂、-N(H)(C_1-4烷基)(例如-NHCH₃)或-N(C_1-4烷基)₂(例如-N(CH₃)₂)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H和-C(O)(C_1-4烷基)。举例而言，R^b和R^c中的一个是H，且另一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)(CH₃)。

在这些实施方案中的某些中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：C_1-4烷基和-C(O)(C_1-4烷基)。举例而言，R^b和R^c中的一个是C_1-4烷基(例如CH₃)，且另一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)(CH₃)。

在某些实施方案中，R⁶是CO₂R^a。

在这些实施方案中的某些中，R^a是C_1-6烷基，其任选地被-OH、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-N(H)(C(＝O)C_1-3烷基)或氰基取代。

在这些实施方案中的某些中，R^a是未被取代的C_1-6烷基(例如CH₃或CH₂CH₃)。

在某些实施方案中，R⁶是-OH(在某些实施方案中，R²是-CH₂CH₂CH₂OH)。

在一些实施方案中，R²具有式(R2-A)

其中：

R⁸和R⁹根据下文(1)或(2)定义：

(1)：

R⁸独立地选自：H；任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8(例如C_1-6)烷基；-C(O)(R^a)；-C(O)O(R^a)；-S(O)_1-2(R^h)；-C(O)NR’R”；和-S(O)_1-2(NR’R”)；

R⁹独立地选自：H和任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；及

或

(2)：

R⁸和R⁹与其各自连接的氮原子一起形成包括3至10个环原子的饱和环，其中该环包括：

(a)1至9个环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和R^g的取代基取代，和

(b)0至3个环杂原子(除了连接至R⁸和R⁹的氮原子外)，其各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；且

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H和未被取代的C_1-2烷基；或R¹⁰和R¹¹与其各自连接的碳原子一起形成任选地被1至4个独立地选择的R^g取代的C₃-C₅环烷基。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹是根据(1)定义。

在一些实施方案中，R⁸独立地选自：-C(O)(R^a)；-C(O)O(R^a)；-S(O)_1-2(R^h)；-C(O)NR’R”；和-S(O)_1-2(NR’R”)。

在一些实施方案中，R^a是任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R^a是未被取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R^a选自CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基。在一些实施方案中，R^a是CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施方案中，R^a是未被取代的支链C_3-6烷基。在一些实施方案中，R^a是异丙基。

在一些实施方案中，R^a是-(C_0-6亚烷基)-C_3-10环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；

在一些实施方案中，R^a是C_3-10(例如C_3-8或C_3-6)环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代。

在一些实施方案中，R^a是未被取代的C_3-10(例如C_3-8或C_3-6)环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基。

在一些实施方案中，R^a是-(C_0-6亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代。

在一些实施方案中，R^a是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代。

在一些实施方案中，R⁸是-S(O)_1-2(R^h)。在一些实施方案中，R^h是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^h是CH₃。

在一些实施方案中，R⁸是-C(O)NR’R”。

在一些实施方案中，R’和R”各自独立地选自：H和C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R⁸是未被取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁸选自CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基。在一些实施方案中，R⁸是CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施方案中，R⁸是H。

在一些实施方案中，R⁹是未被取代的C_1-8烷基。在一些实施方案中，R⁹选自CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基。在一些实施方案中，R⁹是CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施方案中，R⁹是H。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹是根据(2)定义。

在一些实施方案中，R⁸和R⁹与其各自连接的氮原子一起形成包括4至7个(例如5至6个)环原子的饱和环，其中该环包括：

(a)1至6个(例如1至5个)环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和R^g的取代基取代，和

(b)0至2个环杂原子，其各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；且

条件是一个环原子是-C(O)-。

在一些实施方案中，-C(R¹⁰)(R¹¹)-NR⁸R⁹具有下式：

在一些实施方案中，-C(R¹⁰)(R¹¹)-NR⁸R⁹具有下式：

其中：

A₁是键、C(O)、CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；

A₂是C(O)、CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；

A₃是C(O)、CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；或N(R^f)；

A₄是CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；或N(R^f)；条件是A₃和A₄二者不能都是N(R^f)。

在一些实施方案中，-C(R¹⁰)(R¹¹)-NR⁸R⁹具有下式：

其中：

A₁是键、C(O)、CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；

A₂是C(O)、CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；且

A₃是CH₂、CHR^g或C(R^g)₂；或N(R^f)。

在一些实施方案中，A₁是键。

在一些实施方案中，A₂和A₄各自独立地选自CH₂、CHR^g和C(R^g)₂。

在一些实施方案中，A₂和A₄中的每一个是CH₂。

在一些实施方案中，A₃是CH₂或CHR^g。

在一些实施方案中，R^g是C_1-4烷基、-OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；和任选地被1至4个R^m取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹中的每一个是H。

在一些实施方案中：

R⁸独立地选自：-C(O)(R^a)；-C(O)O(R^a)；-S(O)_1-2(R^h)；-C(O)NR’R”；和-S(O)_1-2(NR’R”)(如本文任何地方所定义)；且R⁹是未被取代的C_1-6烷基(如本文任何地方所定义；例如，CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基；例如，CH₃、CH₂CH₃)；或

R⁸独立地选自：-C(O)(R^a)；-C(O)O(R^a)；-S(O)_1-2(R^h)；-C(O)NR’R”；和-S(O)_1-2(NR’R”)(如本文任何地方所定义)；且R⁹是H；或

R⁸是未被取代的C_1-6烷基(如本文任何地方所定义)；且R⁹是未被取代的C_1-6烷基(如本文任何地方所定义；例如，CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基；例如，CH₃、CH₂CH₃)；或

R⁸是未被取代的C_1-6烷基(如本文任何地方所定义；例如，CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基；例如，CH₃、CH₂CH₃)；且R⁹是H；或

R⁸是H；且R⁹是H。

在一些实施方案中，R⁸是-C(O)(R^a)(例如R^a是任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基，例如，R^e是未被取代的C_1-6烷基；例如，R^e选自CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基；例如，R^e是CH₃或CH₂CH₃)。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹中的每一个是H。

在一些实施方案中，R₂是

其中：

R⁶独立地选自：-OH、-O(C_1-4烷基)、-CO₂R^a、-C(O)NR^’R^’；和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

在某些实施方案中，R⁶是-OH。

在一些实施方案中，R⁶是-O(C_1-4烷基)。举例而言，R¹²是甲氧基或乙氧基。

在某些实施方案中，R⁶是-C(O)R^a。

在某些实施方案中，R^a是任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基。在某些实施方案中，R^a是未被取代的C_1-6烷基。举例而言，R^a可选自CH₃、CH₂CH₃和未被取代的直链C_3-6烷基(例如CH₃或CH₂CH₃)。作为另一实例，R^a可以是未被取代的支链C_3-6烷基(例如异丙基)。

在其他实施方案中，R^a是-(C_0-6亚烷基)-C_3-10环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代。举例而言，R^a可以是C_3-10(例如C_3-8或C_3-6)环烷基，其中该环烷基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代；例如，R^a可以是未被取代的C_3-10(例如C_3-8或C_3-6或C_3-5或C_3-4)环烷基。在前述实施方案中的每一个中，环烷基是环丙基。

在其他实施方案中，R^a是-(C_0-6亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代。举例而言，R^a可以是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个独立地选择的R^d取代。

在某些实施方案中，R⁶是-C(O)NR^’R^’。在这些实施方案中的某些中，R^’和R^’中的每一个独立地选自：H和C_1-4烷基。

-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’

在一些实施方案中，R²是-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是：

(a)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(b)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

(d)包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代，且

·R^6’是H、-OH、-C(O)R^a、-CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时和/或当Y²是任选地被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基时，R^6’不能是H。

在一些实施方案中，R²是-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是C_3-6亚环烷基C_6-10芳基、包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^e)、O和S；或包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和氧，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代，且

·R^6’是H、-OH、CO₂R^a；-CONR^bR^c、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S。

在一些实施方案中，R²是-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是C_3-6亚环烷基或包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和氧，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代，且

·R^6’是H、-OH、CO₂R^a；-CONR^bR^c、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时，R^6’不能是H；

在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，n是1。在这些实施方案中的某些中，Y¹是CH₂。

在一些实施方案中，Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6(例如C_3-5、C_3-4)亚环烷基。在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1；在这些实施方案中的某些中，Y³是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，Y²是C_6-10芳基(例如苯基)。

在一些实施方案中，Y²是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^e)、O和S。

在一些实施方案中，Y²是吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、噻吩或噻唑。

在一些实施方案中，Y²是包括3至8个(例如5至8个、6至8个、7至8个、4至6个、5至6个)环原子的亚杂环烷基，其中1至2个(例如1个)环原子各自独立地选自N、N(R^f)和氧，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在一些实施方案中，Y²是包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N和N(R^f)，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在一些实施方案中，Y²是包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1个环原子是N(R^f)，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在一些实施方案中，Y²是包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1个环原子是N，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在一些实施方案中，Y²是包括3至6个(例如4至6个、5至6个)环原子的亚杂环烷基，其中1至2个(例如1个)环原子各自独立地选自N、N(R^f)和氧，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在某些实施方案中，Y²是包括3至6个(例如4至6个、5至6个)环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N和N(R^f)，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在某些实施方案中，Y²是包括3至6个(例如4至6个、5至6个)环原子的亚杂环烷基，其中1个环原子是N(R^f)，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。

在某些实施方案中，Y²是包括3至6个(例如4至6个、5至6个)环原子的亚杂环烷基，其中1个环原子是N，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代。在这些实施方案中的某些中，环原子N连接至Y¹(当存在时)或式(I)的5元杂芳族环。在其他该实施方案中，环原子N连接至Y³(当存在时)或R⁶。在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1；在这些实施方案中的某些中，Y³是C_2-3亚烷基。在其他实施方案中，环原子N连接至式(I)的咪唑环。在其他实施方案中，环原子N连接至R⁶。在另一实施方案中，n是0，p是0，且环原子N连接至R⁶。

在一些实施方案中，R^f在每次出现时独立地选自H；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；和苯基；其中每一C_1-4烷基任选地被1至2个独立地选择的R^e取代；每一C_3-6环烷基任选地被1至2个独立地选择的R^g取代；且每一苯基任选地被1至2个独立地选择的R^d取代。

在一些-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’实施方案中，R^6’可以如上文结合变量Y所定义。在某些实施方案中，R^6’可以是H。

在一些实施方案中，Y²进一步被1至4个R^g取代。

在一些实施方案中，Y²进一步被1至2个R^g取代。

在一些实施方案中，R^g在每次出现时独立地选自：任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4卤代烷基；氧代；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；和任选地被1至4个R^m取代的苯基。

在一些实施方案中，一个R^g是氧代。

在某些实施方案中，p是0。

在某些实施方案中，p是1。

在一些实施方案中，Y³是C_2-3亚烷基。

在一些实施方案中，Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基。

在某些实施方案中，p是0。

在某些实施方案中，p是1。

在一些实施方案中，Y³是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，Y²是C_6-10亚芳基(例如亚苯基)。

在某些实施方案中，p是0。

在某些实施方案中，p是1。

在一些实施方案中，Y³是C_2-3亚烷基。

在一些实施方案中，Y²是包括5至10个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^e)、O和S。

在一些实施方案中，Y²是亚吡咯基、亚吡唑基、1,2,3-亚三唑基、亚噻吩基或亚噻唑基。

在某些实施方案中，p是0。

在某些实施方案中，p是1。

在一些实施方案中，Y³是C_2-3亚烷基。

在一些实施方案中，R^6’是H、-OH、CO₂R^a；或-NR^bR^c。

在一些实施方案中，R^6’是H。

在一些实施方案中，R^6’是CO₂R^a。

在一些实施方案中，R^a是C_1-6烷基，其任选地被-OH、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-N(H)(C(＝O)C_1-3烷基)或氰基取代。

在一些实施方案中，R^a是未被取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R^a是CH₃或CH₂CH₃。

在一些实施方案中，R^6’是-OH。

在一些实施方案中，R^6’是-NR^bR^c。

在一些实施方案中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H；R^a；和-C(O)(R^a)。

在一些实施方案中，R^b和R^c中的一个是-C(O)(R^a)；且另一个是H或R^a。

在一些实施方案中，R^b和R^c在每次出现时独立地选自：H、C_1-4烷基和-C(O)(C_1-4烷基)。

在一些实施方案中，R^b和R^c中的一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)CH₃)；且另一个是H或C_1-4烷基(例如CH₂CH₃)。

在一些实施方案中，R^6’是-OH。

在一些实施方案中，R^6’是-NR^bR^c。

-Z¹-Z²-Z³-R⁷

在一些实施方案中，R²是-Z¹-Z²-Z³-R⁷，其中：

·Z¹是任选地被1至6个F取代的C_1-3亚烷基，

·Z²是-N(R^f)-、-O-或-S-；

·Z³是任选地被1至6个F取代的C_2-5亚烷基，且

在一些实施方案中，R²是-Z¹-Z²-Z³-R⁷，其中：

·Z¹是任选地被1至6个F取代的直链或支链C_1-3亚烷基，

·Z²是-N(R^f)-、-O-或-S-；

·Z³是任选地被1至6个F取代的直链或支链C_2-5亚烷基，且

·R⁷是-OH、-C(O)R^a、CO₂R^a；-CONR^bR^c、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；

在一些实施方案中，Z¹是CH₂。

在一些实施方案中，Z²是-O-或-S-(例如-O-)。

在一些实施方案中，Z²是-N(R^f)-。举例而言，Z²可以是-NH-、-N(C_1-4烷基)-或-NC(O)(C_1-4烷基)-(例如-NC(O)(CH₃)-)。

在一些实施方案中，Z³是C_2-3亚烷基。

在一些实施方案中，R⁷是-OH、CO₂R^a；或-NR^bR^c。

在某些实施方案中，R⁷是-NR^bR^c。

在某些实施方案中，R⁷是CO₂R^a。

在某些实施方案中，R⁷是-OH。

变量R³和R⁴

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个是氢，且另一个是不为氢的取代基。

在一些实施方案中，R³是氢，且R⁴是氢。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(vi)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，Y⁴是键。

在一些实施方案中，Y⁴是S。

在一些实施方案中，y是0。

在一些实施方案中，y是1。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；

且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N和N(R^f)，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自任选地被1至2个R^g取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基，其中各自任选地被1至2个R^g取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^g取代的吡唑基；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是N-连接吡唑基、N-连接吡咯基、N-连接咪唑基、N-连接三唑基或N-连接四唑基，其任选地被1至2个R^g取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是C-连接吡唑基、C-连接吡咯基(例如3-吡咯基)、C-连接咪唑基、C-连接三唑基或C-连接四唑基，其任选地被1至2个R^g取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至4个R^d取代的Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-C_6-10芳基，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至8个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^d取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S。

变量R¹

在一些实施方案中，R¹是氢。

在一些实施方案中，R¹是X-R⁵。

在某些实施方案中，X是任选地被取代的C_1-10亚烷基。在其他实施方案中，X是未被取代的C_1-10亚烷基。在前述实施方案中的某些中，X是直链的。在其他前述实施方案中，X是支链的。

在某些实施方案中，X是直链C_1-6亚烷基且R⁵是氢、-OH、C_1-4烷氧基、-C_1-4卤代烷氧基、CO₂R^a；-CONR^’R^’、氰基或-NR^bR^c。

在某些实施方案中，X是直链C_2-4亚烷基。在一些实施方案中，X是直链C_5-6亚烷基。

在一些实施方案中，R⁵是-OH、C_1-4烷氧基、-C_1-4卤代烷氧基、CO₂R^a；或-NR^bR^c。

在某些实施方案中，R⁵是-OH、C_1-4烷氧基、-C_1-4卤代烷氧基或CO₂R^a。

在某些实施方案中，R⁵是C_1-4烷氧基或-C_1-4卤代烷氧基(例如C_1-4烷氧基，例如，OCH₃)。

在某些实施方案中，R⁵是CO₂R^a。

在一些实施方案中，R⁵是H。在这些实施方案中的某些中，R¹是未被取代的C_1-2烷基(例如CH₃)。

在一些实施方案中，R¹是：

(iv)(C_1-3亚烷基)-包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，且其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代。

在某些实施方案中，R¹是(C_1-3亚烷基)芳基，其中该芳基任选地被1至3个(例如2个、1个)R^d取代。

在某些实施方案中，R¹是(C_1-3亚烷基)苯基，其中该苯基任选地被1至3个(例如2个、1个)R^d取代。

在某些实施方案中，R¹是(C_1-3亚烷基)芳基，其中该芳基被1至3个(例如2个、1个)R^d取代。

在某些实施方案中，R¹是(C_1-3亚烷基)苯基，其中该苯基被1至3个(例如2个、1个)R^d取代。

在某些实施方案中，R¹是(C_1-3亚烷基)苯基，其中该苯基被1个R^d取代。

在这些实施方案中的某些中，R^d或至少一个R^d是C_1-6(例如C_1-4、C_1-3、C_1-2、C₁)烷基，其任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；氰基和-NR^jR^k。

在这些实施方案中的某些中，R^d或至少一个R^d是C_1-6(例如C_1-4、C_1-3、C_1-2、C₁)烷基，其被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、-C(＝O)O(C_1-4烷基)；-CONR^’R^’、氰基和-NR^jR^k。举例而言，R^d可以是-CH₂NR^jR^k，例如-CH₂NH₂。

非限制组合

[1]在一些实施方案中：

W’是R²；

R²是Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

·R⁶是-OH、CO₂R^a；-CONR^’R”、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；且

W是氢。

在这些实施方案中的一些实施方案中，R³和R⁴中的每一个独立地选自：

(i)H；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(xiii)Y⁴-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且Y⁴是键、N(R^f)、O或S；且

(vii)C_1-4卤代烷基。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

及

(vii)C_1-4卤代烷基；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是-(C_1-3亚烷基)_y-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

代表性杂芳基包括但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、苯并二氢吡喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(dioxine)、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(oxathiine)、异二氢吲哚。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N和N(R^f)，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是N-连接吡唑基、N-连接吡咯基、N-连接咪唑基、N-连接三唑基或N-连接四唑基，其任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是C-连接吡唑基、C-连接吡咯基、C-连接咪唑基、C-连接三唑基或C-连接四唑基，其任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^d取代的吡唑基；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^d取代的C-连接吡唑基；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^d取代的N-连接吡唑基；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是-(C_1-3亚烷基)_y-C_6-10芳基，其中该芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至3个R^d取代的C_6-10芳基(例如苯基)，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是-(C_1-3亚烷基)_y-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^g取代，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(R^f)、O和S，其中该杂环基任选地被1至4个独立地选择的R^g(例如氧代)取代，且另一个(例如R⁴)是H。

[2]在一些实施方案中：

W是R²；

R²是Y-R⁶，其中：

·Y是任选地被1至4个R^e取代的C_1-8亚烷基；且

·R⁶是-OH、CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；且

W’是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的每一个独立地选自：

(i)H；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

和

(vii)C_1-4卤代烷基。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

及

(vii)C_1-4卤代烷基；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

代表性杂芳基包括但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、苯并二氢吡喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异二氢吲哚。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至3个R^d取代的C_6-10芳基(例如苯基)；且另一个(例如R⁴)是H。

[3]在一些实施方案中：

W’是R²；

R²是-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·Y²是C_3-6亚环烷基或包括3至8个环原子的亚杂环烷基，其中1至2个环原子各自独立地选自N、N(R^f)和O，且其中Y²任选地进一步被1至4个R^g取代，且

·R^6’是-OH、CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；

且W是氢。

[4]在一些实施方案中：

W是R²；

R²是-(Y¹)_n-Y²-(Y³)_p-R^6’，其中：

·n和p各自独立地是0或1；

·Y¹和Y³各自独立地是任选地被1至2个R^e取代的C_1-3亚烷基，

·R^6’是H、-OH、CO₂R^a；-CONR’R”、-NR^bR^c或包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中当Y²是任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基时，R^6’不能是H；

且W’是氢。

在[3]与[4]的组合的一些实施方案中，R³和R⁴中的每一个独立地选自：

(i)H；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

和

(vii)C_1-4卤代烷基。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

及

(vii)C_1-4卤代烷基；且另一个(例如R⁴)是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是-(C_1-3亚烷基)_y-杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代，其中y是0或1；且另一个(例如R⁴)是H。

代表性杂芳基包括但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、苯并二氢吡喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异二氢吲哚。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是包括5个环原子的杂芳基，其中1个环原子独立地选自O和S(例如S)，其中该杂芳基任选地被1至2个R^d取代；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^d取代的呋喃基或噻吩基；且另一个(例如R⁴)是H。

在某些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是任选地被1至2个R^d取代的噻吩基；且另一个(例如R⁴)是H。

[5]在一些实施方案中：

W’是R²；

R²具有式(R2-A)

其中：

R⁸和R⁹根据下文(1)或(2)定义：

(1)：

或

(2):

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：H和未被取代的C_1-2烷基；或R¹⁰和R¹¹与其各自连接的碳原子一起形成任选地被1至4个独立地选择的R^g取代的C₃-C₅环烷基；

且W是氢。

[6]在一些实施方案中：

W是R²；

R²具有式(R2-A)

其中：

R⁸和R⁹根据下文(1)或(2)定义：

(1)：

或

(2):

且W’是氢。

在[5]与[6]的组合的一些实施方案中，R³和R⁴中的每一个独立地选自：

(i)H；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

和

(vii)C_1-4卤代烷基。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

和

(vii)C_1-4卤代烷基；且另一个(例如R⁴)是H。

[7]在一些实施方案中：

在一些实施方案中，W和W’中的一个是R²，且另一个是H；

在一些实施方案中，R₂是

其中：

R⁶独立地选自：-OH、-O(C_1-4烷基)、-CO₂R^a、-C(O)NR^’R^’；和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^d取代。

在组合[7]的一些实施方案中，R³和R⁴中的每一个独立地选自：

(i)H；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

和

(vii)C_1-4卤代烷基。

在一些实施方案中，R³和R⁴中的一个(例如R³)是：

(ii)卤代；

(iii)氰基；

及

(vii)C_1-4卤代烷基；且另一个(例如R⁴)是H。

组合[1]-[11]中的任一个的实施方案可包括以下特征中的一或多个。

Y可以是C_1-6(例如C_2-4、C_2-3、C₂)亚烷基，其任选地被1至4个(例如1至2个、1个)R^e取代。在某些实施方案中，Y是C_2-6(例如C_2-4、C_2-3、C₂)亚烷基，其未被取代(例如C₂亚烷基或C₃亚烷基；例如，C₃亚烷基)。

R⁶可以是-OH、CO₂R^a；或-NR^bR^c。举例而言，R⁶可以是-NH₂、-N(H)(C_1-4烷基)(例如-NHCH₃)或-N(C_1-4烷基)₂(例如-N(CH₃)₂)。R⁶可以是-NR^bR^c。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)、-C(O)O(C_1-4烷基)、-S(O)_1-2(R^h)、-C(O)NR^’R^’、-OH和C_1-4烷氧基。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)、-C(O)O(C_1-4烷基)、-S(O)_1-2(R^h)和-C(O)NR^’R^’。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：H、C_1-4烷基和-C(O)(C_1-4烷基)。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：H和C_1-4烷基。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：H和-C(O)(C_1-4烷基)。举例而言，R^b和R^c中的一个是H，且另一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)(CH₃)。

R^b和R^c在每次出现时可独立地选自：C_1-4烷基和-C(O)(C_1-4烷基)。举例而言，R^b和R^c中的一个是C_1-4烷基(例如CH₃)，且另一个是-C(O)(C_1-4烷基)(例如-C(O)(CH₃)。

R⁶可以是CO₂R^a。R^a可以是任选地被-OH、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-N(H)(C(＝O)C_1-4烷基)或氰基取代的C_1-8烷基；例如，R^a可以是未被取代的C_1-6烷基(例如CH₃或CH₂CH₃)。

R⁶可以是-OH(在某些实施方案中，R²是-CH₂CH₂CH₂OH)。

X可以是直链C_2-4亚烷基。在一些实施方案中，X是直链C_5-6亚烷基。

R³和R⁴中的一个(例如R⁴)可以是氢，且另一个(例如R³)可以是不为氢的取代基。

R³和R⁴中的一个(例如R⁴)可以是氢，且另一个(例如R³)可以是卤代或CO₂R^a。

R³和R⁴中的一个(例如R⁴)可以是氢，且另一个(例如R³)可以是卤代(例如Br)。

R³和R⁴中的一个(例如R⁴)可以是氢，且另一个(例如R³)可以是CO₂R^a。R^a可以是任选地被-OH、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-N(H)(C(＝O)C_1-4烷基)或氰基取代的C_1-8烷基；例如，R^a可以是未被取代的C_1-6烷基(例如CH₃或CH₂CH₃)。

R³可以是3-吡唑基且R⁴可以是氢。

R³可以是氢，且R⁴可以是氢。

在另一个方面中，本发明提供选自所示例的实施例的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面中，本发明提供选自化合物的任何子集清单的化合物或来自上述方面中的任一个的范畴内的所示例的实施例的单一化合物。

药物组合物及施用

在一些实施方案中，化学实体(例如，调节(例如，激动或部分激动)NLRP3的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或药物组合)是作为药物组合物施用，该药物组合物包括所述化学实体及一或多种药学上可接受的赋形剂及任选的如本文所描述的一或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物或其盐，及一或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述化学实体可与一或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸盐；以药物剂型使用的表面活性剂，诸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似的聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解液，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物及羊毛脂。环糊精诸如α-环糊精、β-环糊精及γ环糊精，或化学改性衍生物诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精及3-羟丙基-β-环糊精，或其他溶解衍生物还可用于增强本文所描述的化合物的递送。可制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所描述的化学实体且其余部分由无毒赋形剂组成的剂型或组合物。预期的组合物可含有0.001％-100％的本文所提供的化学实体，在一个实施方案中，0.1-95％，在另一实施方案中75-85％，在另一实施方案中，20-80％。制备此类剂型的实际方法为本领域技术人员所已知或对于本领域技术人员而言将为显而易见的；例如参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。

施用途径及组合物组分

在一些实施方案中，本文所描述的化学实体或其药物组合物可通过任何可接受的施用途径给予有需要个体。可接受的施用途径包括但不限于口腔内、皮肤、子宫颈内、窦道内(endosinusial)、气管内、经肠、硬膜外、间质、腹部内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊髓内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、鼻胃管、口服、胃肠外、经皮、硬膜外(peridural)、经直肠、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、经皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道及阴道。在某些实施方案中，优选的施用途径是胃肠外(例如，肿瘤内)的。在某些实施方案中，优选的施用途径是全身性的。

组合物可经配制用于胃肠外施用，例如，配制用于经由静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可以以可注射剂形式、以液体溶液或混悬液形式制备；还可制备在注射前在添加液体时适用于制备溶液或混悬液的固体形式；且制剂还可乳化。此类配制物的制备将根据本发明为本领域技术人员所已知。

适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；配制物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，形式必须是无菌的且必须是流体，达到其可易于注射的程度。其还应在制造及储存条件下稳定且必须保存以防诸如细菌及真菌的微生物的污染作用。

载剂载体还可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其适合混合物及植物油的溶剂或分散介质。举例而言，可通过使用包衣诸如卵磷脂、通过维持就分散液而言所需粒度及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂及抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在多数情况下，将优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝及明胶来实现。

无菌可注射溶液是如下制备：将所要量的活性化合物视需要与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般而言，通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质及来自上文列举的那些的所需其他成分的无菌介质中来制备分散液。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选制备方法是真空干燥及冷冻干燥技术，由其先前无菌过滤溶液产生活性成分加任何另外所需成分的粉末。

肿瘤内注射论述于例如Lammers,等人,“Effect of Intratumoral Injection onthe Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems”Neoplasia.10:788-795(2006)中。

可作为凝胶、乳膏剂、灌肠剂或经直肠栓剂用于经直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇凡士林的脂肪酸酯的混合物、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙基胺、卡波姆(carbomers)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛基癸酸椰油酰酯(cocoylcaprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、三仙胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚籽提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素诸如维生素A及E以及乙酸钾。

在某些实施方案中，可通过将本文所描述的化学实体与适合的非刺激赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，其在环境温度下是固体但在体温下是液体且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施方案中，用于经直肠施用的组合物呈灌肠剂形式。

在其他实施方案中，本文所描述的化合物或其药物组合物适用于通过口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，化学实体是与一或多种药学上可接受的赋形剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下各者混合：a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸，b)粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收激动剂诸如季铵化合物，g)湿润剂诸如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂诸如高岭土及膨润土，以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。还可使用相似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

在一个实施方案中，组合物将采取单位剂型诸如丸剂或片剂的形式，且因此除了本文所提供的化学实体以外，组合物可含有稀释剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂诸如硬脂酸镁等；及粘合剂诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、造粒(marume)、溶液或混悬液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封于胶囊(明胶或纤维素类胶囊)中。还涵盖其中本文所提供的一或多种化学实体或另外活性剂以物理方式分离的单位剂型；例如，具有各药物的颗粒的胶囊(或呈胶囊形式的片剂)；双层片剂；二室凝胶帽等。还涵盖包覆肠溶包衣或延迟释放口服剂型。

其他生理学上可接受的化合物包括湿润剂、乳化剂、分散剂或尤其适用于防止微生物生长或活动的防腐剂。各种防腐剂已众所周知且包括例如酚及抗坏血酸。

在某些实施方案中，赋形剂是无菌的且一般不含非所要物质。所述组合物可通过常规、众所周知的灭菌技术来灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，诸如片剂及胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。

在某些实施方案中，固体口服剂型可进一步包括化学上和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃或下部GI；例如升结肠和/或横结肠和/或远侧结肠和/或小肠的一或多种组分。示例性配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry,2013,13,776-802中。

实例包括上部GI靶向技术，例如，Accordion Pill(Intec Pharma)、浮动胶囊及能够粘附至粘膜壁的物质。

其他实例包括下部GI靶向技术。针对靶向肠道中的各个区域，数种肠溶/pH反应性包衣及赋形剂是可用的。基于所需药物释放的GI区域来选择，这些材料通常是经设计以在特定pH范围下溶解或腐蚀的聚合物。这些材料还起作用以保护酸不稳定药物免遭胃液或极限暴露破坏，在活性成分可能刺激上部GI的情况下(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列、Coateric(聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)、醋酞纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技术包括对胃肠道中的局部菌群起反应的剂型、控压式结肠递送胶囊及脉冲塞囊(Pulsincap)。

眼部组合物可包括但不限于以下任一者中的一或多者：粘胶蛋白(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化锌；Alcon Laboratories,Inc.)、Purite(稳定的氧氯复合物；Allergan,Inc.))。

局部组合物可包括软膏剂及乳膏剂。软膏剂是通常基于石蜡脂或其他石油衍生物的半固体制剂。含有所选择活性剂的乳膏剂通常是粘稠液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水的。乳膏剂基质通常是水可洗的，且含有油相、乳化剂及水相。油相，有时还称作“内部”相，一般包含石蜡脂及脂肪醇诸如十六醇或十八醇；尽管不必需，但水相的体积通常超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏剂配制物中的乳化剂一般是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。如同其他载体或介质，软膏剂基质应为惰性、稳定、无刺激性及不敏感的。

在前述实施方案中的任一者中，本文所描述的药物组合物可包括以下中的一或多者：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]基或聚酐类纳米颗粒或微米颗粒，及纳米多孔颗粒负载型脂质双层。

剂量

剂量可视患者需求、所治疗病状的严重性及所采用的特定化合物而变化。针对特定情况的适当剂量可由医学领域的技术人员来确定。每日总剂量可划分为多份且全天内数份施用或通过提供连续递送的手段施用。

在一些实施方案中，本文所描述的化合物的施用剂量是约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如，约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。

给药方案

前述剂量可基于每天施用(例如，作为单次剂量或作为两次或更多次的分次剂量)或非每日施用(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)。

在一些实施方案中，本文中所描述的化合物的施用时段是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一实施方案中，停止施用的时段是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一个实施方案中，在一时间段里向个人施用治疗性化合物，随后为一独立的时间段。在另一个实施方案中，在第一时段及第一时段后的第二时段里施用治疗性化合物，其中在第二时段期间施用停止，随后为开始施用治疗性化合物的第三时段，且接着在第三时段后为停止施用的第四时段。在此实施方案的一方面中，治疗化合物的施用时间后为停止施用的时间段，将该过程重复确定的或不确定的时间段。在另一实施方案中，施用时段是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一实施方案中，停止施用的时段是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。

治疗方法

在一些实施方案中，提供用于治疗患有如下病症、疾病或障碍(例如，与不足的免疫反应相关的病症、疾病或障碍)的个体的方法，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷，该先天性免疫活性的缺陷促进病症、疾病或障碍(例如，癌症)的病理和/或症状和/或进展。

适应证

在本文所描述的任一方法中，个体可患有癌症。在本文所描述的任一方法的一些实例中，哺乳动物已经鉴别为患有癌症或已经诊断为患有癌症。

癌症的非限制性实例包括：急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、胆管癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因瘤、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤、胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、下咽癌、胰腺癌、肾癌、喉癌、慢性髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、口腔癌、口癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌及外阴癌。

在某些实施方案中，癌症的非限制性实例包括：乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌及前列腺癌。

将个体诊断为患有癌症或将哺乳动物鉴别为患有癌症的方法是本领域熟知的。举例而言，医学专业人员(例如，医师、医师助理或技术员)可通过观测哺乳动物的癌症的一或多种症状来诊断哺乳动物的癌症。癌症的症状的非限制性实例包括：疲劳、皮肤下感觉到的肿块或变厚区域、体重变化、黄疸、皮肤变黑或发红、不会愈合的疮、现有痣的变化、肠道或膀胱习惯的变化、持久性咳嗽或呼吸困难、吞咽困难、嘶哑、进食后持久性消化不良或不适、不明原因的持久性肌肉或关节痛、不明原因的持久性发热或盗汗、以及不明原因的出血或伤痕。将个体诊断为患有癌症或将个体鉴别为患有癌症的方法可进一步包括进行一或多项诊断测试(例如，对活体组织切片或血液样品进行一或多项诊断测试)。

在本文所描述的任一方法的一些实例中，个体可以是患有癌症的个体、诊断为患有癌症的个体或鉴别为患有癌症的已经对针对癌症的先前施用治疗无响应的个体。用于将个体诊断为患有癌症或将哺乳动物鉴别为患有癌症的诊断测试是本领域中已知的。

在一些实施方案中，提供用于治疗其中患有如下病症、疾病或障碍的个体的方法，其中NLRP3信号传导的增加可校正先天性免疫活性的缺陷(例如，与不足的免疫反应相关的病症、疾病或障碍)，该先天性免疫活性的缺陷促进病症、疾病或障碍(例如，癌症)的病理和/或症状和/或进展。

在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中该癌症可以是不诱发最佳先天性免疫系统响应的任何癌症。

先天性免疫系统是指免疫系统的一部分，其由以抗原非特异性方式对针对生物体的威胁如感染或癌症反应、且刺激适应性的抗原特异性免疫系统的细胞组成。一般而言，对威胁及长效保护(＝免疫性)的完全移除需要适应性的抗原特异性免疫系统的活性，而该免疫系统依赖于先天性免疫系统的刺激。

在一些实施方案中，本发明提供治疗病例的方法，癌症基于对T细胞检查点抑制的抗性来选择，其独立于癌症类型且基于未能对先前T细胞检查点抑制剂疗法有响应，或基于一般对T细胞检查点抑制剂疗法具抗性的癌症类型，诸如激素受体阳性乳腺癌、小随体稳定结肠或直肠癌、胰腺癌及前列腺癌。

在某些其他实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包含本发明的NLPR3激动剂，以治疗具有低CD8+T细胞浸润的非炎症的肿瘤，以增强肿瘤免疫原性且促进炎症反应。举例而言，基于证实低CD8+T细胞浸润或CD8+T细胞所产生的基因低表达的活体组织切片结果，组合可用以治疗实体肿瘤。

对T细胞检查点抑制的抗性，是指根据癌症各自的共识响应标准，诸如针对大多数实体肿瘤的RECIST1.1，在疗法6个月内对疗法缺乏响应或治疗中癌症进展。

T细胞浸润是指通过肿瘤活体组织切片样本的免疫组织化学得到的T细胞占所有有核细胞的百分比。

CD8+T细胞浸润是指通过肿瘤活体组织切片样本的免疫组织化学得到的CD8+细胞占所有有核细胞的百分比。

除用于量化活体组织切片样本中的CD8+T细胞的免疫组织化学以外，通过CD8+T细胞产生的基因表达如干扰素-γ可通过使用例如下一代测序来量化mRNA从而测定，并告知有关CD8+T细胞浸润。各个研究组正在开发通过mRNA量化技术的免疫组织化学得到低及高CD8+T细胞浸润的阈值，且将贯穿各癌症以及针对特定癌症的CD8+T细胞浸润谱考虑在内。

在本文所描述的任一方法中，个体可患有感染性疾病。在本文所描述的任一方法的一些实例中，个体已经鉴别为患有感染性疾病，或已经诊断为患有感染性疾病。举例而言，感染性疾病可由细菌、病毒、真菌、寄生虫或分支杆菌引起。

感染性疾病的非限制性实例包括：不动杆菌感染(Acinobacter infection)、放线菌病(actinomycosis)、非洲昏睡病(African sleeping sickness)、获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome)、阿米巴病(amebiasis)、边虫病(anaplasmosis)、炭疽病(anthrax)、溶血隐秘杆菌感染(Arcanobacterium haemolyticuminfection)、阿根廷出血热(Argentine hemorrhagic fever)、蛔虫病(ascariasis)、曲霉病(aspergillosis)、星状病毒感染(astrovirus infection)、巴贝虫病(babesiosis)、蜡样芽孢杆菌感染(Bacillus cereus infection)、细菌性肺炎(bacterial pneumonia)、细菌性阴道病(bacterial vaginosis)、拟杆菌感染(Bacteroides infection)、小袋纤毛虫病(balantidiasis)、贝蛔虫感染(Baylisascaris infection)、BK病毒感染、黑色毛结节菌病(black piedra)、人芽囊原虫感染(Blastocystic hominis infection)、芽生菌病(blastomycosis)、玻利维亚出血热(Bolivian hemorrhagic fever)、肉毒中毒(botulism)、巴西出血热(Brazilian hemorrhagic fever)、普鲁斯病(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plaque)、伯克霍尔德菌感染(Burkholderi infection)、布路里溃疡(Buruli ulcer)、杯状病毒感染(Calicivirus infection)、camptobacteriosis、念珠菌病(candidiasis)、猫抓病(cat-scratch disease)、蜂窝织炎(cellulitis)、查加斯病(Chagas disease)、软下疳(chancroid)、水痘(chickenpox)、屈公热(chikungunya)、衣原体(chlamydia)、肺炎衣原体感染(Chlamydophila pneumoniae infection)、霍乱(cholera)、着色芽生菌病(chromoblastomycosis)、支睾吸虫病(clonorchiasis)、艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection)、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、科罗拉多壁虱热(Colorado tick fever)、普通感冒(common cold)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克里米亚-冈果(Crimean-Congo)出血热、隐球菌病(crytococcosis)、隐孢子虫病(cryptosporidiosis)、皮肤幼虫移行症(cutaneous larva migrans)、环孢子虫病(cyclosporiasis)、囊尾蚴病(cysticercosis)、巨细病毒感染(cytomegalovirusinfection)、登革热(dengue fever)、链带藻感染(Desmodesmus infection)、deintamoebiasis、白喉(diphtheria)、裂头绦虫病(diphyllobothriasis)、麦地那龙线虫(dracunculiasis)、埃博拉出血热(ebola hemorrhagic fever)、包虫病(echinococcosis)、埃里希体病(ehrlichiosis)、蛲虫病(enterobiasis)、肠球菌(Enterococcus)感染、肠病毒(Enterovirus)感染、流行性斑疹伤寒(epidemic typhus)、红斑感染(erythema infection)、猝发疹(exanthema subitum)、布氏姜片虫病(fasciolopsiasis)、片吸虫病(fasciolosis)、致命性家族失眠症(fatal familialinsomnia)、丝虫病(filariasis)、由肌坏死梭状芽孢杆菌(Clostridium myonecrosis)引起的食物中毒、自由生活阿米巴感染(free-living amebic infection)、梭杆菌感染(Fusobacterium infection)、气性坏疽(gas gangrene)、地丝菌病(geotrichosis)、Gerstmann-

用于将个体诊断为患有感染性疾病或将个体鉴别为患有感染性疾病的方法是本领域熟知的。举例而言，医学专业人员(例如，医师、医师助理或技术员)可通过观测个体的感染性疾病的一或多种症状来诊断个体的感染性疾病。感染性疾病的症状的非限制性实例包括：发热、腹泻、疲劳及肌肉疼痛。将哺乳动物诊断为患有感染性疾病或将个体鉴别为患有感染性疾病的方法可进一步包括进行一或多项诊断测试(例如，对活体组织切片或血液样品进行一或多项诊断测试)。用于将个体诊断为患有感染性疾病或将个体鉴别为患有感染性疾病的诊断测试是本领域已知的。

组合疗法

本发明涵盖单一疗法方案以及组合疗法方案两者。

在一些实施方案中，本文所描述的方法可进一步包括施用一或多种另外的疗法(例如，一或多种另外的治疗剂和/或一或多种治疗方案)以及施用本文所描述的化合物。

在某些实施方案中，本文所描述的方法可进一步包括施用一或多种另外的癌症疗法。

该一或多种另外的癌症疗法可包括但不限于手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)及基因疗法及其组合。免疫疗法包括但不限于过继细胞疗法、干细胞和/或树突状细胞的衍生、输血、灌洗和/或其他治疗，包括但不限于冷冻肿瘤。

在一些实施方案中，该一或多种另外的癌症疗法是化学疗法，其可包括施用一或多种另外化学治疗剂。

实施方案中，另外的癌症疗法包含(化学治疗剂)免疫调节部分，例如，免疫检查点抑制剂。在这些实施方案中的某些中，免疫检查点抑制剂靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳凝素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、II类MHC-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家庭成员、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30及CD155(例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)以及其他免疫调节剂，诸如白介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、转型生长因子-β(TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。参见例如Postow,M.J.Clin.Oncol.33,1(2015)。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1及PD-1-PD-L2。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗(nivolumab)(也称为“OPDIVO”；先前命名为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为”KEYTRUDA”、兰利珠单抗(lambrolizumab)及MK-3475。参见WO 2008/156712)、PDR001(Novartis；参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca；AMP-514；参见WO2012/145493)、西米匹单抗(cemiplimab)(REGN-2810)(Regeneron；参见WO 2015/112800)、JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、BGB-A317(Beigene；参见WO 2015/35606及US 2015/0079109)、INCSHR1210(SHR-1210；JiangsuHengrui Medicine；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、TSR-042(ANB011；Tesaro Biopharmaceutical；参见WO2014/179664)、GLS-010(WBP3055；Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO2014/194302)、AGEN2034(Agenus；参见WO 2017/040790)、MGD013(Macrogenics)、IBI308(Innovent；参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540)、BMS-936559(先前为12A4或MDX-1105；参见例如美国专利第7,943,743号及第WO2013/173223号)、MPDL3280A(还称为RG7446、阿特珠单抗(atezolizumab)及TECENTRIQ；US8,217,149；还参见Herbst等人(2013)J Clin Oncol 31(增刊):3000)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(IMFINZI；MEDI-4736；AstraZeneca；参见WO 2011/066389)、阿维鲁单抗(avelumab)(Pfizer；MSB-0010718C；BAVENCIO；参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；参见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月)、LY3300054(Eli Lilly Co.；参见例如WO 2017/034916)、CK-301(Checkpoint Therapeutics；参见Gorelik等人,AACR:摘要(Abstract)4606(2016年4月))、优瑞路单抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路单抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路单抗(lirilumab)、IPH2201、埃玛图单抗(emactuzumab)、INCB024360、高伦替布(galunisertib)、尤洛库单抗(ulocuplumab)、BKT140、巴维昔单抗(Bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(bevacizumab)、MNRP1685A、伊匹木单抗(ipilimumab)(YERVOY；美国专利第6,984,720号)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.；WO 2016/196237)及曲美木单抗(tremelimumab)(之前为替西木单抗(ticilimumab)、CP-675,206；AstraZeneca；参见例如WO2000/037504及Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗、派姆单抗、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、优瑞路单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路单抗、BMS-986016、伊匹木单抗、AGEN-1884及曲美木单抗。

在这些实施方案中的某些中，免疫检查点抑制剂选自：优瑞路单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路单抗、CP-870893、派姆单抗(PD1)、纳武单抗(PD1)、阿特珠单抗(以前称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞路单抗、IPH2201、埃玛图单抗、INCB024360、高伦替布、尤洛库单抗、BKT140、巴维昔单抗、CC-90002、贝伐珠单抗及MNRP1685A。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗、伊匹木单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗及阿维鲁单抗。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自：纳武单抗及伊匹木单抗。

在某些实施方案中，另外抗癌剂(化学治疗剂)是STING激动剂。举例而言，STING激动剂可包括环二核苷酸，诸如cAMP、cGMP及cGAMP，以及包括以下修饰特征中的一或多者的经修饰环二核苷酸：(2'-O/3'-O连接的、硫代磷酸酯连接的、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物、2'-OH修饰(例如，-OCH₃或替代物，例如，-F或N₃))。参见例如WO 2014/189805。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是烷化剂。如此命名烷化剂是由于其能够在存在于包括但不限于癌细胞的细胞中的条件下烷基化许多亲核官能基。在另一实施方案中，烷化剂包括但不限于顺铂、卡铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一实施方案中，烷化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、硫氢基及磷酸酯基形成共价键而削弱细胞功能来起作用，或其可通过修饰细胞DNA来工作。在另一实施方案中，烷化剂是合成物、半合成物或衍生物。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是抗代谢物。抗代谢物伪装成DNA的构造片段嘌呤或嘧啶，且通常在(细胞周期的)”S”期的期间防止所述物质并入DNA中，停止正常发育及分裂。抗代谢物还可影响RNA合成。在一个实施方案中，抗代谢产物包括但不限于硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤。在另一实施方案中，抗代谢物是合成物、半合成物或衍生物。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是植物生物碱和/或萜类化合物。所述生物碱来源于植物且通常通过防止微管功能而阻断细胞分裂。在一个实施方案中，植物生物碱和/或萜类化合物是长春花生物碱、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。一般而言，在细胞周期的M期的期间，长春花生物碱一般与微管蛋白上的特异性位点结合，抑制微管蛋白组装成微管。在一个实施方案中，长春花生物碱衍生自(但不限于)长春花(Madagascarperiwinkle)、长春花(Catharanthus roseus)(以前称为Vinca rosea)。在一个实施方案中，长春花生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春瑞宾和/或长春地辛。在一个实施方案中，紫杉烷包括但不限于泰素、紫杉醇和/或多西他赛。在另一实施方案中，植物生物碱或萜类化合物是合成物、半合成物或衍生物。在另一实施方案中，鬼臼毒素是(但不限于)依托泊苷和/或替尼泊苷。在一个实施方案中，紫杉烷是(但不限于)多西他赛和/或沃塔紫杉醇(ortataxel)。在一个实施方案中，癌症治疗剂是拓扑异构酶。拓扑异构酶是维持DNA的拓扑结构的必需酶。通过扰乱适当的DNA超螺旋化，I型或II型拓扑异构酶的抑制干扰DNA的转录及复制两者。在另一实施方案中，拓扑异构酶是(但不限于)I型拓扑异构酶抑制剂或II型拓扑异构酶抑制剂。在一个实施方案中，I型拓扑异构酶抑制剂是(但不限于)喜树碱。在另一实施方案中，喜树碱是(但不限于)依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓扑替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)和/或ST 1481。在一个实施方案中，II型拓扑异构酶抑制剂是(但不限于)表鬼臼毒素。在另一实施方案中，表鬼臼毒素是(但不限于)安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷。在另一实施方案中，拓扑异构酶是合成物、半合成物或衍生物，包括自然界中发现者，诸如(但不限于)表鬼臼毒素，其是天然存在于美国鬼臼(American Mayapple)(盾叶鬼臼(Podophyllum peltatum))的根中的物质。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是芪类化合物(stilbenoid)。在另一实施方案中，芪类包括但不限于白藜芦醇(Resveratrol)、四羟反式芪(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、蝶芪(Pterostilbene)、α-葡萄素(Alpha-Viniferin)、白蔹素A(AmpelopsinA)、白蔹素E、Diptoindonesin C、Diptoindonesin F、ε-葡萄素、Flexuosol A、买麻藤素(Gnetin)H、Hemsleyanol D、霍毕酚(Hopeaphenol)、Trans-Diptoindonesin B、葡萄糖苷(Astringin)、云杉新苷(Piceid)及Diptoindonesin A。在另一实施方案中，芪类是合成物、半合成物或衍生物。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是细胞毒性抗生素。在一实施方案中，细胞毒性抗生素是(但不限于)放线菌素、蒽二酮、蒽环霉素、沙立度胺、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡萄糖和/或氯苯吩嗪。在一实施方案中，放线菌素是(但不限于)放线菌素D、杆菌肽、可利斯汀(colistin)(多粘菌素E)和/或多粘菌素B。在另一实施方案中，蒽二酮是(但不限于)米托蒽醌(米托蒽醌)和/或匹蒽醌(pixantrone)。在另一实施方案中，蒽环霉素是(但不限于)博莱霉素、多柔比星(阿德力霉素(Adriamycin))、柔红霉素(道诺霉素)、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素、普卡霉素和/或伐柔比星。在另一实施方案中，细胞毒性抗生素是合成物、半合成物或衍生物。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂选自内皮生长抑素、血管生成素、血管生长抑素、趋化因子、血管抑素、血管生长抑素(纤维蛋白溶酶原片段)、基底膜胶原蛋白衍生的抗血管生成因子(肿瘤抑制素、血管能抑制素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III、信号转导抑制剂、软骨源抑制剂(CDI)、CD59补体片段、纤维结合蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六醣片段、人绒膜促性腺激素(hCG)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导型蛋白质(IP-10)、白介素-12、半光氨酸卷曲区5(纤维蛋白溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(PF4)、促乳素16kD片段、增殖蛋白相关蛋白质(PRP)、各种类视黄素、四氢皮质醇-S、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转型生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素、血管新生抑制素(钙网蛋白片段)等。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂选自乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脱水长春花碱(anhydrovinblastine)、奥瑞他汀(auristatin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、博莱霉素、N,N-二甲基-L-缬胺酰基-L-缬胺酰基-N-甲基-L-缬胺酰基-L-脯胺酰基-1-脯氨酸-叔丁基酰胺、恶病质素、西马多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、3',4'-二去氢-4'-脱氧-8'-诺维斯汀(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他赛、环磷酰胺、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、顺铂、念珠藻环肽(cryptophycin)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、放线菌素D、柔红霉素、地西他滨、多拉司他汀、多柔比星(亚德利亚霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羟基脲(hydroxyurea)及羟基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、异环磷酰胺、利阿唑(liarozole)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、MDV3100、氮芥(氮芥)、美法仑(melphalan)、羟乙基磺酸米伏布尔(mivobulin isethionate)、根霉素(rhizoxin)、塞尼氟(sertenef)、链佐星(streptozocin)、丝裂霉素、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉烷、尼鲁米特(nilutamide)、奥那司酮(onapristone)、紫杉醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲基苄肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸斯穆斯汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、泰素、维甲酸(tretinoin)、长春碱、长春新碱、硫酸长春地辛及长春氟宁(vinflunine)。

在某些实施方案中，另外化学治疗剂是铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷及替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、甲胺喋呤、吉西他滨(gemcitabine)、紫杉烷、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、丝裂霉素C、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、伊达比星、氟达拉滨(fludarabine)、米托蒽醌、异环磷酰胺及多柔比星。另外活性剂包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的抑制剂，包括但不限于雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)及德佛利姆(deforolimus)。

在另其他实施方案中，另外化学治疗剂可选自叙述于美国专利7,927,613中的那些治疗剂。

在又一实施方案中，所述方法可进一步包括施用以下中的一或两者：(i)一或多种抗真菌剂(例如，选自以下的群：联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾菲康唑(efinaconazole)、氟环唑(epoxiconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬净(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮、氟胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托萘酯(tolnaflate)、十一碳烯酸及秘鲁香脂(balsam of peru))，及(ii)一或多种抗生素(例如，选自以下的群：阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素(streptomycin)、大观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢比罗(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、替拉凡星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泊斯唑胺(posizolid)、雷德唑胺(radezolid)、特地佐利(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉维酸(calvulanate)、氨苄西林(ampicillin)、舒巴克坦(subbactam)、哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、克拉维酸盐(clavulanate)、枯草菌素、可利斯汀(colistin)、多粘菌素B、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶银、磺胺二甲氧嗪、磺胺甲基异噁唑、胺苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)-磺胺甲基异噁唑、sulfonamideochrysoidine、地美环素(demeclocycline)、二甲胺四环素(minocycline)、土霉素(oytetracycline)、四环素、氯苯吩嗪、氨苯砜(dapsone)、达普瑞霉素(dapreomycin)、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、达勒普丁(dalopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、三甲氧苄二胺嘧啶及特巴汀(teixobactin)。

在某些实施方案中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用该化学实体之前(例如，约一小时之前，或约6小时之前，或约12小时之前，或约24小时之前，或约48小时之前，或约1周之前，或约1个月之前)施用至个体。

在其他实施方案中，第二治疗剂或方案在约与化学实体接触或施用该化学实体相同的时间施用至个体。借助于实例，第二治疗剂或方案及化学实体以同一剂型同时提供至个体。作为另一实例，第二治疗剂或方案及化学实体以独立剂型同时提供至个体。

在另其他实施方案中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用该化学实体后(例如，约一小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后，或约1个月后)施用至个体。

患者选择

在一些实施方案中，本文所描述的方法进一步包括鉴别需要所述治疗的个体(例如，患者)的步骤(例如，通过切片检查、内视镜检法或本领域中已知的其他常规方法)。在某些实施方案中，NLRP3蛋白质可用作某些癌症类型的生物标记物。

在一些实施方案中，本文所描述的化学实体、方法及组合物可施用至某些治疗抗性患者群体(例如，对检查点抑制剂具有抗性的患者)。

在一些实施方案中，本发明化合物可用于疗法中。在某些实施方案中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐及另外的治疗剂的组合制剂以同时、分开或依序用于疗法中。

在一些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物可用作药物。在某些实施方案中，本发明化合物可用于制备用于治疗癌症的药物。在某些实施方案中，本发明化合物可用于制备用于调节NLRP3活性的药物。在某些实施方案中，调节包括激动NLRP3。

制备方法

如本领域技术人员可以理解的，合成本文通式的化合物的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。举例而言，本文所描述的化合物可例如使用本文所描述的一或多种方法和/或使用描述于例如，US 2015/0056224中的方法来合成。适用于合成本文所描述的化合物的合成化学转换及保护基方法(保护及脱保护)是本领域已知的，且包括例如诸如描述于以下中的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH出版社(1989)；T.W.Greene及RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。用于制备本发明化合物的起始物质是已知的、通过已知方法制备或可商购。本领域技术人员还将认识到，本文所描述的条件及试剂可与备选的本领域认可的等效物互换。举例而言，在许多反应中，三乙胺可与其他碱诸如非亲核碱(例如，二异丙胺、1,8-二氮杂双环十一-7-烯、2,6-二叔丁基吡啶或四丁基膦腈)互换。

本领域技术人员将认识到可用以表征本文所描述的化合物的各种分析方法，包括例如¹H NMR、杂核NMR、质谱法、液相色谱及红外光谱法。以上所列是可供本领域技术人员使用的表征方法的亚组且不是限制性的。

为进一步说明前述内容，纳入了以下非限制性示例性合成流程。这些实施例在权利要求的范畴内的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，且视为属于如本文描述及主张的本发明范围内。阅读者将认识到，在提供了本公开内容的情况下，本领域技术人员不需穷尽的实施例即能够制备及使用本发明。

以下缩写具有指定含义：

ACN＝乙腈

Ac₂O＝乙酸酐

AcOH＝乙酸

BnOH＝苄醇

CDCl₃＝氯仿-d

CD₃OD＝甲醇-d

CH₂Cl₂＝二氯甲烷

CH₃ReO₃＝甲基三氧铼

conc.＝浓缩

Cs₂CO₃＝碳酸铯

CuI＝碘化铜(I)

d＝双重峰

DCM＝二氯甲烷

DCE＝1,2-二氯乙烷

DIAD＝偶氮二甲酸二异丙基酯

DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

ES＝电喷雾离子化

Et₂O＝乙醚

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

equiv＝当量

g＝克

h＝小时

HCl＝氯化氢(通常呈溶液形式)

H₂O＝水

H₂O₂＝过氧化氢

HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐

HCl＝氯化氢或盐酸

HPLC＝高效液相色谱

I₂＝碘

K₂CO₃＝碳酸钾

K₂HPO₄＝磷酸氢二钾

KI＝碘化钾

L＝升

LC/MS＝液相色谱质谱仪

LiBH₄＝硼氢化锂

m＝多重峰

m/z＝质荷比

M＝摩尔浓度

m-CPBA＝间-氯过氧苯甲酸

mg＝毫克

MeOH＝甲醇

MHz＝兆赫兹

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

NaH＝氢化钠

NaHCO₃＝碳酸氢钠

Na₂CO₃＝碳酸钠

NaOH＝氢氧化钠

Na₂SO₄＝硫酸钠

NEt₃及TEA＝三甲胺

NH₄OH及NH₃H₂O＝氢氧化铵

NH₄HCO₃＝碳酸氢铵

nm＝纳米

PBr₃＝三溴化磷

PdCl₂(PPh₃)₂＝二氯化双(三苯基膦)钯(II)

Pd(dppf)Cl₂＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

Pd(dppf)Cl₂DCM＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯甲烷复合物

Pd(OH)₂＝氢氧化钯

PMB＝对甲氧基苄基

POCl₃＝磷酰氯

ppm＝百万分率

Pt＝铂

Pt/C＝碳载铂

RP＝反相

s＝单峰

t＝三重峰

T3P＝1-丙烷膦酸酐

t-BuOK＝叔丁醇钾

TFA＝三氟乙酸

TLC＝薄层色谱

TsCl及TosCl＝对甲苯磺酰氯

℃＝摄氏度

μm及um＝微米

μmol及umol＝微摩尔

本发明化合物的通用方法：

本发明化合物可以通过有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括但不限于下文所描述的方法。

本发明化合物可使用本节中所描述的反应及技术来制备。反应在适于所用试剂及物质且适用于实现转化的溶剂中进行。另外，在以下所描述的合成方法的描述中，应理解所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序选择)均是所选择的、对本领域技术人员而言应当容易识别的该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，分子各个部分上所存在的官能团必须与所提出的试剂及反应物兼容。对与反应条件兼容的取代基的这些限制对于本领域技术人员是显而易见的，且于是一定会使用替代方法。有时需要作出判断以修改合成步骤次序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得所需本发明化合物。还将认识到，在本领域中，规划任何合成路线中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。向经培训的从业者描述许多替代方式的权威性说明是Greene及Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis,第三版,Wiley and Sons,1999)。

式(I)化合物可通过参考以下流程中所说明的方法来制备。如其中所示，最终产物是具有与式(I)相同的结构式的化合物。应理解，任何式(I)化合物可通过所述流程、通过在适当取代下适当选择试剂来制备。本领域普通技术人员可容易选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。起始物质可商购或易于由一般本领域技术人员制备。化合物的各成分如本文所定义或说明书中别处所定义。

式(I)化合物的合成可使用流程1及2中所述的方法来实现。

流程1：

步骤1：流程1的第一步骤始于适宜官能化的喹啉醇(i)。若符合需要，则基团R⁷、R⁸及R¹⁰可以是最终产物中发现的基团R³、R⁴及W′。或者，这些基团中的一或多个可以是可在合成的稍后阶段经修饰的基团，例如溴。此喹啉醇可商业购得或可通过本领域技术人员已知的方法合成。在步骤1中，可将化合物(i)的醇基团转变成卤素基团或磺酸酯，例如氯、溴或三氟甲磺酸酯。若期望基团Z是氯，则此转变可通过在溶剂诸如甲苯中用试剂诸如磷酰氯处理化合物(i)来实现。或者，若期望基团Z是溴，则此转变可通过在溶剂诸如DMF中用试剂诸如三溴化磷处理化合物(i)来实现。或者，若期望基团Z是三氟甲磺酸酯，则此转变可通过在溶剂诸如二氯甲烷中用试剂诸如三氟甲磺酰氯、试剂诸如4-二甲基氨基吡啶及碱诸如休尼格碱(Hunig’s base)处理化合物(i)来实现。

步骤2：在流程1的步骤2中，通过在诸如DCM等溶剂中用适当氧化剂(例如间-氯过氧苯甲酸)处理将化合物(ii)转变成N-氧化物(iii)。

步骤3：在流程1的步骤3中，在适当溶剂(例如DCM)中用适当活化试剂(例如甲苯磺酰氯)及氨的来源(例如氯化铵及三乙胺)处理将化合物(iii)转变成胺(iv)。

步骤4：在流程1的步骤4中，将化合物(iv)的卤素Z转变成化合物(v)的基团R⁹。基团R⁹可以是最终化合物中期望的基团W；或者，其可以是可在合成的稍后阶段转变成基团W的基团。本领域技术人员应认识到，实现此转变的方式将取决于基团R⁹及Z的性质。举例而言，若Z是氯且期望基团R⁹是胺，则此转变可通过将化合物(iv)加热至适宜温度(例如120℃)利用适当胺及碱(例如休尼格碱)在溶剂(例如DMSO)中实现。或者，若Z是氯且期望基团R⁹是醚，则此转变可通过将化合物(iv)加热至适宜温度(例如100℃)用适当醇及碱(例如叔丁醇钾)在溶剂(例如NMP)中来实现。或者，若Z是溴且期望基团R⁹是炔烃，则此转变可通过将化合物(iv)加热至适宜温度(例如70℃)利用适当炔烃、碘化铜(I)、适当碱(例如休尼格碱)及适宜钯来源(例如四(三苯基膦)钯(0))在适宜溶剂(例如THF)中来实现。或者，若Z是三氟甲磺酸酯且期望基团R⁹是任选地被取代的烷基，则此步骤可通过在溶剂(例如二噁烷)中用适当烷基硼酸或酯、催化剂(例如PdCl₂(dppf)-DCM复合物)及碱(例如碳酸铯)处理化合物(iv)来完成。

流程1的步骤5至8由一系列将中间体(v)中的取代基R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰转化成最终化合物(ix)中期望的取代基R³、R⁴、W及W′的任选的官能团操作组成。本领域技术人员应认识到，根据化合物(v)及(ix)中发现的基团而定，一些或所有这些步骤可以是非必需的。本领域技术人员还应认识到，对于一些底物，这些步骤可以交替顺序实施。

步骤5：流程1的步骤5是将中间体(v)中的基团R⁷转变成分子(vi)中发现的基团R³的任选步骤或步骤系列。举例而言，若R⁷是溴且期望基团R³是芳族或杂芳族基团，则此转变可通过使中间体(v)与任选地保护的芳族或杂芳族硼酸或硼酸酯、催化剂(例如PdCl₂(dppf)-DCM复合物)及碱(例如磷酸三钾)在溶剂混合物(例如二噁烷及水)中反应来实现。如果设置的基团含有保护基团，则若符合需要，可在适当条件执行又一任选步骤以移除该保护基团。举例而言，如果设置的基团是具有四氢吡喃保护基团的吡唑，则四氢吡喃可通过在溶剂(例如二氯甲烷)中与酸(例如三氟乙酸)反应来移除。或者，若R⁷是溴且期望基团R³是芳族或杂芳族基团，则此转变可通过首先使中间体(v)与化合物(例如PdCl₂(dppf)-DCM复合物双(频哪醇)二硼)、试剂(例如乙酸钾)及催化剂(例如PdCl₂(dppf)-DCM复合物)在溶剂(例如二噁烷)中反应、随后使所得硼酸酯与适当的芳基或杂芳基卤化物、碱(例如碳酸钠)及催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))在适当溶剂混合物(例如二噁烷及水)中反应来实现。或者，若R⁷是溴且期望基团R³是经由氮原子连接的杂环，则此步骤可通过使中间体(v)与适当杂环在铜来源(例如碘化铜(I))、碱(例如碳酸钠)及配体(例如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺)的存在下在适当溶剂(例如DMSO)中反应来实现。

步骤6：流程1的步骤6是可将中间体(vi)中的基团R⁹转变成分子(vii)中发现的基团W的任选步骤或步骤系列。举例而言，如果基团R⁹含有Boc保护的胺，且期望基团W含有酰胺，则此转变可通过首先用酸及溶剂的适宜组合(例如盐酸及二噁烷)移除Boc基团、随后通过与适当羧酸、偶合剂(例如T3P)及碱(例如三乙胺)在溶剂(例如DMF)中反应形成期望酰胺来完成。或者，如果基团R⁹含有不饱和基团(例如炔烃)，且期望基团W是完全饱和的，则此转变可通过与氢及适宜催化剂(例如碳载钯)反应来实现。

步骤7：流程1的步骤7是将中间体(vii)中的基团R⁸转变成分子(viii)中发现的基团R⁴的任选步骤或步骤系列。

步骤8：流程1的步骤8是将中间体(vii)中的基团R¹⁰转变成分子(ix)中发现的基团W′的任选步骤或步骤系列。举例而言，如果基团R¹⁰含有经苄基醚保护的醇，且期望基团W′是相应醇，则此转变可通过与适宜酸(例如盐酸)反应来实现。如果基团R¹⁰含有醇，且期望基团W′在相同位置含有胺，则此转变可通过首先使中间体(vii)与试剂(例如亚硫酰氯)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应、随后通过使所得氯化物与胺(例如乙胺)、碘化钠及碱(例如碳酸钾)在溶剂(例如乙腈)中反应来实现。

本领域技术人员应认识到，根据最终分子(ix)中期望的基团而定，许多该步骤可以交替顺序实施。举例而言，对于一些分子，步骤5中所述的基团R⁷至R³的转变可在步骤4中所述的基团Z至基团R⁹的转变的前进行。

流程2：

作为流程1中所述途径的替代流程，一些式(I)化合物可通过流程2中所述的途径获得。

步骤1：流程2的步骤1始于适宜官能化的氨基苯甲醛(x)及适宜官能化的腈(xi)。若符合需要，则基团R⁷、R⁸及R¹⁰可以是最终产物中发现的基团R³、R⁴及W′。或者，这些基团中的一或多个可以是可在合成的稍后阶段经修饰的基团，例如溴。这些化合物可商业购得或可通过本领域技术人员已知的方法合成。流程X的步骤1包括(x)与(xi)在碱及溶剂的适宜组合(例如DMSO中的叔丁醇钾或乙醇中的氢氧化钠)的存在下反应以形成氨基喹啉(xii)。

流程2的步骤2至4由一系列将中间体(xii)中的取代基R⁷、R⁸及R¹⁰转化成最终化合物(xv)中期望的取代基R³、R⁴及W′的任选的官能团操作组成。本领域技术人员应认识到，根据化合物(v)及(x)中发现的基团而定，这些步骤中的一些或所有可以是非必需的。本领域技术人员还应认识到，对于一些底物，该步骤可以交替顺序实施。

步骤2：流程2的步骤2是将中间体(xii)中的基团R⁷转变成分子(xiii)中发现的基团R³的任选步骤或步骤系列。举例而言，若R⁷是溴，且期望基团R³是芳族或杂芳族基团，则此转变可通过使中间体(xii)与任选地保护的芳族或杂芳族硼酸或硼酸酯、催化剂(例如PdCl₂(dppf)-DCM复合物)及碱(例如磷酸三钾)在溶剂混合物(例如二噁烷及水)中反应来实现。如果设置的基团含有保护基团，则若符合需要，可在适当条件下进行又一任选步骤以移除该保护基团。举例而言，如果设置的基团是具有四氢吡喃保护基团的吡唑，则四氢吡喃可通过在溶剂(例如二氯甲烷)中与酸(例如三氟乙酸)反应来移除。

步骤3：流程2的步骤3是将中间体(xiii)中的基团R⁸转变成分子(xiv)中发现的基团R⁴的任选步骤或步骤系列。

步骤4：流程2的步骤4是将中间体(xiv)中的基团R¹⁰转变成分子(xv)中发现的基团W′的任选步骤或步骤系列。举例而言，如果基团R¹⁰含有经苄基醚保护的醇，且期望基团W′是相应醇，则此转变可通过与适宜酸(例如盐酸)反应来实现。如果基团R¹⁰含有醇，且期望基团W′是胺，则此转变可通过首先使中间体(xiv)与试剂(例如亚硫酰氯)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应、随后通过使所得氯化物与胺(例如乙胺)、碘化钠及碱(例如碳酸钾)在溶剂(例如乙腈)中反应来实现。

化学位移是根据内部四甲基硅(TMS)或根据由氘化NMR溶剂推断的TMS位置以百万分率(ppm)低场区报告。表观多重性报告为：单峰-s，双重峰-d，三重峰-t，四重峰-q或多重峰-m。展现增宽的峰进一步表示为br。积分是近似值。应注意，积分强度、峰形、化学位移及耦合常数可取决于溶剂、浓度、温度pH及其他因素。此外，NMR谱中与水或溶剂峰重叠或交换的峰可能不提供可靠的积分强度。在一些情形下，使用水峰抑制获得NMR谱，此可能导致重叠峰不可见或具有改变的形状和/或积分。

实施例1.

化合物101的合成

步骤1：7-(苄基氧基)庚腈的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置BnOH(1.6g，14.80mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加氢化钠(1.02g，29.75mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/水浴中搅拌30分钟。在0℃下向其中分批添加7-溴庚腈(2.8g，14.73mmol，1.00当量)。在室温使所得溶液在搅拌下再反应16小时。随后通过添加500mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(50:1)的硅胶柱上。这得到1.87g(58％)黄色固体状7-(苄基氧基)庚腈。

步骤2：3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置7-(苄基氧基)庚腈(3.05g，14.04mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加t-BuOK(4.73g，42.15mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/水浴中搅拌15分钟。在0℃下向其中分若干批添加2-氨基-4-溴苯甲醛(2.8g，14.00mmol，1.00当量)。使所得溶液在室温在搅拌下再反应3小时。随后通过添加200mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(40:1)的硅胶柱上。这得到1.87g(33％)黄色固体状3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝399.1。

步骤3：3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物106)的合成

向经惰性氮气氛吹扫及维持的30-mL密封管中放置3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺(850mg，2.13mmol，1.00当量)在二噁烷/H₂O(10:1)(15mL)中的溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(828.6mg，4.27mmol，2.00当量)、Cs₂CO₃(2.78g，8.53mmol，4.00当量)及PdCl₂(dppf)DCM加成物(349mg，0.43mmol，0.20当量)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(30:1)的硅胶柱上。这得到559mg(68％)黄色固体状3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝387.2。

步骤4：5-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]戊-1-醇(化合物101)的合成

向50-mL圆底烧瓶中放置3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(350mg，0.91mmol，1.00当量)在浓盐酸(8mL)中的溶液。将所得溶液在50℃下在油浴中搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件(HPLC-10)纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(27.0％MeCN，在8min内高达60.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到59.8mg(22％)白色固体状5-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]戊-1-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝297.2。H-NMR:¹H NMR(300MHz,CD₃OD-d₄)δ7.85(br s,1H),7.73(s,1H),7.65-7.62(m,3H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.78-1.67(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.51-1.46(m,2H)。

实施例2：3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇化合物(103)的制备.

步骤1：5-(苄基氧基)戊腈的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置苯基甲醇(3.02g，27.93mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加氢化钠(1.92g，56.00mmol，2.00当量，70％)。将所得溶液在0℃下在冰水浴中搅拌30分钟。在0℃下向其中分批添加5-溴戊腈(4.5g，27.77mmol，1.00当量)。使所得溶液在室温在搅拌下再反应3h。随后通过添加200mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(50:1)的硅胶柱上。这得到700mg(13％)黄色油状5-(苄基氧基)戊腈。

步骤2：3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置5-(苄基氧基)戊腈(2.05g，10.83mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加t-BuOK(3.641g，32.45mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/水浴中搅拌15min。在0℃下向其中分若干批添加2-氨基-4-溴苯甲醛(2.15g，10.75mmol，1.00当量)。在室温使所得溶液在搅拌下再反应3小时。随后通过添加200mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(30:1)的硅胶柱上。这得到1.3g(32％)黄色油状3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝371.3

步骤3：3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物104)的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的15-mL密封管中放置3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺(360mg，0.97mmol，1.00当量)在二噁烷/H₂O(10:1)(8mL)中的溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(377.6mg，1.95mmol，2.00当量)、Cs₂CO₃(1.26g，3.87mmol，4.00当量)及pdCl₂(dppf)DCM加成物(159mg，0.19mmol，0.20当量)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(25:1)的硅胶柱上。这得到249mg(72％)黄色固体状3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝359.2

步骤4.3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇(化合物103)的合成

在50-mL圆底烧瓶中放置3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400mg，1.12mmol，1.00当量)在浓盐酸(10mL)中的溶液。将所得溶液在50℃下在油浴中搅拌40分钟。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件(HPLC-10)纯化粗产物：柱，X Bridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(6.0％meCN，在8min内高达55.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到41.4mg(14％)黄色固体状3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝269.2。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.86(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.66-7.59(m,3H),6.74(s,1H),6.21(br s,2H),4.52(t,J＝5.1Hz,1H),3.49-3.43(m,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.72(m,2H)。

实施例3：4-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇(化合物102)的制备

步骤1：6-(苄基氧基)己腈的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置BnOH(3.22g，29.78mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加氢化钠(2.05g，59.79mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/水浴中搅拌30分钟。在0℃下向其中分批添加6-溴己腈(5.2g，29.54mmol，1.00当量)。在室温使所得溶液在搅拌下再反应3小时。随后通过添加500mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(60:1)的硅胶柱上。这得到1.06g(18％)黄色油状6-(苄基氧基)己腈。

步骤2.3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的250-mL圆底烧瓶中放置6-(苄基氧基)己腈(2.3g，11.31mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。之后在0℃下分若干批添加t-BuOK(3.81g，33.95mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下在冰/水浴中搅拌15分钟。在0℃下向其中分若干批添加2-氨基-4-溴苯甲醛(2.25g，11.25mmol，1.00当量)。使所得溶液在室温在搅拌下再反应3小时。随后通过添加200mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，并在真空下浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(40:1)的硅胶柱上。这得到1.8g(41％)黄色油状3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝385.1。

步骤3：3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物105)的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的30-mL密封管中放置3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺(1.37g，3.56mmol，1.00当量)在二噁烷/H₂O(10:1)(15mL)中的溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.38g，7.11mmol，2.00当量)、Cs₂CO₃(4.64g，14.24mmol，4.00当量)及PdCl₂(dppf)Cl₂ DCM加成物(583mg，0.71mmol，0.20当量)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(35:1)的硅胶柱上。这得到1g(76％)黄色固体状3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝373.2。

步骤4：4-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇(化合物102)的合成.

在100-mL圆底烧瓶中放置3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400mg，1.07mmol，1.00当量)在浓盐酸(10mL)中的溶液。将所得溶液在50℃下在油浴中搅拌40分钟。用NH₄OH将溶液的pH值调节至8。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件(HPLC-10)纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(18.0％MeCN，在9min内高达40.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到64.7mg(21％)白色固体状4-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝283.2。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.89(br s,1H),7.82(s,1H),7.68-7.58(m,4H),6.74(s,1H),6.24(s,2H),4.38(t,J＝5.1Hz,1H),3.45-3.50(m,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.45(m,4H)。

实施例4：3-[4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(化合物107)的制备

步骤1：7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的500-mL圆底烧瓶中放置7-溴喹啉-4-醇(11.2g，49.99mmol，1.00当量)在二噁烷(250mL)及水(50mL)中的溶液。向溶液中添加碳酸钠(15.9g，150.01mmol，3.00当量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.4g，99.98mmol，2.00当量)及Pd(PPh₃)₄(5g，4.33mmol，0.10当量)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有DCM/MeOH(0-10％)的硅胶柱上。这得到8.44g(76％)浅黄色固体状7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝212.2。

步骤2：4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的500-mL圆底烧瓶中放置7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇(8.44g，39.96mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。之后在0℃下在搅拌下逐滴添加PBr₃(21.6g，79.80mmol，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌30分钟。随后通过添加冰水淬灭反应。用氢氧化钠将溶液的pH调节至10。将所得溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，并合并有机层。将溶液用盐水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-80％)的硅胶柱上。这得到5.3g(48％)浅黄色固体状4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝275.1。

步骤3：4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹诺酮的合成

在经惰性氮气氛吹扫及维持的30-mL圆底烧瓶中放置4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(548mg，2.00mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。向溶液中添加休尼格碱(1.29g，10.00mmol，5.00当量)、[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯(584mg，3.99mmol，2.00当量)、CuI(7.4mg，0.04mmol，0.20当量)及Pd(PPh₃)₄(231mg，0.20mmol，0.10当量)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌16小时。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-70％)的硅胶柱上。这得到500mg(74％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝340.4。

步骤4：4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉的合成

在100-mL圆底烧瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(420mg，1.24mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液。向溶液中添加碳载钯(210mg)。将所得溶液用氢脱气及回填。随后将溶液在室温下搅拌16小时。过滤出固体。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-80％)的硅胶柱上。这得到343mg(81％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝344.4。

步骤5：4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐的合成

向经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(343mg，1.00mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。向溶液中添加m-CPBA(344mg，1.99mmol，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌5h。随后通过添加10mLNa₂S₂O₄水溶液淬灭反应。将所得溶液用DCM:MeOH(10:1，3×10mL)萃取，并合并有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-5％)的硅胶柱上。这得到240mg(67％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝360.4。

步骤6：4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物108)的合成

向经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(6mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐(240mg，0.67mmol，1.00当量)。向溶液中添加NH₄OH(3mL)及TsCl(176mg，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌16h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-10％)的硅胶柱上。这得到220mg(92％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝359.4。

步骤7：3-[4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(化合物107)的合成

向25-mL圆底烧瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(180mg，0.50mmol，1.00当量)在浓盐酸(5mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌5小时。在真空下浓缩所得混合物。用NH₄OH将溶液的pH调节至10。将所得溶液用DCM:MeOH(10:1，5×10mL)萃取，并合并有机层。将溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型-HPLC利用以下条件(HPLC-10)纯化残余物：柱，X Bridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(5.0％MeCN，在7min内高达50.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到45mg(29％)白色固体状3-[4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝269.3。H-NMR:(DMSO-d₆,300MHz,ppm):δ13.38-12.91(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.67-7.64(m,2H),6.78(s,1H),6.58(s,1H),6.30(br s,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),1.84-1.75(m,2H)。

实施例5：N-[3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙酰胺(化合物112)的制备

步骤1：3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺的合成

在100-mL圆底烧瓶中放置3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇(380mg，1.42mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。向溶液中添加SO₂Cl₂(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。这得到574mg(粗制)黄色固体状3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝287.1。

步骤2：3-[3-(乙基氨基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物110)的合成

在100-mL圆底烧瓶中放置3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(574mg，2.00mmol，1.00当量)在MeCN(20mL)中的溶液。向溶液中添加乙胺(453mg，6.83mmol，5.00当量，68％)、碳酸钾(554mg，4.01mmol，2.00当量)及NaI(301mg，2.01mmol，1.00当量)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌2天。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(40:1)的硅胶柱上。这得到754mg(粗制)黄色固体状3-[3-(乙基氨基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝296.2。

步骤3：N-[3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙酰胺(化合物112)的合成

在100-mL圆底烧瓶中放置3-[3-(乙基氨基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400mg，1.35mmol，1.00当量)及三乙胺(411mg，4.06mmol，3.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。向溶液中添加乙酸酐(211mg，2.07mmol，1.50当量)。在室温下将所得溶液搅拌3小时。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(17.0％MeCN，在8min内高达55.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到30.9mg(7％)白色固体状N-[3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙酰胺。H-NMR:¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.38-12.90(m,1H),7.87-7.63(m,5H),6.79(s,1H),6.45-6.28(m,2H),2.60-2.55(m,6H),2.00(d,J＝5.1Hz,3H),1.87-1.82(m,2H),1.13(t,J＝6.9Hz,2H),1.03(t,J＝6.9Hz,2H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝338.2。

实施例II-1.3-取代的喹啉的合成

步骤1.2-氨基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛的制备

将2-氨基-4-溴苯甲醛(250mg，1.250mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(521mg，1.875mmol)及PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(102mg，0.125mmol)放置于小瓶中。将小瓶放置在真空下且回填氮。添加磷酸三钾(2M水溶液)(1875μl，3.75mmol)及二噁烷(6249μl)，使氮鼓泡通过溶液，且随后将小瓶加盖，并将反应加热至100℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。经由ISCO(24g柱；Hex/EtOAc；0至50％梯度)纯化残余物，从而得到2-氨基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(207mg，0.763mmol，61.0％收率)。

步骤2.3-(甲氧基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺化合物(113)的制备.

向3-甲氧基丙腈(12.55mg，0.147mmol)及2-氨基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(20mg，0.074mmol)在DMSO(400μl)中的溶液中添加KOtBu(16.54mg，0.147mmol)。将反应加热至60℃。5小时后，通过LC/MS反应完成。将反应物冷却，用水稀释且用EtOAc萃取两次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。2小时后，通过LC/MS反应完成。将反应物浓缩且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在7％B下保持0分钟，7-47％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到3-(甲氧基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(3.2mg，16％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.98-7.88(m,2H),7.82(s,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.36(s,3H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min,随后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.99min。M/Z＝255.2。

除非另外规定，否则相同分析型LC/MS条件适用于所表征化合物。

化合物114至化合物122是根据与针对化合物113所述的那些合成方法类似的合成方法自适当起始材料而制备的。

步骤2A.喹啉形成的替代方法：3-(1H-咪唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物123)的制备

向2-(1H-咪唑-5-基)乙腈(11.84mg，0.111mmol)及2-氨基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(20mg，0.074mmol)在EtOH(369μl)中的溶液中添加氢氧化钠(1M在EtOH中)(14.74μl，0.015mmol)。将反应物加热至70℃。1小时后，添加75μL EtOH中的1M氢氧化钠，且继续加热过夜。LC/MS显示反应完成。冷却反应物并浓缩。将残余物溶解在0.4mL DCM中并添加0.4mL TFA。45分钟后，LC/MS显示反应完成。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到3-(1H-咪唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(6.4mg，31％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(s,1H),7.73-7.59(m,3H),6.77(d,J＝1.8Hz,1H)。LC RT:0.86min。M/Z＝277.2。

化合物124至化合物127是根据针对化合物123所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例II-2：4-氨基取代的喹啉的合成

步骤1.7-溴-4-氯喹啉的制备

向7-溴喹啉-4-醇(2.5g，11.16mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液中添加POCl₃(2.080mL，22.32mmol)。将反应物加热至100℃。

1.5小时后，冷却反应物，且随后添加冰。将反应物剧烈搅拌约30min，随后添加水。将反应物用DCM萃取两次。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液及盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，并浓缩。LC/MS显示一些产物保留在初始水层中。搅拌水层且小心添加饱和NaHCO₃水溶液。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。合并来自有机层的物质及过滤的固体并在高真空下干燥，从而得到7-溴-4-氯喹啉(2.46g，10.14mmol，91％收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝4.7Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H)。

步骤2.7-溴-4-氯喹啉1-氧化物的制备

向7-溴-4-氯喹啉(2.0g，8.25mmol)在DCM(55.0ml)中的溶液中添加mCPBA(6.10g，24.74mmol)。将反应物搅拌过夜，随后用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应物搅拌0.5小时，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液。将反应物用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，从而得到7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(2.16g，8.36mmol，定量收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝6.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H)。

步骤3.7-溴-4-氯喹啉-2-胺的制备

在一个圆底烧瓶中，将7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(9400mg，36.4mmol)混悬于DCM(150mL)中。添加Ts-Cl(7626mg，40.0mmol)。将该混合物搅拌1小时。在第二圆底烧瓶中，将氯化铵(9725mg，182mmol)(在110℃下在烘箱中干燥过夜)混悬于DCM(150mL)中。添加三乙胺(25.3mL，182mmol)，并将混合物搅拌0.5小时，随后将第一圆底烧瓶的内容物添加至第二烧瓶中。将反应物搅拌过夜，随后过滤并浓缩。将残余物溶解在100ml DCM中。使溶液冷却至室温并过滤出固体。将滤饼用100mL-20℃DCM洗涤。将滤饼混悬于水(50mL)中并过滤。该固体是所期望的产物7-溴-4-氯喹啉-2-胺。蒸发DCM滤液，混悬于水(100mL)中并过滤。将滤饼用100mL-20℃DCM洗涤，从而得到另外产物。在高真空下干燥合并的固体，从而得到7-溴-4-氯喹啉-2-胺(6.52g，69.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(s,2H)。

步骤4.4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺的制备

在两个40mL压力小瓶中的每一个中放置(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.714g，3.64mmol)、7-溴-4-氯喹啉-2-胺(0.750g，2.91mmol)及PdCl₂(dppf)-DCM加成物(0.238g，0.291mmol)。将小瓶放置在真空下且回填氮三次。向每一小瓶中添加二噁烷(14.56ml)及磷酸三钾(2M水溶液)(4.37ml，8.74mmol)，使氮鼓泡通过溶液，随后将反应物加热至100℃过夜。将小瓶冷却，用EtOAc及水稀释，并合并。将反应物用EtOAc萃取三次，且随后将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经由ISCO(80g柱；DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物，从而得到4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(1.14g，59.5％收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),4.90(br s,1H),4.22-4.09(m,2H),3.65(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),2.68-2.51(m,1H),2.14-1.51(m,5H)。

步骤5：N4-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(化合物128)的制备

向4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)及(1H-吡唑-3-基)甲胺(59.1mg，0.608mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.032mL，0.182mmol)。将反应物加热至120℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层，随后溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。1小时后，通过LCMS反应完成。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持3分钟，0-32％B经25分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N4-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(4.6mg，24.7％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.00(br d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(br s,1H),7.58(br s,1H),7.54(br d,J＝7.9Hz,1H),7.43(br s,1H),6.76(s,1H),6.62-6.41(m,1H),6.20(s,1H),5.76(s,1H),4.42(br d,J＝5.2Hz,2H)。LC RT:0.99min。M/Z＝306.18。

步骤5b：使用胺盐的方法.N4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,2TFA(化合物129)的制备.

向4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)及1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺,HCl(115mg，0.608mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.159mL，0.912mmol)。将反应物加热至100℃过夜。随后，将反应温度升高至120℃并保持5.5小时。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。约1小时后，通过LCMS反应完成。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在9％B下保持0分钟，9-46％B经23分钟，随后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,2TFA(4.4mg，12％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.51(br d,J＝8.5Hz,1H),8.18(br d,J＝6.4Hz,1H),8.01-7.81(m,3H),7.68(br t,J＝7.6Hz,1H),7.58(br s,2H),6.96(br d,J＝7.3Hz,1H),6.86(br s,1H),6.71(br d,J＝7.9Hz,1H),5.63(s,1H),4.70(br t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),1.68(br d,J＝6.7Hz,3H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.46min。M/Z＝361.31。

化合物130至化合物166、化合物222至化合物290及化合物351是根据针对化合物129所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

^a LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。

实施例II-3：4-(1H-咪唑-1-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物167)的合成

向1H-咪唑(45.6mg，0.669mmol)及4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(22mg，0.067mmol)在NMP(446μl)中的溶液中添加叔丁醇钾(18.77mg，0.167mmol)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。1小时后，浓缩反应物且与DCM共沸。将反应物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在2％B下保持0分钟，2-42％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集液。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到(1.8mg，9.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.50-8.28(m,1H),8.10(br s,1H),7.95-7.75(m,3H),7.57(br d,J＝8.2Hz,1H),7.40(br s,1H),7.00-6.80(m,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.89min。M/Z＝277.4.

实施例II-4：从未保护的中间体合成4-取代的喹啉

步骤1：4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺的制备

将4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(100mg，0.304mmol)溶解于DCM(1.5mL)及TFA(1.5mL)中。1小时后，通过LC/MS反应完成。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于少量DCM中，且随后添加饱和碳酸氢钠溶液。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将固体混悬于饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌15分钟，随后过滤且用水洗涤两次，从而得到4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(66mg，0.270mmol，89％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93-7.86(m,2H),7.84-7.72(m,2H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(br s,2H)。

步骤2：N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,2TFA(化合物168)的制备

向在DMA(681μl)中的N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺(104mg，1.022mmol)中添加休尼格碱(53.5μl，0.307mmol)。将反应物加热至120℃过夜，随后将反应物加热至150℃并再保持24小时。冷却反应物，用AcOH淬灭，用MeOH稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持3分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,2TFA(12.2mg，22.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.21(br d,J＝8.5Hz,1H),8.09(br s,1H),7.95(br s,1H),7.85(brd,J＝7.9Hz,2H),7.78(br s,2H),6.85(s,1H),5.85(s,1H),3.44-3.33(m,1H),3.23-3.13(m,2H),2.80(s,6H),2.11-1.98(m,2H)。注意：侧链的亚甲基的一个质子未发现，很可能是由于与压制的水峰重叠。柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.90min。M/Z＝311.1.

化合物169至化合物171是根据针对化合物168所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例5：从未保护的中间体合成4-醚取代的喹啉

步骤1：4-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丁-1-醇,TFA(化合物172)的合成

向4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(22mg，0.090mmol)及丁烷-1,4-二醇(81mg，0.899mmol)在DMSO(599μl)中的溶液中添加叔丁醇钾(20.18mg，0.180mmol)。将反应物加热至100℃过夜，随后添加叔丁醇钾(10.09mg，0.90mmol)，并将反应物加热至120℃。8小时后，冷却反应物，用AcOH淬灭，用MeOH稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-46％B经25分钟，随后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到4-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丁-1-醇,TFA(5.2mg，14％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.32-8.13(m,1H),8.07-7.96(m,2H),7.93-7.81(m,2H),6.84(s,1H),6.36(s,1H),4.29(br t,J＝6.3Hz,2H),3.55-3.34(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.73-1.60(m,2H)。LC RT:1.04min。M/Z＝299.31。

实施例II-6：具有N-连接吡唑的4-氨基取代的喹啉的合成

步骤1：4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺的制备.

将7-溴-4-氯喹啉-2-胺(250mg，0.971mmol)、1H-吡唑(132mg，1.942mmol)、碘化铜(I)(370mg，1.942mmol)及碳酸钠(412mg，3.88mmol)放置于压力小瓶中。将小瓶放置在真空下且回填氮三次。添加DMSO(9708μl)且使氮鼓泡通过溶液。添加N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(257mg，2.91mmol)，并将反应物加热至120℃。4小时后，冷却反应物，用水稀释，且用EtOAc萃取三次。将有机层用半水/半饱和氢氧化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH中且吸收至硅胶上。经由ISCO(24g柱；DCM/MeOH；0至10％梯度)纯化残余物，从而得到4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(144mg，0.589mmol，60.6％收率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),6.93(s,1H),6.77(s,2H),6.61-6.57(m,1H)。

步骤2：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇(化合物173)的制备

向4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(20mg，0.082mmol)及3-氨基丙-1-醇(61.4mg，0.817mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.043mL，0.245mmol)。将反应物加热至120℃过夜。LC/MS显示反应完成。冷却反应物，用MeOH及少量AcOH稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B保持3分钟，0-38％B经20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇(14.2mg，61.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.55(br s,1H),8.06(br d,J＝8.9Hz,1H),7.75(br d,J＝14.0Hz,2H),7.61(br d,J＝7.9Hz,1H),7.03(br s,1H),6.68(br s,1H),6.56(br s,1H),5.72(s,1H),3.52(br s,2H),3.30-3.17(m,2H),1.84-1.77(m,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridgeC18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.08min。M/Z＝283.96.

化合物174至化合物176、化合物292至化合物309是根据化合物173所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例II-7：具有N-连接吡唑的4-醚取代的喹啉的合成

步骤1：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)乙酰胺,TFA(化合物177)的制备

向N-(2-羟基乙基)乙酰胺(63.2mg，0.613mmol)及4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(20mg，0.082mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(22.93mg，0.204mmol)。将反应物加热至100℃过夜。随后，将温度升高至120℃，，并将反应物加热过夜。添加叔丁醇钾(11.5mg，0.102mmol)，，并将反应物再加热6小时。冷却反应物，用MeOH及少量AcOH稀释，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在1％B下保持0分钟，1-41％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持4分钟，0-32％B经25分钟，随后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)乙酰胺,TFA(2.8mg，8.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.59(br s,1H),8.23(br s,1H),8.01(br d,J＝8.8Hz,1H),7.79(brd,J＝8.9Hz,2H),7.67(br d,J＝8.5Hz,1H),6.57(br s,1H),6.18(s,1H),4.12(br t,J＝4.7Hz,2H),3.56(br d,J＝5.5Hz,1H),1.86(s,3H)。侧链的一个质子由于低积分或与压制的水峰重叠而不可见。LC/MS条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV，在220nm下。LC RT:1.09min。M/Z＝312.1.

实施例II-8：具有C-连接吡唑的4-醚取代的喹啉的制备

步骤1：2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)乙-1-醇(化合物178)的制备

向4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(80mg，0.243mmol)及乙烷-1,2-二醇(151mg，2.433mmol)在NMP(1622μl)中的溶液中添加叔丁醇钾(54.6mg，0.487mmol)。将反应物加热至100℃过夜。LC-MS显示反应完成。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在1mL DCM及1mL TFA中。2小时后，LC/MS显示反应完成且形成一些三氟乙酸酯。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解在1mLMeOH中且添加碳酸钾(67.3mg，0.487mmol)。1.5小时后，LC/MS显示三氟乙酸酯已完全水解。浓缩反应物。经由ISCO(24g柱；DCM/MeOH；0至20％梯度)纯化残余物，从而得到2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)乙-1-醇(28mg，41.3％收率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.78(br s,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(s,1H),4.37(t,J＝4.5Hz,2H),4.09-4.01(m,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.71min。M/Z＝271.24.

化合物179至化合物201、化合物310至化合物312是根据针对化合物178所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例II-9：2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇的合成

步骤1：2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇(化合物202)的制备

向2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇(110mg，0.608mmol)及4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)在NMP(406μl)中的溶液中添加叔丁醇钾(17.06mg，0.152mmol)。将反应物加热至100℃。5小时后，冷却反应物，用水稀释，且用EtOAC萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.8mL MeOH中，且添加0.2mL浓HCl。4小时后，添加0.2mL HCl。再4小时后，将反应物加热至50℃过夜。浓缩反应物且与MeOH共沸。将残余物溶解于MeOH中，用固体K₂CO₃中和，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇(4.1mg，28.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.94(br d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(br s,1H),7.60(br d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.52(br s,1H),6.30(s,1H),4.49-4.40(m,1H),3.81-3.61(m,4H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.56min。M/Z＝301.0.

实施例II-10：4-二氨基乙烷取代的喹啉的合成

步骤1：(2-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(200mg，0.777mmol)及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(622mg，3.88mmol)在DMSO(3883μl)中的溶液中添加休尼格碱(407μl，2.330mmol)。将反应物加热至120℃过夜。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。经由ISCO(24g柱；DCM/MeOH；0至20％梯度)纯化残余物。将物质与DCM/己烷一起研磨，从而得到含有少量残余(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯的(2-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(170mg，57.4％收率)。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.71(br d,J＝1.2Hz,1H),6.12-5.87(m,2H),5.53(s,1H),5.14-5.04(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.36-3.26(m,2H),1.48(s,9H)。

步骤2：(2-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(171mg，0.613mmol)、(2-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(187mg，0.490mmol)及PdCl₂(dppf)-DCM加成物(40.1mg，0.049mmol)放置于压力小瓶中。将小瓶放置在真空下且回填氮三次。添加二噁烷(3270μl)及磷酸三钾(2M水溶液)(736μl，1.471mmol)且使氮鼓泡通过溶液。将小瓶加盖，并加热至100℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经由ISCO(12g柱；DCM/MeOH；0至20％梯度)纯化残余物，从而得到(2-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg，0.354mmol，72.1％收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(br d,J＝8.4Hz,1H),6.85(br s,1H),6.68-6.43(m,1H),6.40(d,J＝1.7Hz,1H),5.63(s,1H),5.57(br t,J＝5.8Hz,1H),5.25(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.13(br dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.52(br d,J＝4.4Hz,2H),3.28(br d,J＝3.3Hz,2H),2.63-2.47(m,1H),2.01(br s,1H),1.86(br d,J＝12.7Hz,1H),1.80-1.66(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.48-1.44(m,9H)。

步骤3：N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺的制备

向(2-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg，0.354mmol)中添加二噁烷中的4M HCl(3535μl)。2小时后，浓缩反应物且与DCM共沸两次。获得217mg物质且用于下一反应，假定纯度为50％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.20(br d,J＝8.5Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.87(br d,J＝8.5Hz,4H),6.86(br s,1H),5.87(s,1H),3.55(br d,J＝4.6Hz,2H),3.21(br d,J＝5.2Hz,1H)。侧链的一个质子不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。

步骤4：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺,TFA(化合物203)的制备

将N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30mg，0.056mmol)(假定50重量％HCl)及2-甲基噻唑-4-甲酸(16.01mg，0.112mmol)溶解于DMF(0.4mL)中。添加三乙胺(0.078mL，0.559mmol)及T3P(50％在DMF中)(49.8mg，0.078mmol)。2小时后，将反应物用MeOH淬灭，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺,TFA(15.1mg，52.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.69(br s,1H),8.16(br d,J＝8.5Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.92(br s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.59(br s,2H),6.85(s,1H),5.85(s,1H),3.67-3.35(m,4H),2.68(s,3H)。LC RT:1.07min。M/Z＝394.34。

化合物204是根据针对化合物203所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.22-9.06(m,1H),8.65(br d,J＝4.3Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),8.03-7.93(m,2H),7.77(s,1H),7.72(br s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.03(brs,1H),6.77(s,1H),6.51(br s,1H),5.78(s,1H),3.67(br d,J＝6.1Hz,1H),3.51-3.33(m,1H)。侧链的两个质子不可见，很可能是由于低积分或与压制的水峰重叠。LC RT:1.06min。M/Z＝374.3。

实施例II-11：(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸甲基酯(化合物205)的制备

向N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30mg，0.056mmol)(假定50重量％的HCl)在DMF(0.4mL)中的混悬液中添加氯甲酸甲酯(6.49μl，0.084mmol)。1.5小时后，添加4μL氯甲酸甲酯。40分钟，将反应物用MeOH淬灭。添加K₂CO₃，并将反应物搅拌过夜。将反应物用AcOH淬灭，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。

经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-60％B经40分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸甲基酯(3.6mg，19.3％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.96(br d,J＝7.9Hz,1H),7.86-7.71(m,2H),7.64(br d,J＝6.7Hz,1H),7.33-7.17(m,1H),6.83(br s,1H),5.83-5.69(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.37-3.22(m,3H)。侧链的两个质子不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.89min。M/Z＝327.12.

实施例II-12：N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺,TFA(化合物206)的制备

向N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30mg，0.056mmol)(假定50重量％的HCl)在DMF(0.4mL)中的混悬液中添加MsCl(6.53μl，0.084mmol)。1.5小时后，添加3.5μL MsCl。40分钟后，将反应物用MeOH淬灭，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到N-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺,TFA(5.7mg，21.5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.17(br d,J＝8.5Hz,1H),8.04(br s,1H),7.93(br s,1H),7.85(br d,J＝9.2Hz,2H),7.62(br s,2H),7.29(br t,J＝5.8Hz,1H),6.86(s,1H),3.43(br d,J＝5.5Hz,2H),3.28(br d,J＝5.8Hz,2H),2.93(s,3H)。柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.85min。M/Z＝347.27.

实施例II-13：1-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-3-乙基脲,TFA(化合物207)的制备

向N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30mg，0.056mmol)(假定50重量％的HCl)在DMF(0.4mL)中的混悬液中添加异氰酸乙基酯(6.64μl，0.084mmol)。40分钟后，将反应物用MeOH淬灭，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到1-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-3-乙基脲(7.3,38.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),8.43-8.31(m,1H),8.12(br d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.63(brs,2H),6.86(s,1H),5.79(s,1H),3.44-3.25(m,2H),3.04(br d,J＝6.7Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。侧链的一个亚甲基未发现，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC RT:1.07min。M/Z＝339.94.

实施例II-14：3-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-1,1-二甲脲(化合物208)的制备

向N4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30mg，0.056mmol)(假定50重量％的HCl)在DMF(0.4mL)中的混悬液中添加二甲基氨甲酰氯(7.71μl，0.084mmol)。1.5小时后，添加二甲基氨甲酰氯(7.71μl，0.084mmol)。再1.5小时后，添加二甲基氨甲酰氯(7.71μl，0.084mmol)，，并将反应物搅拌过夜。添加三乙胺(0.078mL，0.559mmol)。2小时后，将反应物用MeOH淬灭，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分，并经由蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到3-(2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-1,1-二甲脲(8.7mg，45.9％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.91(br d,J＝8.5Hz,1H),7.82-7.66(m,2H),7.60(br d,J＝7.6Hz,1H),7.34(br s,1H),6.80(s,2H),6.69-6.57(m,1H),5.73(s,1H),3.36(br d,J＝5.5Hz,2H),3.26-3.16(m,2H),2.80(s,6H)。LC RT:0.96min。M/Z＝340.22。

实施例II-15：4-二氨基丙烷取代的喹啉的合成

步骤1：(3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(520mg，2.019mmol)及(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1759mg，10.10mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加休尼格碱(1.058mL，6.06mmol)。将反应物加热至120℃过夜。将反应物分配在DCM与水之间。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发。经由ISCO(40g柱；DCM/EtOAc；0至100％梯度)纯化残余物，从而得到(3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(478mg，1.20mmol，60％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.89(br t,J＝5.3Hz,1H),6.72(br t,J＝5.0Hz,1H),6.12(s,2H),5.71(s,1H),3.21-3.11(m,2H),3.10-2.97(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.38(s,9H)。

步骤2：(3-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(420mg，1.512mmol)、(3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(478mg，1.209mmol)、PdCl₂(dppf)-DCM加成物(99mg，0.121mmol)及磷酸三钾(2M水溶液)(1.814mL，3.63mmol)在二噁烷(10mL)中的两相溶液加热至110℃过夜。将反应混合物用100ml DCM稀释，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。经由ISCO(40g柱；DCM/MeOH；0至25％梯度)纯化残余物，从而得到(3-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg，0.85mmol，71％收率)。LC/MS条件：柱：AquityUPLC BEH C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：100％水与0.05％TFA；流动相B：100％乙腈与0.05％TFA；梯度：2％B至98％B经1min，随后在100％B下保持0.50min；流速：0.8mL/min。LC RT:0.77min。M/Z＝467。

步骤3：N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl的制备

向(3-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg，0.857mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中)(4mL，16.00mmol)。2小时后，在高真空下蒸发反应物，从而得到N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl(336mg，0.85mmol，100％收率)。LC/MS条件：柱：Aquity UPLC BEH C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：100％水与0.05％TFA；流动相B：100％乙腈与0.05％TFA；梯度：2％B至98％B经1min，随后在100％B下保持0.50min；流速：0.8mL/min。LC RT:0.45min。M/Z＝283。

步骤4：N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺,2TFA(化合物209)的制备

向N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl(30mg，0.077mmol)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(19.32mg，0.153mmol)及三乙胺(0.213mL，1.532mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加T3P(50％，在DMF中)(97mg，0.153mmol)。将反应物在室温搅拌过夜后，在高真空下浓缩反应物。将反应物用1ml 1:1DMF:乙酸的混合物稀释并经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持5分钟，0-33％B经25分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到呈双-三氟乙酸盐形式的N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(7.1mg，15％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.44(br s,1H),8.22(brd,J＝8.7Hz,1H),8.02(br s,1H),7.93(br s,1H),7.90-7.76(m,3H),7.55(br s,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.87-6.80(m,1H),5.85(s,1H),3.94(s,3H),2.01-1.93(m,2H)。侧链的四个质子未发现，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC RT:1.01min。M/Z＝391.1.

化合物210至化合物212是根据针对化合物209所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例II-16：N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺,2TFA(化合物213)的合成

向N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl(30mg，0.077mmol)及三乙胺(0.213mL，1.532mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.016mL，0.230mmol)。将反应物在室温搅拌过夜后，在高真空下浓缩反应物。将反应物用1:1DMF:乙酸的混合物稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持3分钟，0-33％B经23分钟，随后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到呈双-三氟乙酸盐形式的N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(17.5mg，52％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.01-7.89(m,2H),7.74(br s,2H),7.55-7.44(m,1H),6.80(br s,1H),6.75(br s,1H),6.30(br s,1H),5.70(s,1H),3.23-3.11(m,2H),1.84-1.73(m,5H)。侧链的两个质子不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min。RT：0.91min。M/Z＝325.1。

实施例II-17：3-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-1,1-二甲脲,2TFA(化合物214)的合成

向N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl(30mg，0.077mmol)及三乙胺(0.213mL，1.532mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加二甲基氨甲酰氯(0.021mL，0.230mmol)。将反应物在室温搅拌过夜后，在高真空下浓缩反应物。将反应物用1:1DMF:乙酸的混合物稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经25分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到呈双-三氟乙酸盐形式的3-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-1,1-二甲脲(7.8mg，18％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.00(br d,J＝8.2Hz,1H),7.78(br s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.58(br s,1H),7.06(br s,1H),6.77(br s,2H),6.35(br s,1H),5.70(br s,1H),3.20(br s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.54(br d,J＝1.5Hz,6H),1.80(br s,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min。LC RT:0.96min。M/Z＝354.1。

实施例II-18：N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺(化合物215)的制备

向N4-(3-氨基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺,3HCl(30mg，0.077mmol)及三乙胺(0.213mL，1.532mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加Ms-Cl(0.018mL，0.230mmol)。将反应物在室温搅拌过夜后，在高真空下浓缩反应物。将反应物用1:1DMF:乙酸的混合物稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经24分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到呈双-三氟乙酸盐形式的N-(3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺(7.2mg，15％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.04-7.91(m,1H),7.75(br s,2H),7.54(br s,1H),7.12-7.02(m,1H),6.93-6.66(m,2H),6.55-6.19(m,1H),5.72(s,1H),3.32-3.19(m,1H),3.19-3.04(m,2H),2.95-2.86(m,3H),1.89(s,2H)。侧链的一个质子不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min。LC RT:0.89min。M/Z＝361.1。

实施例II-19：3-(2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物216)的合成

步骤1.三氟甲磺酸7-溴喹啉-4-基酯

向1000-mL圆底烧瓶中放置DMF(1000mL，6.84mmol，0.068当量)中的7-溴喹啉-4-醇(22.4g，99.98mmol，1当量)、休尼格碱(3.8g，299.93mmol，3当量)及DMAP(1.2g，10.00mmol，0.100当量)，随后添加三氟甲磺酰氯(25.3g，150mmol，1.502当量)。将所得溶液在室温在冰/水浴中搅拌16小时。将所得溶液用1.5L乙酸乙酯稀释。将所得混合物用2×500ml水及2×500ml盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到20g(56.18％)黄色固体状三氟甲磺酸7-溴喹啉-4-基酯。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝355.9。

步骤2.4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉

在经惰性氮气氛吹扫及维持的1000-mL圆底烧瓶中放置THF(280ml)中的三氟甲磺酸7-溴喹啉-4-基酯(10g，28.08mmol，1当量)，随后添加休尼格碱(10.9g，84.24mmol，3当量)、CuI(1.1g，5.62mmol，0.2当量)、[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯(6.2g，42.12mmol，1.5当量)、Pd(PPh₃)₄(3.2g，0.1当量)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌16小时。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到6g(60.66％)黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝352.0。

步骤3.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉

在500-mL圆底烧瓶中放置乙腈(170mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉(6g，17.03mmol，1当量)及PtO₂(0.56g,2.64mmol，0.155当量)。在室温下在H₂下将所得溶液搅拌16小时。过滤出固体。浓缩滤液。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到4.8g(79.09％)黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝356.1。

步骤4.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉

在经惰性氮气氛吹扫及维持的100-mL圆底烧瓶中放置二噁烷(28mL，0.32mmol，0.113当量)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉(1g，2.81mmol，1当量)、1H-吡唑(955.5mg，14.03mmol，5当量)、K₃PO₄(1.2g，5.61mmol，2当量)、CuI(106.9mg，0.56mmol，0.2当量)及(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(32.1mg，0.28mmol，0.1当量)。将所得溶液在100℃下在油浴中搅拌5天。过滤出固体。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到370mg(38.38％)黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝344.2。

步骤5.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐

在经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置DCM(10mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉(300mg，0.87mmol，1当量)，随后添加m-CPBA(226.1mg，1.31mmol，1.5当量)。在室温下将所得溶液搅拌12小时。随后通过添加10mL Na₂S₂O₄淬灭反应。用NaHCO₃将溶液的pH值调节至10。将所得溶液用3×10ml二氯甲烷萃取。将所得混合物用1×10mL盐水洗涤。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到200mg(63.70％)黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝360.2。

步骤6.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺

向经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置DCM(2mL，0.02mmol)及NH₄OH(1mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐(150mg，0.42mmol，1当量)，随后添加TsCl(159.1mg，0.83mmol，2当量)。在室温下将所得溶液搅拌20分钟。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到100mg(66.85％)黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝359.2。

步骤7.3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基]丙-1-醇(化合物216)

在经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置浓HCl(6mL，0.16mmol，0.590当量)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(100mg，0.28mmol，1当量)。在40℃下将所得溶液搅拌2小时。用氢氧化铵将溶液的pH值调节至10。浓缩所得混合物。通过Flash-制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：骤沸塔，C18球形，20-35um，100A，20g；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(在9min内15％相B高达75％)；检测器，254/210nm UV。这得到46mg(61.45％)白色固体状3-[2-氨基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基]丙-1-醇。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.64-6.51(m,2H),6.48(s,2H),4.60(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(q,J＝6.0Hz,2H),2.97-2.89(m,2H),1.86-1.75(m,2H)。LC方法：柱：Kinetex EVO，3.0mm×50mm，2.6μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₄OH；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至95％B经1.9min，随后在95％B下保持0.6min；流速：1.2mL/min。LC保留时间：0.981min。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝269.1。

实施例II-20：N-(2-(2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)乙酰胺(化合物217)的合成

步骤1.N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]氨基甲酸苄基酯

在经惰性氮气氛吹扫及维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放置甲苯(200mL)及H₂O(50mL)中的三氟甲磺酸7-溴喹啉-4-基酯(7.5g，21.06mmol，1当量)、Cs₂CO₃(20585.8mg，63.18mmol，3.0当量)、(2-[[(苄基氧基)羰基]氨基]乙基)硼酸(9394.4mg，42.12mmol，2当量)及Pd(dppf)Cl₂(1541.0mg，2.11mmol，0.1当量)。在70℃下将所得溶液搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到3.5g(43.14％)白色固体状N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]氨基甲酸苄基酯。LC-MS:[M+H]⁺＝385.0。

步骤2.N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯

在经惰性氮气氛吹扫及维持的500-mL圆底烧瓶中放置二噁烷(80mL，944.33mmol，181.903当量)及H₂O(20mL，1110.17mmol，213.848当量)中的N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]氨基甲酸苄基酯(2g，5.19mmol，1当量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1007.3mg，5.19mmol，1.0当量)、Pd(PPh₃)₄(599.9mg，0.52mmol，0.1当量)及Na₂CO₃(1100.5mg，10.38mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温在油浴中搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并浓缩。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到1.8g(93.10％)灰白色固体状N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯。LC-MS:[M+H]⁺＝373.2。

步骤3.4-(2-[[(苄基氧基)羰基]氨基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐

在100-mL圆底烧瓶中放置DCM(50mL，0.59mmol，0.129当量)中的N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯(1.7g，4.56mmol，1当量)，随后添加m-CPBA(1575.4mg，9.13mmol，2.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌16小时。随后通过添加50mL饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应。将所得溶液用3×50ml二氯甲烷萃取，并浓缩合并的有机层。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到1.4g(78.96％)固体状4-(2-[[(苄基氧基)羰基]氨基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐。LC-MS:[M+H]⁺＝389.2。

步骤4.N-[2-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯

在25-mL圆底烧瓶中放置DCM(4mL)及NH₄OH(2mL)中的4-(2-[[(苄基氧基)羰基]氨基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐(100mg，0.26mmol，1当量)。添加TsCl(97.8mg，0.51mmol，2.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。随后通过添加10mL MeOH淬灭反应。浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(在10min内30％相B高达47％)；检测器，254/210nm UV。这得到39.4mg(39.50％)白色固体状N-[2-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯。¹H-NMR:(300MHz,DMSO-d₆)δ7.87-7.63(m,5H),7.46-7.27(m,5H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),6.31(s,2H),5.02(s,2H),3.29(m,2H),3.03-2.98(m,2H)。LC方法：柱：Kinetex EVO，3.0mm×50mm，2.6μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₄OH；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至95％B经1.9min，随后在95％B下保持0.60min；流速：1.2mL/min。LC保留时间：1.291min。LC-MS:[M+H]⁺＝388.2。

步骤5.4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺

在25-mL圆底烧瓶中放置MeOH(3mL，0.09mmol，0.725当量)中的N-[2-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]氨基甲酸苄基酯(50mg，0.13mmol，1当量)，随后添加Pd/C(15mg，0.14mmol，1.092当量)。在室温下在N₂下将所得溶液搅拌16小时。过滤出固体。浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(在6min内10％相B高达20％)；检测器，254/210nm UV。这得到14mg(42.83％)白色固体状4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC方法：柱：Kinetex EVO，3.0mm×50mm，2.6μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₃H₂O；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至40％B经2.49min，40％B至95％B经0.9min，随后在95％B下保持0.75min；流速：1.2mL/min。LC保留时间：1.338min。LC-MS:[M+H]⁺＝254.1。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89-7.84(m,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),6.58(s,1H),6.33(d,J＝4Hz,1H),3.99-3.37(m,1H),3.02-2.87(m,3H),1.72-1.64(m,2H),1.58-1.52(m,2H)。

步骤6.N-[2-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]乙酰胺(化合物217)

在25-mL圆底烧瓶中放置DCM(3mL，0.04mmol，0.179当量)中的4-(2-氨基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(50mg，0.20mmol，1当量)，随后添加(CH₃CO)₂O(20.2mg，0.20mmol，1.0当量)及休尼格碱(76.5mg，0.59mmol，3.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。随后通过添加5mL MeOH淬灭反应。浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/LNH₄HCO₃)及MeCN(在6min内12％相B高达35％)；检测器，254/210nm UV。这得到12.7mg(21.78％)固体状N-[2-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]乙酰胺。H-NMR:(300MHz,DMSO-d₆)δ8.06-8.02(m,1H),7.90-7.86(m,2H),7.74-7.65(m,2H),6.80(s,1H),6.58(s,1H),6.34(s,2H),3.38-3.32(m,2H),3.03-2.98(m,2H),1.82(s,3H)。LC方法：柱：Kinetex EVO，3.0mm×50mm，2.6μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₄OH；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至95％B经1.9min，随后在95％B下保持0.15min；流速：1.2mL/min。LC保留时间：0.851min。LC-MS:[M+H]⁺＝296.1。

实施例II-21：4-(2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)丁-1-醇(化合物218)的制备

步骤1.4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇

在40-mL密封管中放置4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(1.2g，4.38mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。添加Pd(PPh₃)₄(500mg，0.43mmol，0.10当量)、CuI(166mg，0.87mmol，0.20当量)、DIPEA(1.7g，13.15mmol，3.00当量)及丁-3-炔-1-醇(620mg，8.85mmol，2.00当量)。将所得溶液在70℃下在油浴中搅拌16h。将所得混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-10％)的硅胶柱上。这得到500mg(43％)褐色粗制固体状4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝264.1。

步骤2.4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉

在250-mL圆底烧瓶中放置4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇(500mg，1.90mmol，1.00当量)在二氯甲烷(100mL)、TBSCl(1.45g，4.00当量)、三乙胺(780mg，7.71mmol，4.00当量)中的溶液。将所得溶液在40℃下在油浴中搅拌2天。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加至具有乙酸乙酯:石油醚(1:0)的硅胶柱上。这得到650mg(91％)浅褐色固体状4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝378.2。

步骤3.4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉

在100-mL圆底烧瓶中放置4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(550mg，1.46mmol，1.00当量)在CH₃OH(30mL)中的溶液。添加碳载钯(200mg)。在室温下在H₂下将所得溶液搅拌16小时。过滤出固体。浓缩有机混合物，并将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到350mg(63％)浅黄色固体状4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝382.2。

步骤4.4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐

在50-mL圆底烧瓶中放置4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(300mg，0.79mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，添加m-CPBA(270mg，1.56mmol，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌5小时。随后通过添加Na₂S₂O₃淬灭反应。将所得混合物用50mL碳酸氢钠洗涤。将所得水溶液用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层并浓缩。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到320mg(102％)白色固体状4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝398.2。

步骤5.4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺

向50-mL圆底烧瓶中放置4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐(270mg，0.68mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)及NH₄OH(5mL)中的溶液。添加TsCl(260mg，2.00当量)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。在真空下浓缩所得混合物。这得到240mg(89％)浅黄色固体状4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝397.2。

步骤6.4-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-1-醇(化合物218)

在50-mL圆底烧瓶中放置4-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(200mg，0.50mmol，1.00当量)在甲醇中的氯化氢(10mL)中的溶液。在室温下将所得溶液搅拌4小时。用NH₄OH将溶液的pH值调节至10。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(在7min内10.0％MeCN高达70.0％)；检测器，UV 254/210nm。这得到101mg(71％)白色固体状4-[2-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-1-醇。¹H-NMR:(300MHz,DMSO-d₆)δ13.38-12.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.55(m,4H),6.78(s,1H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.35-6.27(d,J＝24Hz,2H),4.42-4.39(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.90-2.85(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.58-1.52(m,2H)。LC方法：柱：Waters Xbridgeshield RP18，4.6mm×50mm，3.5μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₄OH；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至70％B经2.4min，70％B至95％B经0.7min，随后在95％B下保持0.98min；流速：1.5mL/min。LC保留时间：1.837min。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝283。

实施例II-22：3-(2-氨基-7-(异噻唑-3-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物219)的制备

步骤1.[4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]硼酸

在经惰性氮气氛吹扫及维持的100-mL圆底烧瓶中放置二噁烷(20mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉(1g，2.81mmol，1当量)、KOAc(551.0mg，5.61mmol，2当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1425.6mg，5.61mmol，2当量)及Pd(dppf)Cl₂(205.4mg，0.28mmol，0.1当量)。将所得溶液在90℃下在油浴中搅拌16小时。过滤出固体。浓缩所得混合物。这得到904mg浅黄色固体状[4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]硼酸。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝322.2。

步骤2.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹诺酮

在经惰性氮气氛吹扫及维持的50-mL圆底烧瓶中放置二噁烷(20mL)及H₂O(5mL)中的[4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]硼酸(904mg，2.81mmol，1当量)、Na₂CO₃(596.6mg，5.63mmol，2当量)、3-溴-1,2-噻唑(923.3mg，5.63mmol，2当量)及Pd(PPh₃)₄(325.2mg，0.28mmol，0.1当量)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌4小时。将所得混合物冷却至室温并浓缩。将残余物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到500mg(49.28％)浅褐色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝361.1。

步骤3.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐

在经惰性氮气氛吹扫及维持的25-mL 3颈圆底烧瓶中放置DCM(12mL)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉(450mg，1.25mmol，1当量)，添加m-CPBA(430.9mg，2.50mmol，2当量)。在室温下将所得溶液搅拌5小时。随后通过添加Na₂S₂O₄淬灭反应。用NaHCO₃将溶液的pH值调节至10。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并浓缩。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这得到130mg(27.66％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝377.1。

步骤4.4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺

在经惰性氮气氛吹扫及维持的25-mL圆底烧瓶中放置DCM(3mL)及NH₄OH(1.5mL，38.52mmol)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐(130mg，0.35mmol，1当量)。添加TsCl(131.7mg，0.69mmol，2当量)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。浓缩所得混合物。将残余物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到120mg(92.55％)浅黄色固体状4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝376.1。

步骤5.3-(2-氨基-7-(异噻唑-3-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物219)

在25-mL圆底烧瓶中放置MeOH中的氯化氢(4M)中的4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺。在室温下将所得溶液搅拌16小时。用NH₄OH将溶液的pH值调节至10。浓缩所得混合物。通过制备型-HPLC利用以下条件(制备型-HPLC-018)纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及MeCN(在7min内10％相B高达50％)；检测器，UV。这得到26mg(41.91％)白色固体状3-[2-氨基-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-4-基]丙-1-醇。¹H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ9.19(d,J＝4.4Hz,1H)8.08-8.05(m,2H),7.92-7.84(m,2H),6.65(s,1H),6.41(s,2H),4.63-4.60(m,1H),3.55-3.50(m,2H),2.95-2.92(m,2H),1.83-1.79(m,2H)。LC方法：柱：Kinetex EVO 3.0mm×50mm，2.6μm颗粒；流动相A：水与0.03％NH₄OH；流动相B：乙腈；温度：40℃；梯度：10％B至95％B经2min，随后在95％B下保持0.60min；流速：1.2mL/min。LC保留时间：1.073min。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺＝286。

化合物109的方法：

化合物109是根据针对化合物110所给出的相同方法制备。M/Z＝295.6。

化合物111)的方法：

化合物111根据针对化合物112给出的相同方法来制备。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.95-7.84(m,1H),7.80(d,J＝6.1Hz,1H),7.73-7.58(m,3H),6.75(br s,1H),3.47-3.34(m,4H),2.71(br d,J＝6.4Hz,2H),2.10(d,J＝9.1Hz,3H),1.83-1.62(m,4H),1.26-1.01(m,3H)。LC/MS条件：柱：BEH C18 2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：水与0.05％三氟乙酸；流动相B：乙腈与0.05％三氟乙酸；温度：25℃；梯度：2％B至98％B经1.6min，随后在98％B下保持0.4min；流速：0.8mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.62min。M/Z＝352.1.

实施例III-1：(S)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇的合成

步骤1.(S)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇(化合物220)的制备

向(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(60.3mg，0.456mmol)及4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)在NMP(406μl)中的溶液中添加叔丁醇钾(17.06mg，0.152mmol)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。1小时后，浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件进行SCP纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经24分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(7(S)-3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇(7.6mg，41％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(br d,J＝8.2Hz,1H),8.04(br s,1H),7.94-7.80(m,2H),6.86(s,1H),6.39(s,1H),4.30(br dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),4.17(br dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.98(br s,1H),3.56(br s,1H),3.34(br s,1H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.57min。M/Z＝301.0.

化合物221是根据针对化合物220所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(br d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(s,1H),4.42-4.33(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.76(d,J＝5.6Hz,2H)。LC RT:0.84min。M/Z＝301.0。

实施例III-2：4-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物313)的制备

4-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺是自(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(55.4mg，0.304mmol)及4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)以与实施例II-8中所述相同的方式制备。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.61(m,5H),6.80(s,1H),6.54-6.39(m,2H),5.29(br s,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min。检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.16min。

M/Z＝307.3.

实施例III-3：7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物314)的合成

将4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)溶解于MeOH(0.75mL)及THF(0.25mL)中。将烧瓶短暂地放置在真空下且回填氮两次。添加Pd-C(10％碳载，50％湿，3mg，0.028mmol)，随后使烧瓶配备有氢气球，短暂地放置在真空下，回填氢且搅拌过夜。将反应物用MeOH稀释并经由针筒过滤器过滤。浓缩滤液。将残余物溶解在0.5mL DCM及0.5mL TFA中。1小时后，浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由注射过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在2％B下保持0分钟，2-42％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(5.3mg，41％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(br s,1H),7.67-7.58(m,2H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(s,1H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.91min。M/Z＝211.2.

实施例III-4：2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(化合物315)的合成

向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9mg，0.304mmol)及4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)在DMSO(406μl)中的溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9mg，0.304mmol)。将反应物加热至120℃。16小时后，添加另外2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9mg，0.304mmol)及休尼格碱(31.9μl，0.182mmol)。再24小时后，冷却反应物，用水稀释，且用EtOAC萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.5mL MeOH中，添加0.3mL浓HCl。4小时后，浓缩反应物且与MeOH共沸。将残余物溶解于MeOH中，用固体K₂CO₃中和，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持2分钟，0-45％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到2-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙烷-1,3-二醇(5.9mg，31％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.99(br d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(br s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.62-7.55(m,1H),6.79(s,1H),5.76(s,1H),3.86-3.78(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.45(br t,J＝5.3Hz,1H),3.37-3.28(m,1H),3.15-3.08(m,1H)。柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.61min。M/Z＝300.1.

实施例III-5：7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(嘧啶-2-基甲基)喹啉-2,4-二胺(化合物316)的合成

将第一代Brettphos预催化剂(4.86mg，6.08μmol)、4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20mg，0.061mmol)及叔丁醇钠(14.61mg，0.152mmol)放置于小瓶中。将小瓶放置在真空下且回填氮两次。添加二噁烷(0.5mL)及嘧啶-2-基甲胺(13.28mg，0.122mmol)，使氮鼓泡通过溶液，并将反应物加热至100℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.5mL DCM及0.5mL TFA中。1小时后，浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-30％B经25分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(嘧啶-2-基甲基)喹啉-2,4-二胺(4.9mg，25％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.05-7.92(m,1H),7.81(br s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.68(br d,J＝5.8Hz,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.01min。M/Z＝318.3。

化合物317是根据针对化合物316所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),8.81(s,2H),8.04(br d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.68-7.60(m,1H),6.82-6.77(m,1H),5.68(s,1H),4.53(brd,J＝3.4Hz,2H)。LC RT:0.90min。M/Z＝318.2。

实施例III-6：6取代的4-氨基喹啉的合成

步骤1.5-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备

将3-溴-4-氟苯胺(1.9g，10.00mmol)及5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.234g，12.00mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液加热至120℃并保持20分钟。随后将反应混合物冷却至室温且用50ml二乙醚稀释。过滤固体并干燥，从而得到5-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.77g，8.0mmol，80％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.23(br d,J＝14.4Hz,1H),8.53(d,J＝14.5Hz,1H),8.06(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.44(t,J＝8.7Hz,1H),1.73-1.63(m,6H)。

步骤2.7-溴-6-氟喹啉-4-醇的制备

将5-(((3-溴-4-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.77g，8.05mmol)在苯基醚(7mL)中的溶液加热至240℃并保持10分钟。随后将反应混合物冷却至室温，并用50ml二乙醚稀释。过滤固体并干燥，从而得到7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇的1:1混合物(0.982g，4.0mmol，50％)。

步骤3.7-溴-4-氯-6-氟喹啉的制备

向7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇(982mg，4.06mmol)的1:1混合物在甲苯(7mL)中的混悬液中添加POCl₃(0.756mL，8.11mmol)。随后将反应混合物加热至100℃并保持1小时。将冷却的反应混合物倾倒至冰上且随后分配在DCM与饱和碳酸钠溶液之间。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。经由ISCO(80g柱；己烷/乙酸乙酯；0至100％梯度)纯化残余物，从而得到7-溴-4-氯-6-氟喹啉(203mg，0.8mmol，19％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(d,J＝4.7Hz,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H)

步骤4.7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化物的制备

向7-溴-4-氯-6-氟喹啉(0.203g，0.779mmol)在DCM(10.0ml)中的溶液中添加mCPBA(0.576g，2.34mmol)。将反应物搅拌过夜，随后用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应物搅拌0.5小时，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液。将反应物用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，从而得到7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化(0.215g，0.779mmol，定量收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.87(d,J＝6.7Hz,1H),8.60(d,J＝6.6Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,1H)。

步骤5：7-溴-4-氯-6-氟喹啉-2-胺的制备

在一个圆底烧瓶中，将7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化物(240mg，0.868mmol)混悬于DCM(8mL)中。添加TsCl(182mg，0.955mmol)。将该混合物搅拌1小时。在第二圆底烧瓶中，将氯化铵(232mg，4.34mmol)(在110℃下在烘箱中干燥过夜)混悬于DCM(4mL)中。添加三乙胺(0.605mL，4.34mmol)，并将混合物搅拌0.5小时，随后将第一圆底烧瓶的内容物添加至第二烧瓶。将反应物搅拌过夜，随后过滤并浓缩。经由ISCO(24g柱；己烷/乙酸乙酯；0至100％梯度)纯化残余物，从而得到7-溴-4-氯-6-氟喹啉-2-胺(128mg，0.47mmol，54％)。

步骤6：4-氯-6-氟-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺的制备

在压力小瓶中放置1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.174g，0.626mmol)、7-溴-4-氯喹啉-2-胺(0.115g，0.417mmol)及PdCl₂(dppf)-DCM加成物(0.034g，0.042mmol)。将小瓶放置在真空下且回填氮三次。添加二噁烷(10ml)及磷酸三钾(2M水溶液)(0.63ml，1.25mmol)，使氮鼓泡通过溶液，随后将反应物加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温，用50ml乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，并浓缩。经由ISCO(12g柱；己烷/乙酸乙酯；0至100％梯度)纯化残余物，从而得到4-氯-6-氟-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(0.113g，0.22mmol，52％收率)。

步骤7：3-((2-氨基-6-氟-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇(化合物318)的制备

向4-氯-6-氟-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(60mg，0.173mmol)及3-氨基丙-1-醇(39mg，0.52mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.3mL，1.7mmol)。将反应物加热至120℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用DCM萃取三次。浓缩有机层，溶解在5mL DCM中，且添加二噁烷中的4N HCl(1.038mL，4.15mmol)。20分钟后，通过LCMS检测反应完成。浓缩反应物。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。经由制备型LC/MS利用以下条件进一步纯化该物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到3-((2-氨基-6-氟-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇(3.7mg，7.1％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.19-8.13(m,1H),8.11(br s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.88(br s,1H),7.58(br s,1H),6.77(br s,1H),5.83(s,1H),3.55(br d,J＝4.0Hz,2H),3.45-3.25(m,2H),1.84(quin,J＝6.6Hz,2H)侧链的一个亚甲基不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC RT:0.80min。M/Z＝302.1

化合物319及化合物320是根据针对化合物318所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例III-7.(S)-7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(吡咯烷-3-基)喹啉-2,4-二胺(化合物321)的制备

向4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(100mg，0.304mmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加(3S)-3-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯及休尼格碱(0.531mL，3.04mmol)。将所得混合物加热至150℃过夜。冷却反应物，用水稀释，并用EtOAc萃取三次。浓缩有机层。将残余物溶解在0.4mL DCM及0.4mL TFA中。1小时后，通过LCMS，THP去保护完成。浓缩反应物且与DCM共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，且通过制备型反相HPLC利用以下条件纯化粗物质：柱：Luna 30×100mm 5μM粒径；流动相A：10:9甲醇:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：90:10甲醇:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-100％B经10分钟，随后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min；柱温度：25℃，从而得到(S)-7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(吡咯烷-3-基)喹啉-2,4-二胺(55mg，0.187mmol，61.4％收率)。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.34-8.27(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.80-7.77(m,1H),6.94-6.83(m,1H),6.02-5.89(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.35-3.30(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.13-1.98(m,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.58min。M/Z＝295.0.

实施例III-8：7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物322)的制备

步骤1.N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲酰胺的制备

将7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(2.326g，9mmol)在二氯乙烷(22.50ml)中的溶液用异氰酸苯甲酰基酯(2.94g，18.00mmol)处理，并将所得混合物加热回流16h。将反应物冷却至室温，施加至硅胶柱且用5-25％EtOAc-己烷洗脱。(将柱及流动相用热枪保温以防止产物大量沉淀)。浓缩适当级分，得到灰白色固体状N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲酰胺(2.8g，7.74mmol，86％收率)，mp.142-143℃。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:1.10min。M/Z＝363.0。

步骤2.7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉的制备

将2-(噻吩-2-基)乙-1-胺(132mg，1.037mmol)及N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲酰胺(75mg，0.207mmol)在DMSO(518μl)中的溶液在120℃下加热4小时，随后冷却至室温。随后通过反相制备型HPLC(MeOH-水梯度，两种流动相中具有0.1％TFA)纯化反应物。浓缩适当级分，得到无色玻璃状7-溴-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺^.TFA(39mg，41％收率)。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.75min。M/Z＝350.2。

步骤3.7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物351)的制备

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(29.4mg，0.151mmol)、7-溴-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺,TFA(35mg，0.076mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(6.18mg，7.57μmol)及碳酸铯(99mg，0.303mmol)在氮饱和的二噁烷(757μL)中的混合物放置在氮下且在95℃下加热2h。在室温下冷却且搅拌反应物。将反应物用50％HOAc水溶液淬灭，用DMF稀释至2mL，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:乙酸铵；梯度：在12％B下保持0分钟，12-52％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(13.6mg，54％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(br.s,1H),7.73-7.78(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.34(d,J＝4.6Hz,1H),6.96-7.00(m,3H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),5.80(s,1H),3.47-3.53(m,2H),3.20(t,J＝7.0Hz，积分因水压制而失真)。LC RT:1.36min。M/Z＝336.1。

化合物323至化合物327是根据针对化合物321所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例III-9：通过Mitsunobu途径的4-烷氧基取代的喹啉的合成

步骤1.7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉的制备

将2-(噻吩-3-基)乙-1-醇(256mg，2.000mmol)、三苯基膦(367mg，1.400mmol)及7-溴喹啉-4-醇(224mg，1mmol)在THF(5000μl)中的搅拌混悬液加热回流，随后冷却至室温。将此混悬液用DIAD(272μl，1.400mmol)处理1-2min。将所得混合物在室温下搅拌1h，随后通过快速色谱(25-50％EtOAc-己烷)纯化。浓缩适当级分，从而得到灰琥珀色油。将其用约5mL己烷处理并涡旋。添加极少EtOAc，并将混合物涡旋。添加少许二氯甲烷，将混合物涡旋，并加热。这得到溶液，在冷却的同时使其涡旋。将产物沉淀在玻璃上，且随后将混合物蒸发至干燥，从而得到灰白色固体状7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉(270mg，0.81mmol，81％收率)，mp92-95℃。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.76min。M/Z＝336.1。

步骤2.7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物的制备

将7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉(250mg，0.748mmol)在氯仿(3740μl)中的溶液用m-CPBA(516mg，2.99mmol)处理。将反应物在室温下搅拌1h，随后倾倒至EtOAc-己烷中(以得到密度<1的有机相)。形成沉淀，通过再添加EtOAc及EtOH并加热使其重新溶解。将该混合物与5％硫代硫酸钠水溶液一起振荡。添加饱和碳酸氢钠水溶液，且当鼓泡停止时，小心地振荡混合物。将有机相洗涤(盐水)，干燥，浓缩并在硅胶(5-10％MeOH-CH₂Cl₂)上进行色谱分离。浓缩适当级分，从而得到琥珀色玻璃状7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物(140mg，0.40mmol，53％收率)。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.79min。M/Z＝352.1。

步骤3.7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺的制备

将7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物(137mg，0.391mmol)在氯仿(3mL)中的溶液用1mL浓氨水处理，并快速搅拌3-4min。减缓搅拌，且通过注射器(表面下)经约40秒用1mL氯仿中的Ts-Cl(78mg，0.411mmol)处理所得混合物。将反应物在室温下搅拌20min.，随后施加至硅胶柱，并用5-10％MeOH-CH₂Cl₂洗脱。浓缩适当级分，从而得到油状7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(113mg，0.324mmol，83％收率)，其在静置时结晶成蜡状浅棕色固体，mp 150-156℃。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.78min。M/Z＝351.1。

步骤4.7-(1H-吡唑-3-基)-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(化合物329)的制备

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.67mg，0.086mmol)、7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(15mg，0.043mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(7.01mg，8.59μmol)及碳酸铯(42.0mg，0.129mmol)在氮饱和的二噁烷(429μl)中的混悬液放置在氮下且在95℃下加热2h。将反应物冷却至室温，用几滴50％HOAc水溶液淬灭，过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在19％B下保持0分钟，19-59％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到7-(1H-吡唑-3-基)-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(7.1mg，48％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.82-7.88(m,2H),7.76(br.s,1H),7.65(br.s,1H),7.50(dd,J＝4.8,2.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝4.6Hz,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),6.64-6.81(m,2H),6.25(s,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(t,J＝6.6Hz，积分因水压制而失真)。LC RT:1.49min。M/Z＝337.1。

化合物330及化合物331是根据针对化合物329所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例III-10：通过Sn_Ar在7-溴-4-氯喹啉-2-胺上合成4-烷氧基取代的喹啉

步骤1.(3-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的制备

将氧杂环丁烷-3,3-二基二甲醇(229mg，1.942mmol)在DMSO(388μl)中的搅拌溶液用THF中的KOtBu(582μl，0.582mmol)处理1-2min。将此溶液搅拌5min.，随后用7-溴-4-氯喹啉-2-胺(50mg，0.194mmol)处理。将所得溶液在90℃下加热20min.，随后使温度升高至95℃，且继续搅拌3h或更长时间。将反应物冷却至室温并通过吸量管转移至水中(在搅拌下)。这得到混悬液，其中一些物质黏附至玻璃。继续搅拌40min.，其后过滤混悬液，用水洗涤且风干，从而得到非晶形浅棕色固体状(3-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(52mg，0.153mmol，79％收率)。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.57min。M/Z＝341.1。

步骤2.(3-(((2-氨基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(化合物332)的制备

将(3-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(20mg，0.059mmol)、噻吩-3-基硼酸(15.09mg，0.118mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(4.82mg，5.90μmol)及碳酸铯(57.6mg，0.177mmol)在氮饱和的二噁烷(590μl)中的混悬液放置在氮下，并加热至95℃。2h后，LCMS显示完全反应。将其冷却且用几滴50％HOAc水溶液淬灭。当所有固体皆溶解时，用DMF将反应物稀释至2mL且过滤。经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在14％B下保持0分钟，14-54％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(3-(((2-氨基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(11.6mg，55％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.95-7.97(m,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.50(dd,J＝8.6,1.5Hz，1H),6.34(s,2H),6.25(s,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),4.48(d,J＝6.1Hz,2H),4.28(s,2H),3.82(s,2H)。LC RT:1.33min。M/Z＝343.3。

化合物333是根据针对化合物332所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝8.3Hz，1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,2H),6.26(s,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.82(s,2H)。LC RT:0.93min。M/Z＝326.9。

实施例III-11：通过Sn_Ar在7-溴-4-氯喹啉-2-胺上合成4-烷氧基取代的喹啉

步骤1.(1-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)甲醇的制备

(1-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)甲醇是使用(3-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的制备程序自环丁烷-1,1-二基二甲醇及7-溴-4-氯喹啉-2-胺以89％收率制备。LCMS方法：使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.00min的线性梯度；在220或254nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。LC RT:0.82min。M/Z＝339.2。

步骤2.(1-(((2-氨基-7-(噻吩-2-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)甲醇(化合物334)的制备

将4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(24.92mg，0.119mmol)、(1-(((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)甲醇(20mg，0.059mmol)、碳酸铯(58.0mg，0.178mmol)及PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(4.84mg，5.93μmol)在氮饱和的二噁烷(593μl)中的混悬液放置在氮下且在95℃下加热1.5h。随后将反应物冷却至室温，用50％HOAc水溶液淬灭并过滤。经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在20％B下保持0分钟，20-60％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(1-(((2-氨基-7-(噻吩-2-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)环丁基)甲醇(11.2mg，56％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.47(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.17(dd,J＝4.7,3.9Hz，1H),6.40(s,2H),6.24(s,1H),4.06(s,2H),1.87-2.00(m,6H)。一个亚甲基不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC RT:1.79min。M/Z＝341.2。

化合物335至化合物337是根据针对化合物334所述的合成方法自适当起始材料而制备的。

实施例III-12：使用N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲酰胺的4-氨基取代的喹啉的合成

步骤1.N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲酰胺的制备

向反应小瓶中装入N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲酰胺(164mg，0.454mmol)、噻吩-3-基硼酸(75mg，0.590mmol)及磷酸钾(337mg，1.587mmol)。随后添加二噁烷(6.25mL)及水(0.25mL)。用氮气流使反应物脱气10分钟。随后添加四(三苯基膦)钯(0)(52.4mg，0.045mmol)，密封小瓶，并升温至90℃。3小时后，将冷却的反应物在水与乙酸乙酯之间分配。用另一份乙酸乙酯萃取水层。随后用盐水洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，从而提供粗产物。在24g硅胶柱上用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱纯化产物。蒸发含有产物的级分，从而提供N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲酰胺(158mg，0.433mmol，95％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.35(br s,1H),8.53(s,1H),8.20(m,1H),8.17(s,2H),8.12-8.05(m,3H),7.79-7.71(m,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H)。

步骤2.(3-(((2-氨基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(化合物338)的制备

向反应小瓶中装入二甲亚砜(0.75mL)中的N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲酰胺(21.2mg，0.058mmol)。添加(3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇盐酸盐(44.6mg，0.291mmol)及二异丙基乙胺(60.9μl，0.349mmol)，并用氮冲洗小瓶。将反应物升温至120℃且搅拌过夜。将冷却的反应物用DMSO(1mL)稀释且通过制备型LC使用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在10％B下保持0分钟，10-50％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(3-(((2-氨基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(7.0mg，0.021mmol，35％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.01(br s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(s,H),7.71-7.68(m,1H),7.60(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(br d,J＝8.9Hz,1H),6.91(br s,2H),5.49(s,1H),4.11(br s,4H),3.59(s,4H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.13min。M/Z＝341.92。

实施例III-13：4-杂芳基取代的喹啉的合成

步骤1.4,7-双(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺的制备

在室温在氮气氛下向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(431.2mg，1.67mmol)在无水二噁烷(5ml)及无水DMF(5ml)中的溶液中添加K₃PO₄(2M水溶液，2.51ml，5.02mmol)，之后添加1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(605mg，2.18mmol)。向混合物喷洒氩约30分钟，之后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(68.4mg，0.084mmol)，并在搅拌下在90℃下加热混合物。12小时后，使反应物冷却至室温，之后在DCM与水之间分配。分离各层，并将水层用DCM再萃取两次。将该有机萃取物与初始有机层合并，且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，经由硅藻土垫过滤，随后在真空中浓缩，从而得到深褐色油。通过硅胶色谱(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化硅骤沸塔(40g)；己烷中的EtOAc；0-100％梯度)纯化粗产物，从而得到油状标题化合物(87.5mg；11.8％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.75-7.72(m,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.77(s,2H),6.57-6.51(m,2H),5.34-5.27(m,1H),5.07(br dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.63-3.53(m,1H),2.49-2.27(m,4H),1.92(br d,J＝12.4Hz,2H),1.79(br d,J＝12.7Hz,2H),1.62-1.42(m,6H)。LC/MS条件：2％至98％溶剂B经1.7min的线性梯度；在220nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。MS(ES):m/z＝445[M+H]⁺。T_r＝0.71min。

步骤2.4,7-二(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺,HCl(化合物339)的制备

在室温向可密封反应小瓶中的4,7-双(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(87.5mg，0.197mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中添加HCl(4N，在二噁烷中；0.3ml，1.20mmol)。将小瓶加盖，并将所得溶液搅拌20分钟，之后在真空中浓缩，从而得到浅棕色固体。将粗物质溶解于MeOH中，经由Acrodisc 13mm 0.45μm针筒过滤器过滤，随后通过RPPrep HPLC利用以下条件纯化：柱：Phen Axia C1830x100，5μm粒径；流动相A：＝90:10H2O:MeOH与0.1％三氟乙酸；流动相B：＝10:90H₂O:MeOH与0.1％三氟乙酸；运行时间＝20分钟，使用自20％至100％流动相B的10分钟梯度；流速＝40mL/分钟。合并含有期望产物的级分，如通过LCMS所测定，并在真空中浓缩以移除挥发性物质。将所得残余物用HCl(4N，在二噁烷中；0.3ml，1.20mmol)处理，且在环境温度下搅拌10分钟，之后在真空中浓缩，从而得到呈HCl盐形式的浅黄色固体状标题化合物(38.4mg；61.8％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.84-8.62(m,2H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.91-6.85(m,2H),6.00-5.11(m,3H)。使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.7min的线性梯度；在220nm下UV可视化；柱：BEHC18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。T_r＝0.55min。MS(ES):m/z＝277[M+H]⁺。

实施例III-14：4-氨基乙基取代的喹啉的合成

步骤1.7-溴-N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺的制备

在可密封反应小瓶中向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(150mg，0.58mmol)在NMP(2mL)中的均质混合物中添加2-哒嗪-3-基乙胺(100mg，0.81mmol)，之后添加DIPEA(0.42mL，2.40mmol)。将小瓶加盖，并将混合物搅拌且在120℃下加热15小时。冷却至室温后，通过硅胶色谱(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化硅骤沸塔(24g)；DCM中的MeOH；0-20％梯度)直接纯化反应混合物，从而得到作为黄色残余物的标题化合物(101.4mg；45.5％收率)。LC/MS条件：2％至98％溶剂B经1.7min的线性梯度；在220nm下UV可视化；柱：BEH C18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。T_r＝0.62min。MS(ES):m/z＝344[M+H]⁺。

步骤2.7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物340)的制备

向可密封反应小瓶中7-溴-N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(20mg，0.06mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)-吡唑(24.80mg，0.13mmol)及Cs₂CO₃(56.8mg，0.17mmol)在二噁烷(1.5mL)及水(0.2mL)中的混合物喷洒氩约10分钟，之后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(9.49mg，0.012mmol)。密封小瓶，并将反应物在90℃下加热18小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应物以移除挥发性物质，溶解于DMF中，随后通过制备型HPLC/MS经由以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(9.7mg；47.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.11(br d,J＝3.1Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),8.14(br d,J＝8.5Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.87-7.79(m,2H),7.70-7.57(m,3H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(s,1H),3.81-3.72(m，积分因水压制而失真),3.33(br t,J＝7.2Hz，积分因水压制而失真)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.76min。M/Z＝332.12。

化合物341：N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)-7-(噻吩-3-基)喹啉-2,4-二胺

化合物341(8.8mg；41.7％收率)是根据与化合物340的合成的程序类似的程序制备，只是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.9mg；0.13mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)-吡唑。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.17-9.04(m,1H),8.25-8.18(m,1H),8.17-8.11(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.79-7.70(m,3H),7.68-7.59(m,4H),5.90(s,1H),3.77(q,J＝6.5Hz，积分因水压制而失真),3.33(t,J＝7.2Hz，积分因水压制而失真)。LC RT:1.27min。M/Z＝348.08。

化合物342：N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)-7-(噻吩-2-基)喹啉-2,4-二胺

化合物342(8.6mg；40.8％收率)是根据与化合物340的合成的程序类似的程序制备，但是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.9mg；0.13mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)-吡唑。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.19-8.98(m,1H),8.19(br t,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.57(m,6H),7.24-7.17(m,1H),5.87(s,1H),3.76-3.72(m，积分因水压制而失真),3.31(t,J＝7.2Hz，积分因水压制而失真)。LC RT:1.23min。M/Z＝348.10。

实施例III-15：7-(1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物343)的制备

向可密封反应小瓶中7-溴-N4-(2-(哒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(20mg，0.06mmol)在无水DMSO(2.9mL)中的混合物中添加1H-吡唑(7.91mg，0.12mmol)及碘化铜(I)(22.13mg，0.12mmol)，之后添加Na₂CO₃(24.63mg，0.23mmol)。向该均质混合物喷洒氩约5分钟，之后添加N,N'-二甲基乙二胺(0.02mL，0.19mmol)。将小瓶加盖，并将反应物在120℃下在搅拌下加热。18小时后，将反应物冷却至室温，用DMSO稀释，随后经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在5％B下保持0分钟，5-45％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(7.5mg；37.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(br d,J＝3.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.41-7.23(m,1H),6.74-6.50(m,2H),5.84(s,1H),3.77-3.59(m，积分因水压制而失真),3.30(br t,J＝7.0Hz,2H)。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.83min。M/Z＝332.12。

实施例III-16：7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物344)

步骤1.7-溴-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺的制备

向可密封反应小瓶中7-溴-4-氯喹啉-2-胺(100mg，0.39mmol)在NMP(0.5mL)中的均质混合物中添加4-(2-氨基乙基)四氢吡喃盐酸盐(90mg，0.54mmol)，之后添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。将小瓶加盖，并将混合物搅拌且在120℃下加热20小时。在冷却至室温后，将反应物在EtOAc与盐水之间分配。分离各层且再次用EtOAc萃取水层。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并在真空中浓缩，从而得到金色油状物，通过硅胶色谱(IscoCombiFlash；RediSep正相二氧化硅骤沸塔(12g)；DCM中的MeOH；0-20％梯度)直接纯化，从而得到灰白色固体状标题化合物(93.0mg；68.4％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.20-8.09(m,1H),7.93(br s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.24(m,3H),5.80(s,1H),3.85(dd,J＝11.1,3.5Hz,2H),3.30-3.25(m,4H),1.62(br t,J＝11.8Hz,5H),1.33-1.13(m,2H)。LC/MS条件：2％至98％溶剂B经1.7min的线性梯度；在220nm下UV可视化；柱：BEH C182.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。T_r＝0.70min。MS(ES):m/z＝350[M+H]⁺。

步骤2.7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺二胺(化合物344)的制备

向可密封反应小瓶7-溴-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(18mg，0.05mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)-吡唑(21.9mg，0.11mmol)及Cs₂CO₃(50.2mg，0.15mmol)在二噁烷(1.5mL)及水(0.2mL)中的混合物喷洒氩约10分钟，之后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(8.39mg，0.010mmol)。密封小瓶，并将反应物在90℃下加热17小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应物以移除挥发性物质，溶解于DMF中，随后通过制备型HPLC/MS经由以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS及UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(17.2mg；97％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.22(br d,J＝8.5Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.59(br s,2H),6.85(s,1H),5.79(s,1H),3.85(br dd,J＝11.3,3.1Hz,2H),3.44-3.24(m，积分因水压制而失真),1.70-1.43(m,6H),1.31-1.18(m,2H)。由于与压制的水峰重叠或低积分，一些质子未观察到。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.12min。M/Z＝338.26。

化合物345：N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-7-(噻吩-3-基)喹啉-2,4-二胺

化合物345(15.3mg；84％收率)是根据与化合物344的合成的程序类似的程序制备，只是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(23.8mg；0.11mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)-吡唑。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.26-8.19(m,1H),8.14-8.05(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,3H),5.80(s,1H),3.85(br dd,J＝11.3,3.4Hz,2H),3.45-3.25(m，积分因水压制而失真),1.68-1.58(m,5H),1.30-1.18(m,2H)。由于与压制的水峰重叠或低积分，质子可能未观察到。LC RT:1.62min。M/Z＝354.06。

实施例III-17:7-(1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物346)

向可密封反应小瓶中7-溴-N4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(17.5mg，0.05mmol)在无水DMSO(2.5mL)中的混合物中添加1H-吡唑(6.80mg，0.10mmol)及碘化铜(I)(19.03mg，0.10mmol)，之后添加Na₂CO₃(21.18mg，0.20mmol)。向均质混合物喷洒氩约5分钟，之后添加N,N'-二甲基乙二胺(0.02mL，0.19mmol)。将小瓶加盖，并将反应物在120℃下在搅拌下加热。18小时后，将反应物冷却至室温，用DMSO稀释，随后经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在6％B下保持0分钟，6-46％B经28分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(13.3mg；76％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.56(br s,1H),8.18-8.03(m,1H),7.83-7.70(m,2H),7.60(br dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.16-6.94(m,1H),6.76-6.51(m,3H),5.87-5.63(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.69-3.58(m,3H),3.37-3.17(m,2H),1.69-1.56(m,5H),1.28-1.14(m,2H)。使用分析型LC/MS以测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:1.24min。M/Z＝337.91。

实施例III-18：4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物347)

步骤1.4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺的制备

向可密封反应小瓶中4-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(48.3mg，0.15mmol)及1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(43.2mg，0.15mmol)在无水二噁烷(3mL)中的混合物中添加磷酸钾(2M水溶液；0.22mL；0.44mmol)。向所得混合物喷洒氩约10min，之后添加Xphos Pd G2(CAS:1310584-14-5；5.78mg，7.34μmol)。向混合物喷洒氩约2分钟，之后密封小瓶，并将混合物在65℃下搅拌。14小时后，将反应物冷却至室温，随后通过硅胶色谱(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化硅骤沸塔(12g)；DCM中的MeOH；0-20％梯度)纯化，从而得到作为黄色残余物的标题化合物(31.0mg；58.6％收率)。使用以下方法的Waters Acquity SDS：2％至98％溶剂B经1.7min的线性梯度；在220nm下UV可视化；柱：BEHC18 2.1mm×50mm；1.7um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8ml/min；流动相A：100％水、0.05％TFA；流动相B：100％乙腈、0.05％TFA。T_r＝0.66min。MS(ES):m/z＝361[M+H]⁺。

步骤2.4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物347)的制备

在室温在氮下向4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(31.0mg，0.09mmol)在无水MeOH(1mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(4.2mg，0.024mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，随后在真空中浓缩以移除挥发性物质。将粗物质溶解于DMF中，经由Acrodisc 13mm 0.45μm针筒过滤器过滤，随后通过RP PrepHPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10-mM乙酸铵；梯度：在2％B下保持0分钟，2-42％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，以得到标题化合物(1.7mg；6.8％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.11-7.94(m,2H),7.92-7.84(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.68-7.58(m,1H),6.79(d,J＝1.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.38(br s,2H)。由于与压制的水峰重叠或低积分，质子可能未观察到。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.71min。M/Z＝277.04。

化合物348：2-(4-(2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇

化合物348(1.3mg；3.3％收率)是根据与化合物347的合成的程序类似的程序制备，但是使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(35.0mg，0.15mmol)代替1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.29-8.16(m,1H),8.04-7.92(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.82-7.55(m,2H),6.88-6.68(m,2H),4.27(t,J＝5.3Hz,2H),3.88-3.74(m,2H)。由于与压制的水峰重叠或低积分，质子可能未观察到。LC RT:0.80min。M/Z＝321.07。

实施例III-19：(R)-1-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇(化合物349)的制备

步骤1：7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇的制备

将7-溴喹啉-4-醇(1.5g，6.69mmol)及1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.421g，8.70mmol)混悬于二噁烷:DMF的1:1混合物(33mL)中。使氮气体鼓泡通过反应混合物达5min，随后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(0.273g，0.335mmol)，之后添加磷酸三钾水溶液(2M,10.04mL，20.08mmol)。使氮气体再鼓泡通过反应混合物5分钟。随后在N₂下将反应物加热16h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc与H₂O之间分配。分离有机层且用另外2份EtOAc萃取水相。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，经由硅藻土过滤，并浓缩。将残余物与Et₂O一起研磨，从而得到浅褐色固体状7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇(1.20g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.90(brd,J＝5.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(d,J＝7.3Hz,1H),5.28(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.02(br d,J＝12.5Hz,1H),3.62(td,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),1.95(br d,J＝8.6Hz,1H),1.80(br d,J＝13.0Hz,1H),1.66-1.46(m,3H)。

步骤2.4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉的制备

向7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇(542mg，1.84mmol)在THF(9mL)中的溶液中添加(S)-环氧乙-2-基甲醇(0.244mL，3.67mmol)、三苯基膦(1267mg，3.67mmol)及DIAD(0.714mL，3.67mmol)。在室温下将反应物搅拌16h。添加另外DIAD(0.200mL，1.03mmol)。4h后，通过LC/MS反应完成。浓缩反应混合物且通过柱色谱(40gSiO₂，0至30％CH₂Cl₂-丙酮，梯度洗脱)纯化残余物，从而得到4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉(392.7mg，61％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85-8.78(m,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.24-8.17(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.68-7.67(m,1H),6.81(d,J＝5.3Hz,1H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),5.36-5.28(m,1H),4.56(ddd,J＝11.1,2.7,0.9Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),3.65(td,J＝11.7,2.2Hz,1H),3.54(dq,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.06-3.00(m,1H),2.89(dt,J＝4.8,2.4Hz,1H),2.72-2.56(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.91(br d,J＝13.1Hz,1H),1.84-1.72(m,1H),1.40-1.24(m,2H)。

步骤3.4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物的制备

向4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉(390mg，1.11mmol)在CH₂Cl₂(12.3mL)中的溶液中添加mCPBA(511mg，2.22mmol)。将反应物搅拌2h，随后用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将二相混合物搅拌0.5h，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液。用CH₂Cl₂萃取反应物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，从而得到4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(408mg，1.11mmol，定量收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04-8.95(m,1H),8.50(d,J＝6.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.87(dt,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.68-4.54(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.15(ddd,J＝11.1,6.2,3.4Hz,1H),3.84-3.73(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.04(t,J＝4.5Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.92(br d,J＝12.4Hz,1H),1.85-1.73(m,1H),1.38-1.25(m,2H)

步骤4.4-((R)-2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物的制备

向2打兰压力小瓶中添加4-(((R)-环氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(59mg，0.16mmol)、乙醇(1.6mL)及吗啉(16.8mg，0.193mmol)，并将反应混合物在60℃下加热。3小时后，通过LC/MS反应完成。浓缩反应混合物，并将残余物溶解于少量CH₂Cl₂中，之后添加Et₂O，此引起形成固体。倾析上清液且用Et₂O洗涤固体。干燥固体，从而得到4-((R)-2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(42.7mg，59％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05-8.95(m,1H),8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),6.62-6.51(m,1H),5.34-5.31(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.27(s,1H),4.21(dt,J＝11.4,2.0Hz,1H),3.81-3.75(m,4H),2.80-2.72(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.92(br d,J＝12.9Hz,2H),1.78(dt,J＝7.9,4.0Hz,2H),1.59(br dd,J＝9.6,3.3Hz,2H)。

步骤5.(2R)-1-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇的制备

向4-((R)-2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(42mg，0.092mmol)在CH₂Cl₂中的溶液中添加氢氧化氨(30％)溶液(0.9mL，14.3mmol)，之后添加甲苯磺酰氯(35.2mg，0.185mmol)。20min后，通过LC/MS反应完成。将反应混合物用CH₂Cl₂及水稀释，且用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，从而得到粗制(2R)-1-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇(25mg，60％)。LC RT:0.56min。M/Z＝454.5

步骤6：(R)-1-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇(化合物349)的制备

向粗制(2R)-1-((2-氨基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇(25mg，0.055mmol)在CH₂Cl₂(0.7mL)中的溶液中添加TFA(350μL,4.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。1小时后，通过LCMS反应完成。浓缩反应物且与CH₂Cl₂(1×)共沸。将残余物溶解于DMF中，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-40％B经20分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到(R)-1-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-吗啉代丙-2-醇(12.7mg，62％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(br d,J＝7.9Hz,1H),7.83(br s,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.36(s,1H),4.50-4.42(m,1H),4.29-4.20(m,2H),3.32-3.20(m,2H),2.94-2.87(m,1H)。由于与水峰重叠，一些脂肪族质子在¹H-NMR中不可见。LC RT:0.96min。M/Z＝370.22。

实施例III-20：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1-吗啉代丙-1-酮(化合物350)的制备

步骤1：3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁基酯的制备

向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(100mg，0.388mmol)及3-氨基丙酸叔丁基酯盐酸盐(353mg，1.942mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加休尼格碱(0.678mL，3.88mmol)。将反应物加热至120℃过夜。冷却反应物，蒸发，并在高真空下干燥。经由ISCO(24g柱；己烷/乙酸乙酯；0至100％梯度，随后0至20％DCM/MeOH)纯化残余物，从而得到3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁基酯(140mg，0.38mmol，98％)。

步骤2：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙酸的制备

在压力小瓶中放置1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(133mg，0.478mmol)、3-((2-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁基酯(140mg，0.382mmol)及PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加成物(31.2mg，0.038mmol)。将小瓶放置在真空下且回填氮三次。添加二噁烷(5ml)及磷酸三钾(2M aq)(0.573mL，1.147mmol)，使氮鼓泡通过溶液，随后将反应物加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温，用50ml DCM稀释，用硫酸钠干燥，并浓缩。经由ISCO(24g柱；DCM/MeOH；0至40％梯度)纯化残余物。蒸发后，将残余物溶解于二噁烷(5ml)中。向此溶液中添加HCl(4N二噁烷)(3mL，12.00mmol)。16小时后，在减压下浓缩反应混合物，并在高真空下干燥。

步骤3：3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1-吗啉代丙-1-酮(化合物350)的制备

将3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙酸(35mg，0.118mmol)、吗啉(0.021mL，0.235mmol)、TBTU(113mg，0.353mmol)及TEA(0.164mL，1.177mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物用0.5ml DMF及0.5ml乙酸稀释，经由针筒过滤器过滤，并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，200mm×19mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水与0.1％三氟乙酸；梯度：在0％B下保持0分钟，0-25％B经35分钟，随后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，从而得到3-((2-氨基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1-吗啉代丙-1-酮双-三氟乙酸酯(11.3mg，26％)¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.25-8.18(m,1H),8.04(br s,1H),7.96(br s,1H),7.93-7.81(m,2H),7.70-7.61(m,1H),6.86(s,1H),5.85(s,1H),3.62-3.51(m,4H),3.48(br d,J＝7.3Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H)三个亚甲基不可见，很可能是由于与压制的水峰重叠。LC/MS条件：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水与10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B经3min，随后在100％B下保持0.50min；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。LC RT:0.97min。M/Z＝367.11。

生物活性评价

测定PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生

THP-1细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)且根据供货商的说明书继代培养。在实验之前，将细胞培养在含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/毫升)及链霉素(100μg/ml)的RPMI 1640中，且在实验设置之前维持在对数期。在实验之前，用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)(10μg/mL)处理THP-1 24小时。实验当天，移除培养基且用胰蛋白酶处理附着细胞2分钟，接着收集细胞，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，离心后，以1×10⁶个细胞/毫升的浓度再混悬于以RPMI配制的2％热灭活的FBS中，并将100μl接种在96孔培养盘中。将化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中且添加至培养基中以实现所需浓度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1μM)。将细胞与化合物一起孵育4小时。收集无细胞上清液且通过ELISA评价IL-1β产生。仅介质的对照与各实验同时操作。最终DMSO浓度是1％。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现剂量相关性地增加IL-1β产生。

PMA分化的THP-1细胞中的IL-1β产生的测定(备选程序)

THP-1细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)且根据供货商的说明书继代培养。在实验之前，将细胞培养在含有10％热灭活的FBS、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100μg/ml)、HEPES(10mM)及丙酮酸钠(1mM)的RPMI 1640中，且在实验设置之前维持在对数期。在实验之前，用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)(20μg/ml)处理THP-1细胞过夜。实验当天，移除培养基且用胰蛋白酶处理附着细胞2分钟，接着收集细胞，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，通过离心沉淀，且于384孔盘中以50,000个细胞/孔的浓度再混悬于以RPMI配制的2％热灭活的FBS中。收集无细胞上清液且通过ELISA评价IL-1β产生。将化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中且添加至培养基中以实现所需浓度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1μM)。将细胞与化合物一起孵育2小时。仅介质的对照与各实验同时操作。最终DMSO浓度是1％。化合物在PMA分化的THP-1细胞中展现剂量相关性地增加IL-1β产生。

测定IL-1β产生-hTRF方案(第二备选程序)

使用ECHO 550声波移液器(Labcyte)将化合物于DMSO中的系列稀释液以100nl/孔添加至小体积384孔盘中，以在测定中实现10μM的最终起始浓度。

在37℃下在5％CO₂下，使用50ng/ml的最终浓度的佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)(Sigma，P1585)，将T175烧瓶中密度为1×10⁶个细胞/毫升的具有10％FBS的RPMI(Gibco，11875)培养基中的THP-1细胞处理过夜，以用于分化。在用dPBS冲洗孔之后的次日使用0.5％胰蛋白酶收获细胞。在具有2％FBS的RPMI培养基中，以50μl/孔对50,000个细胞制备1x10⁶个细胞/ml的细胞溶液。在Greiner 384孔黑色透明底部的组织培养处理板(781090)中，使用多通道式移液管将细胞接种于化合物稀释液上。在37℃孵育箱中在5％CO₂下将所述板孵育2小时。

2小时孵育之后，在离心机中将细胞盘以1200rpm旋转5分钟。使用Felix(CyBio)，将8μl上清液转移至小体积384孔白色Proxy Plate板。(Perkin Elmer，6008230)。使用人类IL1βhTRF试剂盒来分析上清液(CISBIO，62HIL1BPEG)。根据试剂盒说明书制备IL1β标准曲线，且接着如试剂盒指示，将来自试剂盒的抗体按1:40而非1:20稀释。一旦组合，在整个板中以5μl/孔添加抗体。密封所述板且在4℃下孵育过夜。接着在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF激光以665/615nm读板。化合物展现剂量相关性地增加IL-1β产生。

测定IL-1β产生-人类全血测定

使用ECHO 550声波移液器(Labcyte)将化合物于DMSO中的系列稀释液以100nl/孔添加至小体积384孔板中，以在测定中实现10uM的最终起始浓度。

在潮湿的95％空气/5％CO₂孵育箱中在37℃下，用1ng/ml的LPS(Invivogen，目录号tlrl-eblps)预处理获自健康供体的人类静脉全血四小时。将预刺激的血液添加至化合物板中且在37℃下再孵育4小时。根据制造商的说明书使用AlphLISA试剂盒(Cat#AL220)来测定上清液中的IL-1β。化合物展现剂量相关性地增加IL-1β产生。使用预刺激但未处理的血液作为基线来确定EC50。

测定IL-1β产生-小鼠hTRF方案

来源于C57BL/6小鼠的永生化小鼠巨噬细胞获自Ericke Latz，波恩大学(University of Bonn)/马萨诸塞州(MA)的麻省大学沃斯特分校(University ofMassachusetts Worchester)。使用0.05％胰蛋白酶收获细胞且用PBS洗涤。以25ul以30,000个细胞/孔将细胞接种于补充有2％FBS的DMEM(Gibco，11965)中，且在37℃下在5％CO₂下孵育10分钟。以5μl/孔添加LPS-EB(Invivogen，tlr-eblps)至200ng/ml的最终浓度，且在37℃下在5％CO₂下将细胞孵育2小时。

使用ECHO 550声波移液器(Labcyte)将化合物于DMSO中的系列稀释液以60nl/孔添加至小体积384孔板中的细胞中，以在测定中实现50uM的最终起始浓度，且在37℃下在5％CO₂下与化合物一起再孵育2小时。

2小时孵育之后，在离心机中将细胞板以1200rpm离心5分钟。使用Felix(CyBio)，将8ul上清液转移至小体积384孔白色Proxy Plate板。(Perkin Elmer，6008230)。使用人类IL1βhTRF试剂盒来分析上清液(CISBIO，62MIL1BPEH)。根据试剂盒说明书制备IL1β标准曲线(如试剂盒指示，将来自试剂盒的抗体按1:40而非1:20稀释)。一旦组合，在整个板中以5μl/孔添加抗体。密封所述板且在4℃下孵育过夜。在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF激光以665/615nm读板。接着将数据转化成pg/ml的IL1β。化合物展现剂量相关性地增加IL-1β产生。

体外人类TLR7及TLR8结合报告子测定

将共表达TLR7或TLR8基因及NF-kB/AP1-诱导型SEAP(分泌性胚胎碱性磷酸酶；Invivogen,San Diego,CA)报导基因的对数生长的人类HEK-Bule细胞添加至384孔板的各个孔(15,000个细胞/20μl/孔)中，且在37℃、5％CO₂下维持24小时。次日，使用声学液体操作技术将测试化合物或DMSO分布至独立的孔(100nl/孔)，且随后在37℃、5％CO₂下将细胞孵育18小时。在将新鲜制备的Quanti-Blue试剂(通过以下制造商说明书制备；Invivogen,San Diego,CA)添加至HEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP细胞反应物中后三十分钟，使用Envision读板仪器来测定细胞SEAP产生。使用专属数据分析软件确定所有EC₅₀值(半数最大有效浓度)。标准化EC₅₀值＝通过使用来自用50μM参考标准物处理的细胞的参考标准物RLU(相对光单位)值设定100％Ymax来确定的绝对值。

表1包括使用一或多种上述操作分析的化合物的生物学数据。活性范围的关键：A＝≤1μM；B＝>1μM，≤20μM；C＝>20μM，≤100μM；D＝>100μM；E：在50μM<50％活性。

表1

Claims

1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹独立地是H或X-R⁵；其中：

R⁵选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

Q¹独立地选自：键、O、-O(C_1-3亚烷基)-、S和-S(C_1-3亚烷基)-；

R²独立地选自：H、R⁶和Q²-Y-R⁶；

Q²选自：键、C(O)、N(R^f)、O和S；

(i)O；

(ii)S；

(iii)N(R^f)；

(iv)任选地被1至4个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(v)任选地进一步被1至4个R^d取代的C_6-10亚芳基，

R⁶独立地选自：

(i)氢；

(ii)-OH；

(iii)C_1-4烷氧基；

(iv)C_1-4卤代烷氧基；

(v)-CO₂R^a；

(vi)-CONR’R”；

(vi)氰基；

(vii)-NR^bR^c；

(viii)任选地被1至3个R^d取代的Q¹-芳基；

(x)任选地被1至4个R^g取代的Q¹-C_3-10环烷基，

(xii)C_1-4烷硫基；

(xiii)-SH

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-C(O)R^a；和

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

R³和R⁴各自独立地选自：

(i)氢；

(ii)卤代；

(iii)氰基；

(iv)-CO₂R^a；

(v)-CONR’R”；

(vi)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)C_1-4烷氧基；

(ix)C_1-4卤代烷氧基；

(xiv)-N₃；

(xv)-CO₂H；

(xvi)-OH；

(xvii)-SO_1-2(R^h)；

(xviii)-NR^bR^c；

(xvix)-SO_1-2(NR’R”)；和

(xx)烷硫基；

条件是R³和R⁴中的至少一个是不为H的取代基；

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xiii)-S(O)_1-2(R^h)；和

(xiv)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvi)-S(O)_1-2(NR’R”)；

(xvii)-C_1-4烷硫基；

(xviii)-NO₂；

(xix)-N(Rⁿ)(C(＝O)C_1-3烷基)；

(xx)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xxi)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xxii)-C(＝O)OH，和

(xxiii)-C(＝O)N(R’)(R”)；

R^h在每次出现时独立地选自：C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、任选地被1至3个R^m取代的苯基，和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基任选地被1至3个R^m取代；

Rⁿ、R^p和R^q在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和任选地被1至2个独立地选择的R^u取代的C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括3至8个环原子的环，其中该环包括：(a)1至7个环碳原子，各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至3个环杂原子(除连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自N(R^t)、O和S；

2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是R²或Q’-R²；

Q’是NH、O或S；

W是H、R²或Q-R²；

Q是NR¹、CHR¹、O或S；

R¹独立地是H或C_1-4烷基；

R²独立地是R⁶或-Q²-Y-R⁶；

Q²是键或C(O)；

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基，

(iv)任选地进一步被1至2个R^d取代的C_6-10亚芳基，

R^a是：

(i)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-8烷基；

R^d在每次出现时独立地选自：

(i)卤代；

(ii)氰基；

(iii)任选地被1至2个独立地选择的R^e取代的C_1-6烷基；

(iv)C_2-6烯基；

(v)C_2-6炔基；

(vi)C_1-4卤代烷基；

(vii)C_1-4烷氧基；

(viii)C_1-4卤代烷氧基；

(xi)任选地被1至3个R^m取代的-(C_0-3亚烷基)-苯基；

(xiii)-NR^jR^k；

(xv)-OH；

(xvii)-C(＝O)(C_1-4烷基)；

(xviii)-C(＝O)O(C_1-4烷基)；

(xix)-C(＝O)OH，和

(xx)-C(＝O)N(R’)(R”)；

R^j和R^k在每次出现时独立地是H或C_1-4烷基；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括3至8个环原子的环，其中该环包括：(a)1至7个环碳原子，各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至3个环杂原子(除了连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和S；且

3.如权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’独立地是R⁶或-Q²-Y-R⁶；

W独立地是H、R⁶、-Q²-Y-R⁶或-Q-Q²-Y-R⁶；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Q²独立地是键或C(O)；

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；

(iv)任选地进一步被1至2个R^d取代的亚苯基；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、被0至2个R^d取代的苯基，和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是卤代、C_1-4烷氧基、-C(O)O(C_1-4烷基)，或被0至2个R^e取代的C_1-4烷基；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H、C_1-4烷基、-C(O)O(C_1-4烷基)或-C(O)O(C_1-4烷基)；

R’和R”在每次出现时独立地选自：H和C_1-4烷基；或R’和R”与其各自连接的氮原子一起形成包括5至6个环原子的环，其中该环包括：(a)3至5个环碳原子，各自被1至2个独立地选自H和R^s的取代基取代；和(b)0至2个环杂原子(除了连接至R’和R”的氮原子外)，其各自独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和S；且

4.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

W独立地是-Q-Y-R⁶、

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

(i)O；

(ii)N(R^f)；

(iii)任选地被1至2个R^g取代的C_3-6亚环烷基；或

R³独立地是吡唑基、噻吩基或异噻唑基；

R⁴独立地是H或F；

-CO-吗啉基、苯基，和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S，其中该苯基和杂芳基任选地被1至2个R^d取代；

R^a独立地选自：C_1-4烷基、苯基，和包括5至6个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(R^f)、O和S；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地是F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-NHSO₂(C_1-4烷基)；

R^e独立地是F或OH；

R^f独立地是H、C_1-4烷基、-C(O)(C_1-4烷基)或-C(O)O(C_1-4烷基)；且

R^g独立地选自：F、Cl、C_1-4烷基、-OH和氧代。

5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

Q独立地选自NH、N(C_1-4烷基)、O和CH₂；

Y是C_1-6亚烷基，其任选地被1至2个R^e取代和/或任选地杂有O；

R³独立地是吡唑基或噻吩基；

R⁴独立地是H或F；

R^a独立地是C_1-4烷基、苯基，或选自噻唑基、N-(C_1-4烷基)-咪唑基和吡啶基杂芳基；其中该苯基和杂芳基被0至2个R^d取代；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(C_1-4烷基)；

R^e独立地是F或OH；且

R^f独立地是H、CH₂CH₂OH或-C(O)O(C_1-4烷基)。

6.如权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

R³独立地是

R⁴独立地是H或F；

R^b独立地是H或C_1-4烷基；

R^c独立地是H或C_1-4烷基；且

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(C_1-4烷基)。

7.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

R³独立地是

R⁴独立地是H或F；

R^d独立地选自F、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和-NHSO₂(CH₃)。

8.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’独立地选自：-Y-R⁶、-CONH(吡啶-3-基)、

Y是-(CH₂)_1-5-或-(CH₂)_3-5-O-(CH₂)_1-2；

W是H；

R³独立地是吡唑基；

R⁴是H；且

R⁶独立地选自：OH、OBn、C_1-4烷氧基、苯基、-NH(C_1-4烷基)、-NHC(O)(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)C(O)(C_1-4烷基)、

且

R^d独立地是CH₂OH或C_1-4烷基。

9.如权利要求1至3和8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W是H；

R³是1H-吡唑-3-基；且

R⁴是H。

10.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

R³独立地是

且

R⁴独立地是H或F。

11.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

R³独立地是

且

R⁴独立地是H或F。

12.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W’是H；

R³是

且

R⁴独立地是H或F。

13.如权利要求4的化合物，其中该化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求13的化合物，其中该化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求13的化合物，其中该化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

16.药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的赋形剂。

17.如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求16的药物组合物，其用作药物。

18.如权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求16的药物组合物用于治疗癌症的用途。

19.如权利要求18的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该癌症选自急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、胆管癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因瘤、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤、胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、下咽癌、胰腺癌、肾癌、喉癌、慢性髓性白血病、唇和口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、口腔癌、口癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、咽癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。

20.如权利要求18或权利要求19的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该癌症是顽固性癌症。

21.如权利要求18的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该癌症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。

22.如权利要求18的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该癌症选自激素受体阳性乳腺癌、小随体稳定结肠或直肠癌、胰腺癌和前列腺癌。

23.如权利要求18至22中任一项的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该化合物与一或多种另外的癌症疗法组合使用。

24.如权利要求23的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该一或多种另外的癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法或其组合。

25.如权利要求24的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该另外的癌症疗法包含一或多种选自以下的活性剂：纳武单抗、派姆单抗、PDR001、MEDI-0680、西米匹单抗、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、优瑞路单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路单抗、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路单抗、IPH2201、埃玛图单抗、INCB024360、高伦替布、尤洛库单抗、BKT140、巴维昔单抗、CC-90002、贝伐珠单抗、MNRP1685A、伊匹木单抗、MK-1308、AGEN-1884和曲美木单抗。

26.如权利要求23的用于应用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中该另外的癌症疗法包含一或多种选自以下的活性剂：纳武单抗、伊匹木单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗。