JP2024063093A - Lag-3に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】免疫応答の下方制御におけるLAG-3の重要性を考慮して、免疫系を活性化するためにその活性を調節する新規薬剤を提供する。【解決手段】LAG-3に特異的に結合する抗体分子を開示する。抗LAG-3抗体分子を、癌性または感染性障害の処置、予防および/または診断に使用できる。【選択図】図5
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願61/953,536号(2014年3月14日出願)、米国仮出願62/059,690号(2014年10月3日出願)および米国仮出願62/094,889号(2014年12月19日出願)に基づく優先権を主張し、上記出願の内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本出願は、米国仮出願61/953,536号(2014年3月14日出願)、米国仮出願62/059,690号(2014年10月3日出願)および米国仮出願62/094,889号(2014年12月19日出願)に基づく優先権を主張し、上記出願の内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
配列表
本出願は配列表を含み、それは、ASCII形式で電子的に提出されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2015年3月10日に作成し、C2160-7001WO_SL.txtなる名称であり、258,890バイトサイズである。
本出願は配列表を含み、それは、ASCII形式で電子的に提出されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2015年3月10日に作成し、C2160-7001WO_SL.txtなる名称であり、258,890バイトサイズである。
背景
リンパ球活性化遺伝子-3またはLAG-3(別名CD223)は、免疫グロブリンスーパージーンファミリーのメンバーであり、活性化T細胞(Huard et al. (1994) Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405)、調節性T細胞(Huang et al. (2004) Immunity 21:503-513; Camisaschi et al. (2010) J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al. (2013) Nat Med 19:739-746)および形質細胞様樹状細胞(DC)(Workman et al. (2009) J Immunol 182:1885-1891)に発現される。LAG-3は、染色体12に位置する遺伝子によりコードされる膜タンパク質であり、CD4と構造的および遺伝的に関係する。
リンパ球活性化遺伝子-3またはLAG-3(別名CD223)は、免疫グロブリンスーパージーンファミリーのメンバーであり、活性化T細胞(Huard et al. (1994) Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405)、調節性T細胞(Huang et al. (2004) Immunity 21:503-513; Camisaschi et al. (2010) J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al. (2013) Nat Med 19:739-746)および形質細胞様樹状細胞(DC)(Workman et al. (2009) J Immunol 182:1885-1891)に発現される。LAG-3は、染色体12に位置する遺伝子によりコードされる膜タンパク質であり、CD4と構造的および遺伝的に関係する。
CD4に類似して、LAG-3は、細胞表面のMHCクラスII分子と相互作用できる(Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337; Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186)。LAG-3のMHCクラスIIへの直接結合は、CD4+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の下方制御に役割を有することが示唆されており(Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221)、LAG-3遮断はまた腫瘍または自己抗原(Gross et al. (2007) J Clin Invest. 117:3383-3392)およびウイルスモデル(Blackburn et al. (2009) Nat. Immunol. 10:29-37)の両者でCD8+リンパ球を再活性化することも示されている。さらに、LAG-3の細胞質内領域は、CD3/TCR活性化経路の下方制御と関係するシグナル伝達分子であるLAP(LAG-3関連タンパク質)と相互作用できる(Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891)。さらに、CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)は、活性化によりLAG-3を発現することが示されており、これは、Treg細胞のサプレッサー活性に貢献する(Huang, C. et al. (2004) Immunity 21:503-513)。LAG-3はまたT細胞依存性および非依存性の両者の機構で、Treg細胞によりT細胞恒常性を負に制御もできる(Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695)。
Huard et al. (1994) Immunogenetics 39:213
Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405
Huang et al. (2004) Immunity 21:503-513
Camisaschi et al. (2010) J Immunol. 184:6545-6551
Gagliani et al. (2013) Nat Med 19:739-746
Workman et al. (2009) J Immunol 182:1885-1891
Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337
Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186
Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221
Gross et al. (2007) J Clin Invest. 117:3383-3392
Blackburn et al. (2009) Nat. Immunol. 10:29-37
Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891
Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695
免疫応答の下方制御におけるLAG-3の重要性を考慮して、免疫系を活性化するためにその活性を調節する新規薬剤の必要性が存在する。このような薬剤は、例えば、癌免疫療法および慢性感染のような他の状態の処置に使用できる。
要約
ここに開示されるのは、高親和性および特異性を有するリンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、フレームワーク領域(例えば、FW1、FW2、FW3および/またはFW4)の新規組み合わせ、例えば、重鎖フレームワーク領域および/または軽鎖フレームワーク領域の新規組み合わせを含む。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を製造する方法も提供する。免疫複合体、多重または二重特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗LAG-3抗体分子は、癌性障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症の処置、予防および/または診断に、(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、LAG-3を検出するための組成物および方法ならびに抗LAG-3抗体分子を使用して癌および/または感染症を含む多様な障害を処置する方法が、ここに開示される。
ここに開示されるのは、高親和性および特異性を有するリンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、フレームワーク領域(例えば、FW1、FW2、FW3および/またはFW4)の新規組み合わせ、例えば、重鎖フレームワーク領域および/または軽鎖フレームワーク領域の新規組み合わせを含む。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を製造する方法も提供する。免疫複合体、多重または二重特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗LAG-3抗体分子は、癌性障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症の処置、予防および/または診断に、(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、LAG-3を検出するための組成物および方法ならびに抗LAG-3抗体分子を使用して癌および/または感染症を含む多様な障害を処置する方法が、ここに開示される。
したがって、ある面において、本発明は、次の1以上の特性を有する抗体分子(例えば、単離または組み換え抗体分子)に関する。
(i)LAG-3、例えば、ヒトLAG-3に、高親和性で、例えば、少なくとも約107M-1、概して約108M-1、より一般に約109M-1~1010M-1以上の親和性定数で結合する;
(ii)LAG-3、例えば、LAG-3-CHO形質移入体に、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、例えば、1~3nM(例えば、約1.92nMまたは約2.3nM)未満のKDで結合する;
(iii)CD4と実質的に結合しない;
(iv)LAG-3の主要組織適合(MHC)クラスII分子への結合を阻害し、例えば、約1~20nM、5~15nM、例えば、5.5nMのIC50を示す;
(v)LAG-3(例えば、ヒトLAG-3)のD1ドメインと結合する、例えば、D1ドメインと結合するが、D1ドメインのエキストラループ領域と結合しない;
(vi)免疫応答、例えば、抗原特異的T細胞応答または抗腫瘍応答を調節(例えば、刺激、増強または回復)する;
(vii)LAG-3のエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP050またはキメラ抗体BAP050-chiにより認識されるエピトープと同一または類似のエピトープと特異的に結合する;
(viii)抗体BMS-986016により認識されるものとは異なるLAG-3上のエピトープと結合する;
(ix)BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかと同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(i)LAG-3、例えば、ヒトLAG-3に、高親和性で、例えば、少なくとも約107M-1、概して約108M-1、より一般に約109M-1~1010M-1以上の親和性定数で結合する;
(ii)LAG-3、例えば、LAG-3-CHO形質移入体に、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、例えば、1~3nM(例えば、約1.92nMまたは約2.3nM)未満のKDで結合する;
(iii)CD4と実質的に結合しない;
(iv)LAG-3の主要組織適合(MHC)クラスII分子への結合を阻害し、例えば、約1~20nM、5~15nM、例えば、5.5nMのIC50を示す;
(v)LAG-3(例えば、ヒトLAG-3)のD1ドメインと結合する、例えば、D1ドメインと結合するが、D1ドメインのエキストラループ領域と結合しない;
(vi)免疫応答、例えば、抗原特異的T細胞応答または抗腫瘍応答を調節(例えば、刺激、増強または回復)する;
(vii)LAG-3のエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP050またはキメラ抗体BAP050-chiにより認識されるエピトープと同一または類似のエピトープと特異的に結合する;
(viii)抗体BMS-986016により認識されるものとは異なるLAG-3上のエピトープと結合する;
(ix)BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかと同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(x)表1に記載する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xi)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xii)表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xiii)第二抗体分子のLAG-3への結合を阻害、例えば、競合的阻害し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xiv)第二抗体分子と同一または重複するエピトープでLAG-3に結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xv)例えば、Biacore法、FACS法または両者により測定して、LAG-3への結合について第二抗体分子と競合しおよび/または同じエピトープで結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xi)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xii)表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xiii)第二抗体分子のLAG-3への結合を阻害、例えば、競合的阻害し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xiv)第二抗体分子と同一または重複するエピトープでLAG-3に結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xv)例えば、Biacore法、FACS法または両者により測定して、LAG-3への結合について第二抗体分子と競合しおよび/または同じエピトープで結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xvi)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1以上の生物学的特性を有する;
(xvii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1以上の薬物動態特性を有する;または
(xviii)LAG-3の1以上の活性を阻害する、例えば、CD4+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の増加;T細胞増殖の増加;活性化抗原、例えば、CD25の発現増加;サイトカイン、例えば、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-2(IL-2)またはインターロイキン-4(IL-4)の発現の増加;ケモカイン、例えば、CCL3、CCL4またはCCL5の発現の増加;Treg細胞のサプレッサー活性の低下;T細胞恒常性の増加;腫瘍浸潤性リンパ球の増加;または癌性細胞による免疫回避の減少の1以上を生じる。
(xvii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1以上の薬物動態特性を有する;または
(xviii)LAG-3の1以上の活性を阻害する、例えば、CD4+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の増加;T細胞増殖の増加;活性化抗原、例えば、CD25の発現増加;サイトカイン、例えば、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-2(IL-2)またはインターロイキン-4(IL-4)の発現の増加;ケモカイン、例えば、CCL3、CCL4またはCCL5の発現の増加;Treg細胞のサプレッサー活性の低下;T細胞恒常性の増加;腫瘍浸潤性リンパ球の増加;または癌性細胞による免疫回避の減少の1以上を生じる。
ここで使用する“huBAP050(Ser)”は、重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)の84位にCysからSer置換を有する、ヒト化BAP050抗体分子、例えば、表1に記載するような、例えば、ここに記載するヒト化BAP050抗体分子のいずれかをいう。ある態様において、huBAP050(Ser)抗体分子は、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Serから選択される。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、LAG-3に高親和性で、例えば、マウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子の解離平衡定数(KD)とほぼ同じまたは少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%高いまたは低いKDで結合する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、LAG-3、例えば、LAG-3-CHO形質移入体に、5nM、4nM、3nM、2nM、例えば、1~3nM(例えば、約1.92nMまたは約2.3nM)未満のKDで結合する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子の発現レベルは、マウスまたはキメラ抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子の発現レベルとほぼ同じ、高いまたは低い、例えば、少なくとも約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍高いまたは低い。ある態様において、抗体分子は、CHO細胞で発現される。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、1以上のLAG-3関連活性を、マウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子のIC50(50%阻害濃度)とほぼ同じ、高いまたは低い、例えば、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%高いまたは低いIC50で阻害する。ある態様において、LAG-3関連活性は、MHCクラスII分子のLAG-3への結合である。ある態様において、LAG-3関連活性は、L-SECtinのLAG-3への結合である。ある態様において、抗LAG-3抗体は、約1~20nM、5~15nM、5.5nMのIC50を有する(例えば、MHCクラスIIまたはL-SECtin結合の阻害により検出して)。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、マウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはキメラ抗LAG-3抗体分子とほぼ同じまたは改善された安定性を有し、例えば、インビボまたはインビトロで少なくとも約0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍安定である。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子はヒト化抗体分子であり、T細胞エピトープ分析に基づき800~1200、850~1150、900~1100、950~1050のリスクスコアまたはここに記載するリスクスコアを有する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体からの、少なくとも1抗原結合領域、例えば、可変領域またはその抗原結合フラグメント;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列からの、少なくとも1、2、3または4可変領域を含む。ある態様において、抗体分子は、重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)に置換(例えば、84位にCysからSer置換)を含む(例えば、表1および2に示すような)。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列からの、少なくとも1または2重鎖可変領域を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列からの、少なくとも1または2軽鎖可変領域を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、IgG4、例えば、ヒトIgG4の重鎖定常領域を含む。ある態様において、ヒトIgG4は、EU番号付けによる228位に置換を含む(例えば、SerからPro置換)。さらにべつの態様において、抗LAG-3抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域を含む。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる297位に置換を含む(例えば、AsnからAla置換)。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる265位に置換、EU番号付けによる329位に置換または両者を含む(例えば、EU番号付けによる265位にAspからAla置換および/またはEU番号付けによる329位にProからAla置換)。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる234位に置換、EU番号付けによる235位に置換または両者を含む(例えば、EU番号付けによる234位にLeuからAla置換および/またはEU番号付けによる235位にLeuからAla置換)。ある態様において、重鎖定常領域は、表3に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含む。ある態様において、軽鎖定常領域は、表3に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、IgG4、例えば、ヒトIgG4の重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域を含み、例えば、表3に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。ある態様において、定常領域は変異IgG4、例えば、変異ヒトIgG4(例えば、EU番号付けにより228位に変異(例えば、S228P変異)を有する)である。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば、表3に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる297位に置換を含む(例えば、AsnからAla置換)。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる265位に置換、EU番号付けによる329位に置換または両者を含む(例えば、EU番号付けによる265位にAspからAla置換および/またはEU番号付けによる329位にProからAla置換)。ある態様において、ヒトIgG1は、EU番号付けによる234位に置換、EU番号付けによる235位に置換または両者を含む(例えば、EU番号付けによる234位にLeuからAla置換および/またはEU番号付けによる235位にLeuからAla置換)。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのアミノ酸配列;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む、重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインおよび定常領域または両者を含む。抗LAG-3抗体分子は、所望により、表4に示すような重鎖、軽鎖または両者;またはそれと実質的に同一である配列からのリーダー配列を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示す1、2または3CDRと比較して少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖可変領域からの、少なくとも1、2または3相補性決定領域(CDR)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列を含むまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域からの、少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全て)を含む。ある態様において、CDRの1以上(または集合的にCDR全て)は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示す1、2または3CDRと比較して少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2または3相補性決定領域(CDR)を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列を含むまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2または3CDR(または集合的にCDR全て)を含む。ある態様において、CDRの1以上(または集合的にCDR全て)は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列を含むまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または集合的にCDR全て)を含む。ある態様において、CDRの1以上(または集合的にCDR全て)は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示す1、2、3、4、5または6CDRと比較して少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものと比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、重鎖および表1に示すアミノ酸配列を含むまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(または集合的にCDR全て)を含む。ある態様において、CDRの1以上(または集合的にCDR全て)は、表1に示すまたは表1に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比較して、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるものまたは密接に関係するCDR、例えば、表1に示す1、2、3、4、5または6CDRと比較して同一であるまたは少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないCDRからの、全6CDRを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すKabatによる少なくとも1、2または3CDRと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖可変領域からの、Kabatによる少なくとも1、2または3CDR(例えば、表1に示すようなKabat定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すKabatによる少なくとも1、2または3CDRと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの軽鎖可変領域からの、Kabatによる少なくとも1、2または3CDR(例えば、表1に示すようなKabat定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すKabatらによる少なくとも1、2、3、4、5または6CDRと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖および軽鎖可変領域からの、Kabatによる少なくとも1、2、3、4、5または6CDR(例えば、表1に示すようなKabat定義による少なくとも1、2、3、4、5または6CDR)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;またはと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖および軽鎖可変領域からのKabatによる全6CDR(例えば、表1に示すようなKabat定義による全6CDR)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する任意のCDRを含み得る。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すようなChothiaによる1、2または3高度可変ループと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3高度可変ループ(例えば、表1に示すようなChothia定義による少なくとも1、2または3高度可変ループ)を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すようなChothiaによる1、2または3高度可変ループと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの軽鎖可変領域からの、Chothiaによる少なくとも1、2または3高度可変ループ(例えば、表1に示すようなChothia定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1に記載のもの;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または少なくともLAG-3と接する高度可変ループからのアミノ酸の重鎖および軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2、3、4、5または6高度可変ループ(例えば、表1に示すようなChothia定義による少なくとも1、2、3、4、5または6高度可変ループ)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1の少なくとも1、2、3、4、5または6Chothia高度可変ループを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体または密接に関係する高度可変ループ、例えば、表1に示す全6高度可変ループと同じであるまたは少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていない高度可変ループの、全6高度可変ループ(例えば、表1に示すようなChothia定義による全6高度可変ループ)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載するあらゆる高度可変ループを含み得る。
さらにべつの態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体の対応する高度可変ループと同じ標準構造を有する、例えば、ここに記載する抗体の重鎖および/または軽鎖可変ドメインの少なくともループ1および/またはループ2と同じ標準構造を有する、少なくとも1、2または3高度可変ループを含む。例えば、高度可変ループ標準構造の記載について、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798参照。これらの構造は、これらの引用文献に記載さらた表の精査により決定できる。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、KabatらおよびChothiaらにより定義されたCDRまたは高度可変ループの組み合わせを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体;または表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列;または表1に示すKabatおよび/またはChothiaによる1、2または3CDRまたは高度可変ループと比較して、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていないものの重鎖可変領域からの、KabatおよびChothia定義による少なくとも1、2または3CDRまたは高度可変ループ(例えば、表1に示すようなKabatおよびChothia定義による少なくとも1、2または3CDRまたは高度可変ループ)を含む。
例えば、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表1に示すような、KabatらのVH CDR1またはChothiaらのVH高度可変ループ1またはこれらの組み合わせを含み得る。ある態様において、VH CDR1のKabatおよびChothia CDRの組み合わせは、アミノ酸配列GFTLTNYGMN(配列番号286)またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列(例えば、少なくとも1アミノ酸変更を有するが、2、3または4を超えて変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)されていない)を含む。抗LAG-3抗体分子は、さらに、例えば、表1に示すような、例えば、KabatらによるVH CDR2~3およびKabatらによるVL CDR1~3を含み得る。したがって、ある態様において、フレームワーク領域は、Kabatらにより定義されたCDRとChothiaらにより定義された高度可変ループの組み合わせに基づき、定義する。例えば、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表1に示すような、ChothiaらによるVH高度可変ループ1に基づき定義されたVH FR1およびKabatらによるVH CDR1~2に基づき定義されたVH FR2を含み得る。抗LAG-3抗体分子は、さらに、例えば、KabatらによるVH CDR2~3に基づき定義されたVH FR3~4およびKabatらによるVL CDR1~3に基づき定義されたVL FR1~4を含み得る。
抗LAG-3抗体分子は、KabatおよびChothia定義によるCDRまたは高度可変ループの任意の組み合わせを含み得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの、KabatおよびChothia定義による少なくとも1、2または3CDR(例えば、表1に示すようなKabatおよびChothia定義による少なくとも1、2または3CDR)を含む。
ある態様、例えば、可変領域、CDR(例えば、CDRまたはKabat CDR)またはここに、例えば、表1に記載する他の配列を含む態様において、抗体分子は単特異性抗体分子、二特異性抗体分子であるかまたは抗体の抗原結合フラグメントを含む抗体分子、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む。ある態様において、抗体分子は、LAG-3に対する第一結合特異性およびPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有する二特異性抗体分子である。
ある態様において、抗LAG-3抗体は、
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列を含む。他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列を含む。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク(例えば、少なくともFR1、FR2、FR3および所望によりFR4を包含する領域)は、(a)ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセンサス配列からのヒト軽鎖または重鎖可変フレームワーク、例えば、軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基からのアミノ酸の少なくとも80%、85%、87%90%、92%、93%、95%、97%、98%または好ましくは100%を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク;(b)ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセンサス配列からのヒト軽鎖または重鎖可変フレームワーク、例えば、軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基からのアミノ酸残基の20%~80%、40%~60%、60%~90%または70%~95%を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク;(c)非ヒトフレームワーク(例えば、齧歯類フレームワーク);または(d)例えば、抗原性または細胞毒性決定基を除去するために修飾されている、例えば、脱免疫化または一部ヒト化されている、非ヒトフレームワークから選択できる。ある態様において、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域(特にFR1、FR2および/またはFR3)は、少なくとも70%、75%、80%、85%、87%、88%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一かまたはヒト生殖系列遺伝子のVLまたはVHセグメントのフレームワークと同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、図9A~9Bまたは配列番号20または22に示す、BAP050-chi-HCのアミノ酸配列、例えば、可変領域全体におけるFR領域のアミノ酸配列から、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、図9A~9Bまたは配列番号20または22に示す、BAP050-chi-HCのアミノ酸配列、例えば、可変領域全体におけるFR領域のアミノ酸配列の1位にE、2位にV、9位にA、11位にV、16位にA、17位にS、18位にL、19位にR、20位にV、24位にVまたはG、37位にI、40位にAまたはS、41位にRまたはT、42位にS、43位にQまたはR、44位にR、46位にE、48位にIまたはL、68位にV、69位にVまたはT、70位にI、72位にA、73位にD、74位にK、76位にVまたはI、80位にY、83位にW、84位にCまたはS、85位にSまたはT、88位にA、89位にEまたはS、93位にVまたはMまたは95位にYの1以上を有する重鎖可変ドメインを含む。ある態様において、抗体分子は、重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)に置換(例えば、84位にCysからSer置換)を含む(例えば、表2に示すように)。
ここに記載するBAP050-chi-HCの重鎖置換とは別にまたはそれと組み合わせて、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-chi-LCのアミノ酸配列、例えば、図10A~10Bまたは配列番号24または26に示すアミノ酸配列から、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20またはそれ以上のアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-chi-LCのアミノ酸配列、例えば、図10A~10Bまたは配列番号24または26に示すアミノ酸配列の1位にE、3位にV、4位にL、7位にS、8位にP、9位にAまたはLまたはD、10位にTまたはF、11位にQ、12位にP、13位にVまたはL、14位にT、15位にVまたはP、16位にK、17位にQまたはE、18位にTまたはPまたはK、19位にA、20位にS、21位にL、22位にT、37位にL、41位にG、42位にKまたはQ、43位にAまたはS、44位にP、45位にRまたはQ、46位にL、58位にI、60位にPまたはD、67位にY、70位にE、71位にF、72位にT、73位にF、76位にN、77位にSまたはR、78位にI、79位にQ、80位にAまたはSまたはP、81位にD、83位にAまたはF、85位にYまたはVまたは87位にFの1以上を有する重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、1、2、3または4重鎖フレームワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVHFWアミノ酸またはヌクレオチド配列)またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を含む。ある態様において、抗体分子は、重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)に置換(例えば、84位にCysからSer置換)を含む(例えば、表2に示すように)。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、1、2、3または4軽鎖フレームワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVLFWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、1、2、3または4重鎖フレームワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVHFWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列;および1、2、3または4軽鎖フレームワーク領域(例えば、表2に示すまたは表2に示すヌクレオチド配列によりコードされるVLFWアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-Clone-FまたはBAP050-Clone-Gの重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)を含む(例えば、配列番号187)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13またはBAP050-hum20、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-クローンJの重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)を含む(例えば、配列番号190)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum16の重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)を含む(例えば、配列番号194)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum17の重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)を含む(例えば、配列番号196)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖フレームワーク領域1(VHFW1)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum13、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-GまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)を含む(例えば、配列番号198)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum20、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum20-SerまたはBAP050-Clone-Iの重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)を含む(例えば、配列番号202)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum14-SerまたはBAP050-hum15-Serの重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)を含む(例えば、配列番号206)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum16の重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)を含む(例えば、配列番号208)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖フレームワーク領域2(VHFW2)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum18、BAP050-hum19またはBAP050-hum20の重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)を含む(例えば、配列番号210)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-hum20-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)を含む(例えば、配列番号212)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum16の重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)を含む(例えば、配列番号217)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum17の重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)を含む(例えば、配列番号219)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19またはBAP050-hum20、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-hum20-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域4(VHFW4)を含む(例えば、配列番号221)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖フレームワーク領域4(VHFW4)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum04、BAP050-hum07、BAP050-hum09、BAP050-hum11、BAP050-hum13、BAP050-hum17、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号226)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum03、BAP050-hum10、BAP050-hum14、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum10-SerまたはBAP050-hum14-Serの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号230)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum05またはBAP050-hum05-Serの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号232)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum06、BAP050-hum20、BAP050-hum06-SerまたはBAP050-hum20-Serの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号234)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum08、BAP050-hum12、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum19、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum15-SerまたはBAP050-hum19-Serの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号236)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum18またはBAP050-hum18-Serの軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む(例えば、配列番号238)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる軽鎖フレームワーク領域1(VLFW1)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum05、BAP050-hum09、BAP050-hum13、BAP050-hum17、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum17-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)を含む(例えば、配列番号240)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum03、BAP050-hum06、BAP050-hum08、BAP050-hum10、BAP050-hum12、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Serの軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)を含む(例えば、配列番号244)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum04またはBAP050-hum04-Serの軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)を含む(例えば、配列番号246)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum07、BAP050-hum11、BAP050-hum07-SerまたはBAP050-hum11-Serの軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)を含む(例えば、配列番号248)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる軽鎖フレームワーク領域2(VLFW2)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum03、BAP050-hum05、BAP050-hum10、BAP050-hum14、BAP050-hum19、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-Clone-Fの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号252)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum02、BAP050-hum09、BAP050-hum13、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-HまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号255)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum04またはBAP050-hum04-Serの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号259)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum11、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum11-SerまたはBAP050-Clone-Iの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号261)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum08、BAP050-hum12、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum18、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum15-SerまたはBAP050-hum18-Serの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号265)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum17の軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号267)。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum20またはBAP050-hum20-Serの軽鎖フレームワーク領域3(VLFW3)を含む(例えば、配列番号269)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる軽鎖フレームワーク領域3(VHLW3)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-hum20-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域4(VLFW4)を含む(例えば、配列番号271)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる軽鎖フレームワーク領域4(VLFW4)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum18、BAP050-hum19の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum20の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum13の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum14またはBAP050-hum15の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum16の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号194(VHFW1)、配列番号208(VHFW2)および配列番号217(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum17の重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号196(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号219(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-Clone-FまたはBAP050-Clone-Gの重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum20-Ser、BAP050-Clone-HまたはBAP050-Clone-Iの重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum13-SerまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum14-SerまたはBAP050-hum15-Serの重鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))。ある態様において、抗体分子は、さらにBAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域4を含む(例えば、配列番号221)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01、BAP050-hum01-SerまたはBAP050-Clone-Fの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum02、BAP050-hum09、BAP050-hum13、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-HまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号255(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum03、BAP050-hum10、BAP050-hum14、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum10-SerまたはBAP050-hum14-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号230(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum04またはBAP050-hum04-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号246(VLFW2)および配列番号259(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum05またはBAP050-hum05-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号232(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum06またはBAP050-hum06-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号234(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号261(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum07、BAP050-hum11、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum11-SerまたはBAP050-Clone-Iの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号248(VLFW2)および配列番号261(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum08、BAP050-hum12、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum12-SerまたはBAP050-hum15-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum17の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号267(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum18またはBAP050-hum18-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号238(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum19またはBAP050-hum19-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、BAP050-hum20またはBAP050-hum20-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3を含む(例えば、配列番号234(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号269(VLFW3))。ある態様において、抗体分子は、さらにBAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-Ser、BAP050-hum20-Ser、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域4を含む(例えば、配列番号271)。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum01の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum01-SerまたはBAP050-Clone-Fの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum01、BAP050-hum01-SerまたはBAP050-Clone-Fの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum02の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum02-SerまたはBAP050-Clone-Gの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum02、BAP050-hum02-SerまたはBAP050-Clone-Gの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号255(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum03の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum03-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum03の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号230(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum04の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum04-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum04の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号246(VLFW2)および配列番号259(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum05またはBAP050-hum05-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum05またはBAP050-hum05-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号232(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum06の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum06-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum06の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号234(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号261(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum07の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum07-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum07の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号248(VLFW2)および配列番号261(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum08の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum08-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum08の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum09(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum09-SerまたはBAP050-Clone-H(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3;およびBAP050-hum09、BAP050-hum09-SerまたはBAP050-Clone-Hの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号255(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum10の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum10-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum10(例えば、配列番号230(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))の軽鎖フレームワーク領域1~3を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum11(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum11-SerまたはBAP050-Clone-I(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3;およびBAP050-hum11、BAP050-hum11-SerまたはBAP050-Clone-Iの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号248(VLFW2)および配列番号261(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum12(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum12-Ser(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3;およびBAP050-hum12またはBAP050-hum12-Serの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum13の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum13-SerまたはBAP050-Clone-Jの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum13、BAP050-hum13-SerまたはBAP050-Clone-Jの軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号255(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum14の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum14-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号210(VHFW3));およびBAP050-hum14の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号230(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum15の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum15-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号206(VHFW2)および配列番号210(VHFW3));およびBAP050-hum15の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum16の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号194(VHFW1)、配列番号208(VHFW2)および配列番号217(VHFW3));およびBAP050-hum16の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum17の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号196(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号219(VHFW3));およびBAP050-hum17の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号226(VLFW1)、配列番号240(VLFW2)および配列番号267(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum18の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum18-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum18の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号238(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号265(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum19の重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum18-Serの重鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号187(VHFW1)、配列番号198(VHFW2)および配列番号212(VHFW3));およびBAP050-hum19の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号236(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号252(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、BAP050-hum20(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号210(VHFW3))またはBAP050-hum20-Ser(例えば、配列番号190(VHFW1)、配列番号202(VHFW2)および配列番号212(VHFW3))の重鎖フレームワーク領域1~3;およびBAP050-hum20の軽鎖フレームワーク領域1~3(例えば、配列番号234(VLFW1)、配列番号244(VLFW2)および配列番号269(VLFW3))を含む。他の態様において、抗体分子は、前記配列のいずれかの配列と実質的に同一(例えば、前記配列のいずれかと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)である配列を有するまたはその配列によりコードされる重鎖および軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、図4または6に示すような、フレームワーク領域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する重鎖フレームワーク領域を含む。他の態様において、抗体分子は、図4または6に示すような、フレームワーク領域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。さらに他の態様において、抗体分子は、図4または6に示すような、フレームワーク領域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する重鎖フレームワーク領域および図4または6に示すような、フレームワーク領域FW1、FW2およびFW3の組み合わせを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子の重鎖または軽鎖可変ドメインまたは両者は、ここに開示するアミノ酸と実質的に同一であるアミノ酸配列、例えば、ここに記載する抗体、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体の可変領域と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致するもの;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;またはここに記載する抗体の可変領域から、少なくとも1または5残基、しかし、40、30、20または10残基未満異なるものを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子の重鎖または軽鎖可変領域または両者は、ここに記載する核酸配列または、例えば、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシーまたは高ストリンジェンシーもしくはここに記載する他のハイブリダイゼーション条件下、ここに記載する核酸配列とハイブリダイズする核酸(例えば、表1および2に示すような、例えば、ここに記載するアミノ酸配列をコードする特異的核酸配列または核酸配列)またはその相補体によりコードされるアミノ酸配列を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列または表1に示す配列と1、2、5、10または15アミノ酸残基を超えて異ならないもの)を有する、少なくとも1、2、3または4抗原結合領域、例えば、可変領域を含む。他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約70%、75%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列または表1に示す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないもの)を有する核酸によりコードされるVHおよび/またはVLドメインを含む。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRを含む。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRを含む。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDRを含む。ある態様において、少なくとも1、2、3、4、5または6CDRは、例えば、表1に示すような、Kabatにより定義される。他の態様において、少なくとも1、2、3、4、5または6CDRは、例えば、表1に示すような、Chothiaにより定義される。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表1に要約するような、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRおよび/または高度可変ループを含む。他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、表1に要約するような、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する、例えば、表1に記載する、全6CDRおよび/または高度可変ループを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、ここに記載する可変領域(例えば、ここに開示するFR領域)と配列が同一であるかまたは1、2、3または4アミノ酸が異なる可変領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、完全抗体またはそのフラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv))である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、モノクローナル抗体または単一特異性を有する抗体である。抗LAG-3抗体分子はまたヒト化、キメラ、ラクダ類、サメまたはインビトロ生成抗体分子であり得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子はヒト化抗体分子である。抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖は完全長(例えば、抗体は少なくとも1、好ましくは2の完全重鎖および少なくとも1、好ましくは2の完全軽鎖を含み得る)であっても、抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv、一本鎖Fvフラグメント、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体(dAb)、二価抗体または二重特異性抗体またはそのフラグメント、その単一ドメインバリアントまたはラクダ類抗体)であってもよい。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は二重特異性または多特異性抗体分子の形である。ある態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3に対する第一結合特異性およびPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有する。ある態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびPD-1に結合する。他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびTIM-3に結合する。他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびCEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)に結合する。他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびCEACAM-1に結合する。さらに他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびCEACAM-5に結合する。他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびPD-L1に結合する。さらに他の態様において、二特異性抗体分子は、LAG-3およびPD-L2に結合する。前記分子のあらゆる組み合わせを、多特異性抗体分子、例えば、LAG-3に対する第一結合特異性およびPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2の1以上に対する第二および第三の結合特異性を含む三重特異性抗体とし得る。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、PD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2の1以上を含む二重特異性分子と組み合わせて使用する。ある態様において、組み合わせにおいて使用する二特異性抗体分子は、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)およびPD-1に結合する。他の態様において、組み合わせにおいて使用する二特異性抗体分子は、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)およびTIM-3に結合する。他の態様において、組み合わせにおいて使用する二特異性抗体分子は、PD-1およびTIM-3に結合する。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域から選択される;特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の重鎖定常領域から選択される、より具体的には、IgG1、IgG2またはIgG4(例えば、ヒトIgG1、IgG2またはIgG4)の重鎖定常領域の、重鎖定常領域(Fc)を有する。ある態様において、重鎖定常領域は、ヒトIgG1またはヒトIgG4である。他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、好ましくはカッパ(例えば、ヒトカッパ)の軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。ある態様において、定常領域は、例えば、抗LAG-3抗体分子の特性を修飾するために、改変、例えば変異させる(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上の増加または減少のため)。例えば、定常領域は296位(MからY)、298位(SからT)、300位(TからE)、477位(HからK)および478位(NからF)で変異させて、Fc受容体結合を改変させる(例えば、変異の位置は、配列番号212または214の132位(MからY)、134位(SからT)、136位(TからE)、313位(HからK)および314位(NからF);または配列番号215、216、217または218の135位(MからY)、137位(SからT)、139位(TからE)、316位(HからK)および317位(NからF)に対応する)。他の態様において、IgG4、例えば、ヒトIgG4の重鎖定常領域は、例えば、表3に示すように、EU番号付けによる228位が変異されている(例えば、SからP)。ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、表3に示すように、EU番号付けによる228位が変異した(例えば、SからP)ヒトIgG4;および例えば、表3に示す、カッパ軽鎖定常領域を含む。さらにべつの態様において、IgG1、例えば、ヒトIgG1の重鎖定常領域は、例えば、表3に示すように、EU番号付けによる297位(例えば、NからA)、EU番号付けによる265位(例えば、DからA)、EU番号付けによる329位(例えば、PからA)、EU番号付けによる234位(例えば、LからA)またはEU番号付けによる235位(例えば、LからA)の1箇所以上で変異されている。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表3に示すように、前記位置の1箇所以上が変異されたヒトIgG1;および例えば、表3に示す、カッパ軽鎖定常領域を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は単離されているかまたは組み換えである。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子ヒト化抗体分子である。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子ヒト化抗体分子である。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、T細胞エピトープ分析に基づき、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850または800未満のリスクスコアを有する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子はヒト化抗体分子であり、T細胞エピトープ分析に基づき800~1200、850~1150、900~1100、950~1050のリスクスコアまたはここに記載するリスクスコアを有する。
本発明はまた、ここに記載のような、抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域、CDR、高度可変ループおよび/またはフレームワーク領域をコードする1以上のヌクレオチド配列を含む、核酸分子に関する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をコードするヌクレオチド配列はコドン最適化されている。例えば、本発明は、表1に要約するような、例えば、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jの1以上から選択される抗LAG-3抗体分子の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二核酸またはそれと実質的に同一である配列に関する。例えば、核酸は、表1および2に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列または表1および2に示す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないもの)を含み得る。
他の態様において、核酸分子は、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む。
他の態様において、核酸は、BAP050-Clone-F、BAP050-Clone-G、BAP050-Clone-H、BAP050-Clone-IまたはBAP050-Clone-Jのアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインおよび/または軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列;または表1に記載のとおりのまたは表1におけるヌクレオチド配列によりコードされるもの;または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%またはそれより高く一致)である配列を含む。
抗LAG-3重鎖および軽鎖可変ドメインおよび定常領域をコードする前記ヌクレオチド配列は、別々の核酸分子または同じ核酸分子に存在できる。ある態様において、核酸分子は、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列、例えば、表4に示すリーダー配列またはそれと実質的に同一である配列を含む。
ある態様において、核酸分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する、重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
他の態様において、核酸分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
さらに他の態様において、核酸分子は、表1に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一であるおよび/または1、2、3またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDRまたは高度可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
ある態様において、核酸分子は、重鎖フレームワーク領域3(VHFW3)に置換(例えば、84位にCysからSer置換)を含む(例えば、表1および2に示すような)、抗LAG-3抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む。
他の態様において、核酸分子は、表1および2に要約するような、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP049-Clone-F、BAP049-Clone-G、BAP049-Clone-H、BAP049-Clone-IまたはBAP049-Clone-Jのいずれかの1以上の重鎖フレームワーク領域(例えば、VHFW1(タイプa)、VHFW1(タイプb)、VHFW1(タイプc)、VHFW1(タイプd)、VHFW2(タイプa)、VHFW2(タイプb)、VHFW2(タイプc)、VHFW2(タイプd)、VHFW3(タイプa)、VHFW3(タイプa’)、VHFW3(タイプb)、VHFW3(タイプc)またはVHFW4またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、ここに記載するようなフレームワーク組み合わせのいずれか)またはそれと実質的に同一である配列を含む。例えば、核酸分子は、表1および2に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列または表1および2に示す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないもの)を含み得る。
他の態様において、核酸分子は、表1および2に要約するような、BAP050-hum01、BAP050-hum02、BAP050-hum03、BAP050-hum04、BAP050-hum05、BAP050-hum06、BAP050-hum07、BAP050-hum08、BAP050-hum09、BAP050-hum10、BAP050-hum11、BAP050-hum12、BAP050-hum13、BAP050-hum14、BAP050-hum15、BAP050-hum16、BAP050-hum17、BAP050-hum18、BAP050-hum19、BAP050-hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050-hum01-Ser、BAP050-hum02-Ser、BAP050-hum03-Ser、BAP050-hum04-Ser、BAP050-hum05-Ser、BAP050-hum06-Ser、BAP050-hum07-Ser、BAP050-hum08-Ser、BAP050-hum09-Ser、BAP050-hum10-Ser、BAP050-hum11-Ser、BAP050-hum12-Ser、BAP050-hum13-Ser、BAP050-hum14-Ser、BAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-Ser、BAP050-hum19-SerまたはBAP050-hum20-Ser)、BAP049-Clone-F、BAP049-Clone-G、BAP049-Clone-H、BAP049-Clone-IまたはBAP049-Clone-Jのいずれかの、1以上の軽鎖フレームワーク領域(例えば、VLFW1(タイプa)、VLFW1(タイプb)、VLFW1(タイプc)、VLFW1(タイプd)、VLFW1(タイプe)、VLFW1(タイプf)、VLFW2(タイプa)、VLFW2(タイプb)、VLFW2(タイプc)、VLFW2(タイプd)、VLFW3(タイプa)、VLFW3(タイプb)、VLFW3(タイプc)、VLFW3(タイプd)、VLFW3(タイプe)、VLFW3(タイプf)、VLFW3(タイプg)またはVLFW4またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、ここに記載するようなフレームワーク組み合わせのいずれか)またはそれと実質的に同一である配列を含み得る。例えば、核酸分子は、表1および2に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列または表1および2に示す配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないもの)を含み得る。
他の態様において、核酸分子は、ここに記載する1以上の重鎖フレームワーク領域および1以上の軽鎖フレームワーク領域を含む。重鎖および軽鎖フレームワーク領域は同じベクターまたは異なるベクターに存在し得る。
他の面において、本願は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関する。核酸は、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞または原核細胞、例えば、大腸菌であり得る。例えば、哺乳動物細胞は培養細胞または細胞株であり得る。代表的哺乳動物細胞は、リンパ性細胞株(例えば、NSO)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、ヒトPer C6細胞株(例えば、CrucellからのPER C6細胞)、COS細胞、卵母細胞およびトランスジェニック動物からの細胞、例えば、乳腺上皮細胞を含む。
一つの面において、本発明は、ここに記載する抗体分子を提供する方法に関する。本方法は、LAG-3抗原(例えば、LAG-3エピトープの少なくとも一部を含む抗原)を提供し;LAG-3ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得て;抗体分子がLAG-3ポリペプチドに特異的に結合するかを評価するかまたはLAG-3の活性の調節、例えば阻害における抗体分子の効力を評価することを含む。本方法は、さらに、該抗体分子を対象、例えば、ヒトまたは非ヒト動物に投与することを含み得る。
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤およびここに記載する抗LAG3抗体分子の少なくとも1種を含む、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物、例えば、医薬組成物は、抗LAG-3抗体分子およびここに記載する1種以上の薬剤、例えば、治療剤または他の抗体分子の組み合わせを含む。ある態様において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートされる。
ここに開示する抗体分子は、LAG-3の1以上の活性を阻害、低下または中和できる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、CD4+ Tリンパ球またはCD8+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の増加、T細胞増殖の増加;活性化抗原、例えば、CD25の発現増加;サイトカイン、例えば、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-4(IL-4)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド3(CCL3)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド4(CCL4)またはケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5(CCL5)の発現の増加;Treg細胞のサプレッサー活性の低下、T細胞恒常性の増加、腫瘍浸潤性リンパ球の増加または癌性細胞による免疫回避の減少の1以上を生じる。それゆえに、このような抗体分子は、単独でまたは組み合わせて、対象における免疫応答の増強が望まれる障害の処置および予防に使用できる。
抗LAG-3抗体分子の使用
したがって、他の面において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答が調節されるように、ここに開示する抗体分子(例えば、治療有効量の抗LAG-3抗体分子)を、単独でまたは1種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を回復、増強、刺激または増加させる。
したがって、他の面において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答が調節されるように、ここに開示する抗体分子(例えば、治療有効量の抗LAG-3抗体分子)を、単独でまたは1種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を回復、増強、刺激または増加させる。
対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまたは有するリスクのある患者)であり得る。ある態様において、対象は、免疫応答増強の必要性がある。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、対象における抗原特異的T細胞応答における抗原特異的T細胞応答、例えば、インターロイキン-2(IL-2)またはインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)産生を回復、増強または刺激する。ある態様において、免疫応答は抗腫瘍応答である。ある態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するか、有するリスクがある。ある態様において、対象は、免疫無防備状態であるか、そうなるリスクがある。例えば、対象は、化学療法的処置および/または放射線療法を受けているか、または過去に受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は、感染の結果、免疫無防備状態であるか、そうなるリスクがある。
ある面において、対象における癌または腫瘍を処置する(例えば、軽減、阻止または進行遅延の1以上)方法を提供する。方法は、対象に、ここに記載する抗LAG-3抗体分子、例えば、抗LAG-3抗体分子の治療有効量を、単独で、例えば、単剤療法としてまたは例えば、1以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、ここに記載のような、共阻害分子のモジュレーター(例えば、共阻害分子のアゴニスト)または阻害性分子のモジュレーター(例えば、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤またはアクティベーター(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3モジュレーター(例えば、TIM-3アクティベーターまたは阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、単独でまたは組み合わせて処置される癌は、固形腫瘍、造血器癌(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫)およびその転移病変を含む。ある態様において、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、肺、乳房、リンパ系、消化器または結腸直腸、生殖器および尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞)、咽頭、CNS(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、皮膚(例えば、黒色腫)、頭頸部(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNCC))および膵臓を冒すような、多様な臓器系の悪性腫瘍を含む。例えば、黒色腫、結腸癌、胃癌、直腸癌、腎細胞癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはHer2/neuの1、2または全てを発現しない乳癌、例えば、三種陰性乳癌)、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮および/または非扁平上皮組織学を有するNSCLC)または小細胞肺癌)、前立腺癌、頭頸部癌(例えば、HPV+扁平上皮細胞癌)、小腸癌および食道癌を含む。造血器癌の例は、白血病(例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病または慢性リンパ性白血病(CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫(MCL))および骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない。癌は、早期、中期、後期または転移癌であり得る。
ある態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、CRC)、黒色腫、例えば、進行期黒色腫(例えば、ステージII~IV黒色腫)またはHLA-A2陽性黒色腫;膵臓癌、例えば、進行型膵臓癌;乳癌、例えば、転移乳癌または三種陰性乳癌;頭頸部癌(例えば、HNSCC);食道癌;腎細胞癌(RCC)、例えば、明腎細胞癌(ccRCC)または転移腎細胞癌(MRCC);肺癌(例えば、NSCLC);子宮頸部癌;膀胱癌;または血液悪性腫瘍、例えば、白血病(例えば、リンパ性白血病)またはリンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)またはCLL、例えば、再発または難治性慢性リンパ性白血病)から選択される。
ある態様において、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の態様において、癌は、BRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する黒色腫である。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、単独(例えば、単剤療法として)または1以上の第二剤(例えば、BRAF阻害剤)と組み合わせる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、黒色腫を処置するために、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)と併用してまたは併用せずに、免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤(例えば、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、TIM-3阻害剤、CEACAM(例えば、CEACAM1および/またはCEACAM5)阻害剤またはCTLA4阻害剤(例えば、抗CLA4抗体、例えば、イピリムマブ))と組み合わせて(例えば、処置前にまたは後にまたは同時に)投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ここに記載するような黒色腫を処置するために、PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、頭頸部癌(例えば、HNSCC)を処置するために、単独で、例えば、単剤療法としてまたは免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3阻害剤(例えば、抗TIM-3抗体分子)、CEACAM(例えば、CEACAM1および/またはCEACAM5)阻害剤(例えば、抗CEACAM抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ここに記載するような頭頸部癌を処置するために、PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、肺癌(例えば、NSCLC)の処置のために、単独で、例えば、単剤療法としてまたは免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤またはアクティベーター(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3モジュレーター(例えば、TIM-3アクティベーターまたは阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子)、CEACAM(例えば、CEACAM1および/またはCEACAM5)阻害剤(例えば、抗CEACAM抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ここに記載するような肺癌(例えば、NSCLC)を処置するために、PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、胃癌を処置するために、単独で、例えば、単剤療法としてまたは免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3阻害剤(例えば、抗TIM-3抗体分子)、CEACAM(例えば、CEACAM1および/またはCEACAM5)阻害剤(例えば、抗CEACAM抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ここに記載するような胃癌を処置するために、PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)またはCLL、例えば、再発または難治性慢性リンパ性白血病)を処置するために、単独で、例えば、単剤療法としてまたは免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3阻害剤(例えば、抗TIM-3抗体分子)、CEACAM(例えば、CEACAM1および/またはCEACAM5)阻害剤(例えば、抗CEACAM抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ここに記載するようなリンパ腫を処置するために、PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。
ある態様において、癌微小環境は、PD-L1発現レベル上昇を有する。これとは別にまたはこれと組み合わせて、癌微小環境は、IFNγおよび/またはCD8発現増加を有し得る。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、高PD-L1レベルまたは発現または腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)+である(例えば、TIL数増加を有する)または両者を有する腫瘍を有するまたは有するとして同定された対象を処置するために、単独でまたはPD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)またはPD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)と組み合わせて投与する。ある態様において、対象は、高PD-L1レベルまたは発現およびTIL+である腫瘍を有するまたは有するとして同定される。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに高PD-L1レベルまたは発現を有するまたはTIL+であるまたは両者の1以上を有する腫瘍を有することに基づき、対象を同定することを含む。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに高PD-L1レベルを有するまたは発現およびTIL+である腫瘍を有することに基づき、対象を同定することを含む。ある態様において、TIL+である腫瘍は、CD8およびIFNγ陽性である。ある態様において、対象は、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1以上が陽性である細胞の高いパーセンテージを有するまたは有するとして同定される。ある態様において、対象はPD-L1、CD8およびIFN-γの全てが陽性である細胞の高いパーセンテージを有するまたは有するとして同定される。
ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1以上が陽性である細胞の高いパーセンテージに基づき対象を特定することを含む。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの全てが陽性である細胞の高いパーセンテージに基づき対象を特定することを含む。ある態様において、対象は、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1、2またはそれ以上および肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、黒色腫および/または鼻咽頭癌(NPC)の1以上を有するまたは有するとして特定される。ある態様において、ここに記載する方法は、さらに、PD-L1、CD8および/またはIFN-γの1、2またはそれ以上および肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および/または鼻咽頭癌の1以上を有することに基づき対象を特定することを記載する。
ここに記載する方法および組成物は、前記癌と関連する転移病変の処置に有用である。
さらなる面において、本発明は、対象にここに記載する抗LAG-3抗体分子の治療有効量を、単独でまたは1種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む、対象における感染性疾患の処置方法を提供する。本発明の抗体は、本方法に用いるのが好ましいが、他の抗LAG-3抗体またはその抗原結合フラグメントを、代わりに(またはここに記載する抗LAG-3抗体分子と組み合わせて)使用できる。
ある態様において、感染性疾患は肝炎(例えば、B型肝炎感染)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、B型肝炎抗原またはワクチンと組み合わせておよび所望によりアルミニウム含有アジュバントと組み合わせて投与する。
他の態様において、感染性疾患はインフルエンザである。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、インフルエンザ抗原またはワクチンと組み合わせて投与する。
なおさらに、本発明は対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原;および(ii)抗LAG-3抗体分子を投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。
抗LAG-3抗体分子は、単独でまたは組み合わせて、対象に全身的に(例えば、経口、非経腸、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入または腔内設置)、局所的または鼻、喉および気管支のような粘膜への適用により投与できる。
抗LAG-3抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約1~10mg/kgまたは約1mg/kg、3mg/kgまたは10mg/kgの用量の注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。投薬スケジュールは、例えば、週に1回から2週間、3週間または4週間に1回で変わり得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約10~20mg/kgの用量で隔週投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約3~800mg、例えば、約3mg、20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与(例えば、静脈内)する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独で、約20~800mg、例えば、約3mg、20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、第二剤または治療モダリティー、例えば、ここに記載する第二剤または治療モダリティーと組み合わせるとき、約3~240mg、例えば、約3mg、20mg、80mgまたは240mgの用量で投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
ここに記載する抗体分子は、ここに記載する方法における使用に好適であるが、他の抗LAG-3抗体を、本発明の抗LAG-3抗体分子の代わりにまたは組み合わせて使用できる。
組み合わせ治療
ここに記載する方法および組成物を、他の薬剤または治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で、薬剤または治療法またはモダリティと組み合わせて投与することを含む。抗LAG-3抗体分子と薬剤または治療法もしくはモダリティを、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与できる。抗LAG-3抗体分子および他の治療剤、方法またはモダリティ(例えば、ここに記載の)のあらゆる組み合わせおよび順番を使用できる。抗体分子および/または他の治療剤、方法またはモダリティを、活動性障害の期間または寛解または低活動性疾患の期間に投与できる。抗体分子を、他の処置の前に、処置と同時に、処置後にまたは障害の寛解中に投与できる。
ここに記載する方法および組成物を、他の薬剤または治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で、薬剤または治療法またはモダリティと組み合わせて投与することを含む。抗LAG-3抗体分子と薬剤または治療法もしくはモダリティを、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与できる。抗LAG-3抗体分子および他の治療剤、方法またはモダリティ(例えば、ここに記載の)のあらゆる組み合わせおよび順番を使用できる。抗体分子および/または他の治療剤、方法またはモダリティを、活動性障害の期間または寛解または低活動性疾患の期間に投与できる。抗体分子を、他の処置の前に、処置と同時に、処置後にまたは障害の寛解中に投与できる。
ある態様において、ここに記載する方法および組成物を、他の抗体分子、化学療法剤、他の抗癌治療剤(例えば、標的抗癌治療剤、遺伝子治療、ウイルス治療、RNA治療、骨髄移植、ナノ治療または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免疫ベースの治療(例えば、サイトカインまたは細胞ベースの免疫療法)、外科手技(例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術)および/または放射線法または前記のいずれかの組み合わせの1以上と組み合わせて投与する。さらなる治療はアジュバントまたはネオアジュバント治療の形であり得る。ある態様において、さらなる治療は酵素阻害剤(例えば、小分子酵素阻害剤)または転移阻害剤である。
併用投与できる代表的細胞毒性剤の例は微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤および照射(例えば、局所または全身照射(例えば、ガンマ照射)を含む。他の態様において、さらなる治療は手術または照射またはこれらの組み合わせである。他の態様において、さらなる治療は、PI3K/AKT/mTOR経路の1以上を標的とする治療、HSP90阻害剤またはチューブリン阻害剤である。組み合わせて投与できる代表的な他の抗体分子は、数ある中で、チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1);免疫細胞を刺激する抗体(例えば、アゴニストGITRまたはCD137抗体);抗癌抗体(例えば、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)またはMabThera(登録商標))、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
前記組み合わせとは別にまたはそれと組み合わせて、ここに記載する方法および組成物を、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは免疫阻害性分子の阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子);ワクチン、例えば、治療的癌ワクチン;または細胞性免疫療法の他の形態の1以上と組み合わせて投与できる。
抗LAG-3抗体分子の代表的非限定的組み合わせおよび使用は、次のものを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、共阻害分子のモジュレーター(例えば、共阻害分子のアゴニスト)または阻害性分子のモジュレーター(例えば、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤)と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、共阻害分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、共阻害分子のアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体または可溶性融合体)から選択される。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)および/またはTGFRベータから選択される阻害性(または免疫チェックポイント)分子の阻害剤と組み合わせて投与する。阻害性分子の阻害は、DNA、RNAまたはタンパク質レベルでの阻害により実施され得る。ある態様において、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)を、阻害性分子発現の阻害に使用できる。他の態様において、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子と結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体または抗体フラグメントである。ある態様において、阻害剤は、PD-1、PD-L1、PD-L2またはCTLA-4に結合する可溶性リガンド(例えば、CTLA-4-Ig)または抗体または抗体フラグメントである。
例えば、抗LAG-3抗体分子を、PD-1、PD-L1、PD-L2またはCTLA-4の阻害剤、例えば、それと結合する抗体または抗体フラグメントと組み合わせて投与して、癌(例えば、結腸直腸癌(例えば、CRC);黒色腫、例えば、進行期黒色腫(例えば、ステージII~IV黒色腫)またはHLA-A2陽性黒色腫;膵臓癌、例えば、進行型膵臓癌;乳癌、例えば、転移乳癌または三種陰性乳癌;頭頸部癌(例えば、HNSCC);食道癌;腎細胞癌(RCC)、例えば、明腎細胞癌(ccRCC)または転移腎細胞癌(MRCC);肺癌(例えば、NSCLC);子宮頸部癌;膀胱癌;または血液悪性腫瘍、例えば、白血病(例えば、リンパ性白血病)またはリンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、汎発性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)またはCLL、例えば、再発または難治性慢性リンパ性白血病から選択される癌)を処置できる。
ある態様において、抗LAG-3-1抗体分子を、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用してまたは併用せずに、抗CTLA4抗体(例えば、イピリムマブ)での処置と組み合わせて(例えば、前に、一緒にまたは後に)投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体(例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ)またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗TIM-3抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。さらにべつの態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与する。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体および抗TIM-3抗体(またはその抗原結合フラグメント)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗TIM-3抗体および抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)と組み合わせて投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM阻害剤(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5阻害剤)、例えば、抗CEACAM抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM-1阻害剤、例えば、抗CEACAM-1抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM-5阻害剤、例えば、抗CEACAM-5抗体分子と組み合わせて投与する。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗CEACAM(例えば、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5)抗体分子および抗PD-1抗体分子と組み合わせて投与する。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗CEACAM(例えば、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5)抗体分子および抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与する。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗CEACAM(例えば、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5)抗体分子および抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。ここに記載する抗体の組み合わせは、別々に、例えば、個別の抗体またはその抗原結合フラグメントとしてまたは、それらを結合させて、例えば、二特異性または三特異性抗体分子として投与し得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子および抗TIM-3抗体、抗CEACAM(例えば、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5)抗体、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの一つを含む二特異性抗体を投与する。ある態様において、ここに記載する抗体の組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、固形腫瘍または血液悪性腫瘍)の処置に使用する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、固形腫瘍を処置するために、抗PD-1または抗PD-L1抗体と組み合わせて投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、サイトカインと組み合わせて投与する。サイトカインを、抗LAG-3抗体分子への融合体分子としてまたは別の組成物として投与できる。ある態様において、抗LAG-3抗体を、1、2、3またはそれ以上のサイトカインと組み合わせて、例えば、融合体分子としてまたは別の組成物として投与する。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン(IL)-1、IL-2、IL-12、IL-12、IL-15またはIL-21の1、2、3またはそれ以上から選択されるILである。ある態様において、二特異性抗体分子は第一標的への(例えば、LAG-3への)第一結合特異性、第二標的への(例えば、PD-1、TIM-3またはPD-L1への)第二結合特異性を有し、所望によりインターロイキン(例えば、IL-12)ドメイン、例えば、完全長IL-12またはその一部に結合している。ある態様において、ここに記載する抗LAG-3抗体分子とサイトカインの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、固形腫瘍)の処置に使用する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、ワクチン、例えば、治療的癌ワクチンまたは細胞性免疫療法の他の形態と組み合わせて投与する。ある態様において、ワクチンはペプチドベース、DNAベース、RNAベースまたは抗原ベースまたはこれらの組み合わせであり得る。ある態様において、ワクチンは、1以上のペプチド、核酸(例えば、DNAまたはRNA)、抗原またはこれらの組み合わせを含む。ある態様において、癌ワクチンは、アジュバント(例えば、リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム)を含む。ある態様において、ここに記載する方法を、組織の外科的摘出、化学療法または他の抗癌治療の1以上と組み合わせて投与し、主要なまたは唯一の標的は転移病巣、例えば、骨髄またはリンパ節への転移である。
ある態様において、癌は、黒色腫、例えば、進行期黒色腫(例えば、ステージII~IV黒色腫)またはHLA-A2陽性黒色腫である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、腫瘍抗原性ペプチド、例えば、1以上のHLA-A2ペプチドと組み合わせて、所望によりアジュバント、例えば、MontanideTMと組み合わせて投与する。抗LAG-3抗体分子と組み合わせて投与できる代表的腫瘍ペプチドは、チロシナーゼ.A2、MAGE-C2.A2、NY-ESO-1b.A2、MAGE-4.A2、MAGE-3.A2、MAGE-1.A2、NA17.A2(GnTV)およびMAGE-10.A2を含む。
他の態様において、癌は膵臓癌、例えば、進行型膵臓癌である。ある態様において、抗体分子を、化学療法剤、例えば、ゲムシタビンと組み合わせて投与できる。
他の態様において、癌は乳癌、例えば、転移乳癌または三種陰性乳癌である。ある態様において、抗体分子を、化学療法剤、例えば、パクリタキセルと組み合わせて投与できる。
他の態様において、癌は、腎細胞癌、例えば、進行明細胞癌(例えば、ステージIV)または転移腎細胞癌(MRCC)である。
他の態様において、癌は頭頸部癌、例えば、HPV+扁平上皮細胞癌である。
他の態様において、癌は頭頸部癌、例えば、HPV+扁平上皮細胞癌である。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗原と組み合わせて投与する。例えば、抗LAG-3抗体分子を、B型肝炎抗原(例えば、Engerix B)と組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、インフルエンザ抗原と組み合わせて投与する。
抗LAG-3抗体分子を、非コンジュゲート形態で単独で使用しても、物質、例えば、細胞毒性剤または部分(例えば、治療的薬物;放射線放射化合物;植物、真菌または細菌起源の分子;または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、例えば、ウイルス外被タンパク質を経る組み換えウイルス粒子)に結合させてもよい。例えば、抗体をα-、β-またはγ-エミッターまたはβ-およびγ-エミッターのような放射性同位体とカップリングできる。
さらなる組み合わせ治療
ここに記載する方法および組成物(例えば、LAG-3抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表7に挙げる1以上の薬剤から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象にここに記載する抗LAG-3抗体分子(所望によりPD-1、PD-L1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5の1以上の阻害剤と組み合わせて)またはCTLA-4))を投与することを含み、さらに、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で、表7に挙げる薬剤の1以上から選択される第二治療剤を投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗LAG-3抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗LAG-3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗LAG-3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての量または用量は低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
ここに記載する方法および組成物(例えば、LAG-3抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表7に挙げる1以上の薬剤から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象にここに記載する抗LAG-3抗体分子(所望によりPD-1、PD-L1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5の1以上の阻害剤と組み合わせて)またはCTLA-4))を投与することを含み、さらに、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で、表7に挙げる薬剤の1以上から選択される第二治療剤を投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗LAG-3抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗LAG-3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗LAG-3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての量または用量は低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
他の態様において、第二治療剤は、表7に挙げる薬剤の1以上から選択される。ある態様において、癌は肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮および/または非扁平上皮組織学を伴うNSCLCまたはNSCLC腺癌)から選択されるかまたは表7に挙げた刊行物に開示されている。ある態様において、第二治療剤は、例えば、ここにおよび表7に記載のように、1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;2)ヒートショックタンパク質90(HSP90)阻害剤;3)ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)および/またはラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤;4)シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤または17アルファ-ヒドロキシラーゼ/C17-20リアーゼ阻害剤);5)鉄キレート剤;6)アロマターゼ阻害剤;7)p53阻害剤、例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤;8)アポトーシスインデューサー;9)血管形成阻害剤;10)アルドステロンシンターゼ阻害剤;11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤;12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤;13)Wntシグナル伝達阻害剤;14)CDK4/6阻害剤;15)線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤;16)マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)阻害剤;17)c-KIT、ヒスタミン遊離、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤;18)VEGFR-2(例えば、FLK-1/KDR)、PDGFRベータ、c-KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤;19)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン遊離阻害剤;20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;21)インシュリン様増殖因子1受容体(IGF-1R)阻害剤;22)P-糖タンパク質1阻害剤;23)血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤;24)BCR-ABLキナーゼ阻害剤;25)FGFR阻害剤;26)CYP11B2の阻害剤;27)HDM2阻害剤、例えば、HDM2-p53相互作用の阻害剤;28)チロシンキナーゼ阻害剤;29)c-MET阻害剤;30)JAK阻害剤;31)DAC阻害剤;32)11β-ヒドロキシラーゼ阻害剤;33)IAP阻害剤;34)PIMキナーゼ阻害剤;35)Porcupine阻害剤;36)BRAF、例えば、BRAF V600Eまたは野生型BRAF阻害剤;37)HER3阻害剤;38)MEK阻害剤;または39)脂質キナーゼ阻害剤の1以上から選択される。
ある態様において、第二治療剤は化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29、化合物A33および化合物A13の1以上から選択される。
他の態様において、第二治療剤は化合物A5、化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A29および化合物A40の1以上から選択される。
他の態様において、第二治療剤は化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物A28、化合物A48および化合物49の1以上から選択される。
ある態様において、第二治療剤を治療的用量または治療的より低い用量で投与する。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成にために必要である第二治療剤の濃度は、第二治療剤を抗LAG-3抗体分子組み合わせたとき、第二治療剤を別個に投与するときよりも低い。ある態様において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要である抗LAG-3抗体分子の濃度は、抗LAG-3抗体分子を、第二治療剤と組み合わせて投与したとき抗LAG-3抗体分子を別個に投与するときよりも低い。ある態様において、組み合わせ治療において、阻害、例えば、増殖阻害の達成にために必要である第二治療剤の濃度は、単剤療法としての第二治療剤の治療的用量より低い、例えば、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%または80~90%低い。ある態様において、組み合わせ治療において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要である抗LAG-3抗体分子の濃度は、単剤療法としての抗PD-1抗体分子の治療的用量より低い、例えば、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%または80~90%低い。
検出
他の面において、本発明は、LAG-3のサンプル、例えば、インビトロまたはインビボ(例えば、生物学的サンプル、例えば、血清、精液または尿または、例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における存在を検出する方法に関する。対象法を評価のために使用できる(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、過増殖性または癌性障害の処置または進行、診断および/または段階のモニター)。本方法は、(i)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗LAG-3抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体の形成を検出することを含む。複合体の形成はLAG-3の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。方法は免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー(例えば、FACS)、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR法(例えば、RT-PCR)を含み得る。
他の面において、本発明は、LAG-3のサンプル、例えば、インビトロまたはインビボ(例えば、生物学的サンプル、例えば、血清、精液または尿または、例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における存在を検出する方法に関する。対象法を評価のために使用できる(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、過増殖性または癌性障害の処置または進行、診断および/または段階のモニター)。本方法は、(i)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗LAG-3抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体の形成を検出することを含む。複合体の形成はLAG-3の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。方法は免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー(例えば、FACS)、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR法(例えば、RT-PCR)を含み得る。
概して、インビボおよびインビトロ診断法に使用する抗体分子を、結合したまたは結合していない結合剤の検出を容易にする検出可能物質で直接的または間接的に標識する。適当な検出可能物質は、多様な生物学的に活性な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、常磁性(例えば、核磁気共鳴活性)物質および放射性物質を含む。
さらなる態様は、サンプル(例えば、癌細胞および所望によりTILのような免疫細胞を含む対象のサンプル)においてPD-L1、CD8またはIFN-γの1、2または全ての存在を同定し、それによりPD-L1、CD8およびIFN-γの1、2または全ての値を提供することを含む、癌の処置法を提供する。本方法は、さらにPD-L1、CD8および/またはIFN-γ値を基準値、例えば、対照値と比較することを含むPD-L1、CD8および/またはIFN-γ値が基準値、例えば、対照値より高いならば、抗LAG-3抗体(例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体)の治療有効量を、単独でまたは抗PD-1抗体分子、抗PD-L1抗体分子または両者と組み合わせて、所望により1種以上の他の薬剤と組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置する。癌は、例えば、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸部癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫、鼻咽頭癌または乳癌、例えば、TN乳癌、例えば、IM-TN乳癌のような、ここに記載する癌であり得る。ある態様において、癌はER+乳癌または膵臓癌である。
また提供されるのは、癌の処置法であって、サンプル(例えば、癌細胞を含む対象のサンプル)をPD-L1の存在について試験し、それによりPD-L1値を同定し、PD-L1値を対照値と比較し、PD-L1値が対照値より高いならば、抗LAG-3抗体(例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体)の治療有効量を、単独でまたは抗PD-1抗体分子、抗PD-L1抗体分子または両者と組み合わせて、所望により1種以上の他の薬剤と組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置することを含む、方法である。癌は、例えば、ここに記載するような癌であり、例えば、癌は非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)または肝細胞癌(HCC)であり得る。
他の面において、本発明は、ここに記載する抗LAG-3抗体分子およびその使用指示を含む、診断用または治療用キットに関する。
ここに記載する全ての刊行物、特許出願、特許および他の文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本発明の他の特性、目的および利点は、明細書および図面からならびに特許請求の範囲から明らかである。
表の簡単な説明
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗LAG-3抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列の要約である。抗体分子は、マウスmAb BAP050およびキメラmAb BAP050-chi、ヒト化mAb BAP050-hum01 to BAP050-hum20、BAP050-hum01-SerからBAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-SerからBAP050-hum20-SerおよびBAP050-Clone-FからBAP050-Clone-Jを含む。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、この表に示す。
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗LAG-3抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列の要約である。抗体分子は、マウスmAb BAP050およびキメラmAb BAP050-chi、ヒト化mAb BAP050-hum01 to BAP050-hum20、BAP050-hum01-SerからBAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-SerからBAP050-hum20-SerおよびBAP050-Clone-FからBAP050-Clone-Jを含む。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、この表に示す。
表2は、ヒト化mAb BAP050-hum01からBAP049-hum20、BAP050-hum01-SerからBAP050-hum15-Ser、BAP050-hum18-SerからBAP050-hum20-SerおよびBAP049-Clone-FからBAP049-Clone-Jの重鎖および軽鎖フレームワーク領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。
表3は、ヒトIgG重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列を示す。
表4は、ヒト化mAb BAP050-Clone-FからBAP050-Clone-Jの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
表4は、ヒト化mAb BAP050-Clone-FからBAP050-Clone-Jの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
表5は、CHO細胞において発現させた代表的ヒト化BAP050 mAbの収率、力価、モノマー含量および内毒素レベルの要約である。
表6は、CHO細胞で発現させた代表的ヒト化BAP050についてNovex IEF分析で検出した電荷アイソフォームを示す。
表6は、CHO細胞で発現させた代表的ヒト化BAP050についてNovex IEF分析で検出した電荷アイソフォームを示す。
表7は、ここに記載する抗LAG-3抗体分子および他の免疫調節剤(例えば、共阻害分子のアクティベーターおよび/または免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)と組み合わせて投与できる選択した治療剤の要約である。表7は、左から右に、第二治療剤の化合物命名、化合物構造および該化合物を開示する特許等の番号を記載する。
詳細な記載
免疫系は、腫瘍細胞を認識し、排除する能力を有するが、しかしながら、腫瘍は、免疫を回避する多数の戦略を使用できる。免疫チェックポイントの遮断は、治療的抗腫瘍免疫の活性化または再活性化のための試みの一つである。リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)は、免疫シナプスにおける阻害性受容体として記載されている(Chen and Flies (2013) Nat Rev Immunol. 13(4):227-42)。それゆえに、LAG-3の遮断は抗腫瘍免疫の増強に至り得る。
免疫系は、腫瘍細胞を認識し、排除する能力を有するが、しかしながら、腫瘍は、免疫を回避する多数の戦略を使用できる。免疫チェックポイントの遮断は、治療的抗腫瘍免疫の活性化または再活性化のための試みの一つである。リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)は、免疫シナプスにおける阻害性受容体として記載されている(Chen and Flies (2013) Nat Rev Immunol. 13(4):227-42)。それゆえに、LAG-3の遮断は抗腫瘍免疫の増強に至り得る。
いくつかの細胞型がLAG-3を発現する。例えば、LAG-3は、活性化CD4+およびCD8+ T細胞、Treg細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞および形質細胞様樹状細胞(DC)に発現される。LAG-3は、腫瘍浸潤性リンパ球、例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC)における浸潤性リンパ球に発現される。LAG-3は、高度に抑制性の誘発されたTregおよび天然のTregで発現される。例えば、高度に抑制性のFoxP3+ nTregおよびFoxP3- iTregは、黒色腫および結腸直腸癌でLAG-3陽性である(Camisaschi et al. (2010) J. Immunol. 184(11):6545-6551; Scurr et al. (2014) Mucosal. Immunol. 7(2):428-439)。
LAG-3は、T細胞シグナル伝達および機能を負に制御する。LAG-3に対するリガンドは、例えば、MHCクラスIIおよびL-SECtinを含む。抗LSECtinは、B16黒色腫細胞増殖を阻害することが示されている(Xu et al. (2014) Cancer Res. 74(13):3418-3428)。LAG-3の遮断は、エフェクター細胞の活性の回復、Tregのサプレッサー活性の低下および/または抗PD-1抗腫瘍活性の増強ができる。
LAG-3は、概してPD-1+細胞上に排他的に共発現していないが、単独遮断は細胞のインビトロ活性を回復できる。例えば、デュアルIFN-γ/TNF-α産生株のパーセンテージによる示す、CD8+ T細胞疲弊の程度は、発現される阻害性受容体数と相関する(Blackburn et al. (2009) Nat. Immunol. 10(1): 29-37)。高PD-1/LAG-3発現は、黒色腫におけるT細胞浸潤と相関する。LAG-3と抗PD-1またはPD-L1の共遮断は、前臨床モデルにおける腫瘍抑制性活性を生じ得る。例えば、抗LAG-3および抗PD-1遮断は、Sa1N線維肉腫およびMC38結腸癌モデルで効果が示される(Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27)。
LAG-3遮断はまたリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)モデルにおいても有効である。例えば、慢性LCMV感染中のPD-L1+LAG-3遮断は、抗ウイルスCD8+ T細胞応答を増強する(Blackburn et al. (2009) Nat. Immunol. 10(1): 29-37)。
したがって、本発明は、少なくとも一部、高親和性および特異性でリンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)と結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)に関する。ある態様において、低免疫原性を示すLAG-3に対するヒト化抗体を開示する。例えば、ヒト化BAP050抗体は、ここに記載するT細胞エピトープアッセイにより、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850または800未満のリスクスコアを有することが判明した。他の態様において、例えば、図4および6に示すようなフレームワーク領域の選択した組み合わせは、異なる産生効率および結合特性を有することが示された。
本発明のさらなる面は、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を製造する方法を含む。免疫複合体、多または二特異性分子および抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗LAG-3抗体分子は、癌性または悪性障害(例えば、黒色腫、例えば、進行期黒色腫;膵臓癌、例えば、進行型膵臓癌;固形腫瘍;乳癌、例えば、転移乳癌;腎細胞癌、例えば、進行型または転移腎細胞癌(MRCC)または明細胞腎細胞癌のような癌)、ならびに感染症(例えば、肝炎、例えば、B型肝炎;インフルエンザ)の処置、予防および/または診断に使用できる。それゆえに、LAG-3を検出する方法、ならびに抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは組み合わせて使用して、癌および感染症を含む多様な障害を処置する方法をここに開示する。
用語“リンパ球活性化遺伝子-3”または“LAG-3”は、全アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトLAG-3、ヒトLAG-3の種ホモログおよびLAG-3と少なくとも1つの共通エピトープを含むアナログを含む。LAG-3、例えば、ヒトLAG-3のアミノ酸およびヌクレオチド配列は当分野で知られる(例えば、Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405)。
さらなる用語を、下におよび明細書において定義する。
ここで使用する単数表現は、冠詞の文法的目的語が1または1を超える(例えば、少なくとも1)ことをいう
ここで使用する単数表現は、冠詞の文法的目的語が1または1を超える(例えば、少なくとも1)ことをいう
用語“または”は、文脈上明らかに他のことが示されない限り、ここでは、用語“および/または”を意味し、これと交換可能に使用する。
“約”および“およそ”は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定した量の許容される誤差の程度を意味する。代表的誤差の程度は、ある値または値の範囲の20パーセント(%)内、概して、10%内、より一般的には5%内である。
本発明の組成物および方法は、明記した配列またはそれと実質的に同一のまたは類似する配列、例えば、明記した配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列において、用語“実質的に同一”は、ここでは、i)同一であるまたはii)第二アミノ酸配列における整列したアミノ酸残基が、第一および第二アミノ酸配列が共通構造ドメインおよび/または共通機能活性を有し得るように保存的置換である、十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含む第一アミノ酸をいうために使用する。例えば、対象配列、例えば、ここに提供する配列と少なくとも約85%、90%。91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一性を有する共通構造ドメインを含むアミノ酸配列。
ヌクレオチド配列において、用語“実質的に同一”は、第一および第二ヌクレオチド配列が共通機能活性を有するポリペプチドをコードするかまたは共通構造ポリペプチドドメインまたは共通機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二核酸配列における整列したヌクレオチドと同一である十分なまたは最小数のヌクレオチドを含む第一核酸配列をいうために使用する。例えば、対象配列、例えば、ここに提供する配列と少なくとも約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%同一性を有するヌクレオチド配列をいう。
用語“機能的変異体”は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するかまたは実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の1以上の活性を有することができるポリペプチドをいう。
配列間の相同性または配列同一性の計算(これらの用語はここでは交換可能に使用する)は次のとおり実施する。
2のアミノ酸配列または2の核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列を最適比較目的のために整列させる(例えば、最適配列のためにギャップを第一および第二アミノ酸または核酸配列の一方または両者に挿入でき、非相同配列を比較目的で無視できる)。好ましい態様において、比較目的で整列した対象配列の長さは、対象配列の長さの少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、60%、さらに好ましくは少なくとも70%、80%、90%、100%である。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを次いで比較する。第一配列の位置が、第二配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占拠されているならば、該分子はその位置について同一である(ここで使用するアミノ酸または核酸“同一性”はアミノ酸または核酸“相同性”と等しい)。
2の配列間の同一性パーセントは、2の配列の最適アラインメントのために挿入が必要であったギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れ、配列により共有される同一位置の数の関数である。
配列の比較および2の配列間の同一性パーセントの決定は数学的アルゴリズムを使用して達成できる。好ましい態様において、2のアミノ酸配列間の同一性パーセントを、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453))アルゴリズムを使用して、Blossum 62マトリクスまたはPAM250マトリクスおよびギャップ荷重16、14、12、10、8、6または4および長さ荷重1、2、3、4、5または6を使用して決定する。さらに他の好ましい態様において、2のヌクレオチド配列間の同一性パーセントを、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムを使用して、NWSgapdna.CMPマトリクスおよびギャップ荷重40、50、60、70または80および長さ荷重1、2、3、4、5または6を使用して決定する。パラメータの特に好ましいセット(および特に断らない限り使用すべきもの)は、ギャップペナルティ12、ギャップ伸長ペナルティ4およびフレームシフトギャップペナルティ5を有するBlossum 62スコアリングマトリクスである。
2のアミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントALIGNプログラム(version 2.0)に取り込まれているE. MeyersおよびW. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して、PAM120荷重残基表、ギャップ長ペナルティ12およびギャップペナルティ4を使用して決定できる。
ここに記載する核酸およびタンパク質配列を“クエリー配列”として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公的データベースに対する検索を実施できる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のNBLASTおよびXBLASTプログラム(version 2.0)を使用して実施できる。BLASTヌクレオチド検索を、NBLASTプログラムで、スコア=100、ワード長=12で実施して、本発明の核酸(配列番号1)分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索をXBLASTプログラムで、スコア=50、ワード長=3で実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップアラインメントを得るために、Gapped BLASTを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載のように利用できる。BLASTおよびGapped BLASTプログラムを利用するとき、各プログラムのデフォルトパラメータ(例えば、XBLASTおよびNBLAST)を使用できる。http://www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
ここで使用する、用語“低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ”は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、引用により本明細書に包含させるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見ることができる。水性および非水性法がその文献に記載され、いずれかを使用できる。ここにいう具体的ハイブリダイゼーション条件は次のとおりである。1)低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は6×塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)、45℃、続く0.2×SSC、0.1%SDSで少なくとも50℃の2回の洗浄(洗浄温度は、低ストリンジェンシー条件のために55℃まで上げてよい);2)中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は6×SSC、45℃、続く0.2×SSC、0.1%SDSで60℃の1回以上の洗浄;3)高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は6×SSC、約45℃、続く0.2×SSC、0.1%SDSで65℃の1回以上の洗浄;および好ましくは4)超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、0.5M リン酸ナトリウム、7%SDS、65℃、続く0.2×SSC、1%SDS、65℃の1回以上の洗浄。超高ストリンジェンシー条件(4)が好ましい条件であり、特に断らない限りこれを使用すべきものである。
本発明の分子は、機能に実質的に影響しないさらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることは理解される。
用語“アミノ酸”は、アミノ官能性と酸官能性の両者を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに包含され得る、天然であれ、合成であれ、全ての分子を包含することを意図する。代表的アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸;そのアナログ、誘導体およびコンジナー;異型側鎖を有するアミノ酸アナログ;および前記のいずれかの全立体異性体を含む。ここで使用する用語“アミノ酸”はD-またはL-光学異性体の両者およびペプチド模倣体を含む。
“保存的アミノ酸置換”は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられているものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分枝側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
用語“ポリペプチド”、“ペプチド”および“タンパク質”(一本鎖であれば)は、あらゆる長さのアミノ酸のポリマーをいうためにここで交換可能に使用する。ポリマーは直鎖でも分枝鎖でもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸で中断されていてよい。本用語はまた修飾されている、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または標識要素の結合のようなあらゆる他の操作をされているアミノ酸ポリマーを包含する。ポリペプチドは天然源から単離でき、真核または原核宿主から組み換え技術により産生でき、または合成法の産物であり得る。
用語“核酸”、“核酸配列”、“ヌクレオチド配列”または“ポリヌクレオチド配列”および“ポリヌクレオチド”は交換可能に使用する。は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログのいずれかの、あらゆる長さのヌクレオチドの重合体形態をいう。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖であるならばコーディング鎖でも非コーディング(アンチセンス)鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログのような修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド要素で中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションのような、重合化後さらに集合されてよい。核酸は、天然には存在しないかまたは非天然配置で他のポリヌクレオチドと結合している、組み換えポリヌクレオチドまたはゲノム、cDNA、半合成または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
ここで使用する用語“単離された”は、その元のまたは本来の環境(例えば、それが天然に存在するならば、天然環境)から取り出された物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然系では共存する物質のいくつかまたは全てからヒトの介入により分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部でありおよび/またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり、このようなベクターまたは組成物がそれが本来見られる環境の一部ではない点でなお単離されている。
本発明の多様な面を下にさらに詳述する。さらなる定義は、明細書中で示される。
抗体分子
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトLAG-3と結合する。例えば、抗体分子は、LAG-3のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。ある態様において、抗体分子は、LAG-3の1以上の細胞外Ig様ドメイン、例えば、LAG-3の第一、第二、第三または第四細胞外Ig様ドメインと結合する。
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトLAG-3と結合する。例えば、抗体分子は、LAG-3のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。ある態様において、抗体分子は、LAG-3の1以上の細胞外Ig様ドメイン、例えば、LAG-3の第一、第二、第三または第四細胞外Ig様ドメインと結合する。
ここで使用する、用語“抗体分子”は、少なくとも1の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメントをいう用語“抗体分子”は、例えば、モノクローナル抗体(免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む)を含む。ある態様において、抗体分子は完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖を含む。ある態様において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的フラグメントを含む。
ある態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、各々同じエピトープに結合する多数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。
ある態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、多数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該多数の第一免疫グロブリン可変ドメイン配列が第一エピトープに結合特異性を有し、該多数の第二免疫グロブリン可変ドメイン配列が第二エピトープに結合特異性を有する。ある態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある態様において、多特異性抗体分子は、第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある態様において、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
ある態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は2を超える抗原に対する特異性を有しない。二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。ある態様において、第一エピトープはLAG-3上に位置し、第二エピトープはPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2上に位置する。
ある態様において、抗体分子は、二重特異性抗体および一本鎖分子、ならびに抗体の抗原結合フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2およびFv)を含む。例えば、抗体分子は、重(H)鎖可変ドメイン配列(ここではVHと略す)および軽(L)鎖可変ドメイン配列(ここではVLと略す)を含み得る。ある態様において、抗体分子は、1の重鎖および1の軽鎖を含むまたはこれらからなる(ここでは半抗体と称す)。他の例において、抗体分子は2の重(H)鎖可変ドメイン配列および2の軽(L)鎖可変ドメイン配列を含み、それによりFab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、一本鎖抗体(例えばscFv)、単可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Dab)(二価および二重特異性)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体のような2の抗原結合部位を形成し、これは、完全抗体の修飾により製造してよくまたは組み換えDNAテクノロジーを使用してデノボ合成されたものである。これらの機能的抗体フラグメントは、その各抗原または受容体に対する選択的結合能を保持する。抗体および抗体フラグメントは、IgG、IgA、IgM、IgDおよびIgEを含むがこれらに限定されない抗体のあらゆるクラスおよび抗体のあらゆるサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)由来であり得る。抗体分子の調製物はモノクローナルでもポリクローナルでもよい。抗体分子はまた、ヒト、ヒト化、CDR移植またはインビトロで産生された抗体であり得る。抗体は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択された重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択された軽鎖も有し得る。用語“免疫グロブリン”(Ig)は、ここでは用語“抗体”と交換可能に使用する。
抗体分子の抗原結合フラグメントの例は、(i)Fabフラグメント、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる単価フラグメント;(ii)F(ab’)2フラグメント、ヒンジ領域のジスルフィド架橋により結合された2のFabフラグメントを含む二価フラグメント;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;(iv)抗体の一アームのVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、(v)VHドメインからなる二重特異性抗体(dAb)フラグメント;(vi)ラクダ類またはラクダ化可変ドメイン;(vii)一本鎖Fv(scFv)(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照);(viii)単一ドメイン抗体を含む。これらのフラグメントは当業者に知られる慣用の技術を使用して得て、フラグメントを完全抗体と同じ方法でその有用性についてスクリーニングする。
用語“抗体”は、完全分子ならびにその機能的フラグメントを含む。抗体の定常領域を、抗体の特性を修飾するため(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上の増加または低下のため)、改変し、例えば、変異させ得る。
本発明の抗体はまた単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、生来軽鎖を欠く抗体、慣用の4鎖由来の単一ドメイン抗体、操作抗体および抗体由来のもの以外の単一ドメインスキャフォールドを含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、最先端のまたは将来のあらゆる単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、これらに限定されない任意の種由来であり得る。本発明の他の面によって、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、WO94/04678号に開示されている。明確にするために、この生来軽鎖を欠く重鎖抗体由来の可変ドメインは、慣用の4鎖免疫グロブリンのVHと区別するために、VHHまたはナノボディとしてここで知られる。このようなVHH分子は、ラクダ科種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで惹起させた抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は生来軽鎖を欠く重鎖抗体を産生でき、このようなVHHは本発明の範囲内である。
VHおよびVL領域は、“フレームワーク領域”(FRまたはFW)と呼ばれるより保存的な領域に分散する、“相補性決定領域”(CDR)と呼ばれる超変異性の領域に細分できる。フレームワーク領域およびCDRの程度は、多くの方法により厳密に定義されている(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917;およびOxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウエアを使用するAbM定義参照)。一般に、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)参照。
ここで使用する用語“相補性決定領域”および“CDR”は、抗原特異性および結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列をいう。一般に、各重鎖可変領域に3のCDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)があり、各軽鎖可変領域に3のCDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)がある。
あるCDRの厳密なアミノ酸配列境界は、Kabat et al.(1991)、“Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(“Kabat”番号付けスキーム)、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948(“Chothia”番号付けスキーム)。ここで使用する、“Chothia”番号付けスキームにより定義するCDRは、“高度可変ループ”ということもある。
例えば、Kabatにより、重鎖可変ドメイン(VH)におけるCDRアミノ酸残基は31~35(HCDR1)、50~65(HCDR2)および95~102(HCDR3)と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン(VL)におけるCDRアミノ酸残基は24~34(LCDR1)、50~56(LCDR2)および89~97(LCDR3)と番号付けされる。Chothiaにより、VHにおけるCDRアミノ酸は26~32(HCDR1)、52~56(HCDR2)および95~102(HCDR3)と番号付けされ、VLにおけるアミノ酸残基は26~32(LCDR1)、50~52(LCDR2)および91~96(LCDR3)と番号付けされる。KabatおよびChothiaのCDR定義を合わせることにより、ヒトVHにおけるCDRはアミノ酸残基26~35(HCDR1)、50~65(HCDR2)および95~102(HCDR3)からなり、ヒトVLにおけるCDRはアミノ酸残基24~34(LCDR1)、50~56(LCDR2)および89~97(LCDR3)からなる。
一般に、具体的に示さない限り、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表1に記載の、Kabat CDRおよび/またはChothia高度可変ループの組み合わせである。ある態様において、表1に記載する抗LAG-3抗体分子について、次の定義を使用する:KabatおよびChothia両者のCDR定義の組み合わせによるHCDR1およびKabatのCDR定義によるHCCDR2~3およびLCCDR1~3。全ての定義において、各VHおよびVLは、概して、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順番で配置された6のCDRと4のFRを含む:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
ここで使用する、“免疫グロブリン可変ドメイン配列”は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成できるアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、1、2またはそれ以上のN末端またはC末端アミノ酸を含んでも含まなくてもよく、または、該タンパク質構造の形成と適合する他の改変を含んでよい。
用語“抗原結合部位”は、LAG-3ポリペプチドまたはそのエピトープと結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の一部をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合部位は、概して、LAG-3ポリペプチドと結合する界面を形成する1以上の(少なくとも4のアミノ酸またはアミノ酸模倣体の)ループを含む。概して、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも1または2のCDRおよび/または高度可変ループまたはより典型的には少なくとも3、4、5または6のCDRおよび/または高度可変ループを含む。
用語“競合”または“交差競合”は、ここでは、抗体分子が、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに提供する抗LAG-3抗体分子の標的、例えば、ヒトLAG-3との結合を妨害する能力をいうために、交換可能に使用する。結合の妨害は直接的でも間接的でもよい(例えば、抗体分子または標的のアロステリック調節を介する)。抗体分子が他の抗体分子の標的への結合を妨害できる程度、そしてそれゆえに、競合といえるか否かは、競合結合アッセイ、例えば、FACSアッセイ、ELISAまたはBIACOREアッセイを使用して決定できる。ある態様において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある態様において、第一抗LAG-3抗体分子は、第二抗LAG-3抗体分子と標的の結合について、第一抗体分子の標的への結合が、競合結合アッセイ(例えば、ここに記載する競合アッセイ)で、10%以上、例えば、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、98%以上、99%以上低下したとき競合であるという。
ここで使用する用語“エピトープ”は、抗体分子と特異的に相互作用する、抗原(例えば、ヒトLAG-3)の部分をいう。ここではエピトープ決定基と称するこのような部分は、概してアミノ酸側鎖または糖側鎖のような要素を構成するまたはこの一部である。エピトープ決定基は、当分野で知られるまたはここに開示する方法、例えば、結晶学または水素-重水素交換により決定できる。エピトープ決定基と特異的に相互作用する抗体分子上の少なくとも1個または数個の部分は、概してCDRに位置する。概して、エピトープは、特異的三次元構造的特徴を有する。概してエピトープは、特異的電荷特徴を有する。いくつかのエピトープは直線状エピトープであり、他方は立体エピトープである。
ここで使用する用語“モノクローナル抗体”または“モノクローナル抗体組成物”は、単分子組成物の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマテクノロジーまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え法)により製造できる。
“効果的ヒト”タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答を誘発しないタンパク質である。HAMAは、多くの状況で、例えば、抗体分子を、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において繰り返し投与したとき、問題となり得る。HAMA応答は、血清からの抗体クリアランスの増加のため(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)参照)およびまたアレルギー反応の可能性のため(例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)、反復抗体投与を無効とする可能性があり得る。
抗体分子はポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよい。他の態様において、抗体は、組み換えにより産生でき、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル法により産生できる。
抗体産生のためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は当分野で知られる(例えば、Ladner et al. 米国特許5,223,409号;Kang et al. 国際公開WO92/18619号;Dower et al. 国際公開WO91/17271号;Winter et al. 国際公開WO92/20791号;Markland et al. 国際公開WO92/15679号;Breitling et al. 国際公開WO93/01288号;McCafferty et al. 国際公開WO92/01047;Garrard et al. 国際公開WO92/09690;Ladner et al. 国際公開WO90/02809号;Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に開示のとおり。これらの内容は引用により本明細書に包含させる)。
ある態様において、抗体は、完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作したマウスで産生した抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体の製造法は当分野で知られる。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりも、ヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して産生できる。目的の抗原で免疫化したこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特異的親和性を有するヒトmAbを分泌するハイブリドーマを産生する(例えば、Wood et al. 国際出願WO91/00906号、Kucherlapati et al. PCT公開WO91/10741号;Lonberg et al. 国際出願WO92/03918号;Kay et al. 国際出願92/03917号;Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
抗体は、可変領域またはその一部、例えば、CDRが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生されたものであり得る。キメラ、CDR移植およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、ヒトでの抗原性を低下させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域内を修飾した抗体は本発明の範囲内である。
キメラ抗体は当分野で知られる組み換えDNA法により製造できる(Robinson et al.、国際特許出願PCT/US86/02269号;Akira, et al.、欧州特許出願184,187号;Taniguchi, M.、欧州特許出願171,496号;Morrison et al.、欧州特許出願173,494号;Neuberger et al.、国際出願WO86/01533号;Cabilly et al. 米国特許4,816,567号;Cabilly et al.、欧州特許出願125,023号; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449;およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
ヒト化またはCDR移植抗体は、ドナーCDRに置き換えられた、少なくとも1または2の、しかし、一般に全部で3の(重および/または軽免疫グロブリン鎖の)レシピエントCDRを有する。抗体は、非ヒトCDRの少なくとも一部で置き換えられていてよくまたはCDRのいくつかのみが非ヒトCDRで置き換えられていてよい。ヒト化抗体がLAG-3に結合するのに必要な数のCDRに置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。概して、CDRを提供する免疫グロブリンを“ドナー”と呼び、フレームワークを提供する免疫グロブリンを“アクセプター”と呼ぶ。ある態様において、ドナー免疫グロブリンは非ヒト(例えば、齧歯類)である。アクセプターフレームワークは天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたはコンセンサスフレームワークまたはそれと約85%以上、好ましくは90%、95%、99%またはそれより高く一致する配列である。
ここで使用する、用語“コンセンサス配列”は、関連配列のファミリーに最も頻繁に生じるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照)。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、該ファミリーのその位置に最も頻繁に生じるアミノ酸で占拠される。2のアミノ酸が等しく頻繁に生じるならば、いずれもコンセンサス配列に包含できる。“コンセンサスフレームワーク”は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
抗体は、当分野で知られる方法によりヒト化できる(Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al. 米国5,585,089号、米国5,693,761号および米国5,693,762号参照)。
ヒト化またはCDR移植抗体は、免疫グロブリン鎖の1、2または全CDRを置換でき、ここで、CDR移植またはCDR置換により産生できる。例えば、米国特許,225,539号; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter 米国5,225,539号を参照のこと(これら全ての内容を引用することにより明示的にここに包含させる)。Winterは、本発明のヒト化抗体の製造に使用し得るCDR移植法を記載し(米国特許出願GB2188638A(1987年3月26日出願);Winter 米国5,225,539号)、この内容を引用することにより明示的にここに包含させる。
また本発明の範囲内であるのは、特異的アミノ酸が置換、欠失または付加されているヒト化抗体である。ドナーからアミノ酸を選択する基準は、例えば、米国5,585,089号のカラム12~16に記載され、その内容を引用により本明細書に包含させる。抗体をヒト化する他の技術は、1992年12月23日公開のPadlan et al. EP519596A1号に記載されている。
抗体分子は一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体(scFV)を操作してよい(例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80;およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照)。一本鎖抗体は、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに特性を有する多価抗体を産生するために二量体化または多量体化できる。
さらに他の態様において、抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域、特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の、(例えば、ヒト)重鎖定常領域を有する。他の態様において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの、例えば、(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を修飾(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および/または補体機能の1以上の増加または低下)するために改変、例えば変異できる。ある態様において、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定できる。他の態様において、抗体はエフェクター細胞を動員せずまたは補体を固定しない。他の態様において、抗体は、Fc受容体と結合する能力が低下しているか、該能力を有しない。例えば、Fc受容体との結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であり、例えば、変異したまたは欠損したFc受容体結合領域を有する。
抗体定常領域を改変する方法は当分野で知られる。改変された機能を有する抗体、例えば細胞上のFcRまたは補体のC1成分のようなエフェクターリガンドに対する改変された親和性を、抗体の定常部分における少なくとも1のアミノ酸残基を、異なる残基で置き換えることにより製造できる(例えば、例えば、EP388,151A1号、米国特許5,624,821号および米国特許5,648,260号参照(これら全ての内容を引用により本明細書に包含させる))。マウスまたは他の種に適用するならば、免疫グロブリンがこれらの機能を低下させるであろう、類似するタイプの改変も記載し得る。
抗体分子は、他の機能的分子(例えば、他のペプチドまたはタンパク質)に誘導体化または結合できる。ここで使用する、“誘導体化”抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンのような親和性リガンドの付加を含むが、これらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、誘導体化および免疫接着分子を含むここに記載する抗体の他に修飾された形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二重特異性抗体または二重特異性抗体)、検出可能薬剤、細胞毒性剤、薬剤および/または他の分子と抗体または抗体部分の結合を仲介できるタンパク質またはペプチド(例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ)のような1以上の他の分子に、機能的に結合(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的結合または他のものによる)できる。
誘導体化抗体分子の1タイプは、1以上の抗体(同じタイプまたは、例えば、二重特異性抗体を産生するために、異なるタイプ)の架橋により産生する。適当な架橋剤は、適切なスペーサーにより離された2の明確に反応性の基を有するヘテロ二機能性(例えば、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)またはホモ二機能性(例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル)であるものを含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
本発明の抗体分子を誘導体化(または標識)し得る有用な検出可能剤は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えば、ユーロピウム(Eu)および他のランタニド(anthanides)および放射性物質を含む。代表的蛍光検出可能薬剤は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、5-ジメチルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンなどを含む。抗体を、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどのような検出可能酵素でも誘導体化してよい。抗体を検出可能酵素で誘導体化するとき、酵素が検出可能反応産物の産生に使用するさらなる試薬の添加により検出できる。例えば、検出可能剤ホースラディッシュペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能な着色された反応産物を生じる。抗体分子は補欠分子族(例えば、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン)で誘導体化してもよい。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出し得る。適当な蛍光物質の例はウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含み、発光物質の例はルミノールを含み、そして生物発光物質の例はルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンを含む。
標識抗体分子を、(i)親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈殿のような標準的技術により予定した抗体を単離するため;(ii)タンパク質の量または発現パターンを評価するために、予定した抗原を(例えば、細胞ライセートまたは細胞上清において)検出するため;(iii)例えば、ある処置レジメンの有効性を決定するための、臨床試験法の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターするための使用を含み、多くの状況において、例えば、診断的および/または研究的に使用できる。
抗体分子を、他の分子に、概して標識または治療的(例えば、細胞毒性または細胞増殖抑制)薬剤にコンジュゲートし得る。放射性同位体は診断的または治療的適用において使用できる。抗PSMA抗体と結合できる放射性同位体は、α-、β-またはγ-エミッターまたはβ-およびγ-エミッターを含むが、これらに限定されない。このような放射性同位体は、ヨウ素(131Iまたは125I)、イットリウム(90Y)、ルテチウム(177Lu)、アクチニウム(225Ac)、プラセオジム、アスタチン(211At)、レニウム(186Re)、ビスマス(212Biまたは213Bi)、インジウム(111In)、テクネチウム(99mTc)、リン(32P)、ロジウム(188Rh)、硫黄(35S)、炭素(14C)、トリチウム(3H)、クロム(51Cr)、塩素(36Cl)、コバルト(57Coまたは58Co)、鉄(59Fe)、セレン(75Se)またはガリウム(67Ga)を含むが、これらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位体は、イットリウム(90Y)、ルテチウム(177Lu)、アクチニウム(225Ac)、プラセオジム、アスタチン(211At)、レニウム(186Re)、ビスマス(212Biまたは213Bi)およびロジウム(188Rh)を含む。例えば、診断剤に使用するための、標識として有用な放射性同位体は、ヨウ素(131Iまたは125I)、インジウム(111In)、テクネチウム(99mTc)、リン(32P)、炭素(14C)およびトリチウム(3H)または上に挙げた治療的同位体の1以上を含む。
本発明は、放射性標識抗体分子およびその標識法を提供する。ある態様において、抗体分子の標識法を開示する。該方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、それによりコンジュゲートした抗体を産生することを含む。コンジュゲートした抗体を放射性同位体、例えば、111インジウム、90イットリウムおよび177ルテチウムで標識し、それにより標識抗体分子を産生する。
上記のように、抗体分子を治療剤とコンジュゲートできる。治療活性放射性同位体は既に述べている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(米国特許5,208,020号参照)、CC-1065(米国特許5,475,092号、5,585,499号、5,846,545号参照)およびそのアナログまたはホモログを含む。治療剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、CC-1065、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンCおよびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(AMC))および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド)を含むが、これらに限定されない。
一つの面において、本発明は、LAG-3受容体と特異的に結合する標的結合分子を提供する方法に関する。例えば、標的結合分子は抗体分子である。本方法は、少なくとも非ヒトタンパク質の部分を含む標的タンパク質を提供し、該部分は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同であるが(少なくとも70%、75%、80%、85%、87%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%同一)、少なくとも1のアミノ酸(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8または9のアミノ酸)が異なり;抗原と特異的に結合する抗体分子を得て;そして、結合剤が標的タンパク質の活性を調節する効果を評価することを含む。本方法は、さらに、結合剤(例えば、抗体分子)または誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)をヒト対象に投与することを含み得る。
本発明は、上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を含む。核酸分子は、RNA、ゲノムDNAおよびcDNAを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、抗体分子は多特異的(例えば、二重特異性または三重特異性)抗体分子である。二重特異性またはヘテロ二量体抗体分子の製造法は当分野で知られ、例えば、US5731168号に記載の、例えば、“ホール内のノブ”アプローチ;例えば、WO09/089004号、WO06/106905号およびWO2010/129304号に記載の、静電気ステアリングFc対形成;例えば、WO07/110205号に記載の、鎖交換操作ドメイン(SEED)ヘテロ二量体形成;例えば、WO08/119353号、WO2011/131746号およびWO2013/060867号に記載のFabアーム交換;例えば、US4433059号に記載の、例えば、アミン反応性機およびスルフヒドリル反応性機を有するヘテロ二機能性反応材を使用する二構造的構造を産生するための、抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート;例えば、US4444878号に記載の、2の重鎖の間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルを減る、異なる抗体からの半抗体(重-軽鎖対またはFab)の組み換えにより産生された二重特異性抗体決定基;三機能的抗体、例えば、US5273743号に記載の、例えば、スルフヒドリル反応性基を経て架橋した3のFab’フラグメント;生合成結合タンパク質、例えば、US5534254号に記載の、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学架橋によりC末端尾を経て架橋したscFvの対;二機能性抗体、例えば、US5582996号に記載の、例えば、定常ドメインが置換されている、ロイシンジッパー(例えば、c-fosおよびc-jun)を経て二量体化した異なる特異性を有するFabフラグメント;二重特異性およびオリゴ特異的一価およびオリゴバレント受容体、例えば、US5591828号に記載の、一方の抗体のCH1領域と、他方の概して付随する軽鎖を伴う抗体のVH領域の間のポリペプチドスペーサーを介して結合した2の抗体(2のFabフラグメント)のVH-CH1領域;二重特異性DNA-抗体コンジュゲート、例えば、US5635602号に記載の、DNAの二本鎖変を介する抗体またはFabフラグメントの架橋;二重特異性融合タンパク質、例えば、US5637481号に記載の、2のscFvとその間の親水性らせん状ペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む発現構築物;多価および多特異性結合タンパク質、例えば、US5837242号に記載の、一般に二重特異性抗体と呼ばれる、Ig重鎖可変領域の結合領域を伴う第一ドメインと、Ig軽鎖可変領域の結合領域を伴う第二ドメインの二量体(二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を創製する、高次構造も含む);例えば、US5837821号に記載の、二重特異性/多価分子を形成するために二量体化できる、さらにペプチドスペーサーで抗体ヒンジ領域およびCH3領域に結合した、結合したVL鎖およびVH鎖を有するミニボディ構築物;二重特異性二重特異性抗体を形成するために二量体化できる、いずれかの配向の短ペプチドリンカー(例えば、5または10アミノ酸)を有するまたはリンカーを有しないで結合したVHおよびVLドメイン;例えば、US5844094号に記載の三量体および四量体;例えば、US5864019号に記載された、一連のFV(またはscFv)を形成するために、さらにVLドメインと結合した、C末端で架橋可能な基とペプチド結合により結合したVHドメイン(またはファミリーメンバーのVLドメイン)の弦;および例えば、US5869620号に記載の、scFVまたは二重特異性抗体タイプ形式の両者を使用して例えば、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成するために、非共有結合または化学的架橋により多価構造に合わさったペプチドリンカーにより結合したVHおよびVLドメインの両者を伴う一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。さらなる代表的多特異性および二重特異性分子およびその製造法は、例えば、US5910573号、US5932448号、US5959083号、US5989830号、US6005079号、US6239259号、US6294353号、US6333396号、US6476198号、US6511663号、US6670453号、US6743896号、US6809185号、US6833441号、US7129330号、US7183076号、US7521056号、US7527787号、US7534866号、US7612181号、US2002004587A1号、US2002076406A1号、US2002103345A1号、US2003207346A1号、US2003211078A1号、US2004219643A1号、US2004220388A1号、US2004242847A1号、US2005003403A1号、US2005004352A1号、US2005069552A1号、US2005079170A1号、US2005100543A1号、US2005136049A1号、US2005136051A1号、US2005163782A1号、US2005266425A1号、US2006083747A1号、US2006120960A1号、US2006204493A1号、US2006263367A1号、US2007004909A1号、US2007087381A1号、US2007128150A1号、US2007141049A1号、US2007154901A1号、US2007274985A1号、US2008050370A1号、US2008069820A1号、US2008152645A1号、US2008171855A1号、US2008241884A1号、US2008254512A1号、US2008260738A1号、US2009130106A1号、US2009148905A1号、US2009155275A1号、US2009162359A1号、US2009162360A1号、US2009175851A1号、US2009175867A1号、US2009232811A1号、US2009234105A1号、US2009263392A1号、US2009274649A1号、EP346087A2号、WO0006605A2号、WO02072635A2号、WO04081051A1号、WO06020258A2号、WO2007044887A2号、WO2007095338A2号、WO2007137760A2号、WO2008119353A1号、WO2009021754A2号、WO2009068630A1号、WO9103493A1号、WO9323537A1号、WO9409131A1号、WO9412625A2号、WO9509917A1号、WO9637621A2号、WO9964460A1号に見られる。上記引用出願の内容を、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性または多特異性抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、1、2またはそれ以上のサイトカインに、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有的に結合、例えば、融合している。他の態様において、融合分子は1以上のタンパク質、例えば、1、2またはそれ以上のサイトカインを含む。ある態様において、サイトカインは、インターロイキン(IL)-1、IL-2、IL-12、IL-15またはIL-21の1、2、3またはそれ以上から選択されるILである。ある態様において、二重特異性抗体分子は、第一標的への(例えば、LAG-3への)第一結合特異性、第二標的への(例えば、PD-1、TIM-3またはPD-L1への)第二結合特異性を有し、所望によりインターロイキン(例えば、IL-12)ドメイン、例えば、完全長IL-12またはその一部に結合している。
“融合タンパク質”および“融合ポリペプチド”は、互いに共有的に結合した少なくとも2の部分を有するポリペプチドをいい、ここで、各部分は異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロまたはインビボでの活性のような生物学的特性であり得る。特性は、標的分子への結合、反応の触媒などのような単純な化学的または物理的特性でもあり得る。2の部分は直接単ペプチド結合によりまたはペプチドリンカーを介して結合してよいが、互いにリーディングフレーム内である。
本発明は、上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子は、RNA、ゲノムDNAおよびcDNAを含むが、これらに限定されない。
代表的抗LAG-3抗体分子
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子は
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子は、
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
前記抗体分子の態様において、VHCDR1は、配列番号1のアミノ酸配列を含む。他の態様において、VHCDR1は、配列番号4のアミノ酸配列を含む。さらに他の態様において、VHCDR1は、配列番号286のアミノ酸配列を含む。
ある態様において、前記抗体分子は、配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク(FW)領域を含む重鎖可変領域を有する。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
さらに他の態様において、前記抗体分子は、配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号187、190、194または196のVHFW1アミノ酸配列、配列番号198、202、206または208のVHFW2アミノ酸配列および配列番号210、212、217または219のVHFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号221のVHFW4アミノ酸配列を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変置換、挿入または欠失を有するアミノ酸を有する。
他の態様において、前記抗体分子は、軽鎖可変領域配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号226、230、232、234、236または238のVLFW1アミノ酸配列、配列番号240、244、246または248のVLFW2アミノ酸配列および配列番号252、255、259、261、265、267または269のVLFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号271のVLFW4アミノ酸配列を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のいずれかと少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号102または配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号68または配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号70または配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv)から選択される。
他の態様において、前記抗体分子は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から選択される重鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、EU番号付けによる228位または配列番号275もしくは277の108位に変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、EU番号付けによる228位または配列番号275もしくは277の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、EU番号付けによる297位または配列番号279の180位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、EU番号付けによる265位または148位にアスパラギン酸からアラニン変異およびEU番号付けによる329位または配列番号280の212位にプロリンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、EU番号付けによる234位または117位にロイシンからアラニン変異およびEU番号付けによる235位または配列番号281の118位にロイシンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む。
他の態様において、前記抗体分子は、約0.2nM未満の解離定数(KD)でヒトLAG-3と結合できる。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、Biacore法により測定して、約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nMまたは0.02nM未満、例えば、約0.05nM~0.15nM、例えば、約0.11nMのKDでヒトLAG-3と結合する
他の態様において、前記抗体分子は、例えば、Biacore法により測定して、約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nMまたは0.02nM未満、例えば、約0.05nM~0.15nMのKDでカニクイザルLAG-3と結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、Biacore法により測定して、ヒトLAG-3およびカニクイザルLAG-3の両者に類似する、例えば、nM範囲のKDで結合する。ある態様において、前記抗体分子は、例えば、ELISAにより測定して、ヒトLAG-3-Ig融合タンパク質に約0.5nM、0.2nM、0.1nM、0.05nM、0.025nMまたは0.01nM未満のKDで結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、FACS分析により測定して、ヒトLAG-3を発現するCHO細胞(例えば、ヒトLAG-3トランスフェクトCHO細胞)に約4nM、2.5nM、2nM、1.5nM、1nM、0.75nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nMまたは0.05nM未満、例えば、約2.3nM、1.92nMまたは約0.2nMのKDで結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、FACS分析により測定して、ヒトT細胞に、約0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nMまたは0.05nM未満、例えば、約0.26nMのKDで結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、FACS分析により測定して、LAG-3を発現する細胞(例えば、ヒトLAG-3発現300.19細胞)に約20nM、15nM、10nM、5nM、2nMまたは1nM未満、例えば、約13.6nMのKDで結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、FACS分析により測定して、アカゲザルLAG-3を発現する細胞(例えば、アカゲザルLAG-3をトランスフェクトした細胞)に、約15nM、10nM、9nM、8nM、6nM、5nM、2nMまたは1nM未満、例えば、約8.03nMのKDで結合する。
ある態様において、前記抗体分子は、マウスLAG-3と交差反応性ではない。ある態様において、前記抗体は、ラットLAG-3と交差反応性ではない。他の態様において、前記抗体は、アカゲザルLAG-3と交差反応性である。ある態様において、前記抗体は、ラットLAG-3と交差反応性である。例えば、交差反応性は、LAG-3を発現する細胞(例えば、ヒトLAG-3発現300.19細胞)を使用するBiacore法または結合アッセイにより測定できる。
他の態様において、前記抗体分子は、LAG-3(例えば、ヒトLAG-3)の細胞外Ig様ドメイン、例えば、ドメイン1(D1)、ドメイン2(D2)、ドメイン3(D3)またはドメイン4(D4)のいずれかと結合する。ある態様において、前記抗体分子は、D1における1以上のアミノ酸残基と結合する。ある態様において、前記抗体分子は、D1のエキストラループまたはそのフラグメントと結合しない(例えば、Biacore法またはFACS法により測定して)。ある態様において、前記抗体はD2と結合しない。ある態様において、前記抗体分子はD1およびD2の両者に結合する。ある態様において、前記抗体分子は、MHCクラスII分子と結合するD1および/またはD2における1以上のアミノ酸残基と結合する。他の態様において、前記抗体分子は、主要組織適合(MHC)クラスII分子またはMHCクラスII分子を発現する細胞へのLAG-3の結合を低下できる。ある態様において、前記抗体分子は、約10nM、8nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nMまたは0.5nM未満、例えば、約8nM~約10nMまたは約2nM~約3nM、例えば、約5.5nMまたは約2.3nMのIC50で、例えば、Raji細胞またはDaudi細胞におけるMHCクラスII分子へのLAG-3-Ig結合を低下(例えば、遮断)する。
他の態様において、前記抗体分子前記抗体分子は、抗原特異的T細胞応答を増強できる。
ある態様において、抗体分子は、単特異性抗体分子または二特異性抗体分子である。ある態様において、抗体分子は、LAG-3に対する第一結合特異性およびPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有する。ある態様において、抗体分子は、抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを有する。
ある態様において、前記抗体分子は、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)(例えば、25μg/mL)により活性化させた細胞からのIL-2発現を、例えば、SEB T細胞活性化アッセイまたはヒト全血エクスビボアッセイにおいて測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIL-2発現と比較して、少なくとも約2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約2~3倍増加させる。
ある態様において、前記抗体分子は、抗CD3(例えば、0.1μg/mL)により刺激したT細胞からのIFN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイにおいて測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも約0.5、1、2、3、4、5、6、7または8倍、例えば、約0.9~5.1倍、例えば、約3倍増加させる。
ある態様において、前記抗体分子は、SEB(例えば、3pg/mL)により活性化したT細胞からのIFN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイにおいて測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも約2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約1.2~2倍、例えば、約1.6倍増加させる。
ある態様において、前記抗体分子は、T細胞受容体活性化なしで(例えばSEB非存在下)、IL-2またはIFN-γの発現を増加させない。
ある態様において、前記抗体分子は、CMVペプチドで活性化したT細胞からのIFN-γ発現を、例えば、IFN-γ活性アッセイにおいて測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのIFN-γ発現と比較して、少なくとも約2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約1.1~1.7倍、例えば、約1.4倍増加させる。ある態様において、前記抗体分子は、CMVペプチドで活性化したCD8+ T細胞の増殖を、例えば、少なくともn(例えば、n=2または4)細胞分裂通過したCD8+ T細胞のパーセンテージで測定して、アイソタイプ対照(例えば、IgG4)を使用したときのCD8+ T細胞増殖と比較して、少なくとも約1、2倍、3倍、4倍、5倍、例えば、約1.5倍増加させる。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、動物において測定して、約50μg/mL~約400μg/mL、約100μg/mL~約350μg/mL、約150μg/mL~約300μg/mLまたは約200μg/mL~約250μg/mL、例えば、約166μg/mLのCmaxを有する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、動物において測定して、約50時間~約400時間、約100時間~約350時間、約150時間~約300時間または約200時間~約250時間、例えば、約231.9時間のT1/2を有する。
ある態様において、前記抗体分子は、例えば、Biacore法により測定して、5×10-4、1×10-4、5×10-5または1×10-5s-1より遅い、例えば、約7×10-5s-1のKdでLAG-3と結合する。ある態様において、前記抗体は、例えば、Biacore法により測定して、1×104、5×104、1×105、5×105または1×106M-1s-1より速い、例えば、約6.41×105M-1s-1のKaでLAG-3と結合する。
他の面において、本発明は、前記抗体分子のいずれかをコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。
ある態様において、単離核酸は、前記抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域または軽鎖可変領域または両者をコードする。
ある態様において、単離核酸は重鎖CDR1~3をコードし、ここで、該核酸は、配列番号140~144、151~155、162~166、173~177、184~186または287のヌクレオチド配列を含む。
他の態様において、単離核酸は軽鎖CDR1~3をコードし、ここで、該核酸は、配列番号145~150、156~161、167~172または178~183のヌクレオチド配列を含む。
他の態様において、前記核酸は、さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかと少なくとも85%同一である。
他の態様において、前記核酸は、さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかを含む。
他の態様において、前記核酸は、さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかと少なくとも85%同一である。
他の態様において、前記核酸は、さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかを含む。
他の態様において、前記核酸は、さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかと少なくとも85%同一である。
他の態様において、前記核酸は、さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかを含む。
他の態様において、前記核酸は、さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかと少なくとも85%同一である。
他の態様において、前記核酸は、さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該ヌクレオチド配列は、配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかを含む。
ある態様において、前記核酸を含む1以上の発現ベクターおよび宿主細胞が提供される。
ここに記載するような宿主細胞を、遺伝子発現に適する条件下で培養することを含む、抗体分子またはそのフラグメントを産生する方法も提供する。
医薬組成物およびキット
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
本発明の組成物は、多様な形態であり得る。これらは、液体溶液(例えば、注射可能および点滴可能溶液)、分散剤または懸濁液、リポソームおよび坐薬のような、例えば、液体、半固体および固体投与形態を含む。好ましい形態は、意図する投与法および治療適用による。一般に好ましい組成物は、注射可能または点滴可能溶液の形である。好ましい投与法は、非経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。好ましい態様において、抗体を静脈内点滴または注射により投与する。他の好ましい態様において、抗体を筋肉内または皮下注射により投与する。
ここで使用する用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与”は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
治療的組成物は、無菌であり、製造および保存条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソームまたは高抗体濃度に適する他の指示された構成として製剤できる。無菌注射可能溶液は、必要量の活性化合物(すなわち、抗体または抗体部分)を、上に挙げた成分の1または組み合わせを含む適切な溶媒に取り込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することにより製造できる。一般に、分散剤は、活性化合物を、基本的分散媒体および上に挙げたものからの必要な成分を含む無菌媒体に取り込むことにより製造する。無菌注射可能溶液の調製用の無菌散剤の場合、好ましい製造法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、予め濾過滅菌した溶液からの活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。溶液の適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持できる。注射可能組成物の長期吸収は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを包含させることにより達成できる。
抗体分子を、当分野で知られる多様な方法で投与できるが、多くの治療的適用に関して、好ましい投与経路/方法は静脈内注射または点滴である。ある態様において、抗体分子を、約35~440mg/m2、好ましくは約70~310mg/m2、より好ましくは、約110~130mg/m2の用量に到達させるために、20mg/分より速い、例えば、20~40mg/分、好ましくは40mg/分以上の速度の静脈内点滴で投与する。他の態様において、抗体分子を、約1~100mg/m2、好ましくは約5~50mg/m2、約7~25mg/m2、より好ましくは、約10mg/m2の用量に到達させるために、10mg/分未満、好ましくは5mg/分以下の速度の静脈内点滴で投与する。当業者に認識されるように、投与経路/方法は意図する結果により変わる。ある態様において、活性化合物を、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤のような、化合物薬剤を急速放出から保護する担体と製剤してよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。このような製剤の多くの製造法は特許されているか、または一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
ある態様において、抗体分子を、例えば、不活性希釈剤または吸収可能可食担体と経口投与できる。化合物(および、所望であれば、他の成分)をまた硬または軟殻ゼラチンに充填し、錠剤に圧縮しまたは直接対象の食餌に包含させてもよい。経口治療的投与のために、化合物を添加物と共に包含でき、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形で使用してよい。本発明の化合物を非経腸投与以外で投与するために、該化合物を、その不活性化を阻止する物質で被覆するか、または該化合物をそれと共投与する必要があり得る。治療的組成物はまた当分野で知られる医療機器を用いても投与できる。
投与レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療的応答)を提供するように調節する。例えば、治療状況の存在により示されるように、一回ボーラスを投与してよく、数回に分けた用量を経時的に投与してよくまたは用量を比例的に減少または増加させてよい。投与の容易さおよび用量の均一性のために、非経腸組成物を用量単位形態で製剤するのが特に有利である。ここで使用する用量単位形態は、処置する対象のための単位用量として適する物理的に別々の単位をいい、各単位は、必要な医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された予定された量の活性化合物を含む。本発明の用量単位形態の明細は、(a)活性化合物および達成すべき特定の治療効果の独特な特徴および(b)個体における処置の感受性のためのこのような活性化合物の製造における分野に固有の限界により指定され、直接依存する。
抗体分子の治療的または予防的有効量の代表的、非限定的範囲は、0.1~30mg/kg、より好ましくは1~25mg/kgである。抗LAG-3抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約1~40mg/kg、例えば、1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約1~5mg/kg、1~10mg/kg、5~15mg/kg、10~20mg/kg、15~25mg/kgまたは約3mg/kgの用量で、注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。投薬スケジュールは、例えば、週に1回から2週間、3週間または4週間に1回で変わり得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約10~20mg/kgの用量で隔週投与する。抗体分子を、約35~440mg/m2、好ましくは約70~310mg/m2、より好ましくは、約110~130mg/m2の用量に到達するために、20mg/分より速い、例えば、20~40mg/分、好ましくは40mg/分以上の速度で静脈内点滴により投与する。ある態様において、約110~130mg/m2の注入速度は、約3mg/kgのレベルを達成する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約3~800mg、例えば、約3mg、20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与(例えば、静脈内)する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独で、約20~800mg、例えば、約3mg、20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、約3~240mg、例えば、約3mg、20mg、80mgまたは240mgの用量で、第二剤または治療モダリティー、例えば、ここに記載する第二剤または治療モダリティーと組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
抗体分子を、約35~440mg/m2、好ましくは約70~310mg/m2、より好ましくは、約110~130mg/m2の用量に到達するために、20mg/分より速い、例えば、20~40mg/分、好ましくは40mg/分以上の速度で静脈内点滴により投与できる。ある態様において、約110~130mg/m2の注入速度は、約3mg/kgのレベルを達成する。他の態様において、抗体分子を、約1~100mg/m2、例えば、約5~50mg/m2、約7~25mg/m2、より好ましくは、約10mg/m2の用量に到達するために、10mg/分未満、例えば、5mg/分以下の速度での静脈内点滴により投与する。ある態様において、抗体を、約30分の期間にわたり注入する。
用量値は、軽減すべき状態のタイプおよび重症度により変わることは注意すべきである。あらゆる特定の対象に対して、特定の投与レジメンは、個々の要求に応じて、かつ組成物を投与するまたは投与を監督する者の専門的判断により経時的に調節すべきであり、ここに示す用量範囲は単なる代表例であり、請求する組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことはさらに理解すべきである。
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の“治療有効量”または“予防有効量”を含み得る。“治療有効量”は、所望の治療的結果を達成するために、用量で有効である量および必要な期間をいう。修飾抗体または抗体フラグメントの治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重および抗体または抗体部分が個体で所望の効果を惹起する能力のような因子により変わり得る。治療有効量は、また修飾抗体または抗体フラグメントの何らかの毒性または有害作用を、治療効果が上回るものもいう。“治療有効用量”は、未処置対象に対して、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍増殖速度を、少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくはなくとも約60%、なお好ましくは少なくとも約80%阻害する。化合物が測定可能なパラメータ、例えば、癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における効果の予測である動物モデル系において評価できる。あるいは、この組成物の特性を、当業者に知られるアッセイによるインビトロでの阻害のような、化合物が阻害する能力を試験することにより評価できる。
“予防有効量”は、所望の予防効果を達成するために、用量で有効である量および必要な期間をいう。概して、予防用量は、疾患の前にまたは初期段階で対象に使用するため、予防有効量は治療有効量より少ない。
また本発明の範囲内であるのは、ここに記載する抗体分子を含む、キットである。キットは、使用指示;他の薬剤、例えば、標識、治療剤または抗体を標識または治療剤とキレート化もしくは他にカップリングするのに有用な薬剤または放射線防護組成物;投与のために抗体を調製するためのデバイスまたは他の用具;薬学的に許容される担体;および対象に投与するためのデバイスまたは他の用具を含む、1以上の他の要素を含み得る。
抗LAG-3抗体分子使用
ここに開示する抗LAG-3抗体分子は、インビトロおよびインビボでの診断ならびに治療および予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、インビトロまたはエクスビボで、培養中の細胞にまたは、例えば、インビボで、対象、例えば、ヒト対象に投与して、免疫を増強できる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、LAG-3の遮断により(例えば、MHC分子または他のリガンドへのLAG-3結合の遮断により)、対象における免疫応答を増強する。
ここに開示する抗LAG-3抗体分子は、インビトロおよびインビボでの診断ならびに治療および予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、インビトロまたはエクスビボで、培養中の細胞にまたは、例えば、インビボで、対象、例えば、ヒト対象に投与して、免疫を増強できる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、例えば、LAG-3の遮断により(例えば、MHC分子または他のリガンドへのLAG-3結合の遮断により)、対象における免疫応答を増強する。
したがって、ある面において、本発明は、対象における免疫応答が修飾されるように、対象にここに記載する抗体分子を投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。ある態様において、免疫応答は、増強、刺激または上方制御される。ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、対象における、抗原特異的T細胞応答における、抗原特異的T細胞応答、例えば、インターロイキン-2(IL-2)またはインターフェロン-ガンマ(IFN-γ)産生を回復、増強または刺激する。ある態様において、免疫応答は抗腫瘍応答である。ここに記載する方法および組成物は、T細胞介在免疫応答の増強により処置できる障害を有するヒト患者の処置に適する。例えば、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは組み合わせて、対象に処置投与して、癌(黒色腫または肝臓癌)または感染性障害のような多様な障害を処置、予防および/または診断できる。
ここで使用する用語“対象”は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。ある態様において、対象はヒト対象、例えば、異常LAG-3機能により特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。本発明の用語“非ヒト動物”は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類を含む。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。ある態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するまたは有するリスクがある。ある態様において、対象は、免疫無防備状態であるまたはそうなるリスクがある。例えば、対象は、化学療法的処置および/または放射線療法を受けているまたは過去に受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は、感染の結果、免疫無防備状態であるまたはそうなるリスクにある。例えば、ここに記載する方法および組成物は、多数の免疫活性を増強する。ある態様において、対象は、腫瘍浸潤性Tリンパ球(TIL)の数または活性の増加を有する。他の態様において、対象は、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)の発現または活性の増加を有する。さらに他の態様において、対象は、PD-L1発現または活性増加を有する。したがって、ある態様において、TIL、IFN-γ、CD8またはPD-L1のいずれか(例えば、1、2、3または全て)を、ここに記載する抗LAG-3免疫療法のバイオマーカーとして使用できる。
治療的使用
癌
抗体によるLAG-3の遮断は、対象における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。CD4と類似して、LAG-3はMHCクラスII分子と相互作用するが、CD4とは異なり、LAG-3はヒト免疫不全ウイルスgp120タンパク質と相互作用しない(Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337)。LAG-3の細胞表面上のMHCクラスIIへの直接および特異的結合が研究により証明されている(Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186)。LAG-3/MHCクラスII相互作用は、CD4+およびCD8+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の下方制御に役割を有する。抗LAG-3抗体添加は、T細胞増殖、CD25のような活性化抗原の高発現およびインターフェロン-ガンマおよびインターロイキン-4のようなサイトカインの濃度の上昇を生じ得る(Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221)。LAG-3の細胞質内領域はまたCD3/TCR活性化経路の下方制御に関与するシグナル伝達分子であるLAPとも相互作用できる(Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891)。さらに、LAG-3は、CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)のサプレッサー活性に寄与する。Treg細胞は、活性化によりLAG-3を発現し、LAG-3に対する抗体は、誘発されたTreg細胞による抑制を阻止する(Huang, C. et al. (2004) Immunity 21:503-513)。LAG-3はまたT細胞依存性および非依存性両者の機構で、調節性T細胞におけるT細胞恒常性を負に制御もできる(Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695)。それゆえに、LAG-3阻害は、免疫応答の増強を生じ得る。
癌
抗体によるLAG-3の遮断は、対象における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。CD4と類似して、LAG-3はMHCクラスII分子と相互作用するが、CD4とは異なり、LAG-3はヒト免疫不全ウイルスgp120タンパク質と相互作用しない(Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337)。LAG-3の細胞表面上のMHCクラスIIへの直接および特異的結合が研究により証明されている(Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186)。LAG-3/MHCクラスII相互作用は、CD4+およびCD8+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の下方制御に役割を有する。抗LAG-3抗体添加は、T細胞増殖、CD25のような活性化抗原の高発現およびインターフェロン-ガンマおよびインターロイキン-4のようなサイトカインの濃度の上昇を生じ得る(Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221)。LAG-3の細胞質内領域はまたCD3/TCR活性化経路の下方制御に関与するシグナル伝達分子であるLAPとも相互作用できる(Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891)。さらに、LAG-3は、CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)のサプレッサー活性に寄与する。Treg細胞は、活性化によりLAG-3を発現し、LAG-3に対する抗体は、誘発されたTreg細胞による抑制を阻止する(Huang, C. et al. (2004) Immunity 21:503-513)。LAG-3はまたT細胞依存性および非依存性両者の機構で、調節性T細胞におけるT細胞恒常性を負に制御もできる(Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695)。それゆえに、LAG-3阻害は、免疫応答の増強を生じ得る。
したがって、ある面において、対象における癌または腫瘍を処置(例えば、軽減または阻止)する方法を提供する。方法は、対象に、ここに記載する抗LAG-3抗体分子、例えば、抗LAG-3抗体分子の治療有効量を、単独でまたは例えば、1以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、癌性腫瘍の増殖阻害のために単独で使用し得る。あるいは、下記のように、抗LAG-3抗体を、標準治療(例えば、癌または感染性障害のための)、他の抗体、免疫調節剤(例えば、共阻害分子のアクティベーターまたは阻害性分子の阻害剤);ワクチン、例えば、治療的癌ワクチン;または細胞性免疫療法の他の形態の1以上と組み合わせて使用し得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、ここに記載するように、共阻害分子のモジュレーター(例えば、共阻害分子のアゴニスト)または阻害性分子のモジュレーター(例えば、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤)と組み合わせて投与する。
ある態様において、方法は、インビボでの癌処置に適する。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗LAG-3抗体分子を、目的の抗原と一緒に投与できる。LAG-3に対する抗体を1以上の薬剤と組み合わせて投与するとき、組み合わせをいずれの順番で投与しても、同時に投与してもよい。
癌のタイプ;セラノスティック法
ある態様において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に1以上のここに記載するここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
ある態様において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に1以上のここに記載するここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
ここで使用する、用語“癌”は、病理組織学的タイプまたは侵襲性の程度と無関係に、全てのタイプの癌増殖または発癌過程、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組織または臓器を含むことを意味する。癌障害の例は、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、肝臓、肺、乳房、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮細胞)、前立腺および咽頭を冒すもののような、多様な臓器の悪性腫瘍、例えば、肉腫および細胞腫(腺癌および扁平上皮細胞癌を含む)を含む。腺癌は、ほとんどの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌および食道癌のような悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞癌は、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸を冒すような悪性腫瘍を含む。前記癌の転移病変も本発明の方法および組成物を使用して処置または予防できる。
ここに開示する抗体分子を使用して増殖が阻害できる代表的癌は、概して免疫療法に応答性である癌を含む。処置のための好ましい癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、進行段階(例えば、ステージII~IV)黒色腫またはHLA-A2陽性黒色腫)、膵臓癌(例えば、進行型膵臓癌)、固形腫瘍、乳癌(例えば、転移乳癌、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはHer2/neuの1、2または全てを発現しない乳癌、例えば、三種陰性乳癌)および腎細胞癌(例えば、進行型(例えば、ステージIV)または転移腎細胞癌(MRCC))を含む。さらに、難治性または再発性悪性腫瘍をここに記載する抗体分子を使用して処置できる。
処置できる他の癌の例は、例えば、固形腫瘍、例えば、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺々癌)、結腸癌、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌)、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌(例えば、HPV+扁平上皮細胞癌)、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門周辺癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、メルケル細胞癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)新生物、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌または扁平上皮細胞癌または造血器腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病(例えば、再発または難治性慢性リンパ性白血病)を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるもの(例えば、中皮腫)を含む環境誘発癌およびそれらの癌の組み合わせを含む。転移癌、例えば、MHCクラスII分子またはLAG-3を発現する転移癌の処置を、ここに記載する抗体分子を使用して実施できる。
理論に制約されることを意図しないが、ある態様において、患者がPD-L1を高度に発現する癌を有するおよび/または癌が抗腫瘍免疫細胞、例えば、TILにより浸潤されているならば、患者は、抗LAG-3での、単独でまたは抗PD-1またはPD-L1抗体分子と組み合わせた(所望によりここに記載するような1以上の薬剤と組み合わせた)処置に応答する可能性が高い。抗腫瘍免疫細胞はCD8、PD-L1および/またはIFN-γが陽性であって、それゆえにCD8、PD-L1および/またはIFN-γのレベルは微小環境におけるTILのレベルを示す値として有用であり得る。ある態様において、この癌微小環境は、PD-L1/CD8/IFN-γに三種陽性とされる。
したがって、ある面において、本発明は、腫瘍サンプルがPD-L1、CD8およびIFN-γの1以上に対して陽性であるか否かを決定し、腫瘍サンプルがこのマーカーの1以上、例えば、2または全部で3に対して陽性であるならば、患者に抗PD-1抗体分子の治療有効量を、所望により1以上の他の免疫調節剤または抗癌剤と組み合わせて投与する、方法を提供する。
次の適応症において、患者の大部分はPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である。肺癌(扁平上皮);肺癌(腺癌);頭頸部癌;胃癌;NSCLC;HNSCC;胃癌(例えば、MSIhiおよび/またはEBV+);CRC(例えば、MSIhi);鼻咽頭癌(NPC);子宮頸癌(例えば、扁平上皮);甲状腺癌、例えば、乳頭甲状腺癌;黒色腫;TN乳癌;およびDLBCL(びまん性大B細胞リンパ腫)。一般に乳癌および一般に結腸癌において、かなりの比率のがPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である。またER+乳癌および膵臓癌の適応症において、僅かな比率の患者がPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である。これらの知見は、実施例4でさらに検討する。患者がこれらのマーカーに対して三種陽性である比率の大小に関わらず、これらのマーカーに対する患者のスクリーニングは、LAG-3抗体単独またはPD-1抗体(例えば、遮断性PD-1抗体)との組み合わせで、所望により1以上の他の免疫調節剤(例えば、抗TIM-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子)および/または抗癌剤、例えば、表7に挙げたものおよび表7に挙げた刊行物に開示のものと組み合わせた治療に好ましい応答をする可能性が特に高い患者群の決定を可能にする。
ある態様において、癌サンプルは、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性として分類される。この測定は、個々の細胞が陽性と分類されるか、そしてサンプルが全体として陽性と分類されるかの2の閾値に大まかに分けられる。まず、個々の細胞内で、PD-L1、CD8および/またはIFN-γのレベルを測定できる。ある態様において、これらのマーカーの1以上が陽性である細胞は、対照細胞または基準値と比較してマーカーのレベルが高い細胞である。例えば、ある態様において、ある細胞における高レベルのPD-L1は、患者における対応する非癌性組織におけるPD-L1のレベルより高いレベルである。他の例として、ある態様において、ある細胞における高レベルのCD8またはIFN-γは、TILで概して見られるこのタンパク質のレベルである。第二に、サンプル内のPD-L1、CD8および/またはIFN-γについて陽性である細胞のパーセンテージを測定もできる。(一細胞が全部で3のマーカーを発現している必要性はない。)ある態様において、三種陽性サンプルは、これらのマーカーが陽性である高いパーセンテージの細胞を有するもの、例えば、基準値より高いまたは対照サンプルより高いものである。
他の態様において、サンプルにおけるPD-L1、CD8および/またはIFN-γ全体のレベルを測定できる。この場合、サンプルにおける高レベルのCD8またはIFN-γは、TILが浸潤した細胞で概して見られるこのタンパク質のレベルであり得る。同様に、高レベルのPD-L1は、腫瘍サンプル、例えば、腫瘍微小環境で概して見られるこのタンパク質のレベルであり得る。
後記の実施例4に示すようなPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である患者のサブセットの同定は、PD-1抗体治療に対して特に応答性である可能性がある患者のある亜集団を明らかにする。例えば、多くのIM-TN(免疫調節性、三種陰性)乳癌患者は、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である。IM-TN乳癌は、例えば、Brian D. Lehmann et al., “Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies”, J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767に記載されている。三種陰性乳癌はエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびHer2/neuを発現しないものである。これらの癌は、ER、PRおよびHer2/neuを標的とする薬剤に概して応答しないため、処置が困難である。三種陰性乳癌は、異なる群にさらに細分でき、その一つが免疫調節性である。Lehmann et al.に記載のようにIM-TN乳癌は、免疫細胞過程に関与する因子、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、TH1/TH2経路、NK細胞経路、B細胞受容体シグナル伝達経路、DC経路およびT細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、IL-12経路およびIL-7経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路(例えば、NFKB、TNFおよびJAK/STATシグナル伝達)を介するシグナル伝達、T細胞機能、免疫転写、インターフェロン(IFN)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子の1以上に富む。したがって、ある態様において、処置する癌は、IM-TN乳癌の1以上のマーカー、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、TH1/TH2経路、NK細胞経路、B細胞受容体シグナル伝達経路、DC経路およびT細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、IL-12経路およびIL-7経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路(例えば、NFKB、TNFおよびJAK/STATシグナル伝達)を介するシグナル伝達、T細胞機能、免疫転写、インターフェロン(IFN)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子の1以上を促進する因子について陽性である、または陽性であると決定された癌である。
他の例として、高いMSI(マイクロサテライト不安定性)を有する結腸癌患者のサブセットもPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であることがここで示される。したがって、ある態様において、LAG-3抗体、例えば、ここに記載するLAG-3抗体、単独でまたはPD-1抗体と組み合わせて(所望によりTIM-3抗体またはPD-L1抗体および1以上の抗癌剤、例えば、表7に記載するまたは表7における刊行物中の抗癌剤のような1以上の免疫調節剤と組み合わせて)、高MSIを有する結腸癌を有するまたは有するとして同定された患者に投与し、それにより癌を処置する。ある態様において、高MSIを有する細胞は、基準値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性細胞より高いレベルのMSIを有する細胞である。
他の例として、高MSIであるおよび/またはEBV+である胃癌患者のサブセットもまたPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であることがここで示される。したがって、ある態様において、LAG-3抗体、例えば、ここに記載するLAG-3抗体、単独でまたはPD-1抗体と組み合わせて(所望によりTIM-3抗体またはPD-L1抗体および1以上の抗癌剤、例えば、表7に記載するまたは表7における刊行物中の抗癌剤のような1以上の免疫調節剤と組み合わせて)を、高MSIおよび/またはEBV+である胃癌を有するまたは有するとして同定された患者に投与し、それにより癌を処置する。ある態様において、高MSIを有する細胞は、基準値または対照細胞、例えば、癌と同じ組織タイプの非癌性細胞より高いレベルのMSIを有する細胞である。
さらにここに開示されるのは、PD-L1について癌をアッセイし、次いで、LAG-3抗体で、単独でまたはPD-1抗体と組み合わせて癌を処置する方法である。ここでの実施例5に記載のように、癌サンプルを、PD-L1タンパク質レベルmRNAレベルでアッセイできる。基準値または対照細胞(例えば、非癌性細胞)より高いPD-L1(タンパク質またはmRNA)レベルを有するサンプルをPD-L1陽性と分類できる。したがって、ある態様において、LAG-3抗体、例えば、ここに記載するLAG-3抗体、単独でまたはPD-1抗体と組み合わせて(所望により1以上の抗癌剤と組み合わせて)を、PD-L1陽性である癌を有するまたは有すると同定された患者に投与する。癌は、例えば、非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)または肝細胞癌(HCC)であり得る。
ある態様において、ここでの方法は、PD-L1について陽性である(または陽性であるとして同定された)癌の処置のためのLAG-3抗体、例えば、ここに記載するLAG-3抗体を、例えば、PD-1抗体と組み合わせて使用することを含む。ある態様において、癌は、結腸直腸癌(例えば、MSI高)、胃癌(例えば、MSI高および/またはEBV+)、NPC、子宮頸癌、乳癌(例えば、TN乳癌)および卵巣癌である。ある態様において、癌はNSCLC、黒色腫またはHNSCCである。ある態様において、LAG-3抗体を、例えば、1、3、10または20mg/kgの用量で投与する。
例えば、後記実施例4に基づき、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であるある種の胃癌がPIK3CAにも陽性であることが判明した。したがって、ある態様において、癌を、LAG-3抗体、単独でまたは抗PD1抗体分子と組み合わせて(所望により1以上の免疫調節剤、例えば、抗TIM-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子と組み合わせて)およびPIK3CAを阻害する薬剤で処置できる。このカテゴリーの代表的薬剤は、Stein RC (September 2001). “Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment”. Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48およびMarone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). “Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy”. Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85に記載されている。
例えば、実施例4に基づき、CRC、例えば、MSI高CRCを有する(または有するとして同定された)患者はLAG-3抗体、単独でまたはPD-1抗体と組み合わせて、所望によりRNF43およびBRAFの一者または両者を標的とする治療と組み合わせて用いて処置し得る。例えば、これらの癌はLAG-3抗体およびPD-1抗体、所望によりRNF43およびBRAFの1以上を標的とする1以上の治療剤と組み合わせて用いて処置し得る。ある態様において、1以上の治療剤は、表7にまたは表7に挙げた刊行物に記載された抗癌剤を含む。PD-1阻害剤、例えば、抗体をここに記載する。RNF43を、例えば、抗体、小分子(例えば、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28))、siRNAまたはRspoリガンドまたはその誘導体で阻害できる。BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)をここに記載する。
例えば、後記実施例4に基づき、扁平上皮細胞肺癌を有する(または有するとして同定された)患者を、LAG-3抗体分子を、PD-1を標的とする治療剤、例えば、PD-1抗体分子および所望により1以上の抗癌剤、例えば、表7に記載するまたは表7における刊行物中の抗癌剤またはTIM-3を標的とする治療剤、例えば、TIM-3抗体と組み合わせて用いて処置し得る。
例えば、ここでの実施例4に基づき、甲状腺癌を有する(または有するとして同定された)患者を、LAG-3抗体分子、単独でまたはPD-1抗体分子と組み合わせて、所望によりBRAFを標的とする治療剤と組み合わせておよび所望により1以上の免疫調節剤、例えば、抗TIM-3抗体分子および抗PD-L1抗体分子と組み合わせて用いて処置し得る。BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、ここに、例えば、表7および表7に挙げた刊行物に記載する。
ある態様において、ここでの治療を、感染、例えば、ウイルスまたは細菌感染と関係する癌有する(または有するとして同定された)患者の処置に使用できる。代表的癌は、子宮頸癌、肛門癌、HPV関連頭頸部扁平上皮細胞癌、HPV関連食道乳頭腫、HHV6関連リンパ腫、EBV関連リンパ腫(バーキットリンパ腫を含む)、胃MALTリンパ腫、他の感染関連MALTリンパ腫、HCCおよびカポジ肉腫を含む。他の態様において、癌は、造血器腫瘍または白血病またはリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌である。例えば、抗LAG-3抗体分子は、例えば、B細胞急性リンパ系白血病(“BALL”)、T細胞急性リンパ系白血病(“TALL”)、急性リンパ系白血病(ALL)を含むが、これらに限定されない急性白血病;例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)を含むが、これらに限定されない1以上の慢性白血病;例えば、B細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症および骨髄球性血液細胞などの産生無効(または異形成)によりまとめられる造血器状態の多様なコレクションである“前白血病状態”を含むが、これらに限定されないさらなる血液癌または血液学的状態を、例えば含むが、これらに限定されない癌および悪性腫瘍の処置に使用できる。
ある態様において、癌は黒色腫、例えば、進行型黒色腫である。ある態様において、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の態様において、癌は、BRAF変異(例えば、BRAF V600変異)を有する黒色腫である。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたは併用しない抗CTLA-4抗体(例えば、イピリムマブ)での処置後に投与する。
ここに記載する方法および組成物は、前記癌と関連する転移病変の処置に有用である。
抗LAG-3抗体と癌ワクチンの組み合わせ
LAG-3を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド(例えば、HLA-A2ペプチド)および炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞のような免疫原性剤と組み合わせ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、例えば、gp100のペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MART1および/またはチロシナーゼまたはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞、DNAベースワクチン、RNAベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
LAG-3を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド(例えば、HLA-A2ペプチド)および炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞のような免疫原性剤と組み合わせ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、例えば、gp100のペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MART1および/またはチロシナーゼまたはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞、DNAベースワクチン、RNAベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
LAG-3遮断を、ワクチン接種プロトコールと組み合わせ得る。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738参照;またRestifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照)。これらの戦略の一つにおいて、ワクチンを自己または同種腫瘍細胞を使用して調製する。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞をGM-CSFを発現するように形質導入したとき最も有効であることが示されている。GM-CSFは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力なアクティベーターであることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
LAG-3遮断を、腫瘍において発現する組み換えタンパク質および/またはペプチドのコレクションと組み合わせて、これらのタンパク質に対する免疫応答を産生するために使用できる。これらのタンパク質は通常自己抗原として免疫系により関しされ、それゆえに、これらに対して耐容性である。腫瘍抗原染色体のテロメラーゼの合成のために必要であり、85%を超えるヒト癌で発現され、限られた数の体性組織でしか発現されない、タンパク質テロメラーゼも含み得る(Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013)。(これらの体性組織は、多様な手段により免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変えるまたは2の無関係の配列の融合タンパク質を創製する(例えば、フィラデルフィア染色体におけるbcr-abl)体性変異またはB細胞腫瘍からのイディオタイプのために、癌細胞において発現される“ネオ抗原”でもあり得る。
他の腫瘍ワクチンは、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBVおよびHCV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)およびカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)のようなヒト癌に関与するウイルスからのタンパク質を含み得る。LAG-3遮断と組み合わせて使用し得る腫瘍特異的抗原の他の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製ヒートショックタンパク質(HSP)である。これらのヒートショックタンパク質は腫瘍細胞からのタンパク質のフラグメントを含み、これらのHSPは腫瘍免疫の誘発のために抗原提示細胞への送達のために高度に有効である(Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120)。
樹状細胞(DC)は、抗原特異的応答の惹起に使用できる強力な抗原提示細胞である。DCはエクスビボで産生でき、多様なタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を搭載できる(Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332)。DCはこれらの腫瘍抗原を同様に発現するために遺伝的手段により形質導入もできる。DCは、免疫化の目的のために、腫瘍細胞に直接融合もされている(Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、DC免疫化は、より強力な抗腫瘍応答を活性化するために、LAG-3遮断と効果的に組み合わせ得る。
ある態様において、組み合わせは、さらに免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤またはアクティベーター(例えば、PD-1阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)、PD-L1阻害剤(例えば、抗PD-L1抗体分子)、TIM-3モジュレーター(例えば、TIM-3アクティベーターまたは阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子)またはCTLA-4阻害剤(例えば、抗CTLA4抗体)またはこれらの任意の組み合わせを含む。
LAG-3遮断はまた標準的癌処置とも組み合わせ得る。LAG-3遮断は、化学療法レジメと効果的に組み合わせ得る。これらの場合、投与する化学療法剤の用量を減らすことも可能であり得る(Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。ある態様において、ここに記載する方法および組成物を、他の抗体分子、化学療法剤、他の抗癌治療剤(例えば、標的抗癌治療剤または腫瘍溶解剤)、細胞毒性剤、免疫ベースの治療(例えば、サイトカイン)、外科的および/または放射線法の1以上と組み合わせて投与する。併用投与できる代表的細胞毒性剤は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤および照射(例えば、局所または全身照射)を含む。
前記組み合わせとは別にまたはそれと組み合わせて、ここに記載する方法および組成物は、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤);ワクチン、例えば、治療的癌ワクチン;または細胞性免疫療法の他の形態の1以上と組み合わせて投与できる。
抗LAG-3抗体分子の代表的非限定的組み合わせおよび使用は、次のものを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、共阻害分子のモジュレーターまたは阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、共阻害分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、共阻害分子のアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体または可溶性融合体)から選択される。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、共阻害分子、例えば、CD28、CD27、ICOSおよびGITRの共阻害ドメインを含む、正のシグナルと関係するアゴニストと組み合わせて投与する。
代表的GITRアゴニストは、米国特許6,111,090号、欧州特許090505B1号、米国特許8,586,023号、PCT公開WO2010/003118号および2011/090754号に記載のGITR融合タンパク質または、例えば、米国特許7,025,962号、欧州特許1947183B1号、米国特許7,812,135号、米国特許8,388,967号、米国特許8,591,886号、欧州特許EP1866339号、PCT公開WO2011/028683号、PCT公開WO2013/039954号、PCT公開WO2005/007190号、PCT公開WO2007/133822号、PCT公開WO2005/055808号、PCT公開WO99/40196号、PCT公開WO2001/03720号、PCT公開WO99/20758号、PCT公開WO2006/083289号、PCT公開WO2005/115451号、米国特許7,618,632号およびPCT公開WO2011/051726号に記載の抗GITR抗体のような、例えば、GITR融合タンパク質および抗GITR抗体(例えば、二価抗GITR抗体)を含む。一つの代表的抗GITR抗体はTRX518である。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、阻害性分子の阻害剤(例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤)と組み合わせて投与する。用語“免疫チェックポイント”は、CD4およびCD8 T細胞の細胞表面上の一群の分子を意味することは当業者には理解される。これらの分子は、抗腫瘍免疫応答を下方制御または阻止するための“ブレーキ”として効果的に作用できる。免疫チェックポイント分子は、免疫細胞を直接阻害するプログラム死1(PD-1)、細胞毒性T-リンパ球抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40およびTIM-3を含むが、これらに限定されず、本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用できる免疫治療剤は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)および/またはTGFRベータの阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害性分子の阻害は、DNA、RNAまたはタンパク質レベルでの阻害により実施され得る。ある態様において、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)を、阻害性分子発現の阻害に使用できる。他の態様において、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子と結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体または抗体フラグメントである。代表的TIM-3抗体分子は、MBG220、MBG227およびMBG219を含むが、これらに限定されない。代表的TIGIT阻害剤は、10A7および1F4(Roche)を含むが、これらに限定されない。
モジュレーターのさらなる例は、B7-H5、ENTPD1、ENTPD2、SIGGIR、B7-1、B7-2、VSIG4、TIM-1、CD200、RANKLおよびP2X7を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、阻害剤は、可溶性リガンド(例えば、CTLA-4-IgまたはTIM-3-Ig)またはPD-L1、PD-L2またはCTLA4に結合する抗体もしくは抗体フラグメントである。例えば、抗LAG-3抗体分子を、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与できる。代表的抗CTLA4抗体は、トレメリムマブ(Pfizerから入手可能なIgG2モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP-675,206として知られる);およびイピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010、CAS No. 477202-00-9としても既知)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、処置後、例えば、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)を併用するまたは併用しない、抗CTLA4抗体(例えば、イピリムマブ)での黒色腫での処置後に投与する。ある態様において、抗CTLA-4抗体、例えば、イピリムマブを、約3mg/kgの用量で投与する。抗LAG-3抗体分子は、約20~800mg、例えば、約20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で組み合わせて投与できる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体分子と組み合わせて投与する。使用できる代表的の用量は、約1~10mg/kg、例えば、3mg/kgの抗PD-1抗体分子の用量を含む。抗LAG-3抗体分子を、約20~800mg、例えば、約20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で組み合わせて投与できる。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
免疫阻害性分子、例えば、PD-1およびLAG-3は、腫瘍性免疫回避を促進するT細胞機能を、例えば、相乗的に制御できる。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与する。さらに別の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-L1抗体分子と組み合わせて投与する。さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体および抗TIM-3抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、抗TIM-3抗体および抗PD-L1抗体と組み合わせて投与する。ここに記載する抗体の組み合わせを、別々に、例えば、別の抗体として、または例えば、二特異性または三特異性抗体分子として結合できる。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM阻害剤(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5阻害剤)、例えば、抗CEACAM抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM-1阻害剤、例えば、抗CEACAM-1抗体分子と組み合わせて投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、CEACAM-5阻害剤、例えば、抗CEACAM-5抗体分子と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子と抗PD-1または抗LAG-3抗体を含む二特異性抗体を投与する。ある態様において、ここに記載する抗体の組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、固形腫瘍)の処置に使用する。前記組み合わせの効果を、当分野で知られる動物モデルにおいて試験できる。例えば、抗LAG-3および抗PD-1の相乗効果を試験するための動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27に記載されている。ある態様において、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)の阻害剤は抗CEACAM抗体分子である。理論に縛られることを望まないが、CEACAM-1は、TIM-3のリガンドおよびパートナーとして記載されている(例えば、WO2014/022332参照)。抗TIM-3および抗CEACAM-1抗体の相乗的インビボ効果は、異種移植癌モデルで検出されている(例えば、WO2014/022332参照)。腫瘍は、例えば、Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529に記載のように免疫系を阻害するためにCEACAM-1またはCEACAM-5を使用すると考えられる。それゆえに、CEACAM阻害剤を、癌、例えば、黒色腫、肺癌(例えば、NSCLC)、膀胱癌、結腸癌または卵巣癌または他のここに記載する癌に対する免疫応答を増強するために、ここに記載する他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-1または抗TIM-3阻害剤)と使用できる。ある態様において、CEACAMの阻害剤は、WO2010/125571号、WO2013/82366号およびWO2014/022332号に記載のように抗CEACAM-1抗体であり、例えば、モノクローナル抗体34B1、26H7および5F4または、例えば、US2004/0047858号、US7,132,255号およびWO99/52552号に記載のようなその組み換え形態である。他の態様において、抗CEACAM抗体は、例えば、WO2010/125571号、WO2013/054331号およびUS2014/0271618号に記載のような、抗CEACAM-1および/または抗CEACAM-5抗体分子である。
ある態様において、LAG-3およびPD-1免疫阻害性分子(例えば、抗体分子)を、例えば、癌を処置するために、互いに組み合わせて投与する。ある態様において、患者は、PD-1阻害剤(例えば、ここに記載するような抗体分子)および/またはPD-L1阻害剤(例えば、抗体分子)での処置中、進行した(例えば、腫瘍増殖を経験した)患者である。ある態様において、PD-1抗体分子および/またはPDL1抗体分子での治療を継続し、LAG-3免疫阻害性分子(例えば、抗体)を治療に追加する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、サイトカイン、例えば、インターロイキン-21、インターロイキン-2またはインターロイキン15と組み合わせて投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子およびここに記載するサイトカインの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、固形腫瘍または黒色腫)の処置に使用する。
抗LAG-3抗体分子と組み合わせて使用できる代表的免疫調節剤は、例えば、アフツズマブ(Roche(登録商標)から入手可能);ペグフィルグラスチム(ニューラスタ(登録商標));レナリドマイド(CC-5013, レブラミド(登録商標));サリドマイド(サロミド(登録商標))、アクチミド(CC4047);およびサイトカイン、例えば、IL-21またはIRX-2(インターロイキン1、インターロイキン2およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、CAS 951209-71-5、IRX Therapeuticsから入手可能)を含むが、これらに限定されない。
このような組み合わせの他の例は、黒色腫の処置のためのデカルバジンと組み合わせた抗LAG-3抗体である。このような組み合わせの他の例は、黒色腫の処置のためのインターロイキン-2(IL-2)と組み合わせた抗LAG-3抗体分子である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をIL-21と組み合わせることができる。理論に拘束されまでもなく、LAG-3遮断および化学療法の組み合わせは細胞死であり、細胞死により促進さえると考えられ、大部分の化学療法化合物の細胞毒性作用の結果であり、これは、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベル増加をもたらすことができる。細胞死を介してLAG-3遮断と相乗性をもたらし得る他の組み合わせ治療は、照射、手術およびホルモン枯渇である。これらのプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原の源を作製する。血管形成阻害剤もLAG-3遮断と組み合わせ得る。血管形成の阻害は、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に供給し得る腫瘍細胞死に至る。
LAG-3遮断抗体は、二重特異性抗体と組み合わせても使用できる。二重特異性抗体は、2の別々の抗原を標的とするのに使用できる。例えば抗Fc受容体/抗腫瘍抗原(例えば、Her-2/neu)二重特異性抗体が、マクロファージを腫瘍の部位に標的化するために使用されている。このターゲティングは、腫瘍特異的応答をより効果的に活性化し得る。この応答のT細胞アームは、LAG-3遮断の使用により増強される。あるいは、抗原を、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、DCに直接送達し得る。
腫瘍は、多種多様な機構により宿主免疫監視を逃れる。これらの機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により打ち勝ち得る。これらは、とりわけTGF-ベータ(Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050))、IL-10(Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびFasリガンド(Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これらの各々への抗体を、免疫抑制性剤の効果に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持するために、抗LAG-3と組み合わせて使用し得る。
宿主免疫応答性の活性化に使用し得る他の抗体を、抗LAG-3と組み合わせて使用できる。これらは、DC機能および抗原提示を活性化する、樹状細胞の表面上の分子を含む。抗CD40抗体は、T細胞ヘルパー活性を効果的に置き換え(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、LAG-3抗体と組み合わせて使用できる(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。CTLA-4(例えば、米国特許5,811,097)、OX-40(Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、4-1BB(Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997))およびICOS(Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)のようなT細胞共刺激分子に対する抗体の活性化も、T細胞活性化レベルの増加を提供し得る。
抗LAG-3抗体分子と組み合わせて使用できるさらなる代表的処置は、下の“組み合わせ治療”なる表題の部分に記載する。
上記方法の全てにおいて、LAG-3遮断を、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2、IL-21)または腫瘍抗原の提示増強のために提供される二特異性抗体治療のような免疫療法の他の形態と組み合わせることができる(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照)。
抗LAG-3抗体分子を投与する方法は当分野で知られ、下に記載する。使用する分子の適当な用量は、対象の年齢および体重ならびに使用する特定の薬物による。抗LAG-3抗体分子の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約1~5mg/kgまたは約3mg/kgまたは約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kgまたは約40mg/kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約1~3mg/kgまたは約3~10mg/kgの用量で投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約0.5~2mg/kg、2~4mg/kg、2~5mg/kg、5~15mg/kgまたは5~20mg/kgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、週に1回から2週間、3週間または4週間に1回で変わり得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、約10~20mg/kgの用量で隔週投与する。
抗体分子は、非接合形態であっても、第二剤、例えば、細胞毒性剤、放射性同位体またはタンパク質、例えば、タンパク質毒素またはウイルスタンパク質とコンジュゲートしてもよい。この方法は、抗体分子を単特でまたは細胞毒製剤とコンジュゲートして、このような処置を必要とする対象に投与することを含む。抗体分子は、多様な治療剤、例えば、細胞毒性部分、例えば、治療的薬物、放射性同位体、植物、真菌または細菌起源の分子または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組み換えウイルス粒子、例えば、ウイルス外被タンパク質を経て)またはそれらの混合物を送達するために使用できる。
さらなる組み合わせ治療
抗LAG-3抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組み合わせ治療は、1以上のさらなる治療剤、例えば、1以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組み合わせ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。ある態様において、抗LAG-3抗体を、ここに開示する治療と組み合わせて、約20~800mg、例えば、約20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、毎週、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
抗LAG-3抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組み合わせ治療は、1以上のさらなる治療剤、例えば、1以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組み合わせ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。ある態様において、抗LAG-3抗体を、ここに開示する治療と組み合わせて、約20~800mg、例えば、約20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、毎週、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
ある態様において、ここに記載する組成物を、他の抗体分子、例えば、ここに記載する抗体、化学療法剤、細胞毒性剤、外科的手順および/または照射手順の1以上と組み合わせて投与する。組み合わせて投与できる代表的化学療法および/または細胞毒性剤は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害可能な薬剤、アポトーシスを促進する薬剤および照射を含む。組み合わせで投与できる代表的な他の抗体分子は、とりわけ、チェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1);免疫細胞を刺激する抗体(例えば、アゴニストGITRまたはCD137抗体);抗癌抗体(例えば、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)またはMabThera(登録商標))、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
“組み合わせて”は、治療または治療剤が同時に適用されなければならないおよび/または送達用に一緒に製剤されなければならないことを意図しないが、これらの送達方法はここに記載する範囲内である。抗LAG-3抗体分子を、1以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与できる。抗LAG-3抗体分子および他の薬剤または治療的プロトコールを任意の順番で適用できる。一般に、各薬剤を、その薬剤について決定された用量および/または日程で投与する。本組み合わせで使用するさらなる治療剤を、単組成物で一緒に投与するまたは別々に異なる組成物で投与することが可能であることもさらに認められる。一般に、組み合わせで使用するさらなる治療剤は、個々に使用するレベルを超えないレベルで使用することが予測される。ある態様において、組み合わせで使用するレベルは、個々に使用するものより低い。2処置の効果は、一部相加的、完全相加的または相加的より大きい。送達は、送達した第一処置の効果が、第二処置を送達するときまだ検出可能なようなものであり得る。
抗体分子を、手術;放射線療法(例えば、照射場が設計される三次元、原体放射線療法を含む外部ビーム治療)を含むが、これらに限定されない癌処置の既存のモダリティの1以上と組み合わせて投与できる。
ある態様において、ここに記載する抗LAG-3分子を、当分野で知られるPD-1、PD-L1および/またはPD-L2の1以上の阻害剤と組み合わせて投与する。アンタゴニストは抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。
ある態様において、他の抗PD-1抗体はMDX-1106、Merck 3475またはCT-011から選択される。
ある態様において、他の抗PD-1抗体はMDX-1106、Merck 3475またはCT-011から選択される。
ある態様において、PD-1阻害剤は、PD-1阻害剤は免疫アドヘシンである(定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD-LlまたはPD-L2の細胞外またはPD-1結合部分を含む、免疫アドヘシン))。
ある態様において、PD-Ll阻害剤は抗PD-Ll抗体である。ある態様において、抗PD-Ll結合アンタゴニストは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718CまたはMDX-1105から選択される。MDX-1105は、BMS-936559としても知られ、WO2007/005874号に記載の抗PD-Ll抗体である。抗体YW243.55.S70(それぞれ配列番号20および21に示す重鎖および軽鎖可変領域配列)は、WO2010/077634号に記載する抗PD-Llである。
ある態様において、抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブの別名はMDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538またはBMS-936558を含む。ある態様において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS Registry Number: 946414-94-4)である。ニボルマブ(BMS-936558またはMDX1106とも呼ばれる; Bristol-Myers Squibb)は、PD-1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)およびPD-1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、US8,008,449号、EP2161336号およびWO2006/121168号に開示される。
ピディリズマブおよび他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体はWO2009/101611号に開示されている。
他の態様において、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(商品名Keytruda、以前はランブロリズマブ、MK-3475としても既知)は、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44に開示されている
他の態様において、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(商品名Keytruda、以前はランブロリズマブ、MK-3475としても既知)は、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44に開示されている
他の抗PD-1抗体は、数あるなかでAMP 514(Amplimmune)、LZV178およびLZV181、例えば、US8,609,089号、US2010028330号および/またはUS20120114649号に開示の抗PD1抗体を含む。
ある態様において、抗PD-L1抗体はMSB0010718Cである。MSB0010718C(A09-246-2とも呼ばれる; Merck Serono)は、PD-L1に結合するモノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗PD-L1抗体は、WO2013/079174号に開示される。
MDPL3280A(Genentech/Roche)は、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。MDPL3280AおよびPD-L1に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許7,943,743号および米国公開20120039906号に開示される。他の抗PD-L1結合剤は、YW243.55.S70(重鎖および軽鎖可変領域は、それぞれ、WO2010/077634号の配列番号20および21に示す)およびMDX-1105(BMS-936559とも呼ばれる、および、例えば、WO2007/005874に開示の抗PD-L1結合剤)を含む。
ある態様において、PD-1阻害剤はAMP-224である。AMP-224(B7-DCIg;Amplimmune;例えば、WO2010/027827およびWO2011/066342号に開示)は、PD1とB7-H1の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体である。
ある態様において、PD-1阻害剤はMEDI4736である。
ある態様において、PD-1阻害剤はMEDI4736である。
癌治療
抗LAG-3抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組み合わせは、少なくとも次のものを含む。
抗LAG-3抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組み合わせは、少なくとも次のものを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、アナストロゾール(アリミデクス(登録商標))、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(ブレノキサン(登録商標))、ブスルファン(マイレラン(登録商標))、ブスルファン注(ブスルフェクス(登録商標))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、カルボプラチン(パラプラチン(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(リューケラン(登録商標))、シスプラチン(プラチノール(登録商標))、クラドリビン(ロイスタチン(登録商標))、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注(デポサイト(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、ルベックス(登録商標))、エトポシド(ベプシド(登録商標))、リン酸フルダラビン(フルダラ(登録商標))、5-フルオロウラシル(アドルシル(登録商標)、エフデックス(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(ハイドレア(登録商標))、イダルビシン(イダマイシン(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L-アスパラギナーゼ(エルスパー(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(アルケラン(登録商標))、6-メルカプトプリン(ピュリネソール(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(ノバントロン(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(イットリウム90/MX-DTPA)、ペントスタチン、ポリフェプロザン20とカルムスチンインプラント(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標))、テニポシド(ブモン(登録商標))、6-チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(ベルバン(登録商標))、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標))、ビノレルビン(ナベルビン(登録商標))、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない標準的な癌治療用化学療法剤と組み合わせて使用する。
代表的アルキル化剤は、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン):ウラシルマスタード(アミノウラシルマスタード(登録商標)、Chlorethaminacil(登録商標)、Demethyldopan(登録商標)、Desmethyldopan(登録商標)、Haemanthamine(登録商標)、Nordopan(登録商標)、Uracil nitrogen mustard(登録商標)、Uracillost(登録商標)、Uracilmostaza(登録商標)、Uramustin(登録商標)、ウラムスチン(登録商標))、クロルメチン(Mustargen(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Clafen(登録商標)、Endoxan(登録商標)、Procytox(登録商標)、RevimmuneTM)、イホスファミド(Mitoxana(登録商標))、メルファラン(Alkeran(登録商標))、クロラムブシル(リューケラン(登録商標))、ピポブロマン(Amedel(登録商標)、Vercyte(登録商標))、トリエチレンメラミン(Hemel(登録商標)、Hexalen(登録商標)、Hexastat(登録商標))、トリエチレンチオホスホロアミン、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、チオテパ(Thioplex(登録商標))、ブスルファン(Busilvex(登録商標)、マイレラン(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、ロムスチン(CeeNU(登録商標))、ストレプトゾシン(ザノサー(登録商標))およびダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))を含むが、これらに限定されない。さらなる代表的アルキル化剤は、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));テモゾロミド(Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標));ダクチノマイシン(別名アクチノマイシン-D、Cosmegen(登録商標));メルファラン(別名L-PAM、L-サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタード、アルケラン(登録商標));アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(HMM)、Hexalen(登録商標));カルムスチン(BiCNU(登録商標));ベンダムスチン(Treanda(登録商標));ブスルファン(Busulfex(登録商標)およびマイレラン(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録商標));ロムスチン(別名CCNU、CeeNU(登録商標));シスプラチン(別名CDDP、Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)-AQ);クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標));ダカルバジン(別名DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミド、DTIC-Dome(登録商標));アルトレタミン(別名ヘキサメチルメラミン(HMM)、Hexalen(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));Prednumustine;プロカルバジン(Matulane(登録商標));メクロレタミン(別名窒素マスタード、ムスチンおよび塩酸メクロロエタミン、Mustargen(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));チオテパ(別名チオホスホアミド、TESPAおよびTSPA、Thioplex(登録商標));シクロホスファミド(Endoxan(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(登録商標));およびベンダムスチンHCl(Treanda(登録商標))を含むが、これらに限定されない)。
代表的アントラサイクリンは、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)およびRubex(登録商標));ブレオマイシン(lenoxane(登録商標));ダウノルビシン(塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシン、Cerubidine(登録商標));ダウノルビシンリポソーム製剤(クエン酸ダウノルビシンリポソーム、DaunoXome(登録商標));ミトキサントロン(DHAD、ノバントロン(登録商標));エピルビシン(EllenceTM);イダルビシン(イダマイシン(登録商標)、イダマイシン PFS(登録商標));マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ゲルダナマイシン;ハービマイシン;ラビドマイシン;およびデスアセチルラビドマイシンを含む。
抗LAG-3抗体分子と組み合わせて、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて使用できる代表的ビンカアルカロイドは、酒石酸ビノレルビン(ナベルビン(登録商標))、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標))およびビンデシン(Eldisine(登録商標)));ビンブラスチン(別名硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびVLB、Alkaban-AQ(登録商標)およびVelban(登録商標));およびビノレルビン(ナベルビン(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
抗LAG-3抗体分子と組み合わせて、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて使用できる代表的プロテオソーム阻害剤は、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標));カルフィルゾミブ(PX-171-007、(S)-4-メチル-N-((S)-1-(((S)-4-メチル-1-((R)-2-メチルオキシラン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-2-((S)-2-(2-モルホリノアセトアミド)-4-フェニルブタンアミド)-ペンタンアミド);マリゾミブ(NPI-0052);クエン酸イキサゾミブ(MLN-9708);デランゾミブ(CEP-18770);およびO-メチル-N-[(2-メチル-5-チアゾリル)カルボニル]-L-セリル-O-メチル-N-[(1S)-2-[(2R)-2-メチル-2-オキシラニル]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-L-セリンアミド(ONX-0912)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤)と組み合わせて使用する。代表的チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子(EGF)経路阻害剤(例えば、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)経路阻害剤(例えば、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤(例えば、VEGFR-1阻害剤、VEGFR-2阻害剤、VEGFR-3阻害剤))、血小板由来増殖因子(PDGF)経路阻害剤(例えば、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤(例えば、PDGFR-β阻害剤))、RAF-1阻害剤、KIT阻害剤およびRET阻害剤を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用する抗癌剤を、アクシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セディラニブ(RECENTINTM、AZD2171)、ダサチニブ(スプリセル(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、イマチニブ(グリベック(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、タイバーブ(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(スーテント(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標))、ラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、アレムツズマブ(キャンパス(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、ペリチニブ(EKB-569)、バンデタニブ(ZACTIMA)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(リニファニブ)、AEE788、AP24534(ポナチニブ)、AV-951(チボザニブ)、アクシチニブ、BAY 73-4506(レゴラフェニブ)、ブリバニブアラニナート(BMS-582664)、ブリバニブ(BMS-540215)、セディラニブ(AZD2171)、CHIR-258(ドビチニブ)、CP 673451、CYC116、E7080、Ki8751、マシチニブ(AB1010)、MGCD-265、二リン酸モテサニブ(AMG-706)、MP-470、OSI-930、塩酸パゾパニブ、PD173074、トシル酸ソラフェニブ(Bay 43-9006)、SU 5402、TSU-68(SU6668)、バタラニブ、XL880(GSK1363089、EXEL-2880)からなる群から選択する。選択されるチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはソラフェニブから選択される。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単特で、または他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、アクシチニブ(インライタ(登録商標));ブリバニブアラニナート(BMS-582664、(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート);ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標));パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標));スニチニブマレート(スーテント(登録商標));セディラニブ(AZD2171、CAS 288383-20-1);バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4);フォレチニブ(GSK1363089);テラチニブ(BAY57-9352、CAS 332012-40-5);アパチニブ(YN968D1、CAS 811803-05-1);イマチニブ(グリベック(登録商標));ポナチニブ(AP24534、CAS 943319-70-8);チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0);レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS 755037-03-7);二塩酸バタラニブ(PTK787、CAS 212141-51-0);ブリバニブ(BMS-540215、CAS 649735-46-6);バンデタニブ(Caprelsa(登録商標)またはAZD6474);二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、PCT公開WO02/066470号に記載のN-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド);二乳酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2);リニファニブ(ABT869、CAS 796967-16-3);カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1);レスタウルチニブ(CAS 111358-88-4);N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS 345627-80-7);(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);N-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8);4-メチル-3-[[1-メチル-6-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-ベンズアミド(BHG712、CAS 940310-85-0);およびアフリベルセプト(Eylea(登録商標))を含むが、これらに限定されない血管内皮細胞増殖因子(VEGF)受容体阻害剤と組み合わせて使用する。
代表的抗VEGF抗体は、Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599に従い製造した組み換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体である、ハイブリドーマATCC HB 10709により産生されたモノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体を含むが、これに限定されない。ある態様において、抗VEGF抗体は、rhuMAb VEGFまたはアバスチン(登録商標)としても知られるベバシズマブ(BV)である。変異ヒトIgGlフレームワーク領域と、ヒトVEGFのその受容体への結合を遮断する、マウス抗hVEGFモノクローナル抗体A.4.6.1由来の抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブおよび他のヒト化抗VEGF抗体は、米国特許6,884,879号(2005年2月26日発行)に記載される。さらなる抗体は、PCT公開WO2005/012359号、PCT公開WO2005/044853号(これらの特許出願の内容を引用により明示的に本明細書に包含させる)に記載のような、G6またはB20シリーズ抗体(例えば、G6-31、B20-4.1)を含む。さらなる抗体については、米国特許7,060,269号、6,582,959号、6,703,020号、6,054,297号、W098/45332、WO96/30046、WO94/10202、EP0666868B1、米国特許出願公開2006009360号、20050186208号、20030206899号、20030190317号、20030203409号および20050112126号;およびPopkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)を参照。他の抗体は、残基F17、Ml8、D19、Y21、Y25、Q89、191、Kl01、El03およびC104を含む、あるいは残基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183およびQ89を含む、ヒトVEGF上の機能的エピトープに結合するものを含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独で、または、他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、PI3K阻害剤と組み合わせて使用する。ある態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせで使用できる代表的PI3K阻害剤は、例えば、WO2010/036380号、WO2010/006086号、WO09/114870号、WO05/113556号に開示される。組み合わせで使用できる代表的PI3K阻害剤は、例えば、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886およびデュアルPI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)を含む。
ある態様において、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独で、または他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(トーリセル(登録商標))、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126、OSI-027、GSK1059615、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529(P529)、PF-04691502またはPKI-587、リダフォロリムス(以前はデフェロリムスとして既知、(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R、23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23、29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、AP23573およびMK8669としても知られ、PCT公開WO03/064383号に記載);エベロリムス(アフィニトール(登録商標)またはRAD001);ラパマイシン(AY22989、シロリムス(登録商標));セマピモド(CAS 164301-51-3);エムシロリムス(emsirolimus)、(5-{2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055);2-アミノ-8-[trans-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-4-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF04691502、CAS 1013101-36-4);およびN2-[1,4-ジオキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)モルホリニウム-4-イル]メトキシ]ブチル]-L-アルギニルグリシル-L-α-アスパルチルL-セリン-、分子内塩(SF1126、CAS 936487-67-1)およびXL765の1以上から選択される1以上のmTOR阻害剤と組み合わせて使用する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独で、または、他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、BRAF阻害剤、例えば、GSK2118436、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720およびトシル酸ソラフェニブ(Bay 43-9006)と組み合わせて使用する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独で、または、他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、MEK阻害剤と組み合わせて使用する。ある態様において、抗PD-1抗体とMEK阻害剤の組み合わせを癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある態様において、該組み合わせにより処置する癌は黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある態様において、癌はBRAF変異(例えば、BRAF V600E変異)、BRAF野生型、KRAS野生型または活性化KRAS変異を含む。癌は初期段階、中期段階または後期段階であり得る。ARRY-142886、G02442104(別名GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(別名AZD-6244またはセルメチニブ)、BIX 02188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC-0973(メタノン、[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3-ヒドロキシ-3-(25)-2-ピペリジニル-1-アゼチジニル]-)、G-38963、G02443714(別名AS703206)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含むが、これらに限定されないあらゆるMEK阻害剤を組み合わせで使用できる。MEK阻害剤のさらなる例は、内容を引用により本明細書に包含させるWO2013/019906号、WO03/077914号、WO2005/121142号、WO2007/04415号、WO2008/024725号およびWO2009/085983号に開示される。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは5-FU(例えば、FOLFOX共処置)の1、2または全てと組み合わせで使用する。これとは別にまたはこれと組み合わせて、組み合わせは、さらにVEGF阻害剤(例えば、ここに開示するようなVEGF阻害剤)を含む。ある態様において、抗LAG-3抗体、FOLFOX共処置およびVEGF阻害剤の組み合わせを、癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用する。ある態様において、組み合わせで処置する癌は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。癌は、初期段階、中期段階または後期段階であり得る。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、JAK2阻害剤、例えば、CEP-701、INCB18424、CP-690550(タソシチニブ)と組み合わせて使用する。
ある態様において、医薬ここに記載する組成物を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、例えば、タキソール(登録商標)、タンパク質結合パクリタキセル(例えば、アブラキサン(登録商標))と組み合わせで使用する。代表的パクリタキセル剤は、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(アブラキサン、Abraxis Bioscienceにより販売)、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン、Protargaにより販売)、ポリグルタメート結合パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX、Cell Therapeuticにより販売)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP)、ANG105(3分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2、ImmunoGenにより販売)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル;Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230参照)およびグルコース接合パクリタキセル(例えば、2’-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネート、Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620参照)を含むが、これらに限定されない。
放射線療法を、外照射療法、内部放射線療法、インプラント照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法および持続性または一過性組織内近接照射療法を含むが、これらに限定されないいくつかのの方法の1またはいくつかの組み合わせにより投与できる。用語“組織内照射療法”は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位にまたはその近くに体内に入れられた空間的に限定された放射性物質により送達される放射線療法をいう。本用語は、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32およびLuの放射性同位体)への暴露を含むが、これらに限定されない。本発明の細胞コンディショナーとして使用するための適当な照射源は、固形および液体の両者を含む。非限定的例として、照射源は、I-125、I-131、Yb-169、固形源としてのIr-192、固形源としてのI-125または光子、ベータ粒子、ガンマ照射または他の治療的放射線を発する他の放射性核種のような放射性核種であり得る。放射性物質はまた放射性核種のあらゆる溶液、例えば、I-125またはI-131の溶液から製造された流体であってよくまたは放射性流体は、Au-198、Y-90のような固形放射性核種の小粒子を含む適当な流体のスラリーを使用して製造できる。さらに、放射性核種をゲルまたは放射性マイクロスフェアに包埋できる。
抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、手術;放射線療法(例えば、照射場が設計される三次元、原体放射線療法を含む外照射療法、局所照射(例えば、予め選択した標的または臓器に向けた照射)または焦点を合わせた照射)を含むが、これらに限定されない、癌の処置のための既存のモダリティの1以上と組み合わせて投与できる。焦点を合わせた照射は、定位放射線手術、分画定位放射線手術および強度変調放射線療法からなる群から選択できる。焦点を合わせた照射は、例えば、WO2012/177624号に記載のような、粒子ビーム(プロトン)、コバルト-60(光子)および直線加速器(x線)からなる群から選択される照射源を有し得る。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、キラー細胞細胞免疫グロブリン様受容体に対する抗体(ここでは“抗KIR抗体”とも呼ぶ)、汎KIR抗体、抗NKG2D抗体および抗MICA抗体と組み合わせて使用する。ある態様において、ここに記載する抗LAG-3抗体分子、抗PD-1抗体分子および抗KIR抗体、汎KIR抗体、抗MICA抗体または抗NKG2D抗体の組み合わせは、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置に使用する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、細胞性免疫療法(例えば、プロベンジ(例えば、シプロイセル))と組み合わせておよび所望によりシクロホスファミドと組み合わせて使用する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子、抗PD-1抗体分子、プロベンジおよび/またはシクロホスファミドの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の処置に使用する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、ワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(DC-RCC)ワクチンと組み合わせて使用する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子、抗PD-1抗体分子および/またはDC-RCCワクチンの組み合わせを、癌、例えば、ここに記載するような癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移腎細胞癌(RCC))の処置に使用する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、化学療法と組み合わせて使用して、肺癌、例えば、非小細胞性肺癌を処置する。ある態様において、抗PD-1抗体分子を、肺癌の処置のためのプラチナダブレット療法と使用する。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)または転移RCCの処置に使用する。抗LAG-3抗体分子を、免疫ベース戦略(例えば、インターロイキン-2またはインターフェロン-α)、標的剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体のようなVEGF阻害剤);スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブのようなVEGFチロシンキナーゼ阻害剤;RNAi阻害剤)またはVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスの1以上と組み合わせて投与できる。
膵臓癌の処置のために、ここに記載する抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療的の例は、化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤(例えば、タキソール、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤(例えば、アブラキサン)またはリポソーム製剤パクリタキセル製剤のようなパクリタキセル製剤);ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独またはAXP107-11との組み合わせ);オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、塩酸エピルビシン、NC-6004、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、タキソテール)、マイトマイシンC、イホスファミド;インターフェロン;チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ)のような他の化学療法剤;HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ);デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ);多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、XL184、パゾパニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、AV-951、ブリバニブ);放射性免疫療法(例えば、XR303);癌ワクチン(例えば、GVAX、サバイビンペプチド);COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ);IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG 479、MK-0646);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);IL-6阻害剤(例えば、CNTO 328);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、P276-00、UCN-01);改変されたエネルギー代謝指向(AEMD)化合物(例えば、CPI-613);HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、コナツムマブ);MEK阻害剤(例えば、AS703026、セルメチニブ、GSK1120212);Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、RO5126766);ノッチシグナル伝達阻害剤(例えば、MK0752);モノクローナル抗体-抗体融合タンパク質(例えば、L19IL2);クルクミン;HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090);rIL-2;、デニロイキンジフチトクス;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、イリノテカン、PEP02);スタチン(例えば、シンバスタチン);因子VIIa阻害剤(例えば、PCI-27483);AKT阻害剤(例えば、RX-0201);低酸素症活性化プロドラッグ(例えば、TH-302);塩酸メトホルミン、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097);リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP);免疫毒素(例えば、HuC242-DM4);PARP阻害剤(例えば、KU-0059436、ベリパリブ);CTLA-4阻害剤(例えば、CP-675,206、イピリムマブ);AdV-tk治療;プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)、NPI-0052);チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン);NPC-1C;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、R763/AS703569)、CTGF阻害剤(例えば、FG-3019);siG12D LODER;および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線、プロトン治療)、手術およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤とゲムシタビンの組み合わせを、ここに記載する抗LAG-3抗体分子と使用できる。
小細胞肺癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤、例えば、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソーム製剤SN-38、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、NK012、FR901228、フラボピリドール);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ);多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ);癌ワクチン(例えば、GVAX);Bcl-2阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム、ABT-263);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド)、NPI-0052)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;IGF-1受容体阻害剤(例えば、AMG 479);HGF/SF阻害剤(例えば、AMG 102、MK-0646);クロロキン;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237);放射性免疫療法(例えば、TF2);HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);Ep-CAM-/CD3-二重特異性抗体(例えば、MT110);CK-2阻害剤(例えば、CX-4945);HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット);SMOアンタゴニスト(例えば、BMS 833923);ペプチド癌ワクチンおよび放射線療法(例えば、強度変調放射線療法(IMRT)、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法)、手術およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
非小細胞性肺癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療的の例は、化学療法剤、例えば、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセドジナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソーム製剤SN-38、TLK286、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセドジナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール-ギメラシル-オテラシルカリウム、サパシタビン);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、PF-00299804、ニモツズマブ、RO5083945)、MET阻害剤(例えば、PF-02341066、ARQ 197)、PI3Kキナーゼ阻害剤(例えば、XL147、GDC-0941)、Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、RO5126766)、PI3K/mTORデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、XL765)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、BIBW 2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、ラパチニブ、MEHD7945A、リニファニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、AMG 706、XL184、MGCD265、BMS-690514、R935788)、VEGF阻害剤(例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セディラニブ、BIBF 1120、アクシチニブ、チボザニブ、AZD2171)、癌ワクチン(例えば、BLP25リポソームワクチン、GVAX、組み換えDNAおよびL523Sを発現するアデノウイルスタンパク質)、Bcl-2阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、NPI-0052、MLN9708)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、IGF-1受容体阻害剤(例えば、シクスツムマブ、MK-0646、OSI 906、CP-751,871、BIIB022)、ヒドロキシクロロキン、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス)、Ep-CAM-/CD3-二重特異性抗体(例えば、MT110)、CK-2阻害剤(例えば、CX-4945)、HDAC阻害剤(例えば、MS 275、LBH589、ボリノスタット、バルプロ酸、FR901228)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキサート)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体-薬物コンジュゲート(例えば、SGN-15)、ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸)、癌ワクチン(例えば、ベラゲンプマツセル-L)、低分子量ヘパリン(LMWH)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、GSK1572932A、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン)、ネルフィナビル、シレンギチド、ErbB3阻害剤(例えば、MM-121、U3-1287)、サバイビン阻害剤(例えば、YM155、LY2181308)、エリブリンメシレート、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI 6727)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、CS-1008)、CNGRCペプチド(配列番号293)-TNFアルファコンジュゲート、ジクロロアセテート(DCA)、HGF阻害剤(例えば、SCH 900105)、SAR240550、PPAR-ガンマアゴニスト(例えば、CS-7017)、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、エピジェネティック治療(例えば、5-アザシチジン)、ニトログリセリン、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、コレステロール-Fus1、抗チューブリン剤(例えば、E7389)、ファルネシル-OH-トランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファルニブ)、免疫毒素(例えば、BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、フォンダパリヌクス、血管破壊剤(例えば、AVE8062)、PD-L1阻害剤(例えば、MDX-1105、MDX-1106)、ベータ-グルカン、NGR-hTNF、EMD 521873、MEK阻害剤(例えば、GSK1120212)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、キネシン紡錘阻害剤(例えば、4SC-205)、テロメアターゲティング剤(例えば、KML-001)、P70経路阻害剤(例えば、LY2584702)、AKT阻害剤(例えば、MK-2206)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、ノッチシグナル伝達阻害剤(例えば、OMP-21M18)、放射線療法、手術およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
卵巣癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;カルボプラチン;ゲムシタビン;ドキソルビシン;トポテカン;シスプラチン;イリノテカン、TLK286、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセドジナトリウム、SJG-136、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン);グレリンアンタゴニスト(例えば、AEZS-130)、免疫療法(例えば、APC8024、オレゴボマブ、OPT-821)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、E7080)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AZD0530、JI-101、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ON 01910.Na)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、BIBF 1120、セディラニブ、AZD2171)、PDGFR阻害剤(例えば、IMC-3G3)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カレニテシン、イリノテカン)、HDAC阻害剤(例えば、バロプロエート、ボリノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファーレツズマブ)、アンギオポエチン阻害剤(例えば、AMG 386)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カーフィルゾミブ)、IGF-1受容体阻害剤(例えば、OSI 906、AMG 479)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ、AG014699、イニパリブ、MK-4827)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、ENMD-2076)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキサート)、放射性免疫治療剤(例えば、Hu3S193)、スタチン(例えば、ロバスタチン)、トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、NKTR-102)、癌ワクチン(例えば、p53合成長ペプチドワクチン、自己OC-DCワクチン)、mTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス)、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ)、ET-A受容体アンタゴニスト(例えば、ZD4054)、TRAIL受容体2(TR-2)アゴニスト(例えば、CS-1008)、HGF/SF阻害剤(例えば、AMG 102)、EGEN-001、Polo様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI 6727)、ガンマ-セクレターゼ阻害剤(例えば、RO4929097)、Wee-1阻害剤(例えば、MK-1775)、抗チューブリン剤(例えば、ビノレルビン、E7389)、免疫毒素(例えば、デニロイキンジフチトクス)、SB-485232、血管破壊剤(例えば、AVE8062)、インテグリン阻害剤(例えば、EMD 525797)、キネシン紡錘阻害剤(例えば、4SC-205)、レブラミド、HER2阻害剤(例えば、MGAH22)、ErrB3阻害剤(例えば、MM-121)、放射線療法;およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ある代表的態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、骨髄腫の処置のために、単独で、または化学療法剤または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、HSCT(Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25)、抗TIM-3抗体(Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145)、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)または悪性形質細胞により産生された免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種(Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10にレビュー)と組み合わせて使用する。
さらに他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)または転移RCCの処置に使用する。抗PD-1抗体分子を、免疫ベース戦略(例えば、インターロイキン-2またはインターフェロン-α)、標的剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体のようなVEGF阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143));スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブのようなVEGFチロシンキナーゼ阻害剤(Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99)にレビュー);RNAi阻害剤)またはVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス(Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456)の1以上と組み合わせて投与できる。
本発明によって、慢性骨髄性白血病(AML)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗LAG-3、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療剤の例は、化学療法剤(例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コーディセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、デュアル阻害剤(例えば、ダサチニブ、ボスチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、DCC-2036、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、RGB-286638))、インターフェロンアルファ、ステロイド、アポトーシス剤(例えば、マセタキシン・メペサクシネート)、免疫療法(例えば、同種CD4+記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己サイトカイン誘発キラー細胞(CIK)、AHN-12)、CD52ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SMOアンタゴニスト(例えば、BMS 833923)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3-AP)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、JNJ-26481585)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、オーロラBキナーゼ阻害剤(例えば、TAK-901)、放射性免疫療法(例えば、アクチニウム-225-標識抗CD33抗体HuM195)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、PF-04449913)、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、KB004、癌ワクチン(例えば、AG858)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
慢性リンパ性白血病(CLL)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、5-アザシチジン、ペメトレキセドジナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、BTK阻害剤(例えば、PCI-32765)、多キナーゼ阻害剤(例えば、MGCD265、RGB-286638)、CD-20ターゲティング剤(例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、RO5072759、LFB-R603)、CD52ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Bcl-2阻害剤(例えば、ABT-263)、免疫療法(例えば、同種CD4+記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己サイトカイン誘発キラー細胞(CIK))、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP阻害剤(例えば、AEG35156)、CD-74ターゲティング剤(例えば、ミラツズマブ)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、AT-101、免疫毒素(例えば、CAT-8015、抗Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37ターゲティング剤(例えば、TRU-016)、放射性免疫療法(例えば、131-トシツモマブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリドマイド、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、CAL-101)、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、TAK-901)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、CD-19ターゲティング剤(例えば、MEDI-551、MOR208)、MEK阻害剤(例えば、ABT-348)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、低酸素症活性化プロドラッグ(例えば、TH-302)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、HSP90阻害剤、AKT阻害剤(例えば、MK2206)、HMG-CoA阻害剤(例えば、シンバスタチン)、GNKG186、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
急性リンパ性白血病(ALL)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療剤の例は、化学療法剤(例えば、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム製剤アンナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ))、CD-20ターゲティング剤(例えば、リツキシマブ)、CD52ターゲティング剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、CD-22ターゲティング剤(例えば、エピラツズマブ、イノツズマブ)、免疫療法(例えば、自己サイトカイン誘発キラー細胞(CIK)、AHN-12)、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、CD45ターゲティング剤(例えば、BC8)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、免疫毒素(例えば、CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC阻害剤(例えば、JNJ-26481585)、JVRS-100、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、EZN-2285、放射線療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
急性骨髄球性白血病(AML)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療剤の例は、化学療法剤(例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、CPX-351、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、多キナーゼ阻害剤(例えば、ミドスタウリン、SU 11248、クイザルチニブ、ソラフィニブ))、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、DT388IL3融合タンパク質、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589)、プレリキサホル、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA-9090)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、BI 811283)、JAK-2阻害剤(例えば、INCB018424)、Polo様キナーゼ阻害剤(例えば、BI 6727)、セネルセン、CD45ターゲティング剤(例えば、BC8)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN-01)、MDM2アンタゴニスト(例えば、RO5045337)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、LY573636-ナトリウム、ZRx-101、MLN4924、レナリドマイド、免疫療法(例えば、AHN-12)、二塩酸ヒスタミン、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
多発性骨髄腫(MM)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するための適当な治療剤の例は、化学療法剤(例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、SyB L-0501)、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメサゾン、プレドニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、MLN9708)、癌ワクチン(例えば、GVAX)、CD-40ターゲティング剤(例えば、SGN-40、CHIR-12.12)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、MAGE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589、AR-42)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、PD-0332991、ジナシクリブ)、三酸化ヒ素、CB3304、HSP90阻害剤(例えば、KW-2478)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、セツキシマブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、AT9283))、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、IPH2101、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、BB-10901)、NPI-0052、放射性免疫治療的(例えば、イットリウムY90イブリツモマブチウキセタン)、STAT3阻害剤(例えば、OPB-31121)、MLN4924、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2阻害剤(例えば、CX-4945)、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
前立腺癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホルモン治療(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ラパチニブ)、多キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ))、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、TAK-700、癌ワクチン(例えば、BPX-101、PEP223)、レナリドマイド、TOK-001、IGF-1受容体阻害剤(例えば、シクスツムマブ)、TRC105、オーロラAキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、OGX-011、放射性免疫療法(例えば、HuJ591-GS)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸、SB939、LBH589)、ヒドロキシクロロキン、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、乳酸ドビチニブ、ジインドリルメタン、エファビレンツ、OGX-427、ゲニステイン、IMC-3G3、バフェチニブ、CP-675,206、放射線療法、手術またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない
HNSCCの処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A8(またはPCT公開WO2010/029082号に記載の化合物)およびセツキシマブ(例えば、あー日タックス、BMSにより市販)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物A8またはA8と関係する化合物)は、PI3Kモジュレーター、例えば、PI3K阻害剤である。ある態様において、治療剤(例えば、セツキシマブ)は、EGFRを調節、例えば阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、PI3KまたはEGFRのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
胃癌、例えば、MSI高および/またはEBV+胃癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A8(またはPCT公開WO2010/029082号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物A8またはA8と関係する化合物)は、PI3Kモジュレーター、例えば、PI3K阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、PI3Kのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
胃癌、例えば、MSI高および/またはRNF43不活性化胃癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A28(またはPCT公開WO2010/101849号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物A28またはA28と関係する化合物)は、porcupineのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、porcupineのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
GI間質腫瘍(GIST)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A16(またはPCT公開WO1999/003854号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物A16またはA16と関係する化合物)は、チロシンキナーゼのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、チロシンキナーゼのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
NSCLC、例えば、扁平上皮または腺癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A17(またはUS特許番号7,767,675号および8,420,645号に記載の化合物)およびここに記載する化合物A23(またはPCT公開WO2003/077914に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物A17またはA17と関係する化合物)は、c-METを調節、例えば阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物A23またはA23と関係する化合物)は、Alkを調節、例えば阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、c-METまたはAlkの一方または両方のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。ある態様において、癌は、EGFRに変異を有するまたは有すると同定される。
黒色腫(例えば、NRAS黒色腫)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A24(または米国特許8,415,355号および8,685,980号に記載の化合物)およびここに記載する化合物A34(またはPCT公開WO2003/077914に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物A24またはA24と関係する化合物)は、JAKおよびCDK4/6の1以上を調節、例えば、阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物A34またはA34と関係する化合物)は、MEKを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、JAK、CDK4/6およびMEKの1以上のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
黒色腫(例えば、NRAS黒色腫)の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適する治療剤の例は、ここに記載する化合物A29(またはPCT公開WO2011/025927に記載する化合物)およびここに記載する化合物A34(またはPCT公開WO2003/077914に記載の化合物)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物A29またはA29と関係する化合物)は、BRAFを調節、例えば、阻害する。ある態様において、化合物(例えば、化合物A34またはA34と関係する化合物)は、MEKを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、BRAFおよびMEKの一方または両方のレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
扁平上皮NSCLCの処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適当な治療的の例は、ここに記載する化合物A5(またはUS特許番号8,552,002号に記載の化合物)を含むが、これに限定されない。ある態様において、化合物(例えば、化合物A5またはA5と関係する化合物)は、FGFRを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、FGFRのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
結腸直腸癌の処置のために、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)と組み合わせて、組み合わせて使用するのに適当な治療的の例は、ここに記載する化合物A29(またはPCT公開WO2011/025927号の化合物)およびセツキシマブ(例えば、アービタックス、BMSにより市販)の一方または両方を含むが、これらに限定されない。ある態様において、治療剤(例えば、化合物A29またはA29と関係する化合物)は、BRAFを調節、例えば、阻害する。ある態様において、治療的(例えば、セツキシマブ)は、EGFRを調節、例えば、阻害する。ある態様において、癌は、対照細胞または基準値と比較して、BRAFまたはEGFRのレベルまたは活性が上昇しているか、または上昇していると同定される。
本開示はまた化合物A8、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子(所望によりPD-1抗体と組み合わせた分子またはTIM-3抗体分子)で癌を処置する方法も提供する。ある態様において、患者をまず化合物A8およびセツキシマブで処置する。この処置を、一定期間、例えば、予定した期間、例えば、約1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月または12ヶ月続ける。次に、LAG-3抗体分子(所望によりPD-1抗体と組み合わせた分子またはTIM-3抗体分子)を投与する。LAG-3抗体を、所望によりセツキシマブと組み合わせて投与できる。
ある態様において、患者をまず化合物A8、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子(所望によりPD-1抗体と組み合わせた分子またはTIM-3抗体分子)の全3種で処置する。この処置を、一定期間、例えば、予定した期間、例えば、約6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月または12ヶ月続ける。次に、化合物A8および/またはセツキシマブを漸減し、維持相がLAG-3抗体分子(例えば、単剤療法としてまたはPD-1抗体分子またはTIM-3抗体分子と組み合わせて)での処置を含むが、化合物A8またはセツキシマブを含まないようにする。
他の態様において、3化合物(化合物A8、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子、所望によりPD-1抗体と組み合わせた分子またはTIM-3抗体分子)を、処置開始時から逐次的に与える。例えば、化合物A8およびセツキシマブを、まず、上記のように与えてよい。次に、LAG-3抗体分子(所望によりPD-1抗体と組み合わせた分子またはTIM-3抗体分子)を本レジメンに追加する。次に、化合物A8および/またはセツキシマブを上記のように漸減できる。
3(またはそれ以上)剤レジメンの代表的用量は次のとおりである。LAG-3抗体分子を、例えば、約1~40mg/kg、例えば、1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約1~5mg/kgまたは約3mg/kgの用量で投与できる。ある態様において、化合物A8を、約200~300mg、300~400mgまたは200~400mgの用量で投与する。ある態様において、セツキシマブを、120分静脈内点滴として400mg/m2初期用量で投与し、続いて、週1回250mg/m2を60分かけて点滴する。複数の態様において、化合物A8、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子の1以上を、該薬剤が単剤療法として概して投与される用量より低用量で、例えば、を、該薬剤が単剤療法として概して投与される用量より約0~10%、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%または80~90%低用量で投与する。複数の態様において、化合物A8、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子の1以上を、本段落に記載した用量より低用量で、例えば、を、本段落に記載した用量より約0~10%、10~20%、20~30%、30~40%、40~50%、50~60%、60~70%、70~80%または80~90%低用量で投与する。ある態様において、化合物A8を別個に投与するときよりも低い、阻害、例えば、増殖阻害を達成するために必要な化合物A8の濃度を、化合物A8を、セツキシマブおよびLAG-3抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与する。ある態様において、阻害、例えば、セツキシマブを別個に投与するときよりも低い、増殖阻害を達成するために必要なセツキシマブの濃度は、セツキシマブを、化合物A8およびLAG-3抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与する。ある態様において、LAG-3抗体分子を別個に投与するときよりも低い、阻害、例えば、増殖阻害を達成するのに必要なLAG-3抗体分子の濃度は、LAG-3抗体分子を、セツキシマブおよび化合物A8の一方または両方と組み合わせて投与する。
さらにここに開示されるのは、抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは他の免疫調節剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子)および標的抗癌剤、例えば、1以上のタンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて用いて、癌を処置する方法である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子(および所望により他の免疫調節剤)を、最初に投与し、標的抗癌剤を次に投与する。抗LAG-3抗体分子と標的抗癌剤の投与の間の長さは、例えば、10分、20分または30分、1時間、2時間、4時間、6時間または12時間または1日、2日、3日、4日、5日、6日または7日またはこの範囲内の任意の間隔であり得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、標的抗癌剤を投与する前に、一定期間の間(例えば、1日、2日、3日、4日、5日または6日または1週、2週、4週、8週、12週、16週または20週またはこの範囲内の任意の間隔)、反復投与する。他の態様において、抗LAG-3抗体分子および標的抗癌剤を実質的に同時に投与する。
感染症
本発明の他の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗LAG-3抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
本発明の他の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗LAG-3抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
感染(例えば、急性および/または慢性)の処置において、抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)の投与を、感染に対する刺激性自然宿主免疫防御に加えて、またはその代わりに、慣用の処置と組み合わせ得る。感染に対する自然宿主免疫防御は、炎症、発熱、抗体介在宿主防御、リンホカイン分泌および細胞毒性T細胞(特にウイルス感染中)を含むTリンパ球介在宿主防御、補体介在溶解およびオプソニン作用(促進された食作用)および食作用を含むが、これらに限定されない。抗LAG-3抗体分子が機能障害性T細胞を再活性化する能力は、慢性感染、特に、細胞介在免疫が完全回復に重要であるものの処置に有用である。
上に記載した腫瘍への適応と同様、抗体介在LAG-3遮断を、病原体毒素および自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、単独で、または、ワクチンと組み合わせて、アジュバントとして、使用できる。この治療法が特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンがない病原体または慣用のワクチンの有効性が完全に満たない病原体を含む。これらは、肝炎(A、BおよびC)、インフルエンザ、HIV、ヘルペス、ジアルジア属、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルジノーサを含むが、これらに限定されない。LAG-3遮断は、感染の経過中に改変した抗体を提示する、HIVのような因子による確立された感染に対して特に有用である。これらの新規エピトープは抗ヒトLAG-3投与時に異物として認識され、それゆえに、LAG-3を介する負のシグナルにより弱められない強いT細胞応答を惹起する。
ウイルス
ウイルス原因の感染に対して、抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、ウイルス感染の処置のための標準治療剤の適用と同時に、その前または後に、適用することにより組み合わせてよい。このような標準治療はウイルスのタイプにより異なるが、ほとんど全ての場合、該ウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
ウイルス原因の感染に対して、抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、ウイルス感染の処置のための標準治療剤の適用と同時に、その前または後に、適用することにより組み合わせてよい。このような標準治療はウイルスのタイプにより異なるが、ほとんど全ての場合、該ウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
方法により処置可能な感染の原因となる病原性ウイルスのいくつかの例は、肝炎(A、BまたはC)、インフルエンザウイルス(A、BまたはC)、HIV、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、CMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
ある態様において、感染はインフルエンザ感染である。インフルエンザ感染は、発熱、咳、筋肉痛および倦怠感を起こし得て、しばしば季節性で流行する。インフルエンザは、脳炎、心筋心膜炎、グッドパスチャー症候群およびライ症候群のような多数の感染後障害とも関係する。インフルエンザ感染はまた、インフルエンザから回復した患者が、細菌性肺炎を発症するリスクが高くなるように、正常な肺抗細菌防御を抑制する。インフルエンザウイルス表面タンパク質は、変異および組換えに起因する顕著な抗原変異を示す。それゆえに、細胞溶解性Tリンパ球は、感染後にウイルスを除去するための、宿主の一次媒体である。インフルエンザは、主にA、CおよびCの3タイプに分類される。インフルエンザAは、ヒトおよび多くの他の動物(例えば、ブタ、ウマ、トリおよびアザラシ)の両者に感染することで独特であり、新型インフルエンザの主原因である。また、細胞が2種の異なるインフルエンザA株に感染したとき、2種の親ウイルスタイプの分割されたRNAゲノムが複製中に混合されてハイブリッドレプリカントを作成し、新規エピデミック株をもたらす。インフルエンザBは動物で複製せず、それゆえに遺伝的変異は少なく、インフルエンザCは一血清型しか有しない。
最も慣用の治療は、宿主の免疫応答が実際に疾患を排除する間の、感染が原因の症状に対する対症療法である。しかしながら、ある株(例えば、インフルエンザA)は、より重篤な病気および死の原因となり得る。インフルエンザAは、ウイルス複製を阻止する環状アミン阻害剤アマンタジンおよびリマンタジンの投与により、臨床的および予防的両者で処置し得る。しかしながら、これらの薬剤の臨床的有用性は、副作用の比較的高い発生率、狭い抗ウイルススペクトル(インフルエンザAのみ)およびウイルスが耐性となる可能性により、限定的である主要インフルエンザ表面タンパク質、赤血球凝集素およびノイラミニダーゼに対する血清IgG抗体の投与が肺感染を予防でき、一方粘膜IgAが上部気道および気管の感染の予防に必要である。インフルエンザに対する現在の最も有効な処置は、ホルマリンまたはβ-プロピオラクトンで不活性化したウイルスの投与を用いるワクチン接種である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、インフルエンザ抗原またはワクチンと組み合わせて投与する。
他の態様において、感染は、肝炎感染、例えば、B型またはC型肝炎感染である。
B型肝炎ウイルス(HB-V)は、最も感染性の既知血液媒介病原体である。急性および慢性肝炎および肝臓癌ならびに生涯的慢性感染の主原因である。感染後、ウイルスは肝細胞で複製し、これはその後表面抗原HBsAgの放出もする。血清における過剰なHBsAgレベルの検出が、B型肝炎感染の診断の標準法として使用される。急性感染は完解する場合があり、また慢性持続性感染に移行し得る。慢性HBVに対する現在の処置はα-インターフェロンであり、これは、肝細胞表面上のクラスIヒト白血球抗原(HLA)の発現を増加させ、それにより、細胞毒性Tリンパ球による認識を容易にさせる。さらに、ヌクレオシドアナログガンシクロビル、ファムシクロビルおよびラミブジンも、臨床試験におけるHBV感染の処置に一定の効果を示している。HBVのさらなる処置は、ペグ化a-インターフェロン、アデフォビル、エンテカビルおよびテルビブジンを含む。受動免疫が抗HBsAg血清抗体の非経口(parental)投与により寄与され得るが、不活性化または組み換えHBsAgのワクチン接種も、感染に対する抵抗性を付与する。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)は、治療的利益のために、B型肝炎感染に対する慣用の処置と組み合わせ得る。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、B型肝炎抗原またはワクチンと組み合わせておよび所望によりアルミニウム含有アジュバントと組み合わせて投与する。
C型肝炎ウイルス(HC-V)感染は、肝硬変を生じる慢性形態の肝炎に至り得る。B型肝炎が原因の感染と症状は類似するが、HB-Vとの明確な対比として、感染個体は10~20年無症候であり得る。抗LAG-3抗体分子を、単剤療法として(または抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)投与でき、また前記全てをC型肝炎感染の標準治療と組み合わせて投与できる。例えば、抗LAG-3抗体分子を、ソバルディ(ソホスブビル)、Olysio(シメプレビル)の1以上に加えてリバビリンまたはペグ化インターフェロンと投与できる。インシベック(テラプレビル)またはビクトレリス(ボセプレビル)に加えてリバビリンおよびペグ化インターフェロンを含むレジメンも承認されているが、副作用の増加および処置期間の延長を伴い、それゆえに好ましいレジメンとは考えられない。
HC-V感染の慣用の処置は、α-インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせの投与を含む。HC-V感染の有望な、可能性のある治療はプロテアーゼ阻害剤テラプレビル(VX-960)である。さらなる処置は、抗PD-1抗体(例えば、MDX-1106、Medarex)、バビツキシマブ(B2-糖タンパク質I依存的方法でアニオン性リン脂質ホスファチジルセリンに結合する抗体、Peregrine Pharmaceuticals)、抗HPVウイルス外被タンパク質E2抗体(例えば、ATL 6865Ab-Ab68+Ab65、XTL Pharmaceuticals)およびCivacir(登録商標)(ポリクローナル抗HCVヒト免疫グロブリン)を含む。抗LAG-3抗体分子を、効果向上のために、C型肝炎感染のためのこれらの処置の1以上と組み合わせ得る。C型肝炎感染を特異的に処置するために抗LAG-3抗体分子と組み合わせて使用し得るプロテアーゼ、ポリメラーゼおよびNS5A阻害剤は、引用により本明細書に包含させるUS2013/0045202号に記載のものを含む。
他の態様において、感染は麻疹ウイルスである。9~11日のインキュベーション後、麻疹ウイルスに感染した宿主は、発熱、咳、鼻感冒および結膜炎を生じる。1~2日内に、紅斑性、斑状丘疹状皮疹が発症し、これは急速に全身に広がる。感染が細胞免疫を抑制もするため、宿主は、中耳炎、肺炎および感染後脳脊髄炎を含む、細菌スーパー感染を発症する大きなリスクがある。急性感染は、特に栄養不全の若年層における深刻な罹病率および死亡率に関係する。
プールヒトIgGの受動的投与を含む麻疹の処置は、暴露後1週間までであれば、非免疫対象における感染を予防できる。しかしながら、生または弱毒化ウイルスによる事前のの免疫化が最も有効な処置であり、免疫化群の95%超で発症を阻止する。このウイルスは一血清型であるため、単回免疫化または感染が、一般にその後の感染に対する生涯保護をもたらす。
少比率の感染宿主において、麻疹は、中枢神経系の持続性感染に起因する慢性進行性神経障害である、SSPEを発症し得る。SSPEは、ビリオン集合および出芽を妨害する欠損を有する麻疹ウイルスのクローン変異体により起こされる。患者にとって、ウイルスクリアランスを促進するための抗LAG-3抗体分子でのT細胞再活性化が望ましい。
他の態様における感染はHIVである。HIVは、Tリンパ球、単球-マクロファージ、濾胞性樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含むCD4+細胞を攻撃し、CD4+ヘルパー/インデューサー細胞が枯渇する。その結果、宿主は細胞免疫の重篤な欠損に到る。HIVへの感染は少なくとも50%の個体でAIDSを発症し、性的接触、感染血または血液製剤の投与、感染精液による人工受精、血液付着注射針または注射筒への曝露および出生時の感染母体から幼児への伝達により伝染する。
HIVに感染した宿主は無症候であるかまたは単核球症に似た急性疾患- 発熱、頭痛、咽頭炎、倦怠感および発疹を発症し得る。持続性発熱、寝汗、体重減少、原因不明の下痢、湿疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、口腔カンジダおよび口腔毛状白板症を含む症状が、免疫機能不全が進むに連れて進行し得る。感染がAIDSに発展した患者において、寄生虫の宿主による日和見感染が常態となる。
HIVの処置は、ヌクレオシドアナログ、ジドブジン(AST)の単独またはジダノシンまたはザルシタビン、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ラミブジン、スタブジンと組み合わせた抗ウイルス治療;;デラビルジン、ネビラピン、ロビリドのような逆転写酵素阻害剤およびサキナビル、リトナビル、インジナビルおよびネルフィナビルのようなプロテイナーゼ阻害剤を含む。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)は、効果向上のために、HIV感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
他の態様において、感染はサイトメガロウイルス(CMV)である。CMV感染は、しばしば、持続性、不顕性および再発性感染である。CMVは、単球および顆粒球-単球前駆細胞に感染し、不顕性のままである。CMVの臨床症状は、単核球症様症状(すなわち、発熱、腺肥大、倦怠感)および抗生物質に対するアレルギー性皮膚発疹を発症する傾向を含む。ウイルスは直接接触により伝搬する。ウイルスは尿、唾液、精液および少量ながら他の体液中に排出される。母体から胎児または新生児に、そして輸血および臓器移植によっても伝搬は起こり得る。CMV感染は、非特異的マイトジェンおよび特異的CMV抗原に対する胚発生応答障害、細胞毒性能低下およびCD4+リンパ球のCD8リンパ球の上昇により特徴付けられる細胞免疫の全般的な機能障害をもたらす。
CMV感染の処置は、抗ウイルス剤ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドホビルを含むが、これらの薬物は一般に免疫不全患者にしか処方されない。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)は、効果向上のために、慣用のサイトメガロウイルス感染の処置と組み合わせ得る。
他の態様において、感染はエプスタイン・バーウイルス(EBV)である。EBVは、持続性および不顕性感染を確立でき、主にB細胞を攻撃する。EBVの感染は、発熱、咽頭炎を含み、しばしば滲出液、全身性リンパ節腫脹および脾腫を伴う、感染性単核球症の臨床状態をもたらす。肝炎も存在し、これは黄疸に発展し得る。
EBV感染の典型的処置は症状に対症的であるが、EBVはバーキットリンパ腫および鼻咽頭癌のようなある種の癌の発症と関係する。それゆえに、これらの合併症以前のウイルス感染の排除が大きな利益となる。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)は、効果向上のために、エプスタイン・バーウイルス感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
他の態様において、感染は単純ヘルペスウイルス(HSV)である。HSVは、感染した宿主との直接接触により伝染する。直接感染は無症候であり得るが、一般に感染性粒子を含む水疱を生じる。疾患は、ウイルスが不顕性に神経ガングリオンに感染し、その後激増するため、病斑が出現、消失する、疾患活動期のサイクルとして顕在化する。病変は顔面、生殖器、眼および/または手であり得る。ある症例では、感染は脳炎も起こし得る。
ヘルペス感染の処置は、主に、症候的な激増を解消するために指示され、アシクロビル(例えば、ゾビラックス(登録商標))、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビルのような全身性抗ウイルス薬およびドコサノール(アブレバ(登録商標))、トロマンタジンおよびジラクチンのような局所薬を含む。ヘルペスの不顕性感染の排除は大きな臨床的利益である。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、効果向上のために、慣用のヘルペスウイルス感染の処置と組み合わせ得る。
他の態様において、感染は、ヒトTリンパ増殖性ウイルス(HTLV-1、HTLV-2)である。HTLVは、性的接触、授乳または汚染血への接触により伝染する。ウイルスは、Th1細胞と呼ばれるTH細胞のサブセットを活性化し、その過増殖およびTh1関連サイトカイン(例えば、IFN-γおよびTNF-α)の過産生をもたらす。これが、次にTh2リンパ球抑制およびTh2サイトカイン(例えば、IL-4、IL-5、IL-10およびIL-13)産生の減少をもたらし、感染した宿主が、侵入生物排除のためにTh2依存性応答(例えば、寄生虫感染、粘膜および液性抗体の産生)を必要とする適当な免疫応答を開始する能力の減少をもたらす。
HTLV感染は、気管支拡張症、皮膚炎および多微生物敗血症に至るスタフィロコッカス属およびストロンギロイデス属でのスーパー感染による日和見感染に至る。HTLV感染はまた成人T細胞白血病/リンパ腫およびHAM/TSPとして知られる進行性上部運動神経疾患にも直接至り得る。HTLV不顕性感染の排除は、大きな臨床的利益である。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、効果向上のために、HTLV感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
他の態様において、感染はヒト乳頭腫ウイルス(HPV)である。HPVは、主にケラチン生成細胞を冒し、皮膚および性器で生じる。感染は、直接接触および/または性行為を介して起こると考えられる。皮膚および性器HPV感染の両者が疣贅および不顕性感染、そしてある場合には再発性感染を起こし、これは、宿主免疫により制御され、症状を制御し、疣贅の発現を阻止するが、宿主の他者に対する伝搬能は残留する。
HPVでの感染はまた、子宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰茎癌および中咽頭癌のようなある種の癌にも至り得る。HPV感染の治癒法は現在知られていないが、現在の処置は、感染領域を攻撃するために免疫系を刺激するイミキモドの局所適用である。HPV不顕性感染の排除は、大きな臨床的利益である。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、効果向上のために、慣用のHPV感染の処置と組み合わせ得る。
細菌感染
本発明の方法により処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、梅毒、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、前記感染のための既存の処置法と組み合わせて使用できる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
本発明の方法により処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、梅毒、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。抗LAG-3抗体分子(単独でまたは抗PD-1、抗PD-L1または抗TIM-3抗体分子と組み合わせて)を、前記感染のための既存の処置法と組み合わせて使用できる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
ボレリア・ブルグドルフェリが原因のライム病は、ダニ咬傷によりヒトに伝染する。疾患は、最初局所の発疹として顕在化し、倦怠感、発熱、頭痛、肩こりおよび関節痛を含むインフルエンザ様症状が続く。その後の顕在化は、遊走性および多関節型関節炎、頭側神経麻痺および神経根症を伴う神経および心臓合併症、心筋炎および不整脈を含み得る。ライム病のいくつかの症例は持続性となり、三期梅毒に類似して不可逆性損傷をもたらす。ライム病の現在の治療は、主に抗生物質投与を含む。抗生物質耐性株をヒドロキシクロロキンまたはメトトレキサートで処置し得る。神経障害性疼痛を伴う抗生物質難治性患者は、ギャバペンチンで処置できる。ミノサイクリンは、神経学または他の炎症性顕在化を伴う後期/慢性ライム病に役立ち得る。
レリア・レカレンチス、ボレリア・ヘルムシー、ボレリア・タリカテ、ボレリア・パリケリ、ボレリア・ヒスパニカ、ボレリア・ダットニイおよびボレリア・ペルシカのような他の形態のボレリア感染症ならびにレプトスピラ症(例えば、レプトスピラ・インタロガンス)は、血中力価が、肝内閉塞を起こす濃度に達しない限り、概して、自然に解消する。
真菌および寄生虫
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性寄生虫のいくつかの例は、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ属、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム属、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、ネズミバベシア、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ・ゴンディおよびブラジル鉤虫を含む。
さらなる組み合わせ治療
抗LAG-3抗体分子と1以上の第二治療的の組み合わせをここに提供する。この章に記載する組み合わせの多くが癌の処置に有用であるが、他の適応症も記載する。この章は、抗LAG-3抗体分子を、所望により1以上の免疫調節剤(例えば、抗PD-1抗体分子、抗TIM-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子)と組み合わせて、表7に記載する薬剤の1以上との組み合わせを記載する。下記組み合わせにおいて、ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および(ii)配列番号10のVLCDRアミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
抗LAG-3抗体分子と1以上の第二治療的の組み合わせをここに提供する。この章に記載する組み合わせの多くが癌の処置に有用であるが、他の適応症も記載する。この章は、抗LAG-3抗体分子を、所望により1以上の免疫調節剤(例えば、抗PD-1抗体分子、抗TIM-3抗体分子または抗PD-L1抗体分子)と組み合わせて、表7に記載する薬剤の1以上との組み合わせを記載する。下記組み合わせにおいて、ある態様において、抗LAG-3抗体分子は、(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および(ii)配列番号10のVLCDRアミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、KC阻害剤、ソトラスタウリン(化合物A1)またはPCT公開WO2005/039549号に開示する化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PKC阻害剤は、ソトラスタウリン(化合物A1)またはPCT公開WO2005/039549号に開示する化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をソトラスタウリン(化合物A1)またはPCT公開WO2005/039549号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼障害または乾癬のような障害を処置する。
ある態様において、ソトラスタウリン(化合物A1)を、約20~600mg、例えば、約200~約600mg、約50mg~約450mg、約100mg~400mg、約150mg~350mgまたは約200mg~300mg、例えば、約50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変化し得る。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、または、1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、BCR-ABL阻害剤、タシグナ(化合物A2)またはPCT公開WO2004/005281に開示する化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、BCR-ABL阻害剤はタシグナまたはPCT公開WO2004/005281に開示する化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、タシグナ(化合物A2)またはPCT公開WO2004/005281に記載の化合物と組み合わせて使用して、リンパ性白血病、パーキンソン病、神経性癌、黒色腫、消化性/消化器癌、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、頭頸部癌または肺高血圧のような障害を処置する。
ある態様において、BCR-ABL阻害剤またはタシグナを、約300mg(例えば、1日2回、例えば、新たに診断されたPh+CML-CPに対して)または約400mg、例えば、1日2回、例えば、耐性または不耐性Ph+CML-CPおよびCML-APに対して)の用量で投与する。BCR-ABL阻害剤または化合物A2を、約300~400mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)またはPCT公開WO2010/060937号またはWO2004/072051号に開示する化合物のようなHSP90阻害剤と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、HSP90阻害剤は、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)またはPCT公開WO2010/060937号またはWO2004/072051号に開示する化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール-3-カルボキサミド(化合物A3)またはPCT公開WO2010/060937号またはWO2004/072051号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、リンパ腫、胃癌、乳癌、消化性/消化器癌、膵臓癌、結腸直腸癌、固形腫瘍または造血発生障害のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、PI3Kおよび/またはmTORの阻害剤、ダクトリシブ(化合物A4)または8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PI3Kおよび/またはmTOR阻害剤は、ダクトリシブ(化合物A4)、8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をダクトリシブ(化合物A4)、8-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(化合物A41)またはPCT公開WO2006/122806に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌、白血病(例えば、リンパ性白血病)、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、固形腫瘍または肝臓癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、FGFR阻害剤、3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A5)またはUS特許8,552,002号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、FGFR阻害剤は3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A5)またはUS特許8,552,002号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を化合物A5またはUS8,552,002号に記載された化合物と組み合わせて使用して、消化性/消化器癌、造血器癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
ある態様において、FGFR阻害剤または3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(6-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-メチル尿素(化合物A5)を、約100~125mg(例えば、1日あたり)、例えば、約100mgまたは約125mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、PI3K阻害剤、ブパルリシブ(化合物A6)またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PI3K阻害剤はブパルリシブ(化合物A6)またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ブパルリシブ(化合物A6)またはPCT公開WO2007/084786号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌、白血病、卵巣癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、女性生殖器系癌、消化性/消化器癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、造血発生障害または頭頸部癌のような障害を処置する。
ある態様において、PI3K阻害剤またはブパルリシブ(化合物A6)を、約100mg(例えば、1日あたり)の用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、FGFR阻害剤、8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)またはPCT公開WO2009/141386号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、FGFR阻害剤は、8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)であるまたはPCT公開WO2009/141386号に開示の化合物。ある態様において、FGFR阻害剤は、8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)またはPCT公開WO2009/141386号に開示の化合物と組み合わせて使用して、血管形成により特徴付けられる癌のような障害を処置する。
ある態様において、FGFR阻害剤または8-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-5-カルボキサミド(化合物A7)を、例えば、約3mg~約5g、より好ましくは約10mg~約1.5g/人/日の用量で、所望により、例えば、同じサイズである1~3の単一用量に分けて投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、PI3K阻害剤、(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)またはPCT公開WO2010/029082号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PI3K阻害剤は(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)またはPCT公開WO2010/029082号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)またはPCT公開WO2010/029082号に開示の化合物と組み合わせて使用して、胃癌、乳癌、膵臓癌、消化性/消化器癌、固形腫瘍および頭頸部癌のような障害を処置する。
ある態様において、PI3K阻害剤または(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物A8)を、約150~300mg、200~300mg、200~400mgまたは300~400mg(例えば、1日あたり)、例えば、約200mg、300mgまたは400mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤)またはPCT公開WO2010/149755号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤)は、PCT公開WO2010/149755号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、PCT公開WO2010/149755号に開示の化合物と組み合わせて処置して、前立腺癌を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、HDM2阻害剤、(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)またはPCT公開WO2011/076786に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、HDM2阻害剤は、(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)またはPCT公開WO2011/076786に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)またはPCT公開WO2011/076786号に開示の化合物と組み合わせて使用して、固形腫瘍のような障害を処置する。
ある態様において、HDM2阻害剤または(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(化合物A10)を、約400~700mgの用量で、例えば、週に2回、または、2週投与、1週休薬で投与する。ある態様において、用量は約400mg、500mg、600mgまたは700mg;約400~500mg、500~600mgまたは600~700mgであり、例えば、週に3回投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、鉄キレート剤、デフェラシロクス(別名エクジェイド;化合物A11)または化合物PCT公開WO1997/049395号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、鉄キレート剤はデフェラシロクスまたは化合物PCT公開WO1997/049395号に開示の化合物である。ある態様において、鉄キレート剤はデフェラシロクス(化合物A11)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、デフェラシロクス(化合物A11)または化合物PCT公開WO1997/049395号に開示の化合物と組み合わせて使用して、鉄過負荷、ヘモクロマトーシスまたは骨髄異形成を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、アロマターゼ阻害剤、レトロゾール(別名フェマーラ;化合物A12)またはUS4,978,672号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール(化合物A12)または米国特許4,978,672号に開示の化合物である。ある態様において、LAG-3抗体分子をレトロゾール(化合物A12)または米国特許4,978,672号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、平滑筋肉腫、子宮内膜癌、乳癌、女性生殖器系癌またはホルモン欠乏のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、PI3K阻害剤、例えば、汎PI3K阻害剤、(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/124826号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PI3K阻害剤は、(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/124826号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、(4S,5R)-3-(2’-アミノ-2-モルホリノ-4’-(トリフルオロメチル)-[4,5’-ビピリミジン]-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(化合物A13)またはPCT公開WO2013/124826号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または進行型固形腫瘍のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、p53阻害剤および/またはp53/Mdm2相互作用、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン(化合物A14)またはPCT公開WO2013/111105号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、p53および/またはp53/Mdm2相互作用阻害剤は、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン(化合物A14)またはPCT公開WO2013/111105号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン(化合物A14)またはPCT公開WO2013/111105号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または軟組織肉腫のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤は、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物である。ある態様において、LAG-3抗体分子を、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(化合物A15)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、メシル酸イマチニブ(別名グリベック;化合物A16)またはPCT公開WO1999/003854号に開示の化合物のようなアポトーシスインデューサーおよび/または血管形成阻害剤と組み合わせて使用して、障害、例えば、記載した障害を処置する。ある態様において、アポトーシスインデューサーおよび/または血管形成阻害剤は、メシル酸イマチニブ(化合物A16)またはPCT公開WO1999/003854号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をメシル酸イマチニブ(化合物A16)またはPCT公開WO1999/003854号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、消化性/消化器癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、肝臓癌、頭頸部癌、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ性関節炎のような障害を処置する。
ある態様において、メシル酸イマチニブ(化合物A16)を、約100~1000mg、例えば、約200mg~800mg、約300mg~700mgまたは約400mg~600mg、例えば、約200mg、300mg、400mg、500mg、600mgまたは700mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変化し得る。ある態様において、メシル酸イマチニブを、1日あたり約100mg~600mg、例えば、1日あたり約100mg、200mg、260mg、300mg、400mgまたは600mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、JAK阻害剤、2-フルオロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、JAK阻害剤は2-フルオロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物である。ある態様において、LAG-3抗体分子を2-フルオロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物と組み合わせて使用して、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、造血器癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症のような障害を処置する。
ある態様において、JAK阻害剤または2-フルオロ-N-メチル-4-(7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド(化合物A17)またはその二塩酸塩を、約400~600mg(例えば、1日あたり)、例えば、約400mg、500mgまたは600mgまたは約400~500mgまたは500~600mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、JAK阻害剤、リン酸ルキソリチニブ(別名ジャカフィ;化合物A18)またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、JAK阻害剤はリン酸ルキソリチニブ(化合物A18)またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をリン酸ルキソリチニブ(化合物A18)またはPCT公開WO2007/070514号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、白血病、カヘキシー、乳癌、膵臓癌、リウマチ性関節炎、乾癬、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、造血器癌、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症のような障害を処置する。
ある態様において、JAK阻害剤またはリン酸ルキソリチニブ(化合物A18)を、例えば1日2回、約15~25mgの用量で投与する。ある態様において、用量は、約15mg、20mgまたは25mgまたは約15~20mgまたは20~25mgである。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、デアセチラーゼ(DAC)阻害剤、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、DAC阻害剤は、パノビノスタット(化合物A19)またはPCT公開WO2014/072493に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をパノビノスタット(化合物A19)、PCT公開WO2014/072493に開示の化合物と組み合わせて使用して、小細胞肺癌、呼吸器/胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性癌、白血病、HIV/AIDS、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、多形神経膠芽腫、骨髄球性白血病、造血器癌、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、造血発生障害または肝臓癌のような障害を処置する。
ある態様において、DAC阻害剤またはパノビノスタット(化合物A19)を、約20mg(例えば、1日あたり)の用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シトクロムP450(例えば、11B2)、アルドステロンまたは血管形成の1以上の阻害剤、オシロドロスタット(化合物A20)またはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シトクロムP450(例えば、11B2)、アルドステロンまたは血管形成の1以上の阻害剤は、オシロドロスタット(化合物A20)またはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をオシロドロスタット(化合物A20)またはPCT公開WO2007/024945号に開示の化合物と組み合わせて使用して、クッシング症候群、高血圧または心不全治療のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、IAP阻害剤、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)またはUS8,552,003号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、IAP阻害剤は、(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)またはUS特許8,552,003号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)またはUS特許8,552,003号に開示の化合物と組み合わせて使用して、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、膵臓癌または造血発生障害のような障害を処置する。
ある態様において、IAP阻害剤または(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物A21)またはUS8,552,003号に開示の化合物を、例えば、週に1回、約1800mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、スムーズンド(SMO)阻害剤、リン酸ソニデギブ(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オール(化合物A25)またはPCT公開WO2007/131201号またはWO2010/007120号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、SMO阻害剤は、リン酸ソニデギブ(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オール(化合物A25)またはPCT公開WO2007/131201号またはWO2010/007120号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、リン酸ソニデギブ(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-ベンジル-4,5-ジメチルピリダジン-3-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-2-オール(化合物A25)またはPCT公開WO2007/131201号またはWO2010/007120号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、髄芽腫、小細胞肺癌、前立腺癌、基底細胞癌、膵臓癌または炎症のような障害を処置する。
ある態様において、リン酸ソニデギブ(化合物A22)を、約20~500mg、例えば、約40mg~400mg、約50mg~300mgまたは約100mg~200mg、例えば、約50mg、100mg、150mg、200mg、250mgまたは300mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変化し得る。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Alk阻害剤、セリチニブ(別名ZYKADIA;化合物A23)またはPCT公開WO2007/131201に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Alk阻害剤は、セリチニブ(化合物A23)またはPCT公開WO2007/131201に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をセリチニブ(化合物A23)またはPCT公開WO2007/131201に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
ある態様において、Alk阻害剤またはセリチニブ(化合物A23)を、約750mgの用量で、例えば、1日1回投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、JAKおよび/またはCDK4/6阻害剤、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)またはUS特許8,415,355号またはUS特許8,685,980号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、JAKおよび/またはCDK4/6阻害剤は、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)またはUS特許8,415,355号またはUS特許8,685,980号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)またはUS8,415,355号またはUS8,685,980号に開示の化合物と組み合わせて使用して、リンパ腫、神経性癌、黒色腫、乳癌または固形腫瘍のような障害を処置する。
ある態様において、JAKおよび/またはCDK4/6阻害剤または7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A24)を、例えば、1日あたり、約200~600mgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約200mg、300mg、400mg、500mgまたは600mgまたは約200~300mg、300~400mg、400~500mgまたは500~600mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤、US特許7,867,493号に開示のヒトモノクローナル抗体分子(化合物A26)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PRLR阻害剤は、US7,867,493号に開示のヒトモノクローナル抗体(化合物A26)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、US特許7,867,493号に記載のヒトモノクローナル抗体分子(化合物A26)と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌または乳癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、PIMキナーゼ阻害剤、N-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド(化合物A27)またはPCT公開WO2010/026124号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、PIMキナーゼ阻害剤は、N-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド(化合物A27)またはPCT公開WO2010/026124号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をN-(4-((1R,3S,5S)-3-アミノ-5-メチルシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド(化合物A27)またはPCT公開WO2010/026124号に開示の化合物と組み合わせて使用して、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄球性白血病または非ホジキンリンパ腫のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、Wntシグナル伝達阻害剤、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)またはPCT公開WO2010/101849に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、Wntシグナル伝達阻害剤は、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)またはPCT公開WO2010/101849に開示の化合物である。ある態様において、Wntシグナル伝達阻害剤は、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)またはPCT公開WO2010/101849に開示の化合物と組み合わせて使用して、固形腫瘍(例えば、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、膵臓癌または結腸癌)のような障害を処置する。
ある態様において、2-(2’,3-ジメチル-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-N-(5-(ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物A28)を、約1~50mg、例えば、約2mg~45mg、約3mg~40mg、約5mg~35mg、5mg~10mgまたは約10mg~30mg、例えば、約2mg、5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの用量で投与する。投薬スケジュールは、例えば、隔日から連日、1日2回または3回まで変化し得る。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、BRAF阻害剤、エンコラフェニブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、BRAF阻害剤は、エンコラフェニブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、エンコラフェニブ(化合物A29)またはPCT公開WO2011/025927号に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌、黒色腫または結腸直腸癌のような障害を処置する。
ある態様において、BRAF阻害剤またはエンコラフェニブ(化合物A29)を、例えば、1日あたり、約200~300mg、200~400mgまたは300~400mgの用量で、投与する。ある態様において、本化合物を、約200mg、約300mgまたは約400mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、CDK4/6阻害剤、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)またはPCT公開WO2011/101409号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、CDK4/6阻害剤は、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)またはPCT公開WO2011/101409号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、N,N-ジメチル-2-((5-((1R,6S)-9-メチル-4-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物A30)またはPCT公開WO2011/101409号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞性肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌または乳癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、HER3阻害剤、化合物A31またはPCT公開WO2012/022814に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、HER3阻害剤は、化合物A31またはPCT公開WO2012/022814号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、化合物A31またはPCT公開WO2012/022814号に開示の化合物と組み合わせて使用して、胃癌、食道癌、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、乳癌(例えば、転移乳癌)または消化性/消化器癌のような障害を処置する。
ある態様において、化合物A31は、ヒトモノクローナル抗体分子である。
ある態様において、HER3阻害剤または化合物A31を、例えば、週に1回(QW)、約3mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは40mg/kgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約3~10mg/kg、10~20mg/kgまたは20~40mg/kgの用量で投与する。
ある態様において、HER3阻害剤または化合物A31を、例えば、週に1回(QW)、約3mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは40mg/kgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約3~10mg/kg、10~20mg/kgまたは20~40mg/kgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、FGFR2および/またはFGFR4阻害剤、化合物A32または公開PCT公開WO2014/160160号に開示の化合物(例えば、FGFR2および/またはFGFR4に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、mAb 12425)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、FGFR2および/またはFGFR4阻害剤は、化合物A32または公開PCT公開WO2014/160160号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、化合物A32または表7に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、胃癌、乳癌、横紋筋肉腫、肝臓癌、副腎癌、肺癌、食道癌、結腸癌または子宮内膜癌のような障害を処置する。
ある態様において、化合物A32は、FGFR2および/またはFGFR4に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、mAb 12425である。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、M-CSF阻害剤、化合物A33またはPCT公開WO2004/045532号に開示の化合物(例えば、M-CSFに対する抗体分子またはFabフラグメント)と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、M-CSF阻害剤は、化合物A33またはPCT公開WO2004/045532号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、化合物A33またはPCT公開WO2004/045532号に記載の化合物と組み合わせて使用して、癌、前立腺癌、乳癌または色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)のような障害を処置する。
複数の態様において、化合物A33は、M-CSFに対するモノクローナル抗体分子またはそのフラグメント(例えば、Fabフラグメント)である。複数の態様において、M-CSF阻害剤または化合物A33を、約10mg/kgの平均用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、MEK阻害剤、ビニメチニブ(化合物A34)またはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、MEK阻害剤は、ビニメチニブ(化合物A34)またはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ビニメチニブ(化合物A34)またはPCT公開WO2003/077914号に開示の化合物と組み合わせて使用して、非小細胞性肺癌、多システム遺伝子障害、黒色腫、卵巣癌、消化性/消化器癌、リウマチ性関節炎または結腸直腸癌のような障害を処置する。
ある態様において、MEK阻害剤またはビニメチニブ(化合物A34)を、例えば、1日2回、約45mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、c-KIT、ヒスタミン遊離、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤、ミドスタウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2003/037347に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、阻害剤は、ミドスタウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2003/037347に開示の化合物である。ある態様において、c-KIT、ヒスタミン遊離、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1以上の阻害剤は、ミドスタウリンである。ある態様において、抗LAG-3抗体分子をミドスタウリン(化合物A35)またはPCT公開WO2003/037347に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、結腸直腸癌、骨髄球性白血病、骨髄異形成症候群、加齢性黄斑変性症、糖尿病性合併症または皮膚科学的障害のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、TOR阻害剤(例えば、mTOR阻害剤)、エベロリムス(別名アフィニトール;化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、TOR阻害剤は、エベロリムス(化合物A36)またはPCT公開WO2014/085318に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、エベロリムス(化合物A36)と組み合わせて使用して、間質性肺疾患、小細胞肺癌、呼吸器/胸部癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、肉腫、加齢黄斑変性症、骨癌、結節性硬化症、非小細胞性肺癌、内分泌癌、リンパ腫、神経性障害、星状細胞腫、子宮頸癌、神経性癌、白血病、免疫障害、移植片拒絶、胃癌、黒色腫、てんかん、乳癌または膀胱癌のような障害を処置する。
ある態様において、TOR阻害剤またはエベロリムス(化合物A36)を、約2.5~20mg/日の用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約2.5mg/日、5mg/日、10mg/日または20mg/日、例えば、約2.5~5mg/日、5~10mg/日または10~20mg/日の用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、VEGFR-2、PDGFRベータ、KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤、1-メチル-5-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(化合物A37)またはPCT公開WO2007/030377に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、VEGFR-2、PDGFRベータ、KITまたはRafキナーゼCの1以上の阻害剤は、1-メチル-5-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(化合物A37)またはPCT公開WO2007/030377に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、1-メチル-5-((2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(化合物A37)またはPCT公開WO2007/030377に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、黒色腫または固形腫瘍のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン遊離阻害剤、二アスパラギン酸パシレオチド(別名シグニフォー;化合物A38)またはPCT公開WO2002/010192号またはUS特許番号7,473,761号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン遊離阻害剤は、二アスパラギン酸パシレオチド(化合物A38)またはPCT公開WO2002/010192号またはUS特許番号7,473,761号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、二アスパラギン酸パシレオチド(化合物A38)またはPCT公開WO2002/010192号またはUS特許番号7,473,761号に開示の化合物と組み合わせて使用して、前立腺癌、内分泌癌、神経性癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、膵臓癌、肝臓癌、クッシング症候群、消化器障害、先端巨大症、肝臓および胆管障害または肝硬変のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、シグナル伝達モジュレーターおよび/または血管形成阻害剤、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT公開WO2009/115562号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、シグナル伝達モジュレーターおよび/または血管形成阻害剤は、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT公開WO2009/115562号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、ドビチニブ(化合物A39)またはPCT公開WO2009/115562号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、呼吸器/胸部癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、非小細胞性肺癌、内分泌癌または神経学的遺伝子障害のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、EGFR阻害剤、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、EGFR阻害剤は、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)またはPCT公開WO2013/184757号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、例えば、固形腫瘍のような障害を処置する。
ある態様において、EGFR阻害剤または(R,E)-N-(7-クロロ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)アゼパン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチルイソニコチンアミド(化合物A40)を、例えば、1日あたり、150~250mgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約150mg、200mgまたは250mgまたは約150~200mgまたは200~250mgの用量で投与する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ALK阻害剤、N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2008/073687号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ALK阻害剤は、N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2008/073687号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、N6-(2-イソプロポキシ-5-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(化合物A42)またはPCT公開WO2008/073687号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)または神経芽腫のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、IGF-1R阻害剤、3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)チエタン1,1-ジオキシド(化合物A43)、5-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A44)または5-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A45)またはPCT公開WO2010/002655号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、記載の障害を処置する。ある態様において、IGF-1R阻害剤は、3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)チエタン1,1-ジオキシド(化合物A43)、5-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A44)、5-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A45)またはPCT公開WO2010/002655号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、3-(4-(4-((5-クロロ-4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)チエタン1,1-ジオキシド(化合物A43)、5-クロロ-N2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A44)、5-クロロ-N2-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-N4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A45)またはPCT公開WO2010/002655号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または肉腫のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、P-糖タンパク質1阻害剤、バルスポダール(別名AMDRAY;化合物A46)またはEP296122号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、P-糖タンパク質1阻害剤は、バルスポダール(化合物A46)またはEP296122号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、バルスポダール(化合物A46)またはEP296122号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌または薬剤耐性腫瘍のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、VEGFR阻害剤の1以上、バタラニブスクシネート(化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、VEGFR阻害剤は、バタラニブスクシネート(化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、バタラニブスクシネート(化合物A47)またはEP296122号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、IDH阻害剤またはWO2014/141104号に開示の化合物障害と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、IDH阻害剤は、PCT公開WO2014/141104号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、WO2014/141104号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、BCL-ABL阻害剤またはPCT公開WO2013/171639号、WO2013/171640号、WO2013/171641号またはWO2013/171642号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、BCL-ABL阻害剤は、PCT公開WO2013/171639号、WO2013/171640号、WO2013/171641号またはWO2013/171642号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、PCT公開WO2013/171639号、WO2013/171640号、WO2013/171641号またはWO2013/171642号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、c-RAF阻害剤またはPCT公開WO2014/151616号に開示の化合物と組み合わせて使用して、障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、c-RAF阻害剤は、化合物A50またはPCT公開WO2014/151616号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、PCT公開WO2014/151616号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を使用する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独で、または1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、ERK1/2 ATP競合的阻害剤または国際特許PCT/US2014/062913号に開示の化合物と組み合わせて使用して障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、ERK1/2 ATP競合的阻害剤は、国際特許PCT/US2014/062913号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、化合物A51または国際特許PCT/US2014/062913号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子、例えば、ここに記載するような抗LAG-3抗体分子を、単独でまたは1以上の他の免疫調節剤と組み合わせて、チロシンキナーゼ阻害剤(化合物A52)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物と組み合わせて使用して障害、例えば、ここに記載する障害を処置する。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリナミド(化合物A52)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物である。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリナミド(化合物A52)またはPCT公開WO2005/073224号に開示の化合物と組み合わせて使用して、癌のような障害を処置する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29および化合物A33から選択される1以上の薬剤と組み合わせて投与する。
ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、を、免疫細胞アッセイ、例えば、huMLRアッセイ、T細胞増殖アッセイおよびB細胞増殖アッセイの1以上において既知活性を有する抗癌剤と組み合わせて投与する。代表的アッセイを下に記載する。アッセイに基づき、IC50を各試験薬剤について計算できる。複数の態様において、抗癌剤は、例えば、0~1μM、1~4μMまたは4μMを超える、例えば、4~10μMまたは~20μMのIC50を有する。ある態様において、第二治療剤は化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物A28、化合物A48および化合物49の1以上から選択される。
ある態様において、化合物A28(または化合物A28に関係する化合物)を、約5~10mgまたは10~30mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A22(または化合物A22と関係する化合物)を、約200mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A17(または化合物A17と関係する化合物)を、約400~600mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A16(または化合物A16と関係する化合物)を、約400~600mg 経口1日1回の用量で投与する。ある態様において、化合物A29(または化合物A29と関係する化合物)を、約200~400mgまたは300~400mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A24(または化合物A24と関係する化合物)を、約200~600mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A23(セリチニブ)(またはセリチニブと関係する化合物)を、約750mg1日1回の用量で投与する。ある態様において、化合物A8(または化合物A8と関係する化合物)を、約200~400mgまたは300~400mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A5(または化合物A5と関係する化合物)を、約100~125mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A6(または化合物A6と関係する化合物)を、約100mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A1(または化合物A1と関係する化合物)を、約200~300mgまたは200~600mgの用量で投与する。ある態様において、化合物A40(または化合物A40と関係する化合物)を、約150~250mgの用量で投与する。複数の態様において、化合物A10(または化合物A10と関係する化合物)を、約400~700mgの用量で、例えば、週に2回、または、2週投与、1週休薬で投与する用量で投与する。複数の態様において、BCR~ABL阻害剤を、約20mg bid~80mg bidの用量で投与する。
代表的huMLRアッセイおよびBまたはT細胞増殖アッセイを、下に提供する。
ヒト混合リンパ球反応
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種MLRを実施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を、未知HLAタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレプトマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、0.2mLの培養培地で2×105で調製した。個々の2方向反応を、2の異なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養を、8点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底96ウェル組織培養プレートで6日、37℃、5%CO2でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の16時間3H-TdR(1μCi/0.2mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害する濃度(IC50)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種MLRを実施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を、未知HLAタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレプトマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、0.2mLの培養培地で2×105で調製した。個々の2方向反応を、2の異なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養を、8点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底96ウェル組織培養プレートで6日、37℃、5%CO2でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の16時間3H-TdR(1μCi/0.2mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害する濃度(IC50)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
ヒトB細胞増殖アッセイ
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性B細胞単離に付した。B細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり9.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に再懸濁した。B細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗IgM抗体分子(30μg/mL)とIL-4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)とIL-4(75ng/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。B細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性B細胞単離に付した。B細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり9.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に再懸濁した。B細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗IgM抗体分子(30μg/mL)とIL-4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)とIL-4(75ng/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。B細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
ヒトT細胞増殖アッセイ
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性T細胞単離に付した。T細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり8.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に調製した。T細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)と抗CD28抗体分子(1μg/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のIC50決定を可能とした。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性T細胞単離に付した。T細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり8.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2-メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に調製した。T細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)と抗CD28抗体分子(1μg/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H-TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のIC50決定を可能とした。
免疫応答の減少
抗LAG-3抗体を、免疫応答、例えば、自己免疫性応答の調節、例えば、惹起および増強に使用できる。例えば、多様な自己タンパク質と組み合わせた抗LAG-3遮断を、疾患処置のためにこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に産生するワクチン接種プロトコールを考案するために使用できる。実際、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性を含む(van Elsas et al. (2001) J. Exp. Med. 194:481-489; Overwijk, et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987; Rosenberg & White (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。さらに、アルツハイマー病は、脳内のアミロイド沈着におけるAβペプチドの不適切な蓄積が関係し、アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着を浄化できる(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
抗LAG-3抗体を、免疫応答、例えば、自己免疫性応答の調節、例えば、惹起および増強に使用できる。例えば、多様な自己タンパク質と組み合わせた抗LAG-3遮断を、疾患処置のためにこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に産生するワクチン接種プロトコールを考案するために使用できる。実際、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性を含む(van Elsas et al. (2001) J. Exp. Med. 194:481-489; Overwijk, et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987; Rosenberg & White (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。さらに、アルツハイマー病は、脳内のアミロイド沈着におけるAβペプチドの不適切な蓄積が関係し、アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着を浄化できる(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
アレルギーおよび喘息の処置のためのIgEおよびリウマチ性関節炎のためのTNFcのような、他の自己タンパク質も、標的として使用できる。多様なホルモンに対する抗体応答を、抗LAG-3抗体の使用により誘発できる。生殖ホルモンに対する中和抗体応答は、避妊に使用できる。特定の腫瘍の増殖に必要なホルモンおよび他の可溶性因子に対する中和抗体応答も、候補ワクチン接種標的として考慮し得る。
抗LAG-3抗体の使用について上記したのと類似する方法を、アルツハイマー病におけるAβを含むアミロイド沈着のような他の自己抗原、TNFaおよびIgEのようなサイトカインの不適切な蓄積を有する患者の処置のための治療的自己免疫性応答の誘発に使用できる。
他の態様において、抗LAG-3抗体分子を、骨髄移植、フルダラビンのような化学療法剤を使用するT細胞切除治療、外部ビーム放射線療法(XRT)、シクロホスファミドおよび/またはOKT3またはCAMPATHのような抗体の1以上と組み合わせて(例えば、前に、同時にまたは後に)対象に投与する。ある態様において、抗LAG-3抗体分子を、CD20、例えば、リツキサンと反応する薬剤のようなB細胞切除治療後に投与する。例えば、ある態様において、対象を、高用量化学療法と続く末梢血幹細胞移植の標準的処置に付し得る。ある態様において、移植後、対象は抗LAG-3抗体分子を受ける。さらなる態様において、抗LAG-3抗体分子を手術の前または後に投与する。
診断的使用
一つの面において、本発明は、LAG-3タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(i)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し;(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象))を接触させ;そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるLAG-3の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
一つの面において、本発明は、LAG-3タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(i)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し;(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象))を接触させ;そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるLAG-3の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
用語“サンプル”は、ポリペプチド検出用に使用するサンプルをいうとき、細胞、細胞ライセート、細胞、体液または組織サンプルのタンパク質または膜抽出物をいうが、これらに限定されない。
抗体分子とLAG-3の複合体形成は、LAG-3抗原に結合した結合分子または結合していない結合分子の測定または可視化により検出できる。慣用の検出アッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、放射性免疫アッセイ(RIA)または組織免疫組織化学を使用できる。抗体分子を標識する代わりに、LAG-3の存在を、検出可能物質で標識した標準および非標識抗体分子を使用する競合免疫アッセイによりサンプルにおいてアッセイできる。このアッセイにおいて、生物学的サンプル、標識標準および抗体分子を合わせ、非標識結合分子に結合した標識標準の量を決定する。サンプルにおけるLAG-3の量は、抗体分子に結合した標識標準の量に逆比例する。
核酸
本発明はまたここに記載するような抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本発明は、それぞれ、ここに開示する抗体分子の1以上から選択された抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一の配列またはここでの表に示す配列と、3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないものを含み得る。
本発明はまたここに記載するような抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本発明は、それぞれ、ここに開示する抗体分子の1以上から選択された抗LAG-3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一の配列またはここでの表に示す配列と、3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないものを含み得る。
ある態様において、核酸は、ここでの表に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一のおよび/または1以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。他の態様において、核酸は、ここでの表に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一のおよび/または1以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。さらに他の態様において、核酸は、ここでの表に示すアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一のおよび/または1以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも1、2、3、4、5または6CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
ある態様において、核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列、それと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列および/またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる)を有する、重鎖可変領域からの少なくとも1、2または3CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。他の態様において、核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列および/またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる)を有する軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2または3CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。さらに他の態様において、核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一である配列および/またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる)を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、少なくとも1、2、3、4、5または6CDRをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
他の面において、本出願は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関する。核酸は、下に詳細に記載するように、単一ベクターまたは同じ宿主細胞もしくは異なる宿主細胞に存在する異なるベクターに存在し得る。
ベクター
さらにここで提供されるのは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターである。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
さらにここで提供されるのは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターである。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
多くのベクター系を用い得る。例えば、あるベクター群は、例えば、ウシ乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、MMTVまたはMOMLV)またはSV40ウイルスのような動物ウイルス由来のDNA要素を利用する。他の群のベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスのようなRNAウイルス由来のRNA要素を利用する。
さらに、DNAを染色体に安定に取り込んでいる細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする1以上のマーカーの導入により選択し得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)または銅のような重金属に対する耐性などを提供し得る。選択可能マーカー遺伝子は、発現すべきDNA配列に直接連結するかまたは共形質転換により同じ細胞に導入し得る。さらなる要素もmRNAの最適合成のために必要であり得る。これらの要素は、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび終結シグナルを含み得る。
構築物を含む発現ベクターまたはDNA配列が発現用に調製されたら、発現ベクターを、適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入し得る。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の慣用法のような多様な方法をこれを達成するために用い得る。プロトプラスト融合の場合、細胞を倍地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。
得られたトランスフェクト細胞の培養のためのならびに産生された抗体を回収するための方法および条件は当業者に既知であり、本記載に基づき、用いる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞により変更または最適化され得る。
細胞
本発明はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
本発明はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
ある態様において、宿主細胞は、発現カセットの使用により遺伝子操作される。用語“発現カセット”は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子発現に影響を与えることができるヌクレオチド配列をいう。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うまたは伴わないオープンリーディングフレームおよび終結シグナルを含む。例えば、誘導性プロモーターのような、発現の実施に必要なまたは役立つさらなる因子も使用し得る。
本発明はまたここに記載するベクターを含む宿主細胞を提供する。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞を含むが、これらに限定されない。適当な真核細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、MDCKII細胞およびPer C6細胞株(例えば、CrucellからのPER C6細胞)を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むが、これに限定されない。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞を含むが、これらに限定されない。適当な真核細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、MDCKII細胞およびPer C6細胞株(例えば、CrucellからのPER C6細胞)を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むが、これに限定されない。
表5. 実施例参照。
表6. 実施例参照。
表6. 実施例参照。
下記実施例は、本発明の理解を助けるために示すが、その範囲を決して限定する意図はなく、そう解釈してはならない。
実施例1:抗LAG-3抗体、BAP050のヒト化
マウス抗LAG-3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。独特な可変領域配列を有する20のヒト化BAP050クローンの配列および試験サンプルを得た。これらのクローンを、その生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造特性およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
マウス抗LAG-3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。独特な可変領域配列を有する20のヒト化BAP050クローンの配列および試験サンプルを得た。これらのクローンを、その生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造特性およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
実施例1.1:ヒト化テクノロジーおよび工程
BAP050のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(FW)のコンビナトリアルライブラリーを使用して実施した。本テクノロジーは、ヒト生殖系列FW1、FW2およびFW3配列を無作為に合わせることにより構築したヒト可変領域(VR)のライブラリーにフレーム内にマウスCDRを導入することを必要とする。1つのFW4配列のみを使用し、これは重鎖(HC)(KabatヒトHCサブグループI、No. 21)についてWGQGTTVTVSS(配列番号221)および軽鎖(LC)(KabatヒトκサブグループI、No. 5)についてFGQGTKVEIK(配列番号271)である。VR配列のライブラリーをヒト定常領域(CR)配列、HCのヒトIgG4(S228P)およびLCのヒトκ CRと融合し、IgG全体の得られたライブラリーをスクリーニングのためにCHO細胞に発現させる。スクリーニングを、全細胞ELISA形式またはFACSで抗原発現細胞に対する結合アビディティーを測定する、組織培養上清により実施する。
ヒト化工程を、ヒト化クローンのスクリーニングのためのコンパレータとして役立ち得る、適切なキメラmAb(マウスVR、IgG4(S228P)、ヒトκ)の構築および発現から開始する、段階的方法で実施した。ヒトIgG4(S228P)重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列は表6に示す。
LCおよびHCのVRのヒト化を2の独立工程で実施した。ヒト化LC(huLC)のライブラリーをキメラHC(マウスVR、IgG4(S228P))と対形成し、得られた“半ヒト化”mAbを、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適当な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuLCを選択した。同様に、ヒト化HC(huHC)のライブラリーをキメラLC(マウスVR、ヒトκ)と対形成し、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適切な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuHCを選択した。
選択したhuLCおよびhuHCの可変領域を、独特の配列を有するhuLCおよびhuHCを同定するために配列決定した(初期選択工程からのいくつかのクローンは同じLCまたはHCを共有し得る)。独特なhuLCおよびhuHCを無作為に合わせて、humAbの小ライブラリーを形成し、これをCHO細胞で発現させ、ELISAおよびFACS形式で抗原発現細胞についてスクリーニングした。キメラコンパレータmAbの結合と同等以上の結合活性を有するクローンは、ヒト化工程の最終産物である。
BAP050のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(FW)のコンビナトリアルライブラリーを使用して実施した。本テクノロジーは、ヒト生殖系列FW1、FW2およびFW3配列を無作為に合わせることにより構築したヒト可変領域(VR)のライブラリーにフレーム内にマウスCDRを導入することを必要とする。1つのFW4配列のみを使用し、これは重鎖(HC)(KabatヒトHCサブグループI、No. 21)についてWGQGTTVTVSS(配列番号221)および軽鎖(LC)(KabatヒトκサブグループI、No. 5)についてFGQGTKVEIK(配列番号271)である。VR配列のライブラリーをヒト定常領域(CR)配列、HCのヒトIgG4(S228P)およびLCのヒトκ CRと融合し、IgG全体の得られたライブラリーをスクリーニングのためにCHO細胞に発現させる。スクリーニングを、全細胞ELISA形式またはFACSで抗原発現細胞に対する結合アビディティーを測定する、組織培養上清により実施する。
ヒト化工程を、ヒト化クローンのスクリーニングのためのコンパレータとして役立ち得る、適切なキメラmAb(マウスVR、IgG4(S228P)、ヒトκ)の構築および発現から開始する、段階的方法で実施した。ヒトIgG4(S228P)重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列は表6に示す。
LCおよびHCのVRのヒト化を2の独立工程で実施した。ヒト化LC(huLC)のライブラリーをキメラHC(マウスVR、IgG4(S228P))と対形成し、得られた“半ヒト化”mAbを、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適当な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuLCを選択した。同様に、ヒト化HC(huHC)のライブラリーをキメラLC(マウスVR、ヒトκ)と対形成し、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適切な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuHCを選択した。
選択したhuLCおよびhuHCの可変領域を、独特の配列を有するhuLCおよびhuHCを同定するために配列決定した(初期選択工程からのいくつかのクローンは同じLCまたはHCを共有し得る)。独特なhuLCおよびhuHCを無作為に合わせて、humAbの小ライブラリーを形成し、これをCHO細胞で発現させ、ELISAおよびFACS形式で抗原発現細胞についてスクリーニングした。キメラコンパレータmAbの結合と同等以上の結合活性を有するクローンは、ヒト化工程の最終産物である。
実施例1.2:マウスmAb BAP050の配列
マウス抗LAG-3 mAbのLCおよびHC可変領域配列を決定した。2の別々の分析から得た配列は同一であり、図1に示す。
生殖系列分析を実施し、その結果の一部を図2にアミノ酸配列アライメントとして示す。軽鎖について、V遺伝子はmIGkV10-94*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGkJ1*01F(36/37nts)と97.30%同一であった。重鎖について、V遺伝子はmIGHV9-3-1*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGHJ4*01Fと86.79%同一であり、D遺伝子はmIGHD1-1*01Fである。
マウス抗LAG-3 mAbのLCおよびHC可変領域配列を決定した。2の別々の分析から得た配列は同一であり、図1に示す。
生殖系列分析を実施し、その結果の一部を図2にアミノ酸配列アライメントとして示す。軽鎖について、V遺伝子はmIGkV10-94*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGkJ1*01F(36/37nts)と97.30%同一であった。重鎖について、V遺伝子はmIGHV9-3-1*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGHJ4*01Fと86.79%同一であり、D遺伝子はmIGHD1-1*01Fである。
実施例1.3:ヒト化抗体クローン
図3に示すように、ヒト化の工程は、キメラ抗体と同等な結合親和性を有する20クローンを生じた。結合データに加えて、各クローンについて、VR配列を、mAbのサンプルと共に提供した。サンプルはCHO細胞の一過性トランスフェクションにより製造されており、濃縮組織培養上清であった。溶液中のmAb濃度は、IgG4特異的ELISAにより決定した。
図4に示すように、20の独特のクローンは、独特の6HCと独特の12LCの組み合わせである。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。
HC FW3領域について得られた多様性は限定的であり、18クローンが同じFWH3を有し、これはヒト生殖系列IGHV7-4由来であり、ヒト化クローンの84位に露出したCys残基を有した。密接に関係するVHFW3配列は、概してこの位置にSerまたはAla残基を有する。それゆえに、Cys84を、選択したヒト化クローンにおいてSerで置き換えた。
図4は、サンプル中のmAbが種々であり、3.2μg/mL~35.8μg/mLの範囲であることを示す。これらの数値は、数回の一過性発現実験の代表であった。
図3に示すように、ヒト化の工程は、キメラ抗体と同等な結合親和性を有する20クローンを生じた。結合データに加えて、各クローンについて、VR配列を、mAbのサンプルと共に提供した。サンプルはCHO細胞の一過性トランスフェクションにより製造されており、濃縮組織培養上清であった。溶液中のmAb濃度は、IgG4特異的ELISAにより決定した。
図4に示すように、20の独特のクローンは、独特の6HCと独特の12LCの組み合わせである。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。
HC FW3領域について得られた多様性は限定的であり、18クローンが同じFWH3を有し、これはヒト生殖系列IGHV7-4由来であり、ヒト化クローンの84位に露出したCys残基を有した。密接に関係するVHFW3配列は、概してこの位置にSerまたはAla残基を有する。それゆえに、Cys84を、選択したヒト化クローンにおいてSerで置き換えた。
図4は、サンプル中のmAbが種々であり、3.2μg/mL~35.8μg/mLの範囲であることを示す。これらの数値は、数回の一過性発現実験の代表であった。
実施例1.4:ヒト化クローンの分析
実施例1.4.1:ヒト化クローンの結合活性および結合特異性の分析
結合活性および特異性を、一定濃度のFITC標識マウスmAb、連続希釈の試験mAbおよびLAG-3発現CHO細胞を使用する競合結合アッセイにおいて測定した。試験mAb対標識mAbの濃度比が異なるmAb混合物とのインキュベーションは、4℃で30分であった。結合した標識マウスmAbを、FACS装置を使用して定量した。実験を2回実施した。結果を図5A~5Bに示す。
実験の精度の範囲内で、全ヒト化クローンは、標識マウスmAbの結合との競合について同等の活性を示す。活性はまた親マウスmAbおよびキメラmAbの活性と同等である。MAbを、互いにランク付けした。例えば、実験において、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の右側にあれば弱い競合因子であり得、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の左側にあれば、良好な競合因子であり得る。このようなランキングシステムを図6に使用した。
実施例1.4.1:ヒト化クローンの結合活性および結合特異性の分析
結合活性および特異性を、一定濃度のFITC標識マウスmAb、連続希釈の試験mAbおよびLAG-3発現CHO細胞を使用する競合結合アッセイにおいて測定した。試験mAb対標識mAbの濃度比が異なるmAb混合物とのインキュベーションは、4℃で30分であった。結合した標識マウスmAbを、FACS装置を使用して定量した。実験を2回実施した。結果を図5A~5Bに示す。
実験の精度の範囲内で、全ヒト化クローンは、標識マウスmAbの結合との競合について同等の活性を示す。活性はまた親マウスmAbおよびキメラmAbの活性と同等である。MAbを、互いにランク付けした。例えば、実験において、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の右側にあれば弱い競合因子であり得、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の左側にあれば、良好な競合因子であり得る。このようなランキングシステムを図6に使用した。
実施例1.4.2:ヒト化クローンの配列分析
構造特性に基づき、20のヒト化mAbを6群に沸け、それらをA~Fにランク付けした。結果を図6に示す。
構造特性に基づき、20のヒト化mAbを6群に沸け、それらをA~Fにランク付けした。結果を図6に示す。
実施例1.4.3:ヒト化クローンの選択およびC84S変異を有する新規バージョンの産生
図6は、ヒト化クローンの選択に際して考慮したデータを要約する。発現データ(2番目のカラム)、可変領域の組成の多様性(3番目のカラム)、結合試験における相対的ランキング(4番目および5番目のカラム)および構造分析(6番目のカラム)を考慮した。個々のクローンを選択させるある特徴を灰色で示す。
あるクローンは、VHFW3の84位をCysからSerに変異させた(上記実施例1.3参照)。新規バージョンをクローン番号1S、2S、5S、9S、11S、12Sおよび13S、そしてまとめてhuBAP050(Ser)クローンと呼ぶ。
図6は、ヒト化クローンの選択に際して考慮したデータを要約する。発現データ(2番目のカラム)、可変領域の組成の多様性(3番目のカラム)、結合試験における相対的ランキング(4番目および5番目のカラム)および構造分析(6番目のカラム)を考慮した。個々のクローンを選択させるある特徴を灰色で示す。
あるクローンは、VHFW3の84位をCysからSerに変異させた(上記実施例1.3参照)。新規バージョンをクローン番号1S、2S、5S、9S、11S、12Sおよび13S、そしてまとめてhuBAP050(Ser)クローンと呼ぶ。
実施例1.4.4:huBAP050(Ser)クローンの結合活性および結合特異性の分析
VHFW3にC84S変異を有する選択したクローンの新規バージョンを、実施例1.4.1の下に記載したのに類する競合結合アッセイに付した。実験は、Cys84残基を有する元のヒト化クローン、Ser84残基を有する新規ヒト化クローン、キメラmAbおよび親マウスmAbを含んだ。結果を図7に示す。
全ての試験した異形は、標識マウスmAbのLAG-3発現CHO細胞への結合の遮断においてマウス親mAbと同等であった。その結果、Ser84残基を有する新規ヒト化クローンの行動は、Cys84残基を有する元のヒト化クローンと異ならなかった。
VHFW3にC84S変異を有する選択したクローンの新規バージョンを、実施例1.4.1の下に記載したのに類する競合結合アッセイに付した。実験は、Cys84残基を有する元のヒト化クローン、Ser84残基を有する新規ヒト化クローン、キメラmAbおよび親マウスmAbを含んだ。結果を図7に示す。
全ての試験した異形は、標識マウスmAbのLAG-3発現CHO細胞への結合の遮断においてマウス親mAbと同等であった。その結果、Ser84残基を有する新規ヒト化クローンの行動は、Cys84残基を有する元のヒト化クローンと異ならなかった。
実施例1.4.5:Daudi細胞上のMHCクラスIIに対するLAG-3-Igの結合の遮断
LAG-3はMHCクラスIIに結合し、それゆえに、選択したhuBAP050(Ser)クローンを、可溶性LAG-3-IgのMHCクラスIIを発現するDaudi細胞(バーキットリンパ腫細胞株)への結合を遮断するそれらの能力について試験した。mAbの遮断能を、一定濃度のLAG-3-huIgG1 Fc融合タンパク質(2μg/mL)、試験するmAbの連続希釈およびDaudi細胞を使用する競合結合アッセイにおいて評価した。インキュベーションは4℃で30分であった。結合したリガンド融合タンパク質を、IgG4 mAbを認識しないヤギ抗ヒトIgGのPE接合F(ab’)2フラグメント(Southern Biotech 2043-09)およびフローサイトメトリーで検出した。結果を図8に示す。
実験の制度の範囲内で、7のhuBAP050(Ser)クローン、キメラmAbおよびマウス親mAbが、LAG-3-Igの同等な遮断活性を示した。
LAG-3はMHCクラスIIに結合し、それゆえに、選択したhuBAP050(Ser)クローンを、可溶性LAG-3-IgのMHCクラスIIを発現するDaudi細胞(バーキットリンパ腫細胞株)への結合を遮断するそれらの能力について試験した。mAbの遮断能を、一定濃度のLAG-3-huIgG1 Fc融合タンパク質(2μg/mL)、試験するmAbの連続希釈およびDaudi細胞を使用する競合結合アッセイにおいて評価した。インキュベーションは4℃で30分であった。結合したリガンド融合タンパク質を、IgG4 mAbを認識しないヤギ抗ヒトIgGのPE接合F(ab’)2フラグメント(Southern Biotech 2043-09)およびフローサイトメトリーで検出した。結果を図8に示す。
実験の制度の範囲内で、7のhuBAP050(Ser)クローン、キメラmAbおよびマウス親mAbが、LAG-3-Igの同等な遮断活性を示した。
実施例1.4.6:T細胞エピトープ分析
ヒト化mAbを、EpibaseTMを使用してT細胞エピトープについて分析した。アルゴリズムは、HLAクラスIIへの結合に対して、各可能なペプチド(1のアミノ酸により進むタンパク質に沿った各10量体)を分析する。これは各ペプチドについて結合の自由エネルギー(ΔGbind)を概算し、推定KD(ΔGbind=RT lnKD)を計算する。次いで、ペプチドを、強い結合、中程度の結合および非結合についてS、MまたはNと標識する。この分類に使用する閾値は、アロタイプ毎に異なる。
データをリスクスコアに対して標準化した。全体的“リスクスコア”は、各ペプチドの親和性により重み付けしたが、生殖系列配列における全ての可能性のあるエピトープを除外した、全ての試験したアレルに対する、全ての可能性のあるエピトープの合計である(それゆえ、値が小さいほど“良好”である)。
下記のように、異なる組成のmAbの大きなセット由来の、mAbの大まかに3カテゴリーがある。
約500のリスクスコア:ヒト、“ヒト化”マウスおよびファージライブラリーから産生された完全ヒトmAb(“500未満の値は、完全ヒト抗体として考えても間違いなく良好である”)。スコアが低くなるように特異的に操作されたヒト化mAb(CDRでさえ)は、概して500~700リスクカテゴリーにある。
リスクスコア約900:FW領域を変化させたまたは変化させていない完全マウスCDRを有する典型的CDR移植抗体;承認されるCDR移植mAbは、基本的に全てこのカテゴリー内である。
リスクスコア約1500:キメラmAb。
ヒト化mAbを、EpibaseTMを使用してT細胞エピトープについて分析した。アルゴリズムは、HLAクラスIIへの結合に対して、各可能なペプチド(1のアミノ酸により進むタンパク質に沿った各10量体)を分析する。これは各ペプチドについて結合の自由エネルギー(ΔGbind)を概算し、推定KD(ΔGbind=RT lnKD)を計算する。次いで、ペプチドを、強い結合、中程度の結合および非結合についてS、MまたはNと標識する。この分類に使用する閾値は、アロタイプ毎に異なる。
データをリスクスコアに対して標準化した。全体的“リスクスコア”は、各ペプチドの親和性により重み付けしたが、生殖系列配列における全ての可能性のあるエピトープを除外した、全ての試験したアレルに対する、全ての可能性のあるエピトープの合計である(それゆえ、値が小さいほど“良好”である)。
下記のように、異なる組成のmAbの大きなセット由来の、mAbの大まかに3カテゴリーがある。
約500のリスクスコア:ヒト、“ヒト化”マウスおよびファージライブラリーから産生された完全ヒトmAb(“500未満の値は、完全ヒト抗体として考えても間違いなく良好である”)。スコアが低くなるように特異的に操作されたヒト化mAb(CDRでさえ)は、概して500~700リスクカテゴリーにある。
リスクスコア約900:FW領域を変化させたまたは変化させていない完全マウスCDRを有する典型的CDR移植抗体;承認されるCDR移植mAbは、基本的に全てこのカテゴリー内である。
リスクスコア約1500:キメラmAb。
選択したヒト化BAP050 mAbの結果は次のとおりである。
7の選択したヒト化クローンのリスクスコアは、典型的CDR移植mAbカテゴリーにある。例えば、ヒトmAb、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))は654のスコアを有し、これは、ヒトmAbとしては比較的高いが(ガウス曲線の上限)、典型的CDR移植mAbと比較して低い。
スコアは、マウスCDR、特にY残基に由来する。これらは、癌処置用抗体について許容されるスコアである。スコアの変更は、マウスCDRの操作、特にY残基除去を意味するであろう。
7の選択したヒト化クローンのリスクスコアは、典型的CDR移植mAbカテゴリーにある。例えば、ヒトmAb、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))は654のスコアを有し、これは、ヒトmAbとしては比較的高いが(ガウス曲線の上限)、典型的CDR移植mAbと比較して低い。
スコアは、マウスCDR、特にY残基に由来する。これらは、癌処置用抗体について許容されるスコアである。スコアの変更は、マウスCDRの操作、特にY残基除去を意味するであろう。
要約および結論
マウス抗LAG-3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。テクノロジーは、マウスCDRのヒト生殖系列可変領域フレームワークの秩序立ったライブラリーへのインフレームのクローニング、CHO細胞における、クローン化可変領域のライブラリーの完全IgG4(S228P)ヒト化mAbとしての発現、そして親mAbと同等以上の親和性で標的と結合するクローンの選択を必要とする。それゆえに、マウスCDRは、親マウスmAbの高次構造、それゆえに、結合親和性および特異性を保持する最良のヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが要求された。LAG-3トランスフェクトCHO細胞での結合試験も通過した、独特な可変領域配列を有する20のヒト化バージョンの配列および試験サンプルを得た。18クローンは、同じHC FW3生殖系列配列を含み、これは、84位に稀なCysを有する。選択した7クローンにおいて、CysをSerで置き換えて、新規mAb標識huBAP050(Ser)クローンを作製した。これらのクローンを、さらにその生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造的特性およびCHO細胞における一過性発現について試験した。
マウス抗LAG-3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。テクノロジーは、マウスCDRのヒト生殖系列可変領域フレームワークの秩序立ったライブラリーへのインフレームのクローニング、CHO細胞における、クローン化可変領域のライブラリーの完全IgG4(S228P)ヒト化mAbとしての発現、そして親mAbと同等以上の親和性で標的と結合するクローンの選択を必要とする。それゆえに、マウスCDRは、親マウスmAbの高次構造、それゆえに、結合親和性および特異性を保持する最良のヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが要求された。LAG-3トランスフェクトCHO細胞での結合試験も通過した、独特な可変領域配列を有する20のヒト化バージョンの配列および試験サンプルを得た。18クローンは、同じHC FW3生殖系列配列を含み、これは、84位に稀なCysを有する。選択した7クローンにおいて、CysをSerで置き換えて、新規mAb標識huBAP050(Ser)クローンを作製した。これらのクローンを、さらにその生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造的特性およびCHO細胞における一過性発現について試験した。
実施例2:ヒト化抗LAG-3抗体、BAP050の発現
実施例1に記載した5のヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現の評価のために選択した。
単一遺伝子ベクター(SGV)を、Lonza's GS Xceedベクター(重鎖についてIgG4proΔkおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。SGVを増幅し、2.8L体積で発現のためにCHOK1SV GS-KO細胞に一過性に共トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション6日後に回収し、遠心分離および無菌濾過により浄化した。浄化した細胞培養上清を、一工程プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。SE-HPLC、SDS-PAGE、IEFおよびLALの形態の製品品質分析を、対照サンプルとして抗体を含む、1mg/ml濃度で精製物質を使用して行った。
実施例1に記載した5のヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現の評価のために選択した。
単一遺伝子ベクター(SGV)を、Lonza's GS Xceedベクター(重鎖についてIgG4proΔkおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。SGVを増幅し、2.8L体積で発現のためにCHOK1SV GS-KO細胞に一過性に共トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション6日後に回収し、遠心分離および無菌濾過により浄化した。浄化した細胞培養上清を、一工程プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。SE-HPLC、SDS-PAGE、IEFおよびLALの形態の製品品質分析を、対照サンプルとして抗体を含む、1mg/ml濃度で精製物質を使用して行った。
実施例2.1:ベクター構築
軽鎖および重鎖可変ドメインコード化領域の配列を、GeneArt AGにより合成した。軽鎖可変ドメインコード化領域をpXC-カッパに、重鎖可変ドメインコード化領域を、pXC-IgG4pro ΔKベクターに、それぞれ、N末端制限部位Hind IIIおよびC末端制限部位BsiWI(軽鎖)およびApaI(重鎖)を使用してサブローン化した。陽性クローンを、PCR増幅(プライマー1053:GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC(配列番号288)およびプライマー1072:CAAATGTGGTATGGCTGA(配列番号289))によりスクリーニングし、制限消化(EcoRI-HFおよびHindIII-HFの二重消化を使用)および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
軽鎖および重鎖可変ドメインコード化領域の配列を、GeneArt AGにより合成した。軽鎖可変ドメインコード化領域をpXC-カッパに、重鎖可変ドメインコード化領域を、pXC-IgG4pro ΔKベクターに、それぞれ、N末端制限部位Hind IIIおよびC末端制限部位BsiWI(軽鎖)およびApaI(重鎖)を使用してサブローン化した。陽性クローンを、PCR増幅(プライマー1053:GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC(配列番号288)およびプライマー1072:CAAATGTGGTATGGCTGA(配列番号289))によりスクリーニングし、制限消化(EcoRI-HFおよびHindIII-HFの二重消化を使用)および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
実施例2.2:DNA増幅
単一細菌コロニーを、50μg/ml アンピシリン含有15ml ルリア・ベルターニ(LB)培地(LB Broth, Sigma-Aldrich, L7275)に採取して入れ、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。得られたスターター培養物を、50μg/ml アンピシリン含有1Lルリア・ベルターニ(LB)培地への接種に使用し、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。ベクターDNAを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep system(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全例において、DNA濃度をNanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、EB緩衝液(10mM Tris-Cl、pH8.5)で1mg/mlに調節した。単一遺伝子ベクターのためのDNA品質を、吸光度比A260/A280の測定により評価した。これは、1.88~1.90であることが判明した。
単一細菌コロニーを、50μg/ml アンピシリン含有15ml ルリア・ベルターニ(LB)培地(LB Broth, Sigma-Aldrich, L7275)に採取して入れ、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。得られたスターター培養物を、50μg/ml アンピシリン含有1Lルリア・ベルターニ(LB)培地への接種に使用し、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。ベクターDNAを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep system(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全例において、DNA濃度をNanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、EB緩衝液(10mM Tris-Cl、pH8.5)で1mg/mlに調節した。単一遺伝子ベクターのためのDNA品質を、吸光度比A260/A280の測定により評価した。これは、1.88~1.90であることが判明した。
実施例2.3:CHOK1SV GS-KO細胞の培養
CHOK1SV GS-KO細胞を、6mM グルタミン(Invitrogen, 25030-123)を添加したCD-CHO培地(Invitrogen, 10743-029)で培養した。細胞を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターでインキュベートした。細胞を3~4日毎に定期的に継代培養し、2×105細胞/mlを播種し、トランスフェクションに利用可能な十分な細胞を得るために増幅させた。細胞を20継代までに廃棄した。
CHOK1SV GS-KO細胞を、6mM グルタミン(Invitrogen, 25030-123)を添加したCD-CHO培地(Invitrogen, 10743-029)で培養した。細胞を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターでインキュベートした。細胞を3~4日毎に定期的に継代培養し、2×105細胞/mlを播種し、トランスフェクションに利用可能な十分な細胞を得るために増幅させた。細胞を20継代までに廃棄した。
実施例2.4:CHOK1SV GS-KO細胞の一過性トランスフェクション
一過性トランスフェクションを、最小で2週間培養されていたCHOK1SV GS-KO細胞を使用して実施した。細胞をトランスフェクション24時間前に継代培養し、トランスフェクション時点での細胞生存能は>99%であった。
全てのトランスフェクションを、エレクトロポレーションのためのプレートベースのシステムであるGene Pulse MXCell(Bio-Rad)を使用するエレクトロポレーションで実施した。各トランスフェクションについて、生存可能細胞を、予め温めた培地に2.86×107細胞/mlで移した。80μg DNA(1:1比の重鎖GVおよび軽鎖GV)および700μl細胞懸濁液を、各キュベット/ウェルに等分した。細胞を300V、1300μFで電気穿孔した。トランスフェクト細胞を、エレンマイヤーフラスコ中の予め温めた培地に移し、キュベット/ウェルを予め温めた培地で2回濯ぎ、これもまたフラスコに移した。トランスフェクト細胞培養を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターで6日間インキュベートした。細胞生存能および生存可能細胞濃度を、Cedex HiRes自動化細胞カウンター(Roche)を使用して回収時に測定した。
一過性トランスフェクションを、最小で2週間培養されていたCHOK1SV GS-KO細胞を使用して実施した。細胞をトランスフェクション24時間前に継代培養し、トランスフェクション時点での細胞生存能は>99%であった。
全てのトランスフェクションを、エレクトロポレーションのためのプレートベースのシステムであるGene Pulse MXCell(Bio-Rad)を使用するエレクトロポレーションで実施した。各トランスフェクションについて、生存可能細胞を、予め温めた培地に2.86×107細胞/mlで移した。80μg DNA(1:1比の重鎖GVおよび軽鎖GV)および700μl細胞懸濁液を、各キュベット/ウェルに等分した。細胞を300V、1300μFで電気穿孔した。トランスフェクト細胞を、エレンマイヤーフラスコ中の予め温めた培地に移し、キュベット/ウェルを予め温めた培地で2回濯ぎ、これもまたフラスコに移した。トランスフェクト細胞培養を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターで6日間インキュベートした。細胞生存能および生存可能細胞濃度を、Cedex HiRes自動化細胞カウンター(Roche)を使用して回収時に測定した。
実施例2.5:プロテインA親和性クロマトグラフィー
細胞培養上清を回収し、2000rpmで10分遠心し、0.22μm PES膜フィルターで濾過することにより浄化した。浄化した上清を、AKTAピュリファー(10ml/分)上で予充填5ml HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを50mM リン酸ナトリウム、125mM 塩化ナトリウム、pH7.0(平衡化緩衝液)の5カラム体積(CV)で平衡化した。サンプル充填後、カラムを2CVの平衡化緩衝液、続く3CVの50mM リン酸ナトリウム、1M 塩化ナトリウムpH7.0で洗浄し、2CVの平衡化緩衝液での洗浄を繰り返した。次いで生成物を10mM ギ酸ナトリウム、pH3.5で5CVで溶出させた。タンパク質含有溶出フラクションを直ぐにpH7.2にpH調節し、0.2μmフィルターで濾過した。
単一タンパク質含有ピークが、溶出相の間に観察された。このピークは、SE-HPLCおよびSDS-PAGEで分析したとき、mAbを含むことが観察された。回収したタンパク質収量を表5に示す。クローンは、21.9~29.4mg/Lの範囲で一過性に発現された。
細胞培養上清を回収し、2000rpmで10分遠心し、0.22μm PES膜フィルターで濾過することにより浄化した。浄化した上清を、AKTAピュリファー(10ml/分)上で予充填5ml HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを50mM リン酸ナトリウム、125mM 塩化ナトリウム、pH7.0(平衡化緩衝液)の5カラム体積(CV)で平衡化した。サンプル充填後、カラムを2CVの平衡化緩衝液、続く3CVの50mM リン酸ナトリウム、1M 塩化ナトリウムpH7.0で洗浄し、2CVの平衡化緩衝液での洗浄を繰り返した。次いで生成物を10mM ギ酸ナトリウム、pH3.5で5CVで溶出させた。タンパク質含有溶出フラクションを直ぐにpH7.2にpH調節し、0.2μmフィルターで濾過した。
単一タンパク質含有ピークが、溶出相の間に観察された。このピークは、SE-HPLCおよびSDS-PAGEで分析したとき、mAbを含むことが観察された。回収したタンパク質収量を表5に示す。クローンは、21.9~29.4mg/Lの範囲で一過性に発現された。
実施例2.6:SE-HPLC分析
プロテインA精製抗体のサンプルを、Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mmカラム(Agilent)を使用するAgilent 1200シリーズHPLC系のSE-HPLCによりデュプリケートで分析した。1mg/ml濃度のサンプルの一定量を、注入前に0.2μmフィルターで濾過した。80μl量をそれぞれ注入し、1ml/分で15分流した。可溶性凝集体レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的に検出されたピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を伴うクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照IgG4抗体から得た。生成物は、単一タンパク質ピークを、ヒトIgG4抗体対照(約8.64分)と同等であり、単量体抗体に一致する約8.59~8.61分に示す。可溶性凝集体からなる少量(最大約3~4%)の高分子量不純物が、約7.90分の保持時間で検出された。
プロテインA精製抗体のサンプルを、Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mmカラム(Agilent)を使用するAgilent 1200シリーズHPLC系のSE-HPLCによりデュプリケートで分析した。1mg/ml濃度のサンプルの一定量を、注入前に0.2μmフィルターで濾過した。80μl量をそれぞれ注入し、1ml/分で15分流した。可溶性凝集体レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的に検出されたピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を伴うクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照IgG4抗体から得た。生成物は、単一タンパク質ピークを、ヒトIgG4抗体対照(約8.64分)と同等であり、単量体抗体に一致する約8.59~8.61分に示す。可溶性凝集体からなる少量(最大約3~4%)の高分子量不純物が、約7.90分の保持時間で検出された。
実施例2.7:SDS-PAGE分析
還元サンプルを、NuPage 4x LDSサンプル緩衝液(Invitrogen, NP0007)およびNuPage 10xサンプル還元剤(Invitrogen, NP0009)と混合し、70℃、10分インキュベートすることにより分析用に調製した。非還元サンプルについて、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。サンプルを、1.5mm NuPage 4~12%Bis-Tris Novexプレキャストゲル(Invitrogen, NP0335PK2)で、NuPageMES SDSランニング緩衝液を用いて、変性条件下電気泳動した。10μl量のSeeBlue Plus 2着色済分子量標準(Invitrogen, LC5925)および1mg/mlの対照IgG4抗体をゲルに入れた。1mg/mlの各サンプルの1μlをゲルに充填した。電気泳動したら、ゲルをInstantBlue(TripleRed, ISB01L)で、30分、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
本分析は抗体生成物の存在および良好な純度レベルを確認した。非還元条件下、対照IgG4抗体と同等な、98kDaに近い優勢なタンパク質バンドが観察された。対照IgG4抗体および試験クローンの1は、非還元条件下、約70kDaの重+軽鎖半抗体に対応する、さらなる微かなバンドを示す。これは、対照抗体で期待される。2のバンドが還元条件下で観察され、重鎖(49kDaマーカーの位置に近い)および軽鎖(28kDaマーカーの位置に近い)に対応し、対照IgG4抗体で見られたバンドと同等であった。
還元サンプルを、NuPage 4x LDSサンプル緩衝液(Invitrogen, NP0007)およびNuPage 10xサンプル還元剤(Invitrogen, NP0009)と混合し、70℃、10分インキュベートすることにより分析用に調製した。非還元サンプルについて、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。サンプルを、1.5mm NuPage 4~12%Bis-Tris Novexプレキャストゲル(Invitrogen, NP0335PK2)で、NuPageMES SDSランニング緩衝液を用いて、変性条件下電気泳動した。10μl量のSeeBlue Plus 2着色済分子量標準(Invitrogen, LC5925)および1mg/mlの対照IgG4抗体をゲルに入れた。1mg/mlの各サンプルの1μlをゲルに充填した。電気泳動したら、ゲルをInstantBlue(TripleRed, ISB01L)で、30分、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
本分析は抗体生成物の存在および良好な純度レベルを確認した。非還元条件下、対照IgG4抗体と同等な、98kDaに近い優勢なタンパク質バンドが観察された。対照IgG4抗体および試験クローンの1は、非還元条件下、約70kDaの重+軽鎖半抗体に対応する、さらなる微かなバンドを示す。これは、対照抗体で期待される。2のバンドが還元条件下で観察され、重鎖(49kDaマーカーの位置に近い)および軽鎖(28kDaマーカーの位置に近い)に対応し、対照IgG4抗体で見られたバンドと同等であった。
実施例2.8:等電点電気泳動(IEF)分析
プロテインA精製抗体の非還元サンプルを下記のように電気泳動した。
5μgのプロテインA精製サンプルを、1.0mm Novex pH3~10勾配ゲル(Invitrogen, EC66552BOX)で、製造業者が推奨するランニング条件を使用して、電気泳動した。10μl量のIEF pH3~10マーカー(Invitrogen, 39212-01)をゲルに入れた。電気泳動したら、ゲルを10%TCA溶液で30分固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で一夜、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
表6に示すように、試験したクローンは、pH6.0~7.45の電荷アイソフォームを示した。検出した電荷アイソフォームは、これらの抗体について理論的に計算したpIと同等であり、それは6.35~6.82と予測された。クローンFおよびGは、両者とも6.35の予測pIを有し、同等な電荷アイソフォームを示し、これはまた両者で同じである理論的に計算したpI(6.35)とも一致する。対照IgG4抗体は予想通りに行動した。
プロテインA精製抗体の非還元サンプルを下記のように電気泳動した。
5μgのプロテインA精製サンプルを、1.0mm Novex pH3~10勾配ゲル(Invitrogen, EC66552BOX)で、製造業者が推奨するランニング条件を使用して、電気泳動した。10μl量のIEF pH3~10マーカー(Invitrogen, 39212-01)をゲルに入れた。電気泳動したら、ゲルを10%TCA溶液で30分固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で一夜、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
表6に示すように、試験したクローンは、pH6.0~7.45の電荷アイソフォームを示した。検出した電荷アイソフォームは、これらの抗体について理論的に計算したpIと同等であり、それは6.35~6.82と予測された。クローンFおよびGは、両者とも6.35の予測pIを有し、同等な電荷アイソフォームを示し、これはまた両者で同じである理論的に計算したpI(6.35)とも一致する。対照IgG4抗体は予想通りに行動した。
実施例2.9: 内毒素分析
精製タンパク質の内毒素レベルを、最終濃度(最大3.44mg/ml)で、LALアッセイ(Charles River)に基づくカートリッジベースの方法であるEndosafe-PTS装置で測定した。
表8に示すように、内毒素含量は、0.05~0.27EU/mgの範囲であることが判明した。
精製タンパク質の内毒素レベルを、最終濃度(最大3.44mg/ml)で、LALアッセイ(Charles River)に基づくカートリッジベースの方法であるEndosafe-PTS装置で測定した。
表8に示すように、内毒素含量は、0.05~0.27EU/mgの範囲であることが判明した。
結論
選択したヒト化抗LAG-3 mAbのためのGS単一遺伝子発現ベクターを構築し、CHOK1SV GS-KO細胞の一過性トランスフェクションに使用した。2.6~2.8リットルの発現培養を、標準条件下6日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後力価を表8に示し、21.88~29.38mg/Lの範囲であることが判明した。回収した収量は、61.3~82.3mgの範囲であった。
SDS-PAGEおよびSE-HPLC分析は、mAbの二量体抗体と優勢に一致する、生成物に存在する少量(最大4.69%)の可溶性凝集体の存在を示した。mAbはまた、三量体抗体と一致する保持時間の高分子量不純物も示した。
等電点電気泳動は、全mAbについて多数の荷電アイソフォームを検出した。mAbは、これらの分子について理論的に計算したpIに基づいたとき、一般に塩基性のアイソフォームを示し、一定レベルの翻訳後修飾を示した。mAbは、その理論的に計算したpI値と同等であることが判明した。
全サンプルの内毒素レベルをサンプルの提供前に測定し、0.63EU/mg以下であることが判明した。
選択したヒト化抗LAG-3 mAbのためのGS単一遺伝子発現ベクターを構築し、CHOK1SV GS-KO細胞の一過性トランスフェクションに使用した。2.6~2.8リットルの発現培養を、標準条件下6日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後力価を表8に示し、21.88~29.38mg/Lの範囲であることが判明した。回収した収量は、61.3~82.3mgの範囲であった。
SDS-PAGEおよびSE-HPLC分析は、mAbの二量体抗体と優勢に一致する、生成物に存在する少量(最大4.69%)の可溶性凝集体の存在を示した。mAbはまた、三量体抗体と一致する保持時間の高分子量不純物も示した。
等電点電気泳動は、全mAbについて多数の荷電アイソフォームを検出した。mAbは、これらの分子について理論的に計算したpIに基づいたとき、一般に塩基性のアイソフォームを示し、一定レベルの翻訳後修飾を示した。mAbは、その理論的に計算したpI値と同等であることが判明した。
全サンプルの内毒素レベルをサンプルの提供前に測定し、0.63EU/mg以下であることが判明した。
実施例3:マウスおよびヒト化抗LAG-3抗体の特徴づけ
実施例3.1:マウス抗LAG-3抗体の特徴づけ
マウス抗LAG-3抗体BAP050のLAG-3への結合親和性を試験した。FACS分析により示されるように、マウス抗LAG-3抗体は、ヒトLAG-3トランスフェクトCHO細胞に、0.2nMのKD、ヒトT細胞に0.26nMのKDおよびヒトLAG-3トランスフェクト300.19細胞に13.6nMのKDで結合した。
マウス抗LAG-3抗体BAP050の遮断活性を競合結合アッセイにより試験した。マウス抗LAG-3抗体は、2.3nMのIC50で、Raji細胞上のMHCクラスII分子へのLAG-3-Ig結合を遮断した。
インターフェロンガンマ(IFN-γ)発現に対するマウス抗LAG-3抗体BAP050の影響を試験した。マウス抗LAG-3抗体は、IFN-γ発現を、抗CD3(0.1μg/mL)で刺激された細胞において3.0±2.1倍増加、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)(3pg/mL)で刺激した細胞において1.6±0.4倍増加およびCMVペプチドで刺激した細胞において1.4±0.3倍増加させた。
LAG-3におけるマウス抗LAG-3抗体BAP050と結合し得る領域を試験した。ELISAにより示されるように、マウス抗LAG-3抗体は、全4細胞外Ig様ドメイン(D1~D4)を含むLAG-3 Ig融合タンパク質(sLAG-3 D1-D4Ig)ならびにドメイン1(D1)~ドメイン2(D2)のみ含むLAG-3 Ig融合タンパク質(sLAG-3 D1-D2Ig)と結合する。さらなる分析は、抗LAG-3抗体が、完全長LAG-3、D2欠失を有するLAG-3(CHO-LAG-3ΔD2)およびD1エキストラループの一部欠失を有するLAG-3(CHO-LAG-3ΔP48A60)を発現するCHO細胞と結合することを示す。それゆえに、抗LAG-3抗体は、LAG-3のD1と結合する。
マウス抗LAG-3抗体BAP050はまたマウスIgG1対照および無抗体対照と比較して、CD3刺激PBMCにおけるIFN-γ分泌を増加させることをも判明した。増加倍率は、4ドナーで1.4~2.9倍の範囲であった。
実施例3.1:マウス抗LAG-3抗体の特徴づけ
マウス抗LAG-3抗体BAP050のLAG-3への結合親和性を試験した。FACS分析により示されるように、マウス抗LAG-3抗体は、ヒトLAG-3トランスフェクトCHO細胞に、0.2nMのKD、ヒトT細胞に0.26nMのKDおよびヒトLAG-3トランスフェクト300.19細胞に13.6nMのKDで結合した。
マウス抗LAG-3抗体BAP050の遮断活性を競合結合アッセイにより試験した。マウス抗LAG-3抗体は、2.3nMのIC50で、Raji細胞上のMHCクラスII分子へのLAG-3-Ig結合を遮断した。
インターフェロンガンマ(IFN-γ)発現に対するマウス抗LAG-3抗体BAP050の影響を試験した。マウス抗LAG-3抗体は、IFN-γ発現を、抗CD3(0.1μg/mL)で刺激された細胞において3.0±2.1倍増加、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)(3pg/mL)で刺激した細胞において1.6±0.4倍増加およびCMVペプチドで刺激した細胞において1.4±0.3倍増加させた。
LAG-3におけるマウス抗LAG-3抗体BAP050と結合し得る領域を試験した。ELISAにより示されるように、マウス抗LAG-3抗体は、全4細胞外Ig様ドメイン(D1~D4)を含むLAG-3 Ig融合タンパク質(sLAG-3 D1-D4Ig)ならびにドメイン1(D1)~ドメイン2(D2)のみ含むLAG-3 Ig融合タンパク質(sLAG-3 D1-D2Ig)と結合する。さらなる分析は、抗LAG-3抗体が、完全長LAG-3、D2欠失を有するLAG-3(CHO-LAG-3ΔD2)およびD1エキストラループの一部欠失を有するLAG-3(CHO-LAG-3ΔP48A60)を発現するCHO細胞と結合することを示す。それゆえに、抗LAG-3抗体は、LAG-3のD1と結合する。
マウス抗LAG-3抗体BAP050はまたマウスIgG1対照および無抗体対照と比較して、CD3刺激PBMCにおけるIFN-γ分泌を増加させることをも判明した。増加倍率は、4ドナーで1.4~2.9倍の範囲であった。
実施例3.2:ヒト化抗LAG-3抗体の特徴づけ
結合親和性および特異性
代表的ヒト化抗LAG-3抗体のヒトLAG-3タンパク質への結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は、Ka=6.41×105M-1s-1;Kd=7.00×10-5s-1;KD=0.109±0.008nMであった。抗LAG-3抗体は、Biacore法により測定して、カニクイザルLAG-3にも結合する。
ヒトLAG-3発現CHO細胞およびカニクイザルLAG-3発現HEK 209細胞上の同じヒト化抗LAG-3抗体への結合をFACS分析を使用して測定した。結果は、抗LAG-3抗体(ヒトIgG4)が、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、高親和性でヒトLAG-3に結合することを示す。抗LAG-3抗体は、ヒトLAG-3発現細胞に1.92nMのKDで結合し、カニクイザルLAG-3発現細胞に2.3nMのKDで結合する。
抗LAG-3抗体のアカゲザルLAG-3発現300.19細胞への結合も測定した。結果は、抗LAG-3抗体がアカゲザルLAG-3に8.03nMのKDで結合することを示す。
さらなる結合分析は、代表的ヒト化抗LAG-3抗体がマウスLAG-3と交差反応性ではないまたは親細胞株と交差反応性であることを示す。
結合親和性および特異性
代表的ヒト化抗LAG-3抗体のヒトLAG-3タンパク質への結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は、Ka=6.41×105M-1s-1;Kd=7.00×10-5s-1;KD=0.109±0.008nMであった。抗LAG-3抗体は、Biacore法により測定して、カニクイザルLAG-3にも結合する。
ヒトLAG-3発現CHO細胞およびカニクイザルLAG-3発現HEK 209細胞上の同じヒト化抗LAG-3抗体への結合をFACS分析を使用して測定した。結果は、抗LAG-3抗体(ヒトIgG4)が、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、高親和性でヒトLAG-3に結合することを示す。抗LAG-3抗体は、ヒトLAG-3発現細胞に1.92nMのKDで結合し、カニクイザルLAG-3発現細胞に2.3nMのKDで結合する。
抗LAG-3抗体のアカゲザルLAG-3発現300.19細胞への結合も測定した。結果は、抗LAG-3抗体がアカゲザルLAG-3に8.03nMのKDで結合することを示す。
さらなる結合分析は、代表的ヒト化抗LAG-3抗体がマウスLAG-3と交差反応性ではないまたは親細胞株と交差反応性であることを示す。
LAG-3とそのリガンドの相互作用の遮断
代表的ヒト化抗LAG-3抗体が、LAG-3およびその既知リガンドの両者、MHCクラスII分子の間の相互作用を遮断する能力を試験した。結果は、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、抗LAG-3抗体が、LAG-3とDaudi細胞上のMHCクラスII分子の相互作用を、5.5nMのIC50で遮断したことを示す。
代表的ヒト化抗LAG-3抗体が、LAG-3およびその既知リガンドの両者、MHCクラスII分子の間の相互作用を遮断する能力を試験した。結果は、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、抗LAG-3抗体が、LAG-3とDaudi細胞上のMHCクラスII分子の相互作用を、5.5nMのIC50で遮断したことを示す。
T細胞受容体結合非存在下のインビトロでのサイトカイン遊離のLAG-3刺激
抗LAG-3抗体は、T細胞受容体による特異的刺激なしでは、検出可能なサイトカイン応答を刺激することは予測されない。抗LAG-3抗体を、組織培養プレート上に固定化し、空気乾燥により高度に架橋させ、Stebbings R., et al.(J Immunol. 2007 179(5):3325-3331)由来の方法を使用してサイトカイン産生を刺激する能力について試験した。IL-2またはIFN-γ産生は、全血のブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)刺激非存在下で、抗LAG-3抗体または対照IgGで誘発されなかった。
抗LAG-3抗体は、T細胞受容体による特異的刺激なしでは、検出可能なサイトカイン応答を刺激することは予測されない。抗LAG-3抗体を、組織培養プレート上に固定化し、空気乾燥により高度に架橋させ、Stebbings R., et al.(J Immunol. 2007 179(5):3325-3331)由来の方法を使用してサイトカイン産生を刺激する能力について試験した。IL-2またはIFN-γ産生は、全血のブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)刺激非存在下で、抗LAG-3抗体または対照IgGで誘発されなかった。
実施例4:PD-L1/CD8/IFN-γ状態に基づく患者選択
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをPD-L1/CD8/IFN-γ状態について試験した。各サンプルを、PD-L1/CD8/IFN-γについて三種陰性、これらのマーカーについて1もしくは2の陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図11は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌のタイプはしばしばPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する組み合わせ治療、例えば、抗LAG-3抗体において、抗PD-1抗体での治療の良好な候補である。処置成功の可能性は、どの患者がPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を、抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体で処置することによりさらに押し上げ得る。
図12は、患者の集団内で、ER+乳癌および膵臓癌のタイプの癌がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることが稀であることを示す。特に、PD-L1/CD8/IFN-γについて一般に陽性ではない癌においても、処置成功の可能性を、患者が、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体で処置することにより高めることができる。
図13は、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である乳癌患者の割合を示す。乳癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、IM-TN乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを見ることができる。IM-TN乳癌は、慣用の治療での処置が特に困難である。IM-TN乳癌がPD-L1/CD8/IFN-γについてしばしば三種陽性であるとの発見は、抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体でのこの癌の治療に新たな道を開く。
図14は、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である結腸癌患者の割合を示す。結腸癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、MSI高(高マイクロサテライト不安定性)乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを見ることができる。MSIレベルは、例えば、市販のPCRベースの方法を使用してアッセイできる。
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをPD-L1/CD8/IFN-γ状態について試験した。各サンプルを、PD-L1/CD8/IFN-γについて三種陰性、これらのマーカーについて1もしくは2の陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図11は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌のタイプはしばしばPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する組み合わせ治療、例えば、抗LAG-3抗体において、抗PD-1抗体での治療の良好な候補である。処置成功の可能性は、どの患者がPD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を、抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体で処置することによりさらに押し上げ得る。
図12は、患者の集団内で、ER+乳癌および膵臓癌のタイプの癌がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることが稀であることを示す。特に、PD-L1/CD8/IFN-γについて一般に陽性ではない癌においても、処置成功の可能性を、患者が、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体で処置することにより高めることができる。
図13は、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である乳癌患者の割合を示す。乳癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、IM-TN乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを見ることができる。IM-TN乳癌は、慣用の治療での処置が特に困難である。IM-TN乳癌がPD-L1/CD8/IFN-γについてしばしば三種陽性であるとの発見は、抗PD-1または抗PD-L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG-3抗体でのこの癌の治療に新たな道を開く。
図14は、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性である結腸癌患者の割合を示す。結腸癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、MSI高(高マイクロサテライト不安定性)乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD-L1/CD8/IFN-γについて三種陽性であることを見ることができる。MSIレベルは、例えば、市販のPCRベースの方法を使用してアッセイできる。
胃癌サンプルを、PD-L1/CD8/IFN-γのレベルについて試験した(データは示していない)。MSI高またはEBV+胃癌において、約49%がPD-L1に陽性であり、PD-L1-陽性細胞の高い割合が、PD-L1/CD8/IFN-γに対して三種陽性であることが判明した。PD-L1-陽性細胞およびPD-L1/CD8/IFN-γ陽性細胞の一定割合が、PIK3CAも陽性であることも判明した。この知見は、これらの癌が、例えば、抗LAG-3抗体と組み合わせた、所望によりPIK3治療剤と組み合わせたPD-1または抗PD-L1抗体で処置し得ることを示唆する。
MSI高CRCサンプルを、マーカーの組み合わせについて試験した(データは示していない)。MSI高CRCサンプルにおいて、PD-L1/CD8/IFN-γサンプルの大部分がまたLAG-3、PD-1(PDCD1とも呼ばれる)、RNF43およびBRAFについても陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、LAG-3抗体で、所望によりPD-1、PD-L1、PDCD1、RNF43およびBRAFの1以上を標的とする治療剤と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
扁平上皮細胞肺癌を、マーカーの組み合わせについて試験した(データは示していない)。扁平上皮細胞肺癌サンプルにおいて、PD-L1/CD8/IFN-γサンプルの大部分がまたLAG-3も陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、LAG-3抗体で、所望によりPD-1を標的とする治療剤またはPD-L1、例えば、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
乳頭甲状腺癌を、BRAF V600E変異を含むマーカーの組み合わせについて試験した(データは示していない)。PD-L1に陽性である甲状腺癌サンプルの大部分がBRAF V600Eも陽性であることが判明した。この知見は、これらの癌が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体で、例えば、抗LAG-3抗体と組み合わせて、所望によりBRAFを標的とする治療剤と組み合わせて、処置し得ることを示唆する。
実施例5:PD-L1状態に基づく患者選択
免疫調節剤(例えば、LAG-3単独でまたはPD1/PD-L1と組み合わせて)ベースの治療についての癌適応症の広い試験を可能とするために、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるタンパク質およびmRNAレベルの両者を含む、PD-L1発現を評価した。
PD-L1タンパク質発現を、免疫組織化学(IHC)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)および肝細胞癌(HCC)腫瘍において評価した。PD-L1発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Hスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のIHC分析において、PD-L1陽性(PD-L1+)を、Hスコア≧20として定義した。並行して、PD-L1 mRNA発現データを、これらの同じ適応症(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCCおよび191 HCC)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
免疫調節剤(例えば、LAG-3単独でまたはPD1/PD-L1と組み合わせて)ベースの治療についての癌適応症の広い試験を可能とするために、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるタンパク質およびmRNAレベルの両者を含む、PD-L1発現を評価した。
PD-L1タンパク質発現を、免疫組織化学(IHC)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)および肝細胞癌(HCC)腫瘍において評価した。PD-L1発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Hスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のIHC分析において、PD-L1陽性(PD-L1+)を、Hスコア≧20として定義した。並行して、PD-L1 mRNA発現データを、これらの同じ適応症(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCCおよび191 HCC)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
RNAseq分析で、RSEM標準化後、データをログ2(RPKM+0.1)として、TCGA腫瘍適応症にまたがるOmicSoft RNASeqパイプラインを利用して計算した。PD-L1発現は、HCCと比較して、NSCLC ACAおよびSCCで上昇している。TCGAにおける全適応症にまたがる発現レベルの分布の重層および比較により、我々はPD-L1の過発現プロファイルをランク付けし、TCGA HCCコホートがはるかに減少したPD-L1 mRNAレベルを有し、中央レベル-0.8であり、対照的にACAは1.3およびSCCは1.5であり、これは中央レベル発現の2倍を超える変化に達することを発見した。RNAseqで、我々の分析は、NSCLC腺癌の50%、NSCLC扁平上皮細胞癌の54%およびHCCの6%を、PD-L1について高発現として規定した。
腫瘍細胞PD-L1タンパク質発現を、45の肺腺癌(ACA)サンプル、47の肺扁平上皮細胞癌(SCC)サンプルおよび36の肝細胞癌(HCC)サンプルで測定した。16/45(35.6%)肺ACA、21/47(44.7%)肺SCCがPD-L1陽性であった。対照的に、PD-L1陽性は、HCCサンプルの2/36(5.6%)にしか見られなかった。
腫瘍細胞PD-L1タンパク質発現を、45の肺腺癌(ACA)サンプル、47の肺扁平上皮細胞癌(SCC)サンプルおよび36の肝細胞癌(HCC)サンプルで測定した。16/45(35.6%)肺ACA、21/47(44.7%)肺SCCがPD-L1陽性であった。対照的に、PD-L1陽性は、HCCサンプルの2/36(5.6%)にしか見られなかった。
まとめると、大きなおよび独立したヒトNSCLCおよびHCCサンプルセットにおけるIHCおよびRNAseq分析で、PD-L1発現は、HCCよりもNSCLCで富化されていることが判明した。NSCLC内で、腺癌および扁平上皮細胞癌で同等な結果である。重要なことに、3適応症の多数のサンプル(IHCについて128およびRNAseqについて1183)の中で、タンパク質ベースの分析とmRNAベースの分析の極めて良好な相関が観察される。この知見は、それゆえに、免疫調節剤(例えば、LAG-3と組み合わせた、例えば、PD-1/PD-L1)ベースの免疫治療に対する応答を富化し得る適応症および患者セグメントについて、TCGAにおいて掘り当てた大規模mRNAベースデータを確立する。
引用による取り込み
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
均等物
対象の発明の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の通読により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の全範囲および本明細書とそれに付随するこのような変異を考慮して、決定すべきである。
対象の発明の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の通読により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の全範囲および本明細書とそれに付随するこのような変異を考慮して、決定すべきである。
Claims (153)
- ヒトリンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)と結合できる単離抗体分子であって、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、抗体分子。 - 配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- ヒト化抗体分子である、請求項1~5のいずれかに記載の抗体分子。
- 単特異性抗体分子である、請求項1~6のいずれかに記載の抗体分子。
- 二特異性抗体分子である、請求項1~6のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク(FW)領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項1~8のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項1~9のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項1~10のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194または196のVHFW1アミノ酸配列、配列番号198、202、206または208のVHFW2アミノ酸配列および配列番号210、212、217または219のVHFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号221のVHFW4アミノ酸配列を含む、請求項1~11のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変置換、挿入または欠失を有するアミノ酸を有する、請求項1~12のいずれかに記載の抗体分子。
- 軽鎖可変領域配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項1~13のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項1~14のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236または238のVLFW1アミノ酸配列、配列番号240、244、246または248のVLFW2アミノ酸配列および配列番号252、255、259、261、265、267または269のVLFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号271のVLFW4アミノ酸配列を含む、請求項1~15のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のいずれかと少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~16のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~17のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~18のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~19のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~21のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または23のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または25のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または27のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または29のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または31のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または33のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号102または配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または35のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または37のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または37のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または40のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~20または40のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~43のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または45のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または47のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または49のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または51のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または53のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または55のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または57のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または59のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~42または61のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~40または63のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~43のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~43または65のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号68または配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号70または配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~20のいずれかに記載の抗体分子。
- Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、請求項1~110のいずれかに記載の抗体分子。
- IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から選択される重鎖定常領域を含む、請求項1~110のいずれかに記載の抗体分子。
- カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項112に記載の抗体分子。
- 配列番号275または277の108位に変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号275または277の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号279の180位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号280の148位にアスパラギン酸からアラニン変異および212位にプロリンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号281の117位にロイシンからアラニン変異および118位にロイシンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- ヒトLAG-3に約0.2nM未満の解離定数(KD)で結合できる、請求項1~118のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG-3の細胞外Ig様ドメインに結合する、請求項1~119のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG-3の主要組織適合(MHC)クラスII分子またはMHCクラスII分子を発現する細胞への結合を減少できる、請求項1~120のいずれかに記載の抗体分子。
- 抗原特異的T細胞応答を増強できる、請求項1~121のいずれかに記載の抗体分子。
- 単特異性抗体分子である、請求項1~122のいずれかに記載の抗体分子。
- 二特異性抗体分子である、請求項1~122のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG-3に対する第一結合特異性およびPD-1、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1および/またはCEACAM-5)、PD-L1またはPD-L2に対する第二結合特異性を有する、請求項1~122のいずれかに記載の抗体分子。
- 抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項1~122のいずれかに記載の抗体分子。
- 請求項1~126のいずれかに記載の単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定剤を含む、医薬組成物。
- 重鎖CDR1~3をコードする単離核酸であって、配列番号140~144、151~155、162~166、173~177、184~186または287のヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 軽鎖CDR1~3をコードする単離核酸であって、配列番号145~150、156~161、167~172または178~183のヌクレオチド配列を含む、核酸。
- さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項128に記載の核酸。
- さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかを含む、請求項128に記載の核酸。
- さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項130に記載の核酸。
- さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかを含む、請求項131に記載の核酸。
- さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項129に記載の核酸。
- さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかを含む、請求項129に記載の核酸。
- さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項134に記載の核酸。
- さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかを含む、請求項135に記載の核酸。
- 請求項1~126のいずれかに記載の抗体分子の抗体重鎖および/または軽鎖可変領域をコードする、単離核酸。
- 請求項127~138のいずれかに記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項127~138のいずれかに記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項140に記載の宿主細胞を遺伝子発現に適する条件下で培養することを含む、抗体分子またはそのフラグメントを産生する方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1~126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、免疫応答を刺激する有効量で投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1~126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、癌を処置する有効量で投与することを含む、癌を処置する方法。
- 癌が肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、造血器癌、非ホジキンリンパ腫または白血病または癌の転移病変から選択される、請求項143に記載の方法。
- 癌が黒色腫、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌または腎細胞癌から選択される、請求項143または144に記載の方法。
- 抗体分子を、第二治療剤または方法と組み合わせて投与する、請求項142~145のいずれかに記載の方法。
- 第二治療剤または方法が化学療法、標的抗癌治療、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫ベースの治療、サイトカイン、外科的方法、照射法、共阻害分子のアクティベーター、阻害性分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞性免疫療法の1以上から選択される、請求項146に記載の方法。
- 抗体分子を、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドの1以上から選択される共阻害分子のアゴニストと組み合わせて投与する、請求項146に記載の方法。
- 抗体分子を、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRの1以上から選択される免疫チェックポイントの阻害剤と組み合わせて投与する、請求項146に記載の方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1~126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、感染性疾患を処置する有効量で投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
- (i)サンプルまたは対象(および所望により、対照サンプルまたは対象)と請求項1~126のいずれかに記載の単離抗体分子を、抗体分子とポリペプチドの相互作用を生じさせる条件下で接触させ、そして(ii)抗体分子およびサンプルまたは対象(および所望により、対照サンプルまたは対象)の間の複合体の形成を検出することを含む、生物学的サンプルにおけるLAG-3を検出する方法。
- 対象における癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項1~126のいずれかに記載の抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物。
- 対象における癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1~126のいずれかに記載の抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物の使用。
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