KR20210114456A - 암의 치료에 사용하기 위한 nlrp3-조정제로서의 치환된 퀴나졸린 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 NLRP3의 조정제이며, 이는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 증식성 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.

Description

암의 치료에 사용하기 위한 NLRP3-조정제로서의 치환된 퀴나졸린

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 1월 14일 출원된 미국 가출원 번호 62/791,913의 우선권 이익을 주장하며; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 NLRP3 신호전달의 증가가 대상체 (예를 들어, 인간)에서 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 낮은 T-세포 침윤을 갖는 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행 및/또는 치료 불응성 상태에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한, NLRP3을 조정 (예를 들어, 효능작용 또는 부분적으로 효능작용)하는 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특색으로 한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 방법 및 제조 방법을 특색으로 한다.

뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인-유사 수용체 ("NLR")는 병원체-연관 분자 패턴 ("PAMP") 및 내인성 분자를 검출하는 세포내 수용체의 패밀리를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Ting, J. P. Y. et al., "The NLR gene family: a standard nomenclature," Immunity, 28(3):285-287, (2008)] 참조).

NLRP는, 피린 도메인을 포함하며 단백질 예컨대 NLRP1, NLRP3, NLRP4, NLRP6, NLRP7 및 NLRP12에 의해 구성되는 NLR의 서브패밀리를 나타낸다. NLRP는 인플라마솜으로 명명되는 다중단백질 복합체의 형성에 수반되는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Chaput, C. et al., "NOD-like receptors in lung diseases," Frontiers in Immunology, 4: article 393, (2013)] 참조). 이들 복합체는 전형적으로 1 또는 2종의 NLR 단백질, 아폽토시스 연관 스펙(speck)-유사 CARD 도메인 함유 (ASC) 어댑터 분자 및 프로-카스파제-1 F를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Bauernfeind, F and Hornung, V. "Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome," EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826, (2013)] 참조).

이러한 인플라마솜은 NLRP3 스캐폴드, ASC 어댑터 및 프로-카스파제-1에 의해 형성되며 (예를 들어, 문헌 [Hirota, J. A., et al., "The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012)] 참조), 그의 발현은 골수 세포 및 인간 기관지 상피 세포에서 염증성 시토카인 및 TLR 효능제에 의해 유도되는 것으로 여겨진다 (상기 문헌). NLRP3 인플라마솜은 프로-IL-1β 및 프로-IL-18의 IL-1β 및 IL-18로의 카스파제-1-의존성 전환을 매개하는 것으로 여겨진다. 또한, IL-1β 및 IL-18은 여러 유형의 암의 치료에서 잠재력을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) 및 Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)] 참조). IL-18은 결장암 동물 종양 모델에서 체크포인트 억제제에 대한 저항성을 능가하는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. Jan 11. (2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655] 참조).

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

여기서 모든 가변기는 하기 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내이다.

본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 사용하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 제조하는 방법 및 중간체를 제공한다.

본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

본 발명의 화합물

제1 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:

여기서

W는 독립적으로 -Y-R⁶, -Q-Y-R⁶, -Q-R^6a, 및 R^6b로부터 선택되고;

Q는 독립적으로 NR⁵, CHR⁵, O, 및 S로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 C_1-10 알킬렌, C_2-10 알케닐렌, 및 C_2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고/거나 이들 각각에 하기 중 1개가 임의로 개재되고:

(i) O;

(ii) N(R^f);

(iii) 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬렌;

(iv) 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐렌;

(v) 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 헤테로아릴렌; 또는

(vi) 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^g로 치환된 헤테로시클로알킬렌;

R¹ 및 R³은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되고;

R²는 독립적으로 5개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환되고;

단 R²가 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 이속사졸릴인 경우에; W는 NH₂, NHCH₃ 또는 N(CH₃)₂가 아니고;

R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 5개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, NH, N(C_1-4 알킬), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환되고;

R⁵는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁶은 독립적으로 H, -OR^a, C_1-4 할로알콕시, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -NR^bR^c, -SO_1-2(R^h), -CONRⁱR^j, 시아노 및 R^6a로부터 선택되고;

R^6a는 독립적으로 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;

R^6b는 독립적으로 C_1-6 알콕시, C_1-4 할로알콕시, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -NR^bR^c, -SO_1-2(R^h), -CONRⁱR^j, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및

로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 2개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H; 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-8 알킬; -(C_0-3 알킬렌)-C_3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨); 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨); -(C_0-3 알킬렌)-(C_6-10 아릴) (여기서 아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨)로부터 선택되고;

R^b 및 R^c는 각 경우에 독립적으로 R^a 또는 -C(O)R^a이고;

R^d는 독립적으로 할로겐, OH, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, -C(O)O(C_1-4 알킬), NH₂, N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)NH₂, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R^e는 독립적으로 F, OH, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, 및 0 내지 1개의 Rⁿ로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^f는 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C_1-4 알킬, -C(O)(C_1-4 알킬), 및 -C(O)O(C_1-4 알킬)로부터 선택되고;

R^g는 독립적으로 옥소 또는 R^d이고;

R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_0-3 알킬렌)-페닐, 및 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고;

Rⁱ 및 R^j는 각 경우에 독립적으로 H 또는 R^h이거나; 또는 Rⁱ 및 R^j는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 (a) 각각이 H 및 R^m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 3 내지 5개의 고리 탄소 원자; 및 (b) (Rⁱ 및 R^j에 부착되어 있는 질소 원자에 더하여) 각각 독립적으로 N(R^f), O, 및 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 포함하고;

R^m은 독립적으로 옥소 또는 R^e이고;

Rⁿ은 독립적으로 OH, CONH₂ 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된다.

제2 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서,

Q는 독립적으로 NH, N(C_1-4 알킬), CH₂, 및 O로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 C_1-10 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, 및 C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고/거나 이들 각각에 하기 중 1개가 임의로 개재되고:

(i) O;

(ii) N(R^f);

(iii) 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬렌;

(iv) 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐렌;

(v) 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 헤테로아릴렌; 또는

(vi) 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^g로 치환된 헤테로시클로알킬렌;

R²는 독립적으로, 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고;

단 R²가 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 이속사졸릴인 경우에; W는 NH₂, NHCH₃ 또는 N(CH₃)₂가 아니고;

R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-6 알킬, 및 벤질로부터 선택되고;

R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 벤질이고;

Rⁱ 및 R^j는 각 경우에 독립적으로 H 또는 R^h이다.

또 다른 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서,

R²는 독립적으로 피라졸릴 또는 이소티아졸릴이고;

R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 피라졸릴, 티에닐 및 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.

제3 측면에서, 제1 또는 제2 측면의 범주 내에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:

여기서

W는 독립적으로 -Y-R⁶, -O-R^6a, -NH-R^6a, -O-Y-R⁶, -NH-Y-R⁶, 및 R^6b로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 C_1-8 알킬렌 또는 C_2-6 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-8 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;

R¹ 및 R³은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁶은 독립적으로 H, OH, C_1-6 알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 시아노, 및 R^6a로부터 선택되고;

R^6a는 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬; 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨); 및

로부터 선택되고;

R^6b는 독립적으로 C_1-6 할로알킬, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및

로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 2개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;

R^d는 독립적으로 할로겐, 시아노, OH, -(CH₂)_1-4OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, N(C_1-4 알킬)₂, 및 0 내지 2개의 C_1-4 알콕시로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^e는 독립적으로 F, OH, -(CH₂)_1-4OH, -CH₂CONH₂, 및 0 내지 1개의 C_1-4 알콕시로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^f는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^g는 독립적으로 옥소 또는 R^d이다.

제4 측면에서, 제1 내지 제3 측면 중 어느 하나의 범주 내에서,

W는 독립적으로 -Y-R⁶, -O-R^6a, -NH-R^6a, -O-Y-R⁶, -NH-Y-R⁶, R^6b, 및

로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 C_1-8 알킬렌 또는 C_2-6 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-8 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;

R¹은 H이고;

R³은 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, OCH₃, N(CH₃)₂, 및 피라졸릴로부터 선택되고;

R⁶은 독립적으로 H, OH, C_1-6 알콕시, CN, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 및 R^6a로부터 선택되고;

R^6a는 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, N-C_1-4 알킬-이미다졸릴, 피라졸릴, N-C_1-4 알킬-피라졸릴, N-CH₂CH₂OH-피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, N-C_1-4 알킬-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬;

로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨); 및

로부터 선택되고;

R^6b는 독립적으로 C_1-6 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 및 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬로부터 선택된다.

제5 측면에서, 제1 내지 제4 측면 중 어느 하나의 범주 내에서,

W는 독립적으로 -Y-R⁶, -NH-R^6a, -NH-Y-R⁶, R^6b, 및

로부터 선택되고;

Y는 독립적으로 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-4 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-6 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;

R⁴는 독립적으로 H, F, Cl, CH₃ 및 OCH₃으로부터 선택되고;

R^6a는 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬;

로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;

R^e는 독립적으로 F, OH 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

제6 측면에서, 제5 측면의 범주 내에서,

W는 독립적으로 -NH-R^6a 또는 -NH-Y-R⁶이고;

Y는 독립적으로 0 내지 3개의 R^e로 치환된 C_1-4 알킬렌이고;

R¹은 H이고;

R³은 H이고;

R⁴는 H이고;

R^6a는 독립적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴; 1개의 OH로 치환된 C_3-6 시클로알킬; 및

로부터 선택되고;

R⁶은 OH이고;

R^e는 독립적으로 OH 또는 C_1-4 알킬이다.

제7 측면에서, 제6 측면의 범주 내에서,

W는 독립적으로 -NH(CH₂)_2-4OH, -NHCH₂CH(CH₃)OH, -NHCH₂CH(CH₂CH₃)OH, -NHCH₂C(CH₃)₂OH, -NH(CH₂)₂C(CH₃)₂OH, -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂OH,

로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예 1 내지 204로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내에서 예시된 실시예로부터의 화합물의 임의의 하위세트 목록 또는 단일 화합물로부터 선택된 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, R²는 독립적으로 피라졸릴, 티에닐 또는 이소티아졸릴이다. 다른 실시양태에서, R²는 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, R²는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, R²는 이소티아졸릴이다.

통상의 기술자는 본원에 기재된 일부 화학 구조가 종이 상에서 하나 이상의 다른 공명 형태에 의해 나타내어질 수 있거나; 또는 심지어 통상의 기술자가 동역학적으로 이러한 호변이성질체 형태가 이러한 화합물(들)의 샘플의 단지 매우 일부분만을 나타낸다는 것을 인지하는 경우에도 1종 이상의 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 화합물은 명백히 본 개시내용의 범주 내로 고려되나, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본원에 명백하게 나타내지는 않았다.

본 발명의 다른 측면 및 실시양태

한 측면에서, NLRP3과 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 접촉시키는 것을 포함하는, NLRP3 활성을 조정 (예를 들어, 그에 대해 효능작용, 부분 효능작용, 길항작용)하는 방법을 특색으로 한다. 바람직한 실시양태에서, NLRP3 활성을 조정하는 방법은 효능작용 또는 부분 효능작용이다. 특정 실시양태에서, NLRP3 활성을 조정하는 방법은 효능작용이다. 특정 실시양태에서, NLRP3 활성을 조정하는 방법은 부분 효능작용이다. 방법은, 예를 들어 NLRP3을 포함하는 1종 이상의 세포 (예를 들어, THP-1 세포)를 포함하는 샘플과 화학 물질을 접촉시키는 시험관내 방법을 포함한다. 방법은, 예를 들어 NLRP3 신호전달의 증가가 질환 (예를 들어, 암; 예를 들어, 불응성 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 질환을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학 물질을 투여하는 생체내 방법을 또한 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 NLRP3 활성의 감소 (예를 들어, 억제 또는 손상된 NLRP3 신호전달과 연관된 상태, 질환 또는 장애)가 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 것인 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다.

암은 암 치료에 반응하지 않는 (또는 암 치료에 저항성이 있는) 경우 불응성인 것으로 언급된다. 불응성 암은 저항성 암으로도 공지되어 있다.

또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성 암일 수 있다.

추가 측면에서, NLRP3 신호전달의 증가가 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 질환의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는 것을 특색으로 한다.

또 다른 측면에서, 치료 방법은 NLRP3 신호전달의 증가가 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는 것을 특색으로 한다.

추가 측면에서, 치료 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학 물질은 NLRP3 신호전달의 증가가 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 질환을 치료하는데 유효한 양으로 투여되어 상기 질환을 치료한다.

실시양태는 하기 특색 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

화학 물질은 1종 이상의 추가의 암 요법 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합; 예를 들어, 1종 이상 (예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 또는 그 초과)의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는 암 요법)과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 항암제 (화학요법제)의 비제한적 예는 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신, 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 부류 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체 및 다른 면역조정제, 예컨대 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, 및 CXCR4-CXCL12를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된다.

대상체는 암을 가질 수 있으며; 예를 들어, 대상체는 1종 이상의 암 요법을 받았고/거나, 받고 있고/거나, 받을 것이다.

암의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수암, 기형양/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지 종양, 카르시노이드 종양, 심장 종양, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 안암, 난관암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 하인두암, 췌장암, 신장암, 후두암, 만성 골수 백혈병, 구순암 및 구강암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 구내암, 구강암, 골육종, 난소암, 음경암, 인두암, 전립선암, 직장암, 타액선암, 피부암, 소장암, 연부 조직 육종, 고환암, 인후암, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 및 외음부암을 포함한다.

다른 실시양태에서, 포유동물은 암 또는 감염성 질환을 갖는 것으로서 확인된 것이다. 대표적인 감염성 질환은 비제한적으로 아시노박터(Acinobacter) 감염, 방선균증, 아프리카 수면병, 후천성 면역결핍 증후군, 아메바증, 아나플라스마증, 탄저병, 아르카노박테리움 하에몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시아증, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus) 감염, 박테리아성 폐렴, 박테리아성 질증, 박테로이데스(Bacteroides) 감염, 발란티디움증, 바일리사스카리스(Baylisascaris) 감염, BK 바이러스 감염, 흑색 사모증, 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystic hominis) 감염, 블라스토미세스증, 볼리비아 출혈열, 보툴리눔독소증, 브라질 출혈열, 브루셀라증, 가래톳 흑사병, 부르크홀데리아(Burkholderi) 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스(Calicivirus) 감염, 캄필로박터증, 칸디다증, 고양이 찰과상, 연조직염, 샤가스병, 연성하감, 수두, 치쿤군야, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae) 감염, 콜레라, 색소모세포진균증, 간흡충증, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기열, 감기, 크로이츠펠트-야콥병, 크림-콩고 출혈열, 크립토코쿠스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충 이행증, 원포자충증, 낭미충증, 시토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스(Desmodesmus) 감염, 디엔타아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 에키노코쿠스증, 에를리히아증, 요충증, 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염, 엔테로바이러스(Enterovirus) 감염, 유행성 발진티푸스, 홍반 감염, 돌발성 발진, 비대흡충증, 간질증, 치명적 가족성 불면증, 사상충증, 클로스트리디움 근괴사균(Clostridium myonecrosis)에 의한 식중독, 자유-생활 아메바 감염, 푸소박테리움(Fusobacterium) 감염, 가스 괴저, 지오트리쿰증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종, A군 스트렙토코쿠스 감염, B군 스트렙토코쿠스 감염, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 감염, 수족구병, 한타바이러스 폐 증후군, 하트랜드 바이러스 질환, 헬리코박터 필로리(Heliobacter pylori) 감염, 용혈성-요독성 증후군, 신장 증후군 동반 출혈열, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 에윙기이 에를리히아증, 인간 과립구 아나플라스마증, 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구성 에를리히아증, 인간 유두종바이러스 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 엡스타인-바르 바이러스 감염성 단핵구증, 인플루엔자, 포자충증, 가와사키병, 각막염, 킨겔라 킨가에(Kingella kingae) 감염, 쿠루병, 라사 열, 레지오넬라병, 폰티악열, 리슈마니아증, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병, 림프 사상충증, 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마르부르크 출혈열, 홍역, 중동 호흡기 증후군, 유비저, 수막염, 수막구균 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종, 원두, 볼거리, 발진열, 미코플라스마 뉴모니아(mycoplasma pneumonia), 균종, 구더기증, 신생아 결막염, 변종 크로이츠펠트-야콥병, 노카르디아증, 회선사상충증, 파라콕시디오이데스진균증, 폐흡충증, 파스테우렐라증, 이감염증 카피티스, 이감염증 코르포리스, 이감염증 푸비스, 골반 염증성 질환, 백일해, 흑사병, 폐렴, 회색질척수염, 프레보텔라(Prevotella) 감염, 원발성 아메바 수막뇌염, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 앵무새병, Q 열, 광견병, 재귀열, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 리노바이러스 감염, 리케치아 감염, 리케치아폭스, 리프트 밸리 열, 록키산 홍반열, 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, 중증 급성 호흡기 증후군, 옴, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증, 대상포진, 천연두, 스포로트리쿰증, 스타필로코쿠스 식중독, 스타필로코쿠스 감염, 분선충증, 아급성 경화성 범뇌염, 매독, 조충증, 파상풍, 모창 백선, 두부 백선, 체부 백선, 고부 백선, 수부 백선, 흑색 백선, 족부 백선, 조갑 백선, 백선 베르시콜로르, 톡소카라증, 트라코마, 톡소플라스마증, 선모충증, 트리코모나스증, 편충증, 결핵, 야토병, 장티푸스열, 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 밸리 열, 베네수엘라 출혈열, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일 열, 백색 사모증, 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia psuedotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 황열, 및 접합균증을 포함한다.

화학 물질은 종양내로 투여될 수 있다.

화학 물질은 전신으로 (경구로, 피하로, 근육내, 정맥내로를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 투여될 수 있다.

방법은 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

다른 실시양태는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.

정의

본원에 제시된 본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가의 용어가 하기 정의된다. 일반적으로, 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 본원에 사용된 명명법 및 실험실 절차는 널리 공지된 것이며, 관련 기술분야에서 흔히 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.

명확성을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호

는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 제시하기 위해 화학식 및 표에 사용된다.

추가적으로, 명확성을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시 (-)를 갖는 경우에; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -OCH₃은 산소 원자를 통해 부착된다.

본원에 사용된 용어 "NLRP3"은 비제한적으로 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP3 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 상이한 종, 및 그의 활성 단편을 포함하도록 의도된다.

NLRP3의 "효능제"는, 예를 들어 활성화, 안정화, 변경된 분포 등에 의해 NLRP3의 활성이 증가되도록 단백질 수준에서 NLRP3과 직접 결합하거나 또는 그를 변형시키는 화합물을 포함한다.

NLRP3 완전 효능제보다 적은 정도로 NLRP3에 대해 효능작용하는 본원에 기재된 특정 화합물은, 검정 시에 길항제뿐만 아니라 효능제로서 기능할 수 있다. 이들 화합물은 NLRP3 상호작용의 최대 효과를 막기 때문에, NLRP3 완전 효능제에 의한 NLRP3의 활성화에 대해 길항작용한다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 그 자체로 일부 NLRP3 활성을, 전형적으로 상응하는 양의 NLRP3 완전 효능제보다 적게 활성화시킨다. 이러한 화합물은 "NLRP3의 부분 효능제"로 지칭될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 NLRP3의 효능제 (예를 들어, 완전 효능제)이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 NLRP3의 부분 효능제이다.

일반적으로, 수용체는 활성 (Ra) 및 불활성 (Ri) 입체형태로 존재한다. 수용체에 영향을 미치는 특정 화합물은 Ra 대 Ri의 비 (Ra/Ri)를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 완전 효능제는 Ra/Ri 비를 증가시키며, "최대" 포화 효과를 유발할 수 있다. 부분 효능제는, 수용체와 결합 시에, 완전 효능제 (예를 들어, 내인성 효능제)에 의해 도출되는 반응보다 더 낮은 반응을 제공한다. 따라서, 부분 효능제에 대한 Ra/Ri는 완전 효능제에 대한 것보다 더 낮다. 그러나, 부분 효능제의 효력은 완전 효능제의 효력보다 더 크거나 더 작을 수 있다.

본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.

"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여될 화학 물질 (예를 들어, 미토콘드리아 탈커플링제로서의 활성을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드 유사체와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에, 적절한 "유효"량은 임의의 적합한 기술, 예컨대 용량 증량 연구를 사용하여 결정된다.

용어 "부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이며, 합리적 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 관점에서 "제약상 허용되는" 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)]을 참조한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은, 상기 염이 투여된 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 특정 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을, 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜, 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 형성함으로써 수득되거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다. 약리학상 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한, 구체적으로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 함께 형성하는 염의 예는, 그와 무기 염기 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄의 염; 그와 유기 염기 예컨대 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민의 염; 그와 염기성 아미노산 예컨대 리신 및 오르니틴의 염; 및 암모늄 염을 포함한다. 염은 산 부가염일 수 있으며, 이는 구체적으로 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 및 인산:유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 및 에탄술폰산; 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 산 부가염에 의해 예시된다.

용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물과, 다른 화학적 성분 (본원에서 집합적으로 "부형제"로 지칭됨), 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제 및/또는 증점제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안부, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 관련 기술분야에 존재한다.

용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간과 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

질환 또는 장애를 치료하는 것과 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화 또는 제거; 또는 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 1종 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화의 저속화를 포함하도록 의도된다. "암의 치료"는 하기 효과: (1) 종양 성장의 (i) 저속화 및 (ii) 완전 성장 정지를 포함하는 어느 정도까지의 억제; (2) 종양 세포 수의 감소; (3) 종양 크기의 유지; (4) 종양 크기의 감소; (5) 말초 기관으로의 종양 세포 침윤의 (i) 감소, (ii) 저속화 또는 (iii) 완전 예방을 포함하는 억제; (6) 전이의 (i) 감소, (ii) 저속화 또는 (iii) 완전 예방을 포함하는 억제; (7) (i) 종양 크기의 유지, (ii) 종양 크기의 감소, (iii) 종양 성장의 저속화, (iv) 침습의 감소, 저속화 또는 예방을 이루어낼 수 있는 항종양 면역 반응의 증진, 및/또는 (8) 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 중증도 또는 수의 어느 정도까지의 경감 중 1종 이상을 지칭한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.

용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C_1-10은 상기 기가 그 안에 1 내지 10개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 분지형 또는 비분지형 2가 알킬 (예를 들어, -CH₂-)을 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 것인 알킬을 지칭한다.

용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들어, -OCH₃)을 지칭한다.

용어 "할로알콕시"는 나타낸 수의 탄소 원자를 가지며 산소 가교를 통해 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C_1-6 할로알콕시"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 모이어티는 나타낸 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C_2-6은 상기 기가 그 안에 2 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.

용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 모이어티는 나타낸 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C_2-6은 상기 기가 그 안에 2 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.

용어 "방향족"은 일반적으로 n이 정수 (예를 들어, 1 또는 2)인 공명 안정화된 4n + 2 파이 전자의 시클릭 배열을 포함하는 고리를 지칭한다. 방향족 모이어티는 아릴 및 헤테로아릴 기를 포함한다. 용어 "비방향족"은 "방향족"의 정의에 속하지 않는 임의의 모이어티를 기재한다.

용어 "아릴"은 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 또는 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 구성하는 고리는 방향족이고, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 구성하는 융합된 고리 중 적어도 1개는 방향족, 예를 들어 테트라히드로나프틸이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 또한 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 2가 시클로알킬을 지칭한다.

용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 구성하는 고리는 방향족이고, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 구성하는 융합된 고리 중 적어도 1개는 방향족 (그러나, 헤테로원자를 함유하는 고리가 되어야 하는 것은 아님), 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 또한 포함한다.

용어 "헤테로시클릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 2가 헤테로시클릴을 지칭한다.

추가로, 본 발명의 실시양태의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색 및 이점은 설명 및 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

본 개시내용은 예를 들어, NLRP3 신호전달의 증가가 대상체 (예를 들어, 인간)에서 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 불충분한 면역 반응과 연관된 상태, 질환 또는 장애)를 치료하는데 유용한, NLRP3을 조정 (예를 들어, 효능작용 또는 부분적으로 효능작용)하는 화학 물질 (예를 들어, 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합)을 특색으로 한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 방법 및 제조 방법을 특색으로 한다.

제약 조성물 및 투여

일부 실시양태에서, 화학 물질 (예를 들어, NLRP3을 조정 (예를 들어, 효능작용 또는 부분 효능작용)하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합)은, 상기 화학 물질 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 및 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학 물질은 1종 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합되어 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈(Tween), 폴록사머 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학 물질을 0.005% 내지 100% 범위로 함유하며 나머지는 비-독성 부형제로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학 물질을 0.001%-100%, 일부 실시양태에서 0.1-95%, 또 다른 실시양태에서 75-85%, 추가 실시양태에서 20-80%로 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 분명할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)]을 참조한다.

투여 경로 및 조성물 성분

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질 또는 그의 제약 조성물은 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 경장, 경막외, 간질성, 복강내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 수질내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동 또는 안와주위동내, 척수내, 활막내, 고환내, 척수강내, 세관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강, 경비위관, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡 (흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 경로는 비경구 (예를 들어, 종양내)이다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 경로는 전신이다.

조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제제화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로서 제조될 수 있고; 주사 전에 액체의 첨가 시에 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있으며; 이러한 제제는 또한 유화될 수 있다. 이러한 제제의 제조법은 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다.

주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유동성이어야 한다. 이는 또한 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.

담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 일어날 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성시키는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.

종양내 주사는, 예를 들어 문헌 [Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 10:788-795 (2006)]에 논의되어 있다.

겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌제로서의 직장 조성물에 사용가능한 약리학상 허용되는 부형제는 비제한적으로 코코아 버터 글리세리드, 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG (예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린(Vaseline), 무수 라놀린, 상어 간 오일, 소듐 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드 오일, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 에센셜 오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 중 파라벤, 소듐 메틸 p-옥시벤조에이트, 소듐 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카르보머, 카르보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 크산탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 메타중아황산칼륨, 그레이프프루트 종자 추출물, 메틸 술포닐 메탄 (MSM), 락트산, 글리신, 비타민, 예컨대 비타민 A 및 E 및 아세트산칼륨 중 임의의 1종 이상을 포함한다.

특정 실시양태에서, 좌제는 본원에 기재된 화학 물질을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 직장 투여를 위한 조성물은 관장제 형태이다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물은 경구 투여 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의한 소화관 또는 GI 관으로의 국부 전달에 적합하다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학 물질은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학 물질과 함께, 희석제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)이, 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스 기재 캡슐) 내에 캡슐화된다. 본원에 제공된 1종 이상의 화학 물질 또는 추가의 활성제가 물리적으로 별개인 단위 투여 형태; 예를 들어, 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐 (또는 캡슐 내 정제); 2-층 정제; 2-구획 겔 캡 등이 또한 고려된다. 장용 코팅된 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.

다른 생리학상 허용되는 화합물은, 미생물의 성장 또는 작용을 방지하기에 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.

특정 실시양태에서, 부형제는 멸균되고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 이들 조성물은 통상적인 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 다양한 경구 투여 형태 부형제 예컨대 정제 및 캡슐에 대해, 멸균성은 필요하지 않다. USP/NF 표준이 통상적으로 충분하다.

특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는, 조성물이 화학적으로 및/또는 구조적으로 화학 물질을 위 또는 하부 GI; 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하는 성향을 갖게 하는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제제화 기술은, 예를 들어 문헌 [Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802]에 기재되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.

예는 상부-GI 표적화 기술, 예를 들어 아코디언 환제 (인텍 파마(Intec Pharma)), 부유 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질을 포함한다.

다른 예는 하부-GI 표적화 기술을 포함한다. 장관의 다양한 영역의 표적화를 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제가 사용가능하다. 이들 물질은 전형적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역에 기초하여 선택된 특정한 pH 범위에서 용해 또는 부식되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 또는 활성 성분이 상부 GI에 대해 자극성일 수 있는 경우에는 노출을 제한하도록 기능한다 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, 코테릭(Coateric) (폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 유드라짓(Eudragit) 시리즈 (메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 및 마르코트(Marcoat)). 다른 기술은 GI 관, 압력-제어 결장 전달 캡슐 및 펄신캡(Pulsincap)에서 국부 플로라에 응답한 투여 형태를 포함한다.

안구 조성물은 비제한적으로 비스코겐 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제 (예를 들어, 플루로닉 (삼블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, 소프지아(SofZia) (붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; 알콘 래보러토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.)), 퓨리트(Purite) (안정화된 옥시클로로 착물; 앨러간, 인크.(Allergan, Inc.)) 중 임의의 1종 이상을 포함할 수 있다.

국소용 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기재로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 전형적으로, 종종 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 전형적으로 물-세척가능하며, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 칭하는 오일 상은, 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 이루어지고; 수성 상은 반드시는 아니지만 통상적으로 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성이고 안정하고 비자극성 및 비감작성이어야 한다.

임의의 상기 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지질, 이중층내 가교된 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) [PLGA]계 또는 폴리 무수물계 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

투여량

투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 중증도 및 사용되는 특정한 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 적절한 투여량의 결정은 의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 분할될 수 있고, 하루 전반에 걸쳐 여러 부분으로 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg (예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 약 0.5 mg/kg)의 투여량으로 투여된다.

요법

상기 투여량은 1일 기준 (예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할 용량으로서), 또는 비-1일 기준 (예를 들어, 격일, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 매주 2회, 2주마다 1회, 1개월 1회)으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시양태에서, 투여가 정지되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 한 실시양태에서, 치료 화합물은 소정 시간 기간에 이어서 별개의 시간 기간 동안 개체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 후 제2 기간 동안 투여가 정지되고, 이어서 제3 기간에 치료 화합물의 투여가 시작되고, 이어서 제3 기간 후 제4 기간에 투여가 정지된다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 치료 화합물의 투여 기간에 이어서 투여가 정지되는 기간은 결정되거나 결정되지 않은 시간 기간 동안 반복된다. 추가 실시양태에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시양태에서, 투여가 정지되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다.

치료 방법

일부 실시양태에서, NLRP3 신호전달의 증가가 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 불충분한 면역 반응과 연관된 상태, 질환 또는 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

적응증

본원에 기재된 임의의 방법에서, 대상체는 암을 가질 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 예에서, 포유동물은 암을 갖는 것으로 확인되거나 또는 암을 갖는 것으로 진단된 것이다.

암의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수암, 기형양/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지 종양, 카르시노이드 종양, 심장 종양, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 안암, 난관암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 하인두암, 췌장암, 신장암, 후두암, 만성 골수 백혈병, 구순암 및 구강암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 구내암, 구강암, 골육종, 난소암, 음경암, 인두암, 전립선암, 직장암, 타액선암, 피부암, 소장암, 연부 조직 육종, 고환암, 인후암, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 및 외음부암을 포함한다.

특정 실시양태에서, 암의 비제한적 예는 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 췌장암, 및 전립선암을 포함한다.

대상체를 암을 갖는 것으로 진단하거나 또는 포유동물을 암을 갖는 것으로 확인하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 의료 전문가 (예를 들어, 의사, 의사의 보조자, 또는 기술자)는 포유동물에서 암의 1종 이상의 증상을 관찰함으로써 포유동물에서 암을 진단할 수 있다. 암의 증상의 비제한적 예는 피로, 피부 아래에서 느껴지는 덩어리 또는 비후 영역, 체중 변화, 황달, 피부의 암색화 또는 발적, 치유되지 않는 통증, 기존 모반의 변화, 장 또는 방광 습관에서의 변화, 지속성 기침 또는 호흡 곤란, 삼킴 곤란, 애성, 지속성 소화불량 또는 식후 불편감, 설명되지 않는 지속성 근육통 또는 관절통, 설명되지 않는 지속성 열 또는 야간 발한, 및 설명되지 않는 출혈 또는 타박상을 포함한다. 대상체를 암을 갖는 것으로 진단하거나 또는 대상체를 암을 갖는 것으로 확인하는 방법은, 1종 이상의 진단 시험을 수행하는 것 (예를 들어, 생검 또는 혈액 샘플에 대해 1종 이상의 진단 시험을 수행하는 것)을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 방법의 일부 예에서, 대상체는 암에 대해 이전에 투여된 치료에 대해 비반응성이었던 암을 갖는 대상체, 암을 갖는 것으로 진단된 대상체, 또는 암을 갖는 것으로 확인된 대상체일 수 있다. 대상체를 암을 갖는 것으로 진단하거나 또는 포유동물을 암을 갖는 것으로 확인하기 위한 진단 시험은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, NLRP3 신호전달의 증가가 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 선천성 면역 활성의 결핍을 교정할 수 있는 것인 상기 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 불충분한 면역 반응과 연관된 상태, 질환 또는 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 최적 선천성 면역계 반응을 도출하지 않은 임의의 암일 수 있다.

선천성 면역계는 항원-비-특이적 방법으로 감염 또는 암과 같은 유기체에 대한 위협에 반응하고, 적응 항원-특이적 면역계를 자극하는 세포로 이루어진 면역계의 일부를 지칭한다. 일반적으로, 위협의 완전한 제거 및 장기간 지속 방어 (=면역)는 차례로 선천성 면역계에 의한 자극에 의존하는 적응 항원-특이적 면역계의 활성을 요구한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 암이, 암 유형과 무관하게 이전 T-세포 체크포인트 억제제 요법에 대한 반응의 실패를 기준으로 하여, 또는 일반적으로 T-세포 체크포인트 억제제 요법에 대해 저항성인 암 유형, 예컨대 호르몬 수용체 양성 유방암, 미소위성체 안정한 결장암 또는 직장암, 췌장암 및 전립선암을 기준으로 하여, T-세포 체크포인트 억제에 대한 저항성을 기준으로 선택되는 것인 경우를 치료하는 방법을 제공한다.

특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 면역원성을 증진시키고 염증 반응을 촉진하기 위해 낮은 CD8+ T-세포 침윤을 갖는 비염증발생 종양을 치료하기 위한 본 발명의 NLPR3 효능제를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 조합은 낮은 CD8+ T-세포 침윤 또는 CD8+ T-세포에 의해 생산된 유전자의 낮은 발현을 입증하는 생검의 결과를 기반으로 고형 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.

T-세포 체크포인트 억제에 대한 저항성은 각각의 암에 대한 컨센서스 반응 기준, 예컨대 대부분의 고형 종양의 경우 RECIST1.1에 따라 요법 중 암 진행 또는 요법 6개월 내 반응의 결여를 지칭한다.

T-세포 침윤은 종양 생검 시편의 면역조직화학에 의한 모든 유핵 세포 중 T-세포의 퍼센트를 지칭한다.

CD8+ T-세포 침윤은 종양 생검 시편의 면역조직화학에 의한 모든 유핵 세포 중 CD8+ 세포의 퍼센트를 지칭한다.

생검 시편 중 CD8+ T-세포를 정량화하기 위한 면역조직화학 외에도, 인터페론-γ와 같은 CD8+ T-세포에 의해 생산된 유전자의 발현을, 예를 들어 차세대 서열분석을 사용하여 mRNA를 정량화함으로써 측정하고, CD8+ T-세포 침윤에 대해 통지할 수 있다. mRNA 정량화 기술의 면역조직화학에 의한 낮은 CD8+ T-세포 침윤 및 높은 CD8+ T-세포 침윤에 대한 역치는 다양한 기에 의해 개발되고 있고, 특정한 암뿐만 아니라 암 전반에 걸친 CD8+ T-세포 침윤의 스펙트럼을 고려한다.

본원에 기재된 임의의 방법에서, 대상체는 감염성 질환을 가질 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 예에서, 대상체는 감염성 질환을 갖는 것으로 확인되거나 또는 감염성 질환을 갖는 것으로 진단된 것이다. 예를 들어, 감염성 질환은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 또는 미코박테리움에 의해 유발될 수 있다.

감염성 질환의 비제한적 예는 아시노박터(Acinobacter) 감염, 방선균증, 아프리카 수면병, 후천성 면역결핍 증후군, 아메바증, 아나플라스마증, 탄저병, 아르카노박테리움 하에몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시아증, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus) 감염, 박테리아성 폐렴, 박테리아성 질증, 박테로이데스(Bacteroides) 감염, 발란티디움증, 바일리사스카리스(Baylisascaris) 감염, BK 바이러스 감염, 흑색 사모증, 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystic hominis) 감염, 블라스토미세스증, 볼리비아 출혈열, 보툴리눔독소증, 브라질 출혈열, 브루셀라증, 가래톳 흑사병, 부르크홀데리아(Burkholderi) 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스(Calicivirus) 감염, 캄필로박터증, 칸디다증, 고양이 찰과상, 연조직염, 샤가스병, 연성하감, 수두, 치쿤군야, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae) 감염, 콜레라, 색소모세포진균증, 간흡충증, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기열, 감기, 크로이츠펠트-야콥병, 크림-콩고 출혈열, 크립토코쿠스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충 이행증, 원포자충증, 낭미충증, 시토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스(Desmodesmus) 감염, 디엔타아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 에키노코쿠스증, 에를리히아증, 요충증, 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염, 엔테로바이러스(Enterovirus) 감염, 유행성 발진티푸스, 홍반 감염, 돌발성 발진, 비대흡충증, 간질증, 치명적 가족성 불면증, 사상충증, 클로스트리디움 근괴사균(Clostridium myonecrosis)에 의한 식중독, 자유-생활 아메바 감염, 푸소박테리움(Fusobacterium) 감염, 가스 괴저, 지오트리쿰증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종, A군 스트렙토코쿠스 감염, B군 스트렙토코쿠스 감염, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 감염, 수족구병, 한타바이러스 폐 증후군, 하트랜드 바이러스 질환, 헬리코박터 필로리(Heliobacter pylori) 감염, 용혈성-요독성 증후군, 신장 증후군 동반 출혈열, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 에윙기이 에를리히아증, 인간 과립구 아나플라스마증, 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구성 에를리히아증, 인간 유두종바이러스 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 엡스타인-바르 바이러스 감염성 단핵구증, 인플루엔자, 포자충증, 가와사키병, 각막염, 킨겔라 킨가에(Kingella kingae) 감염, 쿠루병, 라사 열, 레지오넬라병, 폰티악열, 리슈마니아증, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병, 림프 사상충증, 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마르부르크 출혈열, 홍역, 중동 호흡기 증후군, 유비저, 수막염, 수막구균 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종, 원두, 볼거리, 발진열, 미코플라스마 뉴모니아(mycoplasma pneumonia), 균종, 구더기증, 신생아 결막염, 변종 크로이츠펠트-야콥병, 노카르디아증, 회선사상충증, 파라콕시디오이데스진균증, 폐흡충증, 파스테우렐라증, 이감염증 카피티스, 이감염증 코르포리스, 이감염증 푸비스, 골반 염증성 질환, 백일해, 흑사병, 폐렴, 회색질척수염, 프레보텔라(Prevotella) 감염, 원발성 아메바 수막뇌염, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 앵무새병, Q 열, 광견병, 재귀열, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 리노바이러스 감염, 리케치아 감염, 리케치아폭스, 리프트 밸리 열, 록키산 홍반열, 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, 중증 급성 호흡기 증후군, 옴, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증, 대상포진, 천연두, 스포로트리쿰증, 스타필로코쿠스 식중독, 스타필로코쿠스 감염, 분선충증, 아급성 경화성 범뇌염, 매독, 조충증, 파상풍, 모창 백선, 두부 백선, 체부 백선, 고부 백선, 수부 백선, 흑색 백선, 족부 백선, 조갑 백선, 백선 베르시콜로르, 톡소카라증, 트라코마, 톡소플라스마증, 선모충증, 트리코모나스증, 편충증, 결핵, 야토병, 장티푸스열, 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 밸리 열, 베네수엘라 출혈열, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일 열, 백색 사모증, 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia psuedotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 황열, 및 접합균증을 포함한다.

대상체를 감염성 질환을 갖는 것으로 진단하거나 또는 대상체를 감염성 질환을 갖는 것으로 확인하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 의료 전문가 (예를 들어, 의사, 의사의 보조자, 또는 기술자)는 대상체에서 감염성 질환의 1종 이상의 증상을 관찰함으로써 대상체에서 감염성 질환을 진단할 수 있다. 감염성 질환의 증상의 비제한적 예는 열, 설사, 피로, 및 근육통을 포함한다. 포유동물을 감염성 질환을 갖는 것으로 진단하거나 또는 대상체를 감염성 질환을 갖는 것으로 확인하는 방법은 1종 이상의 진단 시험을 수행하는 것 (예를 들어, 생검 또는 혈액 샘플에 대해 1종 이상의 진단 시험을 수행하는 것)을 추가로 포함할 수 있다. 대상체를 감염성 질환을 갖는 것으로 진단하거나 또는 대상체를 감염성 질환을 갖는 것으로 확인하기 위한 진단 시험은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

조합 요법

본 개시내용은 단독치료 요법뿐만 아니라 조합 치료 요법 둘 다를 고려한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여, 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 1종 이상의 치료 요법)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 1종 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

1종 이상의 추가의 암 요법은 비제한적으로 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법, 암 백신 (예를 들어, HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지, 프로벤지) 및 유전자 요법, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함할 수 있다. 면역요법은 비제한적으로 입양 세포 요법, 줄기 세포 및/또는 수지상 세포의 유도, 수혈, 세척, 및/또는 비제한적으로 종양의 동결을 포함한 다른 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 암 요법은, 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있는 화학요법이다.

특정 실시양태에서, 추가의 암 요법은 (화학요법제) 면역조정 모이어티, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 부류 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체 및 다른 면역조정제, 예컨대 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, 및 CXCR4-CXCL12를 표적화한다. 예를 들어, 문헌 [Postow, M. J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015)]을 참조한다.

특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1 및 PD-1 - PD-L2로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화한다.

특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (또한 "옵디보(OPDIVO)"로도 공지됨; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨), 펨브롤리주맙 (또한 "키트루다(KEYTRUDA)", 람브롤리주맙, 및 MK-3475로도 공지됨; WO 2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (REGN-2810) (레게네론(Regeneron); WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 쥔스 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (SHR-1210; 장쑤 헝뤼 메디슨(Jiangsu Hengrui Medicine); WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (ANB011; 테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); WO2014/179664 참조), GLS-010 (WBP3055; 우시/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGD013 (마크로제닉스(Macrogenics)); IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, WO2017/133540 참조); BMS-936559 (이전에 12A4 또는 MDX-1105; 예를 들어 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), MPDL3280A (또한 RG7446, 아테졸리주맙, 및 테센트릭(TECENTRIQ)으로서 공지됨; 미국 8,217,149; 또한 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (IMFINZI; MEDI-4736; 아스트라제네카; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); MSB-0010718C; 바벤시오(BAVENCIO); WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어 WO 2017/034916 참조), CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조); 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, CP-870893, BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, MNRP1685A, 이필리무맙 (예르보이(YERVOY); 미국 특허 번호 6,984,720), MK-1308 (머크(Merck)), AGEN-1884 (아제누스 인크.(Agenus Inc.); WO 2016/196237), 및 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙, CP-675,206; 아스트라제네카; 예를 들어 WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, JS001, BGB-A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, STI-1110, MGD013, IBI308, BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, CK-301, 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, BMS-986016, 이필리무맙, AGEN-1884, 및 트레멜리무맙으로부터 선택된다.

이들 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (이전에 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 및 이필리무맙으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 추가의 항암제 (화학요법제)는 STING 효능제이다. 예를 들어, STING 효능제는 시클릭 디-뉴클레오티드, 예컨대 cAMP, cGMP, 및 cGAMP 뿐만 아니라 하기 변형 특색: 2'-O/3'-O 연결, 포스포로티오에이트 연결, 아데닌 및/또는 구아닌 유사체, 2'-OH 변형 (예를 들어, -OCH₃ 또는 대체물, 예를 들어 -F 또는 N₃) 중 하나 이상을 포함하는 변형된 시클릭 디-뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, WO 2014/189805를 참조한다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 알킬화제이다. 알킬화제는, 암 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 내에 존재하는 상태 하에 많은 친핵성 관능기를 알킬화시키는 그의 능력 때문에 그와 같이 명명된다. 추가 실시양태에서, 알킬화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자 내에서 아미노, 카르복실, 술프히드릴 및 포스페이트 기와의 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킴으로써 기능할 수 있거나, 또는 세포의 DNA를 변경시킴으로써 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 알킬화제는 합성, 반합성 또는 유도체이다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 항대사물이다. 항대사물은 DNA의 빌딩 블록인 퓨린 또는 피리미딘처럼 가장하며, 일반적으로 이들 물질이 (세포 주기의) "S" 기 동안 DNA 내로 혼입되어 정상 발생 및 분할을 정지시키는 것을 막는다. 항대사물은 또한 RNA 합성에 영향을 미칠 수 있다. 한 실시양태에서, 항대사물은 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 항대사물은 합성, 반합성 또는 유도체이다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드이다. 이들 알칼로이드는 식물로부터 유래하고, 세포 분열을 차단하여, 일반적으로 미세관 기능을 막는다. 한 실시양태에서, 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산이다. 빈카 알칼로이드는 일반적으로 튜불린의 특이적 부위에 결합하여, 일반적으로 세포 주기의 M 기 동안, 튜불린이 미세관으로 어셈블리되는 것을 억제한다. 한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 비제한적으로 마다가스카르 페리윙클(Madagascar periwinkle), 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus) (이전에 빈카 로세아(Vinca rosea)로 공지됨)로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 비제한적으로 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신을 포함한다. 한 실시양태에서, 탁산은 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 식물 알칼로이드 또는 테르페노이드는 합성, 반합성 또는 유도체이다. 추가 실시양태에서, 포도필로톡신은 비제한적으로 에토포시드 및/또는 테니포시드이다. 한 실시양태에서, 탁산은 비제한적으로 도세탁셀 및/또는 오르타탁셀이다. 한 실시양태에서, 암 치료제는 토포이소머라제이다. 토포이소머라제는 DNA의 위상을 유지시키는 필수 효소이다. 제I형 또는 제II형 토포이소머라제의 억제는 적절한 DNA 슈퍼코일링을 전복시킴으로써 DNA의 전사 및 복제 둘 다를 방해한다. 추가 실시양태에서, 토포이소머라제는 비제한적으로 제I형 토포이소머라제 억제제 또는 제II형 토포이소머라제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제I형 토포이소머라제 억제제는 비제한적으로 캄프토테신이다. 또 다른 실시양태에서, 캄프토테신은 비제한적으로 엑사테칸, 이리노테칸, 루르토테칸, 토포테칸, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) 및/또는 ST 1481이다. 한 실시양태에서, 제II형 토포이소머라제 억제제는 비제한적으로 에피포도필로톡신이다. 추가 실시양태에서, 에피포도필로톡신은 비제한적으로 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드이다. 추가 실시양태에서, 토포이소머라제는 합성, 반합성 또는 유도체이며, 자연에서 발견되는 것들 예컨대 비제한적으로 아메리칸 메이애플(American Mayapple) (포도필룸 펠타툼(Podophyllum peltatum))의 뿌리에서 자연 발생하는 물질인 에피포도필로톡신을 포함한다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 스틸베노이드이다. 추가 실시양태에서, 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아타놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론- 비니페린, 플렉수오솔 A, 그네틴 H, 헴슬레야놀 D, 호페아페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트린긴, 피세이드 및 딥토인도네신 A를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 스틸베노이드는 합성, 반합성 또는 유도체이다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 세포독성 항생제이다. 한 실시양태에서, 세포독성 항생제는 비제한적으로 악티노마이신, 안트라센디온, 안트라시클린, 탈리도미드, 디클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스 및/또는 클로파지민이다. 한 실시양태에서, 악티노마이신은 비제한적으로 악티노마이신 D, 바시트라신, 콜리스틴 (폴리믹신 E) 및/또는 폴리믹신 B이다. 또 다른 실시양태에서, 안트라센디온은 비제한적으로 미톡산트론 및/또는 픽산트론이다. 추가 실시양태에서, 안트라시클린은 비제한적으로 블레오마이신, 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신 (다우노마이신), 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신 및/또는 발루비신이다. 추가 실시양태에서, 세포독성 항생제는 합성, 반합성 또는 유도체이다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 엔도스타틴, 안지오제닌, 안지오스타틴, 케모카인, 안지오아레스틴, 안지오스타틴 (플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐-유래 항혈관신생 인자 (툼스타틴, 칸스타틴, 또는 아레스틴), 항혈관신생 항트롬빈 III, 신호 전달 억제제, 연골-유래 억제제 (CDI), CD59 보체 단편, 피브로넥틴 단편, gro-베타, 헤파리나제, 헤파린 헥사사카라이드 단편, 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG), 인터페론 알파/베타/감마, 인터페론 유도성 단백질 (IP-10), 인터류킨-12, 크링글 5 (플라스미노겐 단편), 메탈로프로테이나제 억제제 (TIMP), 2-메톡시에스트라디올, 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 인자-4 (PF4), 프로락틴 16 kD 단편, 프로리페린-관련 단백질 (PRP), 다양한 레티노이드, 테트라히드로코르티솔-S, 트롬보스폰딘-1 (TSP-1), 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-β), 바스큘로스타틴, 바소스타틴 (칼레티쿨린 단편) 등으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈-카류코블라스틴, 도세탁솔, 도세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴 (CCNU), MDV3100, 메클로레타민 (질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트, 및 빈플루닌으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 백금, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 5-플루오로우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파미드 및 독소루비신이다. 추가의 작용제는, 라파마이신, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR (포유동물 라파마이신 표적)의 억제제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 미국 특허 7,927,613에 서술된 것들로부터 선택될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 방법은, (i) 1종 이상의 항진균제 (예를 들어, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바펀진, 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 5-플루오로시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 및 페루 발삼의 군으로부터 선택됨) 및 (ii) 1종 이상의 항생제 (예를 들어, 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 스펙티노마이신, 겔다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민, 로라카르베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴(cefalotin), 세팔로틴(cefalothin), 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 달바반신, 오리타반신, 클린다마이신, 린코마이신, 답토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 페니실린 G, 테모실린, 티카르실린, 아목시실린, 클라불라네이트, 암피실린, 술박탐, 피페라실린, 타조박탐, 티카르실린, 클라불라네이트, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페니드, 술프아세트아미드, 술파디아진, 은 술파디아진, 술파디메톡신, 술파메톡사졸, 술파닐이미드, 술파살라진, 술프이속사졸, 트리메토프림-술파메톡사졸, 술폰아미도크리소이딘, 데메클로시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 시클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드산, 메트로니다졸, 뮤피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 티암페니콜, 티게시클린, 티니다졸, 트리메토프림, 및 테익소박틴의 군으로부터 선택됨) 중 1종 또는 이들 둘 다를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하기 전 (예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주일 전, 또는 약 1개월 전)에 대상체에게 투여된다.

다른 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하는 시점에 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학 물질은 동일한 투여 형태로 동시에 대상체에게 제공된다. 또 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학 물질은 개별 투여 형태로 공동으로 대상체에게 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여한 후 (예를 들어, 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주일 후, 또는 약 1개월 후)에 대상체에게 투여된다.

환자 선택

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 환자)를 (예를 들어, 생검, 내시경검사, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 통상적인 방법에 의해) 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, NLRP3 단백질은 특정 유형의 암에 대한 바이오마커로서 기능할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질, 방법 및 조성물은 특정 치료-저항성 환자 집단 (예를 들어, 체크포인트 억제제에 대해 저항성인 환자)에게 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 함유하는 제약 조성물은 의약으로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NLRP3 활성을 조정하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조정은 NLRP3에 효능작용하는 것을 포함한다.

제조 방법

통상의 기술자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 방법을 사용하고/거나, 예를 들어 US 2015/0056224에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY (1999); Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 그의 후속판]에 기재된 것과 같은 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 입수가능하다. 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 조건 및 시약이 관련 기술분야에서 인식되는 대안적인 등가물과 상호교환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 많은 반응에서, 트리에틸아민은 다른 염기, 예컨대 비-친핵성 염기 (예를 들어, 디이소프로필아민, 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 또는 테트라부틸포스파젠)와 상호교환될 수 있다.

통상의 기술자는 예를 들어 ¹H NMR, 이핵성 NMR, 질량 분광측정법, 액체 크로마토그래피, 및 적외선 분광분석법을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 특징화하는데 사용될 수 있는 다양한 분석 방법을 인식할 것이다. 상기 목록은 통상의 기술자가 사용가능한 특징화 방법의 하위세트이며, 제한하도록 의도된 것은 아니다.

하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:

ACN = 아세토니트릴

AcOH = 아세트산

BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

CDCl₃ = 클로로포름-d

CD₃OD = 메탄올-d₄

CH₂Cl₂ = 디클로로메탄

CH₃ReO₃ = 메틸트리옥소레늄

Cs₂CO₃ = 탄산세슘

CuI = 아이오딘화구리(I)

d = 이중선

DCM = 디클로로메탄

DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸술폭시드

ES = 전기분무 이온화

Et₂O = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

equiv = 당량

g = 그램

h = 시간

HCl = 염화수소 (통상적으로 용액으로서임)

H₂O = 물

H₂O₂ = 과산화수소

HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

I₂ = 아이오딘

K₂CO₃ = 탄산칼륨

K₂HPO₄ = 인산칼륨, 이염기성

KI = 아이오딘화칼륨

kg = 킬로그램

LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계

LiBH₄ = 수소화붕소리튬

m = 다중선

m/z = 질량 대 전하 비

M = 몰

m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산

mg = 밀리그램

MeOH = 메탄올

MHz = 메가헤르츠

mL = 밀리리터

mmol = 밀리몰

min = 분

NaHCO₃ = 탄산수소나트륨

Na₂CO₃ = 탄산나트륨

NaOH = 수산화나트륨

Na₂SO₄ = 황산나트륨

NEt₃ 및 TEA = 트리에틸아민

NH₄OH 또는 NH₃H₂O = 수산화암모늄

NH₄HCO₃ = 탄산수소암모늄

nm = 나노미터

PdCl₂(PPh₃)₂ = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드

Pd(dppf)Cl₂ = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)

Pd(dppf)Cl₂DCM = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물

Pd(OH)₂ = 수산화팔라듐

PMB = 파라-메톡시벤질

POCl₃ = 옥시염화인

ppm = 백만분율

Pt = 백금

Pt/C = 탄소 상 백금

s = 단일선

t = 삼중선

TFA = 트리플루오로아세트산

TLC = 박층 크로마토그래피

TsCl = 파라-톨루엔술포닐 클로라이드

℃ = 섭씨온도

μmol = 마이크로몰

본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다.

본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 반응식 1).

반응식 1

단계 1: 제1 단계는 적합하게 관능화된 아미노벤조에이트 (i)로 시작한다. 원하는 경우에, 기 Z는 최종 생성물에 존재하는 기 R²일 수 있다. 대안적으로, 기 Z는 최종 생성물에 존재하는 기 R²로 변환될 수 있는 기, 예컨대 브로모일 수 있다. 이 아미노벤조에이트는 상업적으로 이용가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 단계 1에서, 아미노벤조에이트 (i)을 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 시약 또는 시약들의 조합, 예컨대 시안아미드 및 염산과 반응시켜 이를 아미노퀴나졸리논 (ii)로 변환시킨다.

단계 2: 이 임의적인 단계에서, (ii)에 존재하는 기 Z를 상이한 기 X로 변환시킬 수 있다. 원하는 경우에, 이러한 기 X는 최종 생성물에 존재하는 기 R²일 수 있다. 대안적으로, 기 X는 보다 이후의 단계에서 기 R²로 변환될 수 있는 기일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 2에 대해 선택된 조건이 기 X 및 Z의 실체에 따라 달라지는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 기 Z가 브로모이고 기 X가 헤테로아릴 고리인 경우에, 이 변환은 촉매 예컨대 PdCl₂(dppf) 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 용매 혼합물 예컨대 디옥산 및 물 중에서 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 실시할 수 있다.

단계 3: 단계 3에서, 퀴나졸론 (iii)을 적절한 세트의 시약과 반응시켜 최종 분자에 존재하는 기 W를 도입한다. 예를 들어, 목적하는 기 W가 아민인 경우에, 이 변환은 (iii)을 목적하는 아민, 시약 예컨대 BOP, 및 염기 예컨대 DBU와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 목적하는 기 W의 실체에 따라, 추가의 반응이 이 지점에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 도입된 기가 알켄을 함유하고, 목적하는 기 W가 디올을 함유하는 경우에, 이 변환은 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 산화제 예컨대 NMO와의 반응에 의해 달성할 수 있다.

단계 4: 이 임의적인 단계에서, (iv)의 기 X가 최종 분자 (v)에서의 목적하는 기 R²가 아닌 경우에, 이를 적합한 조건 하에 R²로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 목적하는 기 R²가 3-피라조일이고 기 X가 테트라히드로피란 기로 보호된 피라졸인 경우에, 보호기를 산 및 용매, 예컨대 HCl와 메탄올, 또는 TFA와 DCM의 적합한 조합에 의해 제거할 수 있다.

생물학적 활성의 평가

PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생산의 측정

THP-1 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 구매하고, 공급업체로부터의 지침서에 따라 계대배양하였다. 실험 전에, 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 페니실린 (100 유닛/ml) 및 스트렙토마이신 (100 μg/ml) 함유 RPMI 1640 중에서 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지하였다. 실험 전에, THP-1을 PMA (포르볼(Phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트) (10μg/ml)로 24시간 동안 처리하였다. 실험일에, 배지를 제거하고, 부착 세포를 트립신으로 2분 동안 처리하고, 이어서 세포를 수집하고, PBS (포스페이트 완충제 염수)로 세척하고, 스핀 다운시키고, 2% 열 불활성화 FBS 함유 RPMI 중에 1 x 10⁶개 세포/ml의 농도로 재현탁시키고, 100 μl을 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 목적하는 농도 (예를 들어, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 또는 0.1 μM)가 달성되도록 배양 배지에 첨가하였다. 세포를 화합물과 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 무세포 상청액을 수집하고, IL-1β의 생산을 ELISA에 의해 평가하였다. 비히클 단독 대조군을 각각의 실험과 공동으로 시험하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생산의 용량-관련 증가를 나타냈다.

PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생산의 측정 (대안적 절차)

THP-1 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 구매하고, 공급업체로부터의 지침서에 따라 계대배양하였다. 실험 전에, 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 페니실린 (100 유닛/ml), 스트렙토마이신 (100 μg/ml), HEPES (10 mM) 및 피루브산나트륨 (1 mM) 함유 RPMI 1640 중에서 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지하였다. 실험 전에, THP-1 세포를 PMA (포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트) (20 μg/ml)으로 밤새 처리하였다. 실험일에, 배지를 제거하고, 부착 세포를 트립신으로 2분 동안 처리하고, 이어서 세포를 수집하고, PBS (포스페이트 완충제 염수)로 세척하고, 원심분리에 의해 펠릿화하고, 384 웰 플레이트에 2% 열 불활성화 FBS 함유 RPMI 중에 50,000개 세포/웰의 농도로 재현탁시켰다. 무세포 상청액을 수집하고, IL-1β의 생산을 ELISA에 의해 평가하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 목적하는 농도 (예를 들어, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 또는 0.1 μM)가 달성되도록 배양 배지에 첨가하였다. 세포를 화합물과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 비히클 단독 대조군을 각각의 실험과 공동으로 시험하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생산의 용량-관련 증가를 나타냈다.

IL-1β 생산의 측정 - hTRF 프로토콜 (제2 대안적 절차)

DMSO 중 화합물의 연속 희석물을 ECHO 550 음향 분배기 (랩사이트(Labcyte))를 사용하여 낮은 부피 384 웰 플레이트에 100 nl/웰로 첨가하여 검정에서 10 μM의 최종 출발 농도를 달성하였다.

T175 플라스크 내의, 10% FBS를 함유하는 RPMI (깁코(Gibco), 11875) 배지 중 1x10⁶개 세포/ml의 밀도의 THP-1 세포를 분화를 위해 5% CO₂에서 37℃에서 밤새 50 ng/ml의 최종 농도의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) (시그마(Sigma), P1585)로 처리하였다. 다음날, 0.5% 트립신을 사용하여 dPBS로 웰을 헹군 후 세포를 수확하였다. 1x10⁶개 세포/ml의 세포 용액을 제조하여 2% FBS 함유 RPMI 배지 중 50 μl/웰로 50,000개 세포가 되도록 하였다. 다중채널 피펫을 사용하여 세포를, 그라이너(Greiner) 384 웰, 흑색 투명 하부 조직 배양 처리된 플레이트 (781090) 내의 화합물 희석물 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 5% CO₂에서 37℃ 인큐베이터 내에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.

2시간 인큐베이션 후에, 세포 플레이트를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리기에서 회전시켰다. 펠릭스 (Felix) (사이바이오(CyBio))를 사용하여, 상청액 8 μl를 384 웰, 낮은 부피, 백색 프록시 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 6008230)로 옮겼다. 인간 IL1베타 hTRF 키트를 사용하여 상청액을 분석하였다 (시스바이오(CISBIO), 62HIL1BPEG). 키트 지침서에 따라 IL1베타 표준 곡선을 작성하고, 이어서 키트로부터의 항체를 키트에 지시된 1:20이 아닌 1:40으로 희석하였다. 합한 후, 항체를 5 μl/웰로 플레이트 전반에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 hTRF 레이저를 사용하여 665/615 nm에서 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 판독하였다. 화합물은 IL-1β 생산의 용량-관련 증가를 나타냈다.

IL-1β 생산의 측정 - 인간 전혈 검정

DMSO 중 화합물의 연속 희석물을 ECHO 550 음향 분배기 (랩사이트)를 사용하여 100nl/웰로 낮은 부피 384 웰 플레이트에 첨가하여 검정에서 10uM의 최종 출발 농도를 달성하였다.

건강한 공여자로부터 수득한 인간 정맥 전혈을 습윤 95% 공기/5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 1ng/ml의 LPS (인비보젠(Invivogen), Cat# tlrl-eblps)로 사전처리하였다. 프라이밍된 혈액을 화합물 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 추가 4시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액 중 IL-1베타를 AlphLISA 키트 (Cat#AL220)를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라 측정하였다. 화합물은 IL-1β 생산의 용량-관련 증가를 나타냈다. 프라이밍되었으나 비처리된 혈액을 기준선으로 사용하여 EC50을 결정하였다.

IL-1β 생산의 측정 - 마우스 hTRF 프로토콜

C57BL/6 마우스로부터 유래된 불멸화 마우스 대식세포는 본 대학/매사추세츠주 우스터 소재의 매사추세츠 대학의 에리케 라츠(Ericke Latz)로부터 수득하였다. 세포를 0.05% 트립신을 사용하여 수확하고, PBS로 세척하였다. 세포를 2%FBS가 보충된 DMEM (깁코, 11965) 25ul 중 웰당 30,000개의 세포로 플레이팅하고, 5% CO₂에서 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. LPS-EB (인비보젠, tlr-eblps)를 5ul/웰로 200ng/ml의 최종 농도로 첨가하고, 세포를 5% CO₂에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.

DMSO 중 화합물의 연속 희석물을 ECHO 550 음향 분배기 (랩사이트)를 사용하여 60nl/웰로 낮은 부피 384 웰 플레이트 중 세포에 첨가하여 검정에서 50uM의 최종 출발 농도를 달성하고, 5% CO₂에서 37℃에서 추가의 2시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다.

2시간 인큐베이션 후에, 세포 플레이트를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리에서 회전시켰다. 펠릭스 (사이바이오)를 사용하여, 상청액 8 ul를 384 웰, 낮은 부피, 백색 프록시 플레이트 (퍼킨 엘머, 6008230)로 옮겼다. 인간 IL1베타 hTRF 키트를 사용하여 상청액 (시스바이오, 62MIL1BPEH)을 분석하였다. 키트 지침서에 따라 IL1베타 표준 곡선을 작성하였다 (키트로부터의 항체를 키트에 지시된 1:20이 아닌 1:40으로 희석하였다). 합한 후, 항체를 5 μl/웰로 플레이트 전반에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 hTRF 레이저를 사용하여 665/615 nm에서 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 판독하였다. 이어서, 데이터를 pg/ml의 Il1베타로 변환하였다. 화합물은 IL-1β 생산의 용량-관련 증가를 나타냈다.

시험관내 인간 TLR7 및 TLR8 결합 리포터 검정

TLR7 또는 TLR8 유전자 및 NF-kB/AP1-유도성 SEAP (분비 배아 알칼리성 포스파타제; 인비보젠, 캘리포니아주 샌디에고) 리포터 유전자를 공동-발현하는, 대수적으로 성장하는 인간 HEK-블루 세포를 384-웰 플레이트의 개별 웰에 첨가하고 (웰당 20 μL당 15,000개의 세포) 37℃, 5% CO₂에서 24시간 동안 유지하였다. 시험 화합물 또는 DMSO를 음향 액체 취급 기술을 사용하여 다음날 개별 웰에 분배하고 (웰당 100 nL), 세포를 후속적으로 37℃, 5% CO₂에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 새로이 제조된 퀀티-블루(Quanti-Blue) 시약 (제조업체 지침서에 따라 제조함; 인비보젠, 캘리포니아주 샌디에고)을 HEK-블루 TLR Nf-kB-SEAP 세포 반응에 첨가하고 30분 후, 엔비전 플레이트 판독기 기기를 사용하여 세포 SEAP 생산을 측정하였다. 모든 EC₅₀ 값 (반수 최대 유효 농도)을 전용 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 정규화 EC₅₀ 값 = 50 μM의 참조 표준물로 처리된 세포로부터의 참조 표준 RLU (상대 광 단위) 값을 사용하여 100% Ymax를 설정함으로써 결정된 절대값.

실시예

상기를 추가로 예시하기 위해, 하기의 비제한적이고 예시적인 합성 반응식이 포함된다. 청구범위의 범주 내의 이들 예의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내이며, 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용을 제공받고 관련 기술분야의 기술을 갖춘 통상의 기술자가 완전한 실시예 없이도 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인지할 것이다.

실시예의 특징화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법

하기 방법을 사용하여 분석용 HPLC/MS를 수행하였다:

방법 A. 칼럼: 크로모리스 ODS S5 4.6 x 50 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 90:10 MeOH:물, 0.1% TFA 포함; 온도: 40℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 4 mL/분;

방법 B. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.50분 유지; 유량: 1mL/분; 검출: MS 및 UV 220 nm;

방법 C. 칼럼: 액퀴티 BEH C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 5 mM 중탄산암모늄 포함; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 1분에 걸쳐 2 %B에서 98 %B, 이어서 98 %B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV.

방법 D. 칼럼: 키랄 AS, 100 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 75% CO₂: 25%, 0.1% DEA 포함; 유량: 2 mL/분.

방법 E. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).

핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법

화학적 이동은 내부 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 또는 중수소화 NMR 용매에 의해 추론된 TMS의 위치로부터 백만분율 (ppm) 다운필드로 기록된다. 겉보기 다중도는 하기와 같이 기록된다: 단일선-s, 이중선-d, 삼중선-t, 사중선-q, 또는 다중선-m. 넓어짐을 나타내는 피크는 추가로 br로 나타낸다. 적분은 대략적이다. 적분 강도, 피크 모양, 화학적 이동 및 커플링 상수는 용매, 농도, 온도, pH 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있음을 유의해야 한다. 또한, NMR 스펙트럼에서 물 또는 용매 피크와 중첩되거나 교환되는 피크는 신뢰할 만한 적분 강도를 제공하지 않을 수 있다. 일부 경우에, NMR 스펙트럼은 물 피크 억제를 사용하여 수득될 수 있고, 이는 중첩된 피크가 보이지 않거나 또는 모양 및/또는 적분을 변경시키는 결과를 초래할 수 있다.

실시예 1. (R)-1-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-2-올

1A. 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온

디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (485 mg, 2.1 mmol) 및 시안아미드 (106 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 4M HCl (0.69mL, 2.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 희석하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et₂O로 헹군 다음, 이어서 소량의 EtOH로 헹구고 물로 헹구었다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (429 mg, 85% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 0.605분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 240.

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H).

1B. 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온

디옥산 (120 mL) 및 물 (30 mL) 중 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (2.86 g, 11.9 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.97 g, 14.3 mmol) 및 Cs₂CO₃ (11.6 g, 35.7 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-DCM 부가물 (0.97g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 응축기에서 110℃ 가열 블록을 사용하여 가열하였다. 완결되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 1M NaOH (120 mL)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M NaOH로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 염기성 수성 모액을 1M 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 천천히 산성화하고, 생성된 담황갈색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (2.28 g, 61.5% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 1.138분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 312.

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.35 - 10.75 (m, 1H), 7.96 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.36 (m, 3H), 5.26 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=10.9Hz, 1H), 3.57 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.78 (br d, J=12.5 Hz, 1H),1.65 - 1.48 (m, 3H).

1C. (2R)-1-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-2-올

DMF (0.6 mL) 중 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.16 mmol) 및 BOP (92 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 DBU (73 μL, 0.48 mmol)를 첨가하고, 암적색 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.019 mL, 0.241 mmol)을 첨가하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 및 10% LiCl 수성으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT: 1.340분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 369.

실시예 1

EtOH (2mL) 중 (2R)-1-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-2-올 (58.9mg, 0.16mmol)에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (241uL, 0.96mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 형성된 백색 침전물을 EtOH로 헹구면서 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-2-올, HCl (34.1mg, 65.5% 수율)을 수득하였다.

실시예 2. N4-(1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민

2A. 7-브로모-4-클로로퀴나졸린-2-아민

POCl₃ (6 mL, 64 mmol) 중 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (600 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 40 mL 바이알 내에서 N₂ 하에 100℃ 가열 블록에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 얼음 및 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃을 사용하여 천천히 중화하였다. 형성된 황색 고체를 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 7-브로모-4-클로로퀴나졸린-2-아민 (629 mg, 97%)을 수득하였다.

HPLC RT: 1.097분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 258.

2B. 7-브로모-N4-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민

NMP (0.6 mL) 중 7-브로모-4-클로로퀴나졸린-2-아민 (60 mg, 0.23 mmol) 및 1H-피라졸-3-아민 (77 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 80℃ 가열 블록에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하였다. 형성된 연황색 고체를 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 7-브로모-N4-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (56.9 mg, 80%)을 수득하였다.

HPLC RT: 1.078분 (방법 A)

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 305.

2C. N4-(1H-피라졸-3-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민

디옥산 (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 7-브로모-N4-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (56.9 mg, 0.13 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56.6 mg, 0.20 mmol) 및 Cs₂CO₃ (133 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 가열 블록에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 N4-(1H-피라졸-3-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT: 1.483분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 377.

실시예 2

EtOH (1 mL) 중 N4-(1H-피라졸-3-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (51 mg, 0.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (68 μL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 형성된 백색 침전물을 EtOH로 헹구면서 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 25분에 걸쳐 0-20% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N4-(1H-피라졸-3-일)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (16.6 mg, 29% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 3. 3-((2-아미노-6-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

3A. 2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온

EtOH (5 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산 (500 mg, 1.99 mmol) 및 시안아미드 (504 mg, 11.9 mmol)의 혼합물에 진한 수성 HCl (0.49 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 시안아미드 (504 mg, 11.9 mmol) 및 진한 수성 HCl (0.49 mL, 5.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃ 가열 블록에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH로 헹구었다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (356.1 mg, 65% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 0.953분 (방법 A).

3B. 3-((2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (0.6 mL) 중 2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.18 mmol) 및 BOP (105 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 DBU (41μL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 암적색 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 3-아미노-1-프로판올 (42 uL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 및 10% 수성 LiCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 LiCl로 세척하고, 이어서 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-((2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (46.2mg, 76% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 1.257분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 331.

3C. 3-((2-아미노-6-클로로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (46 mg, 0.13 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (46 mg, 0.16 mmol) 및 Cs₂CO₃ (136 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (11 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃ 가열 블록에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 3-((2-아미노-6-클로로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (35 mg, 62% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT: 1.472분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 403.

실시예 3

MOH (1 mL) 중 3-((2-아미노-6-클로로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (35 mg, 0.087 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (109 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-6-클로로-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (11.2mg, 29% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 4. 2-((2-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올

4A. 2-((7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올

얼음/MeOH 조 내에서 냉각시킨 NMP (2 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (100 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 에틸렌 글리콜 (0.2 mL) 중 KOtBu (44 mg, 0.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/MeOH 조로부터 제거하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물 및 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 백색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하고, 이어서 진공 하에 건조시켜 2-((7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올 (77 mg, 70% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 1.763분 (A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 303.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (dd, J=8.7, 0.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.9, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 2H).

4B. 2-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올

디옥산 중 0.5M 암모니아 (4.4 mL, 2.2 mmol) 중 2-((7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올 (67 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 20 mL 후벽 압력 튜브에서 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 칼럼 (24 g, 이스코)에 의해 100% CH₂Cl₂에서 10%MeOH/CH₂Cl₂로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 포함하는 관을 수집하고, 농축시키고, 이어서 진공 하에 건조시켜 2-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올 (16.9 mg, 26% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT: 0.798분 (방법 A).

LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 284.

실시예 4

디옥산 (0.4 mL) 및 물 (0.04 mL) 중 2-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올 (16.9 g, 0.059 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (23 g, 0.11 mmol) 및 Cs₂CO₃ (58 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (4.8 mg, 0.0059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 1 드램 바이알에서 가열하고, 100℃ 가열 블록에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 이어서 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 2-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-((2-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)옥시)에탄-1-올 (7.1 g, 42% 수율)을 수득하였다.

실시예 5 및 실시예 6: 5-(((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온의 거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B

라세미 5-(((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (18 mg, 0.05 mmol)의 키랄 분리를 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 칼럼: 키랄 AS, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상: 75%CO₂: 25%, 0.1% DEA 포함; 유량: 100 mL/분. 분획을 함유하는 거울상이성질체 A를 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5.9 mg, 36.5% 수율을 수득하였다. 거울상이성질체 B를 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5.6 mg, 34.6% 수율을 수득하였다. 분석용 키랄 SFC 조건 칼럼: 키랄 AS, 100 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 75% CO₂: 25%, 0.1% DEA 포함; 유량: 2 mL/분. 실시예 5 RT: 3.8분. 실시예 6 RT: 6.2 분.

실시예 7. 4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2-아민

DMF (0.5 mL) 중 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 (25 mg, 0.080 mmol) 및 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올, HCl (36.0 mg, 0.241 mmol)의 현탁액에 DBU (0.054 mL, 0.361 mmol) 및 BOP (46.2 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 0.5 mL DCM 및 0.5 mL TFA 중에 용해시켰다. 약 45분 후, 반응물을 농축시키고, DCM과 공비혼합하고, DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2-아민 (6.9 mg, 27%)을 수득하였다.

실시예 8. rac-1-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올, TFA 및

실시예 9 및 실시예 10. 단일 미확인 거울상이성질체로서의 1-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올

8A. N4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민

DMF (1 mL) 중 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 (50 mg, 0.161 mmol) 및 3-메틸부트-2-엔-1-아민, HCl (78 mg, 0.642 mmol)의 현탁액에 DBU (0.145 mL, 0.964 mmol) 및 BOP (142 mg, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 25 mg에서 실행한 동일한 반응물과 합하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (24 g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 N4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.

M/Z= 379.4 (M+H).

8B. 1-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올

물 (100 μL) 및 tBuOH (500 μL) 중 N4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (77 mg, 0.102 mmol) (순도는 50%로 추정됨) 및 NMO (23.83 mg, 0.203 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (tBuOH 중 2.5%) (25.5 μL, 2.034 μmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 고체 중아황산나트륨으로 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 동일한 규모에서 실행한 동일한 반응물과 합하였다. 잔류물을 이스코 (24g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 15% 구배)에 의해 정제하여 1-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올 (두 단계에 걸쳐 68 mg, 81%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 6.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.30 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

실시예 8

메탄올 (2 mL) 중 1-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올 (68 mg, 0.165 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl (80 μL, 0.974 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 농축시키고, MeOH와 공비혼합하고, 이어서 MeOH 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 25분에 걸쳐 0-25% B, 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 rac-(1-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-3-메틸부탄-2,3-디올 (31.2 mg, 42%, 실시예 8 (라세미체))을 수득하였다. 라세미 물질을 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 70% CO₂/30% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 11.37분. 피크 2 RT: 13.85분.

실시예 9 및 실시예 10 (단일 미확인 거울상이성질체)

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 70% CO₂/30% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 9 (제1 용리 이성질체): 수율 9.2 mg. 피크 1 키랄 SFC RT: 7.5분. 실시예 10 (제2 용리 이성질체): 수율 9.6 mg. 피크 2 키랄 SFC RT: 9.1분.

실시예 11. rac-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1,2-디올

11A. N4-(2-메틸알릴)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민

DMF (1 mL) 중 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 (75 mg, 0.241 mmol) 및 2-메틸프로프-2-엔-1-아민 (68.5 mg, 0.964 mmol)의 현탁액에 DBU (0.218 mL, 1.445 mmol) 및 BOP (213 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (24 g 칼럼; DCM/MeOH;0에서 10% 구배)에 의해 정제하여 N4-(2-메틸알릴)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (168 mg, 순도는 50%로 추정됨)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

M/Z= 399.3 (M+H).

11B. rac-3-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1,2-디올

tBuOH (1339 μL) 및 물 (268 μL) 중 N4-(2-메틸알릴)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (88 mg, 0.241 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (tBuOH 중 2.5%) (60.5 μL, 4.82 μmol) 및 NMO (56.5 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 110 mg NMO 및 0.12 mL 사산화오스뮴 (tBuOH 중 2.5%)을 첨가하였다. 6시간 후, NMO (56.5 mg, 0.482 mmol) 및 사산화오스뮴 (tBuOH 중 2.5%) (60.5 μl, 4.82 μmol)을 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 아황산수소나트륨으로 켄칭하고, 이어서 주말 동안 교반하였다. 물질을 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 이스코 (24 g 칼럼; DCM/MeOH;0에서 15% 구배)에 의해 정제하여 3-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1,2-디올 (100 mg, 0.251 mmol, 104% 수율)을 수득하였다.

M/Z= 365.3 (M+H).

실시예 11

3-((2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1,2-디올 (100 mg, 0.251 mmol)을 MeOH (2.5 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl 100 uL을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, MeOH와 공비혼합하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 rac-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1,2-디올 (15.8 mg, 20%)을 수득하였다.

실시예 12. 시스-(3R,5S)-5-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3-올 (제1 용리 거울상이성질체) 및 실시예 13. 시스-(3R,5S)-5-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3-올 (제2 용리 거울상이성질체), 단일 비할당 거울상이성질체로서임

12A. rac-2-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온

tert-부틸 (3,6-디히드로-2H-피란-3-일) 카르보네이트 (1 g, 4.99 mmol), 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드, K⁺ (1.110 g, 5.99 mmol), 및 tert-부틸 (3,6-디히드로-2H-피란-3-일) 카르보네이트 (1 g, 4.99 mmol)를 압력 바이알에 넣었다. 바이알을 진공 하에 두고, 질소로 3회 재충전하였다. THF (24.97 mL)를 첨가하고, 반응물을 알루미늄 호일로 포장하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (24 g 칼럼; Hex/EtOAc;0에서 50% 구배)에 의해 정제하여 2-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.848 g, 3.70 mmol, 74.1% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (br dd, J=4.3, 3.1 Hz, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 6.03 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 5.03 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H).

12B. rac-2-((3R,4S,5S)-4-브로모-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온

클로로포름 (11.633 mL) 및 물 중 2-(3,6-디히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (400 mg, 1.745 mmol)의 용액에 NBS (932 mg, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 호일로 덮고, 암소 흄 후드에서 밤새 교반하였다. NBS (932 mg, 5.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 이스코 (40 g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 50% 구배)에 의해 정제하여 rac-2-((3R,4S,5S)-4-브로모-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (486 mg, 1.490 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 4.90 (dd, J=11.3, 9.7 Hz, 1H), 4.57 (td, J=11.1, 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.37 (dd, J=11.1, 10.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=3.9 Hz, 1H).

12C. rac-2-((3R,5S)-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온

MeOH (669 μl) 및 톨루엔 (6690 μl) 중 rac-2-((3R,4S,5S)-4-브로모-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (240 mg, 0.736 mmol) 및 AIBN (5 mg, 0.030 mmol)의 용액에 트리부틸스탄난 (397 μL, 1.472 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 트리부틸스탄난 (397 μL, 1.472 mmol) 및 AIBN (5 mg, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; Hex/EtOAc; 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 rac-2-((3R,5S)-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (111 mg, 0.449 mmol, 61.0% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.05 (ddd, J=10.7, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.22 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.44 (q, J=11.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 2H).

12D. rac-(3R,5S)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올

에탄올 (1.5 mL) 중 rac-2-((3R,5S)-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (75 mg, 0.303 mmol)의 현탁액에 히드라진 (0.025 mL, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃로 가열하였다. 현탁 물질을 반응물로서 용해시키고, 가열하였다. 2.5시간 후, 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 약 0.15 당량의 프탈아지디논을 함유하는 rac-(3R,5S)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 (29 mg, 0.248 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.12 (ddd, J=14.7, 11.0, 8.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.35 (dt, J=12.5, 9.3 Hz, 1H).

단일 미확인 거울상이성질체로서의 실시예 12 및 실시예 13

DMF (0.5 mL) 중 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 (45 mg, 0.145 mmol) 및 rac-(3R,5S)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 (35.5 mg, 0.303 mmol)의 현탁액에 DBU (0.044 mL, 0.289 mmol) 및 BOP (128 mg, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, BOP (128 mg, 0.289 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 1 mL MeOH 및 0.05 mL 진한 HCl 중에 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, DCM과 공비혼합하고, DMF 중 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가의 SFC-키랄 크로마토그래피를 사용하는 SCP에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 60% CO₂/40% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 6.98분. 피크 2 RT: 12.69분.

실시예 12 (제1 용리 거울상이성질체): 수율: 4.3 mg (8.6%). 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 60% CO₂/40% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 키랄 SFC RT: 4.2분. 실시예 13 (제2 용리 거울상이성질체): 수율: 4.1 mg (8.3%). 키랄 SFC RT: 7.4분.

실시예 14. 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

14A. 3-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (625 μL) 중 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.13 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (29 μL, 0.38 mmol) 및 BOP (71.9 mg, 0.162 mmol)의 혼합물에 DBU (28 μL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.51분.

LCMS(M+H)⁺: 297.0.

실시예 14

디옥산 (1.2 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (37.1 mg, 0.125 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (36.3 mg, 0.187 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (187 μL, 0.375 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (10.2 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (14.4 mg, 0.050 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.

실시예 15. 3-((2-아미노-5-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

15A. 2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온

DMA (10.0 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (571 mg, 5.98 mmol)의 용액에 NaH (263 mg, 6.57 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물에 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 염기성 수층을 5% 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (256 mg, 0.994 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.53분.

LCMS(M+H)⁺: 257.9.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (br s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 2H).

15B. 3-((2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (581 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.12 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (27 μL, 0.35 mmol) 및 BOP (66.8 mg, 0.151 mmol)의 혼합물에 DBU (26 μL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.52분.

LCMS(M+H)⁺: 315.0.

실시예 15

디옥산 (1.2 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (36.6 mg, 0.116 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (33.8 mg, 0.174 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (174 μL, 0.348 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (9.5 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 30분에 걸쳐 0-23% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-5-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (5.4 mg, 0.017 mmol, 15% 수율)을 수득하였다.

실시예 16. 시스-3-((2-아미노-5-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올 및 실시예 17 트랜스-3-((2-아미노-5-플루오로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올

16A. 3-((2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올 (시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물)

DMF (581 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.12 mmol), 3-아미노시클로헥산-1-올 (40.2 mg, 0.349 mmol, 시스- 및 트랜스-이성질체의 라세미 혼합물) 및 BOP (66.8 mg, 0.151 mmol)의 혼합물에 DBU (26 μL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.59분.

LCMS(M+H)⁺: 355.0.

실시예 16 및 실시예 17 (시스- 및 트랜스-이성질체 쌍은 거울상이성질체 혼합물로서 개별적으로 단리됨)

디옥산 (1.2 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올 (41.3 mg, 0.116 mmol) (시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (33.8 mg, 0.174 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (174 μL, 0.348 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (9.5 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 28분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 시스- 및 트랜스-기하 이성질체 쌍을 분리하고, 2종의 상이한 피크로서 단리시켰다. 1종의 이성질체 쌍은 제1 용리하고, 다른 이성질체 쌍은 제2 용리하였다. 제1 용리 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 시스 이성질체 실시예 16 (13.6 mg, 0.0397 mmol, 32% 수율)을 수득하였다. 제2 용리 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미 트랜스 이성질체 실시예 17 (5.8 mg, 0.0169 mmol, 32% 수율)을 수득하였다.

실시예 18. 3-((2-아미노-5-클로로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 및

실시예 19. 3-((2-아미노-5,7-디(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

18A. 2-아미노-7-브로모-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온

DMA (5.6 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (321 mg, 3.36 mmol)의 용액에 NaH (148 mg, 3.70 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (300 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물에 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 염기성 수층을 5% 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (195.1 mg, 0.711 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.58분.

LCMS(M+H)⁺: 273.9.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 - 11.04 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.71 - 6.55 (m, 2H).

18B. 3-((2-아미노-7-브로모-5-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (546 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.11 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (25 μL, 0.33 mmol) 및 BOP (62.8 mg, 0.142 mmol)의 혼합물에 DBU (25 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.55분.

LCMS(M+H)⁺: 331.0.

실시예 18 및 실시예 19

디옥산 (1.1 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-5-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (36.2 mg, 0.109 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31.8 mg, 0.164 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (164 μL, 0.328 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (8.9 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질 중 2종의 주요 생성물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 분획을 함유하는 각각의 목적 생성물을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-5-클로로-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (2.5 mg, 7.5 μmol, 7% 수율) 및 3-((2-아미노-5,7-디(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (4.9 mg, 0.014 mmol, 13% 수율)을 수득하였다.

실시예 20. 2-((2-아미노-5-메톡시-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올

20A. 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤조에이트

DMF (7.8 mL) 중 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (322.5 mg, 1.285 mmol)의 혼합물에 소듐 메톡시드 (69.4 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.90분.

LCMS(M+H)⁺: 263.0.

20B. 2-아미노-7-브로모-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온

DMA (9.5 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (542 mg, 5.67 mmol)의 용액에 NaH (249 mg, 6.24 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMA (1 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤조에이트 (497.2 mg, 1.890 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 120℃에서 30분 동안, 그리고 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물에 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 염기성 수층을 5% 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (205.8 mg, 0.762 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.49분.

LCMS(M+H)⁺: 270.1.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.73 (br s, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H).

20C. 3-((2-아미노-7-브로모-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (555 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.11 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (26 μL, 0.33 mmol) 및 BOP (63.9 mg, 0.144 mmol)의 혼합물에 DBU (25 μL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응은 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.55분.

LCMS(M+H)⁺: 327.2.

실시예 20

디옥산 (1.1 mL) 중 2-((2-아미노-7-브로모-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올 (35.0 mg, 0.112 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (32.5 mg, 0.168 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (168 μL, 0.335 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (9.1 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 25분에 걸쳐 0-20% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-((2-아미노-5-메톡시-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올 (19 mg, 0.060 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.

실시예 21. 3-((2-아미노-5-메틸-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

21A. 2-아미노-7-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온

DMA (5.1 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (290 mg, 3.04 mmol)의 용액에 NaH (134 mg, 3.34 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트 (250 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물에 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 염기성 수층을 5% 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 물로 헹구면서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (62 mg, 0.244 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.57분.

LCMS(M+H)⁺: 254.1.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 - 10.78 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H).

21B. 3-((2-아미노-7-브로모-5-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (394 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (20 mg, 0.079 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (18 μL, 0.24 mmol) 및 BOP (45.3 mg, 0.102 mmol)의 혼합물에 DBU (18 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.56분.

LCMS(M+H)⁺: 311.2.

실시예 21

디옥산 (803 μL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-5-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (25 mg, 0.080 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (23.4 mg, 0.12 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (121 μL, 0.241 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (6.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 25분에 걸쳐 0-20% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-5-메틸-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (4.2 mg, 0.014 mmol, 17% 수율)을 수득하였다.

실시예 22. 3-((2-아미노-5-(디메틸아미노)-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

22A. 메틸 4-브로모-2-(디메틸아미노)-6-플루오로벤조에이트

DMF (2.8 mL) 중 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.99 mmol) 및 K₂CO₃ (826 mg, 5.98 mmol)의 혼합물에 디메틸아민 (201 μl, 2.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 4-브로모-2-(디메틸아미노)-6-플루오로벤조에이트 (545.3 mg, 1.975 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.96분.

LCMS(M+H)⁺: 276.1.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.78 (t, J=1.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 6H).

22B. 2-아미노-7-브로모-5-(디메틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온

DMA (9.9 mL) 중 구아니딘 히드로클로라이드 (566 mg, 5.92 mmol)의 용액에 NaH (261 mg, 6.51 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 4-브로모-2-(디메틸아미노)-6-플루오로벤조에이트 (545 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안, 130℃에서 2시간 동안, 그리고 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물에 1M NaOH (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 염기성 수층을 5% 수성 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 2-펜 악시아 C18 30 X 100 mm 5-μm 입자; 이동상 A: 10:90 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 90:10 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10분에 걸쳐 0-40% B; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 2-아미노-7-브로모-5-(디메틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온, TFA (155 mg, 0.391 mmol, 20% 수율)를 수득하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.44분.

LCMS(M+H)⁺: 283.1.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 - 8.05 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H).

22C. 3-((2-아미노-7-브로모-5-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

DMF (574 μL) 중 2-아미노-7-브로모-5-(디메틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온, TFA (45.6 mg, 0.115 mmol)), 3-아미노프로판-1-올 (26 μL, 0.34 mmol) 및 BOP (66.0 mg, 0.149 mmol)의 혼합물에 DBU (87 μL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 직접 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 A): 0.60분.

LCMS(M+H)⁺: 340.0.

실시예 22

디옥산 (1.2 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-5-(디메틸아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (39.1 mg, 0.115 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (33.4 mg, 0.172 mmol) 및 K₃PO₄ (2M 수성) (172 μL, 0.345 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (9.4 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 3-분 유지, 25분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-5-(디메틸아미노)-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (8.6 mg, 0.025 mmol, 22% 수율)을 수득하였다.

실시예 23. (S)-7-(1H-피라졸-5-일)-N4-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민

23A. (S)-7-브로모-N4-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민

2 드램 바이알에서 DMF (0.5 mL) 중 2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (30 mg, 0.125 mmol), (S)-테트라히드로푸란-3-아민 (32.7 mg, 0.375 mmol), 및 BOP (71.9 mg, 0.162 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. DBU (0.028 mL, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 고체를 용해시켜 담황색 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 반응 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z (M+H)⁺ 242.0.

실시예 23

상기 반응 혼합물에 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (22.59 mg, 0.116 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (7.92 mg, 9.70 μmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.146 mL, 0.291 mmol) (2 M)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 110℃ 가열 블록 상에서 질소 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 동안, 고체를 용해시켜 암색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 반응물을 마이크로필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 18.7 mg (64% 수율)을 수득하였다.

실시예 24. 3-((2-아미노-6-플루오로-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

24A. 7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2,4-디올

2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산 (5 g, 21.37 mmol) 및 우레아 (12.83 g, 214 mmol)의 현탁액을 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (2.62g, 47%)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 C): 0.61분,

LCMS(M+H)⁺: 260,

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H)

24B.7-브로모-2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린

7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (1 g, 3.86 mmol), DIPEA (2 ml, 11.45 mmol), 및 POCl₃ (13.9 ml, 149 mmol)의 용액을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키면, 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 포화 탄산나트륨 사이에 분배하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; 헥산/에틸 아세테이트; 0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 7-브로모-2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린 (392 mg, 3.1 mmol, 34%)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 C): 1.00분,

LCMS(M+H)⁺: 295.

24C. 3-((2-아미노-7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올

NMP (1 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린 (85 mg, 0.287 mmol), 3-아미노-1-프로판올 (0.044 mL, 0.574 mmol) 및 DIPEA (0.100 mL, 0.574 mmol)의 용액을 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 ml)로 희석하고, 여과하고, 건조시켰다. 고체를 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (0.5 mL, 12.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 16시간 동안 가열하고, 수산화암모늄 (0.5 mL, 12.84 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 40시간 동안 가열을 계속한 후, 반응물을 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 이스코 (24g 칼럼; DCM/MeOH; 0에서 30% 구배)에 의해 정제하여 3-((2-아미노-7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (60 mg, 66%)을 수득하였다.

HPLC RT: 0.53분 (방법 C),

LCMS(M+H)⁺: 315.

실시예 24

디옥산 (5 mL) 중 3-((2-아미노-7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (80 mg, 0.254 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (106 mg, 0.381 mmol) 및 인산삼칼륨 (2M 수성) (0.381 mL, 0.762 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (20.7 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (50 mL)과 염수 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 감압 하에 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 DMF (1 ml)로 희석하고, 시린지 필터에 여과하고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 28분에 걸쳐 0-28% B, 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((2-아미노-6-플루오로-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)프로판-1-올 (1.3 mg, 1.6%)을 수득하였다.

실시예 25. 라세미 트랜스-4-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)테트라히드로푸란-3-올

25A. 트랜스-4-((2-아미노-7-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)테트라히드로푸란-3-올

2 드램 바이알에 NMP (0.5 mL) 중 7-브로모-4-클로로퀴나졸린-2-아민 (30 mg, 0.116 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 (35.9 mg, 0.348 mmol), 및 DIEA (0.101 mL, 0.580 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고, 그 온도에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타내고, 반응 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

LC-MS m/z (M+H)⁺ 325.1.

실시예 25

상기 반응 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (21.48 mg, 0.111 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (7.53 mg, 9.23 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.138 mL, 0.277 mmol)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 110℃ 가열 블록에서 질소 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 동안, 고체를 용해시켜 암색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타냈다. 반응물을 마이크로필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 13 mg (41% 수율)을 수득하였다.

실시예 141

rac-(1R,2R,4S)-4-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메톡시시클로펜탄-1-올

141A. (1R,2R,4R)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 및 (1S,2S,4S)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 라세미 혼합물

메탄올 (10 mL) 중 라세미 tert-부틸 ((1R,3S,5S)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 (200 mg, 1.004 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (136 mg, 0.402 mmol)의 용액을 50℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응물에 진한 염산 (0.1 ml)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 (1R,2R,4R)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 및 (1S,2S,4S)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드 (0.151 g, 0.90 mmol, 90% 수율)의 1 대 1 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

HPLC RT (방법 C): 0.23분

[M+H]⁺=132.0.

실시예 141

실시예 141을 (1R,2R,4R)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 및 (1S,2S,4S)-4-아미노-2-메톡시시클로펜탄-1-올 라세미 혼합물로부터 실시예 1에 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 96 내지 98: rac-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)헥산-1-올 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

실시예 96을 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다. 실시예 96을 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 6.52분. 피크 2 RT: 9.39분.

실시예 97 및 실시예 98. 단일 비할당 거울상이성질체로서의 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)헥산-1-올

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 97 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 4.5분. 실시예 98 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 6.2분.

실시예 99 내지 101: rac-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)헵탄-1-올 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

실시예 99를 정제용 키랄 SFC를 통해 하기 조건에 따라 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 60% CO₂/40% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 6.46분. 피크 2 RT: 9.39분.

실시예 100을 적절한 출발 물질로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 100 및 101. 단일 비할당 거울상이성질체로서의 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)헵탄-1-올

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 60% CO₂/40% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 100 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 3.2분. 실시예 101 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 4.3분.

실시예 149 및 150: rac-2-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

rac-2-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올을 실시예 1에 기재된 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 및 2-아미노-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-올 (비스 히드로클로라이드 염)로부터 제조하였다. 이 물질을 정제용 키랄 SFC를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체로 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 OD 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상: 80% CO₂/20% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 100 mL/분. 피크 1 RT: 20.15분. 피크 2 RT: 24.99분. 분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 OD, 100 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 80% CO₂/20% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 149 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 6.8분. 실시예 150 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 8.3분.

실시예 162 및 163: rac-7-(1H-피라졸-5-일)-N4-((트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로필)퀴나졸린-2,4-디아민 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

rac-7-(1H-피라졸-5-일)-N4-((1R,2S)-2-(피리딘-3-일)시클로프로필)퀴나졸린-2,4-디아민 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리를 실시예 1에 기재된 rac-(트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-아민 (2 HCl 염) 및 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올로부터 제조하였다. 이 물질을 정제용 키랄 SFC를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 OJ 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상: 75% CO₂/25% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 100 mL/분. 피크 1 RT: 3.61분. 피크 2 RT: 8.55분. 분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 OJ, 100 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 75% CO₂/25% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 162 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 1.9분. 실시예 163 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 3.8분.

실시예 164

N4-((6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)메틸)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 2 TFA

164 A: 6-(디메틸아미노)피리다진-3-카르보니트릴

6-클로로피리다진-3-카르보니트릴 (300 mg, 2.150 mmol)을 아세토니트릴 (8.6 mL) 중에 용해시켰다. 디메틸아민 (THF 중 2M) (2687 μl, 5.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하였다. 약 2시간 후, 반응을 농축시켰다. 고체를 물 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 6-(디메틸아미노)피리다진-3-카르보니트릴 (244 mg, 1.647 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 - 8.60 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 6H).

164 B: 6-(아미노메틸)-N,N-디메틸피리다진-3-아민, 2 HCl

6-(디메틸아미노)피리다진-3-카르보니트릴 (122 mg, 0.823 mmol)을 메탄올 (8.2 mL) 중에 용해시켰다. HCl (715 μl, 8.23 mmol) 및 Pd-C (탄소 상 10%, 50% 습윤) (12 mg, 5.64 μmol)를 첨가하고, 분위기를 수소로 3회 교환하였다. 반응물을 수소 풍선 하에 교반하였다. 8시간 후, 반응물을 여과하고, 농축시켜 6-(아미노메틸)-N,N-디메틸피리다진-3-아민, 2 HCl (196 mg, 0.871 mmol, 106% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 6H).

실시예 164

N4-((6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)메틸)-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 2 TFA를 실시예 1에 기재된 6-(아미노메틸)-N,N-디메틸피리다진-3-아민, 2 HCl 및 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올로부터 제조하였다.

실시예 178 및 179: 라세미-(시스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

라세미-(시스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로헥산-1-올을 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올 및 (시스)-3-아미노시클로헥산-1-올, HCl (58.4 mg, 0.385 mmol)로부터 실시예 1에 제공된 하기 절차로부터 제조하였다.

이 물질을 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체로 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 10.07분. 피크 2 RT: 15.91분.

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 178 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 7.7분. 실시예 179 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 11.5분.

실시예 184 및 185: 라세미 (트랜스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로펜탄-1-카르보니트릴 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리

라세미 (트랜스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)시클로펜탄-1-카르보니트릴을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 OJ 30 x 250mm, 5-μm 입자; 이동상: 85% CO₂/15% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 100 mL/분. 피크 1 실시예 184 RT: 17.6분. 피크 2 실시예 185 RT: 26.2분.

분석용 SFC 조건: 칼럼: 키랄 OJ, 100 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 85% CO₂: 15%, 0.1% DEA 포함; 유량: 2 mL/분. 실시예 178 (피크 1) RT: 8.4분. 실시예 179 (피크 2) RT: 12.1분.

실시예 191: (시스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올

191A: 벤질 (3-메틸렌시클로부틸)카르바메이트

3-메틸렌시클로부탄-1-아민, HCl (300 mg, 2.508 mmol)을 DCM (12.542 mL) 중에 현탁시켰다. 휘니그 염기 (1.314 mL, 7.53 mmol)를 첨가하고; 현탁 물질은 용해되었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, Cbz-Cl (0.537 mL, 3.76 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; Hex/EtOAc;0에서 30% 구배)에 의해 정제하여 벤질 (3-메틸렌시클로부틸)카르바메이트 (546 mg, 2.51 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.85 (dt, J=4.9, 2.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.62 (ddt, J=14.0, 6.9, 3.5 Hz, 2H).

191B: 벤질 (1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일)카르바메이트 (시스/트랜스 혼합물)

DCM (5026 μl) 중 벤질 (3-메틸렌시클로부틸)카르바메이트 (546 mg, 2.51 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. m-CPBA (954 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; Hex/EtOAc;0에서 50% 구배)에 의해 정제하여 벤질 (1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일)카르바메이트를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (356 mg, 1.526 mmol, 60.7% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.11 (br s, 2H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 4H), 2.53 - 2.35 (m, 2H).

191C: 벤질 ((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 및 벤질 ((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트

THF (7631 μl) 중 벤질 (1-옥사스피로[2.3]헥산-5-일)카르바메이트 (178 mg, 0.763 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1M) (992 μl, 0.992 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 빙조를 제거하였다. 1.75시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 염수를 첨가하여 에멀젼을 파괴하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 물질을 동일한 반응으로부터의 이 물질과 합하고, 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 이스코 (40g 칼럼; Hex/EtOAc;0에서 100% 구배)에 의해 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하여 이성질체를 분리하였다: 기기: 베르게르 SFC; 칼럼: 룩스 셀-2 30 x 250mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH; 유량: 85 mL/분. 피크 1 RT: 2.3분. 피크 2 RT: 4.1분.

피크 1: 벤질 ((시스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (173 mg, 48%).

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.19 - 5.03 (m, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 3H)

피크 2: 벤질 ((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (107 mg, 30%).

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.89 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.49 (br t, J=10.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)

191D: (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (20 mL) 중 벤질 ((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (173 mg, 0.735 mmol) 및 Pd-C (156 mg, 0.074 mmol)를 넣어 현탁액을 수득하였다. 반응물을 진공 및 질소 하에 3회 퍼징한 다음, 진공 및 수소 하에 3회 퍼징하고, 이어서 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 (74 mg, 99%)을 수득하였다.

HPLC RT (방법 C): 1.00분.

실시예 191

(시스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 (시스)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 및 2-아미노-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-올로부터 제조하였다.

실시예 192

(트랜스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올

(트랜스)-3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올을 실시예 191에 기재된 절차에 따라 벤질 ((트랜스)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (실시예 191C)로부터 제조하였다.

실시예 198 및 199: 라세미 N4-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민 및 단일 비할당 거울상이성질체로의 그의 분리:

라세미 N4-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-7-(1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민을 실시예 14에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 키랄 SFC 조건: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 21 x 250 mm, 5μM; 이동상: 70%CO₂/30%MeOH, 0.1% DEA 포함; 유량: 60 ml/분; 검출기 파장: 220 nm. 피크 1 (실시예 198) RT: 11.38분. 피크 2 (실시예 199) RT: 12.91분.

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 70% CO₂/30% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 198 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 4.9분. 실시예 163 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 5.5분.

단일 비할당 거울상이성질체로서의 실시예 200 및 실시예 201, 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)부탄-1-올을 적절한 출발 물질로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하고, 정제용 키랄 SFC를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체로 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 IC 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 6.95분. 피크 2 RT: 8.84분.

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 65% CO₂/35% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 200 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 5.2분. 실시예 201 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 6.4분.

실시예 202 및 실시예 203. 단일 비할당 거울상이성질체로서의 3-((2-아미노-7-(1H-피라졸-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메톡시프로판-1-올을 적절한 출발 물질로부터 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하고, 정제용 키랄 SFC를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하여 거울상이성질체로 분리하였다: 기기: 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼: 키랄 AD 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상: 80% CO₂/20% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 60 mL/분. 피크 1 RT: 14.45분. 피크 2 RT: 20.09분.

분석용 키랄 SFC 조건: 기기: 시마즈 넥세라 UC SFC; 칼럼: 키랄 IC, 150 mm x 4.6 mm, 5-μm 입자; 이동상: 80% CO₂/20% MeOH w 0.1% 디에틸아민; 유량: 2 mL/분. 실시예 202 (제1 용리 이성질체): 피크 1 키랄 SFC RT: 4.7분. 실시예 203 (제2 용리 이성질체): 피크 2 키랄 SFC RT: 6.4분.

적절한 출발 물질로부터, 실시예 26 내지 실시예 110을 실시예 1에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 111 내지 실시예 118을 실시예 2에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 119 내지 실시예 121을 실시예 14에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 122 내지 실시예 128을 실시예 15에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 129 및 실시예 130을 실시예 18에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 131 내지 실시예 135을 실시예 20에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 136 및 실시예 137을 실시예 21에 대해 기재된 합성 절차에 따라 제조하고; 실시예 138 및 실시예 139을 실시예 23의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 140을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 141 내지 실시예 148을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 151 내지 실시예 161을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 165 내지 실시예 177을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 180 내지 실시예 183을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 186 내지 실시예 190을 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 193 내지 실시예 197을 실시예 14의 제조와 동일한 방식으로 제조하고; 실시예 204를 실시예 1의 제조와 동일한 방식으로 제조하였다.

화합물의 생물학적 데이터를 상기 절차 중 하나 이상을 사용하여 검정하였다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 화합물의 TLR7 효능제 EC₅₀ 및 TLR8 효능제 EC₅₀은 >100 μM의 값에서 측정되었다.

본 발명의 다수의 실시양태가 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주 내이다.

Claims (18)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
   

   

   
   여기서
   W는 독립적으로 -Y-R⁶, -Q-Y-R⁶, -Q-R^6a, 및 R^6b로부터 선택되고;
   Q는 독립적으로 NR⁵, CHR⁵, O, 및 S로부터 선택되고;
   Y는 독립적으로 C_1-10 알킬렌, C_2-10 알케닐렌, 및 C_2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고/거나 이들 각각에 하기 중 1개가 임의로 개재되고:
   (i) O;
   (ii) N(R^f);
   (iii) 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬렌;
   (iv) 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐렌;
   (v) 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 헤테로아릴렌; 또는
   (vi) 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^g로 치환된 헤테로시클로알킬렌;
   R¹ 및 R³은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, 및 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
   R²는 독립적으로 5개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환되고;
   단 R²가 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 이속사졸릴인 경우에; W는 NH₂, NHCH₃ 또는 N(CH₃)₂가 아니고;
   R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 5개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, NH, N(C_1-4 알킬), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환되고;
   R⁵는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;
   R⁶은 독립적으로 H, -OR^a, C_1-4 할로알콕시, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -NR^bR^c, -SO_1-2(R^h), -CONRⁱR^j, 시아노 및 R^6a로부터 선택되고;
   R^6a는 독립적으로 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;
   R^6b는 독립적으로 C_1-6 알콕시, C_1-4 할로알콕시, -C(O)R^a, -CO₂R^a, -NR^bR^c, -SO_1-2(R^h), -CONRⁱR^j, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및

   

   로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 2개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;
   R^a는 독립적으로 H; 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-8 알킬; -(C_0-3 알킬렌)-C_3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨); 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 4개의 R^g로 치환됨); -(C_0-3 알킬렌)-(C_6-10 아릴) (여기서 아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨)로부터 선택되고;
   R^b 및 R^c는 각 경우에 독립적으로 R^a 또는 -C(O)R^a이고;
   R^d는 독립적으로 할로겐, OH, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, -C(O)O(C_1-4 알킬), NH₂, N(C_1-4 알킬)₂, -C(O)NH₂, -C(O)N(C_1-4 알킬)₂, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
   R^e는 독립적으로 F, OH, 시아노, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, 및 0 내지 1개의 Rⁿ으로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
   R^f는 독립적으로 H, 0 내지 1개의 OH로 치환된 C_1-4 알킬, -C(O)(C_1-4 알킬), 및 -C(O)O(C_1-4 알킬)로부터 선택되고;
   R^g는 독립적으로 옥소 또는 R^d이고;
   R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, -(C_0-3 알킬렌)-페닐, 및 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -(C_0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 1-4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고;
   Rⁱ 및 R^j는 각 경우에 독립적으로 H 또는 R^h이거나; 또는 Rⁱ 및 R^j는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 (a) 각각이 H 및 R^m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 3 내지 5개의 고리 탄소 원자; 및 (b) (Rⁱ 및 R^j에 부착되어 있는 질소 원자에 더하여) 각각 독립적으로 N(R^f), O, 및 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 포함하고;
   R^m은 독립적으로 옥소 또는 R^e이고;
   Rⁿ은 독립적으로 OH, CONH₂ 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서,
   Q가 독립적으로 NH, N(C_1-4 알킬), CH₂, 및 O로부터 선택되고;
   Y가 독립적으로 C_1-10 알킬렌, C_2-6 알케닐렌, 및 C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고/거나 이들 각각에 하기 중 1개가 임의로 개재되고:
   (i) O;
   (ii) N(R^f);
   (iii) 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬렌;
   (iv) 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐렌;
   (v) 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 헤테로아릴렌; 또는
   (vi) 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 0 내지 4개의 R^g로 치환된 헤테로시클로알킬렌;
   R²는 독립적으로, 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고;
   단 R²가 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 이속사졸릴인 경우에; W는 NH₂, NHCH₃ 또는 N(CH₃)₂가 아니고;
   R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
   R^a는 독립적으로 H, 0 내지 2개의 R^e로 치환된 C_1-6 알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
   R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 벤질이고;
   Rⁱ 및 R^j는 각 경우에 독립적으로 H 또는 R^h인
   화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
   

   

   
   여기서
   W는 독립적으로 -Y-R⁶, -O-R^6a, -NH-R^6a, -O-Y-R⁶, -NH-Y-R⁶, 및 R^6b로부터 선택되고;
   Y는 독립적으로 C_1-8 알킬렌 또는 C_2-6 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-8 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;
   R¹ 및 R³은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
   R⁴는 독립적으로 H, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, 및 각각 독립적으로 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
   R⁶은 독립적으로 H, OH, C_1-6 알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 시아노, 및 R^6a로부터 선택되고;
   R^6a는 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬; 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릴 (여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O 및 S(O)_1-2로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨); 및

   

   로부터 선택되고;
   R^6b는 독립적으로 C_1-6 할로알킬, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬; 및

   

   로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 2개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;
   R^d는 독립적으로 할로겐, 시아노, OH, -(CH₂)_1-4OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, N(C_1-4 알킬)₂, 및 0 내지 2개의 C_1-4 알콕시로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
   R^e는 독립적으로 F, OH, -(CH₂)_1-4OH, -CH₂CONH₂, 및 0 내지 1개의 C_1-4 알콕시로 치환된 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
   R^f는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;
   R^g는 독립적으로 옥소 또는 R^d이다.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   W가 독립적으로 -Y-R⁶, -O-R^6a, -NH-R^6a, -O-Y-R⁶, -NH-Y-R⁶, R^6b, 및

   

   로부터 선택되고;
   Y가 독립적으로 C_1-8 알킬렌 또는 C_2-6 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-8 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;
   R¹이 H이고;
   R³이 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되고;
   R⁴가 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, OCH₃, N(CH₃)₂, 및 피라졸릴로부터 선택되고;
   R⁶이 독립적으로 H, OH, C_1-6 알콕시, CN, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 및 R^6a로부터 선택되고;
   R^6a가 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, N-C_1-4 알킬-이미다졸릴, 피라졸릴, N-C_1-4 알킬-피라졸릴, N-CH₂CH₂OH-피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, N-C_1-4 알킬-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬;

   

   로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨); 및

   

   로부터 선택되고;
   R^6b가 독립적으로 C_1-6 알콕시, C_1-4 할로알콕시, N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 할로알킬, 시아노, 0 내지 4개의 R^d로 치환된 페닐; 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(R^f), O, 및 S로부터 선택되고, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R^d로 치환됨); 0 내지 4개의 R^g로 치환된 C_3-10 시클로알킬로부터 선택되는 것인
   화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   W가 독립적으로 -Y-R⁶, -NH-R^6a, -NH-Y-R⁶, R^6b, 및

   

   로부터 선택되고;
   Y가 독립적으로 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-4 알키닐렌이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R^e로 치환되고; 여기서 C_1-6 알킬렌에 1개의 O가 임의로 개재되고;
   R⁴가 독립적으로 H, F, Cl, CH₃ 및 OCH₃으로부터 선택되고;
   R^6a가 독립적으로 0 내지 3개의 R^d로 치환된 페닐; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R^d로 치환됨); 0 내지 3개의 R^g로 치환된 C_3-6 시클로알킬; 및

   

   로부터 선택된 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R^g로 치환됨)로부터 선택되고;
   R^e가 독립적으로 F, OH 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 것인
   화합물.
6. 제5항에 있어서,
   W가 독립적으로 -NH-R^6a 또는 -NH-Y-R⁶이고;
   Y가 독립적으로 0 내지 3개의 R^e로 치환된 C_1-4 알킬렌이고;
   R¹이 H이고;
   R³이 H이고;
   R⁴가 H이고;
   R^6a가 독립적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴; 1개의 OH로 치환된 C_3-6 시클로알킬; 및

   

   로부터 선택되고;
   R⁶이 OH이고;
   R^e가 독립적으로 OH 또는 C_1-4 알킬인
   화합물.
7. 제6항에 있어서,
   W가 독립적으로 -NH(CH₂)_2-4OH, -NHCH₂CH(CH₃)OH, -NHCH₂CH(CH₂CH₃)OH, -NHCH₂C(CH₃)₂OH, -NH(CH₂)₂C(CH₃)₂OH, -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂OH,
   

   

   
   로부터 선택되는 것인 화합물.
8. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 204 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
12. 제11항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수암, 기형양/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지 종양, 카르시노이드 종양, 심장 종양, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 안암, 난관암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 하인두암, 췌장암, 신장암, 후두암, 만성 골수 백혈병, 구순암 및 구강암, 폐암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 구내암, 구강암, 골육종, 난소암, 음경암, 인두암, 전립선암, 직장암, 타액선암, 피부암, 소장암, 연부 조직 육종, 고환암, 인후암, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 질암, 및 외음부암으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
13. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 췌장암, 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
14. 제11항에 있어서, 암이 호르몬 수용체 양성 유방암, 미소위성체 안정한 결장암 또는 직장암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1종 이상의 추가의 암 요법과 조합하여 투여되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
16. 제15항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법 또는 그의 조합을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
17. 제15항에 있어서, 추가의 암 요법이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001, MEDI-0680, 세미플리맙, JS001, BGB-A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGD013, IBI308, BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, LY3300054, CK-301, 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, CP-870893, BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, MNRP1685A, 이필리무맙, MK-1308, AGEN-1884 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
18. 제15항에 있어서, 추가의 암 요법이 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.