KR20190123738A - 면역-pet 이미지화를 위한 방사선 라벨링된 항-lag3 항체 - Google Patents
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Abstract
방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 및 면역-PET 이미지화에서 그것들의 사용이 본원에서 제공된다. 환자 또는 샘플에서 LAG3 단백질의 존재를 검출하는 방법이 포함된다.
Description
분야
본 개시물은 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 및 면역-PET 이미지화에서 그것들의 사용에 관한 것이다.
서열 목록
서열 목록의 공식 서류는 파일명이 "10329WO01_SEQ_LIST_ST25.txt"이고, 생성일이 2018년 2월 9일이며, 크기가 약 254KB인 ASCII 포맷의 서열 목록으로서 명세서와 동시에 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출된다. 이 ASCII 포맷의 문서에 포함된 서열 목록은 명세서의 일부이며 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
T 세포 동시-자극 및 동시-억제 분자 (통틀어 동시-신호 전달 분자로 명명됨)는 T 세포 활성화, 서브세트(subset) 분화, 효과기 기능 및 생존을 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 한다 (Chen et al 2013, Nature Rev. Immunol. 13: 227-242). 항원-제공 세포에서 T 세포 수용체 (TCR)에 의한 동족 펩타이드-MHC 복합체의 인식 후, 동시-신호 전달 수용체는 면역 시냅스에서 T 세포 수용체와 공존하며, 그것들은 TCR 신호 전달과 시너지 작용하여 T 세포 활성화 및 기능을 촉진하거나 억제한다 (Flies et al 2011, Yale J. Biol. Med. 84: 409-421). 궁극적인 면역 반응은 동시-자극 신호와 동시-억제 신호 간의 균형 ("면역 체크포인트(immune checkpoint)")에 의해 조절된다 (Pardoll 2012, Nature Reviews Cancer 12: 252-264). 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3)는 말초 T 세포 관용을 매개하는데 있어서 하나의 이러한 '면역 체크포인트'로서 기능한다.
LAG3 (CD223으로도 불림)은 활성화된 CD4 및 CD8 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 T 세포, B-세포, 자연 살해 세포, 형질세포양 수지상세포 및 조절 T 세포에서 발현되는 503개 아미노산 막관통 단백질 수용체이다. LAG3은 면역글로불린 (Ig) 상과의 구성원이다. LAG3의 주요 기능은 면역 반응을 약화시키는 것이다. MHC 클래스 II 분자에 결합하는 LAG3은 LAG3-발현 세포에 대한 음성 신호를 전달하고 항원-의존적 CD4 및 CD8 T 세포 반응을 하향 조절한다. LAG3은 T 세포가 증식하고, 사이토카인을 생산하고 표적 세포를 용해시킬 수 있는 능력을 음성으로 조절하며, T 세포의 '소진(exhaustion)'이라고도 불린다. LAG3은 또한 T 조절 (Treg) 세포 기능을 향상시키는데 있어서 역할을 하는 것으로 보고된다 (Pardoll 2012, Nature Reviews Cancer 12: 252-264).
면역-양전자 방사 단층 촬영 (positron emission tomography: PET)은 항체의 표적화 성질과 양전자 방사 단층 촬영 카메라의 감도를 조합하여 양전자 방사체로 라벨링된 단클론성 항체를 이용하는 진단적 이미지화 도구이다. 예를 들어, The Oncologist, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (2011) 참조. 면역-PET는 생체 내(in vivo) 항원 및 항체 축적의 가시화 및 정량화를 가능하게 하며, 따라서, 진단 및 보완 요법에 중요한 도구의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 면역-PET는 특정 요법에 대한 잠재적 환자 후보의 선택, 뿐만 아니라 치료의 모니터링을 도울 수 있다.
LAG3은 종양 면역요법 및 감염 면역요법에 대한 표적으로 나타났기 때문에, 그 중에서도(inter alia), 상기 요법에 적합한 환자 후보의 검출을 가능하게 하는 진단적 도구를 포함한, 항-LAG3 요법에 대한 진단적 도구가 필요하다.
면역-PET 이미지화에서 사용을 위한 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트가 본 개시물에 포함된다.
한 양태에서, 컨쥬게이트는 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편, 킬레이트화 모이어티, 및 양전자 방사체를 포함한다.
또한 상기 컨쥬게이트를 합성하는 공정 및 그것에 유용한 합성 중간물이 본원에서 제공된다.
LAG3을 발현하는 조직을 이미지화하는 방법이 또한 제공되는데, 방법은 조직에 본원에서 기술된 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계; 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다.
LAG3-발현 세포, 예를 들어, LAG3-발현 종양내 림프구를 포함하는 조직을 이미지화하는 방법이 또한 본원에서 제공되는데, 방법은 조직에 본원에서 기술된 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계; 및 PET 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다.
또한 조직에서 LAG3을 검출하기 위한 방법이 제공되는데, 방법은 조직에 본원에서 기술된 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계; 및 PET 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 조직은 인간 대상체에 존재한다. 특정 구체예에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 구체예에서, 대상체는 암, 염증성 질환, 또는 감염과 같은 질환 또는 장애를 갖는다.
또한 환자가 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한지 확인하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계, 본원에서 기술된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계, 및 PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 가시화하는 단계를 포함하며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 환자가 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한 것으로 확인한다.
또한 종양을 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계; 고체 종양이 LAG3-양성인지를 결정하는 단계; 및 필요로 하는 대상체에게 항-종양 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자 및/또는 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자를 포함한다. 특정 구체예에서, 대상체에 본원에서 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트가 투여되고, 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 국소화는 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화를 통해 이미지화되어 종양이 LAG3-양성인지 결정된다. 특정 구체예에서, 대상체에 방사선 라벨링된 항-PD-1 항체 컨쥬게이트가 더 투여되고, 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 국소화는 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화를 통해 이미지화되어 종양이 PD-1-양성인지 결정된다.
또한 대상체에서 항-종양 요법의 효능을 모니터링하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 항-종양 요법으로 처리되는, 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계; 대상체에게 본원에서 기술된 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 투여하는 단계; PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 컨쥬게이트를 이미지화하는 단계; 및 종양 성장을 결정하는 단계를 포함하며, 컨쥬게이트 또는 방사선 라벨링된 신호의 흡수에 있어서 베이스라인의 감소는 항-종양 요법의 효능을 나타낸다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자 (예를 들어, 항-LAG3 항체)를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자 및 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1 억제자 (예를 들어, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 및 펨브롤리쥬맙), PD-L1 억제자 (예를 들어, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 및 REGN3504, 뿐만 아니라 특허 공개 번호 US 2015-0203580에서 개시된 것들), CTLA-4 억제자 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트(antagonist) (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 US 7,087,411에서 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 그것의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시쥬맙, 또는 라니비쥬맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제자 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)], Ang2 억제자 (예를 들어, 네스바큐맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제자 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종(melanoma)-관련 항원 3 (MAGE3), 암종 배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9]에 대한 항체, 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin), 암 백신), 항원 제공을 증가시키기 위한 보조제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포 독소, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제자 (예를 들어, 듀플리무맙), IL-10 억제자, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC)를 포함한다.
또한 항-종양 요법에 대한 환자의 반응을 예측하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계; 및 종양이 LAG3-양성인지 결정하는 단계를 포함하며, 종양이 LAG3-양성인 경우 항-종양 요법에 대한 환자의 양성 반응을 예측한다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화함으로써 양성으로 결정되며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다. 일부 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1 억제자 (예를 들어, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 및 펨브롤리쥬맙), PD-L1 억제자 (예를 들어, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 및 REGN3504), CTLA-4 억제자 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 US 7,087,411에서 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 그것의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시쥬맙, 또는 라니비쥬맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제자 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)], Ang2 억제자 (예를 들어, 네스바큐맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제자 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원에 대한 항체 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암종 배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9], 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭, 암 백신), 항원 제공을 증가시키기 위한 보조제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포 독소, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제자 (예를 들어, 듀플리무맙), IL-10 억제자, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC)로부터 선택된다.
또한 억제자 LAG3을 포함하는 항-종양 요법에 대한 환자의 반응을 예측하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계; 및 종양이 LAG3-양성인지 결정하는 단계를 포함하며, 종양이 LAG3-양성이면 LAG3의 억제자를 포함하는 항-종양 요법에 대한 환자의 양성 반응을 나타낸다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화함으로써 양성으로 결정되며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다.
도 1은 DFO 변형된 항-LAG3 항체 (mAb1-DFO)의 UV/VIS 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 DFO 변형된 항-LAG3 항체의 HPLC-SEC를 도시한다.
도 3은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 아이소타입-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 4는 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 5는 연구 2에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 6은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 아이소타입-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 7은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 8은 연구 2에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 9는 5 mg/kg (Ms01) 또는 0.03 mg/kg (Ms14)의 단백질 용량으로 주사된 89Zr-DFO-mAb1의 대표적인 이미지를 제공하며 0.03 mg/kg의 89Zr-DFO-mAb1을 사용하여 Raji/hPBMC 종양으로의 89Zr-DFO-mAb1의 특이적 표적화 및 5 mg/kg의 89Zr-DFO-mAb1에서의 차단을 입증한다. 비장 및 림프절에서의 특이적 흡수는 0.03 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1의 저용량에서 볼 수 있다.
도 10은 PBMC/Raji 이종 이식의 조직 샘플 (종양 이식 후 27일 및 15일에 얻어짐))에서 및 흑색종 임상 샘플에서 LAG3 발현을 나타낸다.
도 11은 종양 미세환경에서 REGN2810 항-인간 PD-1 Ab 및 mAb1 항-인간 LAG-3이 각각 LAG-3+ T 세포 및 PD-1+ T 세포를 증가시킨다는 것을 입증하는 데이터를 제공한다.
도 12는 실시예 7에서 연구된 흑색종 샘플의 특성을 제공한다.
도 2는 DFO 변형된 항-LAG3 항체의 HPLC-SEC를 도시한다.
도 3은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 아이소타입-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 4는 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 5는 연구 2에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 방사선-SEC-HPLC를 도시한다.
도 6은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 아이소타입-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 7은 연구 1에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 8은 연구 2에서 89Zr 방사선 라벨링 이후 항-LAG3-DFO-컨쥬게이트의 UV280-SEC-HPLC 크로마토그램 및 방사선-iTLC 추적을 도시한다.
도 9는 5 mg/kg (Ms01) 또는 0.03 mg/kg (Ms14)의 단백질 용량으로 주사된 89Zr-DFO-mAb1의 대표적인 이미지를 제공하며 0.03 mg/kg의 89Zr-DFO-mAb1을 사용하여 Raji/hPBMC 종양으로의 89Zr-DFO-mAb1의 특이적 표적화 및 5 mg/kg의 89Zr-DFO-mAb1에서의 차단을 입증한다. 비장 및 림프절에서의 특이적 흡수는 0.03 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1의 저용량에서 볼 수 있다.
도 10은 PBMC/Raji 이종 이식의 조직 샘플 (종양 이식 후 27일 및 15일에 얻어짐))에서 및 흑색종 임상 샘플에서 LAG3 발현을 나타낸다.
도 11은 종양 미세환경에서 REGN2810 항-인간 PD-1 Ab 및 mAb1 항-인간 LAG-3이 각각 LAG-3+ T 세포 및 PD-1+ T 세포를 증가시킨다는 것을 입증하는 데이터를 제공한다.
도 12는 실시예 7에서 연구된 흑색종 샘플의 특성을 제공한다.
I. 정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 주제가 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "LAG3"은 림프구 활성화 유전자-3 단백질, 면역 체크포인트 수용체 또는 T 세포 동시-억제자를 말하며, CD223로도 알려져 있다. 전장 LAG3의 아미노산 서열은 GenBank에서 등록 번호 NP_002277.4로 제공되고 본원에서는 서열 번호: 582로도 불린다. 용어 "LAG3"은 또한 서열 번호: 574, 575 또는 576의 아미노산 서열을 가진 LAG3의 단백질 변이체를 포함한다. 용어 "LAG3"은 재조합 LAG3 또는 그 단편을 포함한다. 용어는 또한, 예를 들어, 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc, 또는 신호 서열, 예컨대 ROR1의 신호 서열에 커플링된 LAG3 또는 그 단편을 포함한다. 예를 들어, 용어는 서열 번호: 575에 의해 예시되고, C-말단에서 마우스 Fc (mIgG2a)를 포함하고, 전장 엑토도메인 LAG3의 아미노산 잔기 29-450에 커플링된 서열을 포함한다. 서열 번호: 574에 의해 예시된 단백질 변이체는 전장 엑토도메인 LAG3의 아미노산 잔기 29-450에 커플링된, C-말단에서 히스티딘 태그를 포함한다. 비-인간 종으로부터 유도된 것으로 명시되지 않는 한, 용어 "LAG3"은 인간 LAG3을 의미한다.
LAG3은 면역글로불린 (Ig) 상과의 구성원이다. LAG3은 네 개의 세포외 Ig-유사 도메인 D1 내지 D4를 갖는 1형 막관통 단백질이고 활성화된 T 세포, 자연 살해 세포, B 세포, 형질세포양 수지상세포, 및 조절 T 세포를 포함하여 종양내 림프구에서 발현된다. LAG3 수용체는 항원 제공 세포 (APC)에 존재하는 MHC 클래스 II 분자에 결합한다.
용어 "B7-1"은 동시 자극 인자 CD80으로도 알려져 있는 T-림프구 활성화 항원을 말한다. B7-1은 IgV-유사 (aa 37-138) 및 IgC-유사 (aa 154-232) 영역, 막관통 도메인 (aa 243-263) 및 C-말단 세포내 영역 (aa 263-288)을 포함하는 세포외 N-말단 도메인을 가진 288개 아미노산 막 수용체이다. 전장 B7-1의 아미노산 서열은 GenBank에서 등록 번호 NP_005182.1로 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "T-세포 동시-억제자"는 T-세포 활성화 또는 억제를 통해 면역 반응을 조절하는 리간드 및/또는 수용체를 말한다. T-세포 동시-신호 전달 분자로도 알려진 용어 "T-세포 동시-억제자"는 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3, CD223으로도 알려짐), 예정된 사멸(programmed death)-1 (PD-1), 세포 독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠기 (BTLA), CD-28, 2B4, LY108, T-세포 면역글로불린 및 뮤신-3 (TIM3), 면역글로불린 및 ITIM 도메인을 가진 T-세포 면역수용체 (TIGIT; VSIG9로도 알려짐), 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1; CD305로도 알려짐), 유도성 T-세포 동시 자극 물질 (ICOS; CD278로도 알려짐), B7-1 (CD80), 및 CD160을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 이황화 결합에 의해 서로 연결된 네 개의 폴리펩타이드 사슬, 두 개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)로 구성된 면역글로불린 분자 (즉, "전체 항체 분자"), 뿐만 아니라 이것의 멀티머 (예를 들어, IgM) 또는 이것의 항원-결합 단편을 나타내려는 의도이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역 (도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)이라고 불리는, 더 보존된 영역과 산재된, 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는 초가변성의 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 세 개의 CDR 및 네 개의 FR로 구성되며, 아미노-말단에서 카르복시-말단 방향으로 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 특정 구체예에서, 항체 (또는 이것의 항원 결합 단편)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수도 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수도 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
또한 하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 누락이 가능하다. 과학 문헌에서 하나 또는 두 개의 CDR이 결합을 위해 생략될 수 있는 항체가 기술되었다. Padlan et al. (1995 FASEB J. 9:133-139)은 공개된 결정 구조에 기초하여 항체와 그 항원 사이의 접촉 영역을 분석하였고, 실제로는 CDR 잔기의 약 5분의 1 내지 약 3분의 1만이 항원에 접촉한다는 결론을 내렸다. Padlan은 또한 하나 또는 두 개의 CDR에 항원과 접촉된 아미노산이 없는 많은 항체를 발견하였다 (또한 Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428 참조).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로 Chothia CDR 외부에 있는 Kabat CDR의 영역으로부터 선행 연구에 기초하여 확인될 수 있다 (예를 들어, CDRH2의 잔기 H60-H65는 종종 필요하지 않음). CDR 또는 이것의 잔기(들)가 누락되면, 그것은 보통 또 다른 인간 항체 서열의 상응하는 위치 또는 이러한 서열의 공통 부분을 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDR 내에서 치환되는 위치 및 치환하려는 아미노산은 또한 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
본원에서 개시된 항-LAG3 단클론성 항체는 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수도 있다. 이러한 돌연변이는 본원에서 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공용 항체 서열 데이터베이스로부터 이용 가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 쉽게 확인될 수 있다. 본 개시물은 본원에서 개시된 아미노산 서열 중 어느 것으로부터 유도된 항체, 및 이것의 항원-결합 단편을 포함하는데, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내 하나 이상의 아미노산은 항체가 유도되는 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다 (이러한 서열 변화는 본원에서 통틀어 "생식계열 돌연변이"라고 불린다). 당업자는, 본원에서 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개개의 생식계열 돌연변이 또는 이것들의 조합을 포함하는 많은 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 생산할 수 있다. 특정 구체예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내에서 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유도된 원래의 생식계열 서열에서 발견된 잔기로 역돌연변이된다. 다른 구체예에서, 특정 잔기, 예를 들어, FR1의 처음 8개의 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 구체예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열 (즉, 항체가 원래 유도된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 게다가, 본 개시물의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 둘 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 어떤 개개의 잔기는 특정한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편 원래의 생식계열 서열과 상이한 어떤 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 얻어지면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 원하는 성질, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선 또는 향상된 안타고니스트적 또는 아고니스트적 생물학적 성질 (경우에 따라), 감소된 면역원성, 등에 대하여 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편은 본 개시물 내에 포함된다.
본 개시물은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 가진 본원에서 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변이체를 포함하는 항-LAG3 단클론성 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시물은, 예를 들어, 본원에서 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 관하여 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 등의 보존적 아미노산 치환을 가진 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가진 항-LAG3 항체를 포함한다.
용어 "인간 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 가진 항체를 포함하도록 의도된다. 본 개시물의 인간 mAb는, 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서(in vitro) 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발(mutagenesis) 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이)를 포함할 수도 있다. 하지만, 용어 "인간 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 또 다른 포유류 종 (예를 들어, 마우스)의 생식계열로부터 유도된 CDR 서열이 인간 FR 서열로 이식된 mAb를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "다중-특이적 항원-결합 분자"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 이중특이적, 삼중-특이적 또는 다중-특이적 항원-결합 분자, 및 이것의 항원-결합 단편을 말한다. 다중-특이적 항원-결합 분자는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수도 있거나 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드의 에피토프에 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수도 있다. 다중-특이적 항원-결합 분자는 단일 다기능적 폴리펩타이드일 수 있거나, 또는 서로 공유 또는 비-공유 회합된 둘 이상의 폴리펩타이드의 멀티머 복합체일 수 있다. 용어 "다중-특이적 항원-결합 분자"는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 결합되거나 이것들과 함께 동시 발현될 수 있는 본 개시물의 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체 또는 이것의 단편은 제2 결합 특이성을 가진 이중-특이적 또는 다중-특이적 항원-결합 분자를 생산하기 위해 하나 이상의 다른 분자적 실체물, 예컨대 단백질 또는 이것의 단편에 기능적으로 결합될 수 있다 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비-공유 회합, 등에 의해). 본 개시물에 따르면, 용어 "다중-특이적 항원-결합 분자"는 또한 이중-특이적, 삼중-특이적 또는 다중-특이적 항체 또는 이것들의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 항체는 제2 결합 특이성을 가진 이중특이적 항체를 생산하기 위해 또 다른 항체 또는 이것의 항원-결합 단편에 기능적으로 결합된다. 본 개시물의 이중특이적 및 다중-특이적 항체는 본원의 다른 곳에서 기술되어 있다.
용어 "특이적으로 결합한다", 또는 "~에 특이적으로 결합한다", 등은 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에서 비교적 안정한, 항원과의 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-8 M 이하 (예를 들어, 더 작은 KD가 더 단단한 결합을 나타냄)의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 두 개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance), 등을 포함한다. 본원에서 기술된 바와 같이, LAG3에 특이적으로 결합하는 항체가 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORE™에 의해 확인되었다. 더욱이, LAG3 내의 하나의 도메인 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중-특이적 항체 또는 LAG3의 두 개의 상이한 영역에 결합하는 이중-특이적 항체는 그럼에도 본원에서 사용된 바와 같이 "특이적으로 결합하는" 항체로 간주된다.
용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편", 등은, 본원에서 사용된 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생한, 효소에 의해 획득 가능한, 합성, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 용어 항체의 "항원-결합 단편", 또는 "항체 단편"은, 본원에서 사용된 바와 같이, LAG3에 결합할 수 있는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 말한다.
"단리된 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 상이한 항원 특이성을 가진 다른 항체 (Ab)가 실질적으로 없는 항체를 나타내려는 의도이다 (예를 들어, LAG3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 이것의 단편은 LAG3 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없다).
용어 "표면 플라스몬 공명"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어, BIACORE™ 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 생체 분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 말한다.
용어 "KD"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내려는 의도이다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정 요인을 말한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수도 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 구역에 결합할 수도 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수도 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. 그것은 또한 항체에 의해 결합되는 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브세트이고 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 상기 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 입체구조적이며, 즉, 비-선형 아미노산으로 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 에피토프는 분자의 화학적 활성 표면 분류, 예컨대 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기, 또는 설포닐 기인 결정 요인을 포함할 수도 있고, 특정 구체예에서, 특정한 3차원 구조적 특성, 및/또는 특정한 전하 특성을 가질 수도 있다.
핵산 또는 이것의 단편을 나타낼 때, 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 서열 동일성의 임의의 널리 공지된 알고리즘, 예컨대 FASTA, BLAST 또는 GAP에 의해 측정된 바와 같이, 또 다른 핵산 (또는 그것의 상보적 가닥)으로의 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬될 때, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 90%, 및 더 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재한다는 것을 나타낸다.
폴리펩타이드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 두 개의 펩타이드 서열이, 예컨대 기본 갭 중량(default gap weight)을 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때, 두 개의 펩타이드 서열이 적어도 90% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 (R 기)를 가진 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 유사성의 퍼센트 또는 정도가 상향 조정될 수도 있다. 이러한 조정 수단은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조 (본원에서 참조로 포함됨). 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 가진 아미노산의 기의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는 다음과 같다: 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민. 대안으로, 보존적 대체는 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45 (본원에 참조로 포함됨)에서 개시된 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 양의 값을 가진 임의의 변화이다. "적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 비음(nonnegative)의 값을 갖는 임의의 변화이다. 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하여 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정치를 사용하여 유사한 서열을 매치시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련이 있는 폴리펩타이드, 예컨대 상이한 종의 유기체의 상동성 폴리펩타이드 사이에서, 또는 야생형 단백질 및 이것의 돌연변이 단백질 사이에서 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 기본 파라미터와 함께 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 함유한다. 예를 들어, GCG Version 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 기본 또는 권장 파라미터를 이용한 FASTA, GCG Version 6.1의 프로그램을 사용하여 비교될 수 있다. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 문의(query) 서열과 검색 서열 사이의 최선의 중첩 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (Pearson (2000) supra). 본 개시물의 서열을 상이한 유기체의 다수의 서열을 함유한 데이터베이스에 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 기본 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 참조 (이것들 각각은 본원에 참조로 포함됨).
구절 "치료적 유효량"은 투여되어 원하는 효과를 생산하는 양을 의미한다. 정확한 양은 처리의 목적에 따라 달라질 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인 가능할 것이다 (예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 만성 바이러스 감염, 암 또는 자가면역 질환과 같은 질환 또는 장애의 개선, 예방 및/또는 치료가 필요한 동물, 바람직하게는 포유동물을 말한다.
II. 면역-PET 이미지화를 위한
LAG3
항체의 방사선
라벨링된
면역컨쥬게이트
본원에서 LAG3에 결합하는 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질이 제공된다. 일부 구체예에서, 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질은 양전자 방사체에 공유 결합된 항원-결합 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서, 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질은 양전자 방사체를 킬레이트화할 수 있는 화학적 모이어티인 하나 이상의 킬레이트화 모이어티에 공유 결합된 항원-결합 단백질을 포함한다.
일부 구체예에서, LAG3에 결합하는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체가 제공되는데, LAG3에 결합하는 상기 항원-결합 단백질은 다음 구조를 가진 하나 이상의 모이어티에 공유 결합된다:
상기 식에서 L은 킬레이트화 모이어티이고; M은 양전자 방사체이고; z는 각각의 경우에 독립적으로 0 또는 1이고; z 중 적어도 하나는 1이다.
일부 구체예에서, 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질은 식 (I)의 화합물이다:
A는 LAG3에 결합하는 단백질이고; L은 킬레이트화 모이어티이고; M은 양전자 방사체이고; z는 0 또는 1이고; k는 0-30의 정수이다. 일부 구체예에서, k는 1이다.
특정 구체예에서, 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질은 식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서 A는 LAG3에 결합하는 단백질이고; L은 킬레이트화 모이어티이고; M은 양전자 방사체이고; k는 1-30의 정수이다.
일부 구체예에서, 다음 구조를 가진 컨쥬게이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다:
상기 식에서 A는 LAG3에 결합하는 단백질이고; L은 킬레이트화 모이어티이고; k는 1-30의 정수이고; 컨쥬게이트는 임상적 PET 이미지화에 적합한 특이적 활성을 제공하기에 충분한 양으로 양전자 방사체로 킬레이트화된다. 적합한 결합 단백질, 킬레이트화 모이어티, 및 양전자 방사체가 하기 제공된다.
A.
LAG3
결합 단백질
적합한 LAG3 결합 단백질은 LAG3에 특이적으로 결합하는 단백질이며, PCT/US16/56156 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 기술된 것들을 포함한다. 본 개시물의 예시의 항-LAG3 항체는 PCT/US16/56156의 표 1에서 나열되어 있으며, 아래에서도 제공된다.
서열 번호: | ||||||||
항체 명칭 | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
H1M14985N | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 |
H1M14987N | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 | 32 |
H2M14811N | 34 | 36 | 38 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 |
H2M14885N | 50 | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 | 62 | 64 |
H2M14926N | 66 | 68 | 70 | 72 | 74 | 76 | 78 | 80 |
H2M14927N | 82 | 84 | 86 | 88 | 90 | 92 | 94 | 96 |
H2M14931N | 98 | 100 | 102 | 104 | 106 | 108 | 110 | 112 |
H2M18336N | 114 | 116 | 118 | 120 | 122 | 124 | 126 | 128 |
H2M18337N | 130 | 132 | 134 | 136 | 138 | 140 | 142 | 144 |
H4H15477P | 146 | 148 | 150 | 152 | 154 | 156 | 158 | 160 |
H4H15483P | 162 | 164 | 166 | 168 | 170 | 172 | 174 | 176 |
H4H15484P | 178 | 180 | 182 | 184 | 186 | 188 | 190 | 192 |
H4H15491P | 194 | 196 | 198 | 200 | 202 | 204 | 206 | 208 |
H4H17823P | 210 | 212 | 214 | 216 | 218 | 220 | 222 | 224 |
H4H17826P2 | 226 | 228 | 230 | 232 | 234 | 236 | 238 | 240 |
H4H17828P2 | 242 | 244 | 246 | 248 | 250 | 252 | 254 | 256 |
H4sH15460P | 258 | 260 | 262 | 264 | 266 | 268 | 270 | 272 |
H4sH15462P | 274 | 276 | 278 | 280 | 282 | 284 | 286 | 288 |
H4sH15463P | 290 | 292 | 294 | 296 | 298 | 300 | 302 | 304 |
H4sH15464P | 306 | 308 | 310 | 312 | 314 | 316 | 318 | 320 |
H4sH15466P | 322 | 324 | 326 | 328 | 330 | 332 | 334 | 336 |
H4sH15467P | 338 | 340 | 342 | 344 | 346 | 348 | 350 | 352 |
H4sH15470P | 354 | 356 | 358 | 360 | 362 | 364 | 366 | 368 |
H4sH15475P | 370 | 372 | 374 | 376 | 378 | 380 | 382 | 384 |
H4sH15479P | 386 | 388 | 390 | 392 | 394 | 396 | 398 | 400 |
H4sH15480P | 402 | 404 | 406 | 408 | 410 | 412 | 414 | 416 |
H4sH15482P | 418 | 420 | 422 | 424 | 426 | 428 | 430 | 432 |
H4sH15488P | 434 | 436 | 438 | 440 | 442 | 444 | 446 | 448 |
H4sH15496P2 | 450 | 452 | 454 | 456 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15498P2 | 458 | 460 | 462 | 464 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15505P2 | 466 | 468 | 470 | 472 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15518P2 | 474 | 476 | 478 | 480 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15523P2 | 482 | 484 | 486 | 488 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15530P2 | 490 | 492 | 494 | 496 | 522 | 524 | 526 | 528 |
H4sH15555P2 | 498 | 500 | 502 | 504 | 530 | 532 | 534 | 536 |
H4sH15558P2 | 506 | 508 | 510 | 512 | 530 | 532 | 534 | 536 |
H4sH15567P2 | 514 | 516 | 518 | 520 | 530 | 532 | 534 | 536 |
H4H14813N | 538 | 540 | 542 | 544 | 546 | 548 | 550 | 552 |
H4H17819P | 554 | 556 | 558 | 560 | 562 | 564 | 566 | 568 |
표 1은 예시의 항-LAG3 항체의 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 제시한다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 HCVR 아미노산 서열, 또는 그것에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 HCVR을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCVR 아미노산 서열, 또는 그것에 대하여 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCVR 아미노산 서열 중 어느 것과 쌍을 형성한, 표 1에서 나열된 HCVR 아미노산 서열 중 어느 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 특정 구체예에 따르면, 본 개시물은 표 1에서 나열된 예시의 항-LAG3 항체 중 어느 것 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체, 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열 번호: 386/394 (예를 들어, H4sH15479P), 418/426 (예를 들어, H4sH15482P) 또는 538/546 (예를 들어, H4sH14813N) 중 하나로부터 선택된다. 특정 구체예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열 번호: 458/464 (예를 들어, H4sH15498P2), 162/170 (예를 들어, H4H15483P), 및 579/578 (예를 들어, H4H15482P) 중 하나로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 HCDR1 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (HCDR1)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 HCDR2 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (HCDR2)를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 HCDR3 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCDR1 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (LCDR1)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCDR2 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (LCDR2)를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCDR3 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 LCDR3 아미노산 서열 중 어느 것과 쌍을 형성한, 표 1에서 나열된 HCDR3 아미노산 서열 중 어느 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 특정 구체예에 따르면, 본 개시물은 표 1에서 나열된 예시의 항-LAG3 항체 중 어느 것 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체, 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열 번호: 392/400 (예를 들어, H4sH15479P), 424/432 (예를 들어, H4sH15482P), 및 544/552 (예를 들어, H4sH14813N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 예시의 항-LAG3 항체 중 어느 것 내에 함유된 여섯 개의 CDR의 세트 (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 특정 구체예에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열 번호: 388-390-392-396-398-400 (예를 들어, H4sH15479P), 420-422-424-428-430-432 (예를 들어, H4sH15482P), 및 540-542-544-548-550-552 (예를 들어, H4sH14813N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 표 1에서 나열된 예시의 항-LAG3 항체 중 어느 것에 의해 정의된 바와 같이 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 여섯 개의 CDR의 세트 (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 결합 단백질은 서열 번호: 386/394 (예를 들어, H4sH15479P), 418/426 (예를 들어, H4sH15482P) 및 538/546 (예를 들어, H4sH14813N)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 해당 분야에 널리 공지되어 있고 본원에서 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하는데 사용될 수 있다. CDRDML 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시의 관례는, 예를 들어, Kabat 정의, Chothia 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, Kabat 정의는 서열 가변성에 기초하고, Chothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기초하고, AbM 정의는 Kabat 및 Chothia 접근법 간의 절충안이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:9268-9272 (1989) 참조. 공용 데이터베이스가 또한 항체 내에서 CDR 서열을 확인하는데 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 LAG3으로의 특이적 결합에 대하여 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 경쟁하는 항체 및 이것의 항원-결합 단편이며, HCVR 및 LCVR은 각각 표 1에서 나열된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에서 유용한 추가적인 예시의 항-LAG3 항체는 LAG525 (및 U.S. 20100233183에 개시된 다른 LAG3 항체), 렐라틀리맙 (및 U.S. 20110150892에 개시된 다른 LAG3 항체), GSK2831781 (및 U.S. 20140286935에 개시된 다른 LAG3 항체), MGD013 (및 WO2015200119에 개시된 다른 LAG3 항체) 및 U.S. 20160222116, U.S. 20170022273, U.S. 20170097333, U.S. 20170137517, U.S. 20170267759, U.S. 20170290914, U.S. 20170334995, WO2016126858, WO2016200782, WO2017087589, WO2017087901, WO2017106129, WO2017149143, WO2017198741, WO2017219995, 및 WO2017220569에 개시된 LAG3 항체를 포함한다.
또한 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단하는 단리된 항체 및 이것의 항원-결합 단편이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, LAG3 결합을 차단하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 LAG3 상에서 MHC 클래스 II와 동일한 에피토프에 결합할 수도 있거나 또는 LAG3 상에서 MHC 클래스 II와 상이한 에피토프에 결합할 수도 있다. 특정 구체예에서, MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단하는 본 개시물의 항체는 표 1에서 나열된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 HCVR의 CDR; 및 표 1에서 나열된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 LCVR의 CDR을 포함한다.
대안의 구체에에서, 본 개시물은 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단하지 않는 항체 및 이것의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 인간 또는 다른 종의 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 및 이것의 항원-결합 단편이다. 특정 구체예에서, 항체는 인간 LAG3 및/또는 게먹이 원숭이(cynomolgus) LAG3에 결합할 수도 있다.
일부 구체예에서, 결합 단백질은 LAG3으로의 결합에 대하여 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 참조 항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 교차-경쟁하는 항체 및 항원-결합 단편이며, HCVR 및 LCVR은 각각 표 1에서 나열된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
한 구체예에서, 결합 단백질은 다음 특성 중 하나 이상을 가진 단리된 항체 또는 항원-결합 단편이다: (a) LAG3의 또는 MHC 클래스 II로의 결합을 차단함; (b) 인간 LAG3 및/또는 게먹이 원숭이 LAG3에 특이적으로 결합함; (c) T 세포 활성화의 LAG3-유도된 손상을 차단하고 T 세포 신호 전달을 구제함; 및 (d) 암에 걸린 대상체에서 종양 성장을 억제하고 생존을 증가시킴.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원 결합 단편은 아고니스트(agonist) 방식으로 LAG3에 특이적으로 결합할 수 있으며, 즉, 그것은 LAG3 결합 및/또는 활성을 향상시키거나 자극할 수도 있고; 다른 구체예에서, 항체는 안타고니스트 방식으로 LAG3에 특이적으로 결합할 수도 있으며, 즉, 그것은 LAG3이 리간드에 결합하는 것을 차단할 수도 있다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원 결합 단편은 중립적인 방식으로 LAG3에 특이적으로 결합할 수 있으며, 즉, 그것은 결합하지만 LAG3 결합 및/또는 활성을 차단하지 않거나 또는 향상시키거나 또는 자극한다.
특정 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 이중특이적이며 LAG3에 대한 제1 결합 특이성 및 제2 표적 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함한다. 제2 표적 에피토프는 LAG3 또는 상이한 단백질 상의 또 다른 에피토프일 수도 있다. 특정 구체예에서, 제2 표적 에피토프는 상이한 T 세포, B-세포, 종양 세포 또는 바이러스 감염된 세포를 포함한 상이한 세포 상에 있을 수도 있다.
특정 구체예에서, 인간 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이 제공되는데, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 성질을 갖는다: (a) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정 (PCT/US16/56156의 실시예 3에서 정의된 검정 포맷을 사용함, 또는 실질적으로 유사한 검정)으로 측정된 바와 같이 약 10nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (b) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (c) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1.1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (d) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (e) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 EC50으로 hLAG3-발현 세포에 결합함; (f) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 2.3nM 미만의 EC50으로 mfLAG3-발현 세포에 결합함; (g) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 32nM 미만의 IC50으로 인간 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (h) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 30nM 미만의 IC50으로 마우스 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (i) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 90% 초과만큼 차단함; (j) 루시퍼라아제 리포터 검정으로 결정된 바와 같이 약 9nM 미만의 EC50으로 T 세포 활성의 LAG3-매개된 억제를 구제함; 및 (k) 형광 발광 검정으로 결정된 바와 같이 약 1.2nM 미만의 EC50으로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 결합함.
일부 구체예에서, 항체 및 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 3에서 정의된 검정 포맷을 사용한 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 1.6분 초과의 해리 반감기 (t½)로 LAG3에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 3에서 정의된 검정 포맷 (예를 들어, mAb-캡쳐 또는 항원-캡쳐 포맷)을 사용한 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 5분 초과, 약 10분 초과, 약 30분 초과, 약 50분 초과, 약 60분 초과, 약 70분 초과, 약 80분 초과, 약 90분 초과, 약 100분 초과, 약 200분 초과, 약 300분 초과, 약 400분 초과, 약 500분 초과, 약 600분 초과, 약 700분 초과, 약 800분 초과, 약 900분 초과, 약 1000분 초과, 또는 약 1100분 초과의 t½로 LAG3에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 5에서 정의된 유동 세포 분석 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 EC50으로 인간 LAG3-발현 세포에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 5의 검정 포맷을 사용한 유동 세포 분석 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 5nM 미만, 약 2nM 미만, 약 1nM 미만, 또는 약 0.5nM 미만의 EC50으로 hLAG3-발현 세포에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 5에서 정의된 유동 세포 분석 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 2.5nM 미만의 EC50으로 게먹이 원숭이 LAG3-발현 세포에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 유동 세포 분석 검정에 의해, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 5에서 정의된 검정 포맷, 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여 측정된 바와 같이 약 2nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 EC50으로 mfLAG3-발현 세포에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 7에서 나타난 세포 부착 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여 결정된 바와 같이 약 32 nM 미만의 IC50으로 MHC 클래스 II (예를 들어, 인간 HLA-DR2)로의 LAG3 결합을 차단한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 세포 부착 검정에 의해, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 7에서 정의된 검정 포맷, 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여 측정된 바와 같이 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 5nM 미만의 IC50으로 인간 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 7에서 나타난 세포 부착 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여 결정된 바와 같이 약 30 nM 미만의 IC50으로 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 7에서 정의된 검정 포맷을 사용한 세포 부착 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 5nM 미만의 IC50으로 인간 MHC 클래스 II로의 마우스 LAG3 결합을 차단한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 7에서 정의된 세포 부착 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 인간 또는 마우스 MHC 클래스 II로의 LAG3의 결합을 90% 초과만큼 차단한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 8에서 정의된 T 세포/APC 루시퍼라아제 리포터 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 9nM 미만의 EC50으로 LAG-유도된 T 세포 하향 조절을 차단한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 예를 들어, PCT/US16/56156의 실시예 8에서 정의된 검정 포맷을 사용한 T 세포/APC 루시퍼라아제 리포터 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 5nM 미만, 약 1nM 미만, 약 0.5nM 미만, 또는 약 0.1nM 미만의 EC50으로 LAG3-유도된 T 세포 하향 조절을 차단한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 9에서 정의된 형광 발광 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 1.2nM 미만의 EC50으로 게먹이 원숭이 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 PCT/US16/56156의 실시예 9에서 정의된 검정 포맷을 사용한 형광 발광 검정, 예를 들어, 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정된 바와 같이 약 1.1nM 미만, 약 1nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 0.2nM 미만, 또는 약 0.1nM 미만의 EC50으로 게먹이 원숭이 활성하된 CD4+ ALC CD8+ T 세포에 결합한다.
한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 LAG3에 결합하는 단클론성 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이며, 항체 또는 이것의 단편은 다음 특성 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCVR을 포함함; (ii) 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCVR을 포함함; (iii) 서열 번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 464, 472, 480, 488, 496, 504, 512, 520, 544, 및 560으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR3 도메인; 및 서열 번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 528, 536, 552, 및 568로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR3 도메인을 포함함; (iv) 서열 번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 508, 516, 540, 및 556으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR1 도메인; 서열 번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 462, 470, 478, 486, 494, 502, 510, 518, 542, 및 558로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR2 도메인; 서열 번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 524, 532, 548, 및 564로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR1 도메인; 및 서열 번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 526, 534, 550, 및 566으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR2 도메인을 포함함; (v) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 10nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (vi) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (vii) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1.1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (viii) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (ix) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 EC50으로 hLAG3-발현 세포에 결합함; (x) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 2.3nM 미만의 EC50으로 mfLAG3-발현 세포에 결합함; (xi) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 32nM 미만의 IC50으로 인간 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (xii) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 30nM 미만의 IC50으로 마우스 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (xiii) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 90% 초과만큼 차단함; (xiv) 루시퍼라아제 리포터 검정으로 결정된 바와 같이 약 9nM 미만의 EC50으로 T 세포 활성의 LAG3-매개된 억제를 구제함; (xv) 형광 발광 검정으로 결정된 바와 같이 약 1.2nM 미만의 EC50으로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 결합함; 및 (xvi) 암에 걸린 대상체에서 종양 성장을 억제하고 생존률을 증가시킴.
한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단하는 단클론성 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이며, 항체 또는 이것의 단편은 다음 특성 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCVR을 포함함; (ii) 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCVR을 포함함; (iii) 서열 번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 464, 472, 480, 488, 496, 504, 512, 520, 544, 및 560으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR3 도메인; 및 서열 번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 528, 536, 552, 및 568로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR3 도메인을 포함함; (iv) 서열 번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 508, 516, 540, 및 556으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR1 도메인; 서열 번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 462, 470, 478, 486, 494, 502, 510, 518, 542, 및 558로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 HCDR2 도메인; 서열 번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 524, 532, 548, 및 564로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR1 도메인; 및 서열 번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 526, 534, 550, 및 566으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가진 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가진 LCDR2 도메인을 포함함; (v) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 10nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (vi) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합함; (vii) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1.1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (viii) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합함; (ix) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 8nM 미만의 EC50으로 hLAG3-발현 세포에 결합함; (x) 유동 세포 분석 검정으로 측정된 바와 같이 약 2.3nM 미만의 EC50으로 mfLAG3-발현 세포에 결합함; (xi) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 32nM 미만의 IC50으로 인간 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (xii) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 약 30nM 미만의 IC50으로 마우스 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 차단함; (xiii) 세포 부착 검정으로 결정된 바와 같이 MHC 클래스 II로의 hLAG3의 결합을 90% 초과만큼 차단함; (xiv) 루시퍼라아제 리포터 검정으로 결정된 바와 같이 약 9nM 미만의 EC50으로 T 세포 활성의 LAG3-매개된 억제를 구제함; (xv) 형광 발광 검정으로 결정된 바와 같이 약 1.2nM 미만의 EC50으로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 결합함; 및 (xvi) 암에 걸린 대상체에서 종양 성장을 억제하고 생존률을 증가시킴.
특정 구체예에서, 항체는 전장 단백질의 임의의 다른 영역 또는 단편에 결합하여 LAG3과 관련된 MHC 클래스 II-결합 활성을 차단하거나 억제함으로써 기능할 수 있으며, 전당 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호: 582에 나타나있다.
특정 구체예에서, 항체는 이중-특이적 항체이다. 이중-특이적 항체는 하나의 도메인의 하나의 에피토프에 결합할 수 있고 LAG3의 상이한 도메인의 제2 에피토프에도 결합할 수 있다. 특정 구체예에서, 이중-특이적 항체는 동일한 도메인의 두 개의 상이한 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 다중-특이적 항원-결합 분자는 LAG3의 세포외 도메인 또는 이것의 단편을 포함하는 제1 항원-결합 특이성; 및 LAG3의 또 다른 에피토프에 대한 제2 항원-결합 특이성을 포함한다.
특정 구체예에서, 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은, 서열 번호: 582에서 예시된 바와 같이 자연적 형태이든, 서열 번호: 574-576에서 예시된 바와 같이 재조합으로 생산되든, LAG3에서 예시된 영역 중 임의의 하나 이상 내의 에피토프, 또는 이것의 단편에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체는 LAG3의 아미노산 잔기 29-450으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 세포외 영역에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체는 서열 번호: 576에 의해 예시된 바와 같이, 게먹이 원숭이 LAG3의 아미노산 잔기 1-533으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 세포외 영역에 결합한다.
특정 구체예에서, 항-LAG3 항체 및 이것의 항원-결합 단편은 LAG3의 세포외 영역 내에서 발견되는 하나 이상의 에피토프 (서열 번호: 588)와 상호작용한다. 에피토프(들)는 LAG3의 세포외 영역 내에 위치한 3개 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상)의 아미노산의 하나 이상의 인접한 서열로 이루어질 수도 있다. 대안으로, 에피토프는 LAG3의 세포외 영역 내에 위치한 복수의 비-인접한 아미노산 (또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수도 있다. 예시의 항체 H4sH15482P가 상호작용하는 LAG3의 에피토프는 서열 번호: 588의 아미노산 28 내지 71에 상응하는 아미노산 서열 LRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY (서열 번호: 589)로 정의된다. 따라서, 서열 번호: 588의 아미노산 28 내지 71 (즉, 서열 LRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY [서열 번호: 589])로 이루어진 영역 내에 함유된 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는 항-LAG3 항체가 또한 포함된다.
본 개시물은 본원의 표 1에서 기술된 특정 예시의 항체 중 어느 것, 또는 표 1에서 기술된 예시의 항체 중 어느 것의 CDR 서열을 가진 항체와 동일한 에피토프, 또는 에피토프의 일부에 결합하는 항-LAG3 항체를 포함한다. 유사하게, LAG3 또는 LAG3 단편으로의 결합에 대하여 본원의 표 1에서 기술된 특정 예시의 항체 중 어느 것, 또는 표 1에서 기술된 예시의 항체 중 어느 것의 CDR 서열을 가진 항체와 경쟁하는 항-LAG3 항체가 또한 포함된다. 예를 들어, 본 개시물은 LAG3으로의 결합에 대하여 본원에서 제공된 하나 이상의 항체와 교차-경쟁하는 항-LAG3 항체를 포함한다 (예를 들어, H4sH15482P, H4sH15479P, H4sH14813N, H4H14813N, H4H15479P, H4H15482P, H4H15483P, H4sH15498P, H4H15498P, H4H17828P2, H4H17819P, 및 H4H17823P).
본원에서 기술된 항체 및 항원-결합 단편은 LAG3에 특이적으로 결합하고 MHC 클래스 II와의 LAG3의 상호작용을 조절한다. 항-LAG3 항체는 높은 친화도 또는 낮은 친화도로 LAG3에 결합할 수도 있다. 특정 구체예에서, 항체는 LAG3에 결합하여 MHC 클래스 II와 LAG3의 상호작용을 차단하는 차단 항체이다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 차단 항체는 MHC 클래스 II로의 LAG3의 결합을 차단하고 및/또는 T-세포 활성화를 자극하거나 향상시킨다. 일부 구체예에서, 차단 항체는 면역 반응을 자극하거나 향상시키고 및/또는 암, 또는 만성 바이러스 감염으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 유용하다. 항체는 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 대상체에서 인간 면역 결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus: HIV), B형 간염 바이러스 (hepatitis B virus: HBV), C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus: HCV), 인간 유두종 바이러스 (human papilloma virus: HPV), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (lymphocytic choriomeningitis virus: LCMV), 및 원숭이 면역 결핍 바이러스 (SIV)와 같은 바이러스에 의한 만성 감염을 감소시킬 수도 있다. 그것들은 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는데 사용될 수도 있다. 그것들은 단독으로 또는 암, 또는 바이러스 감염을 치료하기 위해 해당 분야에 공지된 다른 치료적 모이어티 또는 양상과 함께 부가 요법으로서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 낮은 친화도로 LAG3에 결합하는 항-LAG3 항체는 다중-특이적 항원-결합 분자로 사용되는데, 제1 결합 특이성은 낮은 친화도로 LAG3에 결합하고 제2 결합 특이성은 LAG3 및 또 다른 T-세포 동시-억제자의 상이한 에피토프로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체는 LAG3에 결합하여 소진된(exhausted) T 세포의 아네르기 상태(anergic state)를 반전시킨다. 특정 구체예에서, 항체는 LAG3에 결합하여 조절 T 세포 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 항체는 면역 반응을 자극하거나 향상시키고 및/또는 암, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 균류 감염, 또는 기생충 감염으로 고통받고 있는 대상체를 치료하는데 유용할 수도 있다. 항체는 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 대상체에서 HIV, LCMV 또는 HBV와 같은 바이러스에 의한 만성 감염을 감소시킬 수도 있다. 그것들은 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는데 사용될 수도 있다. 그것들은 단독으로 또는 암, 또는 바이러스 감염을 치료하기 위해 해당 분야에 공지된 다른 치료적 모이어티 또는 양상과 함께 부가 요법으로 사용될 수도 있다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 항체는 아고니스트 항체이며, 항체는 LAG3에 결합하고 LAG3과 MHC 클래스 II의 상호작용을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 활성화 항체는 MHC 클래스 II로의 LAG3의 결합을 향상시키고 및/또는 T-세포 활성화를 억제 또는 저해한다. 본 개시물의 활성화 항체는 대상체에서 면역 반응을 억제하고 및/또는 자가면역 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
시험관 내 또는 생체 내 검정에 의해 결정된 바와 같이, 특정 항-LAG3 항체가 LAG3에 결합하여 LAG3의 활성을 중화시킬 수 있다. 항체가 LAG3에 결합하여 LAG3의 활성을 중화시킬 수 있는 능력은 본원에서 기술된 바와 같이, 결합 검정, 또는 활성 검정을 포함한, 당업자에게 공지된 임의의 표준 방법을 사용하여 측정될 수도 있다.
결합 활성을 측정하기 위한 비-제한적 예시의 시험관 내 검정은 PCT/US16/56156에서 제공된 실시예에서 예시된다: 실시예 3에서, 인간 LAG3에 대한 인간 항-LAG3 항체의 결합 친화도 및 동역학 상수는 표면 플라스몬 공명에 의해 결정되고 측정은 Biacore 4000 또는 T200 기구에서 실행되었고; 실시예 4에서, 항-LAG3 항체 간의 교차-경쟁을 결정하기 위해 차단 검정이 사용되었고; 실시예 5와 6은 LAG3을 과발현하는 세포로의 항체의 결합을 기술하고; 실시예 7에서, 항-LAG3 항체가 시험관 내에서 LAG3의 MHC 클래스 II-결합 능력을 차단할 수 있는 능력을 결정하기 위해 결합 검정이 사용되었고; 실시예 8에서, 항-LAG3 항체가 T 세포에서 LAG3 신호 전달에 길항 작용할 수 있는 능력을 결정하기 위해 루시퍼라아제 검정이 사용되었고; 실시예 9에서, 항-LAG3 항체가 활성화된 원숭이 CD4+ 및 CD8+ 세포에 결합할 수 있는 능력을 결정하기 위해서 형광 발광 검정이 사용되었다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 용어 "항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자 (즉, "전체 항체 분자"), 뿐만 아니라 이것의 항원-결합 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편", 등은, 본원에서 사용된 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생한, 효소에 의해 획득 가능한, 합성, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 용어 항체의 "항원-결합 단편", 또는 "항체 단편"은, 본원에서 사용된 바와 같이, LAG3에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 함유하는 단편, 또는 단리된 CDR을 포함할 수도 있다. 특정 구체예에서, 용어 "항원-결합 단편"은 다중-특이적 항원-결합 분자의 폴리펩타이드 또는 그 단편을 말한다. 이러한 구체예에서, 용어 "항원-결합 단편"은, 예를 들어, LAG3에 특이적으로 결합하는 MHC 클래스 II 분자를 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해 소화 또는 항체 가변 및 (선택적으로) 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기술과 같이 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유도될 수도 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고 및/또는 상업적 공급처, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성형태로의 배열, 또는 코돈의 도입, 시스테인 잔기 생성, 아미노산의 변형, 추가 또는 결실, 등을 위해 화학적으로 또는 분자 생물학적 기술을 사용하여 시퀀싱되고 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방한 아미노산 잔기 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 구속성(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인식 단위. 본원에서 사용된 바와 같이, 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디, 등), 작은 조절 면역 약물 (small modular immunopharmaceutical: SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인이 또한 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 어떠한 크기 또는 아미노산 조성으로 이루어질 수도 있으며 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접한 또는 이것들의 프레임 내에 있는(in frame) 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 가진 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머이며 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수도 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수도 있다.
특정 구체예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수도 있다. 본 개시물의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시의 구성형태는 (i) VH-CH1; (ii) VH -CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL를 포함한다. 상기 나열된 예시의 구성형태 중 어느 것을 포함한, 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성형태에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 결합될 수도 있거나 또는 전체 또는 부분적 힌지(hinge) 또는 링커(linker) 영역에 의해 결합될 수도 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수도 있으며, 이것은 단일 폴리펩타이드 분자 내 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 플렉시블(flexible) 또는 세미-플렉시블(semi-flexible)한 결합을 생성한다. 더욱이, 본 개시물의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 회합 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해)에서 상기 나열된 가변 및 불변 도메인 구성형태 중 어느 것의 호모다이머 또는 헤테로다이머 (또는 다른 멀티머)를 포함할 수도 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 또한 단일-특이적 또는 다중-특이적 (예를 들어, 이중-특이적)일 수도 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인을 포함하는데, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에서 개시된 예시의 이중-특이적 항체 포맷을 포함한, 임의의 다중-특이적 항체 포맷은 해당 분야에서 이용 가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 개시물의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기에 적합할 수도 있다.
본 개시물의 항-LAG3 항체 및 항체 단편은 기술된 항체와 다르지만, LAG3에 결합할 수 있는 능력을 보유한 아미노산 서열을 가진 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모체 서열과 비교하여 아미노산의 하나 이상의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기술된 항체와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 유사하게, 본 개시물의 항체-암호화 DNA 서열은 개시된 서열과 비교하여 뉴클레오타이드의 하나 이상의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본 개시물의 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적으로 동등한 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다.
두 개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들어, 그것들이, 단일 용량이든 다회수 용량이든, 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때 흡수 속도 및 정도가 유의한 차이를 나타내지 않는 약학적 동등물 또는 약학적 대안인 경우, 생물학적으로 동등한 것으로 간주된다. 일부 항체는 흡수 정도가 동등하지만 흡수 속도가 동등하지 않은 경우 동등물 또는 약학적 대안으로 간주되지만 이러한 흡수 속도의 차이가 의도적이고 라벨에 반영되어 있고, 예를 들어, 만성 사용시 효과적인 신체 약물 농도의 성취에 필수적이지 않으며, 연구된 특정 약품에 대하여 의학적의 무의미한 것으로 간주되기 때문에 생물학적 동등물로 간주될 수도 있다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 안전성, 순도, 또는 효능에 임상적으로 유의한 차이가 없으면 생물학적으로 동등하다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은, 이렇게 스위칭하지 않으면서 지속되는 요법과 비교하여 임상적으로 유의한 면역원성 변화, 또는 감소된 효과를 포함하여, 예상되는 부작용의 위험을 증가시키지 않으면서 환자가 참조 제품과 생물학적 제품 사이에서 1회 이상 스위칭(switch)될 수 있으면 생물학적으로 동등하다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 사용 조건 또는 사용 조건들에 대하여 공통 메커니즘 또는 작용 메커니즘들 모두에 의해 이러한 메커니즘들이 공지된 정도로 작용하는 경우 생물학적 동등물이다.
생물학적으로 동등성은 생체 내 및/또는 시험관 내 방법에 의해 입증될 수도 있다. 생물학적 동등성 측정법은, 예를 들어, (a) 인간 또는 다른 포유동물에서 생체 내 테스트로서, 항체 또는 그 대사 산물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 생물학적 유체에서 측정되는, 테스트; (b) 인간 생체 내 생물학적 이용 가능성 데이터와 연관성이 있고 이것을 합리적으로 예측하는 시험관 내 테스트; (c) 인간 또는 다른 포유동물에서 항체 (또는 그 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 생체 내 테스트; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 개시물의 항체의 생물학적으로 동등한 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양하게 치환시키거나 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 구성될 수도 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적인 것이 아닌 시스테인 잔기는 복원시 불필요한 또는 부정확한 분자 내 이황화 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실되거나 다른 아미노산을 대체될 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적으로 동등한 항체는 항체의 글리코실화 특성을 변형시킨 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 제거한 돌연변이를 포함한 항체 변이체를 포함할 수도 있다.
본 개시물의 특정 구체예에 따르면, 항-LAG3 항체는, 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서, FcRn 수용체로의 항체 결합을 향상시키거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 예를 들어, 본 개시물은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항-LAG3 항체를 포함하며, 돌연변이(들)는 산성 환경에서 (예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위에 있는 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수도 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적 예는, 예를 들어, 위치 250 (예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428 (예를 들어, L 또는 F); 252 (예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254 (예를 들어, S 또는 T), 및 256 (예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433 (예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434 (예를 들어, A, W, H, F 또는 Y [N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308 (예를 들어, 308F, V308F), 및 434에서의 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 변형은 428L (예를 들어, M428L) 및 434S (예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I (예를 들어, V259I), 및 308F (예를 들어, V308F) 변형; 433K (예를 들어, H433K) 및 434 (예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256 (예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형 (예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형 (예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 변형은 265A (예를 들어, D265A) 및/또는 297A (예를 들어, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 개시물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체를 포함한다: 250Q 및 248L (예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E (예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S (예를 들어, M428L 및 N434S); 257I 및 311I (예를 들어, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H (예를 들어, P257I 및 N434H); 376V 및 434H (예를 들어, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A (예를 들어, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F (예를 들어, H433K 및 N434F). 한 구체예에서, 본 개시물은 다이머 안정화를 촉진하기 위해 IgG4의 힌지 영역에서 S108P 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-LAG3 항체를 포함한다. 상기 언급된 Fc 도메인 돌연변이의 가능한 모든 조합, 및 본원에서 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이는 본 개시물의 범위 내에서 고려된다.
본 개시물은 또한 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-LAG3 항체를 포함하며, 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 아이소타입의 CH 영역으로부터 유도된 세그먼트를 포함한다. 예를 들어, 본 개시물의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유도된 CH3 도메인 전부 또는 일부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유도된 CH2 도메인 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수도 있다. 특정 구체예에 따르면, 본 개시물의 항체는 키메라 힌지 영역을 가진 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유도된 "하부 힌지" 서열 (EU 넘버링에 따라 위치 228 내지 236의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유도된 "상부 힌지" 아미노산 서열 (EU 넘버링(numbering)에 따라 위치 216 내지 227의 아미노산 잔기)을 포함할 수도 있다. 특정 구체예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유도된 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유도된 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는 항체의 치료적 또는 약물동역학적 성질에 해로운 영향을 미치지 않으면서 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수도 있다 (예를 들어, US 특허 공개 번호 20140243504 (그 개시물의 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조). 특정 구체예에서, Fc 영역은 서열 번호: 569, 570, 571, 572 및 573으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
B. 양전자 방사체 및
킬레이트화
모이어티
적합한 양전자 방사체는 킬레이트화 모이어티와 안정한 복합체를 형성하고 면역-PET 이미지화 목적에 적합한 물리적 반감기를 갖는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시의 양전자 방사체는 89Zr, 68Ga, 64Cu, 44Sc, 및 86Y를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 양전자 방사체는 또한, 제한되는 것은 아니지만, 76Br 및 124I를 포함하여, LAG3 결합 단백질과 직접적으로 결합하는 것들, 및 보결 원자단(prosthetic group), 예를 들어, 18F를 통해 도입된 것들을 포함한다.
본원에서 기술된 킬레이트화 모이어티는 LAG3 결합 단백질에 공유 결합된 화학적 모이어티, 예를 들어, 항-LAG3 항체이고 양전자 방사체의 킬레이트화 가능한 부분, 즉, 양전자 방사체와 반응하여 동조된(coordinated) 킬레이트 복합체를 형성할 수 있는 부분을 포함한다. 적합한 모이어티는 특정 금속의 효율적인 로딩을 허용하고 생체 내에서 진단적 사용, 예를 들어, 면역-PET 이미지화를 위해 충분히 안정한 금속-킬레이터 복합체를 형성하는 것들을 포함한다. 예시의 킬레이트화 모이어티는 양전자 방사체의 해리 및 진단적 사용에 적합한 정도로 침착되는, 미네랄 골, 혈장 단백질, 및/또는 골수로의 축적을 최소화하는 것들을 포함한다.
킬레이트화 모이어티의 예는 양전자 방사체 89Zr, 68Ga, 64Cu, 44Sc, 및/또는 86Y와 안정한 복합체를 형성하는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시의 킬레이트화 모이어티는 Nature Protocols, 5(4): 739, 2010; Bioconjugate Chem., 26(12): 2579 (2015); Chem Commun ( Camb), 51(12): 2301 (2015); Mol . Pharmaceutics, 12: 2142 (2015); Mol . Imaging Biol., 18: 344 (2015); Eur . J. Nucl. Med . Mol . Imaging, 37:250 (2010); Eur . J. Nucl . Med . Mol . Imaging (2016). doi:10.1007/s00259-016-3499-x; Bioconjugate Chem., 26(12): 2579 (2015); WO 2015/140212A1; 및 US 5,639,879 (전문이 참조로 포함됨)에서 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
예시의 킬레이트화 모이어티는 또한 데스페리옥사민 (DFO), 1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스포닉) 산 (DOTP), 1R, 4R, 7R, 10R)-α'α''α'''-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTMA), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산 (TETA), H4octapa, H6phospa, H2dedpa, H5decapa, H2azapa, HOPO, DO2A, 1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (DOTAM), 1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N''-트리아세트산 (NOTA), 1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (DOTAM), 1,4,8,11-테트라아자비사이클로[6.6.2]헥사데칸-4, 11-디세트산 (CB-TE2A), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (Cyclen), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸 (Cyclam), DFO*-pPhe-NCS를 통해 항체에 컨쥬게이션될 수 있는 옥타덴테이트 킬레이터, 예를 들어, DFO* (Vugt et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging (2017) 44: 286-295 참조), 헥사덴테이트 킬레이터, 포스포네이트-기반 킬레이터, 대환식 킬레이터, 대환식 테레프탈아미드 리간드를 포함하는 킬레이터, 이기능적 킬레이터, 푸사리닌 C 및 푸사리닌 C 유도체 킬레이터, 트리아세틸푸사리닌 C (TAFC), 페리옥사민 E (FOXE), 페리옥사민 B (FOXB), 페리크롬 A (FCHA), 등을 포함하는 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 킬레이트화 모이어티의 킬레이트화 부분을 결합 단백질에 공유 부착시키는 링커 모이어티를 통해 LAG3 결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 이것의 항원 결합 단편에 공유 결합된다. 일부 구체예에서, 이들 링커 모이어티는 LAG3 결합 단백질, 예를 들어, 항체의 시스테인 또는 리신의 반응성 모이어티, 예를 들어, p-이소티오시아네이토베닐기를 포함하는, 킬레이터에 부착된 반응성 모이어티 및 하기 컨쥬게이션 방법에서 제공된 반응성 모이어티 간의 반응으로부터 형성된다. 이에 더하여, 이러한 링커 모이어티는 선택적으로 극성, 가용성, 입체적 상호작용, 강성, 및/또는 킬레이트화 부분과 LAG3 결합 단백질 사이의 길이를 조정할 목적으로 사용된 화학적 기를 포함한다.
C. 방사선
라벨링된
항-
LAG3
컨쥬게이트의
제조
방사선 라벨링된 항-LAG3 단백질 컨쥬게이트는 (1) LAG3 결합 단백질, 예를 들어, 항체를 양전자 방사체 킬레이터 및 LAG3 결합 단백질의 바람직한 컨쥬게이션 부위에 반응성인 모이어티를 포함하는 분자와 반응시키고, (2) 바람직한 양전자 방사체를 로딩함으로써 제조될 수 있다.
적합한 컨쥬게이션 부위는, 제한되는 것은 아니지만, 리신 및 시스테인을 포함하며, 이것들 모두는, 예를 들어, 고유한 또는 조작된 것일 수 있고, 예를 들어, 항체의 중쇄 또는 경쇄 상에 존재할 수 있다. 시스테인 컨쥬게이션 부위는 항체 이황화 결합의 돌연변이, 삽입, 또는 감소로부터 얻어진 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시스테인 조작된 항체를 제조하는 방법은 WO2011/056983에서 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 부위-특이적 컨쥬게이션 방법은 또한 항체의 특정 부위에 대한 컨쥬게이션 반응을 지시하고, 바람직한 화학량론을 달성하고, 및/또는 바람직한 킬레이터-대-항체 비를 달성하는데 사용될 수 있다. 이러한 컨쥬게이션 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 시스테인 조작과, 제한되는 것은 아니지만, 글루타민 컨쥬게이션, Q295 컨쥬게이션, 및 트랜스글루타미나아제-매개된 컨쥬게이션을 포함한, 효소적 및 화학 효소적 방법, 뿐만 아니라 J. Clin . Immunol., 36: 100 (2016) (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 기술된 것들을 포함한다. 바람직한 컨쥬게이션 부위에 반응성인 적합한 모이어티는 일반적으로 LAG3 결합 단백질, 예를 들어, 항체 및 양전자 방사체 킬레이터의 효율적이고 용이한 커플링을 가능하게 한다. 리신 및 시스테인 부위에 반응성인 모이어티는 친전자성 기를 포함하며, 이것은 당업자에게 공지되어 있다. 특정 양태에서, 원하는 컨쥬게이션 부위가 리신일 때, 반응성 모이어티는 이소티오시아네이트, 예를 들어, p-이소티오시아나토베닐 기 또는 반응성 에스터이다. 특정 양태에서, 원하는 컨쥬게이션 부위가 시스테인일 때, 반응성 모이어티는 말레이미드이다.
킬레이터가 데스페리옥사민 (DFO)일 때, 적합한 반응성 모이어티는 이소티오시안타토벤질 기, n-하이드록시석신이미드 에스터, 2,3,5,6 테트라플루오로페놀 에스터, n-석신이미딜-S-아세틸티오아세테이트, 및 BioMed Research International, Vol 2014, Article ID 203601 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, LAG3 결합 단백질은 항체이고 양전자 방사체 킬레이터 및 컨쥬게이션 부위에 반응성인 모이어티를 포함하는 분자는 p-이소티오시안타토벤질-데스페리옥사민 (p-SCN-Bn-DFO)이다:
양전자 방사체 로딩은 LAG3 결합 단백질 킬레이터 컨쥬게이트를 킬레이터에 대한 상기 양전자 방사체의 조정을 허용하기에 충분한 시간 동안 양전자 방사체와 함께 인큐베이션함으로써, 예를 들어, 본원에서 제공된 예에서 기술된 방법, 또는 실질적으로 유사한 방법을 수행함으로써 달성된다.
D.
컨쥬게이트의
예시의
구체예
인간 LAG3 및 양전자 방사체에 결합하는 항체 또는 이것의 항원 결합 단편을 포함하는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트가 본 개시물에 포함된다. 또한 인간 LAG3, 킬레이트화 모이어티, 및 양전자 방사체에 결합하는 항체 또는 이것의 항원 결합 단편을 포함하는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트가 본 개시물에 포함된다.
일부 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 89Zr과 복합체를 형성할 수 있는 킬레이터를 포함한다. 특정 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 데스페리옥사민을 포함한다. 특정 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 p-이소티오시아나토벤질-데스페리옥사민이다.
일부 구체예에서, 양전자 방사체는 89Zr이다. 일부 구체예에서, 1.0% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.9% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.8% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.7% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.6% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.5% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.4% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.3% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 0.2% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션되고, 또는 0.1% 미만의 항-LAG3 항체가 양전자 방사체와 컨쥬게이션된다.
일부 구체예에서, 컨쥬게이트의 킬레이트화 모이어티-대-항체 비는 1 내지 2이다.
특정 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 p-이소티오시아나토벤질-데스페리옥사민이고 양전자 방사체는 89Zr이다. 또 다른 특정 구체예에서, 킬레이트화 모이어티는 p-이소티오시아나토벤질-데스페리옥사민이고 양전자 방사체는 89Zr이고, 컨쥬게이트의 킬레이트화 모이어티-대-항체 비는 1 내지 2이다.
일부 구체예에서, LAG3에 결합하는 항원-결합 단백질이 본원에서 제공되는데, LAG3에 결합하는 상기 항원-결합 단백질은 다음 구조를 가진 하나 이상의 모이어티에 공유 결합된다:
상기 식에서 L은 킬레이트화 모이어티이고; M은 양전자 방사체이고; z는 각각의 경우에 독립적으로 0 또는 1이고; z 중 적어도 하나는 1이다. 특정 구체예에서, 방사선 라벨링된 항원-결합 단백질은 식 (I)의 화합물이다:
A는 LAG3에 결합하는 단백질이고; L은 킬레이트화 모이어티이고; M은 양전자 방사체이고; z는 0 또는 1이고; k는 0-30의 정수이다. 일부 구체예에서, k는 1이다.
일부 구체예에서, L은 다음과 같다:
일부 구체예에서, M은 89Zr이다.
일부 구체예에서, k는 1 내지 2의 정수이다. 일부 구체예에서, k는 1이다.
일부 구체예에서, -L-M은 다음과 같다:
또한 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 합성하는 방법이 본 개시물에 포함되는데 식 (III)의 화합물과 89Zr을 접촉시키는 단계를 포함하며:
상기 식에서 A는 LAG3에 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이다. 특정 구체예에서, 식 (III)의 화합물은 LAG3에 결합하는 항체, 또는 이것의 항원 결합 단편과 p-SCN-Bn-DFO를 접촉시킴으로써 합성된다.
또한 식 (III)의 화합물과 89Zr 간의 반응 생성물이 본원에서 제공된다.
식 (III)의 화합물이 본원에서 제공된다:
상기 식에서 A는 LAG3에 결합하는 항체 또는 이것의 항원 결합 단편이고 k는 1-30의 정수이다. 일부 구체예에서, k는 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, 다음 구조를 가진 컨쥬게이트를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다:
상기 식에서 A는 LAG3에 결합하는 단백질이고; L은 킬레이트화 모이어티이고; k는 1-30의 정수이고; 컨쥬게이트는 임상적 PET 이미지화에 적합한 특이적 활성을 제공하기에 충분한 양의 양전자 방사체로 킬레이트화된다. 일부 구체예에서, 킬레이트화된 양전자 방사체의 양은 LAG3에 결합하는 단백질 1-50 mg 당 약 1 내지 약 20 mCi의 특이적 활성을 제공하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 킬레이트화된 양전자 방사체의 양은 LAG3에 결합하는 단백질 1-50 mg 당 최대 20 mCi, 최대 15 mCi, 또는 최대 10 mCi, 예를 들어, 약 3 내지 약 20 mCi, 약 5 내지 약 20 mCi, 약 1 내지 약 15 mCi, 약 3 내지 약 15 mCi, 약 5 내지 약 15 mCi, 약 1 내지 약 10 mCi, 또는 약 3 내지 약 10 mCi의 범위의 특이적 활성을 제공하기에 충분한 양이다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 2 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 약 1.5 nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 90 pM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 약 20 pM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 표 1에서 나열된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR의 상보성 결정 영역 (CDR); 및 표 1에서 나열된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는LCVR의 CDR을 포함하는 참조 항체와 인간 LAG3으로의 결합에 대하여 경쟁한다. 일부 구체예에서, 참조 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 표 1에서 제시된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 구체예에서, 참조 항체는 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원 결합 단편은 MHC 클래스 II로의 LAG3 결합을 차단한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원 결합 단편은 리간드로의 LAG3 결합을 증가시키지 않거나 감소시키지 않는다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR의 상보성 결정 영역 (CDR); 및 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR의 CDR을 포함한다. 특정 구체예에서, 단리된 항체는 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 특정 구체예에서, 단리된 항체는 서열 번호: 386/394, 418/426, 538/546, 577/578, 579/578, 및 580/581로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 인간 단클론성 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이며, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 표 1에서 나열된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 인간 단클론성 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이며, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 표 1에서 나열된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 인간 LAG3에 특이적으로 결합하는 인간 단클론성 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이며, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 (a) 표 1에서 나열된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 HCVR; 및 (b) 표 1에서 나열된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 LCVR을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 표 1에서 나열된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유되는 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에서 나열된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유되는 세 개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열 번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 508, 516, 540, 및 556으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 HCDR1 도메인;
(b) 서열 번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 462, 470, 478, 486, 494, 502, 510, 518, 542, 및 558로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 HCDR2 도메인;
(c) 서열 번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 464, 472, 480, 488, 496, 504, 512, 520, 544, 및 560으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 HCDR3 도메인;
(d) 서열 번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 524, 532, 548, 및 564로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 LCDR1 도메인;
(e) 서열 번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 526, 534, 550, 및 566으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열 번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 528, 536, 552, 및 568로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 LCDR3 도메인.
일부 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호: 386/394, 418/426, 및 538/546으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
E. 항-
LAG3
항체-
킬레이터
컨쥬게이트의
생산을 위한
스케일링된
(scaled) 제조
킬레이터에 컨쥬게이션된 항-LAG3 항체를 생산하기 위한 확장 제조 공정이 본 개시물에 포함된다. 항-LAG3 항체-킬레이터 컨쥬게이트는 방사선 라벨링에 적합한 형태로 되어 있다.
멸균 환경 유지, 무균 적차 실시, 모든 공정의 기록 유지, 및 제품 품질, 순도, 강도, 및 동일성, 및 그것들로부터의 임의의 편차의 문서화를 포함한, 생산의 모든 측면에서 양호한 제조 공정이 준수된다.
일부 구체예에서, 확장 제조 공정은 연구 개발을 위한 제조 공정보다 더 빠르다. 일부 구체예에서, 확장 제조 공정은 12시간 미만, 또는 10시간 미만, 또는 8시간 미만, 또는 6시간 미만, 또는 4시간 미만, 또는 약 2시간 미만이 걸릴 수 있다.
일부 구체예에서, 첫 번재 단계는 첨가제, 컨쥬게이션 간섭 종, 및 컨쥬게이션 공정을 억제하는 염을 제거하기 위해 30-50kDa 막을 사용한 항-LAG3 항체의 한외여과 및 투석여과 (UFDF)를 포함한다. 예시의 막 폴리머는 폴리에테르설폰 (PES), 셀룰로오스 아세테이트 (CA), 및 재생된 셀룰로오스 (RC)를 포함한다. 이 단계에서, 항체는 낮은 이온 강도 및 비-간섭 버퍼 용액에서 버퍼 교환된다. 버퍼 pH는 약 4.5 내지 약 6, 또는 약 5 내지 약 6, 또는 약 5.3 내지 약 5.7, 또는 약 5.5일 수 있다. 본원에서 고려된 버퍼 시스템은 1차 아민이 없는 임의의 버퍼 시스템을 포함한다. 예시의 버퍼는 아세테이트, 포스페이트, 또는 시트레이트 버퍼를 포함한다. 버퍼는 컨쥬게이션 전 가공 동안에 단백질 안정성을 제공한다. 공정 부피가 더 감소되어 항체를 농축한 다음 멸균 여과될 수 있다.
컨쥬게이션 전 UFDF 이후, 농축 및 여과된 항체는 무아민(amine free) 카보네이트 버퍼 시스템으로 옮겨질 수 있다. 카보네이트 버퍼 시스템은 약 8.5 내지 약 9.6, 또는 약 9.0 내지 약 9.6, 또는 약 9.2 내지 약 9.4, 또는 약 9.4 내지 약 9.6의 범위의 pH, 또는 약 9.4의 pH를 가질 수 있다.
용제 중의 킬레이터, 예를 들어, DFO가 표적 농도로 항체를 함유한 버퍼 세스템에 추가되고, 추가적인 용제는 원하는 퍼센트로 용액에 추가될 수 있다. 킬레이터는 항체의 몰 과량으로, 예를 들어, 3.5-5:1 킬레이터 대 항체로 추가될 수 있다. 총 반응 부피는 최대 5 L일 수 있다.
반응 온도 및 반응 시간은 반비례한다. 예를 들어, 반응 온도가 높아지면, 반응 시간은 짧아진다. 반응 온도가 낮아지면, 반응 시간은 길어진다. 예로서, 약 18℃ 초과의 온도에서, 반응은 2시간 미만이 걸릴 수도 있고; 18℃ 미만의 온도에서, 반응은 2시간 초과가 걸릴 수도 있다.
컨쥬게이션 반응은 퀸칭(quenching)에 의해, 예를 들어, 아세트산의 추가에 의해 종결될 수 있다.
일부 구체예에서, 항체와 데페록사민의 컨쥬게이션이 수행되어 DFO-mAb 컨쥬게이트가 생산된다. 일부 구체예에서, 항체와 p-SCN-Bn-데페록사민의 컨쥬게이션이 수행되어 DFO-mAb 컨쥬게이트가 생산된다.
킬레이터에 대한 예시의 용제는 DMSO 및 DMA를 포함한다. 후속 UFDF 단계는 막을 이용하고, 막은 컨쥬게이션 단계에 사용된 용제 시스템에 기초하여 선택된다. 예를 들어, DMA는 PES 막을 용해시켜서, 둘은 동일한 시스템에서 사용될 수 있다.
카보네이트 버퍼는 장기간 저장 동안에 컨쥬게이트의 안정성을 위해서는 바람직하지 않다. 따라서, 항체-킬레이터 컨쥬게이트가 형성되면, 그것들은 장기간 저장 및 안정성을 위해 특별히 선택된 버퍼로 버퍼 교환될 수 있다. 예시의 버퍼는 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 아르기닌, 및 히스티딘 버퍼를 포함한다. 잔류 염을 제거하고 적합한 농도, 첨가제 수준, 및 컨쥬게이션된 단클론성 항체의 pH를 제공하기 위해 추가의 UFDF 단계가 수행될 수 있다. 결과로 생성된 항체-킬레이터 컨쥬게이트는 이후의 제제화를 위해 멸균 여과되어 저장될 수 있다.
III. 방사선
라벨링된
면역컨쥬게이트를
사용하는 방법
특정 양태에서, 본 개시물은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 진단적 및 치료적 사용 방법을 제공한다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 조직에서 LAG3를 검출하는 방법을 제공하는데, 방법은 본원에서 제공된 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 조직에 투여하는 단계; 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 조직은 세포 또는 세포주를 포함한다. 특정 구체예에서, 조직은 포유동물인 대상체에 존재한다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간 대상체이다. 특정 구체예에서, 대상체는 암, 감염성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖는다. 한 구체예에서, 대상체는 암에 걸렸다. 특정 구체예에서, 감염성 질환은, 예를 들어, 리케챠 박테리아(rickettsial bacteria), 바실루스(bacilli), 클레브시엘라(klebsiella), 수막염균(meningococci) 및 임균(gonococci), 프로테우스(proteus), 뉴모노코쿠스(pneumonococci), 슈도모나스(pseudomonas), 연쇄상구균(streptococci), 포도상구균(staphylococci), 세라티아(serratia), 보렐리아(Borriella), 탄저균(Bacillus anthricis), 클라미디아(Chlamydia), 클로스트리듐(Clostridium), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheriae), 레지오넬라(Legionella), 미코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 살모넬라(Salmonella), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 및 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)에 의해 유발되는 박테리아 감염이다. 특정 구체예에서, 감염성 질환은, 예를 들어, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), C형 간염 바이러스 (HCV), B형 간염 바이러스 (HBV), 헤르페스 바이러스(herpes virus) (예를 들어, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, CMV, 및 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus)), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 및 원숭이 면역 결핍 바이러스 (SIV)에 의해 유발되는 바이러스 감염이다. 특정 구체예에서, 감염성 질환은, 예를 들어, 엔타모에바 종(Entamoeba spp.), 요충(Enterobius vermicularis), 리슈만 편모충 종(Leishmania spp.), 회충 종(Toxocara spp.), 플라스모디윰 종(Plasmodium spp.), 쉬스토스마 종(Schistosoma spp.), 갈고리촌충(Taenia solium), 톡소플라스마 원충(Toxoplasma gondii), 및 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발되는 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 감염성 질환은, 예를 들어, 아스페르질루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니게르(niger), 등), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis), 등), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 털곰팡이 속(Genus mucorales) (털곰팡이(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus), 등), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 및 스포로트릭스 셴키(Sporothrix schenkii)에 의해 유발되는 균류 감염이다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 LAG3을 발현하는 조직을 이미지화하는 방법을 제공하며 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 조직에 투여하는 단계; 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 조직은 종양에 포함된다. 한 구체예에서, 조직은 종양 세포 배양물 또는 종양 세포주에 포함된다. 한 구체예에서, 조직은 대상체의 종양 병소에 포함된다. 한 구체예에서, 조직은 조직 내 종양내 림프구이다. 한 구체예에서, 조직은 LAG3-발현 세포를 포함한다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 요법에 대한 반응을 측정하는 방법을 제공하는데, 요법에 대한 반응은 염증을 측정함으로써 측정된다. 방법은, 이 양태에 따라, 필요로 하는 대상체에게 본원에서 제공되는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 염증은 대상체의 종양에 존재한다. 특정 구체예에서, LAG3 발현의 증가는 종양 내 염증의 증가와 연관성이 있다. 특정 구체예에서, 염증은 대상체의 감염된 조직에 존재한다. 특정 구체예에서, LAG3 발현의 감소는 감염된 조직 내 염증의 감소와 연관성이 있다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 요법에 대한 반응을 측정하는 방법을 제공하는데, 요법에 대한 반응은 염증을 측정함으로써 측정된다. 방법은, 이 양태에 따라, (i) 필요로 하는 대상체에게 본원에서 제공되는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계, 및 (ii) 요법을 시작한 후 단계 (i)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 염증은 대상체의 조직에 존재한다. 특정 구체예에서, LAG3 발현의 증가는 조직 내 염증의 증가와 연관성이 있다. 특정 구체예에서, LAG3 발현의 감소는 조직 내 염증의 감소와 연관성이 있다. 특정 구체예에서, 단계 (i)에서 가시화된 LAG3 발현은 단계 (ii)에서 가시화된 LAG3 발현과 비교된다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 환자가 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한지를 결정하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계, 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계, 및 PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화하는 단계를 포함하며 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 환자가 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한 것으로 확인한다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 LAG3의 억제자 및 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 대한 후보물질을 확인하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계, 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 단계, PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화하는 단계를 포함하며 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 환자가 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한 것으로 확인한다. 일부 구체예에서, 환자에 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트가 더 투여되고 투여된 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트는 PET 이미지화에 의해 종양에서 국소화되며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 환자가 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 적합한 것으로 확인한다.
또한 항-종양 요법에 대한 환자의 반응을 예측하는 방법이 본원에서 제공되는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계; 및 종양이 LAG3-양성인지 결정하는 단계를 포함하며, 종양이 LAG3-양성이면 항-종양 요법에 대한 환자의 양성 반응을 예측한다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트를 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화함으로써 양성으로 결정되는데 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다.
일부 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1 억제자 (예를 들어, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 및 펨브롤리쥬맙), PD-L1 억제자 (예를 들어, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 및 REGN3504, 뿐만 아니라 특허 공개 번호 US 2015-0203580에 개시된 것들), CTLA-4 억제자 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 US 7,087,411에서 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 이것의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시쥬맙, 또는 라니비쥬맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제자 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)], Ang2 억제자 (예를 들어, 네스바큐맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제자 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원에 대한 항체 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암종 배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9], 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭, 암 백신), 항원 제공을 증가시키기 위한 보조제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포 독소, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제자 (예를 들어, 듀플리무맙), IL-10 억제자, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 항-종양 요법은 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리쥬맙, 및 이것들의 조합으로부터 선택된다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 LAG3의 억제자를 포함한 항-종양 요법에 대한 환자의 반응을 예측하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계, 종양이 LAG3-양성인지 결정하는 단계를 포함하며, 종양이 LAG3-양성인 경우 환자의 양성 반응이 예측된다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화함으로써 양성으로 결정되며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자와 조합하여 LAG3의 억제자를 포함하는 항-종양 요법에 대한 환자의 반응을 예측하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 환자를 선택하는 단계, 종양이 LAG3 양성 및 PD-1-양성인지 결정하는 단계를 포함하며, 종양이 LAG3 양성 및 PD-1-양성인 경우 환자의 양성 반응이 예측된다. 특정 구체예에서, 종양은 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 국소화함으로써 LAG3 양성으로 결정되는데 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다. 특정 구체예에서, 종양은 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트를 더 투여하고 PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트를 국소화함으로써 PD-1 양성으로 결정되며 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 PD-1-양성임을 나타낸다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 대상체에서 LAG3-양성 종양을 검출하는 방법을 제공한다. 방법은, 이 양태에 따르면, 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계; 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 대상체에 투여하는 단계; 및 PET 이미지화에 의해 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 국소화를 결정하는 단계를 포함하며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다.
일부 양태에서, 필요로 하는 대상체에 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트의 약 20 mg 이하의 용량, 약 15 mg 이하의 용량, 약 10 mg 이하의 용량, 예를 들어, 2 mg, 또는 5 mg, 또는 10 mg의 용량이 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "필요로 하는 대상체"는 암의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 나타내고, 및/또는 고체 종양을 포함한 암으로 진단되고 이것들에 대한 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물을 의미한다.많은 구체예에서, 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 교체 가능하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 대상체는 원발성 또는 전이성 종양 및/또는, 제한되는 것이 아니라, 원인 불명 체중 감소, 쇠약감, 지속적 피로, 식욕 부진, 고열, 도한(night sweat), 골 통증, 호흡 곤란, 복부 팽만, 흉통/흉부 압박, 비장 확대, 및 암-관련 바이오마커 (예를 들어, CA125)의 수준의 증가를 포함하는, 하나 이상의 증상 또는 적응증으로 진단될 수도 있다. 표현은 원발성 또는 정착된 종양에 걸린 대상체를 포함한다. 특정 구체예에서, 표현은 고체 종양, 예를 들어, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 피부암, 간암, 골암, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 두경부암, 및 뇌암에 걸렸고 및/또는 이것들에 대한 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 포함한다. 용어는 원발성 또는 전이성 종양 (발전형 악성 종양(advanced malignancies))에 걸린 대상체를 포함한다. 특정 구체예에서, 표현 "필요로 하는 대상체"는 저항성 또는 난치성이거나 이전 요법 (예를 들어, 항암제로의 치료)에 의해 불충분하게 제어된 고체 종양을 가진 환자를 포함한다. 예를 들어, 발현은 1회 이상의 이전 요법, 예컨대 화학요법 (예를 들어, 카르보플라틴 또는 도세탁셀)으로 치료된 대상체를 포함한다. 특정 구체예에서, 표현 "필요로 하는 대상체"는 1회 이상의 이전 요법으로 치료되었지만 이후에 재발되거나 전이된 고체 종양을 가진 환자를 포함한다. 특정 구체예에서, 용어는, 제한되는 것은 아니지만, 암, 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 치주염(periodontitis), 건초열(hay fever), 심장병, 관상 동맥 질환, 감염성 질환, 기관지염(bronchitis), 피부염(dermatitis), 수막염(meningitis), 천식(asthma), 결핵(tuberculosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 간염, 부비강염(sinusitis), 건선(psoriasis), 알레르기(allergy), 섬유증(fibrosis), 낭창(lupus), 혈관염(vasiculitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 그레이브병(Graves' disease), 셀리악병(Celiac disease), 섬유근육통(fibromyalgia), 및 이식 거부반응을 포함한 염증성 질환 또는 장애에 걸린 대상체를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 방법은 고체 종양을 가진 대상체에서 사용된다. 용어 "종양", "암" 및 "악성 종양"은 본원에서 교체 가능하게 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고체 종양"은 보통 낭포(cyst) 또는 액체 구역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 말한다. 고체 종양은 양성 (암이 아님) 또는 악성 (암)일 수도 있다. 일부 구체예에서, 종양은 전이성이다. 본 개시물의 목적을 위해, 용어 "고체 종양"은 악성 고체 종양을 의미한다. 용어는 그것들을 형성하는 세포 유형에 대하여 명명된 상이한 유형의 고체 종양, 즉, 육종(sarcoma), 암종(carcinoma) 및 림프종(lymphoma)을 포함한다. 특정 구체예에서, 용어 "고체 종양"은 결장직장암, 난소암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 항문암, 자궁암, 결장암, 간암, 흑색종, 전이성 흑색종, 췌장암, 폐암, 자궁체부암, 골암, 고환암, 피부암, 신장암, 위암, 식도암, 두경부암, 침샘암, 및 골수종(myeloma)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 방법은 암에 걸린 대상체, 예를 들어, 혈액암, 뇌암, 신장 세포 암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 간 세포 암종, 골암, 결장암, 비소세포 폐암, 두경부의 편평세포 암종, 결장직장암, 중피종(mesothelioma), B 세포 림프종, 및 흑색종에 걸린 대상체에서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 암은 전이성이며, 예를 들어, 전이성 흑색종이다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 대상체에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태에 따르면, 방법은 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계; 종양이 LAG3-양성인지 결정하는 단계; 및 LAG3의 억제자의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하고; PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 가시화함으로써 LAG3-양성인 것으로 결정되는데, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다.
추가의 양태에서, 치료 방법은 CTLA-4 억제자 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 US 7,087,411에서 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 이것의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시쥬맙, 또는 라니비쥬맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제자 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)], Ang2 억제자 (예를 들어, 네스바큐맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제자 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암종 배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9]에 대한 항체, 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭, 암 백신), 항원 제공을 증가시키기 위한 보조제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포 독소, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제자 (예를 들어, 듀플리무맙), IL-10 억제자, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC), 항-염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 및 비-스테로이드성 항-염증제), 식이 보조제, 예컨대 항-산화제 또는 암을 치료하기 위한 임의의 다른 요법과 조합하여 LAG3의 억제자의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, LAG3의 억제자는 항-종양 반응을 증가시키기 위해 수지상세포 백신, 종양 분해 바이러스, 종양 세포 백신, 등을 포함한, 암 백신과 조합하여 사용될 수도 있다. LAG3의 억제자와 조합하여 사용될 수 있는 암 백신의 예는 흑색종 및 방광암에 대한 MAGE3 백신, 유방암에 대한 MUC1 백신, 뇌암 (다형성 교아종(glioblastoma multiforme) 포함)에 대한 EGFRv3 (예를 들어, 린도페피무트), 또는 ALVAC-CEA (CEA+ 암에 대한)를 포함한다.
특정 구체예에서, LAG3의 억제자는 장기간 내구성인 항-종양 반응을 생성하고 및/또는 암에 걸린 환자의 생존을 향상시키기 위한 방법에서 방사선 요법과 조합하여 사용될 수도 있다. 일부 구체예에서, LAG3의 억제자, 예를 들어, 항-LAG3 항체는 암 환자에게 방사선 요법을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수도 있다. 예를 들어, 방사선 요법이 종양 병소에 1회 이상의 용량으로 투여된 후 이어서 항-LAG3 항체의 1회 이상의 용량이 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서, 방사선 요법은 환자의 종양의 국소적 면역원성을 향상시키기 위해 (보조(adjuvinating) 방사선) 및/또는 종양 세포를 살해하기 위해 (절제(ablative) 방사선) 종양 병소에 국소적으로 투여된 후 이어서 항-LAG3 항체가 전신적으로 투여될 수도 있다. 예를 들어, 두개내 방사선은 항-LAG3 항체의 전신적 투여와 조합하여 뇌암 (예를 들어, 다형성 교아종)에 걸린 환자에게 투여될 수도 있다. 특정 구체예에서, 항-LAG3 항체는 방사선 요법 및 화학치료제 (예를 들어, 테모졸로미드) 또는 VEGF 안타고니스트 (예를 들어, 아플리버셉트)와 조합하여 투여될 수도 있다.
특정 구체예에서, LAG3의 억제자는, 예를 들어, LCMV, HIV, HPV, HBV 또는 HCV에 의해 유발되는 바이러스 감염을 치료하기 위해 하나 이상의 항-바이러스제와 조합하여 투여될 수도 있다. 항-바이러스제의 예는 지도부딘, 라미부딘, 아바카비르, 리바비린, 로피나비르, 에파비렌즈, 코피시스타트, 테노포비르, 릴피비린 및 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, LAG3의 억제자는, 예를 들어, 리케챠 박테리아, 바실루스, 클레브시엘라, 수막염균 및 임균, 프로테우스, 뉴모노코쿠스, 슈도모나스, 연쇄상구균, 포도상구균, 세라티아, 보렐리아, 탄저균, 클라미디아, 클로스트리듐, 코리네박테리움 디프테리애, 레지오넬라, 미코박테리움 레프래, 미코박테리움 레프로마토시스, 살모넬라, 비브리오 콜레래, 및 예르시니아 페스티스에 의해 유발되는 박테리아 감염을 치료하기 위해 하나 이상의 항-박테리아제와 조합하여 투여될 수 있다. 항-박테리아제의 예는 페니실린, 테트라사이클린, 세팔로스포린, 퀴놀론, 린코마이신, 마크롤리드, 케톨리드, 설폰아미드, 당펩타이드, 아미노글리코시드, 및 카르바페넴을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, LAG3의 억제자는, 예를 들어, 아스페르질루스 (푸미가투스, 니게르, 등), 블라스토미세스 더마티티디스, 칸디다 (알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스, 등), 콕시디오이데스 이미티스, 크립토코쿠스 네오포르만스, 털곰팡이 속 (털곰팡이, 압시디아, 리조푸스, 등), 히스토플라스마 캡슐라툼, 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스, 및 스포로트릭스 셴키에 의해 유발되는 균류 감염을 치료하기 위해 하나 이상의 항-진균제와 조합하여 투여될 수도 있다. 항-진균제의 예는 암포테리신 B, 플루코나졸, 보릭소나졸, 포사코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 및 플루시토신을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, LAG3의 억제자는, 예를 들어, 엔타모에바 종, 요충, 리슈만 편모충 종, 회충 종, 플라스모디윰 종, 쉬스토스마 종, 갈고리촌충, 톡소플라스마 원충, 및 트리파노소마 크루지에 의해 유발되는 기생충 감염을 치료하기 위해 하나 이상의 항-기생충제와 조합하여 투여될 수도 있다. 항-기생충제의 예는 프라지콴텔, 옥삼니퀸, 메트로니다졸, 티니다졸, 니타족사니드, 데하이드로에메틴 또는 클로로퀸, 딜록사니드 퓨로에이트, 아이오도퀴놀린, 클로로퀸, 파로모마이신, 피란텔 파모에이트, 알벤다졸, 니푸르티목스, 및 벤즈니다졸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 치료적 활성제(들)/구성요소(들)는 LAG3의 억제자의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수도 있다. 본 개시물의 목적을 위해, 이러한 투여 양생법은 제2 치료적 활성 구성요소와 "조합된" LAG3 억제자의 투여로 간주된다.
일부 양태에서, 치료 방법은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 균류 감염, 또는 기생충 감염된 대상체를 선택하는 단계; 대상체의 감염된 조직이 LAG3-양성인지 결정하는 단계; 및 감염에 적절한 치료제의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 감염된 조직은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하고; PET 이미지화에 의해 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 대상체에서 가시화함으로써 LAG3-양성인지 결정되는데, 조직 내 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 조직이 LAG3-양성임을 나타낸다. 특정 구체예에서, 투여 및 가시화 단계는 감염을 치료하는데 있어서 치료제의 효과를 모니터링하기 위해 1회 이상 수행된다.
일부 양태에서, 치료 방법은 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계; 종양이 LAG3-양성 및 PD-1-양성인지 결정하는 단계; 및 LAG3의 억제자의 1회 이상의 용량 및/또는 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하고; PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 가시화함으로써 LAG3-양성인 것으로 결정되는데, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성임을 나타낸다. 특정 구체예에서, 종양은 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하고; PET 이미지화에 의해 종양에서 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트를 가시화함으로써 PD-1-양성인 것으로 결정되는데, 종양에서 방사선 라벨링된 항-PD-1 컨쥬게이트의 존재는 종양이 PD-1-양성임을 나타낸다.
예시의 항-PD-1 항체는 REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 및 펨브롤리쥬맙을 포함한다.
예시의 항-PD-L1 항체는 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 및 REGN3504, 뿐만 아니라 특허 공개 번호 US 2015-0203580에 개시된 것들을 포함한다.
PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자는 LAG3의 억제자의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수도 있다. 본 개시물의 목적을 위해서, 이러한 투여 양생법은 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자와 "조합된" LAG3 억제자의 투여로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 등은 증상을 완화하고, 일시적으로 또는 영구적으로 증상의 원인을 없애고, 종양 성장을 지연 또는 억제시키고, 종양 세포 부피 또는 종양 크기를 감소시키고, 종양 퇴화를 촉진하고, 종양 축소, 괴사 및/또는 소멸을 유발하고, 종양 재발을 예방하고, 전이를 예방 또는 억제하고, 전이성 종양 성장을 억제하고, 및/또는 대상체에서 생존 기간을 증가시키는 것을 의미한다.
한 양태에 따르면, 본 개시물은 대상체에서 항-종양 요법의 효능을 모니터링하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계로서 대상체는 항-종양 요법으로 치료되고 있는 단계; 본 개시물의 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하는 단계; PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 컨쥬게이트의 국소화를 이미지화하는 단계; 및 종양 성장을 결정하는 단계를 포함하며, 방사선 라벨링된 신호의 베이스라인의 감소는 항-종양 요법의 효능을 나타낸다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 본 개시물은 종양의 염증 상태의 변화를 평가하는 방법을 제공하는데, 방법은 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계로서 대상체는 항-종양 요법으로 치료되고 있는 단계; 본원에서 제공된 방사선 라벨링된 항-LAG3 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하는 단계; 및 PET 이미지화에 의해 종양에서 투여된 방사선 라벨링된 컨쥬게이트의 국소화를 이미지화하는 단계를 포함하며, 방사선 라벨링된 신호의 베이스라인의 증가는 항-종양 요법의 염증 및 효능의 증가를 나타낸다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자 및/또는 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 PD-1 억제자 (예를 들어, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 및 펨브롤리쥬맙), PD-L1 억제자 (예를 들어, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, 및 REGN3504), CTLA-4 억제자 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트 [예를 들어, "VEGF-Trap", 예컨대 아플리버셉트 또는 US 7,087,411에서 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 이것의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시쥬맙, 또는 라니비쥬맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제자 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)], Ang2 억제자 (예를 들어, 네스바큐맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제자 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암종 배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9]에 대한 항체, 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭, 암 백신), 항원 제공을 증가시키기 위한 보조제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포 독소, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제자 (예를 들어, 듀플리무맙), IL-10 억제자, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 종양에서 LAG3 발현에 대한 "베이스라인"은 항-종양 요법의 용량의 투여 전에 또는 투여시 대상체에 대한 방사선 라벨링된 컨쥬게이트 흡수의 수치를 의미한다. 방사선 라벨링된 컨쥬게이트 흡수는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 결정된다 (예를 들어, Oosting et al 2015, J. Nucl. Med. 56: 63-69 참조). 특정 구체예에서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자를 포함한다.
일부 구체예에서, 순차적 iPET 스캐닝 및 종양 생검은 표준 관리 면역 요법으로 처리 전에 및 후에 수행된다. 이러한 면역 요법은 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리쥬맙, 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
항-종양 요법에서 효능이 있는지를 결정하기 위해서, 방사선 라벨링된 컨쥬게이트의 흡수는 LAG3 억제자의 투여 후 베이스라인 및 여러 시점에서 정량화된다. 예를 들어, 투여된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트 (예를 들어, 방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 컨쥬게이트)의 흡수는 LAG3 억제자 (예를 들어, 항-LAG3 항체)로의 초기 처리 후 제2 일, 제3 일, 제4 일, 제5 일, 제6 일, 제7 일, 제8 일, 제9 일, 제10 일, 제11 일, 제12 일, 제14 일, 제15 일, 제22 일, 제25 일, 제29 일, 제36 일, 제43 일, 제50 일, 제57 일, 제64 일, 제71 일, 제85 일에; 또는 제1 주, 제2 주, 제3 주, 제4 주, 제5 주, 제6 주, 제7 주, 제8 주, 제9 주, 제10 주, 제11 주, 제12 주, 제13 주, 제14 주, 제15 주, 제16 주, 제17 주, 제18 주, 제19 주, 제20 주, 제21 주, 제22 주, 제23 주, 제24 주, 또는 그 이상이 끝나면 측정될 수 있다. 치료 시작 후 특정 시점에서의 흡수값 및 베이스라인에서의 흡수값 간의 차이는 항-종양 요법이 효율적인지 (종양 퇴화 또는 진행)를 확립하는데 사용된다.
특정 구체예에서, 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트는 대상체에게 정맥내로 또는 피하로 투여된다. 특정 구체예에서, 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트는 종양내로 투여된다. 투여시, 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트는 종양에 국소화된다. 국소화된 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트는 PET 이미지화에 의해 이미지화되고 종양에 의한 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 흡수는 해당 분야에 공지된 방법으로 측정된다. 특정 구체예에서, 이미지화는 방사선 라벨링된 컨쥬게이트 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 수행된다. 특정 구체예에서, 이미지화는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 투여시 동일한 날에 수행된다.
특정 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 LAG3에 특이적으로 결합한다. 특정 구체예에서, 항-LAG3 항체는 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR의 CDR; 및 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR의 CDR을 포함한다.
특정 구체예에서, LAG3 억제자는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 항-LAG3 항체는 BMS986016이다. 특정 구체예에서, LAG3 억제자는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 항-LAG3 항체는 서열 번호: 418 의 HCVR 및 서열 번호: 426의 LCVR을 포함한다.
IV.
실시예
본 개시물의 특정 구체예는 다음 비-제한적 실시예에 의해 예시된다.
실시예
1:
LAG3에
대한 인간 항체의 생성
LAG3에 대한 인간 항체는 마우스 Fc 영역에 유전적으로 융합된 GenBank Accession NP_002277.4 (서열 번호: 582)의 대략 아미노산 29-450의 범위에 있는 LAG3의 단편을 사용하여 생성하였다. 면역 반응을 자극하기 위해 보조제와 함께 면역원을 US 8,502,018 B2에서 기술된 VELOCIMMUNE® 마우스 (즉, 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스), 또는 WO 2013022782에서 기술된 인간화된 Universal Light Chain (ULC) VelocImmune® 마우스에 직접 투여하였다. 항체 면역 반응을 LAG3-특이적 면역검정으로 모니터링하였다. 원하는 면역 반응을 달성했을 때, 비장 세포를 수확하고 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마(hybridoma) 세포주를 형성하였다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝 및 선택하여 LAG3-특이적 항체를 생산하는 세포주를 확인하였다. 이 기술, 및 상기 기술된 면역원을 사용하여, 여러 항-LAG3 키메라 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 가지고 있는 항체)를 얻었다. 마우스 불변 영역을 인간 불변 영역으로 대체함으로써 완전한 인간 버젼의 항체를 제조할 수 있다. VELOCIMMUNE® 마우스로부터 이 방식으로 생성된 예시의 항체를 H1M14985N, H1M14987N, H2M14811N, H2M14885N, H2M14926N, H2M14927N, H2M14931N, H2M18336N, H2M18337N 및 H4H14813N으로 지정하였다.
항-LAG3 항체를 또한 미국 특허 7,582,298 (그 전문이 본원에 구체적으로 참조로 포함됨)에서 기술된 바와 같이, 골수종 세포에 융합시키지 않고 항원-양성 B 세포 (면역화된 마우스 중 하나로부터)로부터 직접 단리시켰다. 이 방법을 사용하여, 여러 항-LAG3 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 가지고 있는 항체)를 얻었고; 이 방식으로 생성된 예시의 항체를 다음과 같이 지정하였다: H4H15477P, H4H15483P, H4H15484P, H4H15491P, H4H17823P, H4H17826P2, H4H17828P2, H4sH15460P, H4sH15462P, H4sH15463P, H4sH15464P, H4sH15466P, H4sH15467P, H4sH15470P, H4sH15475P, H4sH15479P, H4sH15480P, H4sH15482P, H4sH15488P, H4sH15496P2, H4sH15498P2, H4sH15505P2, H4sH15518P2, H4sH15523P2, H4sH15530P2, H4sH15555P2, H4sH15558P2, H4sH15567P2, 및 H4H17819P.
예시의 항체 H4sH15496P2, H4sH15498P2, H4sH15505P2, H4sH15518P2, H4sH15523P2, H4sH15530P2, H4sH15555P2, H4sH15558P2, 및 H4sH15567P2를 ULC VELOCIMMUNE® 마우스의 B-세포로부터 생성하였다.
이 실시예의 방법에 따라 생성된 예시의 항체의 생물학적 성질은 하기 제시된 실시예에서 더 상세히 기술된다.
실시예
2: 항-
LAG3
항체
H4sH15482P와
p-SCN-
Bn
-
DFO의
컨쥬게이션
모체 항-LAG3 항체, H4sH15482P (서열 번호: 418/426의 HCVR/LCVR 서열 쌍을 가짐; 이하 mAb1로 불림), 및 아이소타입 대조군 항체를 방사선 라벨링을 이용한 ImmunoPET 연구에 적합하도록 변형시키기 위해서, 킬레이터, p-SCN-bn-데페록사민 (DFO; Macrocylics, Cat #: B-705)을 항체에 부착시켰다.
변형을 위해, 먼저 mAb1을 4℃에서 밤새도록 투석 (Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette G2 10k MWCO; ThermoScientific)에 의해 히스티딘 버퍼로부터 PBS, pH 7.2로 버퍼 교환한 다음 PD-10 컬럼 (GE Healthcare, Cat. #: 17-0851-01)을 사용하여 50 mM 카보네이트 버퍼, 150 mM NaCl, pH 9.0으로 구성된 버퍼 (컨쥬게이션 버퍼)로 다시 버퍼 교환하였다. 버퍼 교환 후 농도를 결정하기 위해서, 샘플을 223400 M-1 cm-1의 MacVector 서열 기반 흡광 계수 및 분자량 145709 g/mol을 사용하여 Nanodrop 2000 UV/VIS 분광 광도계 (Thermo Scientific)에서 측정하였다 (표 2 참조). 15 mL 폴리프로필렌 튜브에서, 1485.24 uL의 mAb1 (70 mg)을 5374.8 uL의 컨쥬게이션 버퍼에 추가하였다. DMSO 중의 DFO의 139 μL 용액을 4분의 1 증분으로 mAb1 용액에 추가하였으며, 각 시점에 위아래 피펫팅으로 부드럽게 혼합하였다. 최종 용액은 컨쥬게이션 버퍼 중의 10 mg/mL mAb1이며, 2% DMSO는 DFO의 3배 몰-대-몰(mole-to-mole) 초과량이다. 이 용액을 37℃ 수조에서 추가적인 교반 없이 인큐베이션하였다.
37℃에서 30분 후, 용액을 신속하게 PD-10 탈염 컬럼 (GE Healthcare, Cat. #: 17-0851-01)을 통과시키고, pH 5.4에서 250 mM NaAcO를 함유하는 버퍼 (제제화 버퍼)로 사전 평형화시켰다. 용액의 부피를 10K MWCO 농축기 (Amicon Ultra-15 Centrifugal Filter Unit, EMD Millipore, Cat #: UFC901024)로 대략 50%까지 감소시켰다. 최종 용액을 주사기 필터 (Acrodisc 13 mm 주사기 필터, Pall Corporation, Cat #: 4602)를 통해 멸균 여과하였다. 그 이후 농도 및 DFO-대-항체 비 (DAR)를 UV/VIS 분광법으로 측정하였다. 도 1 참조. 흡광도 측정을 위해서, DFO-컨쥬게이션된 항체를 252 nm (A252), 280 nm (A280) 및 600 nm (A600)에서 제제화 버퍼에 대하여 측정하였다. 계산을 위해서, 다음 식을 사용하여 각각의 흡광도 값에서 백그라운드를 보정하였다:
항체 컨쥬게이트를 280 nm에서 PBS 이동상 (0.75 mL/min)으로 모니터링된 Superdex 200 컬럼 (GE Healthcare, Cat. No. 17-5175-01)에 주사된 샘플 25 ug과 함께 SEC 크로마토그래피를 사용하여 응집에 대하여 테스트하였다. 도 2 참조. 로딩된 샘플 2 ug으로 항체 온전성을 SDS-PAGE 4-20% Tris/Gly 프리-캐스트(pre-cast) 겔 (Novex)로 평가하였다. 항체 농도, 컨쥬게이트 농도, 및 DAR을 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
항체 농도 계산
컨쥬게이트
농도 계산
DAR 계산
mAb | MW ( gmol -1 ) | ε 280 (M -1 cm -1 ) | ε 252 (M -1 cm -1 ) |
mAb1 | 145709 | 223400 | 87077 |
항체 | UV DAR | 농도 (mg/mL) | % 응집체 |
mAb1 | 1.48 | 13.58 | 1.4% |
실시예
3:
DFO
컨쥬게이션된
단클론성
항체의
89
Zr
킬레이트화
ImmunoPET 생체 내 연구에서 사용을 위해, DFO-컨쥬게이션된 항-LAG3 항체, mAb1, 및 DFO-컨쥬게이션된 아이소타입 대조군 항체를 89Zr로 방사선 라벨링하였다.
DFO-컨쥬게이션된 항체는 처음에 1 M HEPES, pH 7.2 중에서 1.25 mg/mL였다. 각 연구를 위한 DFO-Ab 컨쥬게이트 용액의 조성은 표 4에서 나열되어 있다. 별도로, 89Zr 용액을 각각의 상응하는 연구를 위해 표 5에서 나타난 조성을 사용하여 제조하였다. 스톡 89Zr-옥살산 용액을 3D 이미지화로부터 얻었다. 먼저 용액의 최종 방사능을 Capintec CRC-25R 용량 교정기 (Capintec #520)를 사용하여 확인한 다음, DFO-Ab 컨쥬게이트 용액과 즉시 조합하고, 부드럽게 혼합하고 (위아래로 피펫팅) 그 이후 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 혼합물을 각각 연구 1을 위해 PD-10 (GE Healthcare, Cat. #: 17-0851-01) 또는 연구 2를 위해 NAP-5 (GE Healthcare, Cat. # 17-0853-02)의 탈염 컬럼으로 옮기고, 중력-공급된 탈염을 위해 pH 5.4에서 250 mM 나트륨 아세테이트로 사전 평형화시켰다. 연구 1에서, 반응 혼합물을 PD-10 컬럼에 추가하였다. 반응 내용물이 컬럼 베드(bed)에 들어간 후, 통과액(flow through)을 제거하였다. 생성물을 pH 5.4의 250 mM 나트륨 아세테이트 (제제화 버퍼)로 용출시키고 용출액을 제조사의 지시에 따라 수거하였다. 연구 2에서, 혼합물을 NAP-5 컬럼으로 옮기고, 통과액을 제거하였다. 생성물을 250 mM 나트륨 아세테이트 at pH 5.4 (제제화 버퍼)로 용출시키고 용출액을 제조사의 지시에 따라 수거하였다. Ab 농도를 이후에 UV/VIS 분광법으로 측정하고, 적절한 흡광 계수 및 280 nm에서의 흡광도를 사용하여 계산하였다:
mg/mL 단위의 농도 = 280 nm에서의 흡광도 ÷ 280 nm에서의 흡광 계수 (표 6에서 발견됨)
그램 단위로 측정된 최종 질량을 표 7에서 기록하였다. 그 다음에 용량 교정기를 사용하여 방사능을 측정하고 표 7에서 보고하였다. 최종 재료 (5ug)를 UV 280을 이용하는 SEC-HPLC 및 0.75 mL/min의 유속으로 PBS 이동상을 구비한 Superdex 200 Increase 컬럼을 사용하여 직렬로 연결된 방사성 동위 원소 검출기 (Lablogic Radio-TLC/HPLC Detector, SCAN-RAM을 구비한 Agilent 1260)를 사용하여 분석하였다. 전체 단백질 피크의 통합 (~10 내지 16 min) 및 라벨링되지 않은 89Zr 피크 (~25 min)를 비교함으로써 방사화학적 순도 (100%-라벨링되지 않은 89Zr의 퍼센트)를 결정하기 위해 방사선 추척을 사용하였다. UV 280 추적에 의해 고분자량 (HMW) 종 피크의 통합 (10 min 내지 ~15 min)과 모노머 (~16 min)를 비교함으로써 퍼센트 모노머 순도를 결정하였다.
각각의 방사선 라벨링된 컨쥬게이트의 특이적 활성 및 단백질 회수율을 다음 식을 사용하여 결정하였다:
a. mg 단위의 컨쥬게이트 질량 = mg/mL 단위의 농도 x 그램 단위의 용액의 질량
b. mCi/mg 단위의 특이적 활성 = mCi 단위의 바이알의 활성 ÷ mg 단위의 컨쥬게이트 질량
c. 단백질 회수율 = 시작 컨쥬게이트 질량 (mg) ÷ mg 단위의 컨쥬게이트 질량
마지막으로 외관을 주목하고 표 7에 기록하였다. 결과를 표 7에서 통합하였다. 도 3-5에서 나타난 방사선-SEC-HPLC 크로마토그램은 적어도 98% 방사화학적 순도를 확인하였다. 도 6-8에서 나타난 UV280-HPLC SEC 크로마토그램은 높은 모노머 생성물을 확인하였다 (>90%).
방사선- 라벨링 # | 연구 # | 방사선 라벨링 로트 | 농도 (mg/mL) | DAR* | 컨쥬게이 트 질량 (mg) | 총 부피 (uL) | 최종 농도 (mg/mL) |
1 | 1 | 아이소타입-DFO-89Zr | 15.4 | 1.53 | 250 | 200 | 1.25 |
2 | 1 | mAb1-DFO-89Zr | 13.6 | 1.48 | 500 | 400 | 1.25 |
3 | 2 | mAb1-DFO-89Zr | 13.6 | 1.48 | 100 | 80 | 1.25 |
* DAR은 DFO 대 항체 비로 정의된다
방사선- 라벨링 | 연구 # | 방사선- 라벨링 로트 |
89
Zr
-
옥살
레이트
(uL) |
1 M
HEPES
, pH 7.2
(uL) |
최종 부피 (uL) | 최종 활성 (uCi) | 특이적 활성 (uCi/uL) |
1 | 1 | 아이소타입-DFO-89Zr | ~3 | 500 | 1000 | 995 | 1.0 |
2 | 1 | mAb1-DFO-89Zr | ~5 | 500 | 2000 | 2060 | 1.0 |
3 | 2 | mAb1-DFO-89Zr | ~6 | 394 | 400 | 2010 | 5.0 |
방사선 라벨링 로트 | ε 280 (AU ml mg -1 cm -1 ) |
아이소타입-DFO-89Zr | 1.70 |
mAb1-DFO-89Zr | 1.72 |
방사선- 라벨링 | 연구 # | 컨쥬게이트 로트 | 외관 |
방사화학
적 순도*
(%) |
모노머 순도** (%) | 단백질 회수율 (%) | Conc . (mg/mL) |
특이적
활성 (mCi/ mg) |
1 | 1 | 아이소타입-DFO-89Zr | 투명 | 99.7% | 98.6% | 70% | 0.108 | 3.41 |
2 | 1 | mAb1-DFO-89Zr | 투명 | >99.9% | 97.5% | 70% | 0.133 | 3.58 |
3 | 2 | mAb1-DFO-89Zr | 투명 | 98.2% | 93.8 % | 57% | 0.121 | 14.7 |
* 방사선-SEC-HPLC에 의한 것, ** UV-SEC-HPLC에 의한 것
실시예
4: 면역반응성
방사선 라벨링된 항-LAG3 항체 및 아이소타입 대조군 항체의 면역반응성 (IR)을 다음과 같이 측정하였다. 이들 검정에서, 각각의 89Zr 라벨링된 항체 20 ng을 15 x 106 MC38-cOVA/eGFP-mLAG3-/-hLAG3Tg 세포에 1 mL의 최종 부피로 추가하였다. 샘플을 45분 동안 (37°C, 5% CO2에서) 인큐베이션하였으며 임의의 미결합 항체를 제거하기 위해 배지로 2회 세척하기 전에 계속해서 혼합하였다. 그 다음에 테스트 세포 펠릿의 방사능을 89Zr 라벨링된 항체의 동일한 20 ng을 함유한 2개의 참조 표준에 대하여 자동화 감마 계수기 (2470 Wizard2, Perkin Elmer)에서 계수하였다. 총 활성의 측정값으로서 표준의 평균을 사용하여 샘플에 대하여 퍼센트 면역반응성을 결정하였다.
표 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 89Zr 라벨링된 항-LAG3 항체는 컨쥬게이션 및 방사선 라벨링 이후 면역반응성을 보유하였으며, 86% IR이었다.
샘플 | Zr89 CPM |
표준 1 | 39643 |
표준 2 | 40134 |
표준의 평균 | 39889 |
세포 | 34261 |
IR | 86% |
실시예
5: 마우스에서
LAG3
양성 종양에 대한 방사선
라벨링된
항-
LAG3
항체의 선택적 국소화
종양의 이식 및 투약 군의 할당:
생체 내 이미지화 연구를 위해서, LAG3 양성 종양 라인을 사용하였다. 먼저, 쥐 결장 암종 세포주 MC38-cOVA/eGFP-mLAG3-/-hLAG3Tg를 사용하였다. 본원에서, 세포는 렌티바이러스 형질도입 (각각 pLVX EF1a 및 pLKO SSFV)에 의해 도입된 eGFP와 융합된 인간 LAG3 전장 닭 오발부민을 과발현한다. MC38-cOVA/eGFP-mLAG3-/-hLAG3Tg 종양 동종이식편에 대하여, 1 x 106개의 세포를 수컷 NCr 누드(nude) (Taconic, Hudson NY)의 좌측면으로 피하로 이식하였다. 종양이 100-150mm3의 평균 부피에 도달하면 (이식 후 ~제7 일), 마우스를 5개의 군으로 무작위로 분류하고 테스트 또는 대조군 89Zr 방사선 라벨링된 항체를 투여하였다.
89
Zr
-
DFO
-
mAb1의
투약 및 생물 분류:
MC38/ova/LAG3 종양 함유 누드 마우스에서 초기 연구를 위해서, 마우스는 50 ± 1 μCi의 89Zr 라벨링된 항체를 받았으며 단백질 용량은 ~0.6 mg/kg였다. 생물 분류 연구를 위해서, 마우스를 투약 6일 후 안락사시키고 심장 천자를 통해 혈액을 수거하였다. 그 다음에 종양 및 정상 조직을 절제하여 계수 튜브에 두었다. 그 다음에 자동화 감마 계수기 (Wizard 2470, Perkin Elmer)에서 샘플을 측정함으로써 CPM 중의 89Zr에 대한 계수 데이터를 수집하였다. 또한 모든 조직의 중량을 측정하였고 각 샘플에 대하여 주사된 재료로부터 제조된 표준을 사용하여 그램 당 퍼센트-주사 용량 (%ID/g)을 계산하였다.
결과, 요약, 및 결론:
이 실시예에서, MC38/ova/hLAG3 종양을 가지고 있는 NCr 마우스에 50μCi/마우스의 최종 용량으로 89Zr 컨쥬게이션된 항-LAG3 mAb1 또는 비-결합 항체를 투여하였다. 그 이후 마우스를 혈액, 종양 및 조직을 채취할 때까지 6일 동안 방치하였고 모든 샘플에 대하여 샘플에 대한 %ID/g를 계산하였다. 각각의 항체에 대한 평균 %ID/g는 표 9에서 제공된다. 이것으로부터, MC38/ova/hLAG3 종양에서 명확한 높은 흡수는 다른 정상 조직에 비해 명백하였으며, 43.1%의 종양 흡수율은 그 다음으로 높은 흡수율인, 흉선에서 관찰된 6.6 %ID/g보다 훨씬 더 높았다. 종양으로의 항-LAG3 mAb1 흡수의 특이성은 비-결합 항체에서 관찰된 7.8%의 크게 감소된 종양 흡수율에서 명백하다.
샘플 | 89Zr- mAb1 | 89Zr-비-결합 Ab | ||
평균 %ID /G | STDEV %ID /G | 평균 %ID /G | STDEV %ID /G | |
간 | 0.5 | 6.2 | 3.9 | 0.3 |
비장 | 4.2 | 0.8 | 6.7 | 0.8 |
신장 | 5.1 | 0.8 | 6.2 | 1.2 |
뼈 | 4.3 | 2.1 | 4.9 | 1.0 |
폐 | 3.1 | 2.3 | 9.3 | 2.1 |
심장 | 2.6 | 0.9 | 6.5 | 2.4 |
혈액 | 5.9 | 3.1 | 15.7 | 2.6 |
흉선 | 6.7 | 1.7 | 12.1 | 1.8 |
MC38/ova/LAG3 | 43.1 | 9.5 | 7.8 | 0.4 |
소장 | 1.7 | 0.5 | 2.8 | 0.5 |
실시예
6: 마우스에서
Raji
/
PBMC
종양에 대한 방사선
라벨링된
항-
LAG3
항체의 선택적
국소화
이 실시예는 Raji 세포 및 인간 PBMC로 동시-이식된 NSG 마우스에서 지르코늄-89 라벨링된 DFO-항-LAG3 항체 컨쥬게이트의 생체 내 이미지화 및 생체 외(ex vivo) 생물 분류를 기술한다.
이 실시예에서 사용된 예시의 항체는 MAb1이며, 서열 번호: 418/426의 HCVR/LCVR을 포함한다.
종양의 이식 및 투약 군의 할당:
LAG3 표적화를 위한 방사선 라벨링된 항체의 특이성을 입증하기 위해, 2 x 106개 Raji 세포 및 5 x 105개 인간 PBMC (Lot 0151029, ReachBio Research Labs)를 암컷 NSG 마우스 (8-10주령, Jackson Labs)의 우측면으로 동시-이식하였다. 종양 이식 14일 후, 마우스를 무작위로 4개의 군으로 분류하였고 다양한 단백질 용량의 89Zr-DFO-mAb1으로 정맥내 주사하였다.
89
Zr
-
DFO
-
mAb1의
투약 및 PET/CT 이미지화:
종양 이식 후 제14 일에 Raji/hPBMC 종양을 함유하는 마우스에 5, 0.3, 0.1, 또는 0.03 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1을 주사하였다. 0.1 및 0.03 mg/kg 용량을 받은 마우스에 각각 ~30 또는 ~9 μCi의 방사선 라벨링된 89Zr-DFO-mAb1을 투약하였다. 5 또는 0.3 mg/kg 단백질 용량을 받은 마우스에 ~30 μCi의 방사선 라벨링된 89Zr-DFO-mAb1 및 최종 주사된 전체 단백질 용량을 수득하기 위한 보충물로서 추가적인 비-DFO 컨쥬게이션된 mAb1 (L5)을 투약하였다.
항체 국소화의 PET 이미지화를 89Zr-DFO-mAb1의 투여 6일 후 평가하였다. Sofie Biosciences G8 PET/CT를 사용하여 PET/CT 이미지 (Sofie Biosciences and Perkin Elmer)를 획득하였다. 기구를 이미지 획득 전에 89Zr의 검출을 위해 사전-보정하였다. 에너지 창은 150 내지 650 keV의 범위에 있었으며 재구성된 해상도는 시야 중심에서 1.4 mm였다. 마우스를 아이소플루란을 사용하여 유도 마취하였고 이미지화 동안에는 아이소플루란을 지속적인 흐름 하에 유지하였다. 정적 10분 이미지를 G8 획득 소프트웨어를 사용하여 획득하였고 그 이후 사전-설정된 설정을 사용하여 재구성하였다. 이미지 데이터를 붕괴 및 다른 파라미터에 대하여 교정하였다. PET 획득 후 CT 이미지를 획득하였고 그 이후 PET 이미지와 동시 등록하였다. VivoQuant 후-처리 소프트웨어 (inviCRO Imaging Services)를 사용하여 이미지를 제조하였다.
89
Zr
-
DFO
-
mAb1의
생물 분류:
생물 분류 연구를 위해서, 마우스를 최종 시점 (89Zr-DFO-mAb1 투여 후 6일)에 안락사시키고 혈액을 심장 천자를 통해 수거하였다. 그 다음에 Raji/hPBMC 종양 및 정상 조직을 절제하여 계수 튜브에 두고, 중량을 측정하였다. 그 다음에 자동화 감마 계수기 (Wizard 2470, Perkin Elmer)에서 샘플을 측정함으로써 CPM 중의 89Zr에 대한 계수 데이터를 수집하였다. 각 샘플에 대하여 주사된 재료로부터 제조된 표준을 사용하여 그램 당 퍼센트-주사된 용량 (% ID/g)을 계산하였다.
결과, 요약, 및 결론:
이 연구는 NSG 마우스에서 키워진 피하 Raji/hPBMC 종양에서 인간 림프구 상에서 발현된 LAG3에 대한 89Zr-DFO-mAb1의 항원-특이적 표적화를 입증한다. 5 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1의 차단 용량은 Raji/hPBMC 종양에서 더 낮은 용량의 0.3, 0.1, 및 0.03 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1에 비해 증가된 혈액 흡수율 (% ID/g) 및 더 낮은 종양 흡수율 (% ID/g)을 나타냈다 (표 10). 게다가, 단백질 용량이 감소함에 따라, 평균 종양-대-혈액 비가 증가하며 생체 내에서 Lag-3에 대한 특이성을 입증한다 (표 10). Raji/hPBMC 종양에서 발현된 표적화 Lag-3에 더하여, 더 낮은 용량의 0.3, 0.1, 및 0.03 mg/kg 89Zr-DFO-mAb1은 종양 함유 마우스의 비장 및 액와 림프절에 대한 표적화를 입증하였다. 89Zr-DFO-mAb1 투여 후 제6 일에 대표적인 PET 이미지 (도 9)는 5 mg/kg에 비해 0.03 mg/kg에서 종양, 비장, 및 액와 림프절에 대한 89Zr-DFO-mAb1의 더 높은 표적화를 입증한다.
89
Zr
-
DFO
-
mAb1
5 mg /kg |
89
Zr
-
DFO
-
mAb1
0.3 mg/kg |
89
Zr
-
DFO
-
mAb1
0.1 mg/kg |
89
Zr
-
DFO
-
mAb1
0.03 mg/kg |
|||||
샘플 | 평균 % ID/g |
STDEV % ID/g |
평균 % ID/g |
STDEV % ID/g |
평균 % ID/g |
STDEV % ID/g |
평균 % ID/g |
STDEV % ID/g |
혈액 | 18.45 | 1.69 | 12.17 | 3.20 | 8.13 | 4.28 | 7.81 | 5.37 |
종양 | 20.52 | 5.34 | 40.43 | 8.09 | 33.26 | 10.81 | 48.92 | 28.53 |
흉선 | 7.78 | 0.64 | 6.57 | 2.04 | 7.98 | 4.71 | 3.22 | 2.43 |
심장 | 5.5 | 0.45 | 3.74 | 0.57 | 2.79 | 1.14 | 2.39 | 1.47 |
폐 | 10.14 | 0.54 | 8.30 | 2.40 | 9.72 | 1.63 | 8.14 | 1.08 |
비장 | 7.74 | 0.17 | 22.32 | 13.82 | 103.68 | 126.79 | 59.20 | 40.84 |
장 | 1.82 | 0.23 | 1.43 | 0.20 | 0.80 | 0.44 | 1.19 | 0.23 |
간 | 4.51 | 0.26 | 5.56 | 1.16 | 9.75 | 3.87 | 10.75 | 5.58 |
신장 | 6.73 | 0.99 | 6.17 | 1.28 | 5.77 | 1.59 | 5.49 | 1.56 |
뼈 | 8.78 | 1.75 | 8.39 | 3.10 | 8.87 | 2.64 | 9.83 | 1.54 |
종양-대-혈액 비 | 1.10 | 0.21 | 3.46 | 1.05 | 5.44 | 3.60 | 9.71 | 8.27 |
실시예
7:
Raji
/
PBMC
이종 이식 및 임상적 샘플에서
LAG3의
LC-
PRM
-MS 정량화
냉동된 조직 샘플 (Raji/PBMC 종양, 마우스 비장, 및 흑색종 조직; 흑색종 조직의 공급원 및 특성에 대하여 도 12 참조)을 용해 버퍼 (1% RapiGest가 들어있는 50 mM NH4HCO3 중의 8 M 유레아)로 용해시켰다. 조직을 작은 조각으로 잘라내고 꽉 끼는 다운스(dounce) 균질기로 1 mL 용해 버퍼로 균질화하였다. 용해물을 얼음 위에서 10 min마다 30 sec 동안 소니케이션하면서 30 min 동안 인큐베이션하여 완전한 단백질 추출을 달성하였다. 융해물을 14,000g에서 10 min 동안 원심분리하였다. 단백질 농도를 BCA 검정으로 측정하였다. 각 샘플을 1mg/mL로 희석한 다음 14,000g에서 10 min 동안 원심분리하였고 -80℃에서 앨리쿼트로 저장하였다.
이식되지 않은 NSG 마우스 비장 용해물을 대용 매트릭스로 사용하여 LAG3 정량화에 대한 표준 곡선을 생성하였다. LAG3.Fc는 0.39 내지 50 ng/mg 단백질의 범위의 최종 농도에서 (1:2 단계 희석) 각각 마우스 비장 용해물 100 μg으로 급증하였다. 표준, 이종 이식 및 임상적 흑색종 용해물을 차가운 아세톤 900μL에서 밤새도록 침전시켰고 8M 유레아/TCEP 버퍼 90 μL에서 37℃에서 1hr 동안 변성시켰다. 중쇄 라벨링된 인간 LAG3 펩타이드 (FVWSSLDTPSQR13C615N4)를 내부 표준으로서 모든 샘플에 추가하였다. 표준 및 테스트 샘플을 실온에서 30min 동안 IAA로 알킬화하였고 4hr 동안 lys-C (1:100 w/w)에 이어서 37℃에서 밤새도록 트립신 (1:20 w/w)으로 분해시켰다. 샘플을 10% FA로 퀸칭하여 최종 부피 100 μL에 도달하였다.
각각의 처리된 샘플 (2mL)을 사전 평형화된 나노 C18 트랩(trap) 컬럼에 주사하였고 쉬운 나노 C18 분리 컬럼으로 분리시켰다. 유속은 250 nL/min (이동상 A: 물: 포름산/100:0.1 [V:V] 및 이동상 B: 아세토니트릴:포름산/100:0.1 [V:V]). 체류 시간 및 피크 면적을 Skyline 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. LAG3.Fc 참조 표준 (hLAG3의 트립신 분해에 의해 생성된 라벨링되지 않은 LAG3 펩타이드 FVWSSLDTPSQR12C6 14N4) 대 내부 표준 (안정한 동위 원소-라벨링된 LAG3 펩타이드)의 피크 면적 비를 플롯팅하여 보정 곡선을 생성하였다. 각 샘플에서 LAG3의 농도를
선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다. LAG3 참조 표준의 최저 농도 (0.39 ng/mg 단백질)는 검정의 동적 범위 내에 있고 정량화의 검정 하한으로 정의되었다.
결과 요약 및 결론:
27일의 PBMC/Raji 이종 이식 4개, 종양 이식 후 15일의 이종 이식 5개 및 흑색종 임상 샘플 10개의 조직 샘플에서 LAG3 정량화를 수행하였다. 조직 중량, 단백질량, 추출 수율 및 LAG3 발현을 표 11에 나열하였다. 1g/mL에서 종양 밀도의 추정치를 이용한 다음 식에 기초하여 Bmax를 계산하였다.
10개의 흑색종 조직 샘플 중 다섯 개를 LAG3 양성으로 검출하였으며 평균 발현 수준은 2.52 ± 1.87 nM이다. 이 발현 수준은 27일 (3.79 ± 1.93 nM) 및 15일 (6.06 ± 4.04 nM)에 Raji/PBMC 모델과 유사하다. 표 11 및 도 10 참조.
조직 중량 | 총 단백질량 (mg) | % 단백질 | Lag3 (ng/mg 단백질) | Bmax (nM) | ||
(mg) | ||||||
흑색종 조직 | 131815T2(3) | 290 | 9.1 | 3.14% | BLQ | BLQ |
131719T2(3) | 230 | 17.6 | 7.65% | BLQ | BLQ | |
13841T2(1) | 220 | 20.1 | 9.14% | 0.73 | 1.16 | |
13788T2(4) | 250 | 24.1 | 9.64% | 1.04 | 1.75 | |
13765T2(2) | 250 | 19.4 | 7.76% | BLQ | BLQ | |
131778T2(5) | 180 | 9.2 | 5.11% | BLQ | BLQ | |
131291T2(1) | 240 | 17.4 | 7.25% | 0.84 | 1.06 | |
131086T6(1) | 180 | 9.32 | 5.18% | BLQ | BLQ | |
13547T2(1) | 220 | 16.1 | 7.32% | 2.42 | 3.08 | |
13524T2(7) | 200 | 13 | 6.50% | 4.90 | 5.53 | |
평균 | 226 | 15.5 | 6.87% | 1.99 | 2.52 | |
SD | 34 | 5.2 | 1.96% | 1.76 | 1.87 | |
Raji
/
PBMC
이종이식 (27일) |
85100_0 | 419.5 | 20.9 | 4.98% | 4.74 | 4.10 |
85101_8 | 248.9 | 10.3 | 4.14% | 1.58 | 1.14 | |
85104_23 | 256.5 | 9.74 | 3.80% | 6.24 | 4.12 | |
85103_19 | 112.5 | 5.92 | 5.26% | 6.32 | 5.78 | |
평균 | 259 | 11.72 | 4.54% | 4.72 | 3.79 | |
SD | 126 | 6.43 | 0.69% | 2.21 | 1.93 | |
Raji
/
PBMC
이종이식 (15일) |
213_1 | 140 | 8.8 | 6.29% | 11.46 | 12.5 |
213_2 | 260 | 10.14 | 3.90% | 4.54 | 3.08 | |
213_3 | 230 | 9.3 | 4.04% | 7.22 | 5.09 | |
213_4 | 160 | 7.9 | 4.94% | 2.95 | 2.54 | |
213_5 | 50 | 2.8 | 5.60% | 7.23 | 7.05 | |
평균 | 168 | 7.8 | 4.95% | 6.68 | 6.06 | |
SD | 82 | 6.43 | 0.69% | 2.21 | 1.93 |
실시예
8: 종양 미세환경에서
REGN2810
(항-인간 PD-1
Ab
) 및
mAb1
(항-인간 LAG-3
Ab
)을 이용한 요법에 의한 T 세포 상에서의 인간 LAG-3 및 PD-1 발현의 상향 조절
Regeneron 사유의 (proprietary) PD-1hu / hu/LAG-3hu / hu 이중 인간화된 면역-적격(immune-competent) 마우스를 사용하여 REGN2810 및 mAb1으로 처리할 때 종양 미세환경에서 T 세포 상에서의 인간 LAG-3 및 PD-1의 발현 수준의 조절을 평가하기 위해 이 실험을 수행하였다. 이 실험에 사용된 종양 세포주는 쥐 결장 암종 세포주 MC38 (Frederick, MD, Laboratory of Tumor Immunology and Biology의 NCI로부터 얻어짐)이며, 이것은 eGFP와 융합된 전장 닭 오발부민을 발현하도록 기업 내에서(in house) 조작되었으며, 따라서 본원에서 MC38-cOVA/eGFP라고 불린다. 인간 LAG-3의 발현을 종양 함유 이중 인간화된 마우스로부터 추출된, 효소에 의해 분리된 종양의 CD4 및 CD8 T 세포에서 생체 외에서 평가하였다. 표준 프로토콜에 따라 항체 (항-인간 LAG-3 항체: eBioscience, Clone 3DS223H; 항-인간 PD-1 항체: BioLegend, Clone EH12.2H7)에 직접적으로 컨쥬게이션된 상업적으로 이용 가능한 형광 색소를 이용한 모든 표면 염색을 수행하였다. 간략히 말하면, 종양 세포를 PBS로 1회 세척하고, 매우 차가운 염색 버퍼로 1회 세척하고, 염색 버퍼에서 항-인간 PD-1 또는 항-인간 LAG-3 항체에 직접적으로 컨쥬게이션된 상업적으로 이용 가능한 형광 색소를 이용하여 어둠 속에서 얼음 위에서 30분 동안 염색하고, PBS 2ml로 다시 1회 세척하였다. 고정 염료 eFluor506이 또한 제조사의 프로토콜 (eBioscience)에 따라 포함된다. 샘플을 DIVA v8이 장착된 BD FACSCanto II™ IVD10에서 얻었다. 데이터를 FlowJo v10.0.6 또는 후속 버전으로 더 분석하였다.
결과 요약 및 결론:
표 12는 전임상 종양 설정에서의 치료적 주입 양생법의 개략도를 제공한다. 1x106개 MC38-cOVA/eGFP 세포를 PD-1hu / hu/LAG-3hu / hu 이중 인간화된 면역-적격 마우스로 s.c. 이식하였다. 대략 제11 일에, 마우스를 ~ 100mm3의 평균 종양 부피를 가진 4개의 군으로 무작위로 분류하였고 지시된 바와 같이 처리를 시작하였다. 종양 샘플을 2차 투여 후 3일에 수거하였다.
표 13에서 나타난 바와 같이, 항-인간 PD-1 (REGN2810) 및 항-인간 LAG-3 (mAb1)의 조합은 이중 인간화된 마우스의 MC38-cOVA/eGFP 동계(syngeneic) 종양 모델에서 종양 성장을 크게 억제하였다. 종양-합유 마우스 (약 100mm3의 종양 크기)를 hIgG4 아이소타입 대조군 항체, REGN2810 (항-인간 PD-1, hIgG4), mAb1 (항-인간 LAG-3, hIgG4s), 및 REGN2810과 mAb1의 조합으로 2회 용량에 대하여 주 2회 처리하였고, 종양 크기를 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 부피를 V=LxW2/2로 계산하였다. 대조군에서, 종양 크기는 300 내지 869mm3의 범위에 있으며 중간값은 548 mm3였다. REGN2810 처리군은 감소된 종양 크기를 나타냈지만 (121 내지 721mm3이며 중간값은 466mm3임), 그 차이는 통계적으로 유의한 것은 아니었다. mAb1-처리군이 아이소타입 대조군 (203 내지 721mm3이며 중간값은 592mm3임)과 차이를 나타내지 않은 반면, 조합 처리는 종양 성장을 크게 지연시켰다 (113 내지 621mm3이며 중간값은 289mm3이며, p<0.01).
도 11에서 볼 수 있는 바와 같이, REGN2810 항-인간 PD-1 Ab 및 mAb1 항-인간 LAG-3은 각각 종양 미세환경에서 LAG-3+ T 세포 및 PD-1+ T 세포를 증가시킨다. 개개의 마우스의 종양을 제조사의 프로토콜에 따라 GentalMACs (Miltenyi Biotech)에 의해 분리하였다. 샘플을 Ab의 패널로 염색하였고 유동 세포 분석기로 분석하였다. 제공된 데이터는 FSC/SSC, 생존력, 싱글렛(singlet), CD45+CD3+ 세포에서 사전-게이팅된 다음, CD4 또는 CD8 T 세포에서 더 게이팅된다. 상이한 군들 사이에서 인간 LAG-3 및 인간 PD-1의 발현을 평가하였다. 가능한 Ab 교차-경쟁을 없애기 위해, REGN2810- 및 조합-처리군을 인간 PD-1 분석으로부터 배제하였다. 유사하게, mAb1- 및 조합-처리군을 또한 인간 LAG-3 분석으로부터 배제하였다. 2회 치료 용량 이후, REGN2810은 종양 미세환경에서 인간 LAG-3+ CD4 T 세포의 빈도를 ~ 24%까지 크게 증가시켰지만 (p=0.0006), 그것은 테스트된 주입 양생법으로 CD8 T 세포 상에서 LAG-3 발현에 대한 직접적인 조절 역할을 하는 것으로 보인다. 흥미롭게도, mAb1은 또한 종양 미세환경에서 인간 PD-1+ CD4 (p=0.0026) 및 CD8 T 세포 (p=0.0249)의 빈도를 각각 ~ 28%까지 증가시켰다. 도 11 참조.
본원에서 수행된 연구의 결과는 89Zr로 라벨링된 항-LAG3 항체가 유의하게 및 특이적으로 종양에 국소화될 수 있다는 것을 명백하게 입증한다. 항-LAG3 항체가 LAG3 억제자로의 후속 처리를 위해 LAG3 양성 종양에 걸린 환자의 선택에 단독으로 또는 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자를 포함한 다른 항암 치료제와 조합하여 사용될 수 있다는 시나리오를 구상할 수 있다.
실시예
9:
DFO
-항-
LAG3
항체
컨쥬게이트를
생산하는 확장 제조 공정
이 실시예는 p-SCN-bn-데페록사민 (DFO)을 본원에서 기술된 항-LAG3 항체 (mAb, H4sH15482P)에 부착시킴으로써 방사선 라벨링에 적합한 항-LAG3 항체를 제조하기 위한 확장 제조 공정을 상세히 설명한다: (1) mAb 컨쥬게이션 전에 한외여과 및 투석여과 (UFDF) 공정은 컨쥬게이션 공정을 억제하는 첨가제를 제거하고; (2) 컨쥬게이션 전 UFDF 이후, mAb와 p-SCN-Bn-데페록사민의 컨쥬게이션을 수행하여 DFO-mAb 컨쥬게이트를 생산하고; (3) 잔류 염을 제거하기 위한 컨쥬게이션 후 UFDF는 적합한 농도, 첨가제 수준, 컨쥬게이션된 단클론성 항체의 pH를 제공한다. 그 다음에 결과로 생성된 DFO-mAb 컨쥬게이트는 후속 제제화를 위해 개선된 안정성을 가진 완충된 상태로 제공된다.
(1)
컨쥬게이션
전
한외여과
및
투석여과
(
UFDF
)
100 g mAb를 Sius Prostream (TangenX Technology Corporation) 막 (≤ 500 g/m2의 막 용량)을 사용하여 5.50의 pH를 가진 5 mM 아세테이트 버퍼 용액으로 버퍼 교환하여 컨쥬게이션 전에 잔류 염을 제거하였다. 공정 부피를 감소시켜 항체를 더 농축한 다음, 항체를 0.45/0.2 μm (불균질 PES 이중막) 또는 동등한 공극 크기를 가진 Sartopore 2 (Sartorius) 막을 사용하여 멸균 여과하였다. 아세테이트 버퍼 온도를 20±5℃의 표적 온도로 유지하였다. 용액을 잘 혼합하였다.
(2)
컨쥬게이션
농축 및 여과된 항체 (20 g)를 무아민 카보네이트 버퍼 시스템 (56 mM 카보네이트, 167 mM 염화나트륨, pH 9.40)을 함유하는 컨쥬게이션 용기로 옮겨서 미량의 잔류 아세테이트를 발생시켰다. DFO (25 mM p-SCN-Bn-데페록사민)를 DMSO에 가용화시키고 DMSO가 최종적으로 5%의 양으로 존재하도록 DMSO와 함께 컨쥬게이션 용기에 추가하였다. DFO를 4.5:1 DFO 대 mAb의 비로 몰 과량으로 추가하였다. 총 반응 부피는 2.0 L와 같다. 버퍼 시스템을 반응 성분의 추가 및 반응 시간 내내 혼합하였다.
반응 온도를 온도를 특정 시간 동안 반응 시간과 관련시키는 식을 사용하여 제어하였다. 이 경우에, 반응 온도를 180분 동안 20±2℃로 유지하였다. 2M 아세트산 (23 mL/L)을 추가하여 반응을 퀸칭하였으며, pH가 6인 용액을 발생시켰다.
(3)
컨쥬게이션
후
UFDF
컨쥬게이션 단계 이후에, 퀸칭된 DFO-mAb 컨쥬게이션 용액을 히스티딘 버퍼 (10 mM 히스티딘, pH 5.50, 전단 보호제로서 추가된 0.0005% (w/v) 초정제된 폴리소르베이트 80이 들어있음)로 버퍼 교환하여 잔류 공정 염, DMSO, 및 미반응 DFO를 제거하였다. 투석여과되면, 용액을 농축하고 그 이후 제제화하였다. -80℃에서 단백질의 장기간 저장을 위해 히스티딘 버퍼를 선택하였다. 단계 (1)에서 언급된 동일한 Sius Prostream 막을 최종 UFDF 단계에서 사용하였다. 결과로 생성된 농축된 DFO-mAb 컨쥬게이트 용액을 상기 언급된 Sartopore 2 필터를 사용하여 멸균 여과하였다.
UV-DAR (1.5의 표적) 및 단백질 농도 결정을 실시예 2에서 기술된 바와 같이 수행하였다.
항체 |
MW
(g mol -1 ) |
280
(L g -1 cm -1 ) |
252
(L g -1 cm -1 ) |
H4sH15482P | 145709 | 223400 | 87077 |
실시예
10: 전이성 흑색종에 걸린 환자에서
89
Zr
-
DFO
-항-
LAG3
항체
컨쥬게
이트를 사용하는 종양 내 LAG3의 ImmunoPET 이미지화
이 연구의 주요 목적은 89Zr-DFO-항-LAG3 항체 컨쥬게이트의 안전성 및 내성을 결정하는 것이며, 여기서 방사선 라벨링된 컨쥬게이트에 사용된 항-LAG3 항체는 H4sH15482P이다. 결과 측정값은 안전성에 대한 부작용 및 일상적인 실험실 테스트를 모니터링한다.
이 연구의 두 번째 목적은 다음과 같다:
● 연구 파트 A: 종양에서 LAG3 발현의 평가를 위한 바이오마커로서 89Zr-DFO-항-LAG3 PET를 정량화하기 위해, 이것은 89Zr-DFO-항-LAG3 PET 추적자의 안전성을 평가하고, 최적의 추적자 대량 용량 및 최적의 주사 후 이미지화 시간을 결정하고, 종양 PET 신호와 LAG3 조직-기반 발현의 관계를 확립하고, 및 환자의 약량학(dosimetry)을 평가함으로써 달성될 것이다. 파트 A는 종양 생검과 함께 순차적 추적자 용량 단계적 확대 디자인을 포함한다. 추적자 주사 후 제1 일, 제4 일, 및 제7 일에 이미지화 및 혈액 채취는 종양의 후속 계산으로 혈변 SUV를 허용한다: 이미지화할 때 혈액 비; 조직 방사선 흡수 용량 및 PET 이미지 획득 데이터 및 혈액 중의 추적자 활성 농도로부터 계산된 유효 용량을 기초로 한 임상 약량학; 관심있는 종양 영역에 걸쳐 표준화된 흡수값 (표적 조직내 SUV-붕괴-보정 활성 농도 나누기 주사시 체내 평균 활성 농도); 관심있는 종양 영역 (ROI) 내 최대 SUV (SUVmax); 및 곡선 아래 면적 (AUC0 -7일)의 계산과 함께 혈장 추적자 활성 농도.
● 연구 파트 B: IO 요법 이후 PET 신호와 조직-기반 LAG3 발현 및 임상 결과 (객관적인 반응 속도 및 무진행(progression-free) 생존)을 연관시킴으로써 89Zr-DFO-항-LAG3 PET의 구성 및 기준 유효성(criterion validity)을 조사하기 위해, 다음으로부터 선택된 표준 관리 면역 요법으로 처리 이전 및 이후에 순차적 iPET 스캐닝(scanning) 및 종양 생검을 수행하였다: 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리쥬맙, 및 라벨에 의해 허용되는 조합.
면역-PET (iPET) 추적자의 유용성을 LAG3 종양의 존재를 검출할 수 있는 능력, 뿐만 아니라 확립된 면역요법에 의해 유도된 LAG3 신호의 변화를 테스트하고, iPET 신호와 임상적 결과의 연관성 (기준 검증: 생물학적으로 및 임상적으로 유의미한 결과에 대해서)을 조사함으로써 초기에 평가할 수 있다.
PET, 추적자 PK, 및 약량학에 의해 충분한 종양 흡수를 나타내는 89Zr-DFO-항-LAG3의 안전하고, 최적의 대량 용량을 확인할 수 있다. 세 개의 추적자 대량 용량 수준의 선택은 전임상 마우스 이종 이식 이미지화 및 생물 분류 연구, 그리고 라벨링되지 않은 항-LAG3 치료 항체를 사용한 임상 및 전임상 데이터에 기초한다. 계획된 대량 용량 단계 증가는 2 mg, 5 mg, 및 10 mg이다. 접근법은 유망한 항-종양 요법을 방해하지 않도록 치료 이하(sub-therapeutic) 또는 약리학적 불활성인 용량을 사용하는 것이다.
최적의 대량 용량은 종양 SUV, 종양 병소의 관심 영역 (ROI) 내 최대 SUV (SUVmax) 및 적어도 하나의 병소에서 (이상적으로는 1 초과의 병소에서, 다수의 전이를 가진 환자에서) 모든 종양:혈액 비율이 1 초과 (및 이상적으로는 3-4의 종양-혈액 비율)임을 입증할 것이다.
혈장 (또는 혈청) 내 추적자 활성 및/또는 혈액 풀(pool) SUV (이 연구를 위한 활성 PK 측정값)은 주입 후 7일 이미지화 창 전반에 걸쳐 검출 가능할 것이며, 종양 병소로 구획화하기 위한 추적자의 충분한 이용 가능성을 제안한다. 종양과 혈액 신호의 비율은 SUV를 기초로 하지만, 다른 활성 농도 유닛이 사용될 수도 있다. 그것은 혈액 활성 농도의 측정에 동일하게 적용되며, 이것은 절대 단위 또는 표준화된 단위의 측면에서 보고될 수 있다.
생검 병소에서의 LAG3 PET 신호 강도는 반-정량적 측정을 사용하는 조직 생검에서 LAG3 발현의 정도와 함께 변화될 것이다.
방사선 사진 LAG3 PET 신호는 조직 생검 샘플에서 LAG3 발현과 공간적으로 연관성이 있을 것이다.
LAG3 PET 신호 강도는 면역요법으로 처리 후 증가할 것이다.
LAG3 PET 신호 강도는 면역요법으로 처리 후 반응과 연관성이 있을 것이다.
추가적으로, 조사 목적 및 결과 측정은 조직 생검에서 종양 89Zr-DFO-항-LAG3 흡수에 관하여 면역조직화학법, RNAscope, 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LC/MS), 및 방사선 사진 촬영을 사용하여 LAG3의 발현을 결정하는 것을 포함한다. 파트 B에 대해서만, 조사 목적은 처리 후 89Zr-DFO-항-LAG3 신호의 변화 및 처리 후 89Zr-DFO-항-LAG3 신호와 임상 결과의 연관성을 측정하는 것을 포함한다. 결과 측정은 SUV, SUVmax, 종양:혈액 비율, 및 면역요법 처리 후 임상 결과 (RECIST 1.1 및 종양 부피를 사용하여 반응자 상태의 계산의 목적을 위한 일련의 CT), 객관적 반응 속도, 및 무진행 생존을 포함한다.
환자 표적 집단
표적 집단은 발전적 전이성 흑색종에 걸려있고, 조직학적으로 또는 세포학적으로 확진되고, 생검에 대하여 교정 가능한 적어도 하나의 병소를 가진 18세 이상의 환자로 이루어질 것이다. 환자는 2 이하의 ECOG 수행 상태, 적어도 3개월의 예상 기대 수명, 및 충분한 장기 및 골수 기능을 가져야 한다.
표적의 높은 유병률을 가진 적응증을 가진 환자의 포함은 연구의 핵심 결과인 LAG3 iPET 종양 국소화의 평가를 지지할 것이다. 면역요법 후 LAG3 발현의 검출 및 임상 결과와의 연관성은 면역 요법에 대하여 잘 특성화된 임상 반응 속도를 가진 환자 집단을 필요로 한다. 전이성 흑색종 환자는 체크포인트에 대하여 확립된 반응 속도, 뿐만 아니라 높은 수준의 유병률 및 LAG3 발현을 가진 환자 집단을 나타낸다.
연구 디자인
연구는 파트 A (구성 검증) 및 파트 B (기준 검증)를 포함한다. 연구 기간은 파트 A에 대해서 9주 (4주 스크리닝, 1주 추적자 주입, 스캔 및 생검, 4주 안전성 후속 조치), 및 파트 B에 대해서 18주 (4주 스크리닝, 1주 추적자 주입, 스캔 및 생검, 최대 8주 면역요법, 1주 2차 추적자 투여 및 스캔, 4주 안전성 후속 조치)이다.
파트
A
파트 A는 환자가 7일 기간에 걸쳐 단일 추적자 용량을 받은 후 이어서 연속적으로 스캔 및 생검을 받는 용량 발견 연구이다. 스캐닝 서열 및 생검이 완료되면, 대상체는 표준 관리 면역요법 양생법으로 (항-PD-1 단독으로 또는 라벨링된 표시에 따라 항-CTLA4와 조합하여) 즉시 치료될 수 있다.
파트
A의 용량
코호트
(cohort)
파트 A는 3명의 환자로 이루어진 세 개의 순차적 용량 코호트를 포함하며, 코호트를 총 6명의 환자 (3+3 디자인)로 확장할 가능성을 갖는다. 용량 단계 증가 결정은 a) 안전성 및 b) iPET 양성(positivity) 평가로 알 수 있을 것이다. 용량 제한 독성 (DLT)은 추적자 투여 후 1주일에 89Zr-DFO-항-LAG3과 관련된 또는 아마도 이것과 관련된 등급 3 (NTCAE) 이상의 부작용 (AE)으로 정의된다. 혈액학 실험실 AE에 대하여, DLT는 등급 4 이상으로 정의된다. 종양 흡수 양성/종양 국소화는 1 초과의 종양:혈액 비율로 정의된다. 충분한 PK는 최적의 이미지화 시간 (주사 후 4 또는 7일)에 1-5의 범위의 혈액 내 SUV로 정의된다.
다음 조건 중 어느 것이 충족되는 경우 6명의 환자로의 코호트 확장이 일어날 것이다: (a) 정확하게 1명의 환자가 DLT를 겪거나 또는 (b) 3명 중 적어도 1명 환자가 종양 국소화 및 충분한 PK를 나타내고 1명 미만의 환자가 DLT를 겪는다.
3 또는 6명의 대상체의 코호트의 완료시, 확장된 코호트에서 3명 미만의 환자가 DLT를 겪는 경우 더 높은 이용 가능 용량으로 용량 단계 증가가 일어날 것이다.
연구의 파트 A는 다음 조건 중 어느 것이 충족되면 중지될 것이다 (파트 A 중지 규칙): 코호트에서 1명 초과의 환자가 DLT를 겪거나; 3명 미만의 환자가 두 개의 연속 확장된 코호트 각각에서 시각적인 종양 국소화 및 충분한 PK를 나타내거나; 또는 단계 증가에 대하여 더 높은 용량이 이용 가능하지 않다.
파트 A 중지 규칙에 도달하면, 파트 B 용량은 다음과 같이 선택될 것이다: a) 두 개 또는 세 개의 확장된 코호트가 종양 국소화 및 충분한 PK를 가진 3명 초과의 환자를 나타내는 경우, 더 많은 환자에서 종양 국소화, 또는 가장 높은 종양:혈액 비율을 가진 용량 코호트가 선택될 것이다. 이것들이 코호트 간에 유사할 때, 더 낮은 용량이 선택될 것이다. b) 하나의 코호트가 종양 국소화 및 충분한 PK를 가진 3명 초과의 환자를 나타내는 경우, 이 용량이 선택될 것이다. c) 코호트가 종양 국소화 및 충분한 PK를 가진 3명 초과의 환자를 나타내지 않는 경우, 연구는 파트 B로 진행되지 않고 종결될 것이다.
파트
B
파트 B는 종양 염증 반응의 지표 (조사 목적)로서 LAG3의 역할을 둘러싼 가설을 평가하기 위해 정의된 추적자 용량 및 주사 후 시점 (파트 A에서 결정됨), 면역요법 전 및 면역요법 후 모두에서 LAG3 iPET 신호를 측정할 것이다. 파트 B의 모든 환자는 파트 A에서 확인된 바와 같이 최적의 추적자 대량 용량 및 주사 후 이미지화 타이밍을 받을 것이다.
파트 B 환자는 베이스라인에서 LAG3 iPET 스캐닝, 뿐만 아니라 요법 전에 생검을 받을 것이다. 환자는 라벨에 따라 표준 관리 면역요법 (현재 이것들은 단클론성 항체-기반 PD-1 및 CTLA-4 경로 차단물질이다)을 받을 것이다. 4 내지 8주 후 추가적인 iPET 스캔에 이어서, 실현 가능한 경우, 2차 생검에 착수할 것이다.
최적의 추적자 대량 용량을 받고 충분한 스캔 품질을 달성한 파트 A의 환자는 파트 B에 적합하고 총 2회의 iPET 추적자 주사를 받을 수도 있다. 파트 B의 총 대상체 수 (파트 A로부터 들어온 것들 포함)는 20을 초과하지 않을 것이다.
생검
고려사항
병소는 생검을 위해 접근성 및 크기 (전형적으로는 적어도 20 mm 직경)를 기반으로 선택될 것이다. 모든 환자는 iPET 연구가 양성이든 아니든 관계없이 iPET 스캔의 제1 세트의 마지막 날에 베이스라인 생검을 겪을 것이다. 이 방법으로, LAG3 신호와의 연관성을 위해, 음성 환자를 포함하여, 광범위한 LAG3 조직 발현을 갖는 환자의 조직을 수거할 것이다. 생검은 환자에 대한 요법의 지연을 최소화하기 위해 주사일로부터 7일 이내로 예정될 것이다.
생검으로 시작하여 추적자 주입 및 스캔, 그 다음에 요법의 시작으로 이어지는 평가의 순서가 현실적인 이유로 바람직할 수도 있다.
파트 B를 위해, 가능한 경우 2차 스캔 이후 2차 생검에 착수할 수도 있으며 선택적이다. 순차적 생검은 실현 가능한 경우 동일한 부위에서 채취될 것이다.
iPET 스캔에서 양성인 생검된 종양의 서브세트에서 방사선 사진 촬영 연구를 수행할 것이며, 인접한 슬라이스(slice)를 LAG3에 대하여 염색하였다.
연구 개입
파트
A
스크리닝 후, 각각의 대상체는 6-7일에 걸쳐 89Zr-DFO-항-LAG3의 투여에 이어서 3회의 순차적 iPET 스캔을 받을 것이다. 시작 용량은 동물 연구 및 모델링으로부터 결정된 바와 같이 2 mg일 것이다. 최종 iPET 스캔 후 1일 이내에, 대상체는 방사선-유도된 생검을 겪을 것이다. 이용 가능한 경우, 보관되어 있는 생검 종양 조직을 또한 IHC에 의해 LAG3 발현에 대하여 분석할 것이다.
파트 A에 대하여, 모든 대상체가 최종적으로 확인된 최적의 추적자 용량을 받는 것은 아니기 때문에, 생검은 선택적이다.
파트 B로의 진행에 대한 결정은 파트 A 데이터 및 모집률에 근거하여 이루어질 것이다.
파트
B
스크리닝 후, 각각의 흑색종 환자는 최적화된 대량 용량 (파트 A)으로 89Zr-DFO-항-LAG3에 이어서 최적의 주사 후 시점 (파트 A)에 PET 스캐닝을 받을 것이다. 그 다음에, iPET 이미지화 이후 1일 이내에, 대상체는 병소의 방사선 유도된 생검을 겪을 것이다. 그 이후, 환자는 이용 가능한 승인된 면역요법 양생법 (라벨에 따라 투여됨)으로 오픈-라벨(open-label)로 처리될 것이다. 대상체는 면역요법 시작 후 4-8주에 2차 스캔을 받을 것이다. 실현 가능한 경우 2차 스캔 이후 2차 생검에 착수할 수 있으며 선택적이다.
모든 환자를 18F-FDG PET/CT 스캔으로 스크리닝할 것이다. PET/CT 스캔의 CT 부분은 진단 품질이어야 하거나 또는 스크리닝 기간 동안 획득된 진단적 CT 스캔은 병소의 위치 및 치수를 평가하는데 이용할 수 있어야 한다. 이들 스캔은 병소를 대사 활성/생존력 및 적절한 치수에 대하여 평가하는데 사용될 것이다.
상기 기술된 구체예 및 실시예는 단지 예시이며 비-제한적인 것으로 의도된다. 당업자들은 단지 일상적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 재료 및 절차의 많은 동등물을 인식하고 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 동등물은 범위 내에 있는 것으로 간주되고 첨부된 청구항에 포함된다.
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtgg cctctggatt cacctttagc acctatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggatgg ggctggagtg ggtctcaagt attagtggta gtggtcgtaa cacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgttt attactgtgc gaaagagtcc 300
gtaactggaa cttcgtccta ctactacggt gtggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cg 372
<210> 2
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Met Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ser Val Thr Gly Thr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 3
ggattcacct ttagcaccta tgcc 24
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 5
attagtggta gtggtcgtaa caca 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asn Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
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<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
Ala Lys Glu Ser Val Thr Gly Thr Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp
1 5 10 15
Val
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agttatttaa attggtatca tcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg catcttacta ctgtcaacag agttacagaa ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<223> synthetic
<400> 14
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 17
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ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atatggtatg atggaactaa taaaaagtat 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagattgt 300
ggacatagtg gcaacgatcg ggggacttac tattactact acggtatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Lys Lys Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Cys Gly His Ser Gly Asn Asp Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
ggattcacct tcagttggta tggc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr Gly
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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atatggtatg atggaactaa taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gcgagagatt gtggacatag tggcaacgat cgggggactt actattacta ctacggtatg 60
gacgtc 66
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Arg Asp Cys Gly His Ser Gly Asn Asp Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
cagagcatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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gctgcatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 33
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acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggaactggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggggaa atcagtcata gaggaaccac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca ctggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgacct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgttcgag agacgaggaa 300
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<210> 34
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Glu Ile Ser His Arg Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 35
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 36
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 37
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser His Arg Gly Thr Thr
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
tcgagagacg aggaactgga attccgtttc tttgactac 39
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Ser Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 41
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 43
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 44
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 45
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<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 46
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 47
cagcagcgta gcaactggcc gctcact 27
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 48
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccatcatc agtaatagtt attactgggg ctggatccgc 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ile Ser Asn
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Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
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Cys Ala Ser Tyr Asn Arg Asn Tyr Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 51
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Asp Ser Ile Ile Ser Asn Ser Tyr Tyr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 53
ttcttttata ctggggccac c 21
<210> 54
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 54
Phe Phe Tyr Thr Gly Ala Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 55
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<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 56
Ala Ser Tyr Asn Arg Asn Tyr Arg Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 59
cagagcatta gcagctat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 60
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 61
gctgcatcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 62
Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 64
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 65
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt acttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggagag atcaatcata gtggaaacgc cgactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt ctccatatca gtggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aggctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctatttatt actgtgcgag agcgggctat 300
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accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 66
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Ala Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Gly Tyr Cys Ser Ser Pro Thr Cys Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Phe
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 67
ggtgggtcct tcagtactta ctac 24
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Gly Ser Phe Ser Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
atcaatcata gtggaaacgc c 21
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 70
Ile Asn His Ser Gly Asn Ala
1 5
<210> 71
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 71
gcgagagcgg gctattgtag tagtcccacc tgctattcct actactactt cggtatggac 60
gtc 63
<210> 72
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 72
Ala Arg Ala Gly Tyr Cys Ser Ser Pro Thr Cys Tyr Ser Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Phe Gly Met Asp Val
20
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctctagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttatc agcagcttct tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcttccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatccg cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta actcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggagat caaa 324
<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Phe Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 75
cagagtgtta tcagcagctt c 21
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
Gln Ser Val Ile Ser Ser Phe
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 77
ggtgcatcc 9
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 78
Gly Ala Ser
1
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 79
cagcagtatg gtaactcacc ttggacg 27
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 80
Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 81
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 81
caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60
acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctggga tgggtgtgag ctgggtccgt 120
cagccccctg ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgagaagtcc 180
tacagcacat ctctgaggac cagactcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240
gtccttaccg tgaccaactt ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tgcacggata 300
ccagagttta ccagctcgtc gtgggctctc tactacttct acggtatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
<210> 82
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser
50 55 60
Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Thr Asn Leu Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Pro Glu Phe Thr Ser Ser Ser Trp Ala Leu Tyr Tyr
100 105 110
Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 83
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
gggttctcac tcagcaatgc tgggatgggt 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 84
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala Gly Met Gly
1 5 10
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 85
attttttcga atgacgagaa g 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 86
Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys
1 5
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<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 87
gcacggatac cagagtttac cagctcgtcg tgggctctct actacttcta cggtatggac 60
gtc 63
<210> 88
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 88
Ala Arg Ile Pro Glu Phe Thr Ser Ser Ser Trp Ala Leu Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 89
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagcgccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattacc agcacctact tcgcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gctacatcca gcagggccac tggcgtccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggacg gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag caatatggta ggtcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaagt caaa 324
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Ser Thr
20 25 30
Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
<210> 91
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 91
cagagtatta ccagcaccta c 21
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 92
Gln Ser Ile Thr Ser Thr Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 93
gctacatcc 9
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 94
Ala Thr Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 95
cagcaatatg gtaggtcacc ttggacg 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 96
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 97
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 97
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agttatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatgataa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accgcagaca catccacgaa tacagcctac 240
atggagctaa ggagcctgag atctgacgac acggccattt attactgtgt gcgatggaat 300
tggggttccg tctactggta cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360
tca 363
<210> 98
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Trp Asn Trp Gly Ser Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 99
ggttacacct ttaccagtta tggt 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 100
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 101
atcagcgctt acaatgataa caca 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 102
Ile Ser Ala Tyr Asn Asp Asn Thr
1 5
<210> 103
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 103
gtgcgatgga attggggttc cgtctactgg tacttcgatc tc 42
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 104
Val Arg Trp Asn Trp Gly Ser Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 105
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gattattagc agcagctact ttgcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcgtcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgt gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcaatgta tttctgtcag cagtatggta actcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 106
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 107
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 107
cagattatta gcagcagcta c 21
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 108
Gln Ile Ile Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 109
ggtgcgtcc 9
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 110
Gly Ala Ser
1
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 111
cagcagtatg gtaactcacc ttggacg 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 112
Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 113
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 113
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acttgcacct tctctgggtt ctcactcaac actcatagag tgggtgtagg ctggatccgg 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt atgggaatga tgttaagaac 180
tacagcccat ctctggagac caggctcacc atcgccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg ttcgtacata 300
acgggggaag gaatgtactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 114
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 114
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr His
20 25 30
Arg Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Gly Asn Asp Val Lys Asn Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Thr Arg Leu Thr Ile Ala Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ser Tyr Ile Thr Gly Glu Gly Met Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 115
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 115
gggttctcac tcaacactca tagagtgggt 30
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 116
Gly Phe Ser Leu Asn Thr His Arg Val Gly
1 5 10
<210> 117
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 117
atttatggga atgatgttaa g 21
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 118
Ile Tyr Gly Asn Asp Val Lys
1 5
<210> 119
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 119
tcgtacataa cgggggaagg aatgtac 27
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 120
Ser Tyr Ile Thr Gly Glu Gly Met Tyr
1 5
<210> 121
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 121
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgtccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atttcctgta ggtctagtca aaacctcatg tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcaccaga ggccaggcca atctccaagg cgtctaattt ataaggtttc taaccgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggtac 300
acatttggcc aggggaccaa gctggagatc aaa 333
<210> 122
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 122
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Leu Met Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe His Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Thr His Trp Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 123
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 123
caaaacctca tgtacagtga tggaaacacc tac 33
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 124
Gln Asn Leu Met Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 125
aaggtttct 9
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 126
Lys Val Ser
1
<210> 127
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 127
atgcaaggta cacactggta caca 24
<210> 128
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 128
Met Gln Gly Thr His Trp Tyr Thr
1 5
<210> 129
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 129
caggtgcagc tgcagcagtg gggcgcagga ctattgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtctttcagt ggttattact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg gtctggaatg gattggggaa atcaatcata gaggaaacac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca ctcgacacgt ccaagaaaca gttctccctg 240
aacctgagtt ctgtgaccgc cgcggacacg gctatgtatt actgtacgag agacgaagaa 300
caggaactac gtttccttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 130
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Glu Glu Gln Glu Leu Arg Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 131
ggtgggtctt tcagtggtta ttac 24
<210> 132
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 132
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 133
atcaatcata gaggaaacac c 21
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 134
Ile Asn His Arg Gly Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 135
acgagagacg aagaacagga actacgtttc cttgactac 39
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 136
Thr Arg Asp Glu Glu Gln Glu Leu Arg Phe Leu Asp Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 137
gagattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca ggatattagc acctacttag cctggtacca acagagagct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcttccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cattttatta ctgtcaacag cgcagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccgagg tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 138
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Ala Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 139
caggatatta gcacctac 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 141
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 142
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 143
caacagcgca gcaactggcc gctcact 27
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 144
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 145
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgttg tccatggtgg gtccttcagt ggttactact ggaactggat ccgccagccc 120
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ccgtccctca agagtcgagt caccgtatca gaagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
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tacgattttt ggagtgatta ttataatgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 146
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val His Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Val Ser Glu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Asp Tyr Tyr Asn Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 147
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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atcaatcata gaggaaacac c 21
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Ile Asn His Arg Gly Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gtgagaggag aggattacga tttttggagt gattattata atgactac 48
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Val Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Asp Tyr Tyr Asn Asp Tyr
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactattagc agctacttag cctggcacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaaa gggccacggg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcaccag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Asp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 159
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgccgc cttcggagac cctgtccctc 60
atctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
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<210> 162
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Pro Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Ile Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
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Arg Gly Glu Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Asn His Arg Gly Ser Thr
1 5
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<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
tcgagaggcg aggattacta tgatagtagt ggttactcgt actactttga ctac 54
<210> 168
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Ser Arg Gly Glu Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
Asp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaggc cttcggagac cctgtccctc 60
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tacgatattt ggagtggtta ttatagggag tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Arg Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Ile Asn Phe Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Glu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Ile Trp Ser Gly Tyr Tyr Arg Glu Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
atcaatcata gagggaacat c 21
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Ile Asn His Arg Gly Asn Ile
1 5
<210> 183
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
gcgagaggag aggattacga tatttggagt ggttattata gggagtac 48
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Ala Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Ile Trp Ser Gly Tyr Tyr Arg Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccact 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca gcagaaacct 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
cagagtgtta gcagctac 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
gatgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Asp Ala Ser
1
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
cagcagcgta gcaactggcc tctcgct 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Ala
1 5
<210> 193
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gagttctact ggaactggat ccgccagccc 120
ccagagaagg gcctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaaacac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacatgt ccaagaacca gttctccctg 240
cagctgaact ctgtgaccgt cgcggacacg gctctgtatt actgtgcgtt tggctacgat 300
tttcggagtt cttatgagga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 194
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Glu Phe
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Met Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Phe Gly Tyr Asp Phe Arg Ser Ser Tyr Glu Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
ggtgggtcct tcagtgagtt ctac 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Gly Gly Ser Phe Ser Glu Phe Tyr
1 5
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
atcaatcatc gtggaaacac c 21
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Ile Asn His Arg Gly Asn Thr
1 5
<210> 199
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
gcgtttggct acgattttcg gagttcttat gaggacgtc 39
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Ala Phe Gly Tyr Asp Phe Arg Ser Ser Tyr Glu Asp Val
1 5 10
<210> 201
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca ggatattagc acctacttag cctggcacca acagaaacct 120
ggccagcctc ccaggctcct catctatggt tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
caggatatta gcacctac 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
ggttcatcc 9
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Gly Ser Ser
1
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 207
cagcagcgta gcaactggcc tctcact 27
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 208
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 209
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 209
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcaga agctatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggtg gtggtggtag gacatactac 180
acagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagag catgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccattt attactgtgc gaaagagagg 300
gtaactggaa tagaccacta ctactacggt gtggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 210
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 210
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Arg Val Thr Gly Ile Asp His Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 211
ggattcacct tcagaagcta tgcc 24
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
attagtggtg gtggtggtag gaca 24
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Ile Ser Gly Gly Gly Gly Arg Thr
1 5
<210> 215
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
gcgaaagaga gggtaactgg aatagaccac tactactacg gtgtggacgt c 51
<210> 216
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Ala Lys Glu Arg Val Thr Gly Ile Asp His Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp
1 5 10 15
Val
<210> 217
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 217
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagt agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cggttcagtg gcagtgcatc tggaacagat ttcactctcg ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacacta cccccctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 219
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
cagagcatta gtagctat 18
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
gctacatcc 9
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Ala Thr Ser
1
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
caacagagtt acactacccc cctcact 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggagggtc cctgagactt 60
tcctgtgcag cctctggatt tacattcagc agttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatat atcagtagta gtggtaatac caaagactac 180
gcaggctctg tgaagggccg agtcaccatc tccagagaca acgccaagaa cttactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt atcactgtgc gagagatgga 300
gggcattacg atattttgac tggttccatg tcctactact actacgcttt ggacgtctgg 360
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 390
<210> 226
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Lys Asp Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ser Met Ser Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 227
ggatttacat tcagcagtta tgaa 24
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 228
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu
1 5
<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 229
atcagtagta gtggtaatac caaa 24
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 230
Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Lys
1 5
<210> 231
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 231
gcgagagatg gagggcatta cgatattttg actggttcca tgtcctacta ctactacgct 60
ttggacgtc 69
<210> 232
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 232
Ala Arg Asp Gly Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ser Met Ser Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val
20
<210> 233
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 234
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 235
cagagcatta gcagctat 18
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 236
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 237
gctgcatcc 9
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 238
Ala Ala Ser
1
<210> 239
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 239
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 240
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 240
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 241
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 241
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaaa acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtagtac ctcatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attacaagaa gacgctgtct 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgttt attactgtgc gctggatata 300
atggcaacgg taggaggtct ctttaacaac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 242
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Tyr Lys Lys Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Asp Ile Met Ala Thr Val Gly Gly Leu Phe Asn Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 243
ggattcacct ttaaaaccta tgcc 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 244
Gly Phe Thr Phe Lys Thr Tyr Ala
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 245
attagtggta gtggtagtac ctca 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 246
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Thr Ser
1 5
<210> 247
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 247
gcgctggata taatggcaac ggtaggaggt ctctttaaca ac 42
<210> 248
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 248
Ala Leu Asp Ile Met Ala Thr Val Gly Gly Leu Phe Asn Asn
1 5 10
<210> 249
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 251
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 252
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 253
ggtgcatcc 9
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
Gly Ala Ser
1
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 255
cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 256
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 257
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 257
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agacatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacacaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attattgtgc gagagcccct 300
tatacccgac aggggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala His Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Tyr Thr Arg Gln Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<223> synthetic
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Gly Gly Thr Phe Ser Arg His Thr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ala Arg Ala Pro Tyr Thr Arg Gln Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Asp Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
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<223> synthetic
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Trp Ala Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cctggacaag ggcttgactg gatgggaatt atcaaccctg gtggtggtaa cacaaactac 180
gcacagaagt tcctgggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgac cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccatat attactgtgc gagagaaaac 300
tggaactctt actttgacaa ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Leu Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Arg Glu Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Asn
1 5 10
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<223> synthetic
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gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagagtgttt tatacagctc caacaataag aacttc 36
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccattt attactgtgc gagagcgaga 300
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<223> synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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115
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
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<212> PRT
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<223> synthetic
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Thr
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Gln Ser Val Leu Tyr Thr Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
tgggcatct 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 302
Trp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 303
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<223> synthetic
<400> 304
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
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Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<210> 308
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 308
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Gly Val Gly
1 5 10
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 309
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 311
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 312
Ala His Arg Gly Leu Phe Gly Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 313
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 313
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacaata ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 314
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 318
Ala Ala Ser
1
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caacagagtt acaatacccc gctcact 27
<210> 320
<211> 9
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Leu Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 321
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcaa tctctggatt cacctttagg agttatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg cgctggagtg ggtctcagtt attagtggta gcggtggtaa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccgtc tccagagaca attccaggaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgttc gaaagttgca 300
gcagctaata attactatta cgctttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 322
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ile Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Lys Val Ala Ala Ala Asn Asn Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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attagtggta gcggtggtaa caca 24
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<223> synthetic
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Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ser Lys Val Ala Ala Ala Asn Asn Tyr Tyr Tyr Ala Leu Asp Val
1 5 10 15
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Lys Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Lys Tyr
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ttggtttct 9
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<223> synthetic
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Leu Val Ser
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tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggaatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctccaagtga gcagcctgag agccgatgac acggctgtat attactgtgc gagggacgga 300
gaggtcgaat atagcagctc gaattacaac tactacggtc tggatgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
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<223> synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<223> synthetic
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20
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gaagatattg taacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tcccgatcac cttcggccaa 300
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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tcctgtgcag cctctggatt ctcctttcat aattttgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attactggta gtggtactag cacacactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa aacgctatat 240
ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcgg 300
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<223> synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe His Asn Phe
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ser Leu Phe Thr
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<223> synthetic
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tcctgtgcag tctctggatt caccttcagt agttacgaga tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg ggtttcacac attagtagta gtggaagtac catatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagatggg 300
aatatctgga gtggttatta tgccgcctac tacttctacg gtatggacgt ctggggccaa 360
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<212> PRT
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<223> synthetic
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100 105 110
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115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 371
ggattcacct tcagtagtta cgag 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attagtagta gtggaagtac cata 24
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<211> 8
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<223> synthetic
<400> 374
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Arg Asp Gly Asn Ile Trp Ser Gly Tyr Tyr Ala Ala Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 377
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 377
gatattgtga tgacccagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaaaaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt ataagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagaat cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
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cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 378
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr
1 5 10
<210> 381
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Lys Ile Ser
1
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 384
Met Gln Ala Val Gln Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 385
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 385
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaacc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg ggccttcagt gattactact ggaattggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gcggaagcac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgtgt caccatttca gttgacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aggatgagct ctgtgaccgc cgcggacgcg gctgtgtatt actgtgcgag aggagaggat 300
tacgatattt ggaatggtta ttatcaggaa aaatggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 386
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Asn Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ala Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Ile Trp Asn Gly Tyr Tyr Gln Glu Lys Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Gly Gly Ala Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
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Ile Asn His Arg Gly Ser Thr
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<223> synthetic
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gcgagaggag aggattacga tatttggaat ggttattatc aggaaaaa 48
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<213> Artificial Sequence
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Ala Arg Gly Glu Asp Tyr Asp Ile Trp Asn Gly Tyr Tyr Gln Glu Lys
1 5 10 15
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 393
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
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<223> synthetic
<400> 394
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Asp Ala Ser
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His Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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caggtgcagc tgcaggagtc ggggccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ttccttcagt agttactact ggagttggct ccggcagccc 120
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<223> synthetic
<400> 402
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Thr Ile Ser Thr Trp Trp Phe Ala Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<223> synthetic
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Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr Tyr
1 5
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<223> synthetic
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Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr
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<223> synthetic
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Ala Arg Thr Ile Ser Thr Trp Trp Phe Ala Pro
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 409
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 410
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Leu Thr
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 411
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 415
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<223> synthetic
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 417
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 418
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 422
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1 5
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<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 424
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 425
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagaaccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagaattagc acctacttag cctggtatca acagaaacct 120
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 426
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Asp Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagcagcgta gtaactggcc tctcact 27
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 434
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
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Trp Ile Val Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Asp Thr Ile Phe Pro Ser Tyr Pro Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 435
ggatacagct ttactaacta ctgg 24
<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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atctatcctg gtgactctga tacc 24
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<212> PRT
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Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gcgagacggg atacgatttt cccttcctat cccctc 36
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<212> PRT
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<223> synthetic
<400> 440
Ala Arg Arg Asp Thr Ile Phe Pro Ser Tyr Pro Leu
1 5 10
<210> 441
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 441
gatattgtga tgactcagtc tcctctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 442
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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cagagcctcc tgaatagtaa tggatacaac ttt 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Gly Tyr Asn Phe
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<213> Artificial Sequence
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1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 448
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 449
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 449
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actaatggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt acactcattt attggaatga aaataagcac 180
tacagcccat ctctgaaaaa caggatcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
gtccttacaa tgaccaactt ggaccctgtg gacacagcca cttattactg tgtacacagg 300
ggatggttgg gagcaatctt tgcctactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 450
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 450
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Thr Leu Ile Tyr Trp Asn Glu Asn Lys His Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Ile Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Leu Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val His Arg Gly Trp Leu Gly Ala Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 451
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 451
gggttctcac tcagcactaa tggagtgggt 30
<210> 452
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 452
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Gly Val Gly
1 5 10
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 453
atttattgga atgaaaataa g 21
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 454
Ile Tyr Trp Asn Glu Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 455
gtacacaggg gatggttggg agcaatcttt gcctac 36
<210> 456
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 456
Val His Arg Gly Trp Leu Gly Ala Ile Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 457
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 457
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttact agttatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagat attagtggta gtggtggtag aacatattac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa tatgctgtat 240
ctgcaaatga acatcctgag agccgaagac acggccgtat atcattgtgc gaagggaaca 300
ggccagcagg tggaccttta caactactac tatgctttgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 458
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 458
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Thr Gly Gln Gln Val Asp Leu Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Ala
100 105 110
Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 459
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 459
ggattcacct ttactagtta tgcc 24
<210> 460
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 460
Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Ala
1 5
<210> 461
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 461
attagtggta gtggtggtag aaca 24
<210> 462
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 462
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
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<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 463
gcgaagggaa caggccagca ggtggacctt tacaactact actatgcttt ggacgtc 57
<210> 464
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 464
Ala Lys Gly Thr Gly Gln Gln Val Asp Leu Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Ala
1 5 10 15
Leu Asp Val
<210> 465
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 465
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgacgac acggctgtct attactgtgc gagagataag 300
ggtataagtg gaattaaggg gggttcttac tactactact atgccatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
<210> 466
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 466
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Gly Ile Ser Gly Ile Lys Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 467
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 467
ggattcacct tcagttacta tggc 24
<210> 468
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 468
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly
1 5
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<220>
<223> synthetic
<400> 469
atatggtatg atggaagtaa taaa 24
<210> 470
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 470
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 471
gcgagagata agggtataag tggaattaag gggggttctt actactacta ctatgccatg 60
gacgtc 66
<210> 472
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 472
Ala Arg Asp Lys Gly Ile Ser Gly Ile Lys Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Ala Met Asp Val
20
<210> 473
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 473
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaaaca aaattgatgg tgggacaaca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240
gtttatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtttatta ctgttccacg 300
gtggactaca attggtactt cgatttctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360
<210> 474
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 474
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Asn Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Thr Val Asp Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 475
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 475
ggattcactt tcagtaacgc ctgg 24
<210> 476
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 476
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp
1 5
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 477
attaaaaaca aaattgatgg tgggacaaca 30
<210> 478
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 478
Ile Lys Asn Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 479
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 479
tccacggtgg actacaattg gtacttcgat ttc 33
<210> 480
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 480
Ser Thr Val Asp Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 481
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 481
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ttctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atatggtatg atggaactaa tgaaaactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagtc cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggctgttt actactgtgc gagagatagg 300
ggagtggcga catttacgag ggggaattac tactacaact acggtatgga cgtctggggc 360
caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387
<210> 482
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 482
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Ala Thr Phe Thr Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 483
ggattcacct tcagtttctt tggc 24
<210> 484
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 484
Gly Phe Thr Phe Ser Phe Phe Gly
1 5
<210> 485
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 485
atatggtatg atggaactaa tgaa 24
<210> 486
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 486
Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Glu
1 5
<210> 487
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 487
gcgagagata ggggagtggc gacatttacg agggggaatt actactacaa ctacggtatg 60
gacgtc 66
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 488
Ala Arg Asp Arg Gly Val Ala Thr Phe Thr Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 489
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 489
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ttctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 490
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ser Gly Lys Thr Gly Thr Gly Ile Thr Gly Tyr Ser Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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Ser
<210> 491
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 491
ggattcacct tcagtttcta tggc 24
<210> 492
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 492
Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr Gly
1 5
<210> 493
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 493
atatggtatg atggaagtaa taaa 24
<210> 494
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 494
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 495
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 495
gcgagagatt cgggtaaaac tggaactggg ataactgggt actcctacta ctacggtatg 60
gacgtc 66
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 496
Ala Arg Asp Ser Gly Lys Thr Gly Thr Gly Ile Thr Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 497
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 497
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
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tccctgaagt tgacctctgt gaccgccgca gacacggcta tatattactg tgcgagggaa 300
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<210> 498
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 498
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Thr Asn
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
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Leu Glu Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Gly Asp Pro Ser Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 499
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 499
ggtggctcca tcatcactaa tagttattac 30
<210> 500
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 500
Gly Gly Ser Ile Ile Thr Asn Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 501
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 501
atctattata gtgggaggac c 21
<210> 502
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 502
Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr
1 5
<210> 503
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 503
gcgagggaag gggatccgtc gctcgacccc 30
<210> 504
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 504
Ala Arg Glu Gly Asp Pro Ser Leu Asp Pro
1 5 10
<210> 505
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 505
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcacat attagtggta gtggtggtaa ttcatactcc 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctatat 240
ctgcaaatga acagcctgcg agccgaggac acggccatat attactgttc gctggatata 300
atggctacag taggcggtct ctttgcctac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 506
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 506
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Ser Tyr Ser Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Leu Asp Ile Met Ala Thr Val Gly Gly Leu Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 507
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 507
ggattcacct ttagcaccta tgcc 24
<210> 508
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 508
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 509
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 509
attagtggta gtggtggtaa ttca 24
<210> 510
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 510
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Ser
1 5
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<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 511
tcgctggata taatggctac agtaggcggt ctctttgcct ac 42
<210> 512
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 512
Ser Leu Asp Ile Met Ala Thr Val Gly Gly Leu Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 513
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cgtctggatt catcttcagt ttctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgg gagagatcaa 300
ggtatttcgt attacgatat tttgactggt aattataact attactacgg tgtggacgtc 360
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tca 393
<210> 514
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 514
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Asp Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Asn Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Ile Phe Ser Phe Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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atatggtatg atggaagtaa tgaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 519
gggagagatc aaggtatttc gtattacgat attttgactg gtaattataa ctattactac 60
ggtgtggacg tc 72
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<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 520
Gly Arg Asp Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Asn Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp Val
20
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 521
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 522
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 522
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 523
cagagcatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<223> synthetic
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gctgcatcc 9
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 529
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 530
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 531
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 532
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 532
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 533
ggtgcatcc 9
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<220>
<223> synthetic
<400> 534
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 535
cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 536
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 537
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggaactggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggggaa atcagtcata gaggaagcac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca ctggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgacct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgttcgag agacgaggaa 300
ctggaattcc gtttctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 538
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Glu Ile Ser His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 539
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
<210> 540
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 540
Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 541
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 541
atcagtcata gaggaagcac c 21
<210> 542
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 542
Ile Ser His Arg Gly Ser Thr
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 543
tcgagagacg aggaactgga attccgtttc tttgactac 39
<210> 544
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 544
Ser Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 545
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctatttag cctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct cgtctatggt gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 546
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 547
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 548
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 549
ggtgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 550
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 551
cagcagcgta gcaactggcc gctcact 27
<210> 552
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 552
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 553
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttagc ctctatgcca tgacctgggt ccgccaggtt 120
ccagggaagg ggctggaatg ggtctcaact attagtggta gtggtggtgg cacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgacgac acggccgttt tttactgtac gaaagagagt 300
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<210> 554
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 554
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Thr Lys Glu Ser Thr Thr Gly Thr Tyr Ser Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 555
ggattcacct ttagcctcta tgcc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 556
Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr Ala
1 5
<210> 557
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 557
attagtggta gtggtggtgg caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 558
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 559
acgaaagaga gtacaactgg aacttactcc tacttctacg gtatggacgt c 51
<210> 560
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<220>
<223> synthetic
<400> 560
Thr Lys Glu Ser Thr Thr Gly Thr Tyr Ser Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
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<210> 561
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 561
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccctcagcgg tctccaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 562
<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 562
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
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100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 563
cagaccatta gcagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 565
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 566
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caacagagtt acagtacccc gctcact 27
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 568
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1 5
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<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 569
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
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115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
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<220>
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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165 170 175
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260 265 270
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<220>
<223> synthetic
<400> 571
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325
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<223> synthetic
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Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<223> synthetic
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<220>
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to replace amino acid at position 74 with a P based on Rhesus
macaque XP_001108923.1
<400> 576
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Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Ala Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala Gly
245 250 255
Ala Gly Ser Arg Val Glu Leu Pro Cys Arg Leu Pro Pro Ala Val Gly
260 265 270
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275 280 285
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Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Arg Ala Gly His
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Leu Pro Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Phe Leu Leu Leu Leu Val
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515
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<220>
<223> synthetic
<400> 577
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1 5 10 15
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 578
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 578
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 579
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 579
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Val Ala Thr Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 580
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 580
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Glu Ile Ser His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Arg Asp Glu Glu Leu Glu Phe Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 581
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 581
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 582
<211> 525
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 582
Met Trp Glu Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Phe Leu Gln Pro Leu Trp
1 5 10 15
Val Ala Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val
20 25 30
Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile
35 40 45
Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln
50 55 60
His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu
65 70 75 80
Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro
85 90 95
Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly
100 105 110
Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln
115 120 125
Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala
130 135 140
Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser
180 185 190
Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser
210 215 220
Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly
225 230 235 240
Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn
245 250 255
Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala
260 265 270
Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val
275 280 285
Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu
305 310 315 320
Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His
325 330 335
Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr
340 345 350
Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu
355 360 365
Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser
370 375 380
Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala
385 390 395 400
Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln
405 410 415
Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly
435 440 445
His Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu
450 455 460
Val Thr Gly Ala Phe Gly Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro
465 470 475 480
Arg Arg Phe Ser Ala Leu Glu Gln Gly Ile His Pro Pro Gln Ala Gln
485 490 495
Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro
500 505 510
Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Gln Leu
515 520 525
<210> 583
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 583
Glu Asn Pro Val Val His Phe Phe Lys Asn Ile Val Thr Pro Arg
1 5 10 15
<210> 584
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 584
agcagctctg ccctcat 17
<210> 585
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 585
gctctggctg gtcttcagta tg 22
<210> 586
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 586
ttgccgtatg gttggtttga ac 22
<210> 587
<211> 665
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hLAG3.Fc
<400> 587
Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val Trp Ala Gln Glu Gly Ala
1 5 10 15
Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile Pro Leu Gln Asp Leu Ser
20 25 30
Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln His Gln Pro Asp Ser Gly
35 40 45
Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly Pro His Pro
50 55 60
Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr Thr Val Leu
65 70 75 80
Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro
85 90 95
Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln Arg Gly Asp Phe Ser Leu
100 105 110
Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala Gly Glu Tyr Arg Ala Ala
115 120 125
Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys Arg Leu Arg Leu Arg Leu
130 135 140
Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro Gly Ser Leu Arg Ala Ser
145 150 155 160
Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser Arg Pro Asp Arg Pro Ala
165 170 175
Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln Gly Arg Val Pro Val Arg
180 185 190
Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser Phe Leu Phe Leu Pro Gln
195 200 205
Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly Cys Ile Leu Thr Tyr Arg
210 215 220
Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn Leu Thr Val Leu Gly Leu
225 230 235 240
Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala Gly Ala Gly Ser Arg Val
245 250 255
Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val Gly Thr Arg Ser Phe Leu
260 265 270
Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly Pro Asp Leu Leu Val Thr
275 280 285
Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu Glu Asp Val Ser Gln Ala
290 295 300
Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His Leu Gln Glu Gln Gln Leu
305 310 315 320
Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr Val Thr Pro Lys Ser Phe
325 330 335
Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu Cys Glu Val Thr Pro Val
340 345 350
Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser Leu Asp Thr Pro Ser Gln
355 360 365
Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala Gln Glu Ala Gln Leu Leu
370 375 380
Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln Gly Glu Arg Leu Leu Gly
385 390 395 400
Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser Pro Gly Ala Gln Arg Ser
405 410 415
Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly His Leu Ile Glu Gly Arg
420 425 430
Met Asp Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
435 440 445
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
450 455 460
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
465 470 475 480
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
485 490 495
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
500 505 510
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
515 520 525
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
530 535 540
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
545 550 555 560
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
565 570 575
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
580 585 590
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
595 600 605
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
610 615 620
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
625 630 635 640
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
645 650 655
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660 665
<210> 588
<211> 422
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hLAG3 extracellular domain P18627
<400> 588
Val Pro Val Val Trp Ala Gln Glu Gly Ala Pro Ala Gln Leu Pro Cys
1 5 10 15
Ser Pro Thr Ile Pro Leu Gln Asp Leu Ser Leu Leu Arg Arg Ala Gly
20 25 30
Val Thr Trp Gln His Gln Pro Asp Ser Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro
35 40 45
Gly His Pro Leu Ala Pro Gly Pro His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp
50 55 60
Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr Thr Val Leu Ser Val Gly Pro Gly Gly
65 70 75 80
Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro Arg Val Gln Leu Asp Glu
85 90 95
Arg Gly Arg Gln Arg Gly Asp Phe Ser Leu Trp Leu Arg Pro Ala Arg
100 105 110
Arg Ala Asp Ala Gly Glu Tyr Arg Ala Ala Val His Leu Arg Asp Arg
115 120 125
Ala Leu Ser Cys Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr
130 135 140
Ala Ser Pro Pro Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn
145 150 155 160
Cys Ser Phe Ser Arg Pro Asp Arg Pro Ala Ser Val His Trp Phe Arg
165 170 175
Asn Arg Gly Gln Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His
180 185 190
Leu Ala Glu Ser Phe Leu Phe Leu Pro Gln Val Ser Pro Met Asp Ser
195 200 205
Gly Pro Trp Gly Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser
210 215 220
Ile Met Tyr Asn Leu Thr Val Leu Gly Leu Glu Pro Pro Thr Pro Leu
225 230 235 240
Thr Val Tyr Ala Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu
245 250 255
Pro Ala Gly Val Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro
260 265 270
Pro Gly Gly Gly Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe
275 280 285
Thr Leu Arg Leu Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr
290 295 300
Cys His Ile His Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu
305 310 315 320
Ala Ile Ile Thr Val Thr Pro Lys Ser Phe Gly Ser Pro Gly Ser Leu
325 330 335
Gly Lys Leu Leu Cys Glu Val Thr Pro Val Ser Gly Gln Glu Arg Phe
340 345 350
Val Trp Ser Ser Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro
355 360 365
Trp Leu Glu Ala Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys
370 375 380
Gln Leu Tyr Gln Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr
385 390 395 400
Glu Leu Ser Ser Pro Gly Ala Gln Arg Ser Gly Arg Ala Pro Gly Ala
405 410 415
Leu Pro Ala Gly His Leu
420
<210> 589
<211> 44
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hLAG3 epitope
<400> 589
Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln His Gln Pro Asp Ser Gly Pro
1 5 10 15
Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly Pro His Pro Ala
20 25 30
Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr
35 40
Claims (34)
- 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3)에 결합하는 항체 또는 이것의 항원 결합 단편 및 양전자 방사체를 포함하는 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트.
- 제1 항에 있어서, 킬레이트화 모이어티를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제2 항에 있어서, 킬레이트화 모이어티는 데스페리옥사민을 포함하는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 양전자 방사체는 89Zr인 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 식 (A)의 한 개, 두 개, 또는 세 개의 모이어티에 공유 결합되는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은
(a) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 8 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합하는 것;
(b) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 약 10 nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합하는 것;
(c) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합하는 것; 및
(d) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 약 1.1 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합하는 것
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트. - 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에서 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR); 및 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에서 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 420을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR)-1; 서열 번호: 422를 포함하는 HCDR2; 및 서열 번호: 424를 포함하는 HCDR3; 서열 번호: 428을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)-1; 서열 번호: 430을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호: 432를 포함하는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열 번호: 418의 HCVR에서 세 개의 CDR; 및 서열 번호: 426의 LCVR에서 세 개의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트.
- LAG3을 발현하는 조직을 이미지화하는 방법으로서 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 조직에 투여하는 단계; 및 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 LAG3 발현을 가시화하는 단계를 포함하는, 방법.
- 종양을 치료하는 방법으로서,
(a) 고체 종양을 가진 대상체를 선택하는 단계;
(b) 고체 종양이 LAG3-양성 세포를 포함하는지 결정하는 단계로서, (i) 필요로 하는 대상체에게 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항의 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트를 투여하는 것; 및 (ii) 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 이미지화에 의해 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 종양 내 국소화를 이미지화하는 것을 포함하며, 종양에서 방사선 라벨링된 항체 컨쥬게이트의 존재는 종양이 LAG3-양성 세포를 포함한다는 것을 나타내는, 단계; 및
(c) 필요로 하는 대상체에게 항-종양 요법의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제13 항에 있어서, 항-종양 요법은 LAG3의 억제자, PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자, CTLA-4 억제자, TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 안타고니스트 of 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트, Ang2 억제자, 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자, CD20 억제자, 종양-특이적 항원에 대한 항체, 암 백신, 이중특이적 항체, 세포 독소, 화학치료제, 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자, IL-4R 억제자, IL-10 억제자, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13 항 또는 제14 항에 있어서, 항-종양 요법은 항-LAG3 항체, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 펨브롤리쥬맙, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, REGN3504, 이필리무맙, 항-CD-28 항체, 항-2B4 항체, 항-LY108 항체, 항-LAIR1 항체, 항-ICOS 항체, 항-CD160 항체, 항-VISTA 항체, 아플리버셉트, 베바시쥬맙, 라니비쥬맙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 네스바큐맙, 에를로티닙, 세툭시맙, 리툭시맙, 항-CA9 항체, 항-CA125 항체, 항-흑색종-관련 항원 3 (MAGE3) 항체, 항-암종 배아 항원 (CEA) 항체, 항-비멘틴 항체, 항-종양-M2-PK 항체, 항-전립선-특이적 항원 (PSA) 항체, 항-뮤신-1 항체, 항-MART-1 항체, 항-CA19-9 항체, 바실러스 칼메트-게랭, CD3xCD20 이중특이적 항체, PSMAxCD3 이중특이적 항체, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 방사선 요법, 사릴루맙, 듀플리무맙, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 항-종양 요법은 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편, 항-PD-1 항체 또는 이것의 항원-결합 단편, 및 항-PD-L1 항체 또는 이것의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16 항에 있어서, 항-종양 요법은 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)/경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 쌍 내에서 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17 항에서, 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 4/6/8/12/14/16, 20/22/24/28/30/32, 36/38/40/44/46/48, 52/54/56/60/62/64, 68/70/72/76/78/80, 84/86/88/92/94/96, 100/102/104/108/110/112, 116/118/120/124/126/128, 132/134/136/140/142/144, 148/150/152/156/158/160, 164/166/168/172/174/176, 180/182/184/188/190/192, 196/198/200/204/206/208, 212/214/216/220/222/224, 228/230/232/236/238/240, 244/246/248/252/254/256, 260/262/264/268/270/272, 276/278/280/284/286/288, 292/294/296/300/302/304, 308/310/312/316/318/320, 324/326/328/332/334/336, 340/342/344/348/350/352, 356/358/360/364/366/368, 372/374/376/380/382/384, 388/390/392/396/398/400, 404/406/408/412/414/416, 420/422/424/428/430/432, 436/438/440/444/446/448, 452/454/456/524/526/528, 460/462/464/524/526/528, 468/470/472/524/526/528, 476/478/480/524/526/528, 484/486/488/524/526/528, 492/494/496/524/526/528, 500/502/504/532/534/536, 508/510/512/532/534/536, 516/518/520/532/534/536, 540/542/544/548/550/552, 및 556/558/560/564/566/568로 이루어진 군으로부터 선택된 세 개의 HCDR 및 세 개의 LCDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17 항에 있어서, 항-LAG3 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 418의 HCVR에서 세 개의 HCDR; 및 서열 번호: 426의 LCVR에서 세 개의 LCDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16 항에 있어서, 항-종양 요법은 REGN2810, 니볼루맙, 및 펨브롤리쥬맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체 또는 이것의 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16 항에 있어서, 항-종양 요법은 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-L1 항체 또는 이것의 항원-결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19 항에 있어서, 항-LAG3 항체는 2차 항-종양 요법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22 항에 있어서, 2차 항-종양 요법은 PD-1/PD-L1 신호 전달 축의 억제자, CTLA-4 억제자, TIM3 억제자, BTLA 억제자, TIGIT 억제자, CD47 억제자, GITR 억제자, 또 다른 T 세포 동시-억제자 또는 리간드의 안타고니스트, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 억제자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트, Ang2 억제자, 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제자, CD20 억제자, 종양-특이적 항원에 대한 항체, 암 백신, 이중특이적 항체, 세포 독소, 화학치료제, 사이클로포스파미드, 방사선 요법, IL-6R 억제자, IL-4R 억제자, IL-10 억제자, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, 및 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22 항에 있어서, 2차 항-종양 요법은 항-LAG3 항체, REGN2810, BGB-A317, 니볼루맙, 피딜리쥬맙, 펨브롤리쥬맙, 아테졸리쥬맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MDX-1105, REGN3504, 이필리무맙, 항-CD-28 항체, 항-2B4 항체, 항-LY108 항체, 항-LAIR1 항체, 항-ICOS 항체, 항-CD160 항체, 항-VISTA 항체, 아플리버셉트, 베바시쥬맙, 라니비쥬맙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 네스바큐맙, 에를로티닙, 세툭시맙, 리툭시맙, 항-CA9 항체, 항-CA125 항체, 항-흑색종-관련 항원 3 (MAGE3) 항체, 항-암종 배아 항원 (CEA) 항체, 항-비멘틴 항체, 항-종양-M2-PK 항체, 항-전립선-특이적 항원 (PSA) 항체, 항-뮤신-1 항체, 항-MART-1 항체, 항-CA19-9 항체, 바실러스 칼메트-게랭, CD3xCD20 이중특이적 항체, PSMAxCD3 이중특이적 항체, 다카르바진, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 씨스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 방사선 요법, 사릴루맙, 듀플리무맙, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, 종양은 혈액암, 뇌암, 신장세포 암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 간 세포 암종, 골암, 결장암, 비소세포 폐암, 두경부의 편평세포 암종, 결장직장암, 중피종, B 세포 림프종, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은
(a) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 8 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 모노머 인간 LAG3에 결합하는 것;
(b) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 약 10 nM 미만의 KD로 모노머 인간 LAG3에 결합하는 것;
(c) 37℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정된 바와 같이 약 1 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합하는 것; 및
(d) 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정으로 약 1.1 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LAG3에 결합하는 것
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제26 항 또는 제27 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 458, 466, 474, 482, 490, 498, 506, 514, 538, 및 554로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에서 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR); 및 서열 번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 522, 530, 546, 및 562로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에서 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제28 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 370/378, 386/394, 402/410, 418/426, 434/442, 450/522, 458/522, 466/522, 474/522, 482/522, 490/522, 498/530, 506/530, 514/530, 538/546, 및 554/562로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)/경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 쌍 내에서 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제28 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 4/6/8/12/14/16, 20/22/24/28/30/32, 36/38/40/44/46/48, 52/54/56/60/62/64, 68/70/72/76/78/80, 84/86/88/92/94/96, 100/102/104/108/110/112, 116/118/120/124/126/128, 132/134/136/140/142/144, 148/150/152/156/158/160, 164/166/168/172/174/176, 180/182/184/188/190/192, 196/198/200/204/206/208, 212/214/216/220/222/224, 228/230/232/236/238/240, 244/246/248/252/254/256, 260/262/264/268/270/272, 276/278/280/284/286/288, 292/294/296/300/302/304, 308/310/312/316/318/320, 324/326/328/332/334/336, 340/342/344/348/350/352, 356/358/360/364/366/368, 372/374/376/380/382/384, 388/390/392/396/398/400, 404/406/408/412/414/416, 420/422/424/428/430/432, 436/438/440/444/446/448, 452/454/456/524/526/528, 460/462/464/524/526/528, 468/470/472/524/526/528, 476/478/480/524/526/528, 484/486/488/524/526/528, 492/494/496/524/526/528, 500/502/504/532/534/536, 508/510/512/532/534/536, 516/518/520/532/534/536, 540/542/544/548/550/552, 및 556/558/560/564/566/568로 이루어진 군으로부터 선택된 세 개의 HCDR 및 세 개의 LCDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제28 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 418의 HCVR에서 세 개의 HCDR; 및 서열 번호: 426의 LCVR에서 세 개의 LCDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 서열 번호: 420을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR)-1; 서열 번호: 422를 포함하는 HCDR2; 및 서열 번호: 424를 포함하는 HCDR3; 서열 번호: 428을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)-1; 서열 번호: 430을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호: 432를 포함하는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제32 항 중 어느 한 항에 있어서, k는 2 이하인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26 항 내지 제32 항 중 어느 한 항에 있어서, k는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
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