JP2017516489A - Lag−3に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
Lag−3に対する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017516489A JP2017516489A JP2016575637A JP2016575637A JP2017516489A JP 2017516489 A JP2017516489 A JP 2017516489A JP 2016575637 A JP2016575637 A JP 2016575637A JP 2016575637 A JP2016575637 A JP 2016575637A JP 2017516489 A JP2017516489 A JP 2017516489A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- bap050
- acid sequence
- antibody molecule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
Abstract
Description
本出願は、米国仮出願61/953,536号(2014年3月14日出願)、米国仮出願62/059,690号(2014年10月3日出願)および米国仮出願62/094,889号(2014年12月19日出願)に基づく優先権を主張し、上記出願の内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本出願は配列表を含み、それは、ASCII形式で電子的に提出されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2015年3月10日に作成し、C2160-7001WO_SL.txtなる名称であり、258,890バイトサイズである。
リンパ球活性化遺伝子−3またはLAG−3(別名CD223)は、免疫グロブリンスーパージーンファミリーのメンバーであり、活性化T細胞(Huard et al. (1994) Immunogenetics 39:213)、NK細胞(Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405)、調節性T細胞(Huang et al. (2004) Immunity 21:503-513; Camisaschi et al. (2010) J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al. (2013) Nat Med 19:739-746)および形質細胞様樹状細胞(DC)(Workman et al. (2009) J Immunol 182:1885-1891)に発現される。LAG−3は、染色体12に位置する遺伝子によりコードされる膜タンパク質であり、CD4と構造的および遺伝的に関係する。
ここに開示されるのは、高親和性および特異性を有するリンパ球活性化遺伝子−3(LAG−3)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。ある態様において、抗LAG−3抗体分子は、フレームワーク領域(例えば、FW1、FW2、FW3および/またはFW4)の新規組み合わせ、例えば、重鎖フレームワーク領域および/または軽鎖フレームワーク領域の新規組み合わせを含む。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を製造する方法も提供する。免疫複合体、多重または二重特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗LAG−3抗体分子は、癌性障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症の処置、予防および/または診断に、(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、LAG−3を検出するための組成物および方法ならびに抗LAG−3抗体分子を使用して癌および/または感染症を含む多様な障害を処置する方法が、ここに開示される。
(i)LAG−3、例えば、ヒトLAG−3に、高親和性で、例えば、少なくとも約107M−1、概して約108M−1、より一般に約109M−1〜1010M−1以上の親和性定数で結合する;
(ii)LAG−3、例えば、LAG−3−CHO形質移入体に、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、例えば、1〜3nM(例えば、約1.92nMまたは約2.3nM)未満のKDで結合する;
(iii)CD4と実質的に結合しない;
(iv)LAG−3の主要組織適合(MHC)クラスII分子への結合を阻害し、例えば、約1〜20nM、5〜15nM、例えば、5.5nMのIC50を示す;
(v)LAG−3(例えば、ヒトLAG−3)のD1ドメインと結合する、例えば、D1ドメインと結合するが、D1ドメインのエキストラループ領域と結合しない;
(vi)免疫応答、例えば、抗原特異的T細胞応答または抗腫瘍応答を調節(例えば、刺激、増強または回復)する;
(vii)LAG−3のエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP050またはキメラ抗体BAP050−chiにより認識されるエピトープと同一または類似のエピトープと特異的に結合する;
(viii)抗体BMS−986016により認識されるものとは異なるLAG−3上のエピトープと結合する;
(ix)BAP050−hum01、BAP050−hum02、BAP050−hum03、BAP050−hum04、BAP050−hum05、BAP050−hum06、BAP050−hum07、BAP050−hum08、BAP050−hum09、BAP050−hum10、BAP050−hum11、BAP050−hum12、BAP050−hum13、BAP050−hum14、BAP050−hum15、BAP050−hum16、BAP050−hum17、BAP050−hum18、BAP050−hum19、BAP050−hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050−hum01−Ser、BAP050−hum02−Ser、BAP050−hum03−Ser、BAP050−hum04−Ser、BAP050−hum05−Ser、BAP050−hum06−Ser、BAP050−hum07−Ser、BAP050−hum08−Ser、BAP050−hum09−Ser、BAP050−hum10−Ser、BAP050−hum11−Ser、BAP050−hum12−Ser、BAP050−hum13−Ser、BAP050−hum14−Ser、BAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−Ser、BAP050−hum19−SerまたはBAP050−hum20−Ser)、BAP050−Clone−F、BAP050−Clone−G、BAP050−Clone−H、BAP050−Clone−IまたはBAP050−Clone−Jのいずれかと同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xi)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xii)表1に示すヌクレオチド配列によりコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同一または類似の結合親和性もしくは特異性または両者を示す;
(xiii)第二抗体分子のLAG−3への結合を阻害、例えば、競合的阻害し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050−hum01、BAP050−hum02、BAP050−hum03、BAP050−hum04、BAP050−hum05、BAP050−hum06、BAP050−hum07、BAP050−hum08、BAP050−hum09、BAP050−hum10、BAP050−hum11、BAP050−hum12、BAP050−hum13、BAP050−hum14、BAP050−hum15、BAP050−hum16、BAP050−hum17、BAP050−hum18、BAP050−hum19、BAP050−hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050−hum01−Ser、BAP050−hum02−Ser、BAP050−hum03−Ser、BAP050−hum04−Ser、BAP050−hum05−Ser、BAP050−hum06−Ser、BAP050−hum07−Ser、BAP050−hum08−Ser、BAP050−hum09−Ser、BAP050−hum10−Ser、BAP050−hum11−Ser、BAP050−hum12−Ser、BAP050−hum13−Ser、BAP050−hum14−Ser、BAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−Ser、BAP050−hum19−SerまたはBAP050−hum20−Ser)、BAP050−Clone−F、BAP050−Clone−G、BAP050−Clone−H、BAP050−Clone−IまたはBAP050−Clone−Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xiv)第二抗体分子と同一または重複するエピトープでLAG−3に結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050−hum01、BAP050−hum02、BAP050−hum03、BAP050−hum04、BAP050−hum05、BAP050−hum06、BAP050−hum07、BAP050−hum08、BAP050−hum09、BAP050−hum10、BAP050−hum11、BAP050−hum12、BAP050−hum13、BAP050−hum14、BAP050−hum15、BAP050−hum16、BAP050−hum17、BAP050−hum18、BAP050−hum19、BAP050−hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050−hum01−Ser、BAP050−hum02−Ser、BAP050−hum03−Ser、BAP050−hum04−Ser、BAP050−hum05−Ser、BAP050−hum06−Ser、BAP050−hum07−Ser、BAP050−hum08−Ser、BAP050−hum09−Ser、BAP050−hum10−Ser、BAP050−hum11−Ser、BAP050−hum12−Ser、BAP050−hum13−Ser、BAP050−hum14−Ser、BAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−Ser、BAP050−hum19−SerまたはBAP050−hum20−Ser)、BAP050−Clone−F、BAP050−Clone−G、BAP050−Clone−H、BAP050−Clone−IまたはBAP050−Clone−Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xv)例えば、Biacore法、FACS法または両者により測定して、LAG−3への結合について第二抗体分子と競合しおよび/または同じエピトープで結合し、ここで、第二抗体分子はここに記載する抗体分子であり、例えば、BAP050−hum01、BAP050−hum02、BAP050−hum03、BAP050−hum04、BAP050−hum05、BAP050−hum06、BAP050−hum07、BAP050−hum08、BAP050−hum09、BAP050−hum10、BAP050−hum11、BAP050−hum12、BAP050−hum13、BAP050−hum14、BAP050−hum15、BAP050−hum16、BAP050−hum17、BAP050−hum18、BAP050−hum19、BAP050−hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050−hum01−Ser、BAP050−hum02−Ser、BAP050−hum03−Ser、BAP050−hum04−Ser、BAP050−hum05−Ser、BAP050−hum06−Ser、BAP050−hum07−Ser、BAP050−hum08−Ser、BAP050−hum09−Ser、BAP050−hum10−Ser、BAP050−hum11−Ser、BAP050−hum12−Ser、BAP050−hum13−Ser、BAP050−hum14−Ser、BAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−Ser、BAP050−hum19−SerまたはBAP050−hum20−Ser)、BAP050−Clone−F、BAP050−Clone−G、BAP050−Clone−H、BAP050−Clone−IまたはBAP050−Clone−Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子である;
(xvii)ここに記載する抗体分子、例えば、BAP050−hum01、BAP050−hum02、BAP050−hum03、BAP050−hum04、BAP050−hum05、BAP050−hum06、BAP050−hum07、BAP050−hum08、BAP050−hum09、BAP050−hum10、BAP050−hum11、BAP050−hum12、BAP050−hum13、BAP050−hum14、BAP050−hum15、BAP050−hum16、BAP050−hum17、BAP050−hum18、BAP050−hum19、BAP050−hum20、huBAP050(Ser)(例えば、BAP050−hum01−Ser、BAP050−hum02−Ser、BAP050−hum03−Ser、BAP050−hum04−Ser、BAP050−hum05−Ser、BAP050−hum06−Ser、BAP050−hum07−Ser、BAP050−hum08−Ser、BAP050−hum09−Ser、BAP050−hum10−Ser、BAP050−hum11−Ser、BAP050−hum12−Ser、BAP050−hum13−Ser、BAP050−hum14−Ser、BAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−Ser、BAP050−hum19−SerまたはBAP050−hum20−Ser)、BAP050−Clone−F、BAP050−Clone−G、BAP050−Clone−H、BAP050−Clone−IまたはBAP050−Clone−Jのいずれかから選択される、例えば、抗体分子の1以上の薬物動態特性を有する;または
(xviii)LAG−3の1以上の活性を阻害する、例えば、CD4+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の増加;T細胞増殖の増加;活性化抗原、例えば、CD25の発現増加;サイトカイン、例えば、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)、インターロイキン−2(IL−2)またはインターロイキン−4(IL−4)の発現の増加;ケモカイン、例えば、CCL3、CCL4またはCCL5の発現の増加;Treg細胞のサプレッサー活性の低下;T細胞恒常性の増加;腫瘍浸潤性リンパ球の増加;または癌性細胞による免疫回避の減少の1以上を生じる。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様において、抗LAG−3抗体分子ヒト化抗体分子である。
したがって、他の面において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答が調節されるように、ここに開示する抗体分子(例えば、治療有効量の抗LAG−3抗体分子)を、単独でまたは1種以上の薬剤または方法と組み合わせて投与することを含む。ある態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を回復、増強、刺激または増加させる。
ここに記載する方法および組成物を、他の薬剤または治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、ここに記載する抗LAG−3抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で、薬剤または治療法またはモダリティと組み合わせて投与することを含む。抗LAG−3抗体分子と薬剤または治療法もしくはモダリティを、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与できる。抗LAG−3抗体分子および他の治療剤、方法またはモダリティ(例えば、ここに記載の)のあらゆる組み合わせおよび順番を使用できる。抗体分子および/または他の治療剤、方法またはモダリティを、活動性障害の期間または寛解または低活動性疾患の期間に投与できる。抗体分子を、他の処置の前に、処置と同時に、処置後にまたは障害の寛解中に投与できる。
他の態様において、癌は頭頸部癌、例えば、HPV+扁平上皮細胞癌である。
ここに記載する方法および組成物(例えば、LAG−3抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表7に挙げる1以上の薬剤から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象にここに記載する抗LAG−3抗体分子(所望によりPD−1、PD−L1、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1および/またはCEACAM−5の1以上の阻害剤と組み合わせて)またはCTLA−4))を投与することを含み、さらに、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で、表7に挙げる薬剤の1以上から選択される第二治療剤を投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗LAG−3抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗LAG−3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗LAG−3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての量または用量は低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
他の面において、本発明は、LAG−3のサンプル、例えば、インビトロまたはインビボ(例えば、生物学的サンプル、例えば、血清、精液または尿または、例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における存在を検出する方法に関する。対象法を評価のために使用できる(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、過増殖性または癌性障害の処置または進行、診断および/または段階のモニター)。本方法は、(i)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗LAG−3抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体の形成を検出することを含む。複合体の形成はLAG−3の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。方法は免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー(例えば、FACS)、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR法(例えば、RT−PCR)を含み得る。
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗LAG−3抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列の要約である。抗体分子は、マウスmAb BAP050およびキメラmAb BAP050−chi、ヒト化mAb BAP050−hum01 to BAP050−hum20、BAP050−hum01−SerからBAP050−hum15−Ser、BAP050−hum18−SerからBAP050−hum20−SerおよびBAP050−Clone−FからBAP050−Clone−Jを含む。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、この表に示す。
表4は、ヒト化mAb BAP050−Clone−FからBAP050−Clone−Jの重鎖および軽鎖リーダー配列のアミノ酸配列を示す。
表6は、CHO細胞で発現させた代表的ヒト化BAP050についてNovex IEF分析で検出した電荷アイソフォームを示す。
免疫系は、腫瘍細胞を認識し、排除する能力を有するが、しかしながら、腫瘍は、免疫を回避する多数の戦略を使用できる。免疫チェックポイントの遮断は、治療的抗腫瘍免疫の活性化または再活性化のための試みの一つである。リンパ球活性化遺伝子−3(LAG−3)は、免疫シナプスにおける阻害性受容体として記載されている(Chen and Flies (2013) Nat Rev Immunol. 13(4):227-42)。それゆえに、LAG−3の遮断は抗腫瘍免疫の増強に至り得る。
ここで使用する単数表現は、冠詞の文法的目的語が1または1を超える(例えば、少なくとも1)ことをいう
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトLAG−3と結合する。例えば、抗体分子は、LAG−3のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。ある態様において、抗体分子は、LAG−3の1以上の細胞外Ig様ドメイン、例えば、LAG−3の第一、第二、第三または第四細胞外Ig様ドメインと結合する。
ある態様において、抗LAG−3抗体分子は
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
ここに開示する抗LAG−3抗体分子は、インビトロおよびインビボでの診断ならびに治療および予防上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、インビトロまたはエクスビボで、培養中の細胞にまたは、例えば、インビボで、対象、例えば、ヒト対象に投与して、免疫を増強できる。ある態様において、抗LAG−3抗体分子は、例えば、LAG−3の遮断により(例えば、MHC分子または他のリガンドへのLAG−3結合の遮断により)、対象における免疫応答を増強する。
癌
抗体によるLAG−3の遮断は、対象における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。CD4と類似して、LAG−3はMHCクラスII分子と相互作用するが、CD4とは異なり、LAG−3はヒト免疫不全ウイルスgp120タンパク質と相互作用しない(Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337)。LAG−3の細胞表面上のMHCクラスIIへの直接および特異的結合が研究により証明されている(Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186)。LAG−3/MHCクラスII相互作用は、CD4+およびCD8+ Tリンパ球の抗原依存性刺激の下方制御に役割を有する。抗LAG−3抗体添加は、T細胞増殖、CD25のような活性化抗原の高発現およびインターフェロン−ガンマおよびインターロイキン−4のようなサイトカインの濃度の上昇を生じ得る(Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221)。LAG−3の細胞質内領域はまたCD3/TCR活性化経路の下方制御に関与するシグナル伝達分子であるLAPとも相互作用できる(Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891)。さらに、LAG−3は、CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)のサプレッサー活性に寄与する。Treg細胞は、活性化によりLAG−3を発現し、LAG−3に対する抗体は、誘発されたTreg細胞による抑制を阻止する(Huang, C. et al. (2004) Immunity 21:503-513)。LAG−3はまたT細胞依存性および非依存性両者の機構で、調節性T細胞におけるT細胞恒常性を負に制御もできる(Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695)。それゆえに、LAG−3阻害は、免疫応答の増強を生じ得る。
ある態様において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に1以上のここに記載するここに記載する抗LAG−3抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
LAG−3を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド(例えば、HLA−A2ペプチド)および炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞のような免疫原性剤と組み合わせ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、例えば、gp100のペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、MAGE抗原、Trp−2、MART1および/またはチロシナーゼまたはサイトカインGM−CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞、DNAベースワクチン、RNAベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
抗LAG−3抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組み合わせ治療は、1以上のさらなる治療剤、例えば、1以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組み合わせ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。ある態様において、抗LAG−3抗体を、ここに開示する治療と組み合わせて、約20〜800mg、例えば、約20mg、80mg、240mgまたは800mgの用量で投与する。ある態様において、抗LAG−3抗体分子を、例えば、96週間までの各8週間サイクルの間、毎週、2週間毎(例えば、1週目、3週目、5週目、7週目の間)に投与する。
ある態様において、他の抗PD−1抗体はMDX−1106、Merck 3475またはCT−011から選択される。
他の態様において、抗PD−1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(商品名Keytruda、以前はランブロリズマブ、MK−3475としても既知)は、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 13444に開示されている
ある態様において、PD−1阻害剤はMEDI4736である。
抗LAG−3抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組み合わせは、少なくとも次のものを含む。
本発明の他の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗LAG−3抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
ウイルス原因の感染に対して、抗LAG−3抗体分子(単独でまたは抗PD−1、抗PD−L1または抗TIM−3抗体分子と組み合わせて)を、ウイルス感染の処置のための標準治療剤の適用と同時に、その前または後に、適用することにより組み合わせてよい。このような標準治療はウイルスのタイプにより異なるが、ほとんど全ての場合、該ウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
本発明の方法により処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、梅毒、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。抗LAG−3抗体分子(単独でまたは抗PD−1、抗PD−L1または抗TIM−3抗体分子と組み合わせて)を、前記感染のための既存の処置法と組み合わせて使用できる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
本発明の方法により処置可能な感染の原因となる病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
抗LAG−3抗体分子と1以上の第二治療的の組み合わせをここに提供する。この章に記載する組み合わせの多くが癌の処置に有用であるが、他の適応症も記載する。この章は、抗LAG−3抗体分子を、所望により1以上の免疫調節剤(例えば、抗PD−1抗体分子、抗TIM−3抗体分子または抗PD−L1抗体分子)と組み合わせて、表7に記載する薬剤の1以上との組み合わせを記載する。下記組み合わせにおいて、ある態様において、抗LAG−3抗体分子は、(i)配列番号1、配列番号4または配列番号286から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および(ii)配列番号10のVLCDRアミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
ある態様において、HER3阻害剤または化合物A31を、例えば、週に1回(QW)、約3mg/kg、10mg/kg、20mg/kgまたは40mg/kgの用量で投与する。ある態様において、本化合物を、約3〜10mg/kg、10〜20mg/kgまたは20〜40mg/kgの用量で投与する。
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種MLRを実施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を、未知HLAタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレプトマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、0.2mLの培養培地で2×105で調製した。個々の2方向反応を、2の異なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養を、8点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底96ウェル組織培養プレートで6日、37℃、5%CO2でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の16時間3H−TdR(1μCi/0.2mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害する濃度(IC50)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性B細胞単離に付した。B細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり9.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に再懸濁した。B細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗IgM抗体分子(30μg/mL)とIL−4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)とIL−4(75ng/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。B細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性T細胞単離に付した。T細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり8.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に調製した。T細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)と抗CD28抗体分子(1μg/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のIC50決定を可能とした。
抗LAG−3抗体を、免疫応答、例えば、自己免疫性応答の調節、例えば、惹起および増強に使用できる。例えば、多様な自己タンパク質と組み合わせた抗LAG−3遮断を、疾患処置のためにこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に産生するワクチン接種プロトコールを考案するために使用できる。実際、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性を含む(van Elsas et al. (2001) J. Exp. Med. 194:481-489; Overwijk, et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987; Rosenberg & White (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。さらに、アルツハイマー病は、脳内のアミロイド沈着におけるAβペプチドの不適切な蓄積が関係し、アミロイドに対する抗体応答は、これらのアミロイド沈着を浄化できる(Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177)。
一つの面において、本発明は、LAG−3タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(i)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し;(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象))を接触させ;そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるLAG−3の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
本発明はまたここに記載するような抗LAG−3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本発明は、それぞれ、ここに開示する抗体分子の1以上から選択された抗LAG−3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表に示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一の配列またはここでの表に示す配列と、3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならないものを含み得る。
さらにここで提供されるのは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターである。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
本発明はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞を含むが、これらに限定されない。適当な真核細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、MDCKII細胞およびPer C6細胞株(例えば、CrucellからのPER C6細胞)を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むが、これに限定されない。
表6. 実施例参照。
マウス抗LAG−3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。独特な可変領域配列を有する20のヒト化BAP050クローンの配列および試験サンプルを得た。これらのクローンを、その生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造特性およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
BAP050のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(FW)のコンビナトリアルライブラリーを使用して実施した。本テクノロジーは、ヒト生殖系列FW1、FW2およびFW3配列を無作為に合わせることにより構築したヒト可変領域(VR)のライブラリーにフレーム内にマウスCDRを導入することを必要とする。1つのFW4配列のみを使用し、これは重鎖(HC)(KabatヒトHCサブグループI、No. 21)についてWGQGTTVTVSS(配列番号221)および軽鎖(LC)(KabatヒトκサブグループI、No. 5)についてFGQGTKVEIK(配列番号271)である。VR配列のライブラリーをヒト定常領域(CR)配列、HCのヒトIgG4(S228P)およびLCのヒトκ CRと融合し、IgG全体の得られたライブラリーをスクリーニングのためにCHO細胞に発現させる。スクリーニングを、全細胞ELISA形式またはFACSで抗原発現細胞に対する結合アビディティーを測定する、組織培養上清により実施する。
ヒト化工程を、ヒト化クローンのスクリーニングのためのコンパレータとして役立ち得る、適切なキメラmAb(マウスVR、IgG4(S228P)、ヒトκ)の構築および発現から開始する、段階的方法で実施した。ヒトIgG4(S228P)重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列は表6に示す。
LCおよびHCのVRのヒト化を2の独立工程で実施した。ヒト化LC(huLC)のライブラリーをキメラHC(マウスVR、IgG4(S228P))と対形成し、得られた“半ヒト化”mAbを、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適当な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuLCを選択した。同様に、ヒト化HC(huHC)のライブラリーをキメラLC(マウスVR、ヒトκ)と対形成し、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適切な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuHCを選択した。
選択したhuLCおよびhuHCの可変領域を、独特の配列を有するhuLCおよびhuHCを同定するために配列決定した(初期選択工程からのいくつかのクローンは同じLCまたはHCを共有し得る)。独特なhuLCおよびhuHCを無作為に合わせて、humAbの小ライブラリーを形成し、これをCHO細胞で発現させ、ELISAおよびFACS形式で抗原発現細胞についてスクリーニングした。キメラコンパレータmAbの結合と同等以上の結合活性を有するクローンは、ヒト化工程の最終産物である。
マウス抗LAG−3 mAbのLCおよびHC可変領域配列を決定した。2の別々の分析から得た配列は同一であり、図1に示す。
生殖系列分析を実施し、その結果の一部を図2にアミノ酸配列アライメントとして示す。軽鎖について、V遺伝子はmIGkV10−94*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGkJ1*01F(36/37nts)と97.30%同一であった。重鎖について、V遺伝子はmIGHV9−3−1*01F(279/288nts)と96.88%同一であり、J遺伝子はmIGHJ4*01Fと86.79%同一であり、D遺伝子はmIGHD1−1*01Fである。
図3に示すように、ヒト化の工程は、キメラ抗体と同等な結合親和性を有する20クローンを生じた。結合データに加えて、各クローンについて、VR配列を、mAbのサンプルと共に提供した。サンプルはCHO細胞の一過性トランスフェクションにより製造されており、濃縮組織培養上清であった。溶液中のmAb濃度は、IgG4特異的ELISAにより決定した。
図4に示すように、20の独特のクローンは、独特の6HCと独特の12LCの組み合わせである。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。ヒト化BAP050クローンの重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。
HC FW3領域について得られた多様性は限定的であり、18クローンが同じFWH3を有し、これはヒト生殖系列IGHV7−4由来であり、ヒト化クローンの84位に露出したCys残基を有した。密接に関係するVHFW3配列は、概してこの位置にSerまたはAla残基を有する。それゆえに、Cys84を、選択したヒト化クローンにおいてSerで置き換えた。
図4は、サンプル中のmAbが種々であり、3.2μg/mL〜35.8μg/mLの範囲であることを示す。これらの数値は、数回の一過性発現実験の代表であった。
実施例1.4.1:ヒト化クローンの結合活性および結合特異性の分析
結合活性および特異性を、一定濃度のFITC標識マウスmAb、連続希釈の試験mAbおよびLAG−3発現CHO細胞を使用する競合結合アッセイにおいて測定した。試験mAb対標識mAbの濃度比が異なるmAb混合物とのインキュベーションは、4℃で30分であった。結合した標識マウスmAbを、FACS装置を使用して定量した。実験を2回実施した。結果を図5A〜5Bに示す。
実験の精度の範囲内で、全ヒト化クローンは、標識マウスmAbの結合との競合について同等の活性を示す。活性はまた親マウスmAbおよびキメラmAbの活性と同等である。MAbを、互いにランク付けした。例えば、実験において、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の右側にあれば弱い競合因子であり得、あるクローンの曲線がキメラmAb曲線の左側にあれば、良好な競合因子であり得る。このようなランキングシステムを図6に使用した。
構造特性に基づき、20のヒト化mAbを6群に沸け、それらをA〜Fにランク付けした。結果を図6に示す。
図6は、ヒト化クローンの選択に際して考慮したデータを要約する。発現データ(2番目のカラム)、可変領域の組成の多様性(3番目のカラム)、結合試験における相対的ランキング(4番目および5番目のカラム)および構造分析(6番目のカラム)を考慮した。個々のクローンを選択させるある特徴を灰色で示す。
あるクローンは、VHFW3の84位をCysからSerに変異させた(上記実施例1.3参照)。新規バージョンをクローン番号1S、2S、5S、9S、11S、12Sおよび13S、そしてまとめてhuBAP050(Ser)クローンと呼ぶ。
VHFW3にC84S変異を有する選択したクローンの新規バージョンを、実施例1.4.1の下に記載したのに類する競合結合アッセイに付した。実験は、Cys84残基を有する元のヒト化クローン、Ser84残基を有する新規ヒト化クローン、キメラmAbおよび親マウスmAbを含んだ。結果を図7に示す。
全ての試験した異形は、標識マウスmAbのLAG−3発現CHO細胞への結合の遮断においてマウス親mAbと同等であった。その結果、Ser84残基を有する新規ヒト化クローンの行動は、Cys84残基を有する元のヒト化クローンと異ならなかった。
LAG−3はMHCクラスIIに結合し、それゆえに、選択したhuBAP050(Ser)クローンを、可溶性LAG−3−IgのMHCクラスIIを発現するDaudi細胞(バーキットリンパ腫細胞株)への結合を遮断するそれらの能力について試験した。mAbの遮断能を、一定濃度のLAG−3−huIgG1 Fc融合タンパク質(2μg/mL)、試験するmAbの連続希釈およびDaudi細胞を使用する競合結合アッセイにおいて評価した。インキュベーションは4℃で30分であった。結合したリガンド融合タンパク質を、IgG4 mAbを認識しないヤギ抗ヒトIgGのPE接合F(ab’)2フラグメント(Southern Biotech 2043-09)およびフローサイトメトリーで検出した。結果を図8に示す。
実験の制度の範囲内で、7のhuBAP050(Ser)クローン、キメラmAbおよびマウス親mAbが、LAG−3−Igの同等な遮断活性を示した。
ヒト化mAbを、EpibaseTMを使用してT細胞エピトープについて分析した。アルゴリズムは、HLAクラスIIへの結合に対して、各可能なペプチド(1のアミノ酸により進むタンパク質に沿った各10量体)を分析する。これは各ペプチドについて結合の自由エネルギー(ΔGbind)を概算し、推定KD(ΔGbind=RT lnKD)を計算する。次いで、ペプチドを、強い結合、中程度の結合および非結合についてS、MまたはNと標識する。この分類に使用する閾値は、アロタイプ毎に異なる。
データをリスクスコアに対して標準化した。全体的“リスクスコア”は、各ペプチドの親和性により重み付けしたが、生殖系列配列における全ての可能性のあるエピトープを除外した、全ての試験したアレルに対する、全ての可能性のあるエピトープの合計である(それゆえ、値が小さいほど“良好”である)。
下記のように、異なる組成のmAbの大きなセット由来の、mAbの大まかに3カテゴリーがある。
約500のリスクスコア:ヒト、“ヒト化”マウスおよびファージライブラリーから産生された完全ヒトmAb(“500未満の値は、完全ヒト抗体として考えても間違いなく良好である”)。スコアが低くなるように特異的に操作されたヒト化mAb(CDRでさえ)は、概して500〜700リスクカテゴリーにある。
リスクスコア約900:FW領域を変化させたまたは変化させていない完全マウスCDRを有する典型的CDR移植抗体;承認されるCDR移植mAbは、基本的に全てこのカテゴリー内である。
リスクスコア約1500:キメラmAb。
スコアは、マウスCDR、特にY残基に由来する。これらは、癌処置用抗体について許容されるスコアである。スコアの変更は、マウスCDRの操作、特にY残基除去を意味するであろう。
マウス抗LAG−3モノクローナル抗体、BAP050をヒト化した。テクノロジーは、マウスCDRのヒト生殖系列可変領域フレームワークの秩序立ったライブラリーへのインフレームのクローニング、CHO細胞における、クローン化可変領域のライブラリーの完全IgG4(S228P)ヒト化mAbとしての発現、そして親mAbと同等以上の親和性で標的と結合するクローンの選択を必要とする。それゆえに、マウスCDRは、親マウスmAbの高次構造、それゆえに、結合親和性および特異性を保持する最良のヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが要求された。LAG−3トランスフェクトCHO細胞での結合試験も通過した、独特な可変領域配列を有する20のヒト化バージョンの配列および試験サンプルを得た。18クローンは、同じHC FW3生殖系列配列を含み、これは、84位に稀なCysを有する。選択した7クローンにおいて、CysをSerで置き換えて、新規mAb標識huBAP050(Ser)クローンを作製した。これらのクローンを、さらにその生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンド遮断)、構造的特性およびCHO細胞における一過性発現について試験した。
実施例1に記載した5のヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現の評価のために選択した。
単一遺伝子ベクター(SGV)を、Lonza's GS Xceedベクター(重鎖についてIgG4proΔkおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。SGVを増幅し、2.8L体積で発現のためにCHOK1SV GS−KO細胞に一過性に共トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション6日後に回収し、遠心分離および無菌濾過により浄化した。浄化した細胞培養上清を、一工程プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。SE−HPLC、SDS−PAGE、IEFおよびLALの形態の製品品質分析を、対照サンプルとして抗体を含む、1mg/ml濃度で精製物質を使用して行った。
軽鎖および重鎖可変ドメインコード化領域の配列を、GeneArt AGにより合成した。軽鎖可変ドメインコード化領域をpXC−カッパに、重鎖可変ドメインコード化領域を、pXC−IgG4pro ΔKベクターに、それぞれ、N末端制限部位Hind IIIおよびC末端制限部位BsiWI(軽鎖)およびApaI(重鎖)を使用してサブローン化した。陽性クローンを、PCR増幅(プライマー1053:GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC(配列番号288)およびプライマー1072:CAAATGTGGTATGGCTGA(配列番号289))によりスクリーニングし、制限消化(EcoRI−HFおよびHindIII−HFの二重消化を使用)および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
単一細菌コロニーを、50μg/ml アンピシリン含有15ml ルリア・ベルターニ(LB)培地(LB Broth, Sigma-Aldrich, L7275)に採取して入れ、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。得られたスターター培養物を、50μg/ml アンピシリン含有1Lルリア・ベルターニ(LB)培地への接種に使用し、37℃で一夜、220rpmで振盪させながらインキュベートした。ベクターDNAを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep system(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全例において、DNA濃度をNanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、EB緩衝液(10mM Tris−Cl、pH8.5)で1mg/mlに調節した。単一遺伝子ベクターのためのDNA品質を、吸光度比A260/A280の測定により評価した。これは、1.88〜1.90であることが判明した。
CHOK1SV GS−KO細胞を、6mM グルタミン(Invitrogen, 25030-123)を添加したCD−CHO培地(Invitrogen, 10743-029)で培養した。細胞を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターでインキュベートした。細胞を3〜4日毎に定期的に継代培養し、2×105細胞/mlを播種し、トランスフェクションに利用可能な十分な細胞を得るために増幅させた。細胞を20継代までに廃棄した。
一過性トランスフェクションを、最小で2週間培養されていたCHOK1SV GS−KO細胞を使用して実施した。細胞をトランスフェクション24時間前に継代培養し、トランスフェクション時点での細胞生存能は>99%であった。
全てのトランスフェクションを、エレクトロポレーションのためのプレートベースのシステムであるGene Pulse MXCell(Bio-Rad)を使用するエレクトロポレーションで実施した。各トランスフェクションについて、生存可能細胞を、予め温めた培地に2.86×107細胞/mlで移した。80μg DNA(1:1比の重鎖GVおよび軽鎖GV)および700μl細胞懸濁液を、各キュベット/ウェルに等分した。細胞を300V、1300μFで電気穿孔した。トランスフェクト細胞を、エレンマイヤーフラスコ中の予め温めた培地に移し、キュベット/ウェルを予め温めた培地で2回濯ぎ、これもまたフラスコに移した。トランスフェクト細胞培養を、36.5℃、5%CO2、85%湿度、140rpmの振盪しているインキュベーターで6日間インキュベートした。細胞生存能および生存可能細胞濃度を、Cedex HiRes自動化細胞カウンター(Roche)を使用して回収時に測定した。
細胞培養上清を回収し、2000rpmで10分遠心し、0.22μm PES膜フィルターで濾過することにより浄化した。浄化した上清を、AKTAピュリファー(10ml/分)上で予充填5ml HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを50mM リン酸ナトリウム、125mM 塩化ナトリウム、pH7.0(平衡化緩衝液)の5カラム体積(CV)で平衡化した。サンプル充填後、カラムを2CVの平衡化緩衝液、続く3CVの50mM リン酸ナトリウム、1M 塩化ナトリウムpH7.0で洗浄し、2CVの平衡化緩衝液での洗浄を繰り返した。次いで生成物を10mM ギ酸ナトリウム、pH3.5で5CVで溶出させた。タンパク質含有溶出フラクションを直ぐにpH7.2にpH調節し、0.2μmフィルターで濾過した。
単一タンパク質含有ピークが、溶出相の間に観察された。このピークは、SE−HPLCおよびSDS−PAGEで分析したとき、mAbを含むことが観察された。回収したタンパク質収量を表5に示す。クローンは、21.9〜29.4mg/Lの範囲で一過性に発現された。
プロテインA精製抗体のサンプルを、Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mmカラム(Agilent)を使用するAgilent 1200シリーズHPLC系のSE−HPLCによりデュプリケートで分析した。1mg/ml濃度のサンプルの一定量を、注入前に0.2μmフィルターで濾過した。80μl量をそれぞれ注入し、1ml/分で15分流した。可溶性凝集体レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的に検出されたピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を伴うクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照IgG4抗体から得た。生成物は、単一タンパク質ピークを、ヒトIgG4抗体対照(約8.64分)と同等であり、単量体抗体に一致する約8.59〜8.61分に示す。可溶性凝集体からなる少量(最大約3〜4%)の高分子量不純物が、約7.90分の保持時間で検出された。
還元サンプルを、NuPage 4x LDSサンプル緩衝液(Invitrogen, NP0007)およびNuPage 10xサンプル還元剤(Invitrogen, NP0009)と混合し、70℃、10分インキュベートすることにより分析用に調製した。非還元サンプルについて、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。サンプルを、1.5mm NuPage 4〜12%Bis-Tris Novexプレキャストゲル(Invitrogen, NP0335PK2)で、NuPageMES SDSランニング緩衝液を用いて、変性条件下電気泳動した。10μl量のSeeBlue Plus 2着色済分子量標準(Invitrogen, LC5925)および1mg/mlの対照IgG4抗体をゲルに入れた。1mg/mlの各サンプルの1μlをゲルに充填した。電気泳動したら、ゲルをInstantBlue(TripleRed, ISB01L)で、30分、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
本分析は抗体生成物の存在および良好な純度レベルを確認した。非還元条件下、対照IgG4抗体と同等な、98kDaに近い優勢なタンパク質バンドが観察された。対照IgG4抗体および試験クローンの1は、非還元条件下、約70kDaの重+軽鎖半抗体に対応する、さらなる微かなバンドを示す。これは、対照抗体で期待される。2のバンドが還元条件下で観察され、重鎖(49kDaマーカーの位置に近い)および軽鎖(28kDaマーカーの位置に近い)に対応し、対照IgG4抗体で見られたバンドと同等であった。
プロテインA精製抗体の非還元サンプルを下記のように電気泳動した。
5μgのプロテインA精製サンプルを、1.0mm Novex pH3〜10勾配ゲル(Invitrogen, EC66552BOX)で、製造業者が推奨するランニング条件を使用して、電気泳動した。10μl量のIEF pH3〜10マーカー(Invitrogen, 39212-01)をゲルに入れた。電気泳動したら、ゲルを10%TCA溶液で30分固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で一夜、室温で染色した。染色ゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
表6に示すように、試験したクローンは、pH6.0〜7.45の電荷アイソフォームを示した。検出した電荷アイソフォームは、これらの抗体について理論的に計算したpIと同等であり、それは6.35〜6.82と予測された。クローンFおよびGは、両者とも6.35の予測pIを有し、同等な電荷アイソフォームを示し、これはまた両者で同じである理論的に計算したpI(6.35)とも一致する。対照IgG4抗体は予想通りに行動した。
精製タンパク質の内毒素レベルを、最終濃度(最大3.44mg/ml)で、LALアッセイ(Charles River)に基づくカートリッジベースの方法であるEndosafe-PTS装置で測定した。
表8に示すように、内毒素含量は、0.05〜0.27EU/mgの範囲であることが判明した。
選択したヒト化抗LAG−3 mAbのためのGS単一遺伝子発現ベクターを構築し、CHOK1SV GS−KO細胞の一過性トランスフェクションに使用した。2.6〜2.8リットルの発現培養を、標準条件下6日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後力価を表8に示し、21.88〜29.38mg/Lの範囲であることが判明した。回収した収量は、61.3〜82.3mgの範囲であった。
SDS−PAGEおよびSE−HPLC分析は、mAbの二量体抗体と優勢に一致する、生成物に存在する少量(最大4.69%)の可溶性凝集体の存在を示した。mAbはまた、三量体抗体と一致する保持時間の高分子量不純物も示した。
等電点電気泳動は、全mAbについて多数の荷電アイソフォームを検出した。mAbは、これらの分子について理論的に計算したpIに基づいたとき、一般に塩基性のアイソフォームを示し、一定レベルの翻訳後修飾を示した。mAbは、その理論的に計算したpI値と同等であることが判明した。
全サンプルの内毒素レベルをサンプルの提供前に測定し、0.63EU/mg以下であることが判明した。
実施例3.1:マウス抗LAG−3抗体の特徴づけ
マウス抗LAG−3抗体BAP050のLAG−3への結合親和性を試験した。FACS分析により示されるように、マウス抗LAG−3抗体は、ヒトLAG−3トランスフェクトCHO細胞に、0.2nMのKD、ヒトT細胞に0.26nMのKDおよびヒトLAG−3トランスフェクト300.19細胞に13.6nMのKDで結合した。
マウス抗LAG−3抗体BAP050の遮断活性を競合結合アッセイにより試験した。マウス抗LAG−3抗体は、2.3nMのIC50で、Raji細胞上のMHCクラスII分子へのLAG−3−Ig結合を遮断した。
インターフェロンガンマ(IFN−γ)発現に対するマウス抗LAG−3抗体BAP050の影響を試験した。マウス抗LAG−3抗体は、IFN−γ発現を、抗CD3(0.1μg/mL)で刺激された細胞において3.0±2.1倍増加、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)(3pg/mL)で刺激した細胞において1.6±0.4倍増加およびCMVペプチドで刺激した細胞において1.4±0.3倍増加させた。
LAG−3におけるマウス抗LAG−3抗体BAP050と結合し得る領域を試験した。ELISAにより示されるように、マウス抗LAG−3抗体は、全4細胞外Ig様ドメイン(D1〜D4)を含むLAG−3 Ig融合タンパク質(sLAG−3 D1−D4Ig)ならびにドメイン1(D1)〜ドメイン2(D2)のみ含むLAG−3 Ig融合タンパク質(sLAG−3 D1−D2Ig)と結合する。さらなる分析は、抗LAG−3抗体が、完全長LAG−3、D2欠失を有するLAG−3(CHO−LAG−3ΔD2)およびD1エキストラループの一部欠失を有するLAG−3(CHO−LAG−3ΔP48A60)を発現するCHO細胞と結合することを示す。それゆえに、抗LAG−3抗体は、LAG−3のD1と結合する。
マウス抗LAG−3抗体BAP050はまたマウスIgG1対照および無抗体対照と比較して、CD3刺激PBMCにおけるIFN−γ分泌を増加させることをも判明した。増加倍率は、4ドナーで1.4〜2.9倍の範囲であった。
結合親和性および特異性
代表的ヒト化抗LAG−3抗体のヒトLAG−3タンパク質への結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は、Ka=6.41×105M−1s−1;Kd=7.00×10−5s−1;KD=0.109±0.008nMであった。抗LAG−3抗体は、Biacore法により測定して、カニクイザルLAG−3にも結合する。
ヒトLAG−3発現CHO細胞およびカニクイザルLAG−3発現HEK 209細胞上の同じヒト化抗LAG−3抗体への結合をFACS分析を使用して測定した。結果は、抗LAG−3抗体(ヒトIgG4)が、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、高親和性でヒトLAG−3に結合することを示す。抗LAG−3抗体は、ヒトLAG−3発現細胞に1.92nMのKDで結合し、カニクイザルLAG−3発現細胞に2.3nMのKDで結合する。
抗LAG−3抗体のアカゲザルLAG−3発現300.19細胞への結合も測定した。結果は、抗LAG−3抗体がアカゲザルLAG−3に8.03nMのKDで結合することを示す。
さらなる結合分析は、代表的ヒト化抗LAG−3抗体がマウスLAG−3と交差反応性ではないまたは親細胞株と交差反応性であることを示す。
代表的ヒト化抗LAG−3抗体が、LAG−3およびその既知リガンドの両者、MHCクラスII分子の間の相互作用を遮断する能力を試験した。結果は、ヒトIgG4アイソタイプ対照と比較して、抗LAG−3抗体が、LAG−3とDaudi細胞上のMHCクラスII分子の相互作用を、5.5nMのIC50で遮断したことを示す。
抗LAG−3抗体は、T細胞受容体による特異的刺激なしでは、検出可能なサイトカイン応答を刺激することは予測されない。抗LAG−3抗体を、組織培養プレート上に固定化し、空気乾燥により高度に架橋させ、Stebbings R., et al.(J Immunol. 2007 179(5):3325-3331)由来の方法を使用してサイトカイン産生を刺激する能力について試験した。IL−2またはIFN−γ産生は、全血のブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)刺激非存在下で、抗LAG−3抗体または対照IgGで誘発されなかった。
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをPD−L1/CD8/IFN−γ状態について試験した。各サンプルを、PD−L1/CD8/IFN−γについて三種陰性、これらのマーカーについて1もしくは2の陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図11は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌のタイプはしばしばPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する組み合わせ治療、例えば、抗LAG−3抗体において、抗PD−1抗体での治療の良好な候補である。処置成功の可能性は、どの患者がPD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を、抗PD−1または抗PD−L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG−3抗体で処置することによりさらに押し上げ得る。
図12は、患者の集団内で、ER+乳癌および膵臓癌のタイプの癌がPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることが稀であることを示す。特に、PD−L1/CD8/IFN−γについて一般に陽性ではない癌においても、処置成功の可能性を、患者が、PD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性であるかを決定し、該三種陽性患者を抗PD−1または抗PD−L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG−3抗体で処置することにより高めることができる。
図13は、PD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性である乳癌患者の割合を示す。乳癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、IM−TN乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることを見ることができる。IM−TN乳癌は、慣用の治療での処置が特に困難である。IM−TN乳癌がPD−L1/CD8/IFN−γについてしばしば三種陽性であるとの発見は、抗PD−1または抗PD−L1抗体とここに記載する組み合わせ治療剤、例えば、抗LAG−3抗体でのこの癌の治療に新たな道を開く。
図14は、PD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性である結腸癌患者の割合を示す。結腸癌一般を考慮すると、三種陽性の割合はやや低い。しかしながら、MSI高(高マイクロサテライト不安定性)乳癌にのみ焦点を絞ったとき、はるかに高い割合の患者がPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることを見ることができる。MSIレベルは、例えば、市販のPCRベースの方法を使用してアッセイできる。
免疫調節剤(例えば、LAG−3単独でまたはPD1/PD−L1と組み合わせて)ベースの治療についての癌適応症の広い試験を可能とするために、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるタンパク質およびmRNAレベルの両者を含む、PD−L1発現を評価した。
PD−L1タンパク質発現を、免疫組織化学(IHC)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)および肝細胞癌(HCC)腫瘍において評価した。PD−L1発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Hスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のIHC分析において、PD−L1陽性(PD−L1+)を、Hスコア≧20として定義した。並行して、PD−L1 mRNA発現データを、これらの同じ適応症(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCCおよび191 HCC)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
腫瘍細胞PD−L1タンパク質発現を、45の肺腺癌(ACA)サンプル、47の肺扁平上皮細胞癌(SCC)サンプルおよび36の肝細胞癌(HCC)サンプルで測定した。16/45(35.6%)肺ACA、21/47(44.7%)肺SCCがPD−L1陽性であった。対照的に、PD−L1陽性は、HCCサンプルの2/36(5.6%)にしか見られなかった。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
対象の発明の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の通読により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の全範囲および本明細書とそれに付随するこのような変異を考慮して、決定すべきである。
Claims (153)
- ヒトリンパ球活性化遺伝子−3(LAG−3)と結合できる単離抗体分子であって、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(d)配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、抗体分子。 - 配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号15のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号286のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号12のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- ヒト化抗体分子である、請求項1〜5のいずれかに記載の抗体分子。
- 単特異性抗体分子である、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体分子。
- 二特異性抗体分子である、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク(FW)領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194、196、198、202、206、208、210、212、217、219または221のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号187、190、194または196のVHFW1アミノ酸配列、配列番号198、202、206または208のVHFW2アミノ酸配列および配列番号210、212、217または219のVHFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号221のVHFW4アミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%同一または配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列と比較して2を超えないアミノ酸置換、挿入または欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変置換、挿入または欠失を有するアミノ酸を有する、請求項1〜12のいずれかに記載の抗体分子。
- 軽鎖可変領域配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも1フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項1〜13のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236、238、240、244、246、248、252、255、259、261、265、267、269または271のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも2、3または4フレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号226、230、232、234、236または238のVLFW1アミノ酸配列、配列番号240、244、246または248のVLFW2アミノ酸配列および配列番号252、255、259、261、265、267または269のVLFW3アミノ酸配列を含み、所望により、さらに配列番号271のVLFW4アミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のいずれかと少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8、28、64、68、72、76、80、100、104または108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜17のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32、36、40、44、48、52、56、60、84、88、92または96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜19のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または23のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または25のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または27のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または29のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または31のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または33のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号102または配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または35のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または37のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または37のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または40のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1〜20または40のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜43のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または45のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または47のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または49のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または51のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または53のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または55のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または57のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または59のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42または61のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜42のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜40または63のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜43のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜43または65のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号56のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号68または配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号72または配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号76のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号28または配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号64または配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;および配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号50のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号70または配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号74または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号30または配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号66または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖;および配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号113のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号122のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- 配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の抗体分子。
- Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、請求項1〜110のいずれかに記載の抗体分子。
- IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から選択される重鎖定常領域を含む、請求項1〜110のいずれかに記載の抗体分子。
- カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項112に記載の抗体分子。
- 配列番号275または277の108位に変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号275または277の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号279の180位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号280の148位にアスパラギン酸からアラニン変異および212位にプロリンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- 配列番号281の117位にロイシンからアラニン変異および118位にロイシンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を含む、請求項112または113に記載の抗体分子。
- ヒトLAG−3に約0.2nM未満の解離定数(KD)で結合できる、請求項1〜118のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG−3の細胞外Ig様ドメインに結合する、請求項1〜119のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG−3の主要組織適合(MHC)クラスII分子またはMHCクラスII分子を発現する細胞への結合を減少できる、請求項1〜120のいずれかに記載の抗体分子。
- 抗原特異的T細胞応答を増強できる、請求項1〜121のいずれかに記載の抗体分子。
- 単特異性抗体分子である、請求項1〜122のいずれかに記載の抗体分子。
- 二特異性抗体分子である、請求項1〜122のいずれかに記載の抗体分子。
- LAG−3に対する第一結合特異性およびPD−1、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1および/またはCEACAM−5)、PD−L1またはPD−L2に対する第二結合特異性を有する、請求項1〜122のいずれかに記載の抗体分子。
- 抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項1〜122のいずれかに記載の抗体分子。
- 請求項1〜126のいずれかに記載の単離抗体分子および薬学的に許容される担体、添加物または安定剤を含む、医薬組成物。
- 重鎖CDR1〜3をコードする単離核酸であって、配列番号140〜144、151〜155、162〜166、173〜177、184〜186または287のヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 軽鎖CDR1〜3をコードする単離核酸であって、配列番号145〜150、156〜161、167〜172または178〜183のヌクレオチド配列を含む、核酸。
- さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項128に記載の核酸。
- さらに重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号9、29、65、69、73、77、81、101、105、109、112、121、124、125、132または133のいずれかを含む、請求項128に記載の核酸。
- さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項130に記載の核酸。
- さらに重鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号19、31、67、71、75、79、83、103、107、111、114、123、126、127、135または136のいずれかを含む、請求項131に記載の核酸。
- さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項129に記載の核酸。
- さらに軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号33、37、41、45、49、53、57、61、85、89、93、97、115、118、128、129または137のいずれかを含む、請求項129に記載の核酸。
- さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかと少なくとも85%同一である、請求項134に記載の核酸。
- さらに軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、該ヌクレオチド配列が配列番号35、39、43、47、51、55、59、63、87、91、95、99、117、120、130、131、138または139のいずれかを含む、請求項135に記載の核酸。
- 請求項1〜126のいずれかに記載の抗体分子の抗体重鎖および/または軽鎖可変領域をコードする、単離核酸。
- 請求項127〜138のいずれかに記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項127〜138のいずれかに記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項140に記載の宿主細胞を遺伝子発現に適する条件下で培養することを含む、抗体分子またはそのフラグメントを産生する方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1〜126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、免疫応答を刺激する有効量で投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1〜126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、癌を処置する有効量で投与することを含む、癌を処置する方法。
- 癌が肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、造血器癌、非ホジキンリンパ腫または白血病または癌の転移病変から選択される、請求項143に記載の方法。
- 癌が黒色腫、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌または腎細胞癌から選択される、請求項143または144に記載の方法。
- 抗体分子を、第二治療剤または方法と組み合わせて投与する、請求項142〜145のいずれかに記載の方法。
- 第二治療剤または方法が化学療法、標的抗癌治療、腫瘍溶解性薬剤、細胞毒性剤、免疫ベースの治療、サイトカイン、外科的方法、照射法、共阻害分子のアクティベーター、阻害性分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞性免疫療法の1以上から選択される、請求項146に記載の方法。
- 抗体分子を、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上から選択される共阻害分子のアゴニストと組み合わせて投与する、請求項146に記載の方法。
- 抗体分子を、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRの1以上から選択される免疫チェックポイントの阻害剤と組み合わせて投与する、請求項146に記載の方法。
- 処置を必要とする対象に請求項1〜126のいずれかに記載の単離抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物を、感染性疾患を処置する有効量で投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
- (i)サンプルまたは対象(および所望により、対照サンプルまたは対象)と請求項1〜126のいずれかに記載の単離抗体分子を、抗体分子とポリペプチドの相互作用を生じさせる条件下で接触させ、そして(ii)抗体分子およびサンプルまたは対象(および所望により、対照サンプルまたは対象)の間の複合体の形成を検出することを含む、生物学的サンプルにおけるLAG−3を検出する方法。
- 対象における癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項1〜126のいずれかに記載の抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物。
- 対象における癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜126のいずれかに記載の抗体分子または請求項127に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461953536P | 2014-03-14 | 2014-03-14 | |
US61/953,536 | 2014-03-14 | ||
US201462059690P | 2014-10-03 | 2014-10-03 | |
US62/059,690 | 2014-10-03 | ||
US201462094889P | 2014-12-19 | 2014-12-19 | |
US62/094,889 | 2014-12-19 | ||
PCT/US2015/020474 WO2015138920A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019151030A Division JP7030750B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-08-21 | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017516489A true JP2017516489A (ja) | 2017-06-22 |
JP2017516489A5 JP2017516489A5 (ja) | 2018-04-19 |
JP6576962B2 JP6576962B2 (ja) | 2019-09-18 |
Family
ID=52780053
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016575637A Active JP6576962B2 (ja) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | Lag−3に対する抗体分子およびその使用 |
JP2019151030A Active JP7030750B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-08-21 | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 |
JP2022025957A Pending JP2022084616A (ja) | 2014-03-14 | 2022-02-22 | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019151030A Active JP7030750B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-08-21 | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 |
JP2022025957A Pending JP2022084616A (ja) | 2014-03-14 | 2022-02-22 | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20150259420A1 (ja) |
EP (2) | EP3660050A1 (ja) |
JP (3) | JP6576962B2 (ja) |
KR (2) | KR20220126813A (ja) |
CN (2) | CN106103484B (ja) |
AU (2) | AU2015229103C9 (ja) |
BR (2) | BR122024001145A2 (ja) |
CA (1) | CA2936962C (ja) |
CL (2) | CL2016002112A1 (ja) |
CR (1) | CR20160425A (ja) |
CU (1) | CU24481B1 (ja) |
CY (1) | CY1122510T1 (ja) |
DK (1) | DK3116909T3 (ja) |
EA (1) | EA201691765A1 (ja) |
EC (1) | ECSP16081503A (ja) |
ES (1) | ES2770684T3 (ja) |
GT (1) | GT201600185A (ja) |
HR (1) | HRP20192346T1 (ja) |
HU (1) | HUE048531T2 (ja) |
IL (3) | IL246781B (ja) |
JO (1) | JOP20150048B1 (ja) |
LT (1) | LT3116909T (ja) |
ME (1) | ME03558B (ja) |
MX (2) | MX2016011993A (ja) |
MY (1) | MY187246A (ja) |
PE (1) | PE20170071A1 (ja) |
PH (1) | PH12016501545A1 (ja) |
PL (1) | PL3116909T3 (ja) |
PT (1) | PT3116909T (ja) |
RS (1) | RS59853B1 (ja) |
SG (1) | SG11201605951YA (ja) |
SI (1) | SI3116909T1 (ja) |
TW (3) | TWI777174B (ja) |
UY (1) | UY36032A (ja) |
WO (1) | WO2015138920A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201604740B (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019070013A1 (ja) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | 第一三共株式会社 | 細胞傷害性t細胞枯渇用組成物 |
JP2020525533A (ja) * | 2017-07-06 | 2020-08-27 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | 細胞により発現される生物学的活性を調節する抗体 |
JP2020527572A (ja) * | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
JP2021516951A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-07-15 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッドNanjing Legend Biotech Co.,Ltd. | Lag‐3に対する単一ドメイン抗体およびその使用 |
JP2021516989A (ja) * | 2018-04-02 | 2021-07-15 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)結合抗体およびその使用 |
JP2021518166A (ja) * | 2018-03-20 | 2021-08-02 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗lag−3抗体ポリペプチド |
JP2021522347A (ja) * | 2018-05-03 | 2021-08-30 | シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド | Pd−1およびlag−3に対する高親和性抗体ならびにそれらから作製された二重特異性結合タンパク質 |
JP2021526358A (ja) * | 2018-06-29 | 2021-10-07 | ワイ−バイオロジクス・インコーポレイテッド | Lag−3に特異的に結合する単クローン抗体及びその用途 |
Families Citing this family (228)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
RS59480B1 (sr) | 2013-12-12 | 2019-12-31 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN106103484B (zh) * | 2014-03-14 | 2021-08-20 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
SG11201608194VA (en) | 2014-04-03 | 2016-10-28 | Igm Biosciences Inc | Modified j-chain |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
KR20170066546A (ko) * | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
EP3789039A1 (en) * | 2014-12-22 | 2021-03-10 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
KR20230130148A (ko) | 2015-03-04 | 2023-09-11 | 아이쥐엠 바이오사이언스 인코포레이티드 | Cd20 결합 분자 및 그의 용도 |
MY190404A (en) | 2015-03-10 | 2022-04-21 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
EP3271483B1 (en) * | 2015-03-17 | 2021-07-21 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods and materials for assessing and treating cancer |
MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
JP7114457B2 (ja) | 2015-04-17 | 2022-08-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法 |
SG10201913500TA (en) | 2015-05-29 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
AR105433A1 (es) | 2015-07-21 | 2017-10-04 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de las células inmunes |
SI3317301T1 (sl) * | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
KR20180034588A (ko) | 2015-07-30 | 2018-04-04 | 마크로제닉스, 인크. | Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법 |
EP3798234A1 (en) * | 2015-09-02 | 2021-03-31 | Immutep S.A.S. | Anti-lag-3 agonistic antibodies |
JP6905163B2 (ja) | 2015-09-03 | 2021-07-21 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー |
ES2819870T3 (es) * | 2015-09-30 | 2021-04-19 | Igm Biosciences Inc | Moléculas de unión con cadena J modificada |
US10618978B2 (en) | 2015-09-30 | 2020-04-14 | Igm Biosciences, Inc. | Binding molecules with modified J-chain |
KR102146319B1 (ko) | 2015-10-02 | 2020-08-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체 |
TWI756187B (zh) * | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
CN108367070B (zh) * | 2015-11-04 | 2022-10-28 | 杜克大学 | 免疫毒素与检查点抑制剂的组合治疗 |
IL300122A (en) * | 2015-11-18 | 2023-03-01 | Merck Sharp ַ& Dohme Llc | Substances that bind to PD1 and/or LAG3 |
US20190330336A1 (en) * | 2015-11-19 | 2019-10-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
CR20180318A (es) | 2015-12-14 | 2018-09-19 | Macrogenics Inc | Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas |
WO2017106129A1 (en) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-lag3 antibodies and antigen-binding fragments |
CA3007671A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
KR20180100224A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-07 | 노바르티스 아게 | 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질 |
US20210000921A1 (en) * | 2016-01-11 | 2021-01-07 | Flagship Pioneering Innovations V. Inc. | Methods and compositions for modulating thymic function |
WO2017152088A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | JN Biosciences, LLC | Antibodies to tigit |
EP3423482A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-09 | Novartis AG | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP3225253A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
AR108516A1 (es) | 2016-05-18 | 2018-08-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de anticuerpo anti-pd1 y anti-lag3 para el tratamiento del cáncer |
BR112018076519A8 (pt) | 2016-06-20 | 2022-07-12 | F Star Delta Ltd | Moléculas de ligação que se ligam a pd-l1 e lag-3 |
TWI784957B (zh) | 2016-06-20 | 2022-12-01 | 英商克馬伯有限公司 | 免疫細胞介素 |
BR112018076525A2 (pt) * | 2016-06-20 | 2019-04-02 | F-Star Beta Limited | membros de ligação a lag-3 |
PT3476399T (pt) | 2016-06-23 | 2022-05-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticorpo lag-3, fragmento de ligação a antigénio deste e aplicação farmacêutica deste |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
GB201612520D0 (en) | 2016-07-19 | 2016-08-31 | F-Star Beta Ltd | Binding molecules |
EA039718B1 (ru) * | 2016-07-21 | 2022-03-03 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела к lag3 и их применения |
US20180043011A1 (en) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | PI3-Kinase Inhibition and LAG-3 Checkpoint blockade as a Combination Therapy for Cancer |
TWI801350B (zh) * | 2016-09-08 | 2023-05-11 | 日商第一三共股份有限公司 | 自體免疫疾病治療用抗體及其製造方法 |
US10537590B2 (en) | 2016-09-30 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic dinucleotide compounds |
TW202246349A (zh) | 2016-10-11 | 2022-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗lag-3抗體及其使用方法 |
CN117567623A (zh) * | 2016-10-13 | 2024-02-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗lag-3抗体及组合物 |
MA50677A (fr) | 2016-11-01 | 2021-07-14 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre la protéine d'immunoglobuline de lymphocytes t et mucine 3 (tim-3) |
CA3041684C (en) | 2016-11-01 | 2023-09-26 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1) |
TW201829462A (zh) | 2016-11-02 | 2018-08-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 結合蛋白 |
CA3042698A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Aximmune, Inc. | Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
CA3045508A1 (en) | 2016-12-03 | 2018-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
MX2019006340A (es) | 2016-12-07 | 2019-11-07 | Agenus Inc | Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos. |
MA47206A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Tesaro Inc | Méthodes de traitement du cancer au moyen d'anticorps anti-tim-3 |
EP4219563A3 (en) | 2017-01-09 | 2023-10-04 | Tesaro, Inc. | Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies |
JP7167041B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-11-08 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 免疫petイメージングのための放射標識抗lag3抗体 |
NZ756678A (en) * | 2017-02-22 | 2023-02-24 | I Mab Biopharma Hangzhou Co Ltd | Anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
JOP20190218A1 (ar) | 2017-03-22 | 2019-09-22 | Boehringer Ingelheim Int | مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة |
LT3606946T (lt) | 2017-04-03 | 2022-10-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd-1 antikūno imunokonjugatai su mutantiniu il-2 arba su il-15 |
MX2019011916A (es) * | 2017-04-05 | 2020-01-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-lag3. |
KR102346336B1 (ko) | 2017-04-05 | 2022-01-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 |
JP2020513009A (ja) | 2017-04-05 | 2020-04-30 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | Pd−1、tim−3、およびlag−3を標的とする併用治療 |
MX2019011945A (es) | 2017-04-05 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion contra cancer. |
US20220135670A1 (en) | 2017-04-27 | 2022-05-05 | Tesaro, Inc. | Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
KR20200010500A (ko) * | 2017-05-30 | 2020-01-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물 |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
JP2020522691A (ja) | 2017-05-30 | 2020-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Lag−3陽性腫瘍の処置 |
CA3065929A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Michael Wayne SAVILLE | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
WO2018223004A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
WO2018223101A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
JP7433910B2 (ja) | 2017-06-22 | 2024-02-20 | ノバルティス アーゲー | Cd73に対する抗体分子及びその使用 |
WO2018234879A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER |
WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
WO2019006007A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
JP2020526194A (ja) | 2017-06-29 | 2020-08-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル |
SG11202001441WA (en) | 2017-08-18 | 2020-03-30 | Tragara Pharmaceuticals Inc | Polymorphic form of tg02 |
CA3073733A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
AU2018326617B2 (en) * | 2017-08-31 | 2022-12-01 | Io Therapeutics, Inc. | Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
EP3973973A1 (en) * | 2017-10-31 | 2022-03-30 | KaliVir Immunotherapeutics, Inc. | Platform oncolytic vector for systemic delivery |
CA3080904A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
KR20200116077A (ko) | 2017-11-01 | 2020-10-08 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드 |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
EP3706793A1 (en) * | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
JP2021503478A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
KR20200096253A (ko) | 2017-11-30 | 2020-08-11 | 노파르티스 아게 | Bcma-표적화 키메라 항원 수용체, 및 이의 용도 |
EP3724225A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
AU2018387741A1 (en) | 2017-12-19 | 2020-07-23 | F-Star Therapeutics Limited | FC binding fragments comprising a PD-L1 antigen-binding site |
US20220031842A1 (en) | 2017-12-22 | 2022-02-03 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Lag-3 antibody pharmaceutical composition and use thereof |
CN109970856B (zh) * | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129136A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN115925943A (zh) | 2017-12-27 | 2023-04-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
JP7383620B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-11-20 | セルジーン コーポレイション | 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 |
US20210038659A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019149716A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3 |
WO2019152574A1 (en) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating cancer or infection using a combination of an anti-pd-1 antibody, an anti-lag3 antibody, and an anti-tigit antibody |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
US11795221B2 (en) | 2018-02-28 | 2023-10-24 | WuXi Biologics Ireland Limited | Monoclonal antibody against human LAG-3, method for preparing the same, and use thereof |
CN110305215B (zh) * | 2018-03-20 | 2023-11-03 | 基石药业 | 新型抗lag-3抗体多肽 |
CN111971291A (zh) | 2018-03-27 | 2020-11-20 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用作sting激动剂的含有2-氮杂-次黄嘌呤或6h-吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-酮的环状二核苷酸化合物 |
US20210024567A1 (en) | 2018-03-27 | 2021-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified cyclic dinucleotide compounds |
CN110343178B (zh) * | 2018-04-03 | 2022-07-22 | 上海开拓者生物医药有限公司 | 抗人lag-3单克隆抗体及其应用 |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
IL278090B1 (en) | 2018-04-18 | 2024-03-01 | Xencor Inc | Proteins from heterodimeric il-15/il-15rα ohi-fc and their uses |
CA3097593A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
KR20210016426A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-15 | 노파르티스 아게 | Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 |
AU2019277029C1 (en) | 2018-06-01 | 2024-01-04 | Novartis Ag | Binding molecules against BCMA and uses thereof |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
CN110606892B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-09-26 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 一种高亲和力高生物活性的lag-3抗体及其应用 |
RS64759B1 (sr) | 2018-07-10 | 2023-11-30 | Novartis Ag | 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion derivati i njihova primena u lečenju bolesti zavisnih od cink prsta 2 (ikzf2) iz porodice ikaros |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
CN112424207B (zh) | 2018-07-25 | 2024-03-19 | 诺华股份有限公司 | Nlrp3炎性小体抑制剂 |
TW202024638A (zh) | 2018-09-04 | 2020-07-01 | 美商泰沙羅公司 | 治療癌症之方法 |
CN112739360A (zh) | 2018-09-26 | 2021-04-30 | 安斯泰来制药株式会社 | 基于溶瘤性牛痘病毒与免疫检查点抑制剂的联用的癌症疗法以及其中使用的药物组合物和组合药物 |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN110960679A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 |
JP2022503959A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-12 | ゼンコア インコーポレイテッド | Il-12ヘテロ二量体fc-融合タンパク質 |
BR112021006783A2 (pt) | 2018-10-12 | 2021-07-13 | Xencor, Inc. | proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada, composição de ácido nucleico, composição de vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de produção da proteína de fusão fc heterodimérica de il-15/r¿ direcionada e de tratamento de um câncer. |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
WO2020092848A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
WO2020092854A2 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d) |
JP2022513062A (ja) | 2018-11-16 | 2022-02-07 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞悪性腫瘍を処置するために、操作されたt細胞を投薬する方法 |
JP2022513685A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-09 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いた処置のための方法 |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
WO2020132646A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
KR20210107730A (ko) | 2018-12-21 | 2021-09-01 | 노파르티스 아게 | 골수 형성이상 증후군의 치료 또는 예방에서의 il-1 베타 항체의 용도 |
KR20210108422A (ko) | 2018-12-21 | 2021-09-02 | 노파르티스 아게 | IL-1β 결합 항체의 용도 |
BR112021011900A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Anticorpos para pmel17 e conjugados dos mesmos |
WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
US20220025036A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
TWI756621B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
EP3924351A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-12-21 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS |
AU2020222346B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-09 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EA202192019A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-02 | Новартис Аг | Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
SG11202110449YA (en) | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Univ Michigan Regents | Small molecule degraders of stat3 |
EP3947403A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
KR20220003567A (ko) * | 2019-04-26 | 2022-01-10 | 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 | Pd-1 및 lag-3에 대한 이중특이적 항체 |
AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
TWI781405B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-10-21 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 使用磺醯胺化合物與免疫調節劑之癌併用療法 |
CN112010972B (zh) * | 2019-05-31 | 2023-01-10 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 与人lag-3蛋白结合的抗体及其编码基因和应用 |
CA3141414A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Vanderbilt University | Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors |
CN114008080B (zh) * | 2019-06-12 | 2023-06-09 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 抗pd-l1/抗lag-3多抗原结合蛋白及其使用方法 |
CN114222729A (zh) | 2019-06-12 | 2022-03-22 | 范德比尔特大学 | 氨基酸转运抑制剂及其用途 |
US20230312729A1 (en) * | 2019-06-26 | 2023-10-05 | Amunix Pharmaceuticals, Inc. | Egfr antigen binding fragments and compositions comprising same |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
CA3145889A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Tambo, Inc. | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy |
MX2022000550A (es) | 2019-07-16 | 2022-02-10 | Univ Michigan Regents | Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas. |
WO2021041664A1 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
CN115023267A (zh) | 2019-09-19 | 2022-09-06 | 密歇根大学董事会 | 螺环雄激素受体蛋白质降解剂 |
US11851466B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-12-26 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
MX2022004769A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Inhibidores de tim-3 y sus usos. |
CN114786679A (zh) | 2019-10-21 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法 |
JP2022553851A (ja) | 2019-11-08 | 2022-12-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 黒色腫の処置のためのlag-3アンタゴニスト |
WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN114980902A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-30 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合 |
WO2021171264A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3 |
US20230159573A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-05-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
KR20230009386A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-17 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도 |
MX2022015157A (es) | 2020-06-02 | 2023-01-16 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos para tigit. |
CN114605544B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-08-01 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | Lag3抗体及其用途 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
WO2022011204A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
US20230233690A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
WO2022032191A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Tambo, Inc. | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy |
CN116194480A (zh) | 2020-08-13 | 2023-05-30 | 百时美施贵宝公司 | 将il-2重定向到目的靶细胞的方法 |
BR112023003427A2 (pt) | 2020-08-28 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4232019A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
US11883432B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-01-30 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor system with adaptable receptor specificity |
AU2021411486A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
JP2024501029A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Pd1/pd-l1抗体の皮下投与 |
EP4288455A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-12-13 | Mozart Therapeutics, Inc. | Binding agents and methods of using the same |
WO2022187423A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon ligands |
WO2022187419A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
WO2022212400A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
US20220347282A1 (en) * | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Anti-tumor dna vaccine with pd-1 and lag-3 pathway blockade |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
CN115403670A (zh) | 2021-05-26 | 2022-11-29 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 抗cd40抗体及其用途 |
CN115611983A (zh) | 2021-07-14 | 2023-01-17 | 三优生物医药(上海)有限公司 | Cldn18.2结合分子及其用途 |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
WO2023077090A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023072294A1 (en) * | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd. | Novel anti-lag3 antibodies |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
US20240067627A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-29 | Novartis Ag | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008132601A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Immutep | Cytotoxic anti-lag-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP2012500006A (ja) * | 2008-08-11 | 2012-01-05 | メダレックス インコーポレーティッド | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)へ結合するヒト抗体およびその使用 |
Family Cites Families (322)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
DE3381783D1 (de) | 1982-03-03 | 1990-09-13 | Genentech Inc | Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
ES2059558T3 (es) | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
DE768377T1 (de) | 1988-09-02 | 1998-01-02 | Dyax Corp | Herstellung und Auswahl von Rekombinantproteinen mit verschiedenen Bindestellen |
FR2636953B1 (fr) | 1988-09-26 | 1990-12-14 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux polypeptides produits par des lymphocytes humains, genes codant pour ces polypeptides et applications pharmaceutiques et biologiques |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8905669D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Celltech Ltd | Modified antibodies |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
AU6290090A (en) | 1989-08-29 | 1991-04-08 | University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5976877A (en) | 1990-01-08 | 1999-11-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses |
FR2656800B1 (fr) | 1990-01-08 | 1992-05-15 | Roussy Inst Gustave | Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques. |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1992003917A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International | Homologous recombination in mammalian cells |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
ATE338134T1 (de) | 1991-02-08 | 2006-09-15 | Aventis Pharma Sa | Nukleotidsequenzen, die für die veränderlichen bereiche der alpha-ketten menschlicher t-zell- rezeptoren kodieren sowie ihre verwendungen |
US6596536B1 (en) | 1991-02-08 | 2003-07-22 | Aventis Pharma S.A. | Nucleotide sequences coding for variable regions of the alpha chains of human T lymphocyte receptors, corresponding peptide segments and the diagnostic and therapeutic uses |
AU660306B2 (en) | 1991-02-12 | 1995-06-22 | Roussel-Uclaf | Nucleotidic sequences coding for variable regions of beta chains of human T lymphocyte receptors, corresponding peptidic segments and diagnostic and therapeutic applications |
DE69233697T2 (de) | 1991-03-01 | 2008-01-24 | Dyax Corp., Cambridge | Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
DE69309472T2 (de) | 1992-01-23 | 1997-10-23 | Merck Patent Gmbh | Fusionsproteine von monomeren und dimeren von antikörperfragmenten |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
DE69318016D1 (de) | 1992-05-08 | 1998-05-20 | Creative Biomolecules Inc | Mehrwertige Chimäre Proteine Anologe und Verfahren zu deren Anwendungen |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
ES2162823T5 (es) | 1992-08-21 | 2010-08-09 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
US5844094A (en) | 1992-09-25 | 1998-12-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Target binding polypeptide |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
CA2145985C (en) | 1992-10-28 | 2003-09-16 | Napoleone Ferrara | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
JP3720353B2 (ja) | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
MX9605365A (es) | 1994-05-06 | 1997-12-31 | Roussy Inst Gustave | Fracciones polipeptidicas solubles de la proteina lag-3; procedimiento de produccion; composicion terapeutica y anticuerpos ant-idiotipo. |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
JPH11508126A (ja) | 1995-05-23 | 1999-07-21 | モルフォシス ゲゼルシャフト ファー プロテインオプティマイルング エムベーハー | 多量体タンパク質 |
CA2227334A1 (en) * | 1995-07-21 | 1997-02-06 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods for detecting, identifying, isolating, and selectively labelling and targeting th1 lymphocytes by means of the lag-3 protein |
US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
WO1997014719A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
US5968511A (en) | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
JP2000508892A (ja) | 1996-04-04 | 2000-07-18 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ | 多価および多特異的抗原結合タンパク |
MY129541A (en) | 1996-06-25 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
EP1947183B1 (en) | 1996-08-16 | 2013-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
AU728911B2 (en) | 1996-11-28 | 2001-01-18 | Institut Gustave Roussy | Mutants of the LAG-3 proteins, products for the expression of these mutants and use |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
EP3260468A1 (en) | 1997-04-07 | 2017-12-27 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
EP0973804B1 (en) | 1997-04-07 | 2006-12-27 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
AU7266898A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CA2304254C (en) | 1997-06-11 | 2012-05-22 | Hans Christian Thogersen | Trimerising module |
EP0900841A1 (en) | 1997-06-18 | 1999-03-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | LAG-3 splice variants |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
EP0893507A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Institut Gustave Roussy | Use of MHC class II ligands (CD4 and LAG-3) as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment |
JP2001520039A (ja) | 1997-10-21 | 2001-10-30 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、tr11,tr11sv1およびtr11sv2 |
US6670453B2 (en) | 1997-10-27 | 2003-12-30 | Unilever Patent Holdings B.V. | Multivalent antigen-binding proteins |
EP1049787B1 (en) | 1998-01-23 | 2004-11-24 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie | Multipurpose antibody derivatives |
CA2319236A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Genentech, Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
CZ121599A3 (cs) | 1998-04-09 | 1999-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu |
CA2328725A1 (en) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | T cell inhibitory receptor compositions and uses thereof |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
ATE251181T1 (de) | 1998-07-28 | 2003-10-15 | Micromet Ag | Heterominikörper |
US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
GB9911569D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Oxford Biomedica Ltd | Antibodies |
ATE376837T1 (de) | 1999-07-12 | 2007-11-15 | Genentech Inc | Stimulierung oder hemmung von angiogenese und herzvaskularisierung mit tumor nekrose faktor ligand/rezeptor homologen |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2528794T3 (es) | 2000-04-11 | 2015-02-12 | Genentech, Inc. | Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
PT2275449T (pt) | 2000-06-16 | 2016-12-27 | Human Genome Sciences Inc | Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys |
AU2001270609A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
CA2417185A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Shui-On Leung | Multivalent target binding protein |
US20040242847A1 (en) | 2000-10-20 | 2004-12-02 | Naoshi Fukushima | Degraded agonist antibody |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
EP1401866A2 (en) | 2001-02-22 | 2004-03-31 | Institut Pasteur | Comparative mycobacterial genomics as a tool for identifying targets for the diagnosis, prophylaxis or treatment of mycobacterioses |
WO2002072635A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | University College London | Specific binding members |
US20020146753A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Henrik Ditzel | Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease |
DE60237282D1 (de) | 2001-06-28 | 2010-09-23 | Domantis Ltd | Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
WO2003025202A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Engineered templates and their use in single primer amplification |
EP1295895B1 (en) | 2001-09-19 | 2011-08-10 | Institut Gustave Roussy | Peptides and proteins binding to glu-pro motifs, therapeutical compositions containing the same and applications thereof |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
WO2003049684A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Centocor, Inc. | Pseudo-antibody constructs |
AU2003210787B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-04-23 | Medinol Ltd. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
CA2476518A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
SG148857A1 (en) | 2002-03-13 | 2009-01-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
ATE512989T1 (de) | 2002-04-15 | 2011-07-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von scdb-bibliotheken |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
ITTO20020602A1 (it) * | 2002-07-10 | 2004-01-12 | Infm Istituto Naz Per La Fisi | Microscopio ottico atto ad operare una modulazione tridimensionale rapida della posizione del punto di osservazione |
US20040047858A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-11 | Blumberg Richard S. | Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof |
EP2322202A3 (en) | 2002-10-29 | 2011-07-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune diseases |
CN1787837A (zh) | 2002-11-15 | 2006-06-14 | 希龙公司 | 防止和治疗癌转移以及与癌转移相关的骨质损失的方法 |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
ES2393483T3 (es) | 2003-02-11 | 2012-12-21 | Vernalis (R&D) Limited | Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteínas de choque térmico |
US20050009136A1 (en) | 2003-02-19 | 2005-01-13 | Dyax Corporation | PAPP-A ligands |
US20060240024A1 (en) | 2003-02-28 | 2006-10-26 | The Johns Hopkins University | T cell regulation |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
WO2004094613A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
CA2525717A1 (en) | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Wyeth | Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof |
MXPA05012723A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-08 | Genentech Inc | Tratamiento con anticuerpos anti-vgf. |
US7700097B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-04-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Purification and preferential synthesis of binding molecules |
JP5026072B2 (ja) | 2003-07-01 | 2012-09-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 二重特異性抗体の多価キャリヤー |
EP1660126A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-05-31 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
EP1678195A4 (en) | 2003-10-08 | 2008-04-23 | The Feinstein Inst Medical Res | TECHNIQUES AND COMPOSITIONS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA OF BETA CELLS |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
JP2007509185A (ja) | 2003-10-27 | 2007-04-12 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | βアミロイド産生および/または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置のためのインドリル−ピロールジオン誘導体 |
WO2005055808A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer |
WO2005062916A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
AU2005207946A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
WO2006107617A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
DK1761540T3 (en) | 2004-05-13 | 2016-11-21 | Icos Corp | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase DELTA |
WO2006083289A2 (en) | 2004-06-04 | 2006-08-10 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
BRPI0511967B8 (pt) | 2004-06-11 | 2021-05-25 | Japan Tobacco Inc | derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2h-pirido[2,3-d] pirimidina, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060009360A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Robert Pifer | New adjuvant composition |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
EP1967529A1 (en) | 2004-07-20 | 2008-09-10 | Symphogen A/S | Anti-rhesus D recombinant polyclonal antibody and methods of manufacture |
JP2008515774A (ja) | 2004-08-03 | 2008-05-15 | ダイアックス コーポレイション | hK1結合タンパク質 |
CA2577082A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
ZA200703154B (en) * | 2004-10-01 | 2008-09-25 | Medarex Inc | Methods of treating CD30 positive lymphomas |
EP1866339B8 (en) | 2005-03-25 | 2021-12-01 | GITR, Inc. | Gitr binding molecules and uses therefor |
US10011858B2 (en) | 2005-03-31 | 2018-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
JP4557003B2 (ja) | 2005-07-01 | 2010-10-06 | 株式会社村田製作所 | 多層セラミック基板およびその製造方法ならびに多層セラミック基板作製用複合グリーンシート |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
DE602005018477D1 (de) | 2005-08-26 | 2010-02-04 | Pls Design Gmbh | Bivalente IgY Antikörperkonstrukte für diagnostische und therapeutische Anwendungen |
TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US8623356B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-01-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents |
US7850965B2 (en) | 2005-12-05 | 2010-12-14 | Symphogen A/S | Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody |
MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
JP2009526857A (ja) | 2006-02-15 | 2009-07-23 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 機能性抗体 |
CA2646508A1 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized polypeptide compositions |
AU2007229698B9 (en) | 2006-03-24 | 2012-11-08 | Merck Patent Gmbh | Engineered heterodimeric protein domains |
US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
ES2654040T3 (es) | 2006-03-31 | 2018-02-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Método de modificación de anticuerpos para la purificación de anticuerpos biespecíficos |
CA2647282A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
UA93548C2 (uk) | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
ES2469676T3 (es) | 2006-05-25 | 2014-06-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Complejos moleculares dim�ricos |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
JP2009539413A (ja) | 2006-06-12 | 2009-11-19 | トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | エフェクター機能を有する単鎖多価結合タンパク質 |
JP5382692B2 (ja) | 2006-07-10 | 2014-01-08 | 学校法人藤田学園 | 抗体の分類法、抗原の同定法、抗体又は抗体セットの取得法、抗体パネルの作成法、並びに抗体又は抗体セット及びその用途 |
WO2008008218A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Pilkington North America, Inc. | Vertical drop vehicle slider assembly |
PE20110224A1 (es) | 2006-08-02 | 2011-04-05 | Novartis Ag | PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO |
WO2008073160A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-06-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for converting or inducing protective immunity |
US8497246B2 (en) | 2006-08-18 | 2013-07-30 | Armagen Technologies, Inc. | Methods for diagnosing and treating CNS disorders by trans-blood-brain barrier delivery of protein compositions |
GEP20125612B (en) | 2006-08-18 | 2012-08-27 | Novartis Ag | Prlr-specific antibody and usage thereof |
US20080085886A1 (en) | 2006-08-21 | 2008-04-10 | Genentech, Inc. | Aza-benzofuranyl compounds and methods of use |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2008140477A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-11-20 | Capon Daniel J | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
JP5572388B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-08-13 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
AU2007333394C1 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP2626372B1 (en) | 2007-03-29 | 2018-03-21 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
WO2008131242A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Zymogenetics, Inc. | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
ES2591281T3 (es) | 2007-07-12 | 2016-11-25 | Gitr, Inc. | Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR |
JP2010535032A (ja) | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
WO2009021754A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
US8425897B2 (en) | 2007-08-30 | 2013-04-23 | Immutep S.A. | Compositions containing LAG-3 and cells that secrete GM-CSF and methods of use |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
EP2650311A3 (en) | 2007-11-27 | 2014-06-04 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
TW200944231A (en) | 2007-11-30 | 2009-11-01 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding constructs |
CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
BRPI0907718A2 (pt) | 2008-02-11 | 2017-06-13 | Curetech Ltd | método para tratar um tumor, método para melhorar a tolerabilidade a pelo menos um agente quimiterápico, método para aumentar a sobrevida de um indivíduo que tem um tumor, método para reduzir ou prevenir recidiva tumoral, uso de um anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento e anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
PE20091628A1 (es) | 2008-03-19 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona |
MX2010012718A (es) | 2008-05-21 | 2011-04-04 | Incyte Corp | Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas. |
CN102036963B (zh) | 2008-05-23 | 2013-08-21 | 诺瓦提斯公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物 |
UY31929A (es) | 2008-06-25 | 2010-01-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
KR20110044992A (ko) | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
WO2010006086A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
US8575427B2 (en) | 2008-08-12 | 2013-11-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chorismate mutase gene from the potato cyst nematode Globodera rostochiensis |
WO2010020675A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
US20110159023A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
PT2344474E (pt) | 2008-09-02 | 2015-12-28 | Novartis Ag | Derivados de picolinamida como inibidores de cinase |
UA104147C2 (uk) | 2008-09-10 | 2014-01-10 | Новартис Аг | Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань |
CN102149820B (zh) | 2008-09-12 | 2014-07-23 | 国立大学法人三重大学 | 能够表达外源gitr配体的细胞 |
CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
AU2009308707A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Biogen Idec Ma Inc. | LIGHT targeting molecules and uses thereof |
AU2009319048B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising a Hsp 90 inhibitor and a mTOR inhibitor |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
EP2417984B1 (en) | 2009-04-10 | 2016-03-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for treatment of blood tumor using anti-tim-3 antibody |
CN102459346B (zh) | 2009-04-27 | 2016-10-26 | 昂考梅德药品有限公司 | 制造异源多聚体分子的方法 |
RU2598710C2 (ru) | 2009-04-30 | 2016-09-27 | Тел Хашомер Медикал Рисерч Инфрастракче Энд Сервисиз Лтд. | Антитела к сеасам1 и способы их использования |
DK2445903T3 (da) | 2009-06-26 | 2014-06-23 | Novartis Ag | 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer |
EP2456790A1 (en) | 2009-07-20 | 2012-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
LT3023438T (lt) | 2009-09-03 | 2020-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-gitr antikūnai |
IT1395574B1 (it) | 2009-09-14 | 2012-10-16 | Guala Dispensing Spa | Dispositivo di erogazione |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
SI2519543T1 (sl) | 2009-12-29 | 2016-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
JP2013532153A (ja) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
CU24094B1 (es) | 2010-08-20 | 2015-04-29 | Novartis Ag | Anticuerpos para el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico(her3) |
WO2012054438A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Anti-pcsk9 |
LT2699264T (lt) | 2011-04-20 | 2018-07-10 | Medimmune, Llc | Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1 |
CA2840170A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Johns Hopkins University | Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms |
WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
WO2013054320A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam) |
CN104114579B (zh) | 2011-10-27 | 2020-01-24 | 健玛保 | 异二聚体蛋白的生成 |
CN112812183A (zh) * | 2011-11-16 | 2021-05-18 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗il-36r抗体 |
KR101981873B1 (ko) | 2011-11-28 | 2019-05-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-pd-l1 항체 및 그의 용도 |
ES2753614T3 (es) | 2011-12-01 | 2020-04-13 | Brigham & Womens Hospital Inc | Anticuerpos recombinantes anti-CEACAM1 para terapia contra el cáncer |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
US9315489B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-04-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
CA2871715A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
DK2861579T5 (da) | 2012-05-15 | 2022-10-24 | Novartis Ag | Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1 |
CA2871332A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
WO2014022332A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modulation of the immune response |
US9783589B2 (en) * | 2012-08-13 | 2017-10-10 | Immungene Inc | Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases |
CN104994850A (zh) | 2012-11-08 | 2015-10-21 | 诺华股份有限公司 | 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途 |
CA2891938A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
ES2665619T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-04-26 | Novartis Ag | 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante |
EP3178849B1 (en) * | 2013-09-20 | 2019-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
WO2015095811A2 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
ES2902369T3 (es) | 2014-01-28 | 2022-03-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-LAG-3 para tratar neoplasias malignas hemáticas |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN106103484B (zh) * | 2014-03-14 | 2021-08-20 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
KR20170066546A (ko) | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
SI3280729T1 (sl) * | 2015-04-08 | 2022-09-30 | Novartis Ag | Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR) |
EP3316902A1 (en) * | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
SI3317301T1 (sl) * | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
JP6878405B2 (ja) * | 2015-07-29 | 2021-05-26 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子を含む組み合わせ治療 |
UY36969A (es) * | 2015-10-28 | 2017-05-31 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon |
CA3007671A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
JP7082055B2 (ja) * | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
KR20180100224A (ko) * | 2016-01-11 | 2018-09-07 | 노바르티스 아게 | 인간 인터루킨-2에 대한 면역-자극 인간화 단일클론 항체, 및 이의 융합 단백질 |
US9567399B1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
EP3507367A4 (en) * | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
AU2017302668B9 (en) * | 2016-07-28 | 2023-06-22 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors and PD-1 inhibitors |
JP7433910B2 (ja) * | 2017-06-22 | 2024-02-20 | ノバルティス アーゲー | Cd73に対する抗体分子及びその使用 |
WO2019006007A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
JP2020527572A (ja) * | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
JP2021503478A (ja) * | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
-
2015
- 2015-03-13 CN CN201580013695.XA patent/CN106103484B/zh active Active
- 2015-03-13 ES ES15713290T patent/ES2770684T3/es active Active
- 2015-03-13 WO PCT/US2015/020474 patent/WO2015138920A1/en active Application Filing
- 2015-03-13 PL PL15713290T patent/PL3116909T3/pl unknown
- 2015-03-13 US US14/657,260 patent/US20150259420A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-13 AU AU2015229103A patent/AU2015229103C9/en active Active
- 2015-03-13 TW TW109118503A patent/TWI777174B/zh active
- 2015-03-13 EP EP19201227.6A patent/EP3660050A1/en active Pending
- 2015-03-13 JP JP2016575637A patent/JP6576962B2/ja active Active
- 2015-03-13 BR BR122024001145-0A patent/BR122024001145A2/pt unknown
- 2015-03-13 TW TW111129772A patent/TW202321306A/zh unknown
- 2015-03-13 CR CR20160425A patent/CR20160425A/es unknown
- 2015-03-13 DK DK15713290.3T patent/DK3116909T3/da active
- 2015-03-13 SI SI201531041T patent/SI3116909T1/sl unknown
- 2015-03-13 PE PE2016001593A patent/PE20170071A1/es unknown
- 2015-03-13 KR KR1020227030922A patent/KR20220126813A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-13 PT PT157132903T patent/PT3116909T/pt unknown
- 2015-03-13 BR BR112016018408A patent/BR112016018408A2/pt active Search and Examination
- 2015-03-13 HU HUE15713290A patent/HUE048531T2/hu unknown
- 2015-03-13 CU CU2016000134A patent/CU24481B1/es unknown
- 2015-03-13 KR KR1020167025022A patent/KR102442436B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-13 MX MX2016011993A patent/MX2016011993A/es unknown
- 2015-03-13 UY UY0001036032A patent/UY36032A/es active IP Right Grant
- 2015-03-13 EP EP15713290.3A patent/EP3116909B1/en active Active
- 2015-03-13 CA CA2936962A patent/CA2936962C/en active Active
- 2015-03-13 LT LTEP15713290.3T patent/LT3116909T/lt unknown
- 2015-03-13 TW TW104108224A patent/TWI697500B/zh active
- 2015-03-13 SG SG11201605951YA patent/SG11201605951YA/en unknown
- 2015-03-13 EA EA201691765A patent/EA201691765A1/ru unknown
- 2015-03-13 MY MYPI2016702508A patent/MY187246A/en unknown
- 2015-03-13 ME MEP-2019-373A patent/ME03558B/me unknown
- 2015-03-13 RS RS20200105A patent/RS59853B1/sr unknown
- 2015-03-13 CN CN202110887399.XA patent/CN113583129A/zh active Pending
- 2015-03-15 JO JOP/2015/0048A patent/JOP20150048B1/ar active
-
2016
- 2016-07-11 ZA ZA2016/04740A patent/ZA201604740B/en unknown
- 2016-07-14 IL IL246781A patent/IL246781B/en active IP Right Grant
- 2016-08-04 PH PH12016501545A patent/PH12016501545A1/en unknown
- 2016-08-22 CL CL2016002112A patent/CL2016002112A1/es unknown
- 2016-09-14 MX MX2022001043A patent/MX2022001043A/es unknown
- 2016-09-14 GT GT201600185A patent/GT201600185A/es unknown
- 2016-10-14 EC ECIEPI201681503A patent/ECSP16081503A/es unknown
-
2017
- 2017-03-24 US US15/469,096 patent/US9908936B2/en active Active
- 2017-12-01 US US15/829,284 patent/US10711060B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-24 CL CL2018002694A patent/CL2018002694A1/es unknown
-
2019
- 2019-08-21 JP JP2019151030A patent/JP7030750B2/ja active Active
- 2019-12-30 HR HRP20192346TT patent/HRP20192346T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-22 CY CY20201100055T patent/CY1122510T1/el unknown
- 2020-02-05 IL IL272488A patent/IL272488B/en unknown
- 2020-06-09 US US16/897,238 patent/US20210009687A1/en active Pending
- 2020-10-19 AU AU2020256466A patent/AU2020256466B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-11 IL IL288012A patent/IL288012A/en unknown
-
2022
- 2022-02-22 JP JP2022025957A patent/JP2022084616A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008132601A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Immutep | Cytotoxic anti-lag-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP2012500006A (ja) * | 2008-08-11 | 2012-01-05 | メダレックス インコーポレーティッド | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)へ結合するヒト抗体およびその使用 |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020525533A (ja) * | 2017-07-06 | 2020-08-27 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | 細胞により発現される生物学的活性を調節する抗体 |
JP2020527572A (ja) * | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
WO2019070013A1 (ja) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | 第一三共株式会社 | 細胞傷害性t細胞枯渇用組成物 |
JP2021518166A (ja) * | 2018-03-20 | 2021-08-02 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗lag−3抗体ポリペプチド |
JP7438180B2 (ja) | 2018-03-20 | 2024-02-26 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗lag-3抗体ポリペプチド |
US11661452B2 (en) | 2018-03-20 | 2023-05-30 | WuXi Biologics Ireland Limited | Anti-lag-3 antibody polypeptide |
JP2021516951A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-07-15 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッドNanjing Legend Biotech Co.,Ltd. | Lag‐3に対する単一ドメイン抗体およびその使用 |
US11958903B2 (en) | 2018-03-30 | 2024-04-16 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof |
JP7346790B2 (ja) | 2018-03-30 | 2023-09-20 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッド | Lag‐3に対する単一ドメイン抗体およびその使用 |
JP7104458B2 (ja) | 2018-04-02 | 2022-07-21 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子-3(lag-3)結合抗体およびその使用 |
JP2021516989A (ja) * | 2018-04-02 | 2021-07-15 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)結合抗体およびその使用 |
JP7368453B2 (ja) | 2018-05-03 | 2023-10-24 | シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド | Pd-1およびlag-3に対する高親和性抗体ならびにそれらから作製された二重特異性結合タンパク質 |
JP2021522347A (ja) * | 2018-05-03 | 2021-08-30 | シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド | Pd−1およびlag−3に対する高親和性抗体ならびにそれらから作製された二重特異性結合タンパク質 |
JP7003295B2 (ja) | 2018-06-29 | 2022-01-20 | ワイ-バイオロジクス・インコーポレイテッド | Lag-3に特異的に結合する単クローン抗体及びその用途 |
JP2021526358A (ja) * | 2018-06-29 | 2021-10-07 | ワイ−バイオロジクス・インコーポレイテッド | Lag−3に特異的に結合する単クローン抗体及びその用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7030750B2 (ja) | Lag-3に対する抗体分子およびその使用 | |
JP6518370B2 (ja) | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 | |
JP6539667B2 (ja) | Tim−3に対する抗体分子およびその使用 | |
EA040295B1 (ru) | Молекулы антител против lag-3 и их применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180309 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190821 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6576962 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |