JP7379159B2 - 水性抗pd-l1抗体製剤 - Google Patents
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Description
アベルマブのさらなる医薬品用途は、国際公開第2016137985号パンフレット、国際公開第2016181348号パンフレット、国際公開第2016205277号パンフレット、PCT/US2016/053939、米国特許出願公開第62/423,358号明細書に記載される。国際公開第2013079174号パンフレットも、2.4節にアベルマブのアミノ酸配列を有する抗体のヒト水性製剤を記載する。この製剤は、10mg/mlの濃度の抗体、抗酸化剤としてのメチオニンを含み、pHが5.5である。抗酸化剤を含まないアベルマブ製剤はPCT/EP2016/002040に記載される。
IgG1型のアグリコシル抗PD-L1抗体の製剤試験は、国際公開第2015048520号パンフレットに記載され、ここではpHが5.8の製剤が臨床試験のために選択された。
しかしながら、抗体産生過程において、重鎖のC末端リジン(K)の切断が頻繁に観察される。Fc部分に局在して、この修飾は抗体-抗原結合に影響を及ぼさない。したがって、いくつかの実施形態では、アベルマブの重鎖配列のC末端リジン(K)は存在しない。C末端リジンがないアベルマブの重鎖配列を図1b(配列番号2)に示す。
図2(配列番号3)は、アベルマブの全長軽鎖配列を示す。
真核細胞生物の小胞体内で産生されるほとんどの可溶性タンパク質および膜結合タンパク質はグリコシル化を受け、グリコシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素は、タンパク質の特定のグリコシル化部位に1つまたはそれ以上の糖単位を結合する。最も頻繁には、結合点はNH2基またはOH基であり、N-結合グリコシル化またはO-結合グリコシル化をもたらす。
これは、真核生物宿主細胞において組換えにより産生される抗体などのタンパク質にもあてはまる。組換えIgG抗体は、CH2ドメインにおけるFc領域の特定のアスパラギン残基において保存されたN-結合グリコシル化部位を含有する。その可溶性および安定性、プロテアーゼ耐性、Fc受容体への結合、細胞輸送、ならびにin vivoでの循環半減期に影響を及ぼすなど、抗体におけるN-結合グリコシル化の多くの公知の身体機能がある(Hamm M. et al., Pharmaceuticals 2013, 6, 393-406)。IgG抗体N-グリカン構造は、b-D-N-アセチルグルコサミン(GlcNac)、マンノース(Man)、ならびに頻繁にはガラクトース(Gal)およびフコース(Fuc)単位を含む、主に二分岐複合体型構造である。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用した以下の用語は下記に記載した以下の意味を有する。
本明細書において、用語「緩衝液」または「緩衝溶液」は、通常、酸(通常弱酸、例えば酢酸、クエン酸、ヒスチジンのイミダゾリウム形態)およびその共役塩基(例えば、酢酸塩またはクエン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはヒスチジン)の混合物、または代わりに塩基(通常弱塩基、例えばヒスチジン)およびその共役酸(例えばプロトン化ヒスチジン塩)の混合物を含む水性溶液を指す。「緩衝溶液」のpHは、「緩衝剤」によって付与された「緩衝効果」により少量の強酸または強塩基の添加時に非常にわずかに変化する。
本発明により緩衝剤、安定剤、または界面活性剤として使用される薬剤は、とりわけそれらが抗酸化作用を示し得る場合でも、本明細書で使用した用語「抗酸化剤」の意味から除外される。
第1の態様では、本発明は、
(i)抗体として1mg/mLから30mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)緩衝剤として5mMから35mMの濃度のグリシン、コハク酸、クエン酸リン酸またはヒスチジン;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、リジン一水和物、リジン酢酸塩、デキストロース、スクロース、ソルビトールまたはイノシトール;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のポビドン、ポリオキシルヒマシ油またはポリソルベート;
を含み、メチオニンを含まず、さらにpHが3.8から5.2である、新規の水性医薬抗体製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、前記製剤中のグリシン、コハク酸、クエン酸リン酸またはヒスチジンの濃度は、約10mMから約20mMである。
さらなる実施形態では、前記製剤中のリジン一塩酸塩の濃度は約140mMから約280mMである、または前記リジン一水和物の濃度は約280mMである、または前記リジン酢酸塩の濃度は約140mMである。
さらに別の実施形態では、前記製剤中のデキストロース、スクロース、ソルビトールまたはイノシトールの濃度は約280mMである。
さらに別の実施形態では、前記製剤中のポビドン、ポリオキシルヒマシ油またはポリソルベート、イノシトールの濃度は約0.5mg/mLである。
好ましい実施形態では、前記製剤中の前記ポビドンは、CAS番号9003-39-8の低分子量ポリビニルピロリドンKollidon12PFまたは17PFである。
別の好ましい実施形態では、前記ポリオキシルヒマシ油はポリオキシル35ヒマシ油である。
さらに別の好ましい実施形態では、前記ポリソルベートはポリソルベート80である。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PF、ポリオキシル35ヒマシ油またはポリソルベート80を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが約3.8から4.6であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PFまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.9から5.2であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として10mMから20mMの濃度のクエン酸リン酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PFまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが3.8から4.7であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン酢酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約280mMの濃度のスクロースを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のKollidon12PFを含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2であり、抗酸化剤を含まない。
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2であり、抗酸化剤を含まない。
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、
または
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン酢酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、
または
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のヒスチジン;
(iii)280mMの濃度のスクロース;
(iv)0.5mg/mLの濃度のKollidon12PF;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である、
または
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のコハク酸;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である。
好ましい実施形態では、アベルマブのグリコシル化において、前記FA2は全グリカン種の47%~52%を占め、前記FA2G1は全グリカン種の29%~37%を占める。
好ましい実施形態では、アベルマブのグリコシル化において、前記FA2は全グリカン種の約49%を占め、前記FA2G1は全グリカン種の約30%~約35%を占める。
第2の態様では、本発明は、本明細書に定義した液体医薬組成物を含む薬物送達デバイスを提供する。好適には、薬物送達デバイスは、医薬組成物が内部に存在するチャンバーを含む。好適には薬物送達デバイスは無菌である。
薬物送達デバイスは、バイアル、アンプル、シリンジ、注射ペン(例えば、基本的にはシリンジを含む)、またはi.v.(静脈内)バッグであり得る。
水性医薬製剤は、非経口的に投与され、好ましくは皮下注射、筋肉内注射、i.v.注射、またはi.v.注入による。投与の最も好ましい方法はi.v.注入である。
好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは上記の製剤を含有するバイアルである。
より好ましい実施形態では、前記バイアルは、20mg/mLの濃度の溶液10mL中にアベルマブ200mgを含有する。
さらにより好ましい実施形態では、バイアルはガラスバイアルである。
第3の態様では、本発明は、上記の製剤を患者に投与するステップを含む、がんを処置する方法を提供する。
一実施形態では、処置するがんは、非小細胞性肺がん、尿路上皮癌、膀胱がん、中皮腫、メルケル細胞癌、胃もしくは胃食道接合部がん、卵巣がん、乳がん、胸腺腫、胃腺癌、副腎皮質癌、頭頚部扁平上皮癌、腎細胞癌、メラノーマ、および/または古典的ホジキンリンパ腫から選択される。
本発明は、本明細書に定義した水性医薬製剤を製造する方法も提供する。本方法は、好適には、適切だと思われる任意の特定の順番で、水性医薬製剤を形成するために必要な任意の関連する成分を一緒に混合するステップを含む。当業者は、水性医薬製剤(特に、シリンジによる注射またはi.v.注入のためのもの)を形成するための当技術分野で周知の実施例または技術を参照することができる。
最終水性医薬製剤は濾過され、好適には粒子状物質を除去され得る。好適には、濾過は1μmのまたは1μm未満のサイズのフィルター、好適には0.22μmのフィルターを通す。好適には、濾過はPESフィルターまたはPVDFフィルターのいずれかを通し、好適には0.22μmのPESフィルターによる。
IV溶液の調製は、典型的にはプラスチックシリンジ(PP)および針によって生理食塩水バッグ(例えば、0.9%または0.45%生理食塩水)から吸引される特定の量の溶液からなり、水性医薬製剤と置き換えられる。置き換えられる溶液の量は患者の体重に依存する。
ANOVA 分散分析
CD 円偏光二色性
CE-SDS キャピラリー電気泳動-ドデシル硫酸ナトリウム
cIEF キャピラリー等電点電気泳動
DoE 実験デザイン
DP 製剤
DS 原薬
FT 凍結融解
HMW 高分子量
LMW 低分子量
SE-HPLC サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
OD 吸光度
PES ポリエーテルスルホン
PVDF フッ化ポリビニリデン
RH 相対湿度
SE-HPLC サイズ排除高速クロマトグラフィー
UV 紫外線
WFI 注射用水
アベルマブの構造
1.1 一次構造
アベルマブは2つの重鎖分子および2つの軽鎖分子を有するIgGである。2つの鎖のアミノ酸配列は、それぞれ図1a(配列番号1)/1b(配列番号2)および2(配列番号3)に示す。
LC-MSおよびMS/MS法は、分子の完全な鎖およびタンパク質への翻訳後修飾の存在を確認するために使用された。アベルマブ分子サブユニットの二次構造は図3に示す。
分子は、重鎖のAsn300に1つのN-グリコシル化部位を含有する。ペプチドマッピングによって決定したように、MALDI-TOFによって同定された主な構造は、0個(G0F)、1個(G1F)、または2個のガラクトース(G2F)残基を有する複雑な二分岐型のコアフコシル化オリゴサッカライドであった。主な種はG0FおよびG1Fである。2-アミノベンズアミドによって蛍光標識したアベルマブグリカンを、HILIC-UPLC-ESI-Q-TOFによって分析した。図4は、見出されたグリカン種のUPLCプロファイルを示す。
DoEスクリーニング
20mg/mLのアベルマブでスクリーニングする実験デザインは、様々な緩衝液型/pH、安定剤、界面活性剤型、および関連濃度などのいくつかの因子の影響を評価した。80個の異なる製剤を試験する試験は、タンパク質の安定性を最大にし得る好適な条件の選択をもたらした。
グリシン(有効pH4.0から7.5)およびヒスチジン(有効pH5.0から6.6)などのアミノ酸緩衝液。
クエン酸などのキレートイオン緩衝液(有効pH4.0から7.5)。
コハク酸(有効pH5.0から6.0)。
糖:二糖スクロースおよびマルトース、ならびに単糖デキストロース(D-グルコース)を選択した。
糖アルコール:2つの糖アルコール/ポリオールを、DoEのために選択した-ソルビトールおよびイノシトール
塩:塩化ナトリウムを、このDoEにおいて独立型の安定剤として調べた。
アミノ酸:正に荷電したアミノ酸であるリジンを調べた。
熱安定性
製剤の熱安定性を、以下について40±2℃(75%R.H.)での保存の4週間後に調べた:
・凝集指標:吸光度によって算出し、HMV不純物の凝集および形成を追跡する
・視覚的な粒子の存在の目視検査
・SE-HPLCによるHMW含量(凝集を追跡する)
・バイオアナライザーによるLMW含量(断片化を追跡する)
製剤を、ICHQ1Bガイドラインの要件を満たす、765W/m2の強度の光に7時間曝露した。製剤を以下の技術によって分析した。
・凝集指標:ODによって算出し、光ストレスから生じる凝集形成の程度を測定する。
・目視検査:凝集から生じるビジブル粒子の存在のため
・CE-SDS:LMW不純物の産生のため、HMW不純物も示す
・SE-HPLC:凝集から生じるHMW不純物の定量
・cIEF:荷電変異体の相対量への洞察を提供し、酸化をモニターできる(光ストレスの産物により)
機械的(振盪)ストレスは、タンパク質の自己会合および溶液中のタンパク質の疎水性領域間の相互作用による凝集の産生と関連することが多い。本研究におけるDoE製剤を、室温において200rpmでの撹拌の24時間後の振盪ストレスへの耐性について調べた。振盪ストレス製剤を、以下のように分析した:
・凝集指標:吸光度によって算出し、凝集およびHMV不純物の形成を追跡する
・視覚的な粒子の存在の目視検査
・SE-HPLCによるHMW含量(HMW不純物生成を追跡し、したがって凝集をモニターする)
・バイオアナライザーによるLMW含量(断片化を追跡する)
タンパク質製剤を凍結する場合、固化を始める溶液内の微小領域として界面が形成される。これらの微小環境では、製剤緩衝液の異なる成分が固化している液体マトリックスから除外されるまたは含まれる場合、極性の変化がある。親水性/疎水性相互作用が、これらの変化する微小環境における分子に作用した場合、タンパク質の沈殿が生じる。DoEにおいて、様々な安定剤および界面活性剤の有効性を確かめるため、試料を凍結-溶解の3サイクルに曝露した。試料を、次いで以下の分析によって調べ、凍結-融解による沈殿/凝集/分解へのそれらの耐性を測定した:
・凝集指標:吸光度によって算出し、凝集およびHMV不純物の形成を追跡する
・視覚的な粒子の存在の目視検査
・SE-HPLCによるHMW含量(HMW不純物生成を追跡し、したがって凝集をモニターする)
組成物の原薬材料:20.6mg/mLアベルマブ、51mg/mL D-マンニトール、0.6mg/mL氷酢酸、pH5.2(界面活性剤を含まない)を、3つの緩衝液:
- 10mMクエン酸-リン酸 pH5.2、
- 10mMグリシン pH5.2、
- 10mMヒスチジン pH5.2、
- 10mMコハク酸 pH5.2、
中でタンジェント流濾過(PES中、10kDaの排除限界でPellicon XL Cassette Biomaxを使用)によって平衡化した。
緩衝液交換を、4つの適当な緩衝液の1つで、上記のDSの5倍希釈によって行い、最初の容積が得られるまで平衡化/濃縮した。操作は3回繰り返した。4つの平衡化した原薬材料のタンパク質含量を、製剤製造の前にODによって試験した。
交換したDS材料(26.4mg/mL)をガラスビーカー(30.30グラム)中で計量した。必要であれば、緩衝液の強度をリン酸水素二ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物を添加することによって調整した(交換したDSの開始モル濃度:10mM;DoE製剤におけるモル濃度範囲:10~50mM)。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで安定剤:ソルビトール(2.04グラム)またはデキストロース(2.02g)またはイノシトール(2.02g)またはマルトース一水和物(4.04g)またはリジン一塩酸塩(2.02g)または塩化ナトリウム(0.327g)またはスクロース(3.83g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.4mLの50mg/mL Tween40ストックまたは0.4mLの50mg/mL Tween80ストックまたは0.4mLの50mg/mL Kolliphor ELPストックまたは20mgのKollidon12PF(保存溶液の必要なし)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して希釈したo-リン酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(40g)にした。
交換したDS材料(24.5mg/mL)をガラスビーカー(32.65g)中で計量した。必要であれば、緩衝液の強度を、グリシンを添加することによって調整した(交換したDSの開始モル濃度:10mM;DoE製剤におけるモル濃度範囲:10~50mM)。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで安定剤:ソルビトール(2.04g)またはデキストロース(2.02g)またはイノシトール(2.02g)またはマルトース一水和物(4.04g)またはリジン一塩酸塩(2.02g)または塩化ナトリウム(0.327g)またはスクロース(3.83g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.4mLの50mg/mL Tween40ストックまたは0.4mLの50mg/mL Tween80ストックまたは0.4mLの50mg/mL Kolliphor ELPストックまたは20mgのKollidon12PF(保存溶液の必要なし)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(40g)にした。
交換したDS材料(23.2mg/mL)をガラスビーカー(34.48g)中で計量した。必要であれば、緩衝液の強度を、グリシンを添加することによって調整した(交換したDSの開始モル濃度:10mM;DoE製剤におけるモル濃度範囲:10~50mM)。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで安定剤:ソルビトール(2.04g)またはデキストロース(2.02g)またはイノシトール(2.02g)またはマルトース一水和物(4.04g)またはリジン一塩酸塩(2.02g)または塩化ナトリウム(0.327g)またはスクロース(3.83g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.4mLの50mg/mL Tween40ストックまたは0.4mLの50mg/mL Tween80ストックまたは0.4mLの50mg/mL Kolliphor ELPストックまたは20mgのKollidon12PF(保存溶液の必要なし)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(40g)にした。
交換したDS材料(22.5mg/mL)をガラスビーカー(35.55グラム)中で計量した。必要であれば、緩衝液の強度を、コハク酸を添加することによって調整した(交換したDSの開始モル濃度:10mM;DoE製剤におけるモル濃度範囲:10~50mM)。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで安定剤:ソルビトール(2.04g)またはデキストロース(2.02g)またはイノシトール(2.02g)またはマルトース一水和物(4.04g)またはリジン一塩酸塩(2.02g)または塩化ナトリウム(0.327g)またはスクロース(3.83g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.4mLの50mg/mL Tween40ストックまたは0.4mLの50mg/mL Tween80ストックまたは0.4mLの50mg/mL Kolliphor ELPストックまたは20mgのKollidon12PF(保存溶液の必要なし)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(40グラム)にした。
交換したDS材料(24.4mg/mL)をガラスビーカー(32.80g)中で計量した。必要であれば、緩衝液の強度を、ヒスチジンを添加することによって調整した(交換したDSの開始モル濃度:10mM;DoE製剤におけるモル濃度範囲:10~50mM)。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで安定剤:ソルビトール(2.04g)またはデキストロース(2.02g)またはイノシトール(2.02g)またはマルトース一水和物(4.04g)またはリジン一塩酸塩(2.02g)または塩化ナトリウム(0.327g)またはスクロース(3.83g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.4mLの50mg/mL Tween40ストックまたは0.4mLの50mg/mL Tween80ストックまたは0.4mLの50mg/mL Kolliphor ELPストックまたは20mgのKollidon12PF(保存溶液の必要なし)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(40グラム)にした。
50mlシリンジに付けた0.22ミクロンフィルター(Millex GP 0.22μm Express PES膜またはMillex GV 0.22μm Durapore PVDF膜)を通し濾過した各溶液を使用した。次いで、濾過した溶液を関連容器に充填した(2mL/容器)。
製造時のODによるタンパク質含量の確認
タンパク質含量を時間0(製造時)でODによって測定した。予測される目標と一致する値(20mg/mL)が見出された。
ODによる凝集指標
凝集指標をODによって測定した。SE-HPLCによって検出できないサブビジブル粒子/より大きな凝集を検出するためのツールとして凝集指標へのさらなる情報を添付の節に提供する。
ヒスチジン緩衝液は通常、ストレス時の凝集指標のより高い増加(すなわち、粒子のより大きな増加)と関連し、pHが5.0から6.6に増加する場合に最も著しいことが見出された(pH依存的効果)。
他の緩衝液では、凝集指標の変化は通常低く、したがってサブビジブル粒子のより低い増加を示す。
クエン酸-リン酸およびグリシン緩衝液中で製剤化されたいくつかの(わずかな)試料で観察された凝集指標の増加は、特定の因子(例えば、安定剤または界面活性剤型)に直接は帰せられない。
データを、Response Surface Linear ModelのANOVAによって統計的に評価し、以下の転帰を提供した:
緩衝液型、強度およびpHの統計的に有意な影響(全てp値<0.001を有する):凝集指標を最小にするため、クエン酸-リン酸(4.0~5.0)およびグリシン(4.0~5.8)およびコハク酸(5.0~5.5)の低いpH範囲と関連して、低い緩衝液強度を目標(10mM)とするべきであるが、ヒスチジンは通常、サブビジブル粒子/より大きな凝集の形成への負の影響を決定する。
総凝集(HMW)を、時間0および熱ストレス時にSE-HPLCによって測定した。クエン酸-リン酸は通常、特にpHが増加する場合に、参照製剤(チャート内の赤い水平な棒として強調した参照閾値)よりも高い凝集をもたらす。グリシン緩衝液では、より高いpH値はより高い凝集と関連するが、低pH範囲が好まれる(5.0より低い)(クエン酸緩衝液を使用した場合と同様)。コハク酸は通常、全ての条件で参照より高い凝集値をもたらすが、低pH(5.0~5.5)のヒスチジン緩衝液は、参照に相当する凝集値を提供するようである。
データをまた、Response Surface Linear ModelのANOVAによって統計的に評価し、緩衝液型が有意な因子(p値=0.02)であると確認された。
全体として、熱ストレス時の凝集を減らすため、クエン酸-リン酸(pH範囲4.0~5.0)、グリシン(pH範囲4.0~6.8)およびヒスチジン(pH範囲5.0~5.8)は、コハク酸緩衝液よりも好まれるべきである。
断片化のレベルをバイオアナライザーによって評価した。ANOVA評価によって統計的に有意な結果は強調され得なかったが、参照組成物と一致するLMWパーセンテージを提供する断片化を最小にするのに最も有効な条件が強調され得た:
- pH範囲4.5~7.0のクエン酸-リン酸緩衝液
- pH範囲4.0~5.8のグリシン緩衝液。
方法の変化性を考慮して(バイオアナライザーが適用される場合、LMWの±2~3%までが一般的である)、他の条件(ヒスチジンおよびコハク酸緩衝液中の残りの組成物のような)は、LMW%を相対的に低く維持することが観察され、したがってさらに調べる価値がある。
ビジブル粒子の存在を、熱ストレス前後に目視検査によって評価した。クエン酸-リン酸緩衝液中の変化する条件は、熱ストレス後のビジブル粒子の存在を生成することができる(最も典型的には微粒子様懸濁液)。
グリシン緩衝液では、粒子形成は、Tween種(Tween40を含有する試料ID#23、24、26、28)およびTween80を含有する製剤#30の存在と最も頻繁に関連する。グリシン緩衝液中の他の製剤(試料ID#32から#39)は、ストレス時に減少する傾向がある時間0での粒子の存在を示した(可能な可逆的クラスター)。
ヒスチジンでは、Tween種は通常、ストレス時のビジブル粒子形成と関連する(ストレス後にビジブル粒子を示す全ての製剤は、2つのTween代替え物の1つを含有する)。
コハク酸緩衝液では、ほとんどの製剤において時間0で観察される粒子は、熱ストレス時に減少することが見出された(経時的な可逆的関連の可能な破壊)。
熱ストレス時のSE-HPLC、ODおよびバイオアナライザーによれば、好ましい性能を提供できる条件は、以下を含む:
- 緩衝液:クエン酸-リン酸またはグリシン(好ましくはより酸性pHであり、クエン酸リン酸では4.0~5.0およびグリシンでは4.0~5.8の範囲で最も関連性がある)。
- 緩衝液強度:好ましくは低い(凝集指標転帰あたりとして)。
- 安定剤:特定の兆候は得られなかった。
- 界面活性剤:Kolliphor ELPはサブビジブル粒子を減らすのに有効であることが観察された。
O.D.による凝集指標
クエン酸-リン酸緩衝液中のほとんどのDoE組成物の凝集指標は、参照製剤よりも高いことが見出された(高いpH範囲で最も著しい)。pH効果もまた、グリシン緩衝液中で確認されたが、クエン酸-リン酸緩衝液に関してかなり低い凝集指標が見出された(pH範囲4.0~4.5で、参照組成物に相当する値またはそれ以下の値が強調された)。ヒスチジンおよびコハク酸緩衝液は通常、凝集指標のかなりの増加を引き起こすことができる(ヒスチジンはコハク酸よりも明らかに悪い)。
ANOVAによる統計分析は、緩衝液型、pHおよび強度(p値<0.0001)からの有意な影響を確認し、粒子形成を最小にする最良の条件がクエン酸リン酸緩衝液(4.0~5.0の範囲および低い緩衝液強度)、グリシン(4.0~5.8の範囲)の利用を含むことを示した。
界面活性剤もまた、安定性にいくらかの影響を及ぼすことが観察され、粒子の減少を狙う場合、Kolliphor ELPが、考慮に入れる最良のオプションであった。
総凝集(HMW)を、時間0および光ストレス時にSE-HPLCによって測定した。クエン酸-リン酸は通常、特にpHが増加する場合に、参照製剤よりも高い凝集をもたらす。グリシン緩衝液では、より高いpH値はより高い凝集と関連するが、低いpH範囲が好まれる(4.8より低い)(クエン酸緩衝液を使用した場合と同様)。コハク酸は通常、全ての条件で参照より高い凝集値をもたらすが、ヒスチジン緩衝液(少しの例外を別にした全範囲)は、参照に相当する凝集値を提供するようである。
データをまた、Response Surface Linear ModelのANOVAによって統計的に評価し、緩衝液型およびpHが有意な因子(p値<0.0001)であると確認された。
全体として、熱ストレス時の凝集を減らすため、グリシン(pH範囲4.0~5.0)およびヒスチジン(pH範囲5.0~6.0)は、コハク酸およびクエン酸リン酸緩衝液よりも好まれるべきである。
重要なことに、リジン、デキストロース、ソルビトールおよびスクロースのような安定剤は、塩化ナトリウム、マルトースおよびイノシトールよりも光ストレスに対してより良い安定化を提供する(p値<0.01)。
CE-SDSによって測定した純度は、計算:100-CE-SDSによる%HMW-CE-SDSによる%LMWの結果であるように、HMWおよびLMW種両方の情報を有する。
純度値を光ストレスの前後で測定した。
ほとんどの製剤は、光ストレス時に参照組成物よりも高い純度を示す。安定性に負に影響し得る条件は、典型的には、高pH(>7.0)のクエン酸リン酸および低pH(4.0)のグリシン緩衝液であり;後者は、低pHでTween40/Kollidon12PFからの負の影響によって最も説明されるだろう。
ヒスチジンは、光曝露に対する製剤性能を最大にする純度に正に影響することが見出された。
ANOVAによる統計分析は、クエン酸-リン酸、グリシンまたはコハク酸緩衝液を使用する場合に得られた相当する性能により、緩衝液としてのヒスチジンの利用と関連する優れた挙動を確認した。
アイソフォームプロファイルを、時間0および光曝露後に測定した。光曝露は通常、光酸化現象による酸性アイソフォームの増加を測定する。そのような増加は、全てのDoE製剤で算出された。
クエン酸-リン酸およびグリシン緩衝液(最も典型的には低いpH範囲)など、いくつかの条件がタンパク質の安定化(すなわち、アイソフォームプロファイルの低い変化)に好ましい。ヒスチジンが製剤緩衝液として使用される場合、低い性能を観察した。
Response Surface Linear ModelのANOVAによって評価されたデータは、上記を確認した(p値<0.0001の統計的に有意な因子の緩衝液型)。
統計分析はまた、L-リジンを安定剤として使用する場合、正の影響を確認した(酸性アイソフォーム変化の減少)。製剤#11、29、31、38に見出される変化を観察する場合、効果は非常に明確であり、代替えの安定剤による周辺製剤スペースのものよりかなり低い。
ビジブル粒子の存在を、光ストレスの前後で目視検査によって評価した。ほとんどの製剤は、ビジブル粒子に関して、光ストレスによって影響されない。どの特定の条件も光ストレス時の粒子形成に関連しなかった。
光ストレス時のSE-HPLC、OD、CE-SDS、cIEFおよび目視検査によれば、好ましい性能を提供できる条件は、以下を含む:
- 緩衝液:グリシン緩衝液(好ましくは、より酸性pHであり、範囲4.0~4.5で最も関連性がある)。
- 緩衝液強度:好ましくは低い(凝集指標結果あたりとして)。
- 安定剤:リジン(一塩酸塩)、デキストロースおよびソルビトールはタンパク質安定性に正の影響を示した。
- 界面活性剤:Kolliphor ELPはサブビジブル粒子を減らすのに有効であることが観察された。
光学密度による凝集指標
3×の凍結-融解サイクル(-80℃→室温)後、もう一度、グリシン緩衝液(低pH)は、低い粒子形成を示す最も低い値を提供することが確認される。凝集指標の増加は、pHが増加する場合にクエン酸-リン酸緩衝液およびグリシン緩衝液の両方で観察される(pHは、クエン酸-リン酸緩衝液でより決定的に作用する)。通常、参照組成物よりも高い凝集指標値はヒスチジンおよびコハク酸緩衝液で観察される。
ANOVAによる統計分析は、緩衝液型、pHおよび界面活性剤型からの中程度に有意な影響を強調し(0.01<p値<0.05)、6.0より低いpHのクエン酸-リン酸およびグリシン緩衝液は、凍結-融解によって誘導される粒子形成に対するタンパク質安定化に最良のオプションであり、コハク酸およびヒスチジン緩衝液は、参照組成物に関してわずかに下回ることを示す。
異なる界面活性剤の影響の比較は、Tween80、Kollidon12PFおよびKolliphor ELP(わずかに好ましい)からの相当する性能を示すが、Tween40は凝集指標を増加すると予測される。
全ての製剤は、凍結-融解ストレス時に参照組成物よりも低い総凝集を示す(値は時間0に相当する)。
クエン酸-リン酸緩衝液では、凝集は、凍結-融解時に少ない/無視できる変化を伴う範囲7.0~7.5まで増加するpH(2.0~2.5% HMW)の主な作用として、参照組成物のレベルまで増加する傾向にあるが、pH<7.0での総凝集は、典型的には1.5%より低い量である(ストレス前後)。
グリシンおよびヒスチジン緩衝液では、ストレス後の全ての総凝集値は1%より少ない量である(時間0値に相当)。コハク酸では、凍結-融解は時間0に関して重大な変化を測定することを見出されなかったが、総凝集は通常、グリシンおよびヒスチジンよりもわずかに高い(1.5%以下、すなわちストレス後の参照よりかなり低い)。
統計分析は、緩衝液型およびpHからの有意な影響を確認し(p値<0.0001)、凍結-融解に対するタンパク質安定化の最良のオプションは、クエン酸-リン酸緩衝液(pH4.0~6.0)、グリシン緩衝液(pH4.0~7.0)およびヒスチジン(5.0~6.6)である。
有意な影響(p値<0.01)はまた、安定剤型因子についても強調された:リジン塩酸塩は時間0の凝集および凍結-融解ストレスに関する影響を最小にする(クエン酸緩衝液中の試料ID#6-9-11-17参照);スクロースおよびデキストロースは、同様に安定化特性を示す。
凍結-融解時の目視検査の結果において、強調され得る大まかな傾向は、以下である:
- クエン酸-リン酸では、粒子形成は、高いpHでより起こるようである。
- 低いpH(<5)のグリシン緩衝液では、粒子形成は主にTween40(不安定化界面活性剤)の存在と関連する。
- ヒスチジン緩衝液では、Tween種は通常粒子形成と関連する。
- コハク酸では、どの特定の因子も粒子形成に関連しないようであるが、これは、この緩衝液が使用される場合、非常に頻繁に起こる。
3×の凍結-融解サイクル(-80℃→室温)時の、SE-HPLC、ODおよび目視検査によれば、好ましい改善した性能を提供できる条件は、以下を含む:
- 緩衝液:グリシンまたはクエン酸-リン酸緩衝液(好ましくは、より酸性pHであり、範囲4.0~6.0で最も関連性がある)。
- 安定剤:リジン(一塩酸塩)、デキストロースおよびスクロースは、タンパク質安定性に正の影響を示した(SE-HPLCによる総凝集の減少)。
- 界面活性剤:Tween種のグリシンおよびヒスチジン緩衝製剤との配合禁忌を考慮して避け、ビジブル粒子形成を最小にした。
吸光度による凝集指標
先に示したように、参照と最も類似した凝集指標値を可能にする因子(すなわち時間0に関して最小または増加なし)は、以下である:
クエン酸-リン酸は通常、特にpHが増加する場合およびTween種:試料ID#2(Tween40)、#8(Tween80)、#11(Tween40)、#19(Tween40)、#21(Tween40)の存在下で、参照よりも高い凝集指標値をもたらす。
グリシンは、低pH範囲で著しい安定化効果を提供する(凝集指標値は参照よりもわずかに低い)。
ヒスチジン緩衝液は、好ましくは5.0に近いpH値で、およびTween40およびTween80なしで使用され、これは最も高い凝集指標値:試料ID#50(Tween40)、#60(Tween80)、#62(Tween40)と関連するようである。
コハク酸は通常、含まれる特定の因子にかかわらず、参照組成物よりもわずかに高い凝集指標値をもたらす。
上記の結果は、ANOVAによって確認され、緩衝液型およびpHを統計的に有意な因子(p値<0.01)および界面活性剤を中程度に有意な因子(0.01<p値<0.05)を示した。
低pH(4.0~5.5)のグリシン緩衝液は、凝集指標を最小にするための選択緩衝液として強調される。Tween種(Tween40はTween80より悪い)によって与えられる凝集指標の増加に対する傾向は表面応答モデルによって確認される。
時間0での最小の増加は、この型のストレスからの小さな影響を示すほとんどの製剤で観察された。総凝集に関する区別は、ANOVAによって統計的に有意な因子であることが確認された(p値<0.0001)、すでに強調した緩衝液型およびpH;ならびに緩衝液強度(p値<0.01)および安定剤型(0.01<p値<0.05)のように、緩衝液型およびpHの主要な効果であるようである。
参照組成物のレベル(<1%)まで凝集を最小にする好ましい範囲および条件は:クエン酸-リン酸緩衝液(pH<5および低イオン強度);グリシン緩衝液(全pHおよびイオン強度範囲);ヒスチジン緩衝液(全範囲)およびコハク酸緩衝液(pH5.0~5.5および低イオン強度)を含む。好ましい安定剤は、L-リジン一塩酸塩、マルトース、スクロースおよびデキストロースである。
試料ID#22-23-24(グリシン緩衝液中、pH4.0、Tween40またはKollidon12PFを含有する)を除いて、残りの製剤は、この方法の変化性も考慮に入れて、機械的ストレス時に参照組成物に相当するまたはより低いLMW%を示した(LMW%結果の±2~3%は特徴的である)。したがって、試験したほとんどの条件が、グリシン緩衝液(低pH)+Tween40のような組合せが避けられる限り、断片化に対するタンパク質の耐性の改善を助けることができると結論付けることができる。
統計的な詳細は、コハク酸およびヒスチジン緩衝液における製剤のより良い性能を強調したが、上記の方法の変化性により、注意深く検討され、クエン酸-リン酸およびグリシン緩衝液における他の製剤に実質的に相当する/よりわずかに良いと評価された。
凍結-融解時の目視検査の結果では、強調され得る通常の傾向は、以下である:
- クエン酸-リン酸緩衝液(試料ID#1~21)では、粒子形成は、含まれる特定の因子にかかわらずほぼ全ての条件で起こる。
- グリシン緩衝液では、粒子形成は主にTween40(試料ID#23、26、28)およびKollidon12PF(製剤#22、32、37、43)の存在と関連する。
- ヒスチジン緩衝液では、機械的な振盪時にビジブル粒子の増加を示す全ての製剤は、Tween40またはTween80のいずれかを含有する。
- コハク酸では、どの特定の因子も粒子形成に関連しないようである。
機械的振盪時のSE-HPLC、OD、バイオアナライザーおよび目視検査によれば、参照組成物に関して好ましい性能を提供できる条件は、以下を含む:
- 緩衝液:グリシン(好ましくは、より酸性pHであり、範囲4.0~5.5で最も関連性がある)、pH約5.0のヒスチジンおよびコハク酸。
- 安定剤:リジン(一塩酸塩)、スクロース、マルトースおよびデキストロースは、タンパク質安定性に正の影響を示した(SE-HPLCによる総凝集の減少)。
- 界面活性剤:Tween種のグリシン、クエン酸-リン酸およびヒスチジン緩衝製剤との配合禁忌を考慮して避け、ビジブル粒子形成を最小にした。
製剤最適化
3.1 製剤最適化
実施例2に示したデータを組み合わせ、熱、凍結-融解、機械的および光ストレスに対してアベルマブ(評価した因子:緩衝液型、pHおよび強度、安定剤型および界面活性剤)を好適に安定化することができる製剤スペースを同定した。
・熱ストレス、機械振盪、凍結-融解および光ストレス後の(SE-HPLCによる)最小化HMW、
・熱ストレスおよび機械振盪後の(バイオアナライザーによる)最小化LMW、
・光ストレス後の(CE-SDSによる)最大化純度、
・光ストレス後の(cIEFによる)最小化酸性アイソフォーム変化、
・熱ストレス、機械振盪、凍結-融解および光ストレス後の2より低い(ODによる)目標凝集指標値、
を使用して、表5に示すように10個の最も有望な製剤を推定した。
表5の製剤のうち、表6に列挙した11個の製剤が最も有望なようであった。したがって、それらを製造し、表7に示す分析パネルにより熱ストレス時に評価し、凍結-融解サイクルを繰り返した。
これらの製剤で実行した実験の結果を、以下の段落に記載する。
組成物の原薬材料:18.6mg/mLアベルマブ、51mg/mL D-マンニトール、0.6mg/mL氷酢酸、pH5.2(界面活性剤を含まない)を、3つの緩衝液:
10mMグリシンpH4.4、
10mMヒスチジンpH5.0、
15mMクエン酸-リン酸pH4.2、
10mMコハク酸pH5.0、
中でタンジェント流濾過(PES中50kDaの排除限界でPellicon XL Cassette Biomaxを使用)によって平衡化した。
緩衝液交換を、4つの適当な緩衝液の1つで、上記のDSの5倍希釈によって行い、最初の容積が得られるまで平衡化/濃縮した。操作は3回繰り返した。4つの平衡化した原薬材料のタンパク質含量を、製剤製造の前にODによって試験した。
交換したDS材料(21.8mg/mL)をガラスビーカー(64.2g)中で計量した。次いで安定剤:リジン一塩酸塩(DP1は3.58グラムまたはDP2は1.79g)またはリジン一水和物(DP3およびDP5は3.22グラム)またはリジン酢酸塩(DP4は2.02g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.7mLの50mg/mL Kolliphor ELPストック(DP1-2-3-4は10mMグリシンpH4.4中)または0.7mLの50mg/mL Tween80(DP5は10mMグリシンpH4.1中)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して、希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(70g)にした。
交換したDS材料(23.2mg/mL)をガラスビーカー(60.3g)中で計量した。次いで安定剤:デキストロース(DP6は3.53g)またはスクロース(DP7は6.71g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:0.7mLの50mg/mL Kolliphor ELPストック(DP6および7は10mMヒスチジン緩衝液pH5.0中)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して、希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標(pH5.0)に調整した。溶液を適当な緩衝液(10mMヒスチジン緩衝液pH5.0)で最終重量(70g)にした。
交換したDS材料(23.4mg/mL)をガラスビーカー(59.8g)中で計量した。必要であれば(DP9)、緩衝液の強度をクエン酸(一水和物)およびリン酸水素二ナトリウム(二水和物)を添加することによって調整した。次いで安定剤:リジン一塩酸塩(DP8は1.79g)またはスクロース(DP9は6.71g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:35mgのKollidon17PF(DP8および9両方)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して、希釈したo-リン酸または水酸化ナトリウムで目標(DP8はpH4.2およびDP9は4.3)に調整した。溶液を適当な緩衝液で最終重量(70g)にした。
交換したDS材料(24.5mg/mL)をガラスビーカー(57.1グラム)中で計量した。次いで安定剤:リジン一塩酸塩(DP10は1.79g)またはスクロース(DP11は6.71g)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。次いで界面活性剤:10mMコハク酸緩衝液pH5.0(DP10)中の0.7mLの50mg/mL Kolliphor ELP保存溶液または35mgのKollidon17PF(DP11)を添加した。溶液を、完全に溶解するまで撹拌した。pHを測定して、希釈した塩酸または水酸化ナトリウムで目標(DP10および11はpH5.0)に調整した。溶液を10mMコハク酸緩衝液pH5.0で最終重量(70g)にした。
3.4.1 熱ストレス
ODによるタンパク質含量:40℃で4週間後の時間0に関して大きな変化は観察されなかった。
pH:時間0でのpH値は目標と一致した。40℃で4週間後の時間0に関して大きな変化は観察されなかった。
全ての製剤は、時間0でビジブル粒子がないことが見出された。ストレス時、1つの製剤(DP6)は粒子の存在を示した(おそらく、製剤関連)。
ほとんどの製剤は、ストレス後の最小変化により透明またはわずかに乳白色の範囲の濁度値を有する(DP2-4-6-7-9-10-11)。他の製剤は、わずかに乳白色から乳白色の範囲のより高い濁度変化(DP1)またはストレス後の少ない/無視できる変化により時間0ですでに乳白色の範囲の値(DP3-8)のいずれかを示す。製剤DP5は、ストレス後の濁度の著しい増加を示す(>18NTU)。
≧25ミクロンの粒子は、600粒子/容器(典型的には<100粒子)の薬局方制限を十分に下回った。
≧10ミクロンの粒子は、いくらか大きな数を有するが、依然として6000粒子/容器制限以下であった。クエン酸-リン酸緩衝液中のDP8および9は、ストレス後の著しい減少により時間0で他よりも高い数を示した(依然として上記制限以下)。
時間0および熱ストレス後のSE-HPLCによる総凝集に関して、DP1-2-3-4(グリシン緩衝液)は安定剤型および量が様々であったが、同じ緩衝液強度、界面活性剤およびpHを有し:280mM(DP1)から140mM(DP2)へのリジン一塩酸塩の減少は、タンパク質安定性を好むようである。高い凝集率は、280mMのリジン一水和物が使用された場合に確認された(DP3)。リジン酢酸塩(140mM)は、同じ濃度で使用したリジン一塩酸塩と類似の性能を提供した(DP2)。
DP5(グリシン緩衝液)は、凝集の著しい増加を示した(おそらく、280mMのリジン一水和物+Kolliphor ELPの代わりにTween80の好ましくない組合せによる)。
DP6-7(ヒスチジン緩衝液)は、凝集の変化を示さなかった。
DP8-9(クエン酸-リン酸緩衝液):DP9のスクロースは、他の成分/パラメーターがかなり類似している場合(同じ緩衝液型、同じ界面活性剤および類似のpH:4.2対4.3)、DP8(リジン一水和物)に関して、製剤性能を著しく改善することができる重要な因子であるようである。
DP10-11(コハク酸緩衝液):凝集の著しい変化は観察されなかった(この緩衝液中のリジン一水和物およびスクロースの類似の性能)。
時間0および熱ストレス後のバイオアナライザーによる断片:
DP1-2-3-4(グリシン緩衝液)は安定剤型および量が様々であったが、同じ緩衝液強度、界面活性剤およびpHを有した:断片の同様の増加(ストレス後+3~5%)。
DP5(グリシン緩衝液)は、低分子量種の著しい増加を示した(おそらく、280mMのリジン一水和物+Kolliphor ELPの代わりにTween80の好ましくない組合せによる):ストレス後+13%増加。
DP6-7(ヒスチジン緩衝液)は、断片の変化を示さなかった。
DP8-9(クエン酸-リン酸緩衝液):DP9のスクロース(ストレス後断片で+6%)は、他の成分/パラメーターがかなり類似している場合(同じ緩衝液型、同じ界面活性剤および類似のpH:4.2対4.3)、DP8(リジン一水和物;断片で+11%)に関して、製剤性能を著しく改善することができる重要な因子であるようである。
DP10-11(コハク酸緩衝液):両方とも最小変化(この緩衝液中のリジン一水和物およびスクロースの類似の性能):ストレス後低分子量種で+1~3%。
時間0および熱ストレス後のアイソフォームプロファイル:熱ストレス時、全ての試料は通常、酸性種の増加および塩基性アイソフォームのわずかな変化と同時に主な種の一部を欠損する傾向があった。より詳細には:DP1-2-3-4-5(グリシン緩衝液):アイソフォームプロファイルで類似の変化が観察された。5つの試料では、主な種は約10~12%減少した(酸性アイソフォームの14~17%増加および塩基性アイソフォームの-4/-6%減少)。
DP6-7(ヒスチジン緩衝液):DP6はアイソフォームプロファイルの大きな変化を示し、得られたプロファイルは、おそらくは選択された成分および/または分析前の試料の汚染からの不安定性のために、詳しく調べることができなかった。DP7は、グリシン緩衝液中の試料と類似の変化を示した。
DP8-9(クエン酸-リン酸緩衝液):他の緩衝液で観察されたよりも高い両製剤における著しい変化。酸性種は、ストレス後24~29%まで増加することが見出された。
DP10-11(コハク酸緩衝液):DP10は、他の緩衝液中の他の試料よりも一層低い最小の変化を示した:主な種は、約7%減少した(酸性アイソフォームの約12%増加および塩基性アイソフォームの約-5%減少)。DP11は、より高い変化を示した(ストレス後の酸性アイソフォームの増加は+20%であった)。
円偏光二色性は、リード製剤へのストレス前後に実施した。
試料は、WFIで1.5mg/mLに希釈し、次いで室温、走査速度20nm/分、250nm~320nmの範囲でJasco J-810の分光偏光計測装置によって、1cm光路長の石英キュベットで試験した(感度:標準;バンド幅:1mm;データ間隔0.2nm;D.I.T:8秒;4回)。
ほとんどの製剤のタンパク質構造は有効に保持され、260~280nmの領域でのわずかな変化のみであった(チロシンおよびフェニルアラニンシグナル)。しかしながら、少しの例外が観察され、熱ストレス後の構造の部分的な破壊/変性および欠損を示し得るより著しい変化が見出された:DP5(界面活性剤型の可能な効果が存在)、DP8および9(クエン酸-リン酸緩衝液中の製剤;緩衝液型および他の成分との組合せの可能な効果が存在)。
目視検査によるビジブル粒子
繰返しのFTサイクルは、ビジブル粒子の著しい増加を引き起こすことが観察されなかった。いくつかの製剤は、ストレス時に線維様粒子を提示した(典型的には製剤関連の微粒子/沈殿または他の形態はない)。
凍結-融解時、試験した製剤に著しい変化は生じない。ほとんどの製剤は、時間0およびストレス後に、透明またはわずかに乳白色である(例外:DP3、5、8、ストレス後の無視できる変化による、時間0での乳白色の溶液範囲)。
≧25ミクロンの粒子は、600粒子/容器(典型的には<100粒子)の薬局方制限を十分に下回った。
≧10ミクロンの粒子は、より大きな数を有するが、依然として6000粒子/容器制限以下であった。クエン酸-リン酸緩衝液中のDP8および9は、FTストレス時のさらなる増加なく、時間0で他よりも高い数を示す(依然として上記制限以下)。
FTストレス前後のSE-HPLCによる総凝集では、最小の変化が全ての製剤で観察された(総凝集は3FTサイクル後0.2~0.5%増加した)。
グリシン緩衝液中での、抗体安定化の最も好適な条件は、以下を含む:
低イオン強度(10mM)、
低pH(4.0~4.4)、
安定剤としてリジン(一塩酸塩)、デキストロース、スクロースおよびソルビトール、
好ましい界面活性剤:Kolliphor ELPおよびKollidon12PF(ビジブル粒子の懸念からTween80はできる限り避けるべきである)。
低イオン強度(10mM)、
pH5.0~5.1、
安定剤としてリジン(一塩酸塩)、デキストロース、スクロースまたはソルビトール、
好ましい界面活性剤:Kolliphor ELPおよびKollidon12PF(ビジブル粒子の懸念からTween80はできる限り避けるべきである)。
低イオン強度(10~30mM)、
低pH(4.0~4.5)、
安定剤としてリジン(一塩酸塩)、デキストロース、スクロースまたはソルビトール、
好ましい界面活性剤:Kolliphor ELPおよびKollidon12PF(ビジブル粒子の懸念からTween80はできる限り避けるべきである)。
低イオン強度(10~15mM)、
pH5.0~5.1、
安定剤としてデキストロース、スクロース、リジン(一塩酸塩)、イノシトール、ソルビトール、
好ましい界面活性剤:Kolliphor ELPおよびKollidon12PF(ビジブル粒子の懸念からTween80はできる限り避けるべきである)。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
(i)抗体として1mg/mLから30mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)緩衝剤として5mMから35mMの濃度のグリシン、コハク酸、クエン酸リン酸またはヒスチジン;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、リジン一水和物、リジン酢酸塩、デキストロース、スクロース、ソルビトールまたはイノシトール;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のポビドン、ポリオキシルヒマシ油またはポリソルベート;
を含み、メチオニンを含まず、さらにpHが3.8から5.2である、水性医薬抗体製剤。
[2]
抗酸化剤を含まない、[1]に記載の製剤。
[3]
アベルマブの濃度が約10mg/mLから約20mg/mLである、[1]に記載の製剤。
[4]
前記グリシン、コハク酸、クエン酸リン酸またはヒスチジンの濃度が約10mMから約20mMである、[1]~[3]に記載の製剤。
[5]
前記リジン一塩酸塩の濃度が約140mMから約280mMである、または前記リジン一水和物の濃度が約280mMである、または前記リジン酢酸塩の濃度が約140mMである、[1]~[3]に記載の製剤。
[6]
前記デキストロース、スクロース、ソルビトールまたはイノシトールの濃度が約280mMである、[1]~[3]に記載の製剤。
[7]
前記ポビドン、ポリオキシルヒマシ油またはポリソルベートの濃度が約0.5mg/mLである、[1]~[3]に記載の製剤。
[8]
前記ポビドンが、低分子量ポビドンKollidon12PFまたは17PFである、または前記ポリオキシルヒマシ油がポリオキシル35ヒマシ油である、または前記ポリソルベートがポリソルベート80である、[1]~[3]に記載の製剤。
[9]
アベルマブの濃度が約20mg/mlである、[1]~[8]のいずれか一項に記載の製剤。
[10]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PF、ポリオキシル35ヒマシ油またはポリソルベート80を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが約3.8から4.6である、[2]に記載の製剤。
[11]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PFまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.9から5.2である、[2]に記載の製剤。
[12]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として10mMから20mMの濃度のクエン酸リン酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロースまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PFまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが3.8から4.7である、[2]に記載の製剤。
[13]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロース、イノシトールまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のKollidon12PFまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2である、[2]に記載の製剤。
[14]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6である、[10]に記載の製剤。
[15]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン酢酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6である、[10]に記載の製剤。
[16]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約280mMの濃度のスクロースを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のKollidon12PFを含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2である、[13]に記載の製剤。
[17]
(i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2である、[11]に記載の製剤。
[18]
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、[14]に記載の製剤。
[19]
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン酢酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、[15]に記載の製剤。
[20]
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のヒスチジン;
(iii)280mMの濃度のスクロース;
(iv)0.5mg/mLの濃度のKollidon12PF;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である、[16]に記載の製剤。
[21]
(i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のコハク酸;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である、[17]に記載の製剤。
[22]
前記アベルマブが、(配列番号1)または(配列番号2)のいずれかの重鎖配列、(配列番号3)の軽鎖配列を有し、Asn300にグリコシル化を有し、主なグリカン種としてFA2およびFA2G1を含み、合わせて全グリカン種の>70%を占める、[1]~[21]のいずれか一項に記載の製剤。
[23]
前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の44%~54%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の25%~41%を占める、[22]に記載の製剤。
[24]
前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の47%]~[52%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の29%~37%を占める、[23]に記載の製剤。
[25]
前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の約49%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の約30%~約35%を占める、[24]に記載の製剤。
[26]
前記アベルマブのグリコシル化が、少ないグリカン種として全グリカン種の<5%を占めるA2、全グリカン種の<5%を占めるA2G1、全グリカン種の<5%を占めるA2G2、全グリカン種の<7%を占めるFA2G2をさらに含む、[22]~[25]のいずれか一項に記載の製剤。
[27]
前記アベルマブのグリコシル化において、前記A2が全グリカン種の3%~5%を占め、前記A2G1が全グリカン種の<4%を占め、前記A2G2が全グリカン種の<3%を占め、前記FA2G2が全グリカン種の5%~6%を占める、[26]に記載の製剤。
[28]
前記アベルマブのグリコシル化において、前記A2が全グリカン種の約3.5%~約4.5%を占め、前記A2G1が全グリカン種の約0.5%~約3.5%を占め、前記A2G2が全グリカン種の<2.5%を占め、前記FA2G2が全グリカン種の約5.5%を占める、[27]に記載の製剤。
[29]
前記アベルマブが(配列番号2)の重鎖配列を有する、[22]~[28]のいずれか一項に記載の製剤。
[30]
静脈内(IV)投与用である、[1]~[29]のいずれか一項に記載の製剤。
[31]
[30]に記載の製剤を含有するバイアル。
[32]
20mg/mLの濃度の溶液10mL中にアベルマブ200mgを含有する、[31]に記載のバイアル。
[33]
ガラスバイアルである、[31]または[32]に記載のバイアル。
[34]
[1]~[30]のいずれか一項に記載の製剤を患者に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
[35]
前記がんが、非小細胞性肺がん、尿路上皮癌、膀胱がん、中皮腫、メルケル細胞癌、胃もしくは胃食道接合部がん、卵巣がん、乳がん、胸腺腫、胃腺癌、副腎皮質癌、頭頚部扁平上皮癌、腎細胞癌、メラノーマ、および/または古典的ホジキンリンパ腫から選択される、[34]に記載の方法。
Claims (26)
- (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、またはリジン酢酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが約3.8から4.6であり、抗酸化剤を含まない、水性医薬抗体製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.9から5.2であり、抗酸化剤を含まない、水性医薬抗体製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のリジン一塩酸塩、デキストロース、スクロース、イノシトールまたはソルビトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2であり、抗酸化剤を含まない、水性医薬抗体製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6である、請求項1に記載の製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のグリシンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン酢酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.2から4.6である、請求項1に記載の製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約280mMの濃度のスクロースを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2である、請求項3に記載の製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として約10mMの濃度のコハク酸を含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として約140mMの濃度のリジン一塩酸塩を含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として約0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2である、請求項2に記載の製剤。 - (i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、請求項4に記載の製剤。 - (i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のグリシン;
(iii)140mMの濃度のリジン酢酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが4.4(±0.1)である、請求項5に記載の製剤。 - (i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のヒスチジン;
(iii)280mMの濃度のスクロース;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である、請求項6に記載の製剤。 - (i)20mg/mLの濃度のアベルマブ;
(ii)10mMの濃度のコハク酸;
(iii)140mMの濃度のリジン一塩酸塩;
(iv)0.5mg/mLの濃度のポリオキシル35ヒマシ油;
(v)pHを調整するためのHClまたはNaOH;
(vi)溶媒としての水(注射用);
からなり、pHが5.0(±0.1)である、請求項7に記載の製剤。 - (i)抗体として1mg/mLから約20mg/mLの濃度のアベルマブを含み;
(ii)緩衝剤として5mMから15mMの濃度のヒスチジンを含み、他のいずれの緩衝剤も含まず;
(iii)安定剤として100mMから320mMの濃度のデキストロースまたはイノシトールを含み、他のいずれの安定剤も含まず;
(iv)界面活性剤として0.25mg/mLから0.75mg/mLの濃度の、分子量が2000~3000g/molであるCAS番号9003-39-8のポリビニルピロリドンまたはポリオキシル35ヒマシ油を含み、他のいずれの界面活性剤も含まず;
pHが4.8から5.2であり、抗酸化剤を含まない、水性医薬抗体製剤。 - 前記アベルマブが、(配列番号1)または(配列番号2)のいずれかの重鎖配列、(配列番号3)の軽鎖配列を有し、Asn300にグリコシル化を有し、主なグリカン種としてFA2およびFA2G1を含み、合わせて全グリカン種の>70%を占める、請求項1~12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の44%~54%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の25%~41%を占める、請求項13に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の47%~52%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の29%~37%を占める、請求項14に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化において、前記FA2が全グリカン種の約49%を占め、前記FA2G1が全グリカン種の約30%~約35%を占める、請求項15に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化が、少ないグリカン種として全グリカン種の<5%を占めるA2、全グリカン種の<5%を占めるA2G1、全グリカン種の<5%を占めるA2G2、全グリカン種の<7%を占めるFA2G2をさらに含む、請求項13~16のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化において、前記A2が全グリカン種の3%~5%を占め、前記A2G1が全グリカン種の<4%を占め、前記A2G2が全グリカン種の<3%を占め、前記FA2G2が全グリカン種の5%~6%を占める、請求項17に記載の製剤。
- 前記アベルマブのグリコシル化において、前記A2が全グリカン種の約3.5%~約4.5%を占め、前記A2G1が全グリカン種の約0.5%~約3.5%を占め、前記A2G2が全グリカン種の<2.5%を占め、前記FA2G2が全グリカン種の約5.5%を占める、請求項18に記載の製剤。
- 前記アベルマブが(配列番号2)の重鎖配列を有する、請求項13~19のいずれか一項に記載の製剤。
- 静脈内(IV)投与用である、請求項1~20のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項21に記載の製剤を含有するバイアル。
- 20mg/mLの濃度の溶液10mL中にアベルマブ200mgを含有する、請求項22に記載のバイアル。
- ガラスバイアルである、請求項22または23に記載のバイアル。
- がんを処置するための、請求項1~21のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記がんが、非小細胞性肺がん、尿路上皮癌、膀胱がん、中皮腫、メルケル細胞癌、胃もしくは胃食道接合部がん、卵巣がん、乳がん、胸腺腫、胃腺癌、副腎皮質癌、頭頚部扁平上皮癌、腎細胞癌、メラノーマ、および/または古典的ホジキンリンパ腫から選択される、請求項25に記載の製剤。
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