JP7167041B2 - 免疫petイメージングのための放射標識抗lag3抗体 - Google Patents
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Description
配列表の正式な複製は、2018年2月09日の作成日、および約254KBのサイズである、「10329WO01_SEQ_LIST_ST25.txt」というファイル名を有する、ASCII形式の配列表として、EFS-Webから電子的に、本明細書と同時に提出する。このASCII形式の文書に含まれている配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
T細胞共刺激性分子および共阻害性分子(まとめて、共シグナル伝達分子と称される)は、T細胞活性化、サブセット分化、エフェクター機能および生存の調節に重要な役割を果たしている(Chenら、2013年、Nature Rev. Immunol. 13巻:227~242頁)。共シグナル伝達受容体は、T細胞受容体(TCR)による抗原提示細胞上の同族ペプチド-MHC複合体の認識後、T細胞受容体と共に、免疫シナプスに共局在化し、そこで、これらの受容体は、TCRシグナル伝達と相乗的に作用して、T細胞活性化および機能を促進または阻害する(Fliesら 2011年、Yale J. Biol. Med. 84巻:409~421頁)。最終的な免疫応答は、共刺激性シグナルと共阻害性シグナルとの間のバランス(「免疫チェックポイント」)によって調節される(Pardoll 2012年、Nature Reviews Cancer 12巻:252~264頁)。リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)は、末梢T細胞寛容を媒介する際に、このような1つの「免疫チェックポイント」として機能する。
免疫-ポジトロン断層法(PET)は、抗体の標的特性とポジトロン断層法用カメラの感度とを組み合わせた、ポジトロン放出体により標識されたモノクローナル抗体を利用する診断的イメージング機器である。例えば、The Oncologist、12巻:1379頁(2007年);Journal of Nuclear Medicine、52巻(8号):1171頁(2011年)を参照されたい。免疫PETにより、in vivoで、抗原および抗体の蓄積の可視化ならびに定量が可能になり、こうして、これは、診断剤および療法を補完するための重要な手段として働くことができる。例えば、免疫PETは、特定の療法法のための潜在的な患者候補の選択および処置のモニタリングの助けとなり得る。
免疫PETイメージングにおいて使用するための放射標識抗LAG3抗体コンジュゲートが、本開示に含まれている。
I.定義
本明細書において特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的用語および科学的用語はすべて、開示されている主題が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
II.免疫PETイメージングのためのLAG3抗体の放射標識イムノコンジュゲート
-L-MZ
を有する1つまたは複数の部分に共有結合により結合しており、式中、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは、独立して、出現ごとに、0または1であり、zの少なくとも1つは1である。
M-L-A-[L-MZ]k
(I)
であり、Aは、LAG3に結合するタンパク質であり、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは0または1であり、kは0~30の整数である。一部の実施形態では、kは1である。
A-[L-M]k
(II)
であり、式中、Aは、LAG3に結合するタンパク質であり、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、kは1~30の整数である。
A-Lk
を有する、コンジュゲートを含む組成物が本明細書において提供され、式中、Aは、LAG3に結合するタンパク質であり、Lはキレート形成性部分であり、kは1~30の整数であり、コンジュゲートは、臨床的PETイメージングに好適な比放射能を実現するのに十分な量で、ポジトロン放出体とキレートを形成する。
A.LAG3結合性タンパク質
B.ポジトロン放出体およびキレート形成性部分
C.放射標識抗LAG3コンジュゲートの調製
D.コンジュゲートの例示的実施形態
-L-MZ
を有する1つまたは複数の部分に共有結合により結合しており、式中、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは、独立して、出現ごとに、0または1であり、zの少なくとも1つは、1である。ある種の実施形態では、放射標識抗原結合性タンパク質は、式(I)の化合物:
M-L-A-[L-MZ]k
(I)
であり、Aは、LAG3に結合するタンパク質であり、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは、0または1であり、kは0~30の整数である。一部の実施形態では、kは1である。
A-Lk
を有する、コンジュゲートを含む組成物が本明細書において提供され、式中、Aは、LAG3に結合するタンパク質であり、Lはキレート形成性部分であり、kは1~30の整数であり、コンジュゲートは、臨床的PETイメージングに好適な比放射能を実現するのに十分な量で、ポジトロン放出体とキレートを形成する。一部の実施形態では、キレート形成したポジトロン放出体の量は、LAG3に結合するタンパク質1~50mgあたり、約1~約20mCiの比放射能をもたらすのに十分な量である。一部の実施形態では、キレート形成したポジトロン放出体の量は、LAG3に結合するタンパク質1~50mgあたり、最大で20mCi、最大で15mCiまたは最大で10mCi、例えば約3~約20mCi、約5~約20mCi、約1~約15mCi、約3~約15mCi、約5~約15mCi、約1~約10mCiまたは約3~約10mCiの範囲の比放射能をもたらすのに十分な量である。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324、340、356、372、388、404、420、436、452、460、468、476、484、492、500、508、516、540および556からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン、
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326、342、358、374、390、406、422、438、454、462、470、478、486、494、502、510、518、542および558からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン、
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、312、328、344、360、376、392、408、424、440、456、464、472、480、488、496、504、512、520、544および560からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン、
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380、396、412、428、444、524、532、548および564からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン、
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、382、398、414、430、446、526、534、550および566からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン、および
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384、400、416、432、448、528、536、552および568からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む。
E.抗LAG3抗体-キレート剤コンジュゲートを生成するためのスケールを向上した製造
III.放射標識イムノコンジュゲートを使用する方法
IV.
(実施例1)
LAG3に対するヒト抗体の生成
(実施例2)
抗LAG3抗体H4sH15482Pのp-SCN-Bn-DFOとのコンジュゲート
抗体濃度の算出
DFOコンジュゲートモノクローナル抗体の89Zrキレート形成
濃度(mg/mL)=280nmにおける吸光度÷280nmの吸光係数(表6に見られる)を使用して算出した。
a.コンジュゲートの質量(mg)=濃度(mg/mL)×溶液の質量(グラム)
b.比放射能(mCi/mg)=バイアルの活性(mCi)÷コンジュゲートの質量(mg)
c.タンパク質の回収率=始めのコンジュゲート質量(mg)÷コンジュゲートの質量(mg)
免疫反応性
マウスにおけるLAG3ポジティブ腫瘍への放射標識抗LAG3抗体の選択的局在化
腫瘍の埋め込みおよび投与群の割り当て:
89Zr-DFO-mAb1の投与および生体内分布:
結果、要約および結論:
マウスにおけるRaji/PBMC腫瘍への放射標識抗LAG3抗体の選択的局在化
腫瘍の埋め込みおよび投与群の割り当て:
89Zr-DFO-mAb1の投与およびPET/CTイメージング
89Zr-DFO-mAb1の生体内分布:
結果、要約および結論:
Raji/PBMC異種移植片および臨床試料におけるLAG3のLC-PRM-MS定量
結果、要約および結論:
REGN2810(抗ヒトPD-1Ab)およびmAb1(抗ヒトLAG-3Ab)での療法による腫瘍微小環境におけるT細胞上のヒトLAG-3およびPD-1発現の上方調節
結果、要約および結論:
(実施例9)
DFO-抗LAG3抗体コンジュゲートを生成するためのスケールアップ製造法
(1)事前コンジュゲート限外ろ過およびダイアフィルトレーション(UFDF)
(2)コンジュゲート
(3)コンジュゲート後のUFDF
転移性黒色腫を有する患者における89Zr-DFO-抗LAG3抗体コンジュゲートを使用する、腫瘍におけるLAG3の免疫PETイメージング
・検討部分A:腫瘍におけるLAG3発現を評価するためのバイオマーカーとしての89Zr-DFO-抗LAG3 PETを適格化すること。これは、89Zr-DFO-抗LAG3 PETトレーサーの安全性を評価して、最適トレーサー投与質量用量および注入後の最適イメージング時間を決定し、腫瘍PETシグナルとLAG3組織をベースとする発現との関係を確立し、患者における線量測定を評価することにより行われる。部分Aは、腫瘍生検と共に、連続トレーサー用量漸増設計を含む。イメージング、およびトレーサー注入後の1、4および7日目に抜き取った血液により、その後のイメージング時の腫瘍:血液の比の算出を含めた血液プール(poo)SUV;組織放射線吸収線量に基づいた臨床的線量測定、ならびにPET画像アクイジションデータおよび血中のトレーサー活性濃度から算出した有効用量;目的の腫瘍領域にわたる、標準化後の取り込み値(SUV-標的組織中の減衰による補正済み活性濃度を注入時における身体中の平均活性濃度で除算);目的の腫瘍領域(ROI)内の最大SUV(SUVmax);および曲線下面積(AUC0-7days)の算出を含む、血漿トレーサー活性濃度が可能となる。
・ 検討部分B:IO療法後の組織をベースとするLAG3発現によるPETシグナルと臨床的転帰(奏効率および無増悪生存率)とを関連付けることによる、89Zr-DFO-抗LAG3 PETの構築物および基準関連妥当性を探索すること。表示により許容される以下:ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブおよび組合せから選択される、標準のケア免疫療法による処置前および処置後に、一連のiPET走査および腫瘍生検を行う。
患者標的集団
検討設計
部分A
部分Aにおける用量コホート
部分B
生検の考慮
検討介入
部分A
部分B
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)に結合する抗体またはその抗原結合性断片、およびポジトロン放出体を含む、放射標識抗体コンジュゲート。
(項目2)
キレート形成性部分をさらに含む、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目3)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、式(A)の1つまたは複数の部分:
-L-M Z
(A)
(式中、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは、独立して、出現ごとに、0または1であり、zの少なくとも1つは、1である)
に共有結合している、項目1または2に記載のコンジュゲート。
(項目4)
前記キレート形成性部分が、デスフェリオキサミンを含む、項目2に記載のコンジュゲート。
(項目5)
前記ポジトロン放出体が 89 Zrである、項目1から4のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目6)
-L-Mが、
である、項目3に記載のコンジュゲート。
(項目7)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、式(A)の1つ、2つまたは3つの部分に共有結合している、項目1から6のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目8)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、以下:
(a)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約8nM未満の結合解離平衡定数(K D )で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(b)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約10nM未満のK D で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(c)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約1nM未満のK D で、ヒトLAG3二量体に結合すること、
(d)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約1.1nM未満のK D で、ヒトLAG3二量体に結合すること
からなる群から選択される、1つまたは複数の特性を有する、項目1から7のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目9)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、458、466、474、482、490、498、506、514、538および554からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域(HCVR)において3つの重鎖相補性決定領域(HCDR);および配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、522、530、546および562からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)において、3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、項目1から8のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目10)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号420を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号422を含むHCDR2;および配列番号424を含むHCDR3;配列番号428を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号430を含むLCDR2;および配列番号432を含むLCDR3を含む、項目1から9のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目11)
前記抗体が、配列番号418のHCVRに3つのCDR;および配列番号426のLCVRに3つのCDRを含む、項目1から9のいずれかに記載のコンジュゲート。
(項目12)
LAG3を発現する組織をイメージングする方法であって、前記組織に項目1から11のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを投与するステップ、およびポジトロン断層法(PET)イメージングによりLAG3発現を可視化するステップを含む、方法。
(項目13)
(a)固形腫瘍を有する対象を選択するステップ、
(b)(i)それを必要とする前記対象に項目1から11のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを投与すること、および(ii)ポジトロン断層法(PET)イメージングにより、前記腫瘍における前記放射標識抗体コンジュゲートの局在化をイメージングすることを含む、前記固形腫瘍がLAG3ポジティブな細胞を含むことを判定するステップであって、前記腫瘍における前記放射標識抗体コンジュゲートの存在により、前記腫瘍がLAG3ポジティブな細胞を含むことを示す、判定するステップ、および
(c)それを必要とする前記対象に抗腫瘍療法の1つまたは複数の用量を投与するステップ
を含む、腫瘍を処置する方法。
(項目14)
前記抗腫瘍療法が、LAG3の阻害剤、PD-1/PD-L1シグナル伝達軸の阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM3阻害剤、BTLA阻害剤、TIGIT阻害剤、CD47阻害剤、GITR阻害剤、別のT細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト、Ang2阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、CD20阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、がんワクチン、二重特異性抗体、細胞毒、化学療法剤、シクロホスファミド、放射線療法、IL-6R阻害剤、IL-4R阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、および抗体-薬物コンジュゲート(ADC)からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体、REGN2810、BGB-A317、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、MDX-1105、REGN3504、イピリムマブ、抗CD-28抗体、抗2B4抗体、抗LY108抗体、抗LAIR1抗体、抗ICOS抗体、抗CD160抗体、抗VISTA抗体、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ネスバクマブ、エルロチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、抗CA9抗体、抗CA125抗体、抗黒色腫関連抗原3(MAGE3)抗体、抗癌胎児性抗原(CEA)抗体、抗ビメンチン抗体、抗腫瘍-M2-PK抗体、抗前立腺特異的抗原(PSA)抗体、抗ムチン-1抗体、抗MART-1抗体、抗CA19-9抗体、カルメット-ゲラン桿菌、CD3xCD20二重特異性抗体、PSMAxCD3二重特異性抗体、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン、シクロホスファミド、放射線療法、サリルマブ、デュピルマブ、抗CD19-DM4 ADC、および抗DS6-DM4 ADCからなる群から選択される、項目13または14に記載の方法。
(項目16)
前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片、抗PD-1抗体またはその抗原結合性断片および抗PD-L1抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される、項目13から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記抗腫瘍療法が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/522、458/522、466/522、474/522、482/522、490/522、498/530、506/530、514/530、538/546、および554/562からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対内に、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)および3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号4/6/8/12/14/16、20/22/24/28/30/32、36/38/40/44/46/48、52/54/56/60/62/64、68/70/72/76/78/80、84/86/88/92/94/96、100/102/104/108/110/112、116/118/120/124/126/128、132/134/136/140/142/144、148/150/152/156/158/160、164/166/168/172/174/176、180/182/184/188/190/192、196/198/200/204/206/208、212/214/216/220/222/224、228/230/232/236/238/240、244/246/248/252/254/256、260/262/264/268/270/272、276/278/280/284/286/288、292/294/296/300/302/304、308/310/312/316/318/320、324/326/328/332/334/336、340/342/344/348/350/352、356/358/360/364/366/368、372/374/376/380/382/384、388/390/392/396/398/400、404/406/408/412/414/416、420/422/424/428/430/432、436/438/440/444/446/448、452/454/456/524/526/528、460/462/464/524/526/528、468/470/472/524/526/528、476/478/480/524/526/528、484/486/488/524/526/528、492/494/496/524/526/528、500/502/504/532/534/536、508/510/512/532/534/536、516/518/520/532/534/536、540/542/544/548/550/552、および556/558/560/564/566/568からなる群から選択される3つのHCDRおよび3つのLCDRを含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号418のHCVRに3つのHCDR;および配列番号426のLCVRに3つのLCDRを含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記抗腫瘍療法が、REGN2810、ニボルマブおよびペムブロリズマブからなる群から選択される、抗PD-1抗体またはその抗原結合性断片である、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記抗腫瘍療法が、アテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブからなる群から選択される抗PD-L1抗体またはその抗原結合性断片である、項目16に記載の方法。
(項目22)
前記抗LAG3抗体が、第2の抗腫瘍療法と組み合わせて投与される、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記第2の抗腫瘍療法が、PD-1/PD-L1シグナル伝達軸の阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM3阻害剤、BTLA阻害剤、TIGIT阻害剤、CD47阻害剤、GITR阻害剤、別のT細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト、Ang2阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、CD20阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、がんワクチン、二重特異性抗体、細胞毒、化学療法剤、シクロホスファミド、放射線療法、IL-6R阻害剤、IL-4R阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、および抗体-薬物コンジュゲート(ADC)からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記第2の抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体、REGN2810、BGB-A317、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、MDX-1105、REGN3504、イピリムマブ、抗CD-28抗体、抗2B4抗体、抗LY108抗体、抗LAIR1抗体、抗ICOS抗体、抗CD160抗体、抗VISTA抗体、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ネスバクマブ、エルロチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、抗CA9抗体、抗CA125抗体、抗黒色腫関連抗原3(MAGE3)抗体、抗癌胎児性抗原(CEA)抗体、抗ビメンチン抗体、抗腫瘍-M2-PK抗体、抗前立腺特異的抗原(PSA)抗体、抗ムチン-1抗体、抗MART-1抗体、抗CA19-9抗体、カルメット-ゲラン桿菌、CD3xCD20二重特異性抗体、PSMAxCD3二重特異性抗体、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン、シクロホスファミド、放射線療法、サリルマブ、デュピルマブ、抗CD19-DM4 ADC、および抗DS6-DM4 ADCからなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記腫瘍が、血液がん、脳がん、腎細胞がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、骨がん、結腸がん、非小細胞肺がん、頭頸部の扁平上皮癌、結腸直腸がん、中皮腫、B細胞リンパ腫および黒色腫からなる群から選択される、項目13から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
式(III)の化合物:
(式中、Aは、LAG3に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、kは1~30である)。
(項目27)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、以下:
(a)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約8nM未満の結合解離平衡定数(K D )で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(b)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約10nM未満のK D で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(c)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約1nM未満のK D で、ヒトLAG3二量体に結合すること、
(d)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約1.1nM未満のK D で、ヒトLAG3二量体に結合すること
からなる群から選択される、1つまたは複数の特性を有する、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、458、466、474、482、490、498、506、514、538および554からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域(HCVR)において3つの重鎖相補性決定領域(HCDR);および配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、522、530、546および562からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)において、3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、項目26または27のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/522、458/522、466/522、474/522、482/522、490/522、498/530、506/530、514/530、538/546、および554/562からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対内に、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)および3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、項目26から28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
前記抗抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号4/6/8/12/14/16、20/22/24/28/30/32、36/38/40/44/46/48、52/54/56/60/62/64、68/70/72/76/78/80、84/86/88/92/94/96、100/102/104/108/110/112、116/118/120/124/126/128、132/134/136/140/142/144、148/150/152/156/158/160、164/166/168/172/174/176、180/182/184/188/190/192、196/198/200/204/206/208、212/214/216/220/222/224、228/230/232/236/238/240、244/246/248/252/254/256、260/262/264/268/270/272、276/278/280/284/286/288、292/294/296/300/302/304、308/310/312/316/318/320、324/326/328/332/334/336、340/342/344/348/350/352、356/358/360/364/366/368、372/374/376/380/382/384、388/390/392/396/398/400、404/406/408/412/414/416、420/422/424/428/430/432、436/438/440/444/446/448、452/454/456/524/526/528、460/462/464/524/526/528、468/470/472/524/526/528、476/478/480/524/526/528、484/486/488/524/526/528、492/494/496/524/526/528、500/502/504/532/534/536、508/510/512/532/534/536、516/518/520/532/534/536、540/542/544/548/550/552、および556/558/560/564/566/568からなる群から選択される3つのHCDRおよび3つのLCDRを含む、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号418のHCVRに3つのHCDR;および配列番号426のLCVRに3つのLCDRを含む、項目26から28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号420を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号422を含むHCDR2;および配列番号424を含むHCDR3;配列番号428を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号430を含むLCDR2;および配列番号432を含むLCDR3を含む、項目26から31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
kが2未満または2に等しい、項目26から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
kが1または2である、項目26から32のいずれか一項に記載の化合物。
Claims (33)
- リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)に結合する抗体またはその抗原結合性断片、およびポジトロン放出体を含む、放射標識抗体コンジュゲートであって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号418の重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内の3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)および配列番号426の軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配内の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、放射標識抗体コンジュゲート。
- キレート形成性部分をさらに含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、式(A)の1つまたは複数の部分:
-L-MZ
(A)
(式中、Lはキレート形成性部分であり、Mはポジトロン放出体であり、zは、独立して、出現ごとに、0または1であり、zの少なくとも1つは、1である)
に共有結合している、請求項1または2に記載のコンジュゲート。 - 前記キレート形成性部分が、デスフェリオキサミンを含む、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記ポジトロン放出体が89Zrである、請求項1から4のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、式(A)の1つ、2つまたは3つの部分に共有結合している、請求項1から6のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、以下:
(a)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約8nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(b)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約10nM未満のKDで、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(c)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約1nM未満のKDで、ヒトLAG3二量体に結合すること、
(d)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約1.1nM未満のKDで、ヒトLAG3二量体に結合すること
からなる群から選択される、1つまたは複数の特性を有する、請求項1から7のいずれかに記載のコンジュゲート。 - 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号420を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号422を含むHCDR2;および配列番号424を含むHCDR3;配列番号428を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号430を含むLCDR2;および配列番号432を含むLCDR3を含む、請求項1から8のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号418のHCVR;および配列番号426のLCVRを含む、請求項1から9のいずれかに記載のコンジュゲート。
- LAG3を発現する組織をイメージングする方法において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを含む組成物であって、前記方法は、前記組織に前記組成物を投与するステップ、およびポジトロン断層法(PET)イメージングによりLAG3発現を可視化するステップを含む、組成物。
- ポジトロン断層法(PET)イメージングにより、腫瘍における放射標識抗体コンジュゲートの局在化をイメージングすることにより、固形腫瘍がLAG3ポジティブな細胞を含むことを判定する方法において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを含む医薬組成物であって、前記腫瘍における前記放射標識抗体コンジュゲートの存在により、前記腫瘍がLAG3ポジティブな細胞を含むことを示す、医薬組成物。
- 前記固形腫瘍がLAG3ポジティブな細胞を含むことが決定された場合、抗腫瘍療法が、LAG3の阻害剤、PD-1/PD-L1シグナル伝達軸の阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM3阻害剤、BTLA阻害剤、TIGIT阻害剤、CD47阻害剤、GITR阻害剤、別のT細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト、Ang2阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、CD20阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、がんワクチン、二重特異性抗体、細胞毒、化学療法剤、シクロホスファミド、放射線療法、IL-6R阻害剤、IL-4R阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、および抗体-薬物コンジュゲート(ADC)からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体、REGN2810、BGB-A317、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、MDX-1105、REGN3504、イピリムマブ、抗CD-28抗体、抗2B4抗体、抗LY108抗体、抗LAIR1抗体、抗ICOS抗体、抗CD160抗体、抗VISTA抗体、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ネスバクマブ、エルロチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、抗CA9抗体、抗CA125抗体、抗黒色腫関連抗原3(MAGE3)抗体、抗癌胎児性抗原(CEA)抗体、抗ビメンチン抗体、抗腫瘍-M2-PK抗体、抗前立腺特異的抗原(PSA)抗体、抗ムチン-1抗体、抗MART-1抗体、抗CA19-9抗体、カルメット-ゲラン桿菌、CD3xCD20二重特異性抗体、PSMAxCD3二重特異性抗体、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン、シクロホスファミド、放射線療法、サリルマブ、デュピルマブ、抗CD19-DM4 ADC、および抗DS6-DM4 ADCからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片、抗PD-1抗体またはその抗原結合性断片および抗PD-L1抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択される、請求項13または14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/522、458/522、466/522、474/522、482/522、490/522、498/530、506/530、514/530、538/546、および554/562からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対内に、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)および3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片であり、前記抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号4/6/8/12/14/16、20/22/24/28/30/32、36/38/40/44/46/48、52/54/56/60/62/64、68/70/72/76/78/80、84/86/88/92/94/96、100/102/104/108/110/112、116/118/120/124/126/128、132/134/136/140/142/144、148/150/152/156/158/160、164/166/168/172/174/176、180/182/184/188/190/192、196/198/200/204/206/208、212/214/216/220/222/224、228/230/232/236/238/240、244/246/248/252/254/256、260/262/264/268/270/272、276/278/280/284/286/288、292/294/296/300/302/304、308/310/312/316/318/320、324/326/328/332/334/336、340/342/344/348/350/352、356/358/360/364/366/368、372/374/376/380/382/384、388/390/392/396/398/400、404/406/408/412/414/416、420/422/424/428/430/432、436/438/440/444/446/448、452/454/456/524/526/528、460/462/464/524/526/528、468/470/472/524/526/528、476/478/480/524/526/528、484/486/488/524/526/528、492/494/496/524/526/528、500/502/504/532/534/536、508/510/512/532/534/536、516/518/520/532/534/536、540/542/544/548/550/552、および556/558/560/564/566/568からなる群から選択される3つのHCDRおよび3つのLCDRの組合せを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片であり、前記抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号418のHCVR内の3つのHCDR;および配列番号426のLCVR内の3つのLCDRを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、REGN2810、ニボルマブおよびペムブロリズマブからなる群から選択される、抗PD-1抗体またはその抗原結合性断片である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記抗腫瘍療法が、アテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブからなる群から選択される抗PD-L1抗体またはその抗原結合性断片である、請求項15に記載の方法。
- 前記抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片であり、前記抗LAG3抗体またはその抗原結合性断片が、第2の抗腫瘍療法と組み合わせて投与される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍療法が、PD-1/PD-L1シグナル伝達軸の阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM3阻害剤、BTLA阻害剤、TIGIT阻害剤、CD47阻害剤、GITR阻害剤、別のT細胞共阻害剤またはリガンドのアンタゴニスト、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト、Ang2阻害剤、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、CD20阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、がんワクチン、二重特異性抗体、細胞毒、化学療法剤、シクロホスファミド、放射線療法、IL-6R阻害剤、IL-4R阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、および抗体-薬物コンジュゲート(ADC)からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗腫瘍療法が、抗LAG3抗体、REGN2810、BGB-A317、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、MDX-1105、REGN3504、イピリムマブ、抗CD-28抗体、抗2B4抗体、抗LY108抗体、抗LAIR1抗体、抗ICOS抗体、抗CD160抗体、抗VISTA抗体、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ネスバクマブ、エルロチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、抗CA9抗体、抗CA125抗体、抗黒色腫関連抗原3(MAGE3)抗体、抗癌胎児性抗原(CEA)抗体、抗ビメンチン抗体、抗腫瘍-M2-PK抗体、抗前立腺特異的抗原(PSA)抗体、抗ムチン-1抗体、抗MART-1抗体、抗CA19-9抗体、カルメット-ゲラン桿菌、CD3xCD20二重特異性抗体、PSMAxCD3二重特異性抗体、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン、シクロホスファミド、放射線療法、サリルマブ、デュピルマブ、抗CD19-DM4 ADC、および抗DS6-DM4 ADCからなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が、血液がん、脳がん、腎細胞がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、骨がん、結腸がん、非小細胞肺がん、頭頸部の扁平上皮癌、結腸直腸がん、中皮腫、B細胞リンパ腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項12から23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、以下:
(a)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約8nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(b)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約10nM未満のKDで、ヒトLAG3単量体に結合すること、
(c)37℃において表面プラズモン共鳴アッセイで測定すると、約1nM未満のKDで、ヒトLAG3二量体に結合すること、
(d)25℃において表面プラズモン共鳴アッセイにおいて、約1.1nM未満のKDで、ヒトLAG3二量体に結合すること
からなる群から選択される、1つまたは複数の特性を有する、請求項25に記載の化合物。 - 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号418のHCVRおよび配列番号426のLCVRを含む、請求項25または請求項26に記載の化合物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号420を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号422を含むHCDR2;および配列番号424を含むHCDR3;配列番号428を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号430を含むLCDR2;および配列番号432を含むLCDR3を含む、請求項25から27のいずれか一項に記載の化合物。
- kが2未満または2に等しい、請求項25から28のいずれか一項に記載の化合物。
- kが1または2である、請求項25から28のいずれか一項に記載の化合物。
- T細胞疲弊を識別するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを含む医薬組成物。
- 前記T細胞疲弊はがん、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染または寄生虫感染によるものである、請求項31に記載の医薬組成物。
- PETイメージングを使用する、細胞におけるLAG3発現を識別または可視化するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の放射標識抗体コンジュゲートを含む医薬組成物。
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