TWI791556B - Nlrp3 調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，

Description

NLRP3　調節劑
本揭示特徵在於化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，其調節(例如激動或部分激動) NLRP3，可用於例如治療個體(例如人類)中NLRP3信號傳導之增加可校正先天免疫活性缺乏之病況、疾病或病症，該先天免疫活性缺乏導致該病況、疾病或病症(例如低T細胞浸潤之癌症)之病理及/或症狀及/或進展及/或治療難治性狀態。本揭示特徵亦在於組合物以及其使用及製備之其他方法。
核苷酸結合寡聚結構域樣受體(「NLR」)包括檢測病原體相關分子模式(「PAMP」)及內源分子之細胞內受體之家族(例如，參見Ting, J. P. Y.等人，「The NLR gene family: a standard nomenclature,」Immunity , 28(3):285-287, (2008))。
NLRP代表NLR之亞家族，其包括Pyrin結構域且由諸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7及NLRP12等蛋白質構成。據信NLRP參與形成稱作發炎體之多蛋白複合物(例如，參見Chaput, C.等人，「NOD-like receptors in lung diseases,」Frontiers in Immunology , 4：第393條, (2013))。該等複合物通常包括一種或兩種NLR蛋白、含有CARD結構域之轉接分子細胞凋亡相關之斑點樣蛋白(ASC)及半胱天冬酶原-1 F (例如，參見Bauernfeind, F及Hornung, V. 「Of inflammasomes and pathogens—sensing of microbes by the inflammasome,」EMBO Molecular Medicine , 5(6):814-826, (2013))。
一種該發炎體係由NLRP3支架及ASC適配體及半胱天冬酶原-1形成(例如，參見Hirota, J. A.,等人，「The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter,」Journal of Allergy and Clinical Immunology , 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012))，且據信其表現係由骨髓細胞及人類支氣管上皮細胞中之發炎性細胞介素及TLR激動劑誘導(出處同上 )。據信NLRP3發炎體介導原-IL-1β及原-IL-18以半胱天冬酶-1依賴性方式轉化成IL-1β及IL-18。此外，IL-1β及IL-18在治療各種類型之癌症中具有潛能(例如，參見Chen, L-C.等人，EMBO Mol Med ., 4(12):1276-1293 (2012)及Tse, B. W-C.等人，PLoS One , 6(9):e24241 (2011))。已顯示IL-18在結腸癌動物腫瘤模型中克服對檢查點抑制劑之抗性(例如，參見Ma, Z.等人，Clin.Cancer Res . 1月11日(2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。
本揭示內容之特徵在於化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)調節(例如激動或部分激動) NLRP3且可用於例如治療個體(例如人類)之其中NLRP3信號傳導之增加可校正先天免疫活性缺乏之病況、疾病或病症，該先天免疫活性缺乏導致該病況、疾病或病症(例如低T細胞浸潤之癌症)之病理及/或症狀及/或進展及/或治療難治性狀態。本揭示內容之特徵亦在於組合物以及其使用及製備之其他方法。
NLRP3之「激動劑」包括在蛋白質層級上直接結合或修飾NLRP3以(例如)藉由活化、穩定、改變之分佈或其他方式使得NLRP3之活性增加的化合物。
激動NLRP3至比NLRP3完全激動劑小之程度之本文所述某些化合物可在分析中用作拮抗劑以及激動劑。該等化合物拮抗由NLRP3完全激動劑之NLRP3之活化，此乃因其防止NLRP3相互作用之完全效應。然而，化合物亦自身活化一些NLRP3活性，通常小於相應量之NLRP3完全激動劑。該等化合物可稱作「之NLRP3部分激動劑」。
在一些實施例中，本文所述化合物係NLRP3之激動劑(例如完全激動劑)。在其他實施例中，本文所述化合物係NLRP3之部分激動劑。
通常，受體以活性(Ra)及無活性(Ri)構形存在。影響受體之某些化合物可改變Ra對Ri (Ra/Ri)之比率。舉例而言，完全激動劑增加Ra/Ri之比率且可引起「最大」飽和效應。部分激動劑在結合至受體時所產生之反應比由完全激動劑(例如內源激動劑)所引發之反應低。因此，部分激動劑之Ra/Ri小於完全激動劑之Ra/Ri。然而，部分激動劑之功效可大於或小於完全激動劑之功效。
在一態樣中，特徵在於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image006
其中W、W’、R3 及R4 可如本文任何地方所定義。
在一態樣中，調節(例如激動、部分激動、拮抗) NLRP3活性之方法之特徵在於包括使NLRP3與本文所述化學實體(例如本文一般或具體闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其組合物)接觸。在較佳實施例中，調節NLRP3活性之方法係激動及部分激動。在某些實施例中，調節NLRP3活性之方法係激動。在某些實施例中，調節NLRP3活性之方法係部分激動。方法包括活體外 方法，例如使包括一或多種包含NLRP3之細胞(例如THP-1細胞)之樣品與化學實體接觸。方法亦可包括活體內 方法；例如向患有其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之疾病之個體(例如人類)投與化學實體，該先天免疫活性缺乏導致該疾病(例如癌症；例如，難治性癌症)之病理及/或症狀及/或進展。
在一些實施例中，本發明化合物可用於治療個體(例如人類)之如下病況、疾病或病症：其中NLRP3活性降低(與NLRP3信號傳導受阻或受損相關之例如病況、疾病或病症)促使病況、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展。
當癌症對癌症治療無反應(或對其具有抗性)時，據稱癌症係難治性的。難治性癌症亦稱為抗性癌症。
在另一態樣中，治療癌症之方法之特徵在於包括向需要該治療之個體投與有效量之本文所述化學實體(例如本文一般或具體闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其組合物)。在一些實施例中，癌症可為難治性癌症。
在另一態樣中，治療其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏的疾病之方法的特徵在於包括向需要該治療之個體投與有效量之本文所述化學實體(例如本文一般或具體闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天免疫活性缺乏導致該疾病之病理及/或症狀及/或進展。
在另一態樣中，治療方法之特徵在於包括向患有其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之疾病之個體投與有效量之本文所述化學實體(例如本文一般或具體闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天免疫活性缺乏導致該疾病之病理及/或症狀及/或進展。
在另一態樣中，治療方法之特徵在於包括向個體投與本文所述化學實體(例如本文一般或具體闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之組合物)，其中該化學實體係以有效治療其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之疾病之量投與，藉此治療該疾病，該先天免疫活性缺乏導致該疾病之病理及/或症狀及/或進展。
實施例可包括以下特徵中之一或多者。
化學實體可與一或多種其他癌症療法(例如手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合；例如，包括投與一或多種(例如2種、3種、4種、5種、6種或更多種)其他抗癌劑之癌症療法)組合投與。其他抗癌劑(化學治療劑)之非限制性實例係選自烷基化劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝物(例如，硫唑嘌呤及/或巰嘌呤)；類萜(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)及/或紫杉烷(taxane)；例如，長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)及/或長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)及/或多西他賽(Docetaxel))；拓樸異構酶(例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如，喜樹鹼(camptothecin)，例如伊立替康(irinotecan)及/或托泊替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如放線菌素(actinomycin)、蒽環、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及/或絲裂黴素(mitomycin))；激素(例如黃體化激素釋放激素激動劑；例如，亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯米特(nilutamide))；抗體(例如阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿倫單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(Bretuximab vedotin)、卡那單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、賽妥珠單抗注射液(Ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(Daclizumab)、地諾單抗(Denosumab)、依庫珠單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅單抗-CD3 (Muromonab-CD3)、那他珠單抗(Natalizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)及/或曲妥珠單抗(Trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；殺蟲劑；及靶向選自以下之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷酯醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4‑1BB-4‑1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7‑H3、B7‑H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包括BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、磷酯醯絲胺酸、TIM3、磷酯醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、跨膜蛋白、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)；及其他免疫調節劑，例如介白素‑2 (IL‑2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、IL‑10、轉變生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。
個體可患有癌症；例如，個體已經歷及/或正經歷及/或將經歷一或多種癌症療法。
癌症之非限制性實例包括急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓增殖性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤、生殖細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
在其他實施例中，哺乳動物已鑑別為患有癌症或傳染病。代表性傳染病包括(但不限於)不動桿菌屬(Acinobacter )感染、放線菌病、非洲昏睡病、後天性免疫缺失症候群、阿米巴病、邊蟲病、炭疽、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum )感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麴菌病、星狀病毒感染、巴貝西蟲病、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus )感染、細菌性肺炎、細菌性陰道病、類桿菌感染、小袋纖毛蟲病、貝利蛔線蟲屬(Baylisascaris )感染、BK病毒感染、黑色毛結節菌病、人芽囊原蟲(Blastocystic hominis )感染、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒症、巴西出血熱、布氏菌病、腹股溝鼠疫、伯霍爾德桿菌屬(Burkholderi )感染、布魯裡潰瘍(Buruli ulcer)、杯狀病毒感染、彎曲桿菌病、念珠菌病、貓抓病、蜂窩織炎、查加斯氏病(Chagas disease)、軟下疳、水痘、切昆貢亞熱(chikungunya)、披衣菌屬、衣原體屬肺炎感染、霍亂、著色芽生菌病、華支睪吸蟲病、難養芽胞梭菌(Clostridium difficile) 感染、球孢子菌病、科羅拉多蜱傳熱(Colorado tick fever)、普通感冒、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克裡米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo hemorrhagic fever)、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症、環孢子蟲感染、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、鏈帶藻屬(Desmodesmus )感染、雙核變形蟲病(dientamoebiasis)、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、伊波拉(ebola)出血熱、包蟲病、埃裡希體病(ehrlichiosis)、蟯蟲病、腸球菌屬(Enterococcus )感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、猝發疹、薑片蟲病、片吸蟲病、致死性家族性失眠症、絲蟲病、由梭菌性肌壞死引起之食物中毒、自由生活之阿米巴感染、梭桿菌屬(Fusobacterium )感染、氣性壞疽、地黴病、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome)、梨形鞭毛蟲症、鼻疽病、齶口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、手足口病、漢坦病毒屬(hantavirus)肺症候群、哈特蘭病毒病(Heartland virus disease)、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori )感染、溶血性-尿毒癥症候群、具有腎症候群之出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織胞漿菌病、鉤蟲感染、人類博卡病毒(bocavirus)感染、人類尤氏埃裡希體病(ewingii ehrlichiosis)、人類顆粒球邊蟲病、人類肺炎後病毒感染、人類單核球埃裡希體病、人類乳頭瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜殼絛蟲病、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)傳染性單核白血球增多症、流行性感冒、等孢球蟲病、川崎氏病(Kawasaki disease)、角膜炎、金氏金氏桿菌(Kingella kingae )感染、庫魯病(kuru)、拉沙熱、軍團病、龐蒂亞克熱(Pontiac fever)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻瘋病、鉤端螺旋體病、李斯特菌症(listeriosis)、萊姆病(lyme disease)、淋巴性絲蟲病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬爾堡出血熱(Marburg hemorrhagic fever)、麻疹、中東呼吸性症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病、後殖吸蟲病、微孢子蟲病、觸染性軟疣、猴痘、流行性腮腺炎、鼠型斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌腫、蠅蛆病、新生結膜炎、變體庫賈氏病、諾卡菌病、盤尾絲蟲病、副球孢子菌病、肺吸蟲病、巴斯德氏菌病、頭蝨病、體虱病、陰虱病、盆腔發炎性疾病、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰質炎、普雷沃氏菌屬(Prevotella )感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道融合病毒感染、鼻孢子菌病、鼻病毒感染、立克次體感染、立克次氏體痘、裂谷熱、洛磯山斑疹熱、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏菌病、嚴重急性呼吸性症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病、帶狀疱疹、天花、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、類圓線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、梅毒、絛蟲病、破傷風、鬚癬、頭癬、體癬、股癬、手癬、掌黑癬、腳癬、甲癬、花斑癬、弓蛔蟲病、沙眼、弓蟲症、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病、結核症、野兔病、傷寒、尿素分解尿素支原體(Ureaplasma urealyticum )感染、山谷熱、委內瑞拉出血熱、病毒性肺炎、西尼羅熱、白色毛結節菌病、耶爾辛氏菌屬假結核症感染(Yersinia psuedotuberculosis infection)、耶爾辛氏菌病、黃熱病及接合菌病。
化學實體可腫瘤內投與。
化學實體可全身性包括(但不限於)經口、皮下、肌內、靜脈內)投與。
該等方法可進一步包括鑑別個體。
其他實施例包括詳細說明及/或申請專利範圍中所述之彼等。
其他定義 下文定義許多其他術語以有利於理解本文所述之揭示內容。通常，本文所用之命名及本文所述有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序已為本技術領域內所熟知且普遍採用。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。
除非本文另外明確說明，否則所提及之單數形式亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a及an)」可指一個或一或多個。
除非另有指示，否則假定具有未滿足價之任一雜原子具有足以滿足該等價之氫原子。
在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構物及光學異構物及其外消旋物(若存在該等異構物)。除非另外指明，否則所有手性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式皆在本發明範疇內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構物，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E- 及Z- )幾何異構物且可分離成異構物混合物或分離異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物之所有製程及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構物或非鏡像異構物產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範疇內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構化合物之混合物分離成個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構形式可存在之範圍內，其皆包括於本發明內。
如本文所用術語「NLRP3」意指包括(但不限於)核酸、多核苷酸、寡核苷酸、正義及反義多核苷酸鏈、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直向同源NLRP3分子、同種型、前體、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物質及其活性片段。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之總體健康狀況無持久有害效應。
「API」係指活性醫藥成分。
如本文所用術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與化學實體(例如展現作為粒線體解偶聯劑之活性之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺等化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺類似物等化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)將所治療疾病或病況之一或多種症狀減輕至一定程度的足夠量。結果包括疾病體徵、症狀或病因之減輕及/或緩解或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包含本文所揭示化合物之組合物之量。使用諸如劑量遞增研究等任一適宜技術來測定任一個別情形下之適當「有效」量。
術語「賦形劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上係「醫藥上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而不會產生過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱。參見 ( 例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版，Pharmaceutical Press, London, UK (2012)；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6 版 ；Rowe等人編輯；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3 版 ； Ash及Ash編輯；Gower Publishing Company: (2007)；Pharmaceutical Preformulation and Formulation ， 第2 版 ； Gibson編輯；CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文所述化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類酸反應來獲得。在一些情況下，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文所述具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；諸如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、參(羥甲基)甲胺等有機鹼之鹽及與諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類之胺基酸之鹽；或藉由先前確定之其他方法來獲得。藥理上可接受之鹽並無特別限制，只要其可用於藥劑中即可。本文所述化合物與鹼形成之鹽之實例包括以下：與無機鹼形成之其鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及鋁鹽；與諸如甲胺、乙胺及乙醇胺等有機鹼形成之其鹽；與諸如離胺酸及鳥胺酸等鹼性胺基酸形成之其鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其特定而言係由與以下形成之酸加成鹽例示：礦物酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，例如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所述化合物與其他化學組分(本文中統稱為「賦形劑」) (例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑)之混合物。醫藥組合物有利於向有機體投與化合物。業內已有多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)經直腸、經口、靜脈內、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中在提及(例如)哺乳動物個體(例如人類)時可互換使用。
術語「治療(treat、treating及treatment)」在治療疾病或病症之上下文中意欲包括緩和或消除病症、疾病或病況，或與病症、疾病或病況相關之症狀中之一或多者；或減緩病症、疾病或病況或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。「治療癌症」係指以下效應中之一或多者：(1)抑制腫瘤生長至一定程度，包括，(i)減慢及(ii)完全生長停滯；(2)減少腫瘤細胞之數量；(3)維持腫瘤大小；(4)腫瘤大小之減小；(5)抑制，包括(i)減少，(ii)減慢或(iii)完全預防腫瘤細胞浸潤至外周器官中；(6)抑制，包括(i)減少，(ii)減慢或(iii)完全預防轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，此可能導致(i)維持腫瘤大小，(ii)減小腫瘤大小，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或預防侵襲及/或(8)將與一或多種病症相關之症狀之嚴重程度或數量緩解至一定程度。
術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「烷基」係指可為直鏈或具支鏈之含有指示數目之碳原子之烴鏈。舉例而言，C1-10 指示該基團中可具有1至10 (包括1及10)個碳原子。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中一或多個氫原子經獨立地選擇之鹵基置換。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如-OCH3 )。
術語「伸烷基」係指具支鏈或無支鏈二價烷基(例如，-CH2 -)。
術語「烯基」係指可為直鏈或具支鏈之具有一或多個碳-碳雙鍵之烴鏈。烯基部分含有指示數目之碳原子。舉例而言，C2-6 指示該基團中可具有2至6 (包括2及6)個碳原子。
術語「炔基」係指可為直鏈或具支鏈之具有一或多個碳-碳三鍵之烴鏈。炔基部分含有指示數目之碳原子。舉例而言，C2-6 指示該基團中可具有2至6 (包括2及6)個碳原子。
術語「芳香族」通常係指包括共振穩定之4n + 2 pi電子之環狀陣列的環，其中n係整數(例如1或2)。芳香族部分包括芳基及雜芳基。術語「非芳香族」闡述不屬「芳香族」之定義之任何部分。
術語「芳基」係指6碳單環、10碳二環或14碳三環芳香族環系統，其中每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代且其中包含單環基團之環係芳香族且其中包含二環或三環基團之稠合環中之至少一者係芳香族，例如四氫萘基。芳基之實例亦包括苯基、萘基及諸如此類。
如本文所用術語「環烷基」包括具有3至10個碳、較佳3至8個碳且更佳3至6個碳之飽和環狀烴基團，其中環烷基可視情況經取代。較佳環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。如本文所用術語「伸環烷基」係指二價環烷基。
術語「雜芳基」係指具有1至3個雜原子(若單環)、1至6個雜原子(若二環)或1至9個雜原子(三環)之芳香族5至8員單環、8至12員二環或11至14員三環環系統，該等雜原子係選自O、N或S (例如碳原子及若單環、二環或三環，則分別1至3、1至6或1至9個N、O或S之雜原子)，其中每一環之0、1、2、3或4個原子可由取代基取代且其中包含單環基團之環係芳香族且其中包含二環或三環基團之稠合環中之至少一者係芳香族(但不必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基)。雜芳基之實例亦包括吡啶基、呋喃基或呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基及諸如此類。
術語「雜環基」係指具有1至3個雜原子(若單環)、1至6個雜原子(若二環)或1至9個雜原子(三環)之非芳香族5至8員單環、8至12員二環或11至14員三環環系統，該等雜原子係選自O、N或S (例如碳原子若單環、二環或三環，則分別1至3、1至6或1至9個N、O或S之雜原子)，其中每一環之0、1、2或3個原子可由取代基取代。雜環基之實例包括六氫吡嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基及諸如此類。術語「伸雜環烷基」係指二價雜環基。
另外，構成本實施例之化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。如本文所用同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。根據一般實例且並不加以限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括13 C及14 C。
在隨附圖式及以下說明中陳述本發明之一或多個實施例之詳情。本發明之其他特徵及優點將自說明及圖式且自申請專利範圍顯而易見。
本揭示內容之特徵在於化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)調節(例如激動或部分激動) NLRP3且可用於例如治療個體(例如人類)之其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之病況、疾病或病症(例如與免疫反應不足相關之病況、疾病或病症)，該先天免疫活性缺乏導致該病況、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展。本揭示內容之特徵亦在於組合物以及其使用及製備之其他方法。
本發明化合物 在一態樣中，特徵在於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image008
W’係R2 或Q’-R2 ； Q’係NH、O或S； W係H、R2 或Q-R2 ； Q係NR1 、CHR1 、O或S； R1 獨立地係H或X-R5 ；其中： X係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其中其各自視情況雜有一個O或S及/或其各自視情況經1至4個Re 取代； R5 係選自： (i) 氫； (ii) -OH； (iii) C1-4 烷氧基； (iv) C1-4 鹵烷氧基； (v) -CO2 Ra ； (vi) -CONR’R’’； (vi) 氰基； (vii) -NRb Rc ； (viii) 視情況經1至3個Rd 取代之Q1 -芳基； (ix) 包括5至6個環原子之Q1 -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； (x) 視情況經1至4個Rg 取代之Q1 -C3-10 環烷基， (xi) 包括3至10個環原子之Q1 -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，其中該雜環基視情況經1至4個Rg 取代， (xii) C1-4 硫烷氧基； (xiii) -SH (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) - C(O)Ra ；及 (xvii) -SO1-2 (Rh )； Q1 係選自：鍵、O、-O(C1-3 伸烷基)-、S及-S(C1-3 伸烷基)-； R2 係選自：H、R6 及-Q2 -Y-R6 ； Q2 係選自：鍵、C(O)、N(Rf )、O及S； Y係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其各自視情況經1至4個Re 取代及/或其各自視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) S； (iii) N(Rf )； (iv) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (v) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (vi) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況經1至4個Rg 取代，或 (vii) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 R6 係選自： (i) 氫； (ii) -OH； (iii) C1-4 烷氧基； (iv) C1-4 鹵烷氧基； (v) -CO2 Ra ； (vi) -CONR’R’’； (vi) 氰基； (vii) -NRb Rc ； (viii) 視情況經1至3個Rd 取代之Q1 -芳基； (ix) 包括5至10個環原子之Q1 -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； (x) 視情況經1至4個Rg 取代之Q1 -C3-10 環烷基， (xi) 包括3至10個環原子之Q1 -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，其中該雜環基視情況經1至4個Rg 取代， (xii) C1-4 硫烷氧基； (xiii) -SH (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) - C(O)Ra ；及 (xvii) -SO1-2 (Rh )； R3 及R4 各自獨立地選自： (i) 氫； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (iv) -CO2 Ra ； (v) -CONR’R’’； (vi) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-4 烷基； (vii) C1-4 鹵烷基； (viii) C1-4 烷氧基； (ix) C1-4 鹵烷氧基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) -OH； (xvii) -SO1-2 (Rh )； (xviii) -NRb Rc ； (xvix) -SO1-2 (NR’R’’)；及 (xx)硫烷氧基； Ra 係： (i) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 烷基； (ii) -(C0-6 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iv) -(C0-6 伸烷基)-(C6-10 芳基)，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選擇之Rd 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代； Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、 -C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’、-S(O)1-2 (NR’R’’)、-OH及C1-4 烷氧基； Rd 在每次出現時獨立地選自： (i) 鹵基； (ii) 氰基； (iii) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基； (iv) C2-6 烯基； (v) C2-6 炔基； (vi) C1-4 鹵烷基； (vii) C1-4 烷氧基； (viii) C1-4 鹵烷氧基； (ix) 視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之-(C0-3 伸烷基)-C3-6 環烷基； (x) 包括3至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代； (xi) 視情況經1至3個Rm 取代之-(C0-3 伸烷基)-苯基； (xii) 包括5至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； (xiii) -S(O)1-2 (Rh )；及 (xiv) -NRj Rk ； (xv) -OH； (xvi) -S(O)1-2 (NR’R’’)； (xvii) -C1-4 硫烷氧基； (xviii) -NO2 ； (xix) -N(Rn )(C(=O)C1-3 烷基)； (xx) -C(=O)(C1-4 烷基)； (xxi) -C(=O)O(C1-4 烷基)； (xxii) -C(=O)OH，及 (xxiii) -C(=O)N(R’)(R’’)； Re 在每次出現時獨立地選自：-OH；-F；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；及氰基； Rf 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Rg 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rd 取代； Rg 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基； Rh 在每次出現時獨立地選自：C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、視情況經1至3個Rm 取代之苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； Rj 及Rk 在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基，其中Ru 在每次出現時獨立地選自：-OH、-N(Rp )(Rq )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rm 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH、-F、-Cl、-Br、-N(Rj )(Rk )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH、-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rn 、Rp 及Rq 在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括3至8個環原子之環，其中該環包括：(a) 1至7個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至3個環雜原子(除連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自N(Rt )、O及S； Rs 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；視情況經1至4個Rm 取代之苯基；及視情況經1至4個獨立地選擇之Ru 取代之C3-6 環烷基；且 Rt 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))、-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rs 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rm 取代。
在一些實施例中，條件係R3 及R4 中之至少一者係不為H之取代基。
在一態樣中，特徵在於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image010
W’係R2 或Q’-R2 ； Q’係NH、O或S； W係H、R2 或Q-R2 ； Q係NR1 、CHR1 、O或S； R1 係： (i) H (ii) X-R5 ，其中X係無支鏈C1-6 伸烷基且R5 係氫、-OH、C1-4 烷氧基、-C1-4 鹵烷氧基、CO2 Ra 、-CONR’R’’；氰基或-NRb Rc ； (iii) (C1-3 伸烷基)-芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代；或 (iv) 包括5至6個環原子之(C1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R2 係： (i) -Y-R6 ，其中 ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、-O(C1-4 烷基)、-C(O)Ra 、-CO2 Ra 、-CONR’R’’、-NRb Rc 、氰基、視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代之芳基；或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ； 或 (iii) -R6 ； 或 (iv) -(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係： (a) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (b) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (c) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，或 (d) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、-C(O)Ra 、-CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 、氰基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，在一些實施例中，當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時及/或當Y2 係視情況經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基時，R6’ 不可為H， 或 (v) -Z1 -Z2 -Z3 -R7 ，其中： ● Z1 係視情況經1至6個F取代之C1-3 伸烷基， ● Z2 係-N(Rf )-、-O-或-S-； ● Z3 係視情況經1至6個F取代之C2-5 伸烷基，且 ● R7 係-OH、-C(O)Ra 、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R3 及R4 各自獨立地選自： (i) 氫； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (iv) -CO2 Ra ； (v) -CONR’R’’； (vi) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-4 烷基； (vii) C1-4 鹵烷基； (viii) C1-4 烷氧基； (ix) C1-4 鹵烷氧基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) -OH； (xvii) -SO1-2 (Rh )； (xviii) -NRb Rc ； (xvix) -SO1-2 (NR’R’’)；及 (xx) 硫烷氧基； Ra 係： (i) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 烷基； (ii) -(C0-6 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iv) -(C0-6 伸烷基)-(C6-10 芳基)，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選擇之Rd 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代； Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’、-S(O)1-2 (NR’R’’)、-OH及C1-4 烷氧基； Rd 在每次出現時獨立地選自： (i) 鹵基； (ii) 氰基； (iii) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基； (iv) C2-6 烯基； (v) C2-6 炔基； (vi) C1-4 鹵烷基； (vii) C1-4 烷氧基； (viii) C1-4 鹵烷氧基； (ix) 視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之-(C0-3 伸烷基)-C3-6 環烷基； (x) 包括3至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代； (xi) 視情況經1至3個Rm 取代之-(C0-3 伸烷基)-苯基； (xii) 包括5至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； (xiii) -S(O)1-2 (Rh )；及 (xiv) -NRj Rk ； (xv) -OH； (xvi) -S(O)1-2 (NR’R’’)； (xvii) -C1-4 硫烷氧基； (xviii) -NO2 ； (xix) -N(Rn )(C(=O)C1-3 烷基)； (xx) -C(=O)(C1-4 烷基)； (xxi) -C(=O)O(C1-4 烷基)； (xxii) -C(=O)OH，及 (xxiii) -C(=O)N(R’)(R’’)； Re 在每次出現時獨立地選自：-OH；-F；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；及氰基； Rf 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Rg 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rd 取代； Rg 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基； Rh 在每次出現時獨立地選自：C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、視情況經1至3個Rm 取代之苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； Rj 及Rk 在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基，其中Ru 在每次出現時獨立地選自：-OH、-N(Rp )(Rq )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rm 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH、-F、-Cl、-Br、-N(Rj )(Rk )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH、-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rn 、Rp 及Rq 在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括3至8個環原子之環，其中該環包括：(a) 1至7個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至3個環雜原子(除連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自N(Rt )、O及S； Rs 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；視情況經1至4個Rm 取代之苯基；及視情況經1至4個獨立地選擇之Ru 取代之C3-6 環烷基；且 Rt 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))、-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rs 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rm 取代。
在一態樣中，特徵在於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image012
W’係R2 或Q’-R2 ； Q’係NH、O或S； W係H、R2 或Q-R2 ； Q係NR1 、CHR1 、O或S； R1 獨立地係H或X-R5 ；其中： X係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其中其各自視情況雜有一個O或S及/或其各自視情況經1至4個Re 取代； R5 係選自： (i) 氫； (ii) -OH； (iii) C1-4 烷氧基； (iv) C1-4 鹵烷氧基； (v) -CO2 Ra ； (vi) -CONR’R’’； (vi) 氰基； (vii) -NRb Rc ； (viii) 視情況經1至3個Rd 取代之Q1 -芳基； (ix) 包括5至6個環原子之Q1 -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； (x) 視情況經1至4個Rg 取代之Q1 -C3-10 環烷基， (xi) 包括3至10個環原子之Q1 -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，其中該雜環基視情況經1至4個Rg 取代， (xii) C1-4 硫烷氧基； (xiii) -SH (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) - C(O)Ra ；及 (xvii) -SO1-2 (Rh )； Q1 獨立地選自：鍵、O、-O(C1-3 伸烷基)-、S及-S(C1-3 伸烷基)-； R2 獨立地選自：H、R6 及-Q2 -Y-R6 ； Q2 係選自：鍵、C(O)、N(Rf )、O及S； Y係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其各自視情況經1至4個Re 取代及/或其各自視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) S； (iii) N(Rf )； (iv) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (v) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (vi) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況經1至4個Rg 取代，或 (vii) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 R6 獨立地選自： (i) 氫； (ii) -OH； (iii) C1-4 烷氧基； (iv) C1-4 鹵烷氧基； (v) -CO2 Ra ； (vi) -CONR’R’’； (vi) 氰基； (vii) -NRb Rc ； (viii) 視情況經1至3個Rd 取代之Q1 -芳基； (ix) 包括5至10個環原子之Q1 -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； (x) 視情況經1至4個Rg 取代之Q1 -C3-10 環烷基， (xi) 包括3至10個環原子之Q1 -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，其中該雜環基視情況經1至4個Rg 取代， (xii) C1-4 硫烷氧基； (xiii) -SH (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) - C(O)Ra ；及 (xvii) -SO1-2 (Rh )； R3 及R4 各自獨立地選自： (i) 氫； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (iv) -CO2 Ra ； (v) -CONR’R’’； (vi) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-4 烷基； (vii) C1-4 鹵烷基； (viii) C1-4 烷氧基； (ix) C1-4 鹵烷氧基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiv) -N3 ； (xv) -CO2 H； (xvi) -OH； (xvii) -SO1-2 (Rh )； (xviii) -NRb Rc ； (xvix) -SO1-2 (NR’R’’)；及 (xx) 硫烷氧基； Ra 係： (i) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 烷基； (ii) -(C0-6 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iv) -(C0-6 伸烷基)-(C6-10 芳基)，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選擇之Rd 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代； Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’、-S(O)1-2 (NR’R’’)、-OH及C1-4 烷氧基； Rd 在每次出現時獨立地選自： (i) 鹵基； (ii) 氰基； (iii) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基； (iv) C2-6 烯基； (v) C2-6 炔基； (vi) C1-4 鹵烷基； (vii) C1-4 烷氧基； (viii) C1-4 鹵烷氧基； (ix) 視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之-(C0-3 伸烷基)-C3-6 環烷基； (x) 包括3至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代； (xi) 視情況經1至3個Rm 取代之-(C0-3 伸烷基)-苯基； (xii) 包括5至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； (xiii) -S(O)1-2 (Rh )；及 (xiv) -NRj Rk ； (xv) -OH； (xvi) -S(O)1-2 (NR’R’’)； (xvii) -C1-4 硫烷氧基； (xviii) -NO2 ； (xix) -N(Rn )(C(=O)C1-3 烷基)； (xx) -C(=O)(C1-4 烷基)； (xxi) -C(=O)O(C1-4 烷基)； (xxii) -C(=O)OH，及 (xxiii) -C(=O)N(R’)(R’’)； Re 在每次出現時獨立地選自：-OH；-F；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；及氰基； Rf 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Rg 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rd 取代； Rg 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基； Rh 在每次出現時獨立地選自：C1-6 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、視情況經1至3個Rm 取代之苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； Rj 及Rk 在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基，其中Ru 在每次出現時獨立地選自：-OH、-N(Rp )(Rq )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rm 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH、-F、-Cl、-Br、-N(Rj )(Rk )、-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)、-N(Rn )(C(=O)OC1-4 烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH、-C(=O)N(Rp )(Rq )、-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))及氰基； Rn 、Rp 及Rq 在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括3至8個環原子之環，其中該環包括：(a) 1至7個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至3個環雜原子(除連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自N(Rt )、O及S； Rs 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ；-N(Rn )(C(=O)C1-4 烷基)；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；視情況經1至4個Rm 取代之苯基；及視情況經1至4個獨立地選擇之Ru 取代之C3-6 環烷基；且 Rt 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(Rp )(Rq )；-S(O)1-2 (N(Rp )(Rq ))、-S(O)1-2 Rh ；-OH；及C1-4 烷氧基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Ru 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rs 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rm 取代。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係R2 或Q’-R2 ； Q’係NH、O或S； W係H、R2 或Q-R2 ； Q係NR1 、CHR1 、O或S； R1 獨立地係H或C1-4 烷基； R2 獨立地係R6 或-Q2 -Y-R6 ； Q2 係鍵或C(O)； Y獨立地係C1-10 伸烷基，其視情況經1至4個Re 取代及/或視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) N(Rf )； (iii) 視情況經1至2個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (iv) 視情況進一步經1至2個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (v) 包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況經1至2個Rg 取代，或 (vi) 包括5至6個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且其視情況進一步經1至2個Rg 取代， R6 獨立地選自：H、-OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(O)Ra 、 -CO2 Ra 、-CONR’R’’、-NRb Rc 、氰基；視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代之苯基；及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R3 獨立地係包括5個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R4 獨立地選自：氫；鹵基；氰基；OH、-CO2 H；-CO2 Ra ；-CONR’R’’；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；NRb Rc ；及視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-4 烷基； Ra 係： (i) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 烷基； (ii) -(C0-3 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代； (iv) -(C0-3 伸烷基)-(C6-10 芳基)，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選擇之Rd 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代； Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’、-S(O)1-2 (NR’R’’)、-OH及C1-4 烷氧基； Rd 在每次出現時獨立地選自： (i) 鹵基； (ii) 氰基； (iii) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基； (iv) C2-6 烯基； (v) C2-6 炔基； (vi) C1-4 鹵烷基； (vii) C1-4 烷氧基； (viii) C1-4 鹵烷氧基； (ix) 視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之-(C0-3 伸烷基)-C3-6 環烷基； (x) 包括3至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代； (xi) 視情況經1至3個Rm 取代之-(C0-3 伸烷基)-苯基； (xii) 包括5至10個環原子之-(C0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代； (xiii) -NRj Rk ； (xv) -OH； (xvii) -C(=O)(C1-4 烷基)； (xviii) -C(=O)O(C1-4 烷基)； (xix) -C(=O)OH，及 (xx) -C(=O)N(R’)(R’’)； Re 在每次出現時獨立地選自：-OH；-F；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；及氰基； Rf 在每次出現時獨立地選自：H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；苯基；及-C(O)(C1-4 烷基)； Rg 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；Cl；Br；-NRj Rk ； C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH； -C(=O)N(R’)(R’’)；-S(O)1-2 (NR’R’’)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；視情況經1至4個獨立地選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基； Rj 及Rk 在每次出現時獨立地係H或C1-4 烷基； Rm 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH、F、Cl、Br、-N(Rj )(Rk )、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及氰基； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括3至8個環原子之環，其中該環包括：(a) 1至7個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至3個環雜原子(除了連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及S；且 Rs 獨立地選自：C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；F；Cl；Br；-NRj Rk ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；及氰基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地係R6 或-Q2 -Y-R6 ； W獨立地係H、R6 、-Q2 -Y-R6 或-Q-Q2 -Y-R6 ； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Q2 獨立地係鍵或C(O)； Y獨立地係C1-8 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) N(Rf )； (iii) 視情況經1至2個Rg 取代之C3-6 伸環烷基； (iv) 視情況進一步經1至2個Rd 取代之伸苯基； (v) 包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且該伸雜芳基視情況經1至2個Rg 取代；或 (vi) 包括3至7個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且該伸雜環烷基視情況進一步經1至2個Rg 取代； R3 獨立地係包括5個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R4 獨立地選自：H、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； R6 獨立地選自：H、OH、CN、C1-4 烷氧基、OBn、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-CONR’R’’、-NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)；包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，其中該雜環基視情況經1至4個Rg 取代；視情況經1至3個Rd 取代之苯基；及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； Ra 獨立地選自：C1-4 烷基、經0至2個Rd 取代之苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 獨立地係鹵基、C1-4 烷氧基、-C(O)O(C1-4 烷基)或經0至2個Re 取代之C1-4 烷基； Re 獨立地係F或OH； Rf 獨立地係H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-C(O)O(C1-4 烷基)； Rg 獨立地選自：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-OH、側氧基、F、Cl、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及N(C1-4 烷基)2 ； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之環，其中該環包括：(a) 3至5個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至2個環雜原子(除了連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及S；且 Rs 獨立地選自：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-OH；側氧基、F、Cl、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及氰基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地係R6 或-Q2 -Y-R6 ； W獨立地係H或-Q-Q2 -Y-R6 ； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Q2 獨立地係鍵或C(O)； Y獨立地係C1-8 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) N(Rf )； (iii) 視情況經1至2個Rg 取代之C3-6 伸環烷基； (iv) 視情況進一步經1至2個Rd 取代之伸苯基； (v) 包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且該伸雜芳基視情況經1至2個Rg 取代；或 (vi) 包括5至6個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且該伸雜環烷基視情況進一步經1至2個Rg 取代； R3 獨立地係包括5個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； R4 獨立地選自：H、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； R6 獨立地選自：H、OH、C1-4 烷氧基、OBn、-NRb Rc 、-NRb CORa 、 -NHC(O)O(C1-4 烷基)、-CONR’R’’、-NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、 -NHS(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； Ra 獨立地選自：C1-4 烷基、經0至2個Rd 取代之苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 獨立地係經0至2個Re 取代之C1-4 烷氧基或C1-4 烷基； Re 獨立地係F或OH； Rf 獨立地係H或C1-4 烷基； Rg 獨立地選自：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-OH、側氧基、F、Cl、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及N(C1-4 烷基)2 ； R’及R’’在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基；或R’及R’’與其各自連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之環，其中該環包括：(a) 3至5個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rs 之取代基取代；及(b) 0至2個環雜原子(除了連接至R’及R’’之氮原子外)，其各自獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及S；且 Rs 獨立地選自：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、-OH；側氧基、F、Cl、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及氰基。
在一些實施例中，條件係W’及W中之至少一者係不為H之取代基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地係-Q-Y-R6 、
Figure 02_image014
Figure 02_image016
或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Y係C1-6 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) N(Rf )； (iii) 視情況經1至2個Rg 取代之C3-6 伸環烷基；或 (iv) 包括5至6個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且該伸雜環烷基視情況進一步經1至2個Rg 取代， R3 獨立地係吡唑基、噻吩基或異噻唑基； R4 獨立地係H或F； R6 獨立地選自：H、OH、CN、C1-4 烷氧基、苯基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 (C1-4 烷基)、 -NHS(O)2 (C1-4 烷基)、
Figure 02_image018
、-CO-嗎啉基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該等苯基及雜芳基視情況經1至2個Rd 取代； Ra 獨立地選自：C1-4 烷基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 獨立地係F、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或-NHSO2 (C1-4 )烷基； Re 獨立地係F或OH； Rf 獨立地係H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)或-C(O)O(C1-4 烷基)；且 Rg 獨立地選自：F、Cl、C1-4 烷基、-OH及側氧基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地係-Q-Y-R6 、
Figure 02_image020
Figure 02_image022
或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C1-4 烷基)、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Y係C1-6 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有以下中之一或多者： (i) O； (ii) N(Rf )； (iii) 視情況經1至2個Rg 取代之C3-6 伸環烷基；或 (iv) 包括5至6個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S(O)1-2 ，且該伸雜環烷基視情況進一步經1至2個Rg 取代， R3 獨立地係吡唑基或異噻唑基； R4 係H； R6 獨立地選自：H、OH、C1-4 烷氧基、苯基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、
Figure 02_image024
及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代； Ra 獨立地選自：C1-4 烷基、苯基、包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 獨立地係C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； Re 獨立地係F或OH； Rf 獨立地係H或C1-4 烷基；且 Rg 獨立地選自：F、Cl、C1-4 烷基、-OH及側氧基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：-Q-Y-R6 、吡唑基、NRf -吡唑基、咪唑基、 N(C1-4 烷基)2 、-O(CH2 )2-3 CH3 、-(CH2 )3 -OBn、
Figure 02_image026
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
及
Figure 02_image034
； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Y係C1-6 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有O； R3 獨立地係吡唑基或噻吩基； R4 獨立地係H或F； R6 獨立地選自：H、OH、CN、C1-4 烷氧基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、
Figure 02_image036
、嗎啉基、-CO-嗎啉基、苯基；及選自噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N(C1-4 烷基)-咪唑基、吡唑基、N(C1-4 烷基)-吡唑基、三唑基、N(C1-4 烷基)-三唑基、吡啶基、嘧啶基及嗒嗪基之雜芳基，其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地係C1-4 烷基、苯基；或選自噻唑基、N-(C1-4 烷基)-咪唑基及吡啶基之雜芳基；其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 獨立地選自F、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及-NHSO2 (C1-4 )烷基； Re 獨立地係F或OH；且 Rf 獨立地係H、CH2 CH2 OH或-C(O)O(C1-4 烷基)。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：-Q-Y-R6 、咪唑基、N(C1-4 烷基)2 、-O(CH2 )2-3 CH3 、-(CH2 )3 -OBn、
Figure 02_image038
Figure 02_image040
Figure 02_image042
及
Figure 02_image044
； Q獨立地選自NH、N(C1-4 烷基)、O及CH2 ； Y係C1-6 伸烷基，其視情況經1至2個Re 取代及/或視情況雜有O； R3 獨立地係吡唑基； R4 係H； R6 獨立地選自：OH、C1-4 烷氧基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、 -NRb C(O)NH(C1-4 烷基)、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)、
Figure 02_image046
；及選自噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嗒嗪基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地選自：C1-4 烷基、苯基；選自噻唑基、N-(C1-4 烷基)-咪唑基及吡啶基之雜芳基；其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基； Rd 係C1-4 烷基；且 Re 獨立地係F或OH。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：吡唑基、-(CH2 )1-5 -R6 、-O-(CH2 )1-4 -R6 、-NH-(CH2 )1-4 -R6 、-N(CH3 )-(CH2 )1-4 -R6 、-(CH2 )3 -OBn、-O-CH(CH2 OH)2 、-O-CH2 CH(OH)(CH2 OH)、-O-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-O-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 CH2 OH、-O-CH2 C(CH3 )(CH2 OH)2 、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)CH2 OH、-NH-CH(CH3 )CH2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 CH2 OH、-NH-CH(CH2 OH)2 、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)CH2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)CH2 OCH3 、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 SO2 (CH3 )、-NH-(CH2 )1-2 -CF2 (吡啶基)、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)(吡啶基)、
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
及
Figure 02_image056
； R3 獨立地係
Figure 02_image058
或
Figure 02_image060
； R4 獨立地係H或F； R6 獨立地選自：H、OH、CN、C1-4 烷氧基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 (C1-4 烷基)、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、苯基；及選自噻吩基、噁唑基、吡唑基、N(C1-4 烷基)-吡唑基、噻唑基、咪唑基、N(C1-4 烷基)-咪唑基、三唑基、N(C1-4 烷基)-三唑基、吡啶基、嘧啶基及嗒嗪基之雜芳基，其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地係C1-4 烷基、苯基；或選自噻唑基、N-(C1-4 烷基)-咪唑基及吡啶基之雜芳基；其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基；且 Rd 獨立地選自F、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及-NHSO2 (C1-4 )烷基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：-(CH2 )1-5 -R6 、-O-(CH2 )2-4 -R6 、-NH-(CH2 )1-4 -R6 、-(CH2 )3 -OBn、-O-CH(CH2 OH)2 、-NH-(CH2 )1-2 -C(OH)CH2 OH、-NH-C(CH3 )CH2 OH、-O-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CF2 (吡啶基)、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)(吡啶基)、
Figure 02_image062
Figure 02_image064
及
Figure 02_image066
； R3 獨立地係1H-吡唑-3-基或吡唑-1-基； R4 係H； R6 獨立地選自：OH、C1-4 烷氧基、-NRb Rc 、-NRb CORa 、-NHC(O)O(C1-4 烷基)、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NRb C(O)N(C1-4 烷基)2 、-NHS(O)2 (C1-4 烷基)、-S(O)2 (C1-4 烷基)；及選自吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基及嗒嗪基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地係C1-4 烷基；或選自噻唑基、N-(C1-4 烷基)-咪唑基及吡啶基之雜芳基；其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Rb 獨立地係H或C1-4 烷基； Rc 獨立地係H或C1-4 烷基；且 Rd 獨立地係C1-4 烷基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：吡唑基、-(CH2 )1-4 -R6 、-O-(CH2 )1-4 -R6 、-NH-(CH2 )1-4 -R6 、-(CH2 )3 -OBn、-O-CH(CH2 OH)2 、-O-CH2 CH(OH)(CH2 OH)、-O-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 CH2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-CH(CH3 )CH2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 CH2 OH、-NH-CH(CH2 OH)2 、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)CH2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)CH2 OCH3 、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 SO2 (CH3 )、-NH-(CH2 )1-2 -CF2 (吡啶-1-基)、-NH-(CH2 )1-2 -CH(OH)(吡啶基)、
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
及
Figure 02_image074
； R3 獨立地係
Figure 02_image075
或
Figure 02_image077
； R4 獨立地係H或F； R6 獨立地選自：H、OH、CN、C1-4 烷氧基、-C(O)NHCH3 、-N(CH2 CH3 )C(O)CH3 、-NHC(O)(OCH3 )、-NHC(O)NH2 CHCH3 、-NHC(O)N(CH3 )2 、-SO2 (CH3 )、-NHS(O)2 CH3 、-NHCORa 、苯基；及選自噻吩基、噁唑基、吡唑基、N-CH3 -吡唑基、噻唑基、咪唑基、N-CH3 -咪唑基、三唑基、N-CH3 -三唑基、吡啶基、嘧啶基及嗒嗪基之雜芳基，其中該等苯基及雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地選自C1-4 烷基、2-(CH3 )-噻唑-4-基及N-(CH3 )-咪唑-2-基；且 Rd 獨立地選自F、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及-NHSO2 (CH3 )。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’係H； W獨立地選自：-(CH2 )1-4 -R6 、-O-(CH2 )1-4 -R6 、-NH-(CH2 )1-4 -R6 、-(CH2 )3 -OBn、-O-CH(CH2 OH)2 、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -CF2 (吡啶-1-基)及
Figure 02_image078
； R3 獨立地係1H-吡唑-3-基或吡唑-1-基； R4 係H； R6 獨立地選自：OH、-N(CH2 CH3 )C(O)CH3 、-NHC(O)N(CH3 )2 、-NHCORa ；及選自吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基及嗒嗪基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Ra 獨立地選自C1-4 烷基、2-(CH3 )-噻唑-4-基及N-(CH3 )-咪唑-2-基；且 Rd 獨立地係C1-4 烷基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地選自：-Y-R6 、-CONH(吡啶-3-基)、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image081
；及選自咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基及吲唑基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Y係-(CH2 )1-5 -或-(CH2 )3-5 -O-(CH2 )1-2 ； W係H； R3 獨立地係吡唑基； R4 係H；且 R6 獨立地選自：OH、OBn、C1-4 烷氧基、苯基、-NH(C1-4 烷基)、 -NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、
Figure 02_image082
Figure 02_image084
及
Figure 02_image086
；且 Rd 獨立地係CH2 OH或C1-4 烷基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地選自：-(CH2 )3-5 -OH、-(CH2 )3-5 -OBn、-(CH2 )3-4 -NHCH2 CH3 、-(CH2 )3-4 -NHC(O)CH3 、-(CH2 )3-4 -N(CH2 CH3 )C(O)CH3 、6-(CH2 OH)-吡啶-2-基、咪唑基、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
及
Figure 02_image092
； W係H； R3 係1H-吡唑-3-基；且 R4 係H。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地選自：-Y-R6 、-CONH(吡啶-3-基)、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
；及選自咪唑基、吡啶基及吲唑基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個Rd 取代； Y係-(CH2 )1-5 -或-(CH2 )3-5 -O-(CH2 )1-2 ； W係H； R3 獨立地係吡唑基； R4 係H；且 R6 獨立地選自：OH、C1-4 烷氧基、苯基、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、
Figure 02_image097
及
Figure 02_image099
；且 Rd 獨立地係CH2 OH或C1-4 烷基。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： W’獨立地選自：-(CH2 )3-5 -OH、-(CH2 )3-5 -OBn、-(CH2 )3-4 -NHCH2 CH3 、-(CH2 )3-4 -N(CH2 CH3 )C(O)CH3 、-CONH(吡啶-3-基)、6-(CH2 OH)-吡啶-2-基、
Figure 02_image101
及
Figure 02_image103
； W係H； R3 係1H-吡唑-3-基；且 R4 係H。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(自19種化合物之清單概述) W’係H； W獨立地選自：-O-CH2 CH(OH)(CH2 OH)、-NH-(CH2 )3-4 -OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-O-(CH2 )1-2 -(吡唑基)、-NH-(CH2 )1-2 -(吡唑基)、-NH-(CH2 )1-2 -(嘧啶基)、-NH-(CH2 )1-2 -(嗒嗪基)、-NH-(CH2 )1-2 -CF2 (吡啶基)、
Figure 02_image105
及
Figure 02_image107
； R3 獨立地係
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
；且 R4 獨立地係H或F。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(自12種化合物之清單概述) W’係H； W獨立地選自：-O-CH2 CH(OH)(CH2 OH)、-NH-(CH2 )3-4 -OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -(吡唑基)及
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
； R3 獨立地係
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
；且 R4 獨立地係H或F。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(自7種化合物之候選名單概述) W’係H； W獨立地選自：-O-CH2 CH(OH)(CH2 OH)、-NH-(CH2 )3-4 -OH、-NH-(CH2 )1-2 -CH(CH3 )OH、-NH-(CH2 )1-2 -C(CH3 )2 OH、-NH-(CH2 )1-2 -(吡唑基)及
Figure 02_image121
； R3 係
Figure 02_image123
；且 R4 獨立地係H或F。
在另一態樣中，化合物係選自：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
及
Figure 02_image131
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，化合物係選自：
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
及
Figure 02_image137
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，化合物係選自：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
及
Figure 02_image143
； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，化合物係選自：
Figure 02_image145
Figure 02_image147
及
Figure 02_image149
； 或其醫藥上可接受之鹽。
變量 W 、 W’ 、 Q 及 Q’ 在一些實施例中，W’係R2 。 在一些實施例中，W’係Q’-R2 。 在一些實施例中，Q’係NH。 在一些實施例中，Q’係O。 在一些實施例中，Q’係S。 在一些實施例中，W係H。 在一些實施例中，W係R2 。 在一些實施例中，W係Q-R2 。 在一些實施例中，Q係NR1 。 在一些實施例中，Q係CHR1 。 在一些實施例中，Q係O。 在一些實施例中，Q係S。 在一些實施例中，W’係R2 (例如Y-R6 ，例如，羥基烷基)且W係H。 在一些實施例中，W’係R2 (例如H)且W係R2 (例如Y-R6 ，例如羥基烷基)。 在一些實施例中，W’係R2 ；W係Q-R2 ；且Q係CHR1 。 在一些實施例中，W’係R2 ；W係Q-R2 ；且Q係NR1 。 在一些實施例中，W’係R2 ；W係Q-R2 ；且Q係O。 在一些實施例中，W’係R2 ；W係Q-R2 ；且Q係S。 在一些實施例中，W’係R2 且W係H。 在一些實施例中，W係R2 且W’係H。
變量 R2 在一些實施例中，R2 係選自：H、R6 及Q2 -Y-R6 。在某些實施例中，R2 係選自：R6 及Q2 -Y-R6 。
在某些實施例中，R2 係H。
在某些實施例中，R2 係Q2 -Y-R6 。
在該等實施例中之某些中，Q2 係鍵。在其他實施例中，Q2 係O或S (例如O)。
在該等實施例中之某些中，Y係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其各自視情況經1至4個Re 取代。在該等實施例中之某些中，Y係選自：C1-10 伸烷基、C2-10 伸烯基及C2-10 伸炔基，其各自未經取代。舉例而言，Y可為未經取代之C1-10 伸烷基。作為另一實例，Y可為C1-10 伸烷基，其經1至4個Re 取代。在前述實施例中之某些中，Y無支鏈。在其他前述實施例中，Y具支鏈。在其他前述實施例中，Y雜有以下中之一或多者(例如一者)： (i) O； (ii) S； (iii) N(Rf )； (iv) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (v) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (vi) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況經1至4個Rg 取代，或 (vii) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代。
舉例而言，Y可雜有雜原子(例如O、S及N(Rf )中之一或多者)。作為另一實例，Y可雜有(iv)、(v)、(vi)或(vii)中之任一者。
在某些實施例中，R2 係R6 。
在前述實施例中之任一者中，R6 可如本文任何地方所定義。
在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH；-OBn；-O(C1-4 烷基)、-C(O)Ra ；-CO2 Ra ；-CONR’R’’；-NRb Rc ；氰基；-OBn，其中該苯基部分視情況經1至3個Rd 取代；或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ； 或 (iii) -R6 ； 或 (iv) -(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係： (a) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (b) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (c) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，或 (d) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、-C(O)Ra 、-CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 、氰基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時及/或當Y2 係視情況經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基時，R6’ 不可為H， 或 (v) -Z1 -Z2 -Z3 -R7 ，其中： ● Z1 係視情況經1至6個F取代之C1-3 伸烷基， ● Z2 係-N(Rf )-、-O-或-S-； ● Z3 係視情況經1至6個F取代之C2-5 伸烷基，且 ● R7 係-OH、-C(O)Ra 、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代。
在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH；-OBn；-O(C1-4 烷基)、-C(O)Ra ；-CO2 Ra ；-CONR’R’’；-NRb Rc ；氰基；-OBn，其中該苯基部分視情況經1至3個Rd 取代；或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ； 或 (iii) -R6 ； 或 (iv) -(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係： (a) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (b) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (c) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，或 (d) 包括3至10個環原子之伸雜環烷基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、-C(O)Ra 、-CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 、氰基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時及/或當Y2 係視情況經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基時，R6’ 不可為H。
在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH；-OBn；-O(C1-4 烷基)、-C(O)Ra ；-CO2 Ra ；-CONR’R’’；-NRb Rc ；氰基；-OBn，其中該苯基部分視情況經1至3個Rd 取代；或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ； 或 (iii) -R6 ；
在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、C(O)Ra 、CO2 Ra 、-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ，其中Y及R6 係如上文(i)中所定義； 或 (iii) -R6 。
在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、C(O)Ra 、CO2 Ra 、-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 或 (ii) -C(O)-Y-R6 ，其中Y及R6 係如上文(i)中所定義。
-Y-R6 在一些實施例中，R2 係： (i) -Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、C(O)Ra 、CO2 Ra 、-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 在一些實施例中，R2 係Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C2-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、C(O)Ra 、CO2 Ra ；-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S。
在一些實施例中，Y係無支鏈C1-8 伸烷基(例如C1-4 伸烷基)，其視情況經1至4個(例如1至2個、1個) Re 取代。
在一些實施例中，Y係無支鏈C1-8 伸烷基，其未經取代。
在一些實施例中，Y係CH2 。
在一些實施例中，Y係無支鏈C2-6 (例如C2-4 、C2-3 、C2 )伸烷基，其視情況經1至4個(例如1至2個、1個) Re 取代。在某些實施例中，Y係無支鏈C2-6 (例如C2-4 、C2-3 、C2 )伸烷基，其未經取代(例如C2 伸烷基或C3 伸烷基；例如，C3 伸烷基)。
在其他實施例中，Y係具支鏈C3-6 (例如C4-6 、C5-6 )伸烷基，其視情況經1至4個(例如1至2個、1個) Re 取代。在某些實施例中，Y具有式R-CH(CH3 )-R6 ，其中R係C1-4 伸烷基。在某些實施例中，Y係具支鏈C2-3 伸烷基。在某些實施例中，Y係具有式-CH(CH3 )-之C2 伸烷基。在某些實施例中，Y係具有式-C(CH3 )2 -之C3 伸烷基。
在一些實施例中，R6 係-OH、CO2 Ra ；或-NRb Rc 。在一些實施例中，R6 係-OH或-NRb Rc 。
在某些實施例中，R6 係-OH。在某些實施例中，R6 係-OBn。在一些實施例中，R6 係-O(C1-4 烷基)。
在某些實施例中，R6 係-NRb Rc 。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’及-S(O)1-2 (NR’R’’)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )及-C(O)NR’R’’。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-S(O)1-2 (Rh )及-S(O)1-2 (NR’R’’)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；及-C(O)(Ra )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(Ra )；且另一者係H或Ra 。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)CH3 )；且另一者係H或C1-4 烷基(例如CH2 CH3 )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NRj Rk 、-OH及C1-4 烷氧基。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 (Rh )及-C(O)NRj Rk 。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H及C1-4 烷基。舉例而言，R6 可為-NH2 、-N(H)(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )或-N(C1-4 烷基)2 (例如-N(CH3 )2 )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H及-C(O)(C1-4 烷基)。舉例而言，Rb 及Rc 中之一者係H，且另一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)(CH3 )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。舉例而言，Rb 及Rc 中之一者係C1-4 烷基(例如CH3 )，且另一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)(CH3 )。
在某些實施例中，R6 係CO2 Ra 。
在該等實施例中之某些中，Ra 係C1-6 烷基，其視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-3 烷基)或氰基取代。
在該等實施例中之某些中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。
在某些實施例中，R6 係-OH (在某些實施例中，R2 係-CH2 CH2 CH2 OH)。
在一些實施例中，R2 具有式(R2-A)
Figure 02_image151
； 其中： R8 及R9 係根據下文(1)或(2)定義： (1)： R8 獨立地選自：H；視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 (例如C1-6 )烷基；-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’)； R9 獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；及 或 (2)： R8 及R9 與其各自連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之飽和環，其中該環包括： (a) 1至9個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rg 之取代基取代，及 (b) 0至3個環雜原子(除了連接至R8 及R9 之氮原子外)，其各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；且 R10 及R11 各自獨立地選自：H及未經取代之C1-2 烷基；或R10 及R11 與其各自連接之碳原子一起形成視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代之C3 -C5 環烷基。
在一些實施例中，R8 及R9 係根據(1)定義。
在一些實施例中，R8 獨立地選自：-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’)。
在一些實施例中，Ra 係視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基。
在某些實施例中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，Ra 係選自CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基。在一些實施例中，Ra 係CH3 或CH2 CH3 。
在一些實施例中，Ra 係未經取代之具支鏈C3-6 烷基。在一些實施例中，Ra 係異丙基。
在一些實施例中，Ra 係-(C0-6 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代；
在一些實施例中，Ra 係C3-10 (例如C3-8 或C3-6 )環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代。
在一些實施例中，Ra 係未經取代之C3-10 (例如C3-8 或C3-6 )環烷基。在一些實施例中，環烷基係環丙基。
在一些實施例中，Ra 係包括5至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代。
在一些實施例中，Ra 係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代。
在一些實施例中，R8 係-S(O)1-2 (Rh )。在一些實施例中，Rh 係C1-6 烷基。在一些實施例中，Rh 係CH3 。
在一些實施例中，R8 係-C(O)NR’R’’。
在一些實施例中，R’及R’’各自獨立地選自：H及C1-4 烷基。
在一些實施例中，R8 係未經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R8 係選自CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基。在一些實施例中，R8 係CH3 或CH2 CH3 。
在一些實施例中，R8 係H。
在一些實施例中，R9 係未經取代之C1-8 烷基。在一些實施例中，R9 係選自CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基。在一些實施例中，R9 係CH3 或CH2 CH3 。
在一些實施例中，R9 係H。
在一些實施例中，R8 及R9 係根據(2)定義。
在一些實施例中，R8 及R9 與其各自連接之氮原子一起形成包括4至7個(例如5至6個)環原子之飽和環，其中該環包括： (a) 1至6個(例如1至5個)環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rg 之取代基取代，及 (b) 0至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；且 條件係一個環原子係-C(O)-。
在一些實施例中，-C(R10 )(R11 )-NR8 R9 具有下式：
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，-C(R10 )(R11 )-NR8 R9 具有下式：
Figure 02_image155
其中： A1 係鍵、C(O)、CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ； A2 係C(O)、CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ； A3 係C(O)、CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ；或N(Rf )； A4 係CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ；或N(Rf )；條件係A3 及A4 二者皆不可為N(Rf )。
在一些實施例中，-C(R10 )(R11 )-NR8 R9 具有下式：
Figure 02_image157
(CC) 其中： A1 係鍵、C(O)、CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ； A2 係C(O)、CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ；且 A3 係CH2 、CHRg 或C(Rg )2 ；或N(Rf )。
在一些實施例中，A1 係鍵。
在一些實施例中，A2 及A4 各自獨立地選自CH2 、CHRg 及C(Rg )2 。
在一些實施例中，A2 及A4 中之每一者係CH2 。
在一些實施例中，A3 係CH2 或CHRg 。
在一些實施例中，Rg 係C1-4 烷基、-OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基。
在一些實施例中，R10 及R11 中之每一者係H。
在一些實施例中： R8 獨立地選自：-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’) (如本文任何地方所定義)；且R9 係未經取代之C1-6 烷基(如本文任何地方所定義；例如，CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基；例如，CH3 、CH2 CH3 )；或 R8 獨立地選自：-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’) (如本文任何地方所定義)；且R9 係H；或 R8 係未經取代之C1-6 烷基(如本文任何地方所定義)；且R9 係未經取代之C1-6 烷基(如本文任何地方所定義；例如，CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基；例如，CH3 、CH2 CH3 )；或 R8 係未經取代之C1-6 烷基(如本文任何地方所定義；例如，CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基；例如，CH3 、CH2 CH3 )；且R9 係H；或 R8 係H；且R9 係H。
在一些實施例中，R8 係-C(O)(Ra ) (例如Ra 係視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基，例如，Re 係未經取代之C1-6 烷基；例如，Re 係選自CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基；例如，Re 係CH3 或CH2 CH3 )。
在一些實施例中，R10 及R11 中之每一者係H。
在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image159
，其中： R6 獨立地選自：-OH、-O(C1-4 烷基)、-CO2 Ra 、-C(O)NR’ R’ ；及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 在某些實施例中，R6 係-OH。
在一些實施例中，R6 係-O(C1-4 烷基)。舉例而言，R12 係甲氧基或乙氧基。
在某些實施例中，R6 係-C(O)Ra 。
在某些實施例中，Ra 係視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基。舉例而言，Ra 可選自CH3 、CH2 CH3 及未經取代之無支鏈C3-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。作為另一實例，Ra 可為未經取代之具支鏈C3-6 烷基(例如異丙基)。
在其他實施例中，Ra 係-(C0-6 伸烷基)-C3-10 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代。舉例而言，Ra 可為C3-10 (例如C3-8 或C3-6 )環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代；例如，Ra 可為未經取代之C3-10 (例如C3-8 或C3-6 或C3-5 或C3-4 )環烷基。在前述實施例中之每一者中，環烷基係環丙基。
在其他實施例中，Ra 係包括5至10個環原子之-(C0-6 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代。舉例而言，Ra 可為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選擇之Rd 取代。
在某些實施例中，R6 係-C(O)NR’ R’ 。在該等實施例中之某些中，R’ 及R’ 中之每一者獨立地選自：H及C1-4 烷基。
-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ 在一些實施例中，R2 係-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係： (a) 視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基， (b) 視情況進一步經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基， (c) 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其視情況進一步經1至4個Rg 取代，或 (d) 包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、-C(O)Ra 、-CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時及/或當Y2 係視情況經1至4個Rd 取代之C6-10 伸芳基時，R6’ 不可為H。
在一些實施例中，R2 係-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係C3-6 伸環烷基C6-10 芳基、包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Re )、O及S；或包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及氧，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、CO2 Ra ；-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S。
在一些實施例中，R2 係-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係包括3至8個環原子之C3-6 伸環烷基或伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及氧，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、CO2 Ra ；-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時，R6’ 不可為H； 在一些實施例中，n係0。
在一些實施例中，n係1。在該等實施例中之某些中，Y1 係CH2 。
在一些實施例中，Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 (例如C3-5 、C3-4 )伸環烷基。在某些實施例中，p係0。在某些實施例中，p係1；在該等實施例中之某些中，Y3 係C1-2 伸烷基。
在一些實施例中，Y2 係C6-10 芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，Y2 係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Re )、O及S。
在一些實施例中，Y2 係吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、噻吩或噻唑。
在一些實施例中，Y2 係包括3至8個(例如5至8個、6至8個、7至8個、4至6個、5至6個)環原子之伸雜環烷基，其中1至2個(例如1個)環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及氧，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在一些實施例中，Y2 係包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在一些實施例中，Y2 係包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1個環原子係N(Rf )，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在一些實施例中，Y2 係包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1個環原子係N，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在一些實施例中，Y2 係包括3至6個(例如4至6個、5至6個)環原子之伸雜環烷基，其中1至2個(例如1個)環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及氧，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在某些實施例中，Y2 係包括3至6個(例如4至6個、5至6個)環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在某些實施例中，Y2 係包括3至6個(例如4至6個、5至6個)環原子之伸雜環烷基，其中1個環原子係N(Rf )，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。
在某些實施例中，Y2 係包括3至6個(例如4至6個、5至6個)環原子之伸雜環烷基，其中1個環原子係N，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代。在該等實施例中之某些中，環原子N連接至式(I)之Y1 (當存在時)或5員雜芳香族環。在其他該等實施例中，環原子N連接至Y3 (當存在時)或R6 。在某些實施例中，p係0。在某些實施例中，p係1；在該等實施例中之某些中，Y3 係C2-3 伸烷基。在其他實施例中，環原子N連接至式(I)之咪唑環。在其他實施例中，環原子N連接至R6 。在另一實施例中，n係0，p係0，且環原子N連接至R6 。
在一些實施例中，Rf 在每次出現時獨立地選自H；C1-4 烷基；C3-6 環烷基；及苯基；其中每一C1-4 烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代；每一C3-6 環烷基視情況經1至2個獨立地選擇之Rg 取代；且每一苯基視情況經1至2個獨立地選擇之Rd 取代。
在一些-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ 實施例中，R6’ 可如上文結合變量Y所定義。在某些實施例中，R6’ 可為H。
在一些實施例中，Y2 進一步經1至4個Rg 取代。
在一些實施例中，Y2 進一步經1至2個Rg 取代。
在一些實施例中，Rg 在每次出現時獨立地選自：視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；C1-4 鹵烷基；側氧基；包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rm 取代；及視情況經1至4個Rm 取代之苯基。
在一些實施例中，一個Rg 係側氧基。
在某些實施例中，p係0。
在某些實施例中，p係1。
在一些實施例中，Y3 係C2-3 伸烷基。
在一些實施例中，Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基。
在某些實施例中，p係0。
在某些實施例中，p係1。
在一些實施例中，Y3 係C1-2 伸烷基。
在一些實施例中，Y2 係C6-10 伸芳基(例如伸苯基)。
在某些實施例中，p係0。
在某些實施例中，p係1。
在一些實施例中，Y3 係C2-3 伸烷基。
在一些實施例中，Y2 係包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Re )、O及S。
在一些實施例中，Y2 係伸吡咯基、伸吡唑基、1,2,3-伸三唑基、伸噻吩基或伸噻唑基。
在某些實施例中，p係0。
在某些實施例中，p係1。
在一些實施例中，Y3 係C2-3 伸烷基。
在一些實施例中，R6’ 係H、-OH、CO2 Ra ；或-NRb Rc 。
在一些實施例中，R6’ 係H。
在一些實施例中，R6’ 係CO2 Ra 。
在一些實施例中，Ra 係C1-6 烷基，其視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-3 烷基)或氰基取代。
在一些實施例中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，Ra 係CH3 或CH2 CH3 。
在一些實施例中，R6’ 係-OH。
在一些實施例中，R6’ 係-NRb Rc 。
在一些實施例中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；及-C(O)(Ra )。
在一些實施例中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(Ra )；且另一者係H或Ra 。
在一些實施例中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
在一些實施例中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)CH3 )；且另一者係H或C1-4 烷基(例如CH2 CH3 )。
在一些實施例中，R6’ 係-OH。
在一些實施例中，R6’ 係-NRb Rc 。
在一些實施例中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；及-C(O)(Ra )。
在一些實施例中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(Ra )；且另一者係H或Ra 。
在一些實施例中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
在一些實施例中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)CH3 )；且另一者係H或C1-4 烷基(例如CH2 CH3 )。
-Z1 -Z2 -Z3 -R7 在一些實施例中，R2 係-Z1 -Z2 -Z3 -R7 ，其中： ● Z1 係視情況經1至6個F取代之C1-3 伸烷基， ● Z2 係-N(Rf )-、-O-或-S-； ● Z3 係視情況經1至6個F取代之C2-5 伸烷基，且 ● R7 係-OH、-C(O)Ra 、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 在一些實施例中，R2 係-Z1 -Z2 -Z3 -R7 ，其中： ● Z1 係視情況經1至6個F取代之無支鏈或具支鏈C1-3 伸烷基， ● Z2 係-N(Rf )-、-O-或-S-； ● Z3 係視情況經1至6個F取代之無支鏈或具支鏈C2-5 伸烷基，且 ● R7 係-OH、-C(O)Ra 、CO2 Ra ；-CONRb Rc 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S； 在一些實施例中，Z1 係CH2 。
在一些實施例中，Z2 係-O-或-S- (例如-O-)。
在一些實施例中，Z2 係-N(Rf )-。舉例而言，Z2 可為-NH-、-N(C1-4 烷基)-或-NC(O)(C1-4 烷基)- (例如-NC(O)(CH3 )-)。
在一些實施例中，Z3 係C2-3 伸烷基。
在一些實施例中，R7 係-OH、CO2 Ra ；或-NRb Rc 。
在某些實施例中，R7 係-NRb Rc 。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’R’’及-S(O)1-2 (NR’R’’)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-C(O)(Ra )、-C(O)O(Ra )及-C(O)NR’R’’。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；-S(O)1-2 (Rh )及-S(O)1-2 (NR’R’’)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H；Ra ；及-C(O)(Ra )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(Ra )；且另一者係H或Ra 。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 中之一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)CH3 )；且另一者係H或C1-4 烷基(例如CH2 CH3 )。
在該等實施例中之某些中，Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自：C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。舉例而言，Rb 及Rc 中之一者係C1-4 烷基(例如CH3 )，且另一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)(CH3 )。
在某些實施例中，R7 係CO2 Ra 。
在該等實施例中之某些中，Ra 係C1-6 烷基，其視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-3 烷基)或氰基取代。
在該等實施例中之某些中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。
在某些實施例中，R7 係-OH。
變量 R3 及 R4 在一些實施例中，R3 及R4 中之一者係氫，且另一者係不為氫之取代基。
在一些實施例中，R3 係氫，且R4 係氫。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (vi) 視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-4 烷基； (vii) C1-4 鹵烷基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，Y4 係鍵。
在一些實施例中，Y4 係-S-。
在一些實施例中，y係0。
在一些實施例中，y係1。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代； 且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rg 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基，其中各自視情況經1至2個Rg 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rg 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rg 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基(例如3-吡咯基)、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rg 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S。
變量 R1 在一些實施例中，R1 係氫。
在一些實施例中，R1 係X-R5 。
在某些實施例中，X係視情況經取代之C1-10 伸烷基。在其他實施例中，X係未經取代之C1-10 伸烷基。在前述實施例中之某些中，X無支鏈。在其他前述實施例中，X具支鏈。
在某些實施例中，X係無支鏈C1-6 伸烷基且R5 係氫、-OH、C1-4 烷氧基、-C1-4 鹵烷氧基、CO2 Ra ；-CONR’ R’ 、氰基或-NRb Rc 。
在某些實施例中，X係無支鏈C2-4 伸烷基。在一些實施例中，X係無支鏈C5-6 伸烷基。
在一些實施例中，R5 係-OH、C1-4 烷氧基、-C1-4 鹵烷氧基、CO2 Ra ；或-NRb Rc 。
在某些實施例中，R5 係-OH、C1-4 烷氧基、-C1-4 鹵烷氧基或CO2 Ra 。
在某些實施例中，R5 係C1-4 烷氧基或-C1-4 鹵烷氧基(例如C1-4 烷氧基，例如，OCH3 )。
在某些實施例中，R5 係CO2 Ra 。
在一些實施例中，R5 係H。在該等實施例中之某些中，R1 係未經取代之C1-2 烷基(例如CH3 )。
在該等實施例中之某些中，Ra 係C1-6 烷基，其視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-3 烷基)或氰基取代。
在該等實施例中之某些中，Ra 係未經取代之C1-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。
在一些實施例中，R1 係： (iii) (C1-3 伸烷基)-芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代；或 (iv) 包括5至6個環原子之(C1-3 伸烷基)雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代。
在某些實施例中，R1 係(C1-3 伸烷基)芳基，其中該芳基視情況經1至3個(例如2個、1個) Rd 取代。
在某些實施例中，R1 係(C1-3 伸烷基)苯基，其中該苯基視情況經1至3個(例如2個、1個) Rd 取代。
在某些實施例中，R1 係(C1-3 伸烷基)芳基，其中該芳基經1至3個(例如2個、1個) Rd 取代。
在某些實施例中，R1 係(C1-3 伸烷基)苯基，其中該苯基經1至3個(例如2個、1個) Rd 取代。
在某些實施例中，R1 係(C1-3 伸烷基)苯基，其中該苯基經1個Rd 取代。
在該等實施例中之某些中，Rd 或至少一個Rd 係C1-6 (例如C1-4 、C1-3 、C1-2 、C1 )烷基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)O(C1-4 烷基)；-CON(R’)(R’’)；氰基及-NRj Rk 。
在該等實施例中之某些中，Rd 或至少一個Rd 係C1-6 (例如C1-4 、C1-3 、C1-2 、C1 )烷基，其經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-C(=O)O(C1-4 烷基)；-CONR’ R’ 、氰基及-NRj Rk 。舉例而言，Rd 可為-CH2 NRj Rk ，例如-CH2 NH2 。
非限制組合 [1] 在一些實施例中： W’係R2 ； R2 係Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、CO2 Ra ；-CONR’ R’’ 、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代；且 W係氫。
在該等實施例中之一些中，R3 及R4 中之每一者獨立地選自： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S；且 (vii) C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
代表性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯(dioxine)、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯(oxathiine)、異吲哚啉。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之C-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之N-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係-(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至3個Rd 取代之C6-10 芳基(例如苯基)，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg (例如側氧基)取代，且另一者(例如R4 )係H。
[2] 在一些實施例中： W係R2 ； R2 係Y-R6 ，其中： ● Y係視情況經1至4個Re 取代之C1-8 伸烷基；且 ● R6 係-OH、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；且 W’係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之每一者獨立地選自： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
代表性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之C-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之N-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係-(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至3個Rd 取代之C6-10 芳基(例如苯基)；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg (例如側氧基)取代，且另一者(例如R4 )係H。
[3] 在一些實施例中： W’係R2 ； R2 係-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係包括3至8個環原子之C3-6 伸環烷基或伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及O，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係-OH、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S； 且W係氫。
[4] 在一些實施例中： W係R2 ； R2 係-(Y1 )n -Y2 -(Y3 )p -R6’ ，其中： ● n及p各自獨立地係0或1； ● Y1 及Y3 各自獨立地係視情況經1至2個Re 取代之C1-3 伸烷基， ● Y2 係包括3至8個環原子之C3-6 伸環烷基或伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )及氧，且其中Y2 視情況進一步經1至4個Rg 取代，且 ● R6’ 係H、-OH、CO2 Ra ；-CONR’R’’、-NRb Rc 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中當Y2 係視情況經1至4個Rg 取代之C3-6 伸環烷基時，R6’ 不可為H； 且W’係氫。
在[3]與[4]之組合之一些實施例中，R3 及R4 中之每一者獨立地選自： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
代表性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5個環原子之雜芳基，其中1個環原子獨立地選自O及S (例如S)，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之C-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之N-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之呋喃基或噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係-(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至3個Rd 取代之C6-10 芳基(例如苯基)；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg (例如側氧基)取代，且另一者(例如R4 )係H。
[5] 在一些實施例中： W’係R2 ； R2 具有式(R2-A)
Figure 02_image161
； 其中： R8 及R9 係根據下文(1)或(2)定義： (1)： R8 獨立地選自：H；視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 (例如C1-6 )烷基；-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’)； R9 獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；及 或 (2): R8 及R9 與其各自連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之飽和環，其中該環包括： (a) 1至9個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rg 之取代基取代，及 (b) 0至3個環雜原子(除了連接至R8 及R9 之氮原子外)，其各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；且 R10 及R11 各自獨立地選自：H及未經取代之C1-2 烷基；或R10 及R11 與其各自連接之碳原子一起形成視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代之C3 -C5 環烷基； 且W係氫。
[6] 在一些實施例中： W係R2 ； R2 具有式(R2-A)
Figure 02_image163
； 其中： R8 及R9 係根據下文(1)或(2)定義： (1)： R8 獨立地選自：H；視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-8 (例如C1-6 )烷基；-C(O)(Ra )；-C(O)O(Ra )；-S(O)1-2 (Rh )；-C(O)NR’R’’；及-S(O)1-2 (NR’R’’)； R9 獨立地選自：H及視情況經1至2個獨立地選擇之Re 取代之C1-6 烷基；及 或 (2): R8 及R9 與其各自連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之飽和環，其中該環包括： (a) 1至9個環碳原子，其各自經1至2個獨立地選自H及Rg 之取代基取代，及 (b) 0至3個環雜原子(除了連接至R8 及R9 之氮原子外)，其各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S；且 R10 及R11 各自獨立地選自：H及未經取代之C1-2 烷基；或R10 及R11 與其各自連接之碳原子一起形成視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代之C3 -C5 環烷基； 且W’係氫。
在[5]與[6]之組合之一些實施例中，R3 及R4 中之每一者獨立地選自： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
代表性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5個環原子之雜芳基，其中1個環原子獨立地選自O及S (例如S)，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之C-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之N-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之呋喃基或噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係-(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至3個Rd 取代之C6-10 芳基(例如苯基)；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg (例如側氧基)取代，且另一者(例如R4 )係H。
[7] 在一些實施例中： 在一些實施例中，W及W’中之一者係R2 ，且另一者係H； 在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image165
，其中： R6 獨立地選自：-OH、-O(C1-4 烷基)、-CO2 Ra 、-C(O)NR’ R’ ；及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代。
在組合[7]之一些實施例中，R3 及R4 中之每一者獨立地選自： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係： (ii) 鹵基； (iii) 氰基； (x) Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C5-8 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xi) 包括5至8個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xii) 視情況經1至4個Rd 取代之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； (xiii) 包括5至10個環原子之Y4 -(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且Y4 係鍵、N(Rf )、O或S； 及 (vii) C1-4 鹵烷基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
代表性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(Rf )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N及N(Rf )，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括5個環原子之雜芳基，其中1個環原子獨立地選自O及S (例如S)，其中該雜芳基視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係N-連接吡唑基、N-連接吡咯基、N-連接咪唑基、N-連接三唑基或N-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係C-連接吡唑基、C-連接吡咯基、C-連接咪唑基、C-連接三唑基或C-連接四唑基，其視情況經1至2個Rd 取代；且另一者(例如R4 )係H。在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之C-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之N-連接吡唑基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之呋喃基或噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至2個Rd 取代之噻吩基；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係-(C1-3 伸烷基)y -C6-10 芳基，其中該芳基視情況經1至3個Rd 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在某些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係視情況經1至3個Rd 取代之C6-10 芳基(例如苯基)；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之-(C1-3 伸烷基)y -雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg 取代，其中y係0或1；且另一者(例如R4 )係H。
在一些實施例中，R3 及R4 中之一者(例如R3 )係包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(Rf )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選擇之Rg (例如側氧基)取代，且另一者(例如R4 )係H。
組合[1]-[11]中之任一者之實施例可包括以下特徵中之一或多者。
Y可為C1-6 (例如C2-4 、C2-3 、C2 )伸烷基，其視情況經1至4個(例如1至2個、1個) Re 取代。在某些實施例中，Y係C2-6 (例如C2-4 、C2- 3 、C2 )伸烷基，其未經取代(例如C2 伸烷基或C3 伸烷基；例如，C3 伸烷基)。
R6 可為-OH、CO2 Ra ；或-NRb Rc 。舉例而言，R6 可為-NH2 、-N(H)(C1-4 烷基) (例如-NHCH3 )或-N(C1-4 烷基)2 (例如-N(CH3 )2 )。R6 可為-NRb Rc 。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 (Rh )、-C(O)NR’ R’ 、-OH及C1-4 烷氧基。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：H、C1-4 烷基、-C(O)(C1-4 烷基)、-C(O)O(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 (Rh )及-C(O)NR’ R’ 。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：H、C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：H及C1-4 烷基。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：H及-C(O)(C1-4 烷基)。舉例而言，Rb 及Rc 中之一者係H，且另一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)(CH3 )。
Rb 及Rc 在每次出現時可獨立地選自：C1-4 烷基及-C(O)(C1-4 烷基)。舉例而言，Rb 及Rc 中之一者係C1-4 烷基(例如CH3 )，且另一者係-C(O)(C1-4 烷基) (例如-C(O)(CH3 )。
R6 可為CO2 Ra 。Ra 可為視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-4 烷基)或氰基取代之C1-8 烷基；例如，Ra 可為未經取代之C1-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。
R6 可為-OH (在某些實施例中，R2 係-CH2 CH2 CH2 OH)。
X可為無支鏈C2-4 伸烷基。在一些實施例中，X係無支鏈C5-6 伸烷基。
R3 及R4 中之一者(例如R4 )可為氫，且另一者(例如R3 )可為不為氫之取代基。
R3 及R4 中之一者(例如R4 )可為氫，且另一者(例如R3 )可為鹵基或CO2 Ra 。
R3 及R4 中之一者(例如R4 )可為氫，且另一者(例如R3 )可為鹵基(例如Br)。
R3 及R4 中之一者(例如R4 )可為氫，且另一者(例如R3 )可為CO2 Ra 。Ra 可為視情況經-OH、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-N(H)(C(=O)C1-4 烷基)或氰基取代之C1-8 烷基；例如，Ra 可為未經取代之C1-6 烷基(例如CH3 或CH2 CH3 )。
R3 可為3-吡唑基且R4 可為氫。
R3 可為氫，且R4 可為氫。
在另一態樣中，本發明提供選自所例示實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供化合物之任何子集清單之化合物或來自上述態樣中之任一者之範疇內之所列示實例的單一化合物。
醫藥組合物及投與 在一些實施例中，化學實體(例如調節(例如激動或部分激動) NLRP3之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)係以包括該化學實體及一或多種醫藥上可接受之賦形劑及視情況一或多種如本文所述之另外治療劑的醫藥組合物形式投與。
在一些實施例中，包含本發明化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習用醫藥賦形劑組合投與。醫藥上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用於醫藥劑型之表面活性劑(例如Tween、泊洛沙姆(poloxamer))或其他類似聚合遞送基質)、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物及羊毛脂。環糊精(例如α-、β-及γ-環糊精)或化學改質衍生物(例如羥烷基環糊精，包括2-及3-羥丙基-β-環糊精)或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所述化合物之遞送。可製備含有0.005%至100%範圍內之如本文所述化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成之劑型或組合物。涵蓋之組合物可含有0.001%-100%之本文提供、在一個實施例中0.1-95%、在另一實施例中75-85%、在另一實施例中20-80%之化學實體。製備該等劑型之實際方法為彼等熟習此項技術者已知或將明瞭；例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
投與途徑及組合物組分 在一些實施例中，本文所述化學實體或其醫藥組合物可藉由任何接受之投與途徑投與有需要之個體。可接受之投與途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、大腦內、腦池內、冠狀動脈內、真皮內、導管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴內、髓內、腦膜內、肌內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊椎內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃、經口、非經腸、經皮、硬膜外、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投與途徑係非經腸(例如腫瘤內)。在某些實施例中，較佳投與途徑係全身性。
組合物可調配用於非經腸投與，例如，調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹膜內途徑投與。通常，該等組合物可製備為呈液體溶液或懸浮液形式之可注射劑；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且亦可乳化製劑。該等調配物之製備為熟習此項技術者鑒於本發明所知。
適於注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物；及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，形式必須無菌且必須流動至其可容易地注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下保持穩定且應防止諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。
載劑亦可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用包衣(例如卵磷脂)、藉由維持所需粒徑(在分散液情形下)及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形中，將較佳包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用吸收延遲劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液係藉由以下方式來製備：將活性化合物以所需量納入視需要具有上文所列舉多種其他成分之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，分散液係藉由將各種經滅菌活性成分納入含有鹼性分散介質及所需的來自上文所列舉成分之其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍-乾燥技術，其可自其預先經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任一所期望另外成份之粉劑。
腫瘤內注射論述於(例如) Lammers等人，「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems 」 Neoplasia . 10:788-795 (2006)中。
可以凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑形式用於直腸組合物中之藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下中之一或多者：可可脂甘油酯；合成聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮、PEG (如PEG軟膏劑)；甘油、含甘油之明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷腦、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣溶膠、苯氧乙醇中之對羥苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚、十二十八醇辛癸酸酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、黃原膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、依地酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚籽萃取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(例如維生素A及E)及乙酸鉀。
在某些實施例中，栓劑可藉由將本文所述化學實體與適宜非刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固態但在體溫下為液態且因此在直腸中熔融並釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所述化合物或其醫藥組合物適於藉助經口投與(例如固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，化學實體與一或多種醫藥上可接受之賦形劑(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或擴充劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該劑型亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
在一個實施例中，組合物將採取單位劑型形式，例如烷基或錠劑，且因此與本文提供之化學實體一起，組合物可含有稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或諸如此類；及黏合劑，例如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或諸如此類。在另一固體劑型中，將粉末、丸(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素基質膠囊)中。亦涵蓋其中一或多種本文提供之化學實體或另外活性劑物理分離之單位劑型；例如 ， 具有每一藥物之顆粒(或膠囊中之錠劑)之膠囊；兩層錠劑；兩隔室凝膠蓋等。亦涵蓋腸溶包衣或延遲釋放之經口劑型。
其他生理上可接受之化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或尤其可用於防止微生物之生長或作用之防腐劑。各種防腐劑眾所周知且包括例如酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且通常不含不期望之物質。該等組合物可藉由習用、眾所周知之滅菌技術進行滅菌。對於各種經口劑型賦形劑(例如錠劑及膠囊)而言，無需滅菌。USP/NF標準通常足夠。
在某些實施例中，固體經口劑型可進一步包括一或多種在化學上及/或結構上預處理組合物以用於化學實體遞送至胃或下腸道(例如，升結腸及/或橫結腸及/或末端結腸及/或小腸)的組分。實例性調配技術闡述於(例如) Filipski, K.J.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776- 802中。
實例包括上胃腸靶向技術，例如Accordion Pill (Intec Pharma)、漂浮膠囊及能夠黏附至黏膜壁之材料。
其他實例包括下胃腸靶向技術。為了靶向腸道中之各個區，若干腸溶/pH響應性包衣及賦形劑可用。該等材料通常係經設計以在基於期望藥物釋放之GI區選擇之特定pH範圍內溶解或腐蝕的聚合物。該等材料亦用於保護酸不穩定藥物免受胃液影響，或在活性成分可能刺激上胃腸之情形下限制暴露，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基乙酸纖維素琥珀酸酯、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat。其他技術包括響應胃腸道中局部菌群之劑型、壓力控制結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。
眼用組合物可包括(但不限於)以下中之任一或多者：黏膠蛋白(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普流尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如氯化苄烷銨、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定之氧基氯複合物；Allergan, Inc.))。
局部組合物可包括軟膏劑及乳膏。軟膏劑係通常基於礦脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏性液體或半固體乳液，通常水包油或油包水。乳膏基質通常係可水洗滌的，且含有油相、乳化劑及水相。油相(有時亦稱作「內部」相)通常包括礦脂及脂肪醇(例如鯨蠟醇或十八烷醇)；水相之體積通常但不一定超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常係非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。至於其他載劑或媒劑，軟膏基應為惰性的、穩定的、無刺激的且非敏感性的。
在前述實施例之任一者中，本文所述醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯之多層囊泡、基於生物可降解之聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]或基於聚酸酐之奈米粒子或微粒，及奈米多孔粒子支撐之脂質雙層。
劑量 劑量可端視患者需求、所治療病況之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。可由熟習醫學技術者確定對於特定情況之適當劑量之測定。總日劑量可分開且在一整天內分多份或藉助提供連續遞送投與。
在一些實施例中，本文所述化合物係以如下劑量投與：約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。
方案 上述劑量可以每日基投與(例如作為單一劑量或作為兩個或更多個分開劑量)或以非每日基投與(例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)。
在一些實施例中，本文所述化合物之投與時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1 1天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、1 1個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，期間停止投與之時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1 1天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在實施例中，向個體投與治療化合物一段時間，之後間隔一段時間。在另一實施例中，投與治療化合物第一時段及第一時段之後之第二時段，其中在第二時段期間停止投與，之後開始投與治療化合物之第三時段，以及隨後在第三時段後第四時段停止投與。在此實施例之態樣中，在治療化合物之投與時段後停止投與之時段，重複確定或非確定時間段。在另一實施例中，投與時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，期間停止投與之時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
治療方法 在一些實施例中，提供治療患有其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之病況、疾病或病症(例如與免疫反應不足相關之病況、疾病或病症)之個體的方法，該先天免疫活性缺乏導致該病況、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展。
適應症 在本文所述方法中之任一者中，個體可患有癌症。在本文所述方法中之任一者之一些實例中，哺乳動物經鑑別為患有癌症或已診斷為患有癌症。
癌症之非限制性實例包括急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓增殖性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤、生殖細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌、間皮瘤、口癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
在某些實施例中，癌症之非限制性實例包括：乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之方法為業內所熟知。舉例而言，醫學專業人士(例如醫師、助理醫師或技術員)可藉由觀察哺乳動物之癌症之一或多種症狀診斷哺乳動物之癌症。癌症之症狀之非限制性實例包括：疲勞、皮膚下感覺到腫塊或增厚區域、體重變化、黃疸、皮膚變黑或變紅、不會癒合之瘡、現存之痣變化、腸或膀胱習慣變化、持續咳嗽或呼吸困難、難以吞嚥、聲音嘶啞、進食後持續消化不良或不適、持續性、不明原因之肌肉或關節疼痛、持續性、不明原因之發熱或夜間出汗以及不明原因之出血或瘀傷。將個體診斷為患有癌症或將個體鑑別為患有癌症之方法可進一步包括實施一或多個診斷測試(例如，對生檢或血液樣品實施一或多個診斷測試)。
在本文所述方法中之任一者之一些實例中，個體可為患有癌症之個體、經診斷為患有癌症之個體或鑑別為患有癌症之個體，該癌症對先前投與之癌症治療尚無反應。將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之診斷測試為業內已知。
在一些實施例中，提供治療患有其中NLRP3信號傳導增加可校正先天免疫活性缺乏之病況、疾病或病症(例如與免疫反應不足相關之病況、疾病或病症)之個體的方法，該先天免疫活性缺乏導致該病況、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展。
在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其中該癌症可為不引發最佳先天免疫系統反應之任何癌症。
先天免疫系統係指以抗原非特異性方式對生物體之威脅(如感染或癌症)起反應且刺激適應性、抗原特異性免疫系統的細胞組成之免疫系統之一部分。一般而言，徹底消除威脅及持久保護(=免疫性)需要適應性、抗原特性性免疫系統之活性，而其反過來依賴於先天免疫系統之刺激。
在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症選擇係基於對T細胞檢查點抑制之抗性(與癌症類型無關)且基於對先前T細胞檢查點抑制劑療法無反應或基於通常對T細胞檢查點抑制劑療法有抗性之癌症類型(例如激素受體陽性乳癌、微衛星穩定型結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌)。
在某些其他實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含本發明之NLPR3激動劑以治療具有低CD8+ T細胞浸潤之非發炎性腫瘤以增強腫瘤免疫原性且促進發炎性反應。舉例而言，可基於展現低CD8+ T細胞浸潤或由CD8+ T細胞產生之低基因表現之生檢結果使用組合以治療實體腫瘤。
對T細胞檢查點抑制之抗性係指根據各別癌症之共同反應準則(例如對於大部分實體腫瘤之RECIST1.1)在治療之6個月內在治療時癌症進展或無反應。
T細胞浸潤係指基於腫瘤生檢標本之免疫組織化學之所有有核細胞之T細胞百分比。
CD8+ T細胞浸潤係指基於腫瘤生檢標本之免疫組織化學之所有有核細胞之CD8+細胞百分比。
除了用於定量生檢樣本中CD8+ T細胞之免疫組織化學外，可藉由使用例如次世代定序及關於CD8+ T細胞浸潤之通知定量mRNA來量測由CD8+ T細胞(如干擾素-γ)產生之基因表現。藉由mRNA定量技術之免疫組織化學之低及高CD8+ T細胞浸潤之臨限值正在由各種群體開發且考慮到各種癌症間以及特定癌症之CD8+ T細胞浸潤譜。
在本文所述方法中之任一者中，個體可患有傳染病。在本文所述方法中之任一者之一些實例中，個體可鑑別為患有傳染病或診斷為患有傳染病。舉例而言，傳染病可由細菌、病毒、真菌、寄生蟲或分枝桿菌屬引起。
傳染病之非限制性實例包括不動桿菌屬感染、放線菌病、非洲昏睡病、後天性免疫缺失症候群、阿米巴病、邊蟲病、炭疽、溶血隱秘桿菌感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麴菌病、星狀病毒感染、巴貝西蟲病、蠟狀芽孢桿菌感染、細菌性肺炎、細菌性陰道病、類桿菌感染、小袋纖毛蟲病、貝利蛔線蟲屬感染、BK病毒感染、黑色毛結節菌病、人芽囊原蟲感染、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒症、巴西出血熱、布氏菌病、腹股溝鼠疫、伯霍爾德桿菌屬感染、布魯裡潰瘍、杯狀病毒感染、彎曲桿菌病、念珠菌病、貓抓病、蜂窩織炎、查加斯氏病、軟下疳、水痘、切昆貢亞熱、披衣菌屬、衣原體屬肺炎感染、霍亂、著色芽生菌病、華支睪吸蟲病、難養芽胞梭菌感染、球孢子菌病、科羅拉多蜱傳熱、普通感冒、庫賈氏病、克裡米亞-剛果出血熱、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症、環孢子蟲感染、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、鏈帶藻屬感染、雙核變形蟲病、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、伊波拉出血熱、包蟲病、埃裡希體病、蟯蟲病、腸球菌屬感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、猝發疹、薑片蟲病、片吸蟲病、致死性家族性失眠症、絲蟲病、由梭菌性肌壞死引起之食物中毒、自由生活之阿米巴感染、梭桿菌屬感染、氣性壞疽、地黴病、吉斯曼-史特斯勤-先克症候群、梨形鞭毛蟲症、鼻疽病、齶口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、手足口病、漢坦病毒屬肺症候群、哈特蘭病毒病、幽門螺桿菌感染、溶血性-尿毒癥症候群、具有腎症候群之出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織胞漿菌病、鉤蟲感染、人類博卡病毒感染、人類尤氏埃裡希體病、人類顆粒球邊蟲病、人類肺炎後病毒感染、人類單核球埃裡希體病、人類乳頭瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜殼絛蟲病、艾司坦-巴爾病毒傳染性單核白血球增多症、流行性感冒、等孢球蟲病、川崎氏病、角膜炎、金氏金氏桿菌感染、庫魯病、拉沙熱、軍團病、龐蒂亞克熱、利什曼體病、麻瘋病、鉤端螺旋體病、李斯特菌症、萊姆病、淋巴性絲蟲病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬爾堡出血熱、麻疹、中東呼吸性症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病、後殖吸蟲病、微孢子蟲病、觸染性軟疣、猴痘、流行性腮腺炎、鼠型斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌腫、蠅蛆病、新生結膜炎、變體庫賈氏病、諾卡菌病、盤尾絲蟲病、副球孢子菌病、肺吸蟲病、巴斯德氏菌病、頭蝨病、體虱病、陰虱病、盆腔發炎性疾病、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰質炎、普雷沃氏菌屬感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道融合病毒感染、鼻孢子菌病、鼻病毒感染、立克次體感染、立克次氏體痘、裂谷熱、洛磯山斑疹熱、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏菌病、嚴重急性呼吸性症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病、帶狀疱疹、天花、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、類圓線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、梅毒、絛蟲病、破傷風、鬚癬、頭癬、體癬、股癬、手癬、掌黑癬、腳癬、甲癬、花斑癬、弓蛔蟲病、沙眼、弓蟲症、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病、結核症、野兔病、傷寒、尿素分解尿素支原體感染、山谷熱、委內瑞拉出血熱、病毒性肺炎、西尼羅熱、白色毛結節菌病、耶爾辛氏菌屬假結核症感染、耶爾辛氏菌病、黃熱病及接合菌病。
將個體診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法為業內所熟知。舉例而言，醫學專業人士(例如醫師助理醫師或技術員)可藉由觀察個體之傳染病之一或多種症狀診斷個體之傳染病。傳染病之症狀之非限制性實例包括：發熱、腹瀉、疲勞及肌肉疼痛。將哺乳動物診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法可進一步包括實施一或多個診斷測試(例如對生檢或血液樣品實施一或多個診斷測試)。將個體針對為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之診斷測試為業內已知。
組合療法 本揭示內容涵蓋單一療法方案以及組合療法方案。
在一些實施例中，本文所述方法可進一步包括投與一或多種另外療法(例如一或多種另外治療劑及/或一或多種治療方案)與投與本文所述化合物之組合。
在某些實施例中，本文所述方法可進一步包括投與一或多種另外癌症療法。
一或多種另外癌症療法可包括(但不限於)手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法、癌症疫苗(例如HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)及基因療法以及其組合。免疫療法包括(但不限於)過繼細胞療法、衍生幹細胞及/或樹突細胞、輸血、灌洗及/或其他治療，包括但不限於冷凍腫瘤。
在一些實施例中，一或多種另外癌症療法係化學療法，其可包括投與一或多種另外化學治療劑。
在某些實施例中，另外癌症療法包含(化學治療劑)免疫調節部分，例如免疫檢查點抑制劑。在該等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑靶向選自以下之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷酯醯絲胺酸- TIM3、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II類- LAG3、4‑1BB-4‑1BB配體、OX40-OX40配體、GITR、GITR配體- GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配體、B7‑H3、B7‑H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(包括BTNL2)、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、磷酯醯絲胺酸、TIM3、磷酯醯絲胺酸- TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、跨膜蛋白、CD160、CD30及CD155 (例如CTLA-4或PD1或PD-L1)；及其他免疫調節劑，例如介白素‑2 (IL‑2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、IL‑10、轉變生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。參見(例如) Postow, M.J. Clin. Oncol .33 , 1 (2015)。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向選自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1及PD-1-PD-L2之免疫檢查點受體。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：尼沃魯單抗(nivolumab) (亦稱為「OPDIVO」；先前命名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為「KEYTRUDA」、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)及MK-3475。參見WO 2008/156712)、PDR001 (Novartis；參見WO 2015/112900)、MEDI-0680 (AstraZeneca；AMP-514；參見WO 2012/145493)、塞米匹單抗(cemiplimab) (REGN-2810) (Regeneron；參見WO 2015/112800)、JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA；參見Si-Yang Liu等人，J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、BGB-A317 (Beigene；參見WO 2015/35606及US 2015/0079109)、INCSHR1210 (SHR-1210；Jiangsu Hengrui Medicine；參見WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人，J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、TSR-042 (ANB011；Tesaro Biopharmaceutical；參見WO2014/179664)、GLS-010 (WBP3055；Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；參見Si-Yang Liu等人，J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、AM-0001 (Armo)、STI-1110 (Sorrento Therapeutics；參見WO 2014/194302)、AGEN2034 (Agenus；參見WO 2017/040790)、MGD013 (Macrogenics)；IBI308 (Innovent；參見WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540)；BMS-936559 (先前稱作12A4或MDX-1105；參見 ( 例如 ) 美國專利第7,943,743號及第WO 2013/173223號)、MPDL3280A (亦稱為RG7446、阿替珠單抗(atezolizumab)及TECENTRIQ；US 8,217,149；亦參見 Herbst等人 (2013) J Clin Oncol 31(增刊):3000)、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；MEDI-4736；AstraZeneca；參見WO 2011/066389)、阿維魯單抗(avelumab) (Pfizer；MSB-0010718C；BAVENCIO；參見WO 2013/079174)、STI-1014 (Sorrento；參見WO2013/181634)、CX-072 (Cytomx；參見WO2016/149201)、KN035 (3D Med/Alphamab；參見Zhang等人，Cell Discov. 7 :3 (2017年3月)、LY3300054 (Eli Lilly Co.；參見( 例如) WO 2017/034916)、CK-301 (Checkpoint Therapeutics；參見Gorelik等人，AACR:Abstract 4606 (2016年4月))；烏瑞魯單抗(urelumab)、PF‑05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利單抗(varlilumab)、CP‑870893、BMS‑986016、MGA271、利麗單抗(lirilumab)、IPH2201、伊馬土單抗(emactuzumab)、INCB024360、加魯色替(galunisertib)、烏樂庫魯單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC‑90002、貝伐珠單抗、MNRP1685A、伊匹單抗(YERVOY；美國專利第6,984,720號)、MK-1308 (Merck)、AGEN-1884 (Agenus Inc.；WO 2016/196237)及曲美目單抗(tremelimumab) (先前稱作替西木單抗(ticilimumab)、CP-675,206；AstraZeneca；參見( 例如) WO 2000/037504及Ribas,Update Cancer Ther. 2(3) : 133-39 (2007))。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：尼沃魯單抗、派姆單抗、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、烏瑞魯單抗、PF‑05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利單抗、BMS‑986016、伊匹單抗、AGEN-1884及曲美目單抗。
在該等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑係選自：烏瑞魯單抗、PF‑05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利單抗、CP‑870893、派姆單抗(PD1)、尼沃魯單抗(PD1)、阿替珠單抗(先前稱作MPDL3280A) (PDL1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS‑986016、MGA271、利麗單抗、IPH2201、伊馬土單抗、INCB024360、加魯色替、烏樂庫魯單抗、BKT140、巴維昔單抗、CC‑90002、貝伐珠單抗及MNRP1685A。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：尼沃魯單抗、伊匹單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：尼沃魯單抗及伊匹單抗。
在某些實施例中，另外抗癌劑(化學治療劑)係STING激動劑。舉例而言STING激動劑可包括環狀二-核苷酸(例如cAMP、cGMP及cGAMP)以及包括以下修飾特徵中之一或多者之經修飾環狀二-核苷酸：(2’-O/3’-O鏈接、硫代磷酸酯鏈接、腺嘌呤及/或鳥嘌呤類似物、2’-OH修飾(例如-OCH3 或置換，例如，-F或N3 )。參見(例如) WO 2014/189805。
在某些實施例中，另外化學治療劑係烷基化劑。烷基化劑如此命名之原因係其能夠在細胞(包括但不限於癌細胞)中存在之條件下烷基化許多親核官能基。在另一實施例中，烷基化劑包括(但不限於)順鉑、卡鉑、甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在實施例中，烷基化劑可藉由與生物上重要分子中之胺基、羧基、硫氫基及磷酸酯基團形成共價鍵來損害細胞功能而起作用或其可藉由修飾細胞之DNA而工作。在另一實施例中，烷基化劑係合成、半合成或衍生物。
在某些實施例中，另外化學治療劑係抗代謝物。抗代謝物偽裝為嘌呤或嘧啶(即DNA之構建組元)且通常防止該等物質在(細胞週期)之「S」期內納入DNA中，從而停止正常發展及分裂。抗代謝物亦可影響RNA合成。在實施例中，抗代謝物包括(但不限於)硫唑嘌呤及/或巰嘌呤。在另一實施例中，抗代謝物係合成、半合成或衍生物。
在某些實施例中，另外化學治療劑係植物鹼及/或類萜。該等生物鹼係衍生自植物且通常藉由防止微管功能阻斷細胞分裂。在實施例中，植物鹼及/或類萜係長春花生物鹼、鬼臼毒素及/或紫杉烷。長春花生物鹼通常結合至微管蛋白上之特異性位點，從而抑制微管蛋白通常在細胞週期之M期內裝配至微管中。在實施例中，長春花生物鹼係衍生自(但不限於)馬達加斯加長春花、長春花(Catharanthus roseus) (先前稱作日日春(Vinca rosea))。在實施例中，長春花生物鹼包括(但不限於)長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛。在實施例中，紫杉烷包括(但不限於)紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多西他賽。在另一實施例中，植物鹼或類萜係合成、半合成或衍生物。在另一實施例中，鬼臼毒素係(但不限於)依託泊苷及/或替尼泊苷。在實施例中，紫杉烷係(但不限於)多西他賽及/或奧他賽。在實施例中，癌症治療劑係拓樸異構酶。拓樸異構酶係維持DNA之拓樸結構之必需酶。I型或II型拓樸異構酶之抑制藉由擾亂適當DNA超螺旋干擾DNA之轉錄及複製。在另一實施例中，拓樸異構酶係(但不限於) I型拓樸異構酶抑制劑或II型拓樸異構酶抑制劑。在一實施例中，I型拓樸異構酶抑制劑係(但不限於)喜樹鹼。在另一實施例中，喜樹鹼係(但不限於)依沙替康、伊立替康、勒托替康、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在實施例中，II型拓樸異構酶抑制劑係(但不限於)表鬼臼毒素。在另一實施例中，表鬼臼毒素係(但不限於)安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷。在另一實施例中，拓樸異構酶係合成、半合成或衍生物，包括自然界中發現之彼等，例如(但不限於)表鬼臼毒素、美洲鬼臼(盾葉鬼臼)根中之天然物質。
在某些實施例中，另外化學治療劑係芪類化合物。在另一實施例中，芪類化合物包括(但不限於)白藜蘆醇、四羥反式芪、銀松素、紫檀芪、α-維尼非林(Alpha-Viniferin)、蛇葡萄素A、蛇葡萄素E、地妥因萘素C (Diptoindonesin C)、地妥因萘素F、Ε-維尼非林、福續索A (Flexuosol A)、吉奈汀H (Gnetin H)、海樂亞諾爾D (Hemsleyanol D)、希臘苯酚(Hopeaphenol)、反式-地妥因萘素B、阿斯曲吉(Astringin)、虎杖亭及地妥因萘素A。在另一實施例中，芪類化合物係合成、半合成或衍生物。
在某些實施例中，另外化學治療劑係細胞毒性抗生素。在實施例中，細胞毒性抗生素係(但不限於)放線菌素、蒽二酮、蒽環、沙利竇邁、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或克風敏(chlofazimine)。在實施例中，放線菌素係(但不限於)放線菌素D、桿菌肽、黏菌素(多黏菌素E)及/或多黏菌素B。在另一實施例中，蒽二酮係(但不限於)、米托蒽醌及/或匹杉瓊(pixantrone)。在另一實施例中，蒽環係(但不限於)博來黴素、多柔比星(阿德力黴素(Adriamycin))、道諾黴素(daunorubicin，daunomycin)、泛艾黴素、伊達比星、絲裂黴素、普卡黴素及/或戊柔比星。在另一實施例中，細胞毒性抗生素係合成、半合成或衍生物。
在某些實施例中，另外化學治療劑係選自內皮抑素、血管生成素、血管抑素、趨化介素、血管生成素、血管抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原源抗血管生成因子(腫瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III、信號轉導抑制劑、軟骨源抑制劑(CDI)、CD59補體片段、纖連蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素己糖片段、人類絨毛膜促性腺激素(hCG)、干擾素α/β/γ、干擾素誘導型蛋白(IP-10)、介白素-12、環狀結構區5 (纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、泌乳素16 kD片段、增殖蛋白相關之蛋白(PRP)、各種類視色素、四氫皮質醇-S、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1)、轉變生長因子-β (TGF-β)、血管抑制素、血管形成抑制素(鈣網蛋白片段)及諸如此類。
在某些實施例中，另外化學治療劑係選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春鹼、奧裡斯他汀(auristatin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博來黴素、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯-1-L脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素、西馬多丁(cemadotin)、氮芥苯丁酸、環磷醯胺、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲-長春鹼(3′,4′-didehydro-4'-deoxy-8′-norvin-caleukoblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他賽、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀、順鉑、念珠藻素、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、道諾黴素、地西他濱尾海兔素、多柔比星(阿德力黴素)、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺、羥基脲及羥基脲紫杉烷、異環磷醯胺、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、MDV3100、甲基二氯乙基胺(氮芥)、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、利索新(rhizoxin)、色特奈福(sertenef)、鏈脲黴素、絲裂黴素、胺甲喋呤、紫杉烷、尼魯米特、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸司曲莫司汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇、維A酸、長春鹼、長春新鹼、硫酸長春地辛及長春氟寧(vinflunine)。
在某些實施例中，另外化學治療劑係鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、硫唑嘌呤、巰嘌呤、長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱、長春地辛、依託泊苷及替尼泊苷、太平洋紫杉醇、多西他賽、伊立替康、托泊替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、胺甲喋呤、吉西他濱、紫杉烷、甲醯四氫葉酸、絲裂黴素C、替加氟-尿嘧啶、伊達比星、氟達拉濱、米托蒽醌、異環磷醯胺及多柔比星。另外藥劑包括mTOR抑制劑(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶標)，包括(但不限於)雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及地伏莫司(deforolimus)。
在其他實施例中，另外化學治療劑可選自美國專利7,927,613中描繪之彼等。
在另一實施例中，方法可進一步包括投與以下中之一者或二者：(i) 一或多種抗真菌劑(例如選自以下之群：聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、魯利康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、雷夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、苯甲酸(benzoic acid)、環吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵普羅近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烷烯酸及秘魯香膠)，及(ii) 一或多種抗生素(例如選自以下之群：阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、康黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、妥布黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、鏈黴素(streptomycin)、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳頭孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、先鋒黴素Ⅰ(cefalotin)、頭孢噻吩(cefalothin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、希復欣敏(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢比普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、特拉萬星(telavancin)、達巴萬星(dalbavancin)、奧利萬星(oritavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、胺曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泊斯挫胺(posizolid)、雷得唑胺(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯噻青黴素(cloxacillin)、二氯噻青黴素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青黴素G (penicillin G)、青黴素V (penicillin V)、必倍西林(piperacillin)、青黴素G、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鹽(clavulanate)、胺苄青黴素(ampicillin)、舒巴坦(subbactam)、必倍西林、三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、克拉維酸鹽、桿菌肽、黏菌素、多黏菌素B、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋醯(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺二甲異噁唑(sulfanilimide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺醯胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、米諾四環素(minocycline)、羥四環素(oytetracycline)、四環素(tetracycline)、氯法齊明(clofazimine)、胺苯碸(dapsone)、捲曲黴素(dapreomycin)、環絲胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫異菸胺(ethionamide)、異菸酸肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素、胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)、達福普汀(dalopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、老虎黴素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)及泰斯巴汀(teixobactin))。
在某些實施例中，第二治療劑或方案係在與化學實體接觸或一起投與之前(例如之前約1小時或之前約6小時或之前約12小時或之前約24小時或之前約48小時或之前約1週或之前約1個月)投與個體。
在其他實施例中，第二治療劑或方案係在與接觸或投與化學實體大約同時投與個體。舉例而言，第二治療劑或方案及化學實體係在同一劑型中同時提供給個體。作為另一實例，第二治療劑或方案及化學實體係在單獨劑型中並行提供給個體。
在其他實施例中，第二治療劑或方案係在與化學實體接觸或一起投與之後(例如之後約1小時或之後約6小時或之後約12小時或之後約24小時或之後約48小時或之後約1週或之後約1個月)投與個體。
患者選擇 在一些實施例中，本文所述方法進一步包括鑑別需要該治療之個體(例如患者) (例如藉助生檢、內視鏡檢法或業內已知之其他習用方法)的步驟。在某些實施例中，NLRP3蛋白可用作某些類型之癌症之生物標記。
在一些實施例中，本文所述化學實體、方法及組合物可投與某些治療抗體患者群體(例如抵抗檢查點抑制劑之患者)。
在一些實施例中，本發明化合物可用於療法中。在某些實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及另外治療劑之組合製劑。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有其之醫藥組合物可用作藥劑。在某些實施例中，本發明化合物可用於製造用於治療癌症之藥劑。在某些實施例中，本發明化合物可用於製造用於調節NLRP3活性之藥劑。在某些實施例中，調節包含激動NLRP3。
製備方法 如熟習此項技術者可瞭解，合成本文之式之化合物之方法將為彼等熟習此項技術者所明瞭。舉例而言，本文所述化合物可(例如)使用一或多種本文所述方法及/或使用(例如) US 2015/0056224中所述之方法來合成。可用於合成本文所述化合物之合成化學轉變及保護基團方法(保護及去保護)為業內已知且包括例如以下中所述之彼等：例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH出版商(1989)；T. W. Greene及RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版 John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。用於製備本發明化合物之起始材料係已知的，藉由已知方法製造或有市售。熟習此項技術者亦將認識到，本文所述條件及試劑可與替代業內公認之等效物互換。舉例而言，在許多反應中，三乙胺可與其他鹼(例如非親核鹼(例如二異丙胺、1,8-二氮雜二環十一-7-烯、2,6-二-第三丁基吡啶或四丁基磷氮烯))互換。
熟習此項技術者將識別多種可用於表徵本文所述化合物之分析方法，包括例如1 H NMR、異核NMR、質譜、液相層析及紅外光譜。上述清單係熟習此項技術者可用之表徵方法之子集且並不意欲具有限制性。
為了進一步闡釋前文，包括以下非限制性實例性合成方案。在申請專利範圍之範疇內之該等實例的變化形式在熟習此項技術者之範圍內，且被認為屬如本文所述及主張之本發明範疇內。讀者將認識到，本發明提供之熟習此項技術者及本領域技術人員能夠在無詳盡實例之情況下製備及使用本發明。
以下縮寫具有所指示含義： ACN =乙腈 Ac2 O = 乙酸酐 AcOH = 乙酸 BnOH = 苄醇 CDCl3 = 氯仿-d CD3 OD = 甲醇-d CH2 Cl2 = 二氯甲烷 CH3 ReO3 = 甲基三氧化錸 conc. = 濃縮 Cs2 CO3 = 碳酸銫 CuI = 碘化銅(I) d = 雙重峰 DCM = 二氯甲烷 DCE = 1,2-二氯乙烷 DIAD = 偶氮二甲酸二異丙基酯 DIPEA =N,N -二異丙基乙胺 DMF =N,N -二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲亞碸 ES = 電噴霧離子化 Et2 O = 二乙醚 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 equiv = 當量 g = 克 h =小時 HCl = 氯化氫(通常呈溶液形式) H2 O = 水 H2 O2 = 過氧化氫 HATU = 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 HCl = 氯化氫或鹽酸 HPLC = 高效液相層析 I2 = 碘 K2 CO3 = 碳酸鉀 K2 HPO4 = 磷酸氫二鉀 KI = 碘化鉀 L = 升 LC/MS = 液相層析質譜儀 LiBH4 = 硼氫化鋰 m = 多重峰 m/z = 質荷比 M = 莫耳濃度 m-CPBA = 間-氯過氧苯甲酸 mg = 毫克 MeOH = 甲醇 MHz = 兆赫茲 mL = 毫升 mmol = 毫莫耳 NaH = 氫化鈉 NaHCO3 = 碳酸氫鈉 Na2 CO3 = 碳酸鈉 NaOH = 氫氧化鈉 Na2 SO4 = 硫酸鈉 NEt3 及TEA = 三甲胺 NH4 OH及NH3 H2 O = 氫氧化銨 NH4 HCO3 = 碳酸氫銨 nm = 奈米 PBr3 = 三溴化磷 PdCl2 (PPh3 )2 = 二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 Pd(dppf)Cl2 DCM = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯甲烷複合物 Pd(OH)2 = 氫氧化鈀 PMB =對 甲氧基苄基 POCl3 = 磷醯氯 ppm = 百萬分率 Pt = 鉑 Pt/C = 碳載鉑 RP = 反相 s = 單峰 t = 三重峰 T3P = 1-丙烷膦酸酐 t-BuOK = 第三丁醇鉀 TFA =三氟乙酸 TLC = 薄層層析 TsCl及TosCl =對 甲苯磺醯氯 °C = 攝氏度 µm及um = 微米 µmol及umol = 微莫耳
本發明化合物之一般程序： 本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式來製備。可使用下述方法以及合成有機化學領域已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解的該等方法之變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包括(但不限於)下文所述彼等方法。
可使用此部分中所述之反應及技術來製備本發明化合物。該等反應係在適於所用試劑及材料之溶劑中實施且適於實現轉變。同樣，在下述合成方法之說明中，應瞭解，選擇所提出之所有反應條件(包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇)為該反應之標準條件，熟習此項技術者應易於瞭解該等條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子各部分上所存在之官能基必須與所提出之試劑及反應相容。熟習此項技術者可容易地瞭解對與反應條件相容之取代基之該等限制且則必須使用替代方法。有時此需要判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種而非另一種具體製程方案，以獲得本發明之期望化合物。亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存於本發明所述化合物中之反應官能基之保護基團。闡述受過訓練之從業人員之許多替代者之權威解釋係Greene及Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis ，第三版，Wiley and Sons, 1999)。
式(I)化合物可藉由參照以下方案中闡釋之方法來製備。如其中所示，終產物係具有與式(I)相同之結構之化合物。應瞭解，任何式(I)化合物可藉由方案藉由適宜選擇試劑且適當取代來產生。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件且由熟習此項技術者容易地選擇。起始材料有市售或由熟習此項技術者容易地製備。化合物之成分係如本文或說明書中別處所定義。
式(I)化合物之合成可使用方案1及2中概述之方法來實現。
方案1：
Figure 02_image167
步驟1：方案1之第一步驟始於適宜官能化喹啉酚(i)。若期望，基團R7 、R8 及R10 可為最終產物中發現之基團R3 、R4 及W´。或者，該等基團中之一或多者可為可在合成之稍後階段經修飾之基團，例如溴。此喹啉酚可商業購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法合成。在步驟1中，可將化合物(i)之醇基團轉變成鹵素基團或磺酸酯，例如氯、溴或三氟甲磺酸酯。若期望基團Z係氯，則此轉變可藉由在諸如甲苯等溶劑中用諸如磷醯氯等試劑處理化合物(i)來實現。或者，若期望基團Z係溴，則此轉變可藉由在諸如DMF等溶劑中用諸如三溴化磷等試劑處理化合物(i)來實現。或者，若期望基團Z係三氟甲磺酸酯，則此轉變可藉由在諸如二氯甲烷等溶劑中用諸如三氟甲磺醯氯等試劑、諸如4-二甲基胺基吡啶等試劑及諸如休尼格鹼(Hunig’s base)等鹼處理化合物(i)來實現。
步驟2：在方案1之步驟2中，藉由在諸如DCM等溶劑中用適當氧化劑(例如間 - 氯過氧苯甲酸)處理將化合物(ii)轉變成N-氧化物(iii)。
步驟3：在方案1之步驟3中，在適當溶劑(例如DCM)中用適當活化試劑(例如甲苯磺醯氯)及氨之來源(例如氯化銨及三乙胺)處理將化合物(iii)轉變成胺(iv)。
步驟4：在方案1之步驟4中，將化合物(iv)之鹵素Z轉變成化合物(v)之基團R9 。基團R9 可為最終化合物中期望之基團W；或者，其可為可在合成之稍後階段轉變成基團W之基團。熟習此項技術者應認識到，實現此轉變之方式將取決於基團R9 及Z之性質。舉例而言，若Z係氯且期望基團R9 係胺，則此轉變可藉由將化合物(iv)加熱至適宜溫度(例如120℃)利用適當胺及鹼(例如休尼格鹼)在溶劑(例如DMSO)中實現。或者，若Z係氯且期望基團R9 係醚，則此轉變可藉由將化合物(iv)加熱至適宜溫度(例如100℃)用適當醇及鹼(例如第三丁醇鉀)在溶劑(例如NMP)中來實現。或者，若Z係溴且期望基團R9 係炔烴，則此轉變可藉由將化合物(iv)加熱至適宜溫度(例如70℃)利用適當炔烴、碘化銅(I)、適當鹼(例如休尼格鹼)及適宜鈀來源(例如四(三苯基膦)鈀(0))在適宜溶劑(例如THF)中來實現。或者，若Z係三氟甲磺酸酯且期望基團R9 係視情況經取代之烷基，則此步驟可藉由在溶劑(例如二噁烷)中用適當烷基
Figure 107124243-A0304-12-01
酸或酯、觸媒(例如PdCl2 (dppf)-DCM複合物)及鹼(例如碳酸銫)處理化合物(iv)來完成。
方案1之步驟5至8由一系列將中間體(v)中之取代基R7 、R8 、R9 及R10 轉化成最終化合物(ix)中期望之取代基R3 、R4 、W及W´的可選官能基操作組成。熟習此項技術者應認識到，端視化合物(v)及(ix)中發現之基團而定，一些或所有該等步驟可為非必需的。熟習此項技術者亦應認識到，對於一些基材，該等步驟可以交替順序實施。
步驟5：方案1之步驟5係將中間體(v)中之基團R7 轉變成分子(vi)中發現之基團R3 的可選步驟或步驟系列。舉例而言，若R7 係溴且期望基團R3 係芳香族或雜芳香族基團，則此轉變可藉由使中間體(v)與視情況保護之芳香族或雜芳香族
Figure 107124243-A0304-12-01
酸或
Figure 107124243-A0304-12-01
酸酯、觸媒(例如PdCl2 (dppf)-DCM複合物)及鹼(例如磷酸三鉀)在溶劑混合物(例如二噁烷及水)中反應來實現。若安裝之基團含有保護基團，則若期望，可在適當條件執行又一可選步驟以移除該保護基團。舉例而言，若安裝之基團係具有四氫吡喃保護基團之吡唑，則四氫吡喃可藉由在溶劑(例如二氯甲烷)中與酸(例如三氟乙酸)反應來移除。或者，若R7 係溴且期望基團R3 係芳香族或雜芳香族基團，則此轉變可藉由首先使中間體(v)與化合物(例如PdCl2 (dppf)-DCM複合物雙(頻哪醇)二硼)、試劑(例如乙酸鉀)及觸媒(例如PdCl2 (dppf)-DCM複合物)在溶劑(例如二噁烷)中反應、隨後使所得
Figure 107124243-A0304-12-01
酸酯與適當芳基或雜芳基鹵化物、鹼(例如碳酸鈉)及觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0))在適當溶劑混合物(例如二噁烷及水)中反應來實現。或者，若R7 係溴且期望基團R3 係經由氮原子連接之雜環，則此步驟可藉由使中間體(v)與適當雜環在銅來源(例如碘化銅(I))、鹼(例如碳酸鈉)及配體(例如N,N’ -二甲基乙烷-1,2-二胺)存在下在適當溶劑(例如DMSO)中反應來實現。
步驟6：方案1之步驟6係可將中間體(vi)中之基團R9 轉變成分子(vii)中發現之基團W的選步驟或步驟系列。舉例而言，若基團R9 含有Boc保護之胺且期望基團W含有醯胺，則此轉變可藉由首先用酸及溶劑之適宜組合(例如鹽酸及二噁烷)移除Boc基團、隨後藉由與適當羧酸、偶合劑(例如T3P)及鹼(例如三乙胺)在溶劑(例如DMF)中反應形成期望醯胺來完成。或者，若基團R9 含有不飽和基團(例如炔烴)且期望基團W係完全飽和的，則此轉變可藉由與氫及適宜觸媒(例如碳載鈀)反應來實現。
步驟7：方案1之步驟7係將中間體(vii)中之基團R8 轉變成分子(viii)中發現之基團R4 的可選步驟或步驟系列。
步驟8：方案1之步驟8係將中間體(vii)中之基團R10 轉變成分子(ix)中發現之基團W´的可選步驟或步驟系列。舉例而言，若基團R10 含有經苄基醚保護之醇且期望基團W´係相應醇，則此轉變可藉由與適宜酸(例如鹽酸)反應來實現。若基團R10 含有醇且期望基團W´在相同位置含有胺，則此轉變可藉由首先使中間體(vii)與試劑(例如亞硫醯氯)在溶劑(例如二氯甲烷)中反應、隨後藉由使所得氯化物與胺(例如乙胺)、碘化鈉及鹼(例如碳酸鉀)在溶劑(例如乙腈)中反應來實現。
熟習此項技術者應認識到，端視最終分子(ix)中期望之基團而定，許多該等步驟可以交替順序實施。舉例而言，對於一些分子，步驟5中所述之R7 至R3 之轉變可在步驟4中所述之基團Z至基團R9 之轉變之前執行。
方案2：
Figure 02_image169
作為方案1中所述途徑之替代方案，一些式(I)化合物可藉由方案2中所述之途徑獲得。
步驟1：方案2之步驟1始於適宜官能化胺基苯甲醛(x)及適宜官能化腈(xi)。若期望，基團R7 、R8 及R10 可為最終產物中發現之基團R3 、R4 及W´。或者，該等基團中之一或多者可為可在合成之稍後階段經修飾之基團，例如溴。該等化合物可商業購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法合成。方案X之步驟1包括(x)與(xi)在鹼及溶劑之適宜組合(例如DMSO中之第三丁醇鉀或乙醇中之氫氧化鈉)存在下反應以形成胺基喹啉(xii)。
方案2之步驟2至4由一系列將中間體(xii)中之取代基R7 、R8 及R10 轉化成最終化合物(xv)中期望之取代基R3 、R4 及W´的可選官能基操作組成。熟習此項技術者應認識到，端視化合物(v)及(x)中發現之基團而定，一些或所有該等步驟可為非必需的。熟習此項技術者亦應認識到，對於一些基材，該等步驟可以交替順序實施。
步驟2：方案2之步驟2係將中間體(xii)中之基團R7 轉變成分子(xiii)中發現之基團R3 的可選步驟或步驟系列。舉例而言，若R7 係溴且期望基團R3 係芳香族或雜芳香族基團，則此轉變可藉由使中間體(xii)與視情況保護之芳香族或雜芳香族
Figure 107124243-A0304-12-01
酸或
Figure 107124243-A0304-12-01
酸酯、觸媒(例如PdCl2 (dppf)-DCM複合物)及鹼(例如磷酸三鉀)在溶劑混合物(例如二噁烷及水)中反應來實現。若安裝之基團含有保護基團，則若期望，可在適當條件執行又一可選步驟以移除該保護基團。舉例而言，若安裝之基團係具有四氫吡喃保護基團之吡唑，則四氫吡喃可藉由在溶劑(例如二氯甲烷)中與酸(例如三氟乙酸)反應來移除。
步驟3：方案2之步驟3係將中間體(xiii)中之基團R8 轉變成分子(xiv)中發現之基團R4 的可選步驟或步驟系列。
步驟4：方案2之步驟4係將中間體(xiv)中之基團R10 轉變成分子(xv)中發現之基團W´的可選步驟或步驟系列。舉例而言，若基團R10 含有經苄基醚保護之醇且期望基團W´係相應醇，則此轉變可藉由與適宜酸(例如鹽酸)反應來實現。若基團R10 含有醇且期望基團W´係胺，則此轉變可藉由首先使中間體(xiv)與試劑(例如亞硫醯氯)在溶劑(例如二氯甲烷)中反應、隨後藉由使所得氯化物與胺(例如乙胺)、碘化鈉及鹼(例如碳酸鉀)在溶劑(例如乙腈)中反應來實現。
化學位移係根據內部四甲基矽(TMS)或根據由氘化NMR溶劑推斷之TMS位置以百萬分率(ppm)低場區報告。表觀多重性報告為：單峰-s，雙重峰-d，三重峰-t，四重峰-q或多重峰-m。展現增寬之峰進一步表示為br。積分係近似值。應注意，積分強度、峰形、化學位移及耦合常數可取決於溶劑、濃度、溫度pH及其他因素。此外，NMR譜中與水或溶劑峰重疊或交換之峰可能不提供可靠的積分強度。在一些情形下，使用水峰抑制獲得NMR譜，此可能導致重疊峰不可見或具有改變之形狀及/或積分。
實例1. 化合物101之合成
Figure 02_image171
步驟1： 7-(苄基氧基)庚腈之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置BnOH (1.6 g, 14.80 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加氫化鈉(1.02 g, 29.75 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於0℃下在冰/水浴中攪拌30分鐘。於0℃下向此中逐份添加7-溴庚腈(2.8 g, 14.73 mmol, 1.00 equiv)。於室溫下使所得溶液在攪拌下再反應16小時。隨後藉由添加500 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(50:1)之矽膠管柱上。此產生1.87 g (58%)黃色固體狀7-(苄基氧基)庚腈。
步驟2： 3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置7-(苄基氧基)庚腈(3.05 g, 14.04 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加t-BuOK (4.73 g, 42.15 mmol, 3.00 equiv)。將所得溶液於0℃下在冰/水浴中攪拌15分鐘。於0℃下向此中分若干批添加2-胺基-4-溴苯甲醛(2.8 g, 14.00 mmol, 1.00 equiv)。使所得溶液於室溫下在攪拌下再反應3小時。隨後藉由添加200 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(40:1)之矽膠管柱上。此產生1.87 g (33%)黃色固體狀3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 399.1。
步驟3： 3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物106)之合成 向經惰性氮氣氛吹掃及維持之30-mL密封管中放置3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-溴喹啉-2-胺(850 mg, 2.13 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷/H2 O(10:1) (15 mL)中之溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(828.6 mg, 4.27 mmol, 2.00 equiv)、Cs2 CO3 (2.78 g, 8.53 mmol, 4.00 equiv)及PdCl2 (dppf)DCM加成物(349 mg, 0.43 mmol, 0.20 equiv)。將所得溶液於90℃下在油浴中攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(30:1)之矽膠管柱上。此產生559 mg (68%)黃色固體狀3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 387.2。
步驟4： 5-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]戊-1-醇(化合物101)之合成 向50-mL圓底燒瓶中放置3-[5-(苄基氧基)戊基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(350 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv)於濃鹽酸(8 mL)中之溶液。將所得溶液於50℃下在油浴中攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (27.0% MeCN，在8 min內高達60.0%)；檢測器，UV 254/210nm。此產生59.8 mg (22%)白色固體狀5-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]戊-1-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 297.2。H-NMR:1 H NMR (300 MHz, CD3 OD-d4 ) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 6.71 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H)。
實例2： 3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇化合物(103)之製備.
Figure 02_image173
步驟1： 5-(苄基氧基)戊腈之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置苯基甲醇(3.02 g, 27.93 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加氫化鈉(1.92 g, 56.00 mmol, 2.00 equiv, 70%)。將所得溶液於0℃下在冰水浴中攪拌30分鐘。於0℃下向此中逐份添加5-溴戊腈(4.5 g, 27.77 mmol, 1.00 equiv)。使所得溶液於室溫下在攪拌下再反應3 h。隨後藉由添加200 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(50:1)之矽膠管柱上。此產生700 mg (13%)黃色油狀5-(苄基氧基)戊腈。
步驟2： 3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置5-(苄基氧基)戊腈(2.05 g, 10.83 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加t-BuOK (3.641 g, 32.45 mmol, 3.00 equiv)。將所得溶液於0℃下在冰/水浴中攪拌15 min。於0℃下向此中分若干批添加2-胺基-4-溴苯甲醛(2.15 g, 10.75 mmol, 1.00 equiv)。於室溫下使所得溶液在攪拌下再反應3小時。隨後藉由添加200 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(30:1)之矽膠管柱上。此產生1.3 g (32%)黃色油狀3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 371.3
步驟3： 3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物104)之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之15-mL密封管中放置3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉-2-胺(360 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷/H2 O(10:1) (8 mL)中之溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(377.6 mg, 1.95 mmol, 2.00 equiv)、Cs2 CO3 (1.26 g, 3.87 mmol, 4.00 equiv)及pdCl2 (dppf) DCM加成物(159 mg, 0.19 mmol, 0.20 equiv)。將所得溶液於90℃下在油浴中攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(25:1)之矽膠管柱上。此產生249 mg (72%)黃色固體狀3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 359.2
步驟4. 3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇(化合物103)之合成 在50-mL圓底燒瓶中放置3-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400 mg, 1.12 mmol, 1.00 equiv)於濃鹽酸(10 mL)中之溶液。將所得溶液於50℃下在油浴中攪拌40分鐘。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化粗產物：管柱，X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (6.0% meCN，在8 min內高達55.0%)；檢測器，UV 254/210nm。此產生41.4 mg (14%)黃色固體狀3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 269.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.86 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 4.52 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.57 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H)。
實例3： 4-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇(化合物102)之製備
Figure 02_image175
步驟1： 6-(苄基氧基)己腈之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置BnOH (3.22 g, 29.78 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加氫化鈉(2.05 g, 59.79 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於0℃下在冰/水浴中攪拌30分鐘。於0℃下向此中逐份添加6-溴己腈(5.2 g, 29.54 mmol, 1.00 equiv)。於室溫下使所得溶液在攪拌下再反應3小時。隨後藉由添加500 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(60:1)之矽膠管柱上。此產生1.06 g (18%)黃色油狀6-(苄基氧基)己腈。
步驟2. 3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置6-(苄基氧基)己腈(2.3 g, 11.31 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液。此之後於0℃下分若干批添加t-BuOK (3.81 g, 33.95 mmol, 3.00 equiv)。將所得溶液於0℃下在冰/水浴中攪拌15分鐘。於0℃下向此中分若干批添加2-胺基-4-溴苯甲醛(2.25 g, 11.25 mmol, 1.00 equiv)。使所得溶液於室溫下在攪拌下再反應3小時。隨後藉由添加200 mL水淬滅反應。將所得溶液用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取且在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(40:1)之矽膠管柱上。此產生1.8 g (41%)黃色油狀3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 385.1。
步驟3： 3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物105)之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之30-mL密封管中放置3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-溴喹啉-2-胺(1.37 g, 3.56 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷/H2 O(10:1) (15 mL)中之溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.38 g, 7.11 mmol, 2.00 equiv)、Cs2 CO3 (4.64 g, 14.24 mmol, 4.00 equiv)及PdCl2 (dppf)Cl2 DCM加成物(583 mg, 0.71 mmol, 0.20 equiv)。將所得溶液於90℃下在油浴中攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(35:1)之矽膠管柱上。此產生1 g (76%)黃色固體狀3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 373.2。
步驟4： 4-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇(化合物102)之合成. 在100-mL圓底燒瓶中放置3-[4-(苄基氧基)丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv)於濃鹽酸(10 mL)中之溶液。將所得溶液於50℃下在油浴中攪拌40分鐘。用NH4 OH將溶液之pH值調節至8。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (18.0% MeCN，在9 min內高達40.0%)；檢測器，UV 254/210nm。此產生64.7 mg (21%)白色固體狀4-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丁-1-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 283.2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.89 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.38 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 2.54 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H)。
實例4： 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(化合物107)之製備
Figure 02_image177
步驟1： 7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL圓底燒瓶中放置7-溴喹啉-4-醇(11.2 g, 49.99 mmol, 1.00 equiv)於二噁烷(250 mL)及水(50 mL)中之溶液。向溶液中添加碳酸鈉(15.9 g, 150.01 mmol, 3.00 equiv)、3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(19.4 g, 99.98 mmol, 2.00 equiv)及Pd(PPh3 )4 (5 g, 4.33 mmol, 0.10 equiv)。將所得溶液於90℃下在油浴中攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有DCM/MeOH (0-10%)之矽膠管柱上。此產生8.44 g (76%)淺黃色固體狀7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 212.2。
步驟2： 4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL圓底燒瓶中放置7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-醇(8.44 g, 39.96 mmol, 1.00 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液。此之後於0℃下在攪拌下逐滴添加PBr3 (21.6 g, 79.80 mmol, 2.00 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘。隨後藉由添加水淬滅反應。用氫氧化鈉將溶液之pH調節至10。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取且合併有機層。將溶液用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-80%)之矽膠管柱上。此產生5.3 g (48%)淺黃色固體狀4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 275.1。
步驟3： 4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉酮之合成 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之30-mL圓底燒瓶中放置4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(548 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。向溶液中添加休尼格鹼(1.29 g, 10.00 mmol, 5.00 equiv)、[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯(584 mg, 3.99 mmol, 2.00 equiv)、CuI (7.4 mg, 0.04 mmol, 0.20 equiv)及Pd(PPh3 )4 (231 mg, 0.20 mmol, 0.10 equiv)。將所得溶液於70℃下在油浴中攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-70%)之矽膠管柱上。此產生500 mg (74%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 340.4。
步驟4： 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉之合成 在100-mL圓底燒瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(420 mg, 1.24 mmol, 1.00 equiv)於甲醇(20 mL)中之溶液。向溶液中添加碳載鈀(210 mg)。將所得溶液用氫脫氣及回填。隨後將溶液在室溫下攪拌16小時。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0-80%)之矽膠管柱上。此產生343 mg (81%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 344.4。
步驟5： 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽之合成 向經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(343 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。向溶液中添加m-CPBA (344 mg, 1.99 mmol, 2.00 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌5 h。隨後藉由添加10 mL Na2 S2 O4 水溶液淬滅反應。將所得溶液用DCM:MeOH (10:1，3×10 mL)萃取且合併有機層。將溶液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-5%)之矽膠管柱上。此產生240 mg (67%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 360.4。
步驟6： 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物108)之合成 向經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(6 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽(240 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv)。向溶液中添加NH4 OH (3 mL)及TsCl (176 mg, 2.00 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌16 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-10%)之矽膠管柱上。此產生220 mg (92%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 359.4。
步驟7： 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(化合物107)之合成 向25-mL圓底燒瓶中放置4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(180 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv)於濃鹽酸(5 mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌5小時。在真空下濃縮所得混合物。用NH4 OH將溶液之pH調節至10。將所得溶液用DCM:MeOH (10:1，5 × 10 mL)萃取且合併有機層。將溶液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化殘餘物：管柱，X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10μm；移動相，水(10mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (5.0% MeCN，在7 min內高達50.0%)；檢測器，UV 254/210 nm。此產生45 mg (29%)白色固體狀3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 269.3。H-NMR: (DMSO-d6 , 300 MHz,ppm ): δ 13.38-12.91 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.30 (br s, 2H), 4.60 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.91 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H)。
實例5： N-[3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙醯胺(化合物112)之製備
Figure 02_image179
步驟1： 3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺之合成 在100-mL圓底燒瓶中放置3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙-1-醇(380 mg, 1.42 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液。向溶液中添加SO2 Cl2 (15 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。此產生574 mg (粗製)黃色固體狀3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 287.1。
步驟2： 3-[3-(乙基胺基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(化合物110)之合成 在100-mL圓底燒瓶中放置3-(3-氯丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(574 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv)於MeCN (20 mL)中之溶液。向溶液中添加乙胺(453 mg, 6.83 mmol, 5.00 equiv, 68%)、碳酸鉀(554 mg, 4.01 mmol, 2.00 equiv)及NaI (301 mg, 2.01 mmol, 1.00 equiv)。將所得溶液於70℃下在油浴中攪拌2天。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(40:1)之矽膠管柱上。此產生754 mg (粗製)黃色固體狀3-[3-(乙基胺基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。 LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 296.2。
步驟3： N-[3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙醯胺(化合物112)之合成 在100-mL圓底燒瓶中放置3-[3-(乙基胺基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(400 mg, 1.35 mmol, 1.00 equiv)及三乙胺(411 mg, 4.06 mmol, 3.00 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向溶液中添加乙酸酐(211 mg, 2.07 mmol, 1.50 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌3小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10μm；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (17.0% MeCN，在8 min內高達55.0%)；檢測器，UV 254/210nm。此產生30.9 mg (7%)白色固體狀N-[3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-3-基]丙基]-N-乙基乙醯胺。H-NMR:1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.38-12.90 (m, 1H), 7.87-7.63 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.45-6.28 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 6H), 2.00 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.13 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 338.2。
實例II-1. 3-取代之喹啉之合成
Figure 02_image181
步驟1. 2-胺基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛之製備 將2-胺基-4-溴苯甲醛(250 mg, 1.250 mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(521 mg, 1.875 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(102 mg, 0.125 mmol)放置於小瓶中。將小瓶放置在真空下且回填氮。添加磷酸三鉀(2M水溶液) (1875 µl, 3.75 mmol)及二噁烷(6249 µl)，使氮鼓泡通過溶液，且隨後將小瓶加蓋且將反應加熱至100℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO (24 g管柱；Hex/EtOAc；0至50%梯度)純化殘餘物，從而產生2-胺基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(207 mg, 0.763 mmol, 61.0 %產率)。
步驟2. 3-(甲氧基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺化合物(113)之製備. 向3-甲氧基丙腈(12.55 mg, 0.147 mmol)及2-胺基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(20 mg, 0.074 mmol)於DMSO (400 µl)中之溶液中添加KOtBu (16.54 mg, 0.147 mmol)。將反應加熱至60℃。5小時後，藉由LC/MS反應完成。將反應物冷卻，用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。2小時後，藉由LC/MS反應完成。將反應物濃縮且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於7% B下保持0分鐘，7-47% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生3-(甲氧基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(3.2 mg, 16%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.87 (d,J =1.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B經3 min, 隨後於100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.99 min。M/Z= 255.2。
除非另外規定，否則相同分析型LC/MS條件適用於所表徵化合物。
化合物114至化合物122係根據與針對化合物113所述之彼等合成程序類似之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0001
步驟2A. 喹啉形成之替代程序：3-(1H-咪唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物123)之製備
Figure 02_image201
向2-(1H-咪唑-5-基)乙腈(11.84 mg, 0.111 mmol)及2-胺基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(20 mg, 0.074 mmol)於EtOH (369 µl)中之溶液中添加氫氧化鈉(1M於EtOH中) (14.74 µl, 0.015 mmol)。將反應物加熱至70℃。1小時後，添加75 µL EtOH中之1M氫氧化鈉，且繼續加熱過夜。LC/MS顯示反應完成。冷卻反應物並濃縮。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM中並添加0.4 mL TFA。45分鐘後，LC/MS顯示反應完成。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生3-(1H-咪唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(6.4 mg, 31%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.86 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 6.77 (d,J =1.8 Hz, 1H)。LC RT: 0.86 min。M/Z= 277.2。
化合物124至化合物127係根據針對化合物123所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0002
實例II-2： 4-胺基取代之喹啉之合成
Figure 02_image211
步驟1. 7-溴-4-氯喹啉之製備 向7-溴喹啉-4-醇(2.5 g, 11.16 mmol)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中添加POCl3 (2.080 mL, 22.32 mmol)。將反應物加熱至100℃。
1.5小時後，冷卻反應物，且隨後添加冰。將反應物劇烈攪拌約 30 min，隨後添加水。將反應物用DCM萃取兩次。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮。LC/MS顯示一些產物保留在初始水層中。攪拌水層且小心添加飽和NaHCO3 水溶液。過濾沈澱之固體，用水洗滌並乾燥。合併來自有機層之物質及過濾之固體並在高真空下乾燥，從而產生7-溴-4-氯喹啉(2.46 g, 10.14 mmol, 91 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (d,J =4.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.12 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J =4.8 Hz, 1H)。
步驟2. 7-溴-4-氯喹啉1-氧化物之製備 向7-溴-4-氯喹啉(2.0 g, 8.25 mmol)於DCM (55.0 ml)中之溶液中添加mCPBA (6.10 g, 24.74 mmol)。將反應物攪拌過夜，隨後用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。將反應物攪拌0.5小時，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應物用DCM萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮，從而產生7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(2.16 g, 8.36 mmol, 定量產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.99 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J =6.6 Hz, 1H)。
步驟3. 7-溴-4-氯喹啉-2-胺之製備 在一個圓底燒瓶中，將7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(9400 mg, 36.4 mmol)懸浮於DCM (150 mL)中。添加Ts-Cl (7626 mg, 40.0 mmol)。將此混合物攪拌1小時。在第二圓底燒瓶中，將氯化銨(9725 mg, 182 mmol) (於110℃下在烘箱中乾燥過夜)懸浮於DCM (150 mL)中。添加三乙胺(25.3 mL, 182 mmol)且將混合物攪拌0.5小時，隨後將第一圓底燒瓶之內容物添加至第二燒瓶中。
將反應物攪拌過夜，隨後過濾並濃縮。將殘餘物溶解於100ml DCM中。使溶液冷卻至室溫並過濾出固體。將濾餅用100mL -20℃ DCM洗滌。將濾餅懸浮於水(50 mL)中並過濾。固體係期望產物7-溴-4-氯喹啉-2-胺。蒸發DCM濾液，懸浮於水(100mL)中並過濾。將濾餅用100 mL -20℃ DCM洗滌，從而產生另外產物。在高真空下乾燥合併之固體，從而產生7-溴-4-氯喹啉-2-胺(6.52 g, 69.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.79 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 2H)。
步驟4. 4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺之製備 在兩個40 mL壓力小瓶中之每一者中放置(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)
Figure 107124243-A0304-12-01
酸(0.714 g, 3.64 mmol)、7-溴-4-氯喹啉-2-胺(0.750 g, 2.91 mmol)及PdCl2 (dppf)-DCM加成物(0.238 g, 0.291 mmol)。將小瓶放置在真空下且回填氮三次。向每一小瓶中添加二噁烷(14.56 ml)及磷酸三鉀(2M水溶液) (4.37 ml, 8.74 mmol)，使氮鼓泡通過溶液，隨後將反應物加熱至100℃過夜。將小瓶冷卻，用EtOAc及水稀釋，併合併。將反應物用EtOAc萃取三次，且隨後將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由ISCO (80g管柱；DCM/MeOH；0至10 %梯度)純化殘餘物，從而產生4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(1.14 g, 59.5 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.11 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.65 (td,J =11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.14 - 1.51 (m, 5H)。
步驟5： N4-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(化合物128)之製備 向4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)及(1H-吡唑-3-基)甲胺(59.1 mg, 0.608 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.032 mL, 0.182 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層，隨後溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。1小時後，藉由LCMS反應完成。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持3分鐘，0-32% B經25分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N4-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(4.6 mg, 24.7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.00 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 - 6.41 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.42 (br d,J =5.2 Hz, 2H)。LC RT: 0.99 min。M/Z= 306.18。
步驟5b：胺鹽之使用程序. N4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 2 TFA (化合物129)之製備.
Figure 02_image213
向4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)及1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺, HCl (115 mg, 0.608 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.159 mL, 0.912 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜。隨後，將反應溫度升高至120℃並保持5.5小時。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。約1小時後，藉由LCMS反應完成。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於9% B下保持0分鐘，9-46% B經23分鐘，隨後於100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 2 TFA (4.4 mg, 12%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.18 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 3H), 7.68 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 2H), 6.96 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.71 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.70 (br t,J =6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.68 (br d,J =6.7 Hz, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.46 min。M/Z= 361.31。
化合物130至化合物166、化合物222至化合物290及化合物351係根據針對化合物129所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0003
 a LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B經3 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。
實例II-3： 4-(1H-咪唑-1-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物167)之合成
Figure 02_image431
向1H-咪唑(45.6 mg, 0.669 mmol)及4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(22 mg, 0.067 mmol)於NMP (446 µl)中之溶液中添加第三丁醇鉀(18.77 mg, 0.167 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜。將反應物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。1小時後，濃縮反應物且與DCM共沸。將反應物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於2% B下保持0分鐘，2-42% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集液。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以產生(1.8 mg, 9.5%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 3H), 7.57 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.89 min。M/Z=277.4.
實例II-4：自未經保護中間體之4-取代之喹啉之合成
Figure 02_image433
步驟1： 4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺之製備 將4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(100 mg, 0.304 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中。1小時後，藉由LC/MS反應完成。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於少量DCM中，且隨後添加飽和碳酸氫鈉溶液。過濾沈澱之固體，用水洗滌並乾燥。將固體懸浮於飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌15分鐘，隨後過濾且用水洗滌兩次，從而產生4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(66 mg, 0.270 mmol, 89 %產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H)。
步驟2： N4-(3-(二甲基胺基)丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 2 TFA (化合物168)之製備 將N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺(104 mg, 1.022 mmol)於DMA (681 µl)添加至休尼格鹼(53.5 µl, 0.307 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜，隨後將反應物加熱至150℃並再保持24小時。冷卻反應物，用AcOH淬滅，用MeOH稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持3分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N4-(3-(二甲基胺基)丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 2 TFA (12.2 mg, 22.1%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.85 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 7.78 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.11 - 1.98 (m, 2H)。注意：側鏈之亞甲基之一個質子丟失，可能係由於與抑制之水峰重疊。管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.90 min。M/Z= 311.1.
化合物169至化合物171係根據針對化合物168所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0004
實例5：自未經保護中間體之4-醚取代之喹啉之合成
Figure 02_image441
步驟1： 4-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丁-1-醇, TFA (化合物172)之合成 向4-氯-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(22 mg, 0.090 mmol)及丁烷-1,4-二醇(81 mg, 0.899 mmol)於DMSO (599 µl)中之溶液中添加第三丁醇鉀(20.18 mg, 0.180 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜，隨後添加第三丁醇鉀(10.09 mg, 0.90 mmol)且將反應物加熱至120℃。8小時後，冷卻反應物，用AcOH淬滅，用MeOH稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-46% B經25分鐘，隨後於100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生4-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丁-1-醇, TFA (5.2 mg, 14%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.29 (br t,J =6.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。LC RT: 1.04 min。M/Z=299.31。
實例II-6：利用N-連接吡唑之4-胺基取代之喹啉之合成
Figure 02_image443
步驟1： 4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺之製備. 將7-溴-4-氯喹啉-2-胺(250 mg, 0.971 mmol)、1H-吡唑(132 mg, 1.942 mmol)、碘化銅(I) (370 mg, 1.942 mmol)及碳酸鈉(412 mg, 3.88 mmol)放置於壓力小瓶中。將小瓶放置於真空下且回填氮三次。添加DMSO (9708 µl)且使氮鼓泡通過溶液。添加N,N’ -二甲基乙烷-1,2-二胺(257 mg, 2.91 mmol)且將反應物加熱至120℃。4小時後，冷卻反應物，用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。將有機層用半水/半飽和氫氧化銨溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH中且吸收至矽膠上。經由ISCO (24g管柱；DCM/MeOH；0至10%梯度)純化殘餘物，從而產生4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(144 mg, 0.589 mmol, 60.6 %產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.96 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 1H)。
步驟2： 3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)胺基)丙-1-醇(化合物173)之製備 向4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.082 mmol)及3-胺基丙-1-醇(61.4 mg, 0.817 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.043 mL, 0.245 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。LC/MS顯示反應完成。冷卻反應物，用MeOH及少量AcOH稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B保持3分鐘，0-38% B經20分鐘，隨後於100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，產生3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)胺基)丙-1-醇(14.2 mg, 61.3%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (br s, 1H), 8.06 (br d,J =8.9 Hz, 1H), 7.75 (br d,J =14.0 Hz, 2H), 7.61 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.08 min。M/Z=283.96.
化合物174至化合物176、化合物292至化合物309係根據化合物173所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0005
 a LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B經3 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。
實例II-7：利用N-連接吡唑之4-醚取代之喹啉之合成
Figure 02_image487
步驟1： N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)乙醯胺, TFA (化合物177)之製備 向N-(2-羥基乙基)乙醯胺(63.2 mg, 0.613 mmol)及4-氯-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.082 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(22.93 mg, 0.204 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜。隨後，將溫度升高至120℃，且將反應物加熱過夜。添加第三丁醇鉀(11.5 mg, 0.102 mmol)，且將反應物再加熱6小時。冷卻反應物，用MeOH及少量AcOH稀釋，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於1% B下保持0分鐘，1-41% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持4分鐘，0-32% B經25分鐘，隨後於100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)乙基)乙醯胺, TFA (2.8 mg, 8.1%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.01 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 7.79 (br d,J =8.9 Hz, 2H), 7.67 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (br t,J =4.7 Hz, 2H), 3.56 (br d,J =5.5 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H)。側鏈之一個質子由於低積分或與抑制之水峰重疊而不可見。LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含有10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含有10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.0 mL/min；檢測：UV，在220 nm下。LC RT: 1.09 min。M/Z=312.1.
實例II-8：利用C-連接吡唑之4-醚取代之喹啉之製備
Figure 02_image489
步驟1： 2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)乙-1-醇(化合物178)之製備 向4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(80 mg, 0.243 mmol)及乙烷-1,2-二醇(151 mg, 2.433 mmol)於NMP (1622 µl)中之溶液中添加第三丁醇鉀(54.6 mg, 0.487 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜。LC-MS顯示反應完成。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於1 mL DCM及1 mL TFA中。2小時後，LC/MS 顯示反應完成且形成一些三氟乙酸酯。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於1 mL MeOH中且添加碳酸鉀(67.3 mg, 0.487 mmol)。1.5小時後，LC/MS顯示三氟乙酸酯已完全水解。濃縮反應物。經由ISCO (24g管柱；DCM/MeOH；0至20%梯度)純化殘餘物，從而產生2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)乙-1-醇(28 mg, 41.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.23 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 6.85 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37 (t,J =4.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.71 min。M/Z= 271.24.
化合物179至化合物201、化合物310至化合物312係根據針對化合物178所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0006
實例II-9： 2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇之合成
Figure 02_image543
步驟1： 2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇(化合物202)之製備 向2-苯基-1,3-二噁烷-5-醇(110 mg, 0.608 mmol)及4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)於NMP (406 µl)中之溶液中添加第三丁醇鉀(17.06 mg, 0.152 mmol)。將反應物加熱至100℃。5小時後，冷卻反應物，用水稀釋，且用EtOAC萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.8 mL MeOH中，且添加0.2 mL濃HCl。4小時後，添加0.2 mL HCl。再4小時後，將反應物加熱至50℃過夜。濃縮反應物且與MeOH共沸。將殘餘物溶解於MeOH中，用固體K2 CO3 中和，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,3-二醇(4.1 mg, 28.1%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.94 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.60 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.56 min。M/Z=301.0.
實例II-10： 4-二胺基乙烷取代之喹啉之合成
Figure 02_image545
步驟1： (2-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備 向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(200 mg, 0.777 mmol)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(622 mg, 3.88 mmol)於DMSO (3883 µl)中之溶液中添加休尼格鹼(407 µl, 2.330 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。將反應物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機層用硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO ( 24g管柱；DCM/MeOH；0至20%梯度)純化殘餘物。將物質與DCM/己烷一起研磨，從而產生含有少量殘餘(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯之(2-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(170 mg, 57.4 %產率)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.71 (br d,J =1.2 Hz, 1H), 6.12 - 5.87 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
步驟2： (2-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備 將1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(171 mg, 0.613 mmol)、(2-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(187 mg, 0.490 mmol)及PdCl2 (dppf)-DCM加成物(40.1 mg, 0.049 mmol)放置於壓力小瓶中。將小瓶放置於真空下且回填氮三次。添加二噁烷(3270 µl)及磷酸三鉀(2M水溶液) (736 µl, 1.471 mmol)且使氮鼓泡通過溶液。將小瓶加蓋且加熱至100℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由ISCO (12g管柱；DCM/MeOH；0至20%梯度)純化殘餘物，從而產生(2-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.354 mmol, 72.1 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.34 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.68 - 6.43 (m, 1H), 6.40 (d,J =1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.57 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 5.25 (dd,J =10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (br dd,J =9.4, 1.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.52 (br d,J =4.4 Hz, 2H), 3.28 (br d,J =3.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.86 (br d,J =12.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 9H)。
步驟3： N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺之製備 向(2-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.354 mmol)中添加二噁烷中之4M HCl (3535 µl)。2小時後，濃縮反應物且與DCM共沸兩次。獲得217 mg物質且用於下一反應，假定純度為50%。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (br d,J =8.5 Hz, 4H), 6.86 (br s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.55 (br d,J =4.6 Hz, 2H), 3.21 (br d,J =5.2 Hz, 1H)。側鏈之一個質子不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。
步驟4： N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺, TFA (化合物203)之製備 將N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30 mg, 0.056 mmol) (假定50重量% HCl)及2-甲基噻唑-4-甲酸(16.01 mg, 0.112 mmol)溶解於DMF (0.4 mL)中。添加三乙胺(0.078 mL, 0.559 mmol)及T3P (50%於DMF中) (49.8 mg, 0.078 mmol)。2小時後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺, TFA (15.1 mg, 52.5%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (br s, 1H), 8.16 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 3H)。LC RT: 1.07 min。M/Z =394.34。
化合物204係根據針對化合物203所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 02_image547
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.22 - 9.06 (m, 1H), 8.65 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.67 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H)。側鏈之兩個質子不可見，可能係由於低積分或與抑制之水峰重疊。LC RT: 1.06 min。M/Z =374.3。
實例II-11： (2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸甲基酯(化合物205)之製備
Figure 02_image549
向N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30 mg, 0.056 mmol) (假定50重量%之HCl)於DMF (0.4 mL)中之懸浮液中添加氯甲酸甲酯(6.49 µl, 0.084 mmol)。1.5小時後，添加4 µL氯甲酸甲酯。40分鐘，將反應物用MeOH淬滅。添加K2 CO3 ，且將反應物攪拌過夜。將反應物用AcOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。
經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-60% B經40分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸甲基酯(3.6 mg, 19.3%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 3H)。側鏈之兩個質子不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.89 min。M/Z= 327.12.
實例II-12： N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺, TFA (化合物206)之製備
Figure 02_image551
向N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30 mg, 0.056 mmol) (假定50重量%之HCl)於DMF (0.4 mL)中之懸浮液中添加MsCl (6.53 µl, 0.084 mmol)。1.5小時後，添加3.5 µL MsCl。40分鐘後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生N-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)甲烷磺醯胺, TFA (5.7 mg, 21.5%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.85 (br d,J =9.2 Hz, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.29 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.43 (br d,J =5.5 Hz, 2H), 3.28 (br d,J =5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H)。管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.85 min。M/Z= 347.27.
實例II-13： 1-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-3-乙基脲, TFA (化合物207)之製備
Figure 02_image553
向N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30 mg, 0.056 mmol) (假定50重量%之HCl)於DMF (0.4 mL)中之懸浮液中添加異氰酸乙基酯(6.64 µl, 0.084 mmol)。40分鐘後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生1-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-3-乙基脲(7.3, 38.5%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 1H), 8.12 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (br d,J =6.7 Hz, 2H), 0.99 (t,J =7.2 Hz, 3H)。側鏈之一個亞甲基丟失，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC RT: 1.07 min。M/Z= 339.94.
實例II-14： 3-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-1,1-二甲脲(化合物208)之製備
Figure 02_image555
向N4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺(30 mg, 0.056 mmol) (假定50重量%之HCl)於DMF (0.4 mL)中之懸浮液中添加二甲基胺甲醯氯(7.71 µl, 0.084 mmol)。1.5小時後，添加二甲基胺甲醯氯(7.71 µl, 0.084 mmol)。再1.5小時後，添加二甲基胺甲醯氯(7.71 µl, 0.084 mmol)，且將反應物攪拌過夜。添加三乙胺(0.078 mL, 0.559 mmol)。2小時後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分，並經由蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生3-(2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)乙基)-1,1-二甲脲(8.7 mg, 45.9%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.36 (br d,J =5.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.80 (s, 6H)。LC RT: 0.96 min。M/Z= 340.22。
實例II-15： 4-二胺基丙烷取代之喹啉之合成
Figure 02_image557
步驟1： (3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備 向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(520 mg, 2.019 mmol)及(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(1759 mg, 10.10 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(1.058 mL, 6.06 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。將反應物分配在DCM與水之間。將有機層用硫酸鈉乾燥且蒸發。經由ISCO (40g管柱；DCM/EtOAc；0至100%梯度)純化殘餘物，從而產生(3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(478 mg, 1.20 mmol, 60 %產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.43 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (br t,J =5.3 Hz, 1H), 6.72 (br t,J =5.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟2： (3-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備 將1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(420 mg, 1.512 mmol)、(3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(478 mg, 1.209 mmol)、PdCl2 (dppf)-DCM加成物(99 mg, 0.121 mmol)及磷酸三鉀(2M水溶液) (1.814 mL, 3.63 mmol)於二噁烷(10 mL)中之兩相溶液加熱至110℃過夜。將反應混合物用100ml DCM稀釋，用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。經由ISCO (40g管柱；DCM/MeOH；0至25%梯度)純化殘餘物，從而產生(3-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.85 mmol, 71 %產率)。LC/MS條件：管柱：Aquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：100%水與0.05% TFA；移動相B：100%乙腈與0.05% TFA；梯度：2 %B至98 %B經1 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：0.8 mL/min。LC RT: 0.77 min。M/Z=467。
步驟3： N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl之製備 向(3-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.857 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二噁烷中) (4 mL, 16.00 mmol)。2小時後，在高真空下蒸發反應物，從而產生N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl (336 mg, 0.85 mmol, 100 %產率)。LC/MS條件：管柱：Aquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：100%水與0.05% TFA；移動相B：100%乙腈與0.05% TFA；梯度：2 %B至98 %B經1 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：0.8 mL/min。LC RT: 0.45 min。M/Z=283。
步驟4： N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺, 2TFA (化合物209)之製備 向N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl (30 mg, 0.077 mmol)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(19.32 mg, 0.153 mmol)及三乙胺(0.213 mL, 1.532 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加T3P (50%，於DMF中) (97 mg, 0.153 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜後，在高真空下濃縮反應物。將反應物用1 ml 1:1 DMF:乙酸之混合物稀釋且經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持5分鐘，0-33% B經25分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生呈雙-三氟乙酸鹽形式之N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺(7.1 mg, 15 %)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 (br s, 1H), 8.22 (br d,J =8.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H)。側鏈之四個質子丟失，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC RT: 1.01 min。M/Z=391.1.
化合物210至化合物212係根據針對化合物209所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0007
實例II-16： N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)乙醯胺, 2TFA (化合物213)之合成
Figure 02_image565
向N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl (30 mg, 0.077 mmol)及三乙胺(0.213 mL, 1.532 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.016 mL, 0.230 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜後，在高真空下濃縮反應物。將反應物用1:1 DMF:乙酸之混合物稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持3分鐘，0-33% B經23分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生呈雙-三氟乙酸鹽形式之N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)乙醯胺(17.5 mg, 52 %)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 5H)。側鏈之兩個質子不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min。RT：0.91 min。M/Z=325.1。
實例II-17： 3-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)-1,1-二甲脲, 2TFA (化合物214)之合成
Figure 02_image567
向N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl (30 mg, 0.077 mmol)及三乙胺(0.213 mL, 1.532 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加二甲基胺甲醯氯(0.021 mL, 0.230 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜後，在高真空下濃縮反應物。將反應物用1:1 DMF:乙酸之混合物稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經25分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生呈雙-三氟乙酸鹽形式之3-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)-1,1-二甲脲(7.8 mg, 18 %)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.00 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (br d,J =1.5 Hz, 6H), 1.80 (br s, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min。LC RT: 0.96 min。M/Z=354.1。
實例II-18： N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)甲烷磺醯胺(化合物215)之製備
Figure 02_image569
向N4-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2,4-二胺, 3 HCl (30 mg, 0.077 mmol)及三乙胺(0.213 mL, 1.532 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Ms-Cl (0.018 mL, 0.230 mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜後，在高真空下濃縮反應物。將反應物用1:1 DMF:乙酸之混合物稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經24分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生呈雙-三氟乙酸鹽形式之N-(3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙基)甲烷磺醯胺(7.2 mg, 15 %)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.66 (m, 2H), 6.55 - 6.19 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 1.89 (s, 2H)。側鏈之一個質子不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min。LC RT: 0.89 min。M/Z=361.1。
實例II-19： 3-(2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物216)之合成
Figure 02_image571
步驟1. 三氟甲烷磺酸7-溴喹啉-4-基酯 向1000-mL圓底燒瓶中放置DMF (1000 mL, 6.84 mmol, 0.068 equiv)中之7-溴喹啉-4-醇(22.4 g, 99.98 mmol, 1 equiv)、休尼格鹼(3.8 g, 299.93 mmol, 3 equiv)及DMAP (1.2 g, 10.00 mmol, 0.100 equiv)，隨後添加三氟甲磺醯氯(25.3 g, 150 mmol, 1.502 equiv)。將所得溶液於室溫下在冰/水浴中攪拌16小時。將所得溶液用1.5 L乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用2 ×500 ml水及2 ×500 ml鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。此產生20 g (56.18%)黃色固體狀三氟甲烷磺酸7-溴喹啉-4-基酯。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 355.9。
步驟2. 4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之1000-mL圓底燒瓶中放置THF (280ml)中之三氟甲烷磺酸7-溴喹啉-4-基酯(10 g, 28.08 mmol, 1 equiv)，隨後添加休尼格鹼(10.9 g, 84.24 mmol, 3 equiv)、CuI (1.1 g, 5.62 mmol, 0.2 equiv)、[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯(6.2 g, 42.12 mmol, 1.5 equiv)、Pd(PPh3 )4 (3.2 g, 0.1 equiv)。將所得溶液於70℃下在油浴中攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。此產生6 g (60.66%)黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 352.0。
步驟3. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉 在500-mL圓底燒瓶中放置乙腈(170 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙-1-炔-1-基]-7-溴喹啉(6 g, 17.03 mmol, 1 equiv)及PtO2 (0.56g, 2.64 mmol, 0.155 equiv)。在室溫下在H2 下將所得溶液攪拌16小時。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。此產生4.8 g (79.09%)黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 356.1。
步驟4. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(28 mL, 0.32 mmol, 0.113 equiv)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉(1 g, 2.81 mmol, 1 equiv)、1H-吡唑(955.5 mg, 14.03 mmol, 5 equiv)、K3 PO4 (1.2 g, 5.61 mmol, 2 equiv)、CuI (106.9 mg, 0.56 mmol, 0.2 equiv)及(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(32.1 mg, 0.28 mmol, 0.1 equiv)。將所得溶液於100℃下在油浴中攪拌5天。過濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。此產生370 mg (38.38%)黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 344.2。
步驟5. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置DCM (10 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉(300 mg, 0.87 mmol, 1 equiv)，隨後添加m-CPBA (226.1 mg, 1.31 mmol, 1.5 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌12小時。隨後藉由添加10 mL Na2 S2 O4 淬滅反應。用NaHCO3 將溶液之pH值調節至10。將所得溶液用3×10 ml二氯甲烷萃取。將所得混合物用1×10 mL鹽水洗滌。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生200 mg (63.70%)黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 360.2。
步驟6. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺 向經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置DCM (2 mL, 0.02 mmol)及NH4 OH (1 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽(150 mg, 0.42 mmol, 1 equiv)，隨後添加TsCl (159.1 mg, 0.83 mmol, 2 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌20分鐘。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生100 mg (66.85%)黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359.2。
步驟7. 3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基]丙-1-醇(化合物216) 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置濃HCl (6 mL, 0.16 mmol, 0.590 equiv)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2-胺(100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv)。在40℃下將所得溶液攪拌2小時。用氫氧化銨將溶液之pH值調節至10。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：驟沸塔，C18球形，20-35 um，100A，20 g；移動相，水(10mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在9 min內15%相B高達75%)；檢測器，254/210 nm UV。此產生46 mg (61.45%)白色固體狀3-[2-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基]丙-1-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH4 OH；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至95 %B經1.9 min，隨後於95%B下保持0.6 min；流速：1.2 mL/min。LC滯留時間：0.981 min。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269.1。
實例II-20： N-(2-(2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)乙基)乙醯胺(化合物217)之合成
Figure 02_image573
步驟1. N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]胺基甲酸苄基酯 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置甲苯(200 mL)及H2 O (50 mL)中之三氟甲烷磺酸7-溴喹啉-4-基酯(7.5 g, 21.06 mmol, 1 equiv)、Cs2 CO3 (20585.8 mg, 63.18 mmol, 3.0 equiv)、(2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]乙基)
Figure 107124243-A0304-12-01
酸(9394.4 mg, 42.12 mmol, 2 equiv)及Pd(dppf)Cl2 (1541.0 mg, 2.11 mmol, 0.1 equiv)。在70℃下將所得溶液攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。此產生3.5 g (43.14%)白色固體狀N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]胺基甲酸苄基酯。LC-MS: [M+H]+ = 385.0。
步驟2. N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(80 mL, 944.33 mmol, 181.903 equiv)及H2 O (20 mL, 1110.17 mmol, 213.848 equiv)中之N-[2-(7-溴喹啉-4-基)乙基]胺基甲酸苄基酯(2 g, 5.19 mmol, 1 equiv)、3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1007.3 mg, 5.19 mmol, 1.0 equiv)、Pd(PPh3 )4 (599.9 mg, 0.52 mmol, 0.1 equiv)及Na2 CO3 (1100.5 mg, 10.38 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液於室溫下在油浴中攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生1.8 g (93.10%)灰白色固體狀N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯。LC-MS: [M+H]+ = 373.2。
步驟3. 4-(2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽 在100-mL圓底燒瓶中放置DCM (50 mL, 0.59 mmol, 0.129 equiv)中之N-[2-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯(1.7 g, 4.56 mmol, 1 equiv)，隨後添加m-CPBA (1575.4 mg, 9.13 mmol, 2.0 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。隨後藉由添加50 mL飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅反應。將所得溶液用3×50 ml二氯甲烷萃取且濃縮合併之有機層。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生1.4 g (78.96%)固體狀4-(2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽。LC-MS: [M+H]+ = 389.2。
步驟4. N-[2-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯 在25-mL圓底燒瓶中放置DCM(4 mL)及NH4 OH(2 mL)中之4-(2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽(100 mg, 0.26 mmol, 1 equiv)。添加TsCl (97.8 mg, 0.51 mmol, 2.0 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。隨後藉由添加10 mL MeOH淬滅反應。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在10 min內30%相B高達47%)；檢測器，254/210 nm UV。此產生39.4 mg (39.50%)白色固體狀N-[2-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯。1 H-NMR:(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87-7.63 (m, 5H), 7.46-7.27 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH4 OH；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至95 %B經1.9 min，隨後於95%B下保持0.60 min；流速：1.2 mL/min。LC滯留時間：1.291 min。LC-MS: [M+H]+ = 388.2。
步驟5. 4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺 在25-mL圓底燒瓶中放置MeOH (3 mL, 0.09 mmol, 0.725 equiv)中之N-[2-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]胺基甲酸苄基酯(50 mg, 0.13 mmol, 1 equiv)，隨後添加Pd/C (15 mg, 0.14 mmol, 1.092 equiv)。在室溫下在N2 下將所得溶液攪拌16小時。過濾出固體。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在6 min內10%相B高達20%)；檢測器，254/210 nm UV。此產生14 mg (42.83%)白色固體狀4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC方法：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH3 H2 O；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至40 %B經2.49 min，40 %B至95 %B經0.9 min，隨後於95%B下保持0.75 min；流速：1.2 mL/min。LC滯留時間：1.338 min。LC-MS: [M+H]+ = 254.1。H-NMR:(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (d,J = 4 Hz, 1H), 3.99-3.37 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)。
步驟6. N-[2-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]乙醯胺(化合物217) 在25-mL圓底燒瓶中放置DCM (3 mL, 0.04 mmol, 0.179 equiv)中之4-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(50 mg, 0.20 mmol, 1 equiv)，隨後添加(CH3 CO)2 O (20.2 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv)及休尼格鹼(76.5 mg, 0.59 mmol, 3.0 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。隨後藉由添加5 mL MeOH淬滅反應。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在6 min內12%相B高達35%)；檢測器，254/210 nm UV。此產生12.7 mg (21.78%)固體狀N-[2-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]乙基]乙醯胺。H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06-8.02 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH4 OH；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至95 %B經1.9 min，隨後於95%B下保持0.15 min；流速：1.2 mL/min。LC滯留時間：0.851 min。LC-MS: [M+H]+ = 296.1。
實例II-21： 4-(2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)丁-1-醇(化合物218)之製備
Figure 02_image575
步驟1. 4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇 在40-mL密封管中放置4-溴-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(1.2 g, 4.38 mmol, 1.00 equiv)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。添加Pd(PPh3 )4 (500 mg, 0.43 mmol, 0.10 equiv)、CuI (166 mg, 0.87 mmol, 0.20 equiv)、DIPEA (1.7 g, 13.15 mmol, 3.00 equiv)及丁-3-炔-1-醇(620 mg, 8.85 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於70℃下在油浴中攪拌16 h。將所得混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(0-10%)之矽膠管柱上。此產生500 mg (43%)褐色粗製固體狀4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 264.1。
步驟2. 4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉 在250-mL圓底燒瓶中放置4-[7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-3-炔-1-醇(500 mg, 1.90 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(100 mL)、TBSCl (1.45 g, 4.00 equiv)、三乙胺(780 mg, 7.71 mmol, 4.00 equiv)中之溶液。將所得溶液於40℃下在油浴中攪拌2天。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯: 石油醚(1:0)之矽膠管柱上。此產生650 mg (91%)淺褐色固體狀4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 378.2。
步驟3. 4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉 在100-mL圓底燒瓶中放置4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁-1-炔-1-基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(550 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)於CH3 OH (30 mL)中之溶液。添加碳載鈀(200 mg)。在室溫下在H2 下將所得溶液攪拌16小時。過濾出固體。濃縮有機混合物且將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生350 mg (63%)淺黃色固體狀4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 382.2。
步驟4. 4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽 在50-mL圓底燒瓶中放置4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉(300 mg, 0.79 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液，添加m-CPBA (270 mg, 1.56 mmol, 2.00 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌5小時。隨後藉由添加Na2 S2 O3 淬滅反應。將所得混合物用50 mL碳酸氫鈉洗滌。將所得水溶液用3×50 mL二氯甲烷萃取。合併有機層並濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生320 mg (102%)白色固體狀4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 398.2。
步驟5. 4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺 向50-mL圓底燒瓶中放置4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽(270 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv)於二氯甲烷(15 mL)及NH4 OH (5 mL)中之溶液。添加TsCl (260 mg, 2.00 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生240 mg (89%)淺黃色固體狀4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 397.2。
步驟6. 4-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-1-醇(化合物218) 在50-mL圓底燒瓶中放置4-[4-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丁基]-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-胺(200 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv)於甲醇中之氯化氫(10 mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌4小時。用NH4 OH將溶液之pH值調節至10。在真空下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10um；移動相，水(10mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在7 min內10.0% MeCN高達70.0%)；檢測器，UV 254/210nm。此產生101 mg (71%)白色固體狀4-[2-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-基]丁-1-醇。1 H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38-12.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.35-6.27 (d,J = 24 Hz, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)。LC方法：管柱：Waters Xbridge shield RP18，4.6 mm × 50 mm，3.5 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH4 OH；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至70 %B經2.4 min，70 %B至95 %B經0.7 min，隨後於95%B下保持0.98 min；流速：1.5 mL/min。LC滯留時間：1.837 min。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 283。
實例II-22： 3-(2-胺基-7-(異噻唑-3-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物219)之製備
Figure 02_image577
步驟1. [4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]
Figure 107124243-A0304-12-01
酸 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(20 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-溴喹啉(1 g, 2.81 mmol, 1 equiv)、KOAc (551.0 mg, 5.61 mmol, 2 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1425.6 mg, 5.61 mmol, 2 equiv)及Pd(dppf)Cl2 (205.4 mg, 0.28 mmol, 0.1 equiv)。將所得溶液於90℃下在油浴中攪拌16小時。過濾出固體。濃縮所得混合物。此產生904 mg淺黃色固體狀[4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]
Figure 107124243-A0304-12-01
酸。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 322.2。
步驟2. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉酮 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(20 mL)及H2 O (5 mL)中之[4-[3-(苄基氧基)丙基]喹啉-7-基]
Figure 107124243-A0304-12-01
酸(904 mg, 2.81 mmol, 1 equiv)、Na2 CO3 (596.6 mg, 5.63 mmol, 2 equiv)、3-溴-1,2-噻唑(923.3 mg, 5.63 mmol, 2 equiv)及Pd(PPh3 )4 (325.2 mg, 0.28 mmol, 0.1 equiv)。將所得溶液於80℃下在油浴中攪拌4小時。將所得混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。此產生500 mg (49.28%)淺褐色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 361.1。
步驟3. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之25-mL 3頸圓底燒瓶中放置DCM (12 mL)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉(450 mg, 1.25 mmol, 1 equiv)，添加m-CPBA (430.9 mg, 2.50 mmol, 2 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌5小時。隨後藉由添加Na2 S2 O4 淬滅反應。用NaHCO3 將溶液之pH值調節至10。將所得溶液用3×20 mL乙酸乙酯萃取且濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(20:1)之矽膠管柱上。此產生130 mg (27.66%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 377.1。
步驟4. 4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺 在經惰性氮氣氛吹掃及維持之25-mL圓底燒瓶中放置DCM (3 mL)及NH4 OH (1.5 mL, 38.52 mmol)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-1-鎓-1-醇鹽(130 mg, 0.35 mmol, 1 equiv)。添加TsCl (131.7 mg, 0.69 mmol, 2 equiv)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。此產生120 mg (92.55%)淺黃色固體狀4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 376.1。
步驟5. 3-(2-胺基-7-(異噻唑-3-基)喹啉-4-基)丙-1-醇(化合物219) 在25-mL圓底燒瓶中放置MeOH中之氯化氫(4M)中之4-[3-(苄基氧基)丙基]-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-2-胺。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。用NH4 OH將溶液之pH值調節至10。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC利用以下條件(Prep-HPLC-018)純化粗產物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5um；移動相，水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及MeCN (在7 min內10%相B高達50%)；檢測器，UV。此產生26 mg (41.91%)白色固體狀3-[2-胺基-7-(1,2-噻唑-3-基)喹啉-4-基]丙-1-醇。1 H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6 , ppm): δ 9.19 (d,J = 4.4 Hz, 1H) 8.08-8.05 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水與0.03% NH4 OH；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10 %B至95 %B經2 min，隨後於95%B下保持0.60 min；流速：1.2 mL/min。LC滯留時間：1.073 min。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 286。
化合物109之程序：
Figure 02_image579
化合物109係根據針對化合物110所給出之相同程序製備。M/Z=295.6。
化合物111)之程序：
Figure 02_image581
化合物111係根據針對化合物112給出之相同程序製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.80 (d,J =6.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 6.75 (br s, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 2.71 (br d,J =6.4 Hz, 2H), 2.10 (d,J =9.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.26 - 1.01 (m, 3H)。LC/MS條件：管柱：BEH C18 2.1×50mm，1.7 μm粒子；移動相A：水與0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈與0.05%三氟乙酸；溫度：25℃；梯度：2 %B至98 %B經1.6 min，隨後於98 %B下保持0.4 min；流速：0.8 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.62 min。M/Z=352.1.
實例III-1： (S)-3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇之合成
Figure 02_image583
步驟1. (S)-3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇(化合物220)之製備 向(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(60.3 mg, 0.456 mmol)及4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)於NMP (406 µl)中之溶液中添加第三丁醇鉀(17.06 mg, 0.152 mmol)。將反應物加熱至100℃過夜。將反應物用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。1小時後，濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件進行SCP純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經24分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生(7(S)-3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇(7.6 mg, 41%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.30 (br dd, J=9.5, 3.4 Hz, 1H), 4.17 (br dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.34 (br s, 1H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.57 min。M/Z= 301.0.
化合物221係根據針對化合物220所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 02_image585
1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.18 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.75 (d,J =1.7 Hz, 1H), 6.83 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.76 (d,J =5.6 Hz, 2H)。LC RT: 0.84 min。M/Z= 301.0。 實例III-2： 4-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物313)之製備
Figure 02_image587
4-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺係自(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(55.4 mg, 0.304 mmol)及4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)以與實例II-8中所述相同之方式製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.61 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 5.29 (br s, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min。檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.16 min。M/Z= 307.3.
實例III-3： 7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物314)之合成
Figure 02_image589
將4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)溶解於MeOH (0.75 mL)及THF (0.25 mL)中。將燒瓶短暫地放置在真空下且回填氮兩次。添加Pd-C (10%碳載，50%濕，3 mg，0.028 mmol)，隨後使燒瓶配備有氫氣球，短暫地放置在真空下，回填氫且攪拌過夜。將反應物用MeOH稀釋且經由針筒過濾器過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於0.5 mL DCM及0.5 mL TFA中。1小時後，濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由注射過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於2% B下保持0分鐘，2-42% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(5.3 mg, 41%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.91 min。M/Z =211.2.
實例III-4： 2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙烷-1,3-二醇(化合物315)之合成
Figure 02_image591
向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9 mg, 0.304 mmol)及4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)於DMSO (406 µl)中之溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9 mg, 0.304 mmol)。將反應物加熱至120℃。16小時後，添加另外2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺(39.9 mg, 0.304 mmol)及休尼格鹼(31.9 µl, 0.182 mmol)。再24小時後，冷卻反應物，用水稀釋，且用EtOAC萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.5 mL MeOH中，添加0.3 mL濃HCl。4小時後，濃縮反應物且與MeOH共沸。將殘餘物溶解於MeOH中，用固體K2 CO3 中和，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持2分鐘，0-45% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生2-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙烷-1,3-二醇(5.9 mg, 31%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (br t,J =5.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H)。管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.61 min。M/Z = 300.1.
實例III-5： 7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(嘧啶-2-基甲基)喹啉-2,4-二胺(化合物316)之合成
Figure 02_image593
將第一代Brettphos前觸媒(4.86 mg, 6.08 µmol)、4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(20 mg, 0.061 mmol)及第三丁醇鈉(14.61 mg, 0.152 mmol)放置於小瓶中。將小瓶放置在真空下且回填氮兩次。添加二噁烷(0.5 mL)及嘧啶-2-基甲胺(13.28 mg, 0.122 mmol)，使氮鼓泡通過溶液，且將反應物加熱至100℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.5 mL DCM及0.5 mL TFA中。1小時後，濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-30% B經25分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生7-(1H-吡唑-5-基)-N4-(嘧啶-2-基甲基)喹啉-2,4-二胺(4.9 mg, 25%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (d,J =4.9 Hz, 2H), 8.10 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (t,J =4.9 Hz, 1H), 6.81 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.68 (br d,J =5.8 Hz, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.01 min。M/Z= 318.3。
化合物317係根據針對化合物316所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 02_image595
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.04 (br d,J =8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.53 (br d,J =3.4 Hz, 2H)。LC RT: 0.90 min。M/Z= 318.2。
實例III-6： 6取代之4-胺基喹啉之合成
Figure 02_image597
步驟1. 5-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮之製備 將3-溴-4-氟苯胺(1.9 g, 10.00 mmol)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.234 g, 12.00 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液加熱至120℃並保持20分鐘。隨後將反應混合物冷卻至室溫且用50 ml二乙醚稀釋。過濾固體並乾燥，從而產生5-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.77 g, 8.0 mmol, 80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.23 (br d,J =14.4 Hz, 1H), 8.53 (d,J =14.5 Hz, 1H), 8.06 (dd,J =6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (t,J =8.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 6H)。
步驟2. 7-溴-6-氟喹啉-4-醇之製備 將5-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.77 g, 8.05 mmol)於苯基醚(7 mL)中之溶液加熱至240℃並保持10分鐘。隨後將反應混合物冷卻至室溫並用50ml二乙醚稀釋。過濾固體並乾燥，從而產生7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇之1:1混合物(0.982 g, 4.0 mmol, 50%)。
步驟3. 7-溴-4-氯-6-氟喹啉之製備 向7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇(982 mg, 4.06 mmol)之1:1混合物於甲苯(7 mL)中之懸浮液中添加POCl3 (0.756 mL, 8.11 mmol)。隨後將反應混合物加熱至100℃並保持1小時。將冷卻之反應混合物傾倒至冰上且隨後分配在DCM與飽和碳酸鈉溶液之間。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。經由ISCO (80g管柱；己烷/乙酸乙酯；0至100 %梯度)純化殘餘物，從而產生7-溴-4-氯-6-氟喹啉(203 mg, 0.8 mmol, 19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.88 (d,J =4.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J =4.8 Hz, 1H)
步驟4. 7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化物之製備 向7-溴-4-氯-6-氟喹啉(0.203 g, 0.779 mmol)於DCM (10.0 ml)中之溶液中添加mCPBA (0.576 g, 2.34 mmol)。將反應物攪拌過夜，隨後用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。將反應物攪拌0.5小時，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應物用DCM萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮，從而產生7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化(0.215 g, 0.779 mmol, 定量產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (d,J =6.7 Hz, 1H), 8.60 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J =6.6 Hz, 1H)。
步驟5：7-溴-4-氯-6-氟喹啉-2-胺之製備 在一個圓底燒瓶中，將7-溴-4-氯-6-氟喹啉1-氧化物(240 mg, 0.868 mmol)懸浮於DCM (8 mL)中。添加TsCl (182 mg, 0.955 mmol)。將此混合物攪拌1小時。在第二圓底燒瓶中，將氯化銨(232 mg, 4.34 mmol) (於110℃下在烘箱中乾燥過夜)懸浮於DCM (4 mL)中。添加三乙胺(0.605 mL, 4.34 mmol)且將混合物攪拌0.5小時，隨後將第一圓底燒瓶之內容物添加至第二燒瓶。將反應物攪拌過夜，隨後過濾並濃縮。經由ISCO (24g管柱；己烷/乙酸乙酯；0至100 %梯度)純化殘餘物，從而產生7-溴-4-氯-6-氟喹啉-2-胺(128 mg, 0.47 mmol, 54%)。
步驟6： 4-氯-6-氟-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺之製備 在壓力小瓶中放置1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.174 g, 0.626 mmol)、7-溴-4-氯喹啉-2-胺(0.115 g, 0.417 mmol)及PdCl2 (dppf)-DCM加成物(0.034 g, 0.042 mmol)。將小瓶放置於真空下且回填氮三次。添加二噁烷(10 ml)及磷酸三鉀(2M水溶液) (0.63 ml, 1.25 mmol)，使氮鼓泡通過溶液，隨後將反應物加熱至100℃過夜。將反應物冷卻至室溫，用50 ml乙酸乙酯稀釋，用硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO (12g管柱；己烷/乙酸乙酯；0至100 %梯度)純化殘餘物，從而產生4-氯-6-氟-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(0.113 g, 0.22 mmol, 52 %產率)。
步驟7： 3-((2-胺基-6-氟-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙-1-醇(化合物318)之製備 向4-氯-6-氟-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(60 mg, 0.173 mmol)及3-胺基丙-1-醇(39 mg, 0.52 mmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.3 mL, 1.7 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用DCM萃取三次。濃縮有機層，溶解於5 mL DCM中，且添加二噁烷中之4N HCl (1.038 mL, 4.15 mmol)。20分鐘後，藉由LCMS反應完成。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS利用以下條件進一步純化該物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生3-((2-胺基-6-氟-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙-1-醇(3.7 mg, 7.1%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.55 (br d,J =4.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 1.84 (quin,J =6.6 Hz, 2H) 側鏈之一個亞甲基不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC RT: 0.80 min。M/Z=302.1
化合物319及化合物320係根據針對化合物318所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0008
實例III-7. (S)-7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(吡咯啶-3-基)喹啉-2,4-二胺(化合物321)之製備
Figure 02_image603
向4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(100 mg, 0.304 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加(3S )-3-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及休尼格鹼(0.531 mL, 3.04 mmol)。將所得混合物加熱至150℃過夜。冷卻反應物，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於0.4 mL DCM及0.4 mL TFA中。1小時後，藉由LCMS，THP去保護完成。濃縮反應物且與DCM共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且藉由製備型反相HPLC利用以下條件純化粗物質：管柱：Luna 30 × 100 mm 5 µM 粒徑；移動相A：10:9甲醇: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：90:10甲醇: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-100% B經10分鐘，隨後於100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min；管柱溫度：25℃，從而產生(S )-7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(吡咯啶-3-基)喹啉-2,4-二胺(55 mg, 0.187 mmol, 61.4 %產率).1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.58 min。M/Z= 295.0.
實例III-8： 7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物322)之製備
Figure 02_image605
步驟1. N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺之製備 將7-溴-4-氯喹啉1-氧化物(2.326 g, 9 mmol)於二氯乙烷(22.50 ml)中之溶液用異氰酸苯甲醯基酯(2.94 g, 18.00 mmol)處理且將所得混合物加熱回流16h。將反應物冷卻至RT，施加至矽膠管柱且用5-25% EtOAc-己烷溶析。(將管柱及移動相用熱槍保溫以防止產物大量沈澱。) 濃縮適當部分，得到灰白色固體狀N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(2.8 g, 7.74 mmol, 86 %產率)，mp. 142-143℃。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 1.10 min。M/Z= 363.0。
步驟2. 7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉之製備 將2-(噻吩-2-基)乙-1-胺(132 mg, 1.037 mmol)及N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(75 mg, 0.207 mmol)於DMSO (518 µl)中之溶液於120℃下加熱4小時，隨後冷卻至RT。隨後藉由反相製備型HPLC (MeOH-水梯度，兩種移動相中具有0.1% TFA)純化反應物。濃縮適當部分，得到無色玻璃狀7-溴-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺. TFA (39 mg, 41%產率)。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.75 min。M/Z= 350.2。
步驟3. 7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物351)之製備 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(29.4 mg, 0.151 mmol)、7-溴-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺, TFA (35 mg, 0.076 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(6.18 mg, 7.57 µmol)及碳酸銫(99 mg, 0.303 mmol)於氮飽和之二噁烷(757 µL)中之混合物放置在氮下且於95℃下加熱2h。在RT下冷卻且攪拌反應物。將反應物用50% HOAc水溶液淬滅，用DMF稀釋至2 mL，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 乙酸銨；梯度：於12% B下保持0分鐘，12-52% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而得到7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(噻吩-2-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(13.6 mg, 54 %產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.34 (d,J =4.6 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 6.84 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.20 (t,J =7.0 Hz，積分因水抑制而失真)。LC RT: 1.36 min。M/Z= 336.1。
化合物323至化合物327係根據針對化合物321所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0009
實例III-9：藉由Mitsunobu途徑之4-烷氧基取代之喹啉之合成
Figure 02_image617
步驟1. 7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉之製備 將2-(噻吩-3-基)乙-1-醇(256 mg, 2.000 mmol)、三苯基膦(367 mg, 1.400 mmol)及7-溴喹啉-4-醇(224 mg, 1 mmol)於THF (5000 µl)中之攪拌懸浮液加熱回流，隨後冷卻至RT。將此懸浮液用DIAD (272 µl, 1.400 mmol)處理1-2 min。將所得混合物於RT下攪拌1h，隨後藉由急速層析(25-50% EtOAc-己烷)純化。濃縮適當部分，從而得到灰琥珀色油。將此用約5 mL己烷處理並渦旋。添加極少EtOAc，且將混合物渦旋。添加少許二氯甲烷，且將混合物渦旋且加熱。此產生溶液，在冷卻的同時使其渦旋。將產物沈澱在玻璃上，且隨後將混合物蒸發至乾燥，從而得到灰白色固體狀7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉(270 mg, 0.81 mmol, 81 %產率)，mp 92-95℃。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.76 min。M/Z= 336.1。
步驟2. 7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物之製備 將7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉(250 mg, 0.748 mmol)於氯仿(3740 µl)中之溶液用m -CPBA (516 mg, 2.99 mmol)處理。將反應物於RT下攪拌1h，隨後傾倒至EtOAc-己烷中(以產生密度＜1之有機相)。形成沈澱，藉由再添加EtOAc及EtOH及加熱使其重新溶解。將此混合物與5%硫代硫酸鈉水溶液一起振盪。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且當鼓泡停止時，小心地振盪混合物。將有機相洗滌(鹽水)，乾燥，汽提並在矽膠(5-10% MeOH-CH2 Cl2 )上層析。濃縮適當部分，從而得到琥珀色玻璃狀7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物(140 mg, 0.40 mmol, 53 %產率)。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.79 min。M/Z= 352.1。
步驟3. 7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺之製備 將7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉1-氧化物(137 mg, 0.391 mmol)於氯仿(3 mL)中之溶液用1 mL濃氨水處理且快速攪拌3-4 min。減緩攪拌，且藉由注射器(表面下)經約40秒用1 mL氯仿中之Ts-Cl (78 mg, 0.411 mmol)處理所得混合物。將反應物於RT下攪拌20 min.，隨後施加至矽膠管柱並用5-10% MeOH-CH2 Cl2 溶析。濃縮適當部分，從而得到油狀7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(113 mg, 0.324 mmol, 83 %產率)，其在靜置時結晶成蠟狀淺棕色固體，mp 150-156℃。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.78 min。M/Z= 351.1。
步驟4. 7-(1H-吡唑-3-基)-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(化合物329)之製備 將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.67 mg, 0.086 mmol)、7-溴-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(15 mg, 0.043 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(7.01 mg, 8.59 µmol)及碳酸銫(42.0 mg, 0.129 mmol)於氮飽和之二噁烷(429 µl)中之懸浮液放置在氮下且於95℃下加熱2h。將反應物冷卻至RT，用幾滴50% HOAc水溶液淬滅，過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於19% B下保持0分鐘，19-59% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而得到7-(1H-吡唑-3-基)-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)喹啉-2-胺(7.1 mg, 48 %產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82-7.88 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.50 (dd,J =4.8, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J =4.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.35 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.21 (t,J =6.6 Hz，積分因水抑制而失真)。LC RT: 1.49 min。M/Z= 337.1。
化合物330及化合物331係根據針對化合物329所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0010
實例III-10：藉由SnAr 在7-溴-4-氯喹啉-2-胺上4-烷氧基取代之喹啉之合成
Figure 02_image623
步驟1. (3-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇之製備 將氧雜環丁烷-3,3-二基二甲醇(229 mg, 1.942 mmol)於DMSO (388 µl)中之攪拌溶液用THF中之KOtBu (582 µl, 0.582 mmol)處理1-2 min。將此溶液攪拌5 min.，隨後用7-溴-4-氯喹啉-2-胺(50 mg, 0.194 mmol)處理。將所得溶液於90℃下加熱20 min.，隨後使溫度升高至95℃，且繼續攪拌3h或更長時間。將反應物冷卻至RT並藉由吸量管轉移至水中(在攪拌下)。此產生懸浮液，其中一些物質黏附至玻璃。繼續攪拌40 min.，其後過濾懸浮液，用水洗滌且風乾，從而得到非晶形淺棕色固體狀(3-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(52 mg, 0.153 mmol, 79 %產率)。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.57 min。M/Z= 341.1。
步驟2. (3-(((2-胺基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(化合物332)之製備 將(3-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(20 mg, 0.059 mmol)、噻吩-3-基
Figure 107124243-A0304-12-01
酸(15.09 mg, 0.118 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(4.82 mg, 5.90 µmol)及碳酸銫(57.6 mg, 0.177 mmol)於氮飽和之二噁烷(590 µl)中之懸浮液放置在氮下且加熱至95℃。2h後，LCMS顯示完全反應。將其冷卻且用幾滴50% HOAc水溶液淬滅。當所有固體皆溶解時，用DMF將反應物稀釋至2 mL且過濾。經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於14% B下保持0分鐘，14-54% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而得到(3-(((2-胺基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(11.6 mg, 55 %產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.95-7.97 (m, 1H), 7.84 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd,J =8.6, 1.5 Hz,, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.55 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.48 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)。LC RT: 1.33 min。M/Z= 343.3。
化合物333係根據針對化合物332所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 02_image625
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (d,J =8.3 Hz,, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.55 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)。LC RT: 0.93 min。M/Z= 326.9。
實例III-11：藉由SnAr 在7-溴-4-氯喹啉-2-胺上4-烷氧基取代之喹啉之合成
Figure 02_image627
步驟1. (1-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)環丁基)甲醇之製備 (1-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)環丁基)甲醇係使用(3-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇之製備程序自環丁烷-1,1-二基二甲醇及7-溴-4-氯喹啉-2-胺以89%產率製備。LCMS方法：使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.00 min之線性梯度；於220或254 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。LC RT: 0.82 min。M/Z= 339.2。
步驟2. (1-(((2-胺基-7-(噻吩-2-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(化合物334)之製備 將4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(24.92 mg, 0.119 mmol)、(1-(((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(20 mg, 0.059 mmol)、碳酸銫(58.0 mg, 0.178 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(4.84 mg, 5.93 µmol)於氮飽和之二噁烷(593 µl)中之懸浮液放置在氮下且於95℃下加熱1.5 h。隨後將反應物冷卻至室溫，用50% HOAc水溶液淬滅並過濾。經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於20% B下保持0分鐘，20-60% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而得到(1-(((2-胺基-7-(噻吩-2-基)喹啉-4-基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(11.2 mg, 56 %產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.47 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd,J =4.7, 3.9 Hz,, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.87-2.00 (m, 6H)。一個亞甲基不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC RT: 1.79 min。M/Z= 341.2。
化合物335至化合物337係根據針對化合物334所述之合成程序自適當起始材料製備。
Figure 107124243-A0304-0011
實例III-12：使用N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺之4-胺基取代之喹啉之合成
Figure 02_image635
步驟1. N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲醯胺之製備 向反應小瓶中裝入N-(7-溴-4-氯喹啉-2-基)苯甲醯胺(164 mg, 0.454 mmol)、噻吩-3-基
Figure 107124243-A0304-12-01
酸(75 mg, 0.590 mmol)及磷酸鉀(337 mg, 1.587 mmol)。隨後添加二噁烷(6.25 mL)及水(0.25 mL)。用氮氣流使反應物脫氣10分鐘。隨後添加四(三苯基膦)鈀(0) (52.4 mg, 0.045 mmol)並密封小瓶並升溫至90℃。3小時後，將冷卻之反應物分配在水與乙酸乙酯之間。用另一份乙酸乙酯萃取水層。隨後用鹽水洗滌合併之有機層。經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，從而提供粗產物。在24 g矽膠管柱上用己烷中之20-100%乙酸乙酯溶析純化產物。蒸發含有產物之部分，從而提供N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲醯胺(158 mg, 0.433 mmol, 95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.35 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.55 (t,J =7.8 Hz, 2H)。
步驟2. (3-(((2-胺基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(化合物338)之製備 向反應小瓶中裝入二甲亞碸(0.75 mL)中之N-(4-氯-7-(噻吩-3-基)喹啉-2-基)苯甲醯胺(21.2 mg, 0.058 mmol)。添加(3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇鹽酸鹽(44.6 mg, 0.291 mmol)及二異丙基乙胺(60.9 µl, 0.349 mmol)並用氮沖洗小瓶。將反應物升溫至120℃且攪拌過夜。將冷卻之反應物用DMSO (1 mL)稀釋且藉由製備型LC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於10% B下保持0分鐘，10-50% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生(3-(((2-胺基-7-(噻吩-3-基)喹啉-4-基)胺基)甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(7.0 mg, 0.021 mmol, 35%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (br s, 1H), 7.87 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.57 (br d,J =8.9 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.11 (br s, 4H), 3.59 (s, 4H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水與0.1 %三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0 %B至100 %B經3 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.13 min。M/Z= 341.92。
實例III-13： 4-雜芳基取代之喹啉之合成
Figure 02_image637
步驟1. 4,7-雙(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺之製備 於室溫下在氮氣氛下向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(431.2 mg, 1.67 mmol)於無水二噁烷(5 ml)及無水DMF (5 ml)中之溶液中添加K3 PO4 (2M水溶液，2.51 ml，5.02 mmol)，之後添加1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1h-吡唑(605 mg, 2.18 mmol)。向混合物噴灑氬約30分鐘，之後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (68.4 mg, 0.084 mmol)且在攪拌下於90℃下加熱混合物。12小時後，使反應物冷卻至室溫，之後分配在DCM與水之間。分離各層並將水層用DCM再萃取兩次。將該等有機萃取物與初始有機層合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，經由矽藻土墊過濾，隨後在真空中濃縮，從而得到深褐色油。藉由矽膠層析(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化矽驟沸塔(40g)；己烷中之EtOAc；0-100%梯度)純化粗產物，從而得到油狀標題化合物(87.5 mg；11.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd,J =8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.07 (br dd,J =7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 4H), 1.92 (br d,J =12.4 Hz, 2H), 1.79 (br d,J =12.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 6H)。LC/MS條件：2%至98%溶劑B經1.7 min之線性梯度；在220 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。MS (ES): m/z = 445 [M+H]+ 。Tr = 0.71 min。
步驟2. 4,7-二(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺, HCl (化合物339)之製備 於室溫下向可密封反應小瓶中之4,7-雙(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(87.5 mg, 0.197 mmol)於MeOH (1 ml)中之溶液中添加HCl (4N，於二噁烷中；0.3 ml，1.20 mmol)。將小瓶加蓋且將所得溶液攪拌20分鐘，之後在真空中濃縮，從而得到淺棕色固體。將粗物質溶解於MeOH中，經由Acrodisc 13mm 0.45μm針筒過濾器過濾，隨後藉由RP Prep HPLC利用以下條件純化：管柱： Phen Axia C18 30x100，5μm粒徑；移動相A： = 90:10 H2O:MeOH與0.1%三氟乙酸；移動相B： = 10:90 H2 O:MeOH與0.1%三氟乙酸；運行時間= 20分鐘，使用自20%至100%移動相B之10分鐘梯度；流速 = 40mL/分鐘。合併含有期望產物之部分，如藉由LCMS所測定，且在真空中濃縮以移除揮發性物質。將所得殘餘物用HCl (4N，於二噁烷中；0.3 ml，1.20 mmol)處理且於環境溫度下攪拌10分鐘，之後在真空中濃縮，從而得到呈HCl鹽形式之淺黃色固體狀標題化合物(38.4 mg；61.8%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.84 - 8.62 (m, 2H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.00 - 5.11 (m, 3H)。使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.7 min之線性梯度；於220 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。Tr = 0.55 min。MS (ES): m/z = 277 [M+H]+ 。
實例III-14： 4-胺基乙基取代之喹啉之合成
Figure 02_image639
步驟1. 7-溴-N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺之製備 在可密封反應小瓶中向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(150 mg, 0.58 mmol)於NMP (2 mL)中之均質混合物中添加2-嗒嗪-3-基乙胺(100 mg, 0.81 mmol)，之後添加DIPEA (0.42 mL, 2.40 mmol)。將小瓶加蓋且將混合物攪拌且於120℃下加熱15小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠層析(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化矽驟沸塔(24g)；DCM中之MeOH；0-20%梯度)直接純化反應混合物，從而得到作為黃色殘餘物之標題化合物(101.4 mg；45.5%產率)。LC/MS條件：2%至98%溶劑B經1.7 min之線性梯度；在220 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。Tr = 0.62 min。MS (ES): m/z = 344 [M+H]+ 。
步驟2. 7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物340)之製備 向可密封反應小瓶中7-溴-N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(20 mg, 0.06 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)-吡唑(24.80 mg, 0.13 mmol)及Cs2 CO3 (56.8 mg, 0.17 mmol)於二噁烷(1.5 mL)及水(0.2 mL)中之混合物噴灑氬約10分鐘，之後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(9.49 mg, 0.012 mmol)。密封小瓶且將反應物於90℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應物以移除揮發性物質，溶解於DMF中，隨後藉由製備型HPLC/MS經由以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(9.7 mg；47.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (br d,J =3.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.14 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 6.85 (d,J =1.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m，積分因水抑制而失真), 3.33 (br t,J =7.2 Hz，積分因水抑制而失真)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.76 min。M/Z= 332.12。
化合物341： N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)-7-(噻吩-3-基)喹啉-2,4-二胺
Figure 02_image641
化合物341 (8.8 mg；41.7%產率)係遵循與化合物340之合成之程序類似之程序製備，只是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(26.9 mg；0.13 mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)-吡唑。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 - 9.04 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 3.77 (q,J =6.5 Hz，積分因水抑制而失真), 3.33 (t,J =7.2 Hz，積分因水抑制而失真)。LC RT: 1.27 min。M/Z= 348.08。
化合物342： N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)-7-(噻吩-2-基)喹啉-2,4-二胺
Figure 02_image643
化合物342 (8.6 mg；40.8%產率)係遵循與化合物340之合成之程序類似之程序製備，但是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(26.9 mg；0.13 mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)-吡唑。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 - 8.98 (m, 1H), 8.19 (br t,J =5.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m，積分因水抑制而失真), 3.31 (t,J =7.2 Hz，積分因水抑制而失真)。LC RT: 1.23 min。M/Z= 348.10。
實例III-15： 7-(1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物343)之製備
Figure 02_image645
向可密封反應小瓶中7-溴-N4-(2-(嗒嗪-3-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(20 mg, 0.06 mmol)於無水DMSO (2.9 mL)中之混合物中添加1H-吡唑(7.91 mg, 0.12 mmol)及碘化銅(I) (22.13 mg, 0.12 mmol)，之後添加Na2 CO3 (24.63 mg, 0.23 mmol)。向均質混合物噴灑氬約5分鐘，之後添加N,N'-二甲基乙二胺(0.02 mL, 0.19 mmol)。將小瓶加蓋且將反應物於120℃下在攪拌下加熱。18小時後，將反應物冷卻至室溫，用DMSO稀釋，隨後經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於5% B下保持0分鐘，5-45% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(7.5 mg；37.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.08 (br d,J =3.1 Hz, 1H), 8.51 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 1H), 6.74 - 6.50 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.77 - 3.59 (m，積分因水抑制而失真), 3.30 (br t,J =7.0 Hz, 2H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.83 min。M/Z= 332.12。
實例III-16： 7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物344)
Figure 02_image647
步驟1. 7-溴-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺之製備 向可密封反應小瓶中7-溴-4-氯喹啉-2-胺(100 mg, 0.39 mmol)於NMP (0.5 mL)中之均質混合物中添加4-(2-胺基乙基)四氫吡喃鹽酸鹽(90 mg, 0.54 mmol)，之後添加DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol)。將小瓶加蓋且將混合物攪拌且於120℃下加熱20小時。在冷卻至室溫後，將反應物分配在EtOAc與鹽水之間。分離各層且再次用EtOAc萃取水層。合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮，從而得到金色油，藉由矽膠層析(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化矽驟沸塔(12g)；DCM中之MeOH；0-20%梯度)直接純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(93.0 mg；68.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.69 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.24 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (dd,J =11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 1.62 (br t,J =11.8 Hz, 5H), 1.33 - 1.13 (m, 2H)。LC/MS條件：2%至98%溶劑B經1.7 min之線性梯度；在220 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。Tr = 0.70 min。MS (ES): m/z = 350 [M+H]+ 。
步驟2. 7-(1H-吡唑-3-基)-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺二胺(化合物344)之製備 向可密封反應小瓶7-溴-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(18 mg, 0.05 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)-吡唑(21.9 mg, 0.11 mmol)及Cs2 CO3 (50.2 mg, 0.15 mmol)於二噁烷(1.5 mL)及水(0.2 mL)中之混合物噴灑氬約10分鐘，之後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(8.39 mg, 0.010 mmol)。密封小瓶且將反應物於90℃下加熱17小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應物以移除揮發性物質，溶解於DMF中，隨後藉由製備型HPLC/MS經由以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(17.2 mg；97%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.22 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.85 (br dd,J =11.3, 3.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m，積分因水抑制而失真), 1.70 - 1.43 (m, 6H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)。由於與抑制之水峰重疊或低積分，一些質子未觀察到。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.12 min。M/Z= 338.26。
化合物345： N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-7-(噻吩-3-基)喹啉-2,4-二胺
Figure 02_image649
化合物345 (15.3 mg；84%產率)係遵循與化合物344之合成之程序類似之程序製備，只是使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(23.8 mg；0.11 mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)-吡唑。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (br dd,J =11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.25 (m，積分因水抑制而失真), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.30 - 1.18 (m, 2H)。由於與抑制之水峰重疊或低積分，質子可能未觀察到。LC RT: 1.62 min。M/Z= 354.06。
實例III-17: 7-(1H-吡唑-1-基)-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(化合物346)
Figure 02_image651
向可密封反應小瓶中7-溴-N4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)喹啉-2,4-二胺(17.5 mg, 0.05 mmol)於無水DMSO (2.5 mL)中之混合物中添加1H-吡唑(6.80 mg, 0.10 mmol)及碘化銅(I) (19.03 mg, 0.10 mmol)，之後添加Na2 CO3 (21.18 mg, 0.20 mmol)。向均質混合物噴灑氬約5分鐘，之後添加N,N'-二甲基乙二胺(0.02 mL, 0.19 mmol)。將小瓶加蓋且將反應物於120℃下在攪拌下加熱。18小時後，將反應物冷卻至室溫，用DMSO稀釋，隨後經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於6% B下保持0分鐘，6-46% B經28分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(13.3 mg；76%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (br s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (br dd,J =8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 1H), 6.76 - 6.51 (m, 3H), 5.87 - 5.63 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 5H), 1.28 - 1.14 (m, 2H)。使用分析型LC/MS以測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0%B至100% B經3 min，隨後於100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 1.24 min。M/Z= 337.91。
實例III-18： 4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物347)
Figure 02_image653
步驟1. 4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺之製備 向可密封反應小瓶中4-氯-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(48.3 mg, 0.15 mmol)及1-Boc-吡唑-4-
Figure 107124243-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(43.2 mg, 0.15 mmol)於無水二噁烷(3 mL)中之混合物中添加磷酸鉀(2M水溶液；0.22 mL；0.44 mmol)。向所得混合物噴灑氬約10 min，之後添加Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5；5.78 mg, 7.34 µmol)。向混合物噴灑氬約2分鐘，之後密封小瓶且將混合物於65℃下攪拌。14小時後，將反應物冷卻至室溫，隨後藉由矽膠層析(Isco CombiFlash；RediSep正相二氧化矽驟沸塔(12g)；DCM中之MeOH；0-20%梯度)純化，從而得到作為黃色殘餘物之標題化合物(31.0 mg；58.6%產率)。使用以下方法之Waters Acquity SDS：2%至98%溶劑B經1.7 min之線性梯度；於220 nm下UV可視化；管柱：BEH C18 2.1 mm × 50 mm；1.7 um粒子(加熱至溫度 50℃)；流速：0.8 ml/min；移動相A：100%水、0.05% TFA；移動相B：100%乙腈、0.05% TFA。Tr = 0.66 min。MS (ES): m/z = 361 [M+H]+ 。
步驟2. 4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(化合物347)之製備 於室溫下在氮下向4-(1H-吡唑-4-基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-2-胺(31.0 mg, 0.09 mmol)於無水MeOH (1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(4.2 mg, 0.024 mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮以移除揮發性物質。將粗物質溶解於DMF中，經由Acrodisc 13mm 0.45μm針筒過濾器過濾，隨後藉由RP Prep HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與10-mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈: 水與10-mM乙酸銨；梯度：於2% B下保持0分鐘，2-42% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥，以得到標題化合物(1.7 mg；6.8%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 6.79 (d,J =1.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.38 (br s, 2H)。由於與抑制之水峰重疊或低積分，質子可能未觀察到。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1 mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.71 min。M/Z= 277.04。
化合物348： 2-(4-(2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure 02_image655
化合物348 (1.3 mg；3.3%產率)係遵循與化合物347之合成之程序類似之程序製備，但是使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(35.0 mg, 0.15 mmol)代替1-Boc-吡唑-4-
Figure 107124243-A0304-12-01
酸頻哪醇酯。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 2H), 6.88 - 6.68 (m, 2H), 4.27 (t,J =5.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 2H)。由於與抑制之水峰重疊或低積分，質子可能未觀察到。LC RT: 0.80 min。M/Z= 321.07。
實例III-19： (R)-1-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇(化合物349)之製備
Figure 02_image657
步驟1： 7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇之製備 將7-溴喹啉-4-醇(1.5 g, 6.69 mmol)及1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.421 g, 8.70 mmol)懸浮於二噁烷:DMF之1:1混合物(33 mL)中。使氮氣體鼓泡通過反應混合物達5 min，隨後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(0.273 g, 0.335 mmol)，之後添加磷酸三鉀水溶液(2M, 10.04 mL, 20.08 mmol)。使氮氣體再鼓泡通過反應混合物5分鐘。隨後在N2 下將反應物加熱16 h。冷卻至rt後，將反應混合物分配在EtOAc與H2 O之間。分離有機層且用另外2份EtOAc萃取水相。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，經由矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物與Et2 O一起研磨，從而得到淺褐色固體狀7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇(1.20 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (br d,J =5.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd,J =7.2, 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.63 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.08 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.28 (dd,J =9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 3.62 (td,J =10.9, 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 1.95 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 1.80 (br d,J =13.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 3H)。
步驟2. 4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉之製備 向7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-醇(542 mg, 1.84 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加(S)-環氧乙-2-基甲醇(0.244 mL, 3.67 mmol)、三苯基膦(1267 mg, 3.67 mmol)及DIAD (0.714 mL, 3.67 mmol)。在室溫下將反應物攪拌16 h。添加另外DIAD (0.200 mL, 1.03 mmol)。4 h後，藉由LC/MS反應完成。濃縮反應混合物且藉由管柱層析(40 g SiO2 ，0至30 % CH2 Cl2 -丙酮，梯度溶析)純化殘餘物，從而產生4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉(392.7 mg, 61%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.67 (m, 1H), 6.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.56 (ddd, J=11.1, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.65 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.54 (dq, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (dt, J=4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 2H)。
步驟3. 4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物之製備 向4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉(390 mg, 1.11 mmol)於CH2 Cl2 (12.3 mL)中之溶液中添加mCPBA (511 mg, 2.22 mmol)。將反應物攪拌2 h，隨後用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。將二相混合物攪拌0.5 h，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用CH2 Cl2 萃取反應物兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，從而產生4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(408 mg, 1.11 mmol, 定量產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.04 - 8.95 (m, 1H), 8.50 (d,J =6.9 Hz, 1H), 8.35 (dd,J =8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dt,J =8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J =1.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J =6.9 Hz, 1H), 6.58 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (ddd,J =11.1, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.04 (t,J =4.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.92 (br d,J =12.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 2H)
步驟4. 4-((R)-2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物之製備 向2打蘭壓力小瓶中添加4-(((R)-環氧乙-2-基)甲氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(59 mg, 0.16 mmol)、乙醇(1.6 mL)及嗎啉(16.8 mg, 0.193 mmol)且將反應混合物於60℃下加熱。3小時後，藉由LC/MS反應完成。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於少量CH2 Cl2 中，之後添加Et2 O，此引起形成固體。傾析上清液且用Et2 O洗滌固體。乾燥固體，從而產生4-((R)-2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(42.7 mg, 59%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.05 - 8.95 (m, 1H), 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.21 (dt, J=11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.92 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.78 (dt, J=7.9, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (br dd, J=9.6, 3.3 Hz, 2H)。
步驟5. (2R)-1-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇之製備 向4-((R)-2-羥基-3-嗎啉基丙氧基)-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉1-氧化物(42 mg, 0.092 mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中添加氫氧化氨(30%)溶液(0.9 mL, 14.3 mmol)，之後添加甲苯磺醯氯(35.2 mg, 0.185 mmol)。20 min後，藉由LC/MS反應完成。將反應混合物用CH2 Cl2 及水稀釋，且用CH2 Cl2 萃取兩次。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，從而產生粗製(2R)-1-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇(25 mg, 60%)。LC RT: 0.56 min。M/Z= 454.5
步驟6： (R)-1-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇(化合物349)之製備 向粗製(2R)-1-((2-胺基-7-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇(25 mg, 0.055 mmol)於CH2 Cl2 (0.7 mL)中之溶液中添加TFA (350 µL, 4.54 mmol)且將反應混合物於rt下攪拌。1小時後，藉由LCMS反應完成。濃縮反應物且與CH2 Cl2 (1×)共沸。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-40% B經20分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生(R)-1-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)氧基)-3-嗎啉基丙-2-醇(12.7 mg, 62%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H)。由於與水峰重疊，一些脂肪族質子在1 H-NMR中不可見。LC RT: 0.96 min。M/Z= 370.22。
實例III-20： 3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)-1-嗎啉基丙-1-酮(化合物350)之製備
Figure 02_image659
步驟1： 3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙酸第三丁基酯之製備 向7-溴-4-氯喹啉-2-胺(100 mg, 0.388 mmol)及3-胺基丙酸第三丁基酯鹽酸鹽(353 mg, 1.942 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加休尼格鹼(0.678 mL, 3.88 mmol)。將反應物加熱至120℃過夜。冷卻反應物，蒸發且在高真空下乾燥。經由ISCO (24g管柱；己烷/乙酸乙酯；0至100 %梯度，隨後0至20% DCM/MeOH)純化殘餘物，從而產生3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙酸第三丁基酯(140 mg, 0.38 mmol, 98%)。
步驟2： 3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙酸之製備 在壓力小瓶中放置1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(133 mg, 0.478 mmol)、3-((2-胺基-7-溴喹啉-4-基)胺基)丙酸第三丁基酯(140 mg, 0.382 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(31.2 mg, 0.038 mmol)。將小瓶放置於真空下且回填氮三次。添加二噁烷(5 ml)及磷酸三鉀(2M aq) (0.573 mL, 1.147 mmol)，使氮鼓泡通過溶液，隨後將反應物加熱至100℃過夜。將反應物冷卻至室溫，用50 ml DCM稀釋，用硫酸鈉乾燥且濃縮。經由ISCO (24g管柱；DCM/MeOH；0至40 %梯度)純化殘餘物。蒸發後，將殘餘物溶解於二噁烷(5 ml)中。向此溶液中添加HCl (4N二噁烷) (3 mL, 12.00 mmol)。16小時後，在減壓下濃縮反應混合物且在高真空下乾燥。
步驟3： 3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)-1-嗎啉基丙-1-酮(化合物350)之製備 將3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)丙酸(35 mg, 0.118 mmol)、嗎啉(0.021 mL, 0.235 mmol)、TBTU (113 mg, 0.353 mmol)及TEA (0.164 mL, 1.177 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液於室溫下攪拌4小時。將反應混合物用0.5ml DMF及0.5ml乙酸稀釋，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm, 5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈: 水與0.1%三氟乙酸；梯度：於0% B下保持0分鐘，0-25% B經35分鐘，隨後於100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發部分收集。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發乾燥，從而產生3-((2-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)喹啉-4-基)胺基)-1-嗎啉基丙-1-酮雙-三氟乙酸酯(11.3 mg, 26%)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.48 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 2.80 (t,J =7.0 Hz, 2H) 三個亞甲基不可見，可能係由於與抑制之水峰重疊。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水與10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水與10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0 %B至100% B經3 min，隨後在100 %B下保持0.50 min；流速：1mL/min；檢測：MS及UV (220 nm)。LC RT: 0.97 min。M/Z= 367.11。
生物活性評價 PMA分化之THP-1細胞中IL-1β產生之量測(替代程序) THP-1細胞係自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection)購得且根據供應商之說明繼代培養。在實驗之前，將細胞在含有10%熱滅活之FBS、青黴素(100單位/ml)及鏈黴素(100 μg/ml)之RPMI 1640中培養，並在實驗設定之前維持在對數期。在實驗之前，將THP-1用PMA (佛波醇(Phorbol) 12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(10μg/ ml)處理24小時。實驗當天，移出培養基且將附著細胞用胰蛋白酶處理2分鐘，隨後收集細胞，用PBS (磷酸鹽緩衝液鹽水)洗滌，旋轉，以1 × 106 個細胞/ml之濃度再懸浮於具有RPMI之2%熱滅活FBS中，且將100 μl平鋪於96孔板中。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中且添加至培養基中以達到期望濃度(例如100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育4小時。收集無細胞之上清液且藉由ELISA評估IL-1β之產生。每個實驗同時運行僅媒劑對照。最終DMSO濃度為1%。化合物展現PMA分化之THP-1細胞中IL-1β產生之劑量相關之增加。
PMA分化之THP-1細胞中IL-1β產生之量測(替代程序) THP-1細胞係自美國模式培養物保藏所購得且根據供應商之說明繼代培養。在實驗之前，將細胞在含有10%熱滅活之FBS、青黴素(100單位/ml)、鏈黴素(100 μg/ml)、HEPES (10 mM)及丙酮酸鈉(1 mM)之RPMI 1640中培養，並在實驗設定之前維持在對數期。在實驗之前，將THP-1細胞用PMA (佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20 μg/ml)處理過夜。實驗當天，移出培養基，且將附著細胞用胰蛋白酶處理2分鐘，隨後收集細胞，用PBS (磷酸鹽緩衝液鹽水)洗滌，藉由離心沈澱，且在384孔板中以50,000個細胞/孔之濃度再懸浮於具有RPMI之2%熱滅活之FBS中。收集無細胞之上清液且藉由ELISA評估IL-1β之產生。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中且添加至培養基中以達到期望濃度(例如100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育2小時。每個實驗同時運行僅媒劑對照。最終DMSO濃度為1%。化合物展現PMA分化之THP-1細胞中IL-1β產生之劑量相關之增加。
IL-1β產生之量測- hTRF方案(第二替代程序) 使用ECHO 550聲學分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之系列稀釋物以100 nl/孔添加至低體積384孔板中，以在分析中達成10 μM之最終起始濃度。
於37℃、5% CO2 下將T175燒瓶中具有10% FBS之RPMI (Gibco,11875)培養基中且密度為1×106 個細胞/ml之THP-1細胞用50 ng/ml之最終濃度之佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA) (Sigma,P1585)處理過夜用於分化。在使用0.5%胰蛋白酶徹底沖洗dPBS後第二天收穫細胞。在具有2% FBS之RPMI培養基中，以50 μl/孔之50,000個細胞製備1×106 個細胞/ml之細胞溶液。使用多通道吸量管將細胞平鋪至Greiner、384孔、黑色透明底部組織培養處理之板(781090)中之化合物稀釋物上。將板在37℃培育器中在5% CO2 下培育2小時。
培育2小時後，將細胞板在離心機中以1200 rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8 μl上清液轉移至384孔、低體積、白色代用板。(Perkin Elmer, 6008230)。使用人類IL1β hTRF套組分析上清液(CISBIO, 62HIL1BPEG)。按照套組說明書製備IL1β標準曲線，且隨後按套組指示將套管組之抗體按1:40而非1:20稀釋。一旦合併，將抗體以5 μl/孔添加至板上。將板密封並於4℃下培育過夜。隨後使用hTRF雷射在Perkin Elmer EnVision上於665/615nm下讀取板。化合物展現IL-1β產生之劑量相關之增加。
IL-1β產生之量測-人類全血分析 使用ECHO 550聲學分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之系列稀釋物以100nl/孔添加至低體積384孔板中，以在分析中達成10uM之最終起始濃度。
在37℃下在濕潤之95%空氣/5%CO2 培育器中將自健康供體獲得之人類靜脈全血用LPS (Invivogen，目錄號tlrl-eblps)以1 ng/ml預處理4小時。將已接觸抗原之血液添加至化合物板且在37℃下再培育4小時。使用AlphLISA套組(目錄號AL220)根據製造商說明書量測上清液中之IL-1β。化合物展現IL-1β產生之劑量相關之增加。使用已接觸抗原但未處理之血液作為基線測定EC50 。
IL-1β產生之量測-小鼠hTRF方案 自Ericke Latz, University of Bonn/University of Massachusetts Worchester, MA獲得源自C57BL/6小鼠之永生化小鼠巨噬細胞。使用0.05%胰蛋白酶收穫細胞且用PBS洗滌。將細胞以30,000個細胞/孔以25ul平鋪於補充有2%FBS之DMEM (Gibco，11965)中，且在37℃、5% CO2 下培育10分鐘。將LPS-EB (Invivogen, tlr-eblps)以5 ul/孔添加至200ng/ml之終濃度，且將細胞在37℃、5% CO2 下培育2小時。
使用ECHO 550聲學分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之系列稀釋物以60 nl/孔添加至低體積384孔板中之細胞，以在分析中達成50uM之最終起始濃度，且於37℃、5% CO2 下與化合物一起另外培育2小時。
培育2小時後，將細胞板在離心機中以1200rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8ul上清液轉移至384孔、低體積、白色代用板。(Perkin Elmer, 6008230)。使用人類IL1β hTRF套組分析上清液(CISBIO, 62MIL1BPEH)。按照套組說明書製備IL1β標準曲線(按套組指示將套管組之抗體按1:40而非1:20稀釋)。一旦合併，將抗體以5ul/孔添加至板上。將板密封並於4℃下培育過夜。使用hTRF雷射在Perkin Elmer EnVision上於665/615nm下讀取板。隨後將數據轉化成Il1β之pg/ml。化合物展現IL-1β產生之劑量相關之增加。
活體外人類TLR7及TLR8結合報導基因分析 將共表現TLR7或TLR8基因及NF-kB/AP1誘導型SEAP (分泌之胚胎鹼性磷酸酶；Invivogen，San Diego，CA)報告基因之對數生長之人類HEK-Blue細胞添加至384孔板之個別孔(每孔每20 μL 15,000個細胞)，且於37℃、5% CO2 下維持24小時。第二天使用聲學液體處理技術將測試化合物或DMSO分配至單獨孔中(每孔100 nL)，且隨後將細胞在37℃、5% CO2 下培育18 h。在向HEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP細胞反應中添加新鮮製備之Quanti-Blue試劑(藉由遵循製造商說明書製備；Invivogen，San Diego，CA)後30分鐘，使用Envision讀板儀儀器量測細胞SEAP產生。使用專有數據分析軟件測定所有EC50 值(半最大有效濃度)。正規化EC50 值=藉由使用來自經50 μM參考標準處理之細胞之參考標準RLU (相對光單位)值設定100% Ymax而測定之絕對值。
表1包括使用一或多種上述程序分析之化合物的生物學數據。活性範圍之關鍵：A = ≤1 µM；B = ＞1 µM，≤20 µM；C = ＞20µM，≤100 µM；D = ＞100 µM；E：於50 µM下＜50%活性。 表1
Figure 107124243-A0304-0012
Figure 107124243-A0101-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，
    Figure 107124243-A0305-02-0339-1
     其中：W’係H；W係獨立地選自：-O-CH2CH(OH)(CH2OH)、-NH-(CH2)3-4-OH、-NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH、-NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH、-O-(CH2)1-2-(吡唑基)、-NH-(CH2)1-2-(吡唑基)、-NH-(CH2)1-2-(嘧啶基)、-NH-(CH2)1-2-(嗒嗪基)、-NH-(CH2)1-2-CF2(吡啶基)、
    Figure 107124243-A0305-02-0339-4
     R3獨立地係
    Figure 107124243-A0305-02-0339-5
    或
    Figure 107124243-A0305-02-0339-6
    ；及R4獨立地係H或F。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中：W’係H；W係獨立地選自：-O-CH2CH(OH)(CH2OH)、-NH-(CH2)3-4-OH、-NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH、-NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH、-NH-(CH2)1-2-(吡 唑基)及
    Figure 107124243-A0305-02-0340-7
    及
    Figure 107124243-A0305-02-0340-8
    ； R3獨立地係
    Figure 107124243-A0305-02-0340-9
    或
    Figure 107124243-A0305-02-0340-10
    ；及R4獨立地係H或F。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中：W’係H；W係獨立地選自：-O-CH2CH(OH)(CH2OH)、-NH-(CH2)3-4-OH、-NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH、-NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH、-NH-(CH2)1-2-(吡唑基)及
    Figure 107124243-A0305-02-0340-11
    ； R3係
    Figure 107124243-A0305-02-0340-12
    ；及R4獨立地係H或F。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係選自：
    Figure 107124243-A0305-02-0341-13
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係選自：
    Figure 107124243-A0305-02-0342-14
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係選自：
    Figure 107124243-A0305-02-0342-15
    Figure 107124243-A0305-02-0343-16
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係：
    Figure 107124243-A0305-02-0343-17
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係：
    Figure 107124243-A0305-02-0343-18
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係：
    Figure 107124243-A0305-02-0344-19
     或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係：
    Figure 107124243-A0305-02-0344-20
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物或如請求項11之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療癌症之醫藥品。
  13. 如請求項12之用途，其中該癌症係選自急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓增殖性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、子宮內膜 癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤、生殖細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰臟癌、腎癌、喉頭癌(laryngeal cancer)、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口癌(mouth cancer)、口腔癌(oral cancer)、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、喉癌(throat cancer)、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
  14. 如請求項12之用途，其中該癌症係難治性癌症。
  15. 如請求項12之用途，其中該癌症係選自乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
  16. 如請求項12之用途，其中該癌症係選自激素受體陽性乳癌、微衛星穩定型結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
  17. 如請求項12至16中任一項之用途，其中該化合物與一或多種其他癌症療法併用。
  18. 如請求項17之用途，其中該一或多種其他癌症療法包含手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合。
  19. 如請求項17之用途，其中該其他癌症療法包含投與一或多種選自以下之藥劑：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、硫唑嘌呤、巰嘌呤、長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、多西他賽(Docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)、放線菌素(actinomycin)、蒽環、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星(idarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿倫單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利木單抗(Belimumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(Bretuximab vedotin)、卡那單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、賽妥珠單抗注射液(Ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(Daclizumab)、地諾單抗(Denosumab)、依庫珠單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅單抗-CD3(Muromonab- CD3)、那他珠單抗(Natalizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、介白素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、IL-10、轉變生長因子-β(TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。
  20. 如請求項17之用途，其中該其他癌症療法包含投與一或多種選自以下之藥劑：尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、PDR001、MEDI-0680、塞米匹單抗(cemiplimab)、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、烏瑞魯單抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利單抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利麗單抗(lirilumab)、IPH2201、伊馬土單抗(emactuzumab)、INCB024360、加魯色替(galunisertib)、烏樂庫魯單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐珠單抗、MNRP1685A、伊匹單抗、MK-1308、AGEN-1884及曲美目單抗(tremelimumab)。
  21. 如請求項17之用途，其中該其他癌症療法包含投與一或多種選自以 下之藥劑：尼沃魯單抗、伊匹單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗。
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