CN116761627A

CN116761627A - 艾萨妥昔单抗用于治疗多发性骨髓瘤的用途

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Publication number: CN116761627A
Application number: CN202180088866.0A
Authority: CN
Inventors: D·塞米翁德; H·泰; H·范德维尔德; C·维拉特-福莱特
Original assignee: C Weilate Fulaite; D Saimiwengde; H Fandeweierde; Sanofi Aventis US LLC
Current assignee: C Weilate Fulaite; D Saimiwengde; H Fandeweierde; Sanofi Aventis US LLC
Priority date: 2020-11-03
Filing date: 2021-11-02
Publication date: 2023-09-15

Abstract

本公开文本提供了用于治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，例如持续至少11个周期，或者例如直到所述个体实现或被确定实现对治疗的至少很好的部分反应(VGPR)；以及在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。

Description

艾萨妥昔单抗用于治疗多发性骨髓瘤的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月3日提交的美国临时申请号63/109,305和2021年8月31日提交的美国临时申请号63/239,108的优先权，将其各自的内容通过引用以其整体并入本文。

ASCII文本文件序列表的提交

将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：183952033540SEQLIST.TXT，记录日期：2021年11月1日，大小：10,277字节)。

技术领域

本公开文本涉及通过施用抗CD38抗体，例如艾萨妥昔单抗来治疗多发性骨髓瘤的方法。

背景技术

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中浆细胞的克隆性增殖和过量的单克隆免疫球蛋白(通常为IgG或IgA型或游离尿轻链，即副蛋白、M蛋白或M组分)的产生。患有MM的患者可经历骨痛、骨裂、疲劳、贫血、感染、高钙血症和肾脏问题(Rollig等人(2015)Lancet.385(9983):2197-208)。CD38的表达在MM中尤其显著，因为>98％的患者对此蛋白呈阳性(Goldmacher等人(1994)Blood.84(9):3017-25；Lin等人(2004)Am J Clin Pathol.121(4):482-8)。CD38在恶性克隆性MM细胞上的强而一致的表达与正常细胞上的限制性表达模式形成对比，这表明此抗原可用于肿瘤细胞的特异性靶向。

一般而言，MM患者将在其一生中接受包括如下的此类药剂(单独或组合)的治疗方案：诸如蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米)和免疫调节剂或(例如，来那度胺、泊马度胺和沙利度胺)、单克隆抗体(例如艾洛珠单抗)、组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他)。

由于潜在的靶标介导的药物处置和肿瘤负荷，确定抗体的适当给药时间表变得复杂。必须凭经验确定给定抗体的药代动力学。对于每种基于抗体的疗法，必须分别评估患者是否以及何时应该以更长的时间间隔(例如，每月与每隔一周)接受抗体给药，同时保持患者益处。

本文中引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开案和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)都通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被明确地且单独地指示通过引用并入。

发明内容

在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期；以及在所述至少11个周期后在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在所述第一个一月周期后在一月周期单抗，持续中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期；以及在所述至少11个周期后以10mg/kg的每月剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续一个或多个另外的一月周期。

在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，直到所述个体实现至少很好的部分反应(VGPR)的反应；以及在所述个体实现所述至少VGPR的反应后，在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后，在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，直到所述个体实现至少很好的部分反应(VGPR)的反应；以及在所述个体实现所述至少VGPR的反应后每月一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期期间的一个或多个时间点测量所述个体对所述治疗的反应，并且选择具有至少很好的部分反应(VGPR)的个体；以及在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量向所述选择的个体施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期期间的一个或多个时间点测量所述个体对所述治疗的反应，并且选择具有至少很好的部分反应(VGPR)的个体；以及每月一次以10mg/kg的剂量向所述选择的个体施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在施用艾萨妥昔单抗前的第一时间点测量所述个体的血清和尿M蛋白；在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在至少一个或多个28天周期期间的第二时间点测量所述个体的血清和/或尿M蛋白，并且如果(a)如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述第二时间点的所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述第二时间点的所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时，则在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在施用抗CD38抗体前的第一时间点测量所述个体的血清和尿M蛋白；在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后在至少一个或多个一月周期期间的第二时间点测量所述个体的血清和/或尿M蛋白，并且如果(a)如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述第二时间点的所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述第二时间点的所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时，则以10mg/kg的每月剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的个体的方法，所述方法包括：在施用艾萨妥昔单抗前测量所述个体的血清和/或尿M蛋白水平；在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，直到(a)如与施用艾萨妥昔单抗前的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时；以及在(a)确定如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)确定所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时后人，在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，在每个28天周期的第1天以10mg/kg的剂量施用所述抗艾萨妥昔单抗之前，将(a)个体的血清M蛋白水平的降低和(b)小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约6、7、8、8、9、10、11或12个月中的任一者。在一些实施方案中，提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：在施用抗CD38抗体前测量所述个体的血清和/或尿M蛋白水平；在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体；在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，直到(a)如与施用所述抗CD38抗体前的所述血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时；并且在(a)确定如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)确定所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时后，每月一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。在一些实施方案中，在每月一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗持续一个或多个另外的一月周期前，将(a)所述个体的血清M蛋白水平的降低和(b)小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约6、7、8、8、9、10、11或12个月中的任一者。

在一些实施方案中，所述个体对治疗的反应是通过评估所述个体的血液和/或尿液中的M蛋白水平来测量的。在一些实施方案中，所述个体的血液和/或尿液中的M蛋白水平是经由免疫固定和/或电泳评估的。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次或每月一次施用所述艾萨妥昔单抗前，所述至少VGPR的反应维持至少约6个月。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次或每月一次施用所述艾萨妥昔单抗之前，所述至少VGPR的反应维持至少约12个月。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次，或在一个或多个一月周期中每两周一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天或在一个或多个一月周期中每两周一次，以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次，或在一个或多个一月周期中每两周一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天或在一个或多个一月周期中每两周一次，以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少23个周期。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，所述重链可变结构域包含：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述轻链可变结构域包含：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。

附图说明

图1提供了综合药物疾病模型的示意图，所述模型整合了泊马度胺(Pom)、地塞米松(Dex)的动力学-药效学模型(K-PD)和艾萨妥昔单抗的药代动力学(PK)模型、肿瘤生长抑制和无进展存活(PFS)。

图2示出了在6名说明性患者(其中3名具有观察事件并且3名具有截尾事件)的血清M蛋白时程和PFS概率的单独拟合。在Isa-Pd组的患者位于中间和左侧；在Pd组的患者位于右侧。蓝点表示血清M蛋白观察结果并且红点表示BLQ观察结果。绿色曲线表示使用联合模型的纵向预测。竖线示出了患者的状态(实线：发生的进展事件，虚线：截尾的)。红色实线曲线表示通过联合模型预测的PFS概率。黑色曲线表示血清M蛋白动力学的当前斜率的预测值。BLQ，低于定量限；Isa，艾萨妥昔单抗；MP，M蛋白；Pd，泊马度胺和地塞米松；PFS，无进展存活。

图3示出了最终联合模型的PFS和纵向部分的视觉预测检查。阴影区域和虚线表示模拟数据(n＝1000)的90％预测区间以及第5、第50和第95百分位数的预测中值。实线表示观察到的纵向数据或观察到的Kaplan-Meier估计值的第5、第50和第95百分位数(其中其第90置信区间为黑色细虚线)。CI，置信区间；I，艾萨妥昔单抗；KM，Kaplan Meier；M-P，M蛋白；Pd，泊马度胺和地塞米松；PFS，无进展存活；PI，预测区间。

图4示出了协变量效应对血清M蛋白动力学和未进展的PFS概率的影响；总血清M蛋白群体(n＝256)。ALBN，白蛋白；B2MG，β2-微球蛋白；Ig，免疫球蛋白；PFS，无进展存活。

图5A-图5G提供了最佳联合血清M蛋白和PFS模型的模型评价。(ALBN，白蛋白；B2MG，β2-微球蛋白；PFS，无进展存活；IG，免疫球蛋白；I，艾萨妥昔单抗；LOQ，定量限；M-Prot，M蛋白；PCYTOMA，浆细胞瘤的存在；Pd，泊马度胺/地塞米松；PFS，无进展存活；VPC，视觉预测检查)。图5A提供了血清M蛋白的观察结果与单独预测结果的关系。图5B提供了个体加权残差(IWRES)与时间(天)的关系或与血清M蛋白的单独预测结果(g/L)的关系。图5C提供了纵向部分的预测校正(PC)VPC，按组分层。图5D示出了预测的个体PFS概率。图5E示出了Cox-Snell残差。图5F示出了按协变量分层的偏差残差。图5G示出了事件发生时间(TTE)数据随时间变化的去趋势预测分布(pd)，并且按组分层。

图6示出了相比于标准方案(n＝60)与其他方案(n＝44)，使用新型假设给药方案的没有早期进展风险的患者的特征。ALBN，白蛋白；B2MG，β2-微球蛋白；BMPC，骨髓浆细胞；GFR，肾小球滤过率；W24，第24周。

图7示出了使用联合模型对PFS HR的后验预测检查。绿色区域：95％预测区间，黑色条：预测的中值HR，红色条：观察到的HR。PFS，无进展存活；HR，危险比。

具体实施方式

定义

除非内容另外明确规定，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种分子”任选地包括两种或更多种此类分子的组合，等等。

“持续反应”是指在停止治疗之后对预防或延迟疾病(例如，多发性骨髓瘤)进展和/或改善一种或多种反应标准的持续作用。例如，对针对多发性骨髓瘤的治疗的反应可以根据以下文献中的标准进行测量：Kumar等人(2016)“International Myeloma WorkingGroup consensus criteria for response and minimal residual disease assessmentin multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473。(还参见下表A)。在一些实施方案中，所述持续反应具有与治疗持续时间至少相同的持续时间，治疗持续时间的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X的长度。

表A标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准

SPD，所测量病变的最大垂直直径积之和

术语“药物配制品”是指如下制剂，其呈允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对所述配制品所施用的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。此类配制品是无菌的。“药学上可接受的”赋形剂(媒介物、添加剂)是可以合理地施用至受试哺乳动物以提供有效剂量的所采用活性成分的赋形剂。

如本文所用，术语“治疗”是指设计用于在临床病理的进程期间改变所治疗疾病或细胞(例如，癌细胞)的自然进程的临床干预。期望的治疗效果包括降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态以及缓解或者预后改善。例如，如果减轻或消除与癌症相关的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、减少由疾病引起的症状、提高患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长个体的存活期，则成功“治疗”个体。

如本文所用，“延迟疾病的进展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或延期疾病(诸如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。正如本领域技术人员所清楚的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体未患上疾病。例如，可以延迟晚期癌症，诸如转移的发展。

“有效量”至少是实现对特定障碍的可测量改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如以下等因素而变化：个体/患者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及抗体在个体中引发希望的反应的能力。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或有害影响的量。对于预防性用途，有益或所需的结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所需的结果包括诸如以下的临床结果：减少由疾病引起的一种或多种症状、提高患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、诸如经由靶向增强另一种药物的作用、延迟疾病的进展和/或延长存活期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可以具有在以下方面上的作用：减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢或期望地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并且期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与障碍相关的一种或多种症状。有效量可以以一次或多次施用来施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。正如在临床情况下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以与或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果期望的结果可以或者是与一种或多种其他药剂结合来实现，则可以考虑以有效量给予单一药剂。

如本文所用，术语“与......结合”是指除了一种治疗方式之外还施用另一种治疗方式。因此，“与......结合”是指在向个体施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。

用于治疗目的的“受试者”或“个体”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物，以及动物园动物、运动动物或宠物动物，如狗、马、猫、牛等。优选地，哺乳动物是人。

术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出所需的生物活性即可。

通常将人轻链分类为κ和λ轻链，并且通常将人重链分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有几个亚类，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgM具有多个亚类，包括但不限于IgM1和IgM2。将IgA类似地细分为多个亚类，包括但不限于IgA1和IgA2。在全长轻链和重链内，可变结构域和恒定结构域通常通过约12个或更多个氨基酸的“J”区接合，并且重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区。参见例如，Fundamental Immunology(Paul,W.编辑,Raven Press,第2版,1989)，出于所有目的将其通过引用以其整体并入。每个轻链/重链对的可变区通常形成抗原结合位点。抗体的可变结构域通常展现出通过三个高变区(也称为互补决定区或CDR)接合的相对保守的框架区(FR)的相同总体结构。来自每一对的两条链的CDR通常通过框架区对齐，这可以使得能够与特异性表位结合。从氨基末端到羧基末端，轻链和重链可变结构域两者通常均依序包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。

术语“CDR组”是指存在于能够结合抗原的单一可变区中的一组三个CDR。这些CDR的确切边界已根据不同系统以不同方式加以定义。由Kabat所述的系统(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes ofHealth,马里兰州贝塞斯达(1987)和(1991))不仅提供适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，还提供定义三个CDR的准确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。

如本文所用的术语“Fc”是指非抗原结合片段的序列，所述片段可得自抗体的消化或通过其他手段产生，呈单体形式或多聚体形式，并且可以含有铰链区。天然Fc的原始免疫球蛋白来源优选地是人来源的，并且可以是任何免疫球蛋白。Fc分子由单体多肽组成，所述单体多肽可以通过共价(即，二硫键)和非共价缔合连接成二聚或多聚形式。根据类别(例如，IgG、IgA和IgE)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2和IgG4)，天然Fc分子的单体亚基之间分子间二硫键的数量范围为1至4。Fc的一个例子是由IgG的木瓜蛋白酶消化产生的二硫键键合的二聚体。如本文所用的术语“天然Fc”是单体、二聚和多聚形式通用的。

如本文所有，术语“总体反应率”或“ORR”是指具有严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、很好的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)的个体/患者的比例，如使用以下文献中描述的IMWG反应标准通过IRC评估的：Kumar等人(2016)“International Myeloma WorkingGroup consensus criteria for response and minimal residual disease assessmentin multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473。还参见本文表A。

概述

本文提供了用于治疗个体的多发性骨髓瘤或延迟其进展的方法，所述个体已经接受过针对多发性骨髓瘤的一种、两种、三种或多于三种先前疗法。所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)、卡非佐米和地塞米松。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)和/或总存活期(OS)。在一些实施方案中，与未接受治疗的个体相比，所述治疗延长了所述个体的无进展存活(PFS)和/或总存活期(OS)。在一些实施方案中，与接受采用卡非佐米和地塞米松但不采用所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)的治疗的个体相比，所述治疗延长了所述个体的无进展存活(PFS)和/或总存活期(OS)。在一些实施方案中，所述个体在治疗后对于微小残留病(MRD)呈阴性(例如，在10^-4或更小、10^-5或更小或10^-6或更小的阈值下)。

抗CD38抗体

在一些实施方案中，所述抗CD38抗体与人CD38结合。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(V_H)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQID NO:3)的CDR-H3，以及(b)包含以下的轻链可变结构域(V_L)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含重链可变结构域(V_H)，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:7至少90％(例如，91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的至少任一个，包括这些值之间的任何范围)相同的氨基酸序列。另外或可替代地，在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含轻链可变结构域(V_L)，所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9至少90％(例如，91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的至少任一个，包括这些值之间的任何范围)相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的V_H和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的V_L。

在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗(CAS登记号：1461640-62-9)。艾萨妥昔单抗(也称为hu38SB19和SAR650984)是在WO 2008/047242和美国专利号8,153,765中所述的抗CD38抗体，将所述两个申请的内容通过引用以其整体并入本文。

艾萨妥昔单抗的重链包含以下氨基酸序列：

并且艾萨妥昔单抗的轻链包含以下氨基酸序列：

所述抗CD38抗体可以使用重组方法产生。对于重组产生抗抗原抗体，分离编码所述抗体的核酸并且将其插入可复制载体中以用于进一步克隆(扩增DNA)或用于表达。编码所述抗体的DNA可以使用常规程序(例如，通过使用能够与编码所述抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)容易地分离并测序。许多载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下中的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。通常将载体转化至适合于核酸表达的宿主细胞中。在一些实施方案中，所述宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在一些实施方案中，所述真核宿主细胞是哺乳动物细胞。有用的哺乳动物宿主细胞系的例子是通过SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL1651)；人胚肾系(293细胞或为在悬浮培养中生长而亚克隆的293细胞，Graham等人,J.GenVirol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)；小鼠塞托利细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)；水牛鼠肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather等人,AnnalsN.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；和人肝癌系(Hep G2)。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系，如NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu,Methods inMolecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press,托托瓦市,新泽西州,2003),第255-268页。从细胞制备的抗CD38抗体可以使用例如以下方法纯化：羟基磷灰石色谱法、疏水性相互作用色谱法、凝胶电泳、透析和亲和色谱法，其中亲和色谱法是通常优选的纯化步骤之一。通常，用于制备用以在研究、测试和临床应用中使用的抗体的各种方法是本领域已完善确立的，与上文所述方法一致和/或被本领域技术人员认为是适当的。

药物组合物和配制品

本文还提供了例如用于治疗多发性骨髓瘤(诸如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的药物组合物和配制品，所述药物组合物和配制品包含抗CD38抗体(诸如艾萨妥昔单抗)、卡非佐米或地塞米松。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)、所述卡非佐米和所述地塞米松中的每一种作为分开的药物组合物提供。在一些实施方案中，所述药物组合物和配制品进一步包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(诸如艾萨妥昔单抗)是在如下配制品中，所述配制品包含约20mg/mL(500mg/25mL)抗体、约20mM组氨酸、约10％(w/v)蔗糖、约0.02％(w/v)聚山梨酯80，pH 6.0。在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(诸如艾萨妥昔单抗)是在如下配制品中，所述配制品包含约20mg/mL抗体、约100mg/mL蔗糖、2.22mg/mL组氨酸盐酸盐一水合物、约1.46mg/ml组氨酸和约0.2mg/ml聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述配制品包含注射用水(WFI)，诸如无菌注射用水(SWFI)。在一些实施方案中，所述配制品是无菌的。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包含5ml的所述配制品(即100mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，所述单次使用的5ml配制品被提供于例如一类装配有弹性封闭物的16mL无色透明玻璃小瓶中。在一些实施方案中，已确立所述小瓶的填充体积以确保取出5mL。在一些实施方案中，填充体积是5.4mL。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包含25ml的所述配制品(即500mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，所述单次使用的25ml配制品被提供于例如装有弹性封闭物的30mL无色透明玻璃小瓶中。在一些实施方案中，已确立所述小瓶的填充体积以确保取出25mL。在一些实施方案中，所述配制品在约2℃与约8℃之间的温度下并且避光下稳定至少约6、12、18、24、30或36个月，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，将所述配制品在0.9％氯化钠或5％右旋糖中稀释以用于输注。在一些实施方案中，稀释的输注溶液在约2℃与约8℃之间稳定长达约6、12、18、24、30、36、42或48小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，输注用稀释溶液在约2℃与约8℃之间保存之后在室温下另外8小时(包括输注时间)内为稳定的。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在存在光的情况下是稳定的。在一些实施方案中，储存输注用稀释溶液的袋由聚烯烃(PO)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、具有二(乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)的聚氯乙烯(PVC)、或乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)制造。在一些实施方案中，用于输注的管由PE、PVC(具有或不具有DEHP)、聚丁二烯(PBD)或聚氨酯(PU)用在线过滤器(聚醚砜(PES)、聚砜或尼龙)制成。

治疗方法

本文提供了用于治疗个体(例如人个体)的多发性骨髓瘤或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD38抗体，(例如包含以下的抗CD38抗体：(a)包含以下的重链可变结构域(V_H)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ IDNO:3)的CDR-H3，以及(b)包含以下的轻链可变结构域(V_L)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。

在一些实施方案中，所述方法包括：在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期；以及在所述至少11个周期后在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述方法包括在28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少23个周期；以及在所述至少23个周期后在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天(例如qw)以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)；在所述第一个28天周期后，在一个或多个28天周期的第1和15天(例如q2w)以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后的一个或多个28天周期的一个或多个时间点测量所述个体的血清和尿M蛋白水平；以及当在一个或多个时间点所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测时或在此之后，在一个或多个另外的28天周期的第1天(例如q4w)以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。测量血清和尿M蛋白水平的方法是本领域中熟知的并且描述于例如Jenkins(2009)Clin Biochem Rev.30(3):119–122；Leung,Nelson“Chapter 8:Clinical Tests for Monoclonal Proteins.”Onco-Nephrology Curriculum,American Society of Nephrology 2016,第1-5页中。在一些实施方案中，在一个或多个时间点后，所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定检测但是无法通过电泳检测，持续至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者。在一些实施方案中，在一个或多个时间点后，当所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测，持续至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天(例如，qw)以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天(例如，q2w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)直到所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测，并且当确定所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测时或在此之后，在每个28天周期的第1天(例如，q4w)施用所述抗CD38抗体(艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测，持续至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者。在一些实施方案中，当所述个体的血清和尿M蛋白水平可以通过免疫固定但是无法通过电泳检测，持续至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少23个周期。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

在一些实施方案中，所述方法包括在施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)前的第一时间点测量所述个体的血清M蛋白；在第一个28天周期的第1、8、15和22天(例如，qw)以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天(例如，q2w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)；在所述第一个28天周期后，在至少一个或多个28天周期期间的第二时间点测量所述个体的血清M蛋白；以及如果(a)如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述第二时间点的所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述第二时间点的所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时，则在一个或多个另外的28天周期的第1天(例如，q4w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述个体的血清M蛋白水平的降低和小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者。在一些实施方案中，在所述个体的血清M蛋白水平降低和小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述方法包括在施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)前测量所述个体的血清M蛋白水平；在第一个28天周期的第1、8、15和22天(例如，qw)以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天(例如，q2w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)直到(a)如与施用艾萨妥昔单抗前的所述血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述第二时间点的所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时；并且在(a)确定如与所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)确定所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时后，在每个28天周期的第1天(例如，q4w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述个体的血清M蛋白水平的降低和小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者。在一些实施方案中，当所述个体的血清M蛋白水平降低和小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少23个周期。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天(例如，qw)以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天(例如，q2w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)直到所述个体实现至少VGPR(“很好的部分反应”)的反应；以及当所述个体实现至少VGPR时或在此之后在每个28天周期的第1天(例如，q4w)以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述个体实现至少稳定的VGPR。在一些实施方案中，稳定的VGPR是指维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者的VGPR。在一些实施方案中，当所述至少VGPR的反应维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，VGPR是根据以下文献中的标准进行评估的：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensuscriteria for response and minimal residual disease assessment in multiplemyeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)和Durie等人(2006)“International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473，将其内容通过引用以其整体并入本文。(还参见表A。)在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，直到所述个体实现至少很好的部分反应(VGPR)的反应；以及当所述个体实现所述VGPR的反应时或在此之后，在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述个体实现至少稳定的VGPR。在一些实施方案中，稳定的VGPR是指维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者的VGPR。在一些实施方案中，当所述至少VGPR的反应维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量向所述个体施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗；在所述第一个28天周期后在一个或多个28天周期期间的一个或多个时间点测量所述个体对所述治疗的反应，并且选择具有至少很好的部分反应(VGPR)的个体；以及在一个或多个另外的28天周期中每28天一次以10mg/kg的剂量向所述选择的个体施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述个体实现至少稳定的VGPR。在一些实施方案中，稳定的VGPR是指维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者的VGPR。在一些实施方案中，当所述至少VGPR的反应维持至少约1、2、3或4周中的任一者，或至少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12个月中的任一者时或在此之后，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期。在一些实施方案中，在一个或多个28天周期中每28天一次施用所述艾萨妥昔单抗前，在一个或多个28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗，持续至少23个周期。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是郁积型多发性骨髓瘤(SMM)。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是复发和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。在一些实施方案中，所述个体接受过针对多发性骨髓瘤的1、2或3种先前疗法。在一些实施方案中，所述个体接受过针对多发性骨髓瘤的多于三种先前疗法。在一些实施方案中，所述个体接受过采用蛋白酶体抑制剂的先前疗法。在一些实施方案中，所述个体接受过采用免疫调节剂的先前疗法。

在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)与至少一种另外的药剂联合施用。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含免疫调节药物。在一些实施方案中，所述免疫调节药物是沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、玛利佐米、奥普佐米和伊沙佐米。在一些实施例中，所述至少一种另外的药剂包含皮质类固醇。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。

制品或试剂盒

在本发明的另一个实施方案中，提供了制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含抗CD38抗体(诸如艾萨妥昔单抗)。在一些实施例中，所述制品或试剂盒进一步包含至少一种另外的药剂(例如，本文所述的一种或多种另外的药剂)。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒进一步包含包装插页，所述包装插页包含根据本文所述的方法使用抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)治疗多发性骨髓瘤(例如，郁积型多发性骨髓瘤、新诊断的多发性骨髓瘤、难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)或延迟其进展的说明书。

本说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。除了本文所示和所述的修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言根据上文的描述应变得清楚并且落入所附权利要求的范围内。出于所有目的将本文引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以其整体特此并入。

实施例

通过参考以下实施例将更全面地理解本公开文本。然而，它们不应当被解释为限制本发明的范围。应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变应为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

实施例1：在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中评价艾萨妥昔单抗每月一次给药方案的基于模型的方法

背景

艾萨妥昔单抗(Isa)是一种具有多种作用模式的CD38单克隆抗体，用于通过直接肿瘤靶向和免疫细胞接合杀伤肿瘤细胞(Moreno等人(2019)Clin Cancer Res.25(10):3176-3187)。在患有复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的深度预治疗患者中，将Isa添加到泊马度胺(P)和地塞米松(d)与无进展存活(PFS)的显著且具有临床意义的益处相关(Attal等人(2019)Lancet,394(10214):2096-2107)。在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、瑞士和日本已批准Isa与Pd联合用于治疗患有RRMM的成人患者，所述患者已经接受过至少两种先前疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。

目的

此实施例的目的是使用来自上文讨论的艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松组合的3期临床试验(“Isa-Pd试验”)的数据表征RRMM患者中血清M蛋白动力学与PFS之间的关系，并且模拟纵向血清M蛋白和PFS评估何时将艾萨妥昔单抗治疗以保持临床益处的方式从Q2W转换为每月一次给药，例如如通过无进展存活的长度所测量。

方法

使用来自Isa-Pd试验的256名可评价患者的数据，开发血清M蛋白动力学和PFS的联合模型。患者每周一次(QW)以10mg/kg静脉内接受Isa持续4周，然后每隔一周(Q2W)接受Isa持续28天周期，其与标准Pd组合(Isa-Pd)，或在对照组中仅接受Pd。使用肿瘤生长抑制模型描述在Isa-Pd或仅Pd的治疗作用下的血清M蛋白动力学，其中使用从群体PK分析中获得的单独PK参数预测Isa暴露(Fau等人“Pharmacokinetic time-dependency andcovariates modelling of Isatuximab monoclonal antibody in multiple myelomapatients:analysis from pooled phase I/II&phase III studies,PopulationApproach Group in Europe 2019Meeting,瑞典斯德哥尔摩,2019年6月11-14日,摘要8956)并且使用给药历史从K-PD模型预测Pd暴露。然后使用来自Isa-Pd试验的患者的单独PK/PD参数进行试验模拟，以评价在转换为每月一次给药方案后是否维持功效。

结果

联合模型将血清M蛋白的瞬时变化(斜率)确定为PFS的最佳治疗中预测因子，并且还确定了影响血清M蛋白动力学(血清白蛋白和血清β2微球蛋白对基线血清M蛋白水平的影响以及非IgG类型对血清M蛋白生长速率的影响，血清M蛋白斜率)和PFS(浆细胞瘤的存在)的基线患者特征。与支持基于IgG状态进行非剂量调整的IgG MM患者相比，非IgG MM患者在前60周内在血清M蛋白动力学方面具有相似的行为，即使具有较高的暴露和相似的无进展存活。3期Isa-Pd试验中使用的方案的临床试验模拟表明，将在6个月时处于治疗中的所有患者转换为每月一次Isa方案会将进展时间(TTP)中值(即与最低点相比，血清M蛋白增加大于25％，并且绝对增加大于5g/L)缩短4.1周，并且会将PFS中值缩短2.3周(从14.03个月至13.45个月)。根据TTP标准，没有由于6个月转换所致的早期进展风险的患者(57.7％)往往具有较低的基线肿瘤负荷(较低的血清M蛋白和较低的骨髓浆细胞百分比)和较好的预后因素(较高的肾小球滤过率、较高的白蛋白、较低的β2微球蛋白)。在6个月时，这些患者中有85％预测稳定的“至少”VGPR状态。

结论

试验模拟支持选择已经批准的艾萨妥昔单抗10mg/kg QW/Q2W方案，并且表明在6个月后转换为每月一次Isa方案可能会降低总体群体的临床益处。然而，截至6个月时具有良好预后且获得获得稳定的至少VGPR状态的患者子群体可能能够在6个月后转换为每月一次的治疗方案，而不会影响疾病进展风险。已成功应用基于模型的药物开发来支持在RRMM患者中的治疗决策。

实施例2：对使用泊马度胺/地塞米松的可替代艾萨妥昔单抗给药的M蛋白动力学和无进展存活的联合建模和模拟

a)介绍

尽管总存活期(OS)具有显著的进步和延长，但是多发性骨髓瘤(MM)仍然无法治愈，并且大多数患者会复发并其需要另外的治疗[1]。艾萨妥昔单抗是一种靶向MM中的CD38跨膜糖蛋白的免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体。艾萨妥昔单抗经由多种生物学机制杀伤肿瘤细胞，所述机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性、在无交联的情况下直接诱导细胞凋亡和对CD38酶活性的抑制。在复发/难治性MM(RRMM)患者的1b期研究中，10mg/kg每周一次/每周两次(QW-Q2W)剂量的艾萨妥昔单抗(Isa)与泊马度胺(P)和低剂量地塞米松组合(d，Isa-Pd)实现了64.5％的总体反应率(ORR)和17.6个月的中值无进展存活(PFS)。这些结果与肿瘤负荷(血清M蛋白)的暴露-反应和疾病建模结合，为10mg/kgQW-Q2W的Isa-Pd提供了正当性[2,3]。然后在3期ICARIA-MM研究中评估了这种组合，所述研究表明将艾萨妥昔单抗添加到Pd中显著改善了RRMM患者的PFS[4]。基于这项关键研究，艾萨妥昔单抗与Pd组合已经在多个国家被批准用于具有≥2个先前治疗线(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的RRMM患者。此外，迄今为止，根据3期IKEMA研究，艾萨妥昔单抗与卡非佐米/地塞米松组合已经在美国被批准用于具有1-3个先前治疗线的复发性MM患者，并且在欧盟被批准用于具有≥1个先前疗法的MM患者[5-7]。

已经努力开发肿瘤生长抑制(TGI)模型并且预测来自各种临床环境的癌症患者的临床反应、总体存活期(OS)或PFS率[8,9]。TGI模型用于发现肿瘤大小的早期变化，其可预测OS或PFS。联合模型已经成为一个有前景的框架，用于通过纵向结果(诸如生物标记、肿瘤大小以及临床事件(诸如进展和死亡)的发生率)同时研究持续疾病进展之间的关系。这些模型在信息截尾上下文中提供了对参数的精确无偏估计[10]。在针对尿路上皮癌中的阿特珠单抗、转移性前列腺癌中的卡巴他赛以及转移性结直肠癌中的阿柏西普的临床试验中，机械联合模型预测了OS[11-13]。

在大多数患者中，MM的特征在于由异常浆细胞产生的称为副蛋白的单克隆Ig蛋白(M蛋白)的分泌。与实体瘤的肿瘤负荷相似，血清M蛋白水平是MM患者反应标准的一部分[14]，并且因此它们的动态变化可以预测长期临床益处(PFS、OS)。MM中的几个例子表明，基于纵向M蛋白的TGI建模可用于预测OS或PFS[15-18]。

对于艾萨妥昔单抗，使用联合建模框架将早期药物开发结果与1/2期单一疗法和1期联合研究的后期临床数据进行整合[2,3,19]。疾病进展最初是使用联合模型与血清M蛋白动力学一起捕获的并且解释了退出。纵向血清M蛋白建模提供了关于随时间变化的患者反应的更多见解，并且支持MM患者的2期和3期给药方案选择。可以扩展此框架和建模方法以解释PFS，从而提高模型在探索不同给药策略的益处时的预测和模拟价值。

因此，这项工作的目的是(i)定量评价ICARIA-MM研究的Isa-Pd组和Pd组二者中RRMM患者的血清M蛋白动力学、基线协变量和PFS之间的关联，以及(ii)当6个月后转换为假设的每月一次艾萨妥昔单抗给药方案时模拟纵向血清M蛋白和PFS。

b)材料和方法

研究设计和数据

从3期ICARIA-MM研究获得数据。以10mg/kg QW静脉内施用艾萨妥昔单抗4周，然后两周一次施用持续28天周期，所述艾萨妥昔单抗与标准的泊马度胺(在每个周期的第1-21天口服4mg)和地塞米松(在每个周期的第1、8、15、22天，≥75岁的患者口服或静脉内施用40或20mg)组合。所述研究是按照赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)和ICH GCP指南的原则进行的。所述方案得到了参与机构的机构审查委员会和独立伦理委员会的批准。所有患者均提供书面知情同意书。主要研究终点是PFS。由独立反应委员会根据中央M蛋白实验室评估和放射学审查使用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准来确定反应和疾病进展[14]。分析中包括具有≥2个血清M蛋白值(包括一个基线值)的患者，并且可以通过血清M蛋白评价其反应。通过混合测定来评估血清M蛋白，所述混合测定使用免疫捕获以及与高分辨率质谱法偶联的液相色谱法。根据方案，在基线、每个周期结束时和研究结束时测量血清M蛋白。

模型开发

首先将来自两个研究组的血清M蛋白纵向数据和PFS数据单独建模。使用通过艾萨妥昔单抗的单独PK参数以及泊马度胺和地塞米松的动力学-药效学(K-PD)模型预测的浓度在纵向模型中引入随时间变化的治疗暴露。然后使用几个联合模型来寻找血清M蛋白动力学与PFS之间的最佳关联。

针对艾萨妥昔单抗的群体PK模型

使用具有来自中央区室的平行线性和非线性(Michaelis-Menten)消除和随时间变化的线性清除函数的两区室PK模型来描述艾萨妥昔单抗血浆浓度与从四个1-3期临床试验(包括ICARIA-MM)收集的时间数据的关系[20]。在实施例2A中呈现了此结构PK模型的方程式。ICARIA-MM患者的单独PK参数作为事后估计值获得，并且典型的PK参数归因于没有PK数据的患者。

泊马度胺和地塞米松的K-PD模型

由于此研究中未测量组合的Pd的浓度，因此使用K-PD建模方法简化了这些药物的动力学[21]。因此，它们的PK由简单的、虚拟的一个区室来描述，所述区室具有推注输入和固定的消除速率常数，所述常数源自文献中的其中心分布体积和估计清除值[22,23]。

用于M蛋白数据和协变量选择的TGI模型

Claret等人开发了一种TGI模型，所述模型解释肿瘤生长的动力学、抗肿瘤药物作用和对药物作用的抵抗[24]。此模型还成功地应用于文献中，以将血清M蛋白数据描述为MM患者的肿瘤生长的替代物[15，16，18，25，26]。在此分析中，提出了一种从Claret的TGI模型中得到的基于机制的模型，以描述在血清M蛋白时程中的潜在疾病进展以及艾萨妥昔单抗和Pd的暴露驱动的药物作用。图1中示出的此TGI模型的结构模型由以下微分方程式描述：

其中M是在t时间的血清M蛋白，M₀是基线血清M蛋白，K_L是肿瘤生长速率，KD_i和KD_pd分别是由于艾萨妥昔单抗和组合的Pd暴露所致的收缩率，R_i和R_pd分别是针对艾萨妥昔单抗和组合的Pd的抵抗出现的速率常数，并且C_iM，C_pM和C_dM分别是在t时间时，艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松的摩尔浓度。根据比较仅泊马度胺或与地塞米松组合的随机2期研究的反应率，假定C_pM和C_dM在增加M蛋白收缩率KD_pd中的贡献是相等的[27]。

关于所有参数包括意味着对数正态分布的指数个体间模型。使用对角矩阵对方差-协方差矩阵进行建模。使用组合的加性和比例模型对残差差异性进行建模。

获得基础模型后进行协变量分析。测试了二十六个基线协变量：人口统计学、基线实验室测量值和疾病相关的患者特征。参见下表B。在缺失数据的情况下，输入连续协变量的中值；将缺失视为类别协变量的另外的类别。首先使用单独参数估计值以图形方式探索参数-协变量关系。然后使用基于相关性测试的逐步方法的条件采样(COSSAC)协变量选择算法进行协变量模型的自动构建[28,29]。使用修正版本的贝叶斯信息准则(BayesianInformation Criteria，BICc)选择最佳协变量模型[30]。此外，最终模型中仅保留Wald检验p值＜0.05的显著协变量。

表B：作为协变量测试的基线患者特征的列表

PFS模型和协变量选择

使用具有基线危险的对数逻辑斯谛分布的参数比例风险模型对PFS进行建模：其中Te是尺度参数(特征性时间)并且s是形状参数。还测试了指数分布和Weibull分布。使用经典的逐步协变量建模方法将基线协变量作为潜在的预后因素进行测试。对于纵向M蛋白模型开发中的协变量选择，使用相同标准。

血清M蛋白和PFS的联合建模

单独构建纵向模型和PFS模型；此后，使用几个联合模型来寻找血清M蛋白动力学与PFS之间的最佳关联(包括无关联、当前血清M蛋白和当前M蛋白斜率以及AUC)。评价了纵向和PFS子模型中发现的显著协变量，并且在联合模型中仅保留具有Wald检验的显著协变量。

参数估计

所有模型的参数估计都是使用Monolix v.2019R1软件中执行的随机逼近最大期望值(SAEM)算法进行的。使用Monolix中执行的扩展SAEM算法来考虑血清M蛋白的低于定量限(LOQ)的数据。

模型选择和评价

模型选择是基于BIC的，并且保留给出最低BIC的模型。模型评价是通过研究基于残差和基于模拟的诊断进行的，分别包括个体加权残差(IWRES)、纵向部分的视觉预测检查(VPC)、Cox-Snell和偏差残差[31]、去趋势预测差异[32]以及PFS的Kaplan Meier VPC。通过对个体拟合的视觉检查或通过比较观察结果与单独预测结果来评估另外的拟合优度图。纵向VPC使用Friberg等人[33]描述的方法解释进展风险。简言之，它涉及在模拟中重现事件机制并且省略在模拟进展时间之后发生的模拟。PFS VPC考虑了每名患者的设计，即剂量方案和随访持续时间。事实上，依据随访持续时间、治疗结束与观察到的TTP之间的最长时间对模拟的进展时间(TTP)进行截尾。

每月一次给药方案的模拟

为了在6个月后转换为假设的每月一次艾萨妥昔单抗给药方案后评价纵向血清M蛋白和PFS，用Isa-Pd组和Pd组二者模拟了1000次试验，持续80周。在Isa-Pd组中，患者以10mg/kg接受艾萨妥昔单抗，QW持续4周，然后Q2W持续20周，然后每月一次。用标准Pd的组合给药方案与在ICARIA-MM中相同。评价6个月时有风险的患者的对TTP(与最低点相比，血清M蛋白的增加>25％，绝对变化≥5g/L)和PFS的影响。也用接受艾萨妥昔单抗10mg/kgQW-Q2W的患者模拟原始ICARIA-MMIsa-Pd组，以将结果呈现为与原始组的中值差异(第5-第95百分位数)。还比较了两种方案与对照组的危险比(HR)。

c)结果

用于模型构建的数据

在ICARIA-MM试验的307名随机患者中，在此分析中考虑了256名血清M蛋白可评价患者(128名患者/组)。在此血清M蛋白群体(N＝256)中，与使用Pd相比，使用Isa-Pd的中值PFS显著更长(6.96个月[95％CI 4.4-8.5]与11.4个月[95％CI 8.5-13.8]；HR0.618，95％CI 0.44-0.87；p＝0.0048)。尽管16.6％的ICARIA-MM患者无法包括在此分析中，但是对于总体群体(N＝307)，关于PFS和HR获得了类似观察结果。

在各组之间平衡基线患者特征。参见表C。中值年龄是67岁(50％女性)。基线中值血清β2-微球蛋白和中值基线血清白蛋白分别是3.5mg/L和0.67g/L。在53名(21％)患者中存在高风险细胞遗传学，并且中值估计肾小球滤过率(e-GFR)是70mL/min。大部分患者是IgG MM型(190[74％])，无浆细胞瘤(232[91％])，并且64(25％)和164(64％)名患者在诊断时分别患有修订的国际分期系统(Revised International Staging System，R-ISS)I期或II期。在治疗期间，基线中值血清M蛋白是23g/L，具有宽值范围(5-95g/L)以及各种谱。考虑了256名可评价患者中总共2637次血清M蛋白测量，其中中值是14(范围2-22)次评估/患者。低于LOQ的数据占14％(Isa-Pd中是22％，Pd组中是6％)。

表C.血清M蛋白群体的基线人口统计学和患者特征

e-GFR，估计肾小球滤过率；R-ISS，修订的多发性骨髓瘤国际分期系统(基于血清β2-微球蛋白、白蛋白、细胞遗传风险和乳酸脱氢酶的组合得出)。

^a如研究统计分析计划中预先指定的，在基线时具有未知的细胞遗传学的患者被分类为R-ISS II期。

血清M蛋白动力学和PFS建模

提出的TGI模型为两个研究组的纵向血清M蛋白数据均提供了足够的拟合。它的表现优于Wang模型[34]。此外，与仅K-PD模型相比，当添加艾萨妥昔单抗的PK时拟合得到改善。通过测试与所有纵向模型参数的关系来评价二十六个潜在的协变量。最终的纵向模型包括三个协变量：基线血清白蛋白和β2-微球蛋白对基线血清M蛋白水平的影响，以及非IgG类型对KL的影响、血清M蛋白生长速率。基线白蛋白低且β2微球蛋白水平高的患者更有可能在基线时具有较高的血清M蛋白。值得注意的是，这些实验室测试是ISS和R-ISS的一部分，并且对于预后评估是相关的。与IgG MM患者相比，非IgG MM患者倾向于具有更快速的肿瘤再生长(即血清蛋白水平更快的再增加)。

关于PFS，对数逻辑斯谛模型最好地表征了潜在的基线危险分布。基线协变量(诸如浆细胞瘤的存在、血清白蛋白和血清M蛋白)是显著的(p<0.005)。具有高基线血清M蛋白、低基线白蛋白和浆细胞瘤的存在的患者具有较低的中值PFS。在表B和表D中包括关于纵向数据和PFS的建模结果的更多信息。

表D.没有协变量和具有显著协变量的纵向模型的参数估计值。通过Wald检验计算协变量效应的p值。

ALBN，针对上限值归一化的基线血清白蛋白；B2MG，基线β2-微球蛋白；M0，基线时的血清M蛋白，RSE，相对标准误差。

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血清M蛋白和PFS的联合建模

根据贝叶斯信息准则(BIC)，使用血清M蛋白斜率的联合模型优于所有依赖血清M蛋白的模型，并且与无关联模型(即血清M蛋白与PFS之间没有关联的参数对数逻辑斯谛模型)相比，所述联合模型降低196分。基于当前血清M蛋白值或累积血清M蛋白(血清M蛋白下面积)的可替代模型导致<103的BIC改善。表F中提供了具有不同关联函数的联合模型的比较。在最好的最终联合模型中，纵向模型仍然包括相同的三个协变量；然而，只有浆细胞瘤的存在仍然保留于PFS部分中。表G中总结了用血清M蛋白斜率联合模型获得的参数估计值。它们对于固定效应和方差分量进行了相当好的估计且具有低相对标准误差。

表F.无协变量和具有显著协变量的PFS对数逻辑斯谛模型的参数估计值。通过Wald检验计算协变量效应的p值。

ALBN，针对上限值归一化的基线血清白蛋白；MPROT，M蛋白；PCYTOMA，Y：浆细胞瘤的存在；PFS，无进展存活；RSE，相对标准误差。

表G.最佳联合最终模型的参数估计值(相对标准误差％)

/>

ALBN，针对上限值归一化的基线血清白蛋白；B2MG，基线β2-微球蛋白；M0，基线时的血清M蛋白，PCYTOMA，Y：浆细胞瘤的存在。

在11.9时血清M蛋白斜率与PFS之间估计的关联高，与IMWG标准一致，其中血清M蛋白响应于治疗的降低是直接影响PFS的主要分量。因此，在初始反应的情况下，血清M蛋白降低与低于0的当前斜率相关，并且因此与降低的进展风险相关。图2中说明了对于有或没有PFS事件的六名代表性患者，血清M蛋白动力学、斜率与PFS之间的关系。在肿瘤生长期间(即当血清M蛋白斜率增加时)，PFS概率增加。此外，发现基线协变量会改变血清M蛋白动力学和PFS的参数。

模型评价

所述模型可以很好地捕获各种血清M蛋白动力学模式，并且预测的PFS概率与进展或截尾事件的发生时间一致。图3示出了使用与数据中相同的设计和患者特征，通过在最终联合模型下模拟1000次临床试验，针对纵向和PFS模型生成的VPC图。所述模型相当好地描述了观察到的血清M蛋白和PFS数据，其中观察到的中值通常包括在90％预测区间中。然而，观察到了不寻常的早期事件，因为所述模型没有捕获到在未实现PFS标准的情况下转换疗法的患者小组。最终联合模型也很好地预测了各组之间观察到的HR(图4)，其中观察到的HR接近预测的中值HR。图5A-图5G中呈现了另外的拟合优度图。

协变量效应的评估

使用群体参数进行模拟以对每个协变量的影响进行定量，并且在典型患者中进行可视化(图6)。对于连续协变量以及对于类别协变量的最常见类别(即IgG型)，通过将其他协变量设置为其中值来单独评估协变量的效应。对于第5-第95数据库百分位数内的差异，检查连续协变量(即基线血清白蛋白和血清β2-微球蛋白)的效应。

与IgG MM患者相比，非IgG MM患者在前60周的血清M蛋白动力学方面具有相似的行为，即使具有较高的艾萨妥昔单抗暴露，但是之后往往具有更快速的肿瘤再生长(即血清M蛋白的再增加)。与IgG MM患者相比，预测非IgG MM患者的PFS概率相似。

基线白蛋白低且β2微球蛋白水平高的患者更有可能具有较高的基线血清M蛋白。然而，与其他患者相比，对M蛋白谱形状的影响是肿瘤再生长略快，并且治疗结束时略低。患有浆细胞瘤的患者在20周内共有相似的PFS谱，但是在80周后PFS概率往往较低，至多25％。

每月一次给药方案的模拟

在1000项模拟试验中，在Isa-Pd组中，6个月后有风险的患者(即截至6个月无进展的患者)的中值(最小值-最大值)数量是97(86-107)。与原始Isa-Pd组相比，在QW-Q2W的6个月后转换为艾萨妥昔单抗每月一次给药方案的在6个月时有风险的患者中，预计中值(第5-第95百分位数)进展提前2.29(0.57-4.73)周发生，并且预计HR更大(0.7与0.66)。此外，当考虑到TTP标准(即血清M蛋白增加>25％，绝对增加>5g/L)时，在原始Isa-Pd组中44/104(42.3％)名在6个月时无进展的患者的血清M蛋白会更快地再生长。对基线患者特征的评价表明，这些受影响的患者在基线时具有较多的疾病负担，即较高的血清M蛋白、较高的骨髓浆细胞(BMPC)和较差的预后特征，诸如较长的从诊断到第一剂量的时间、较低的eGFR、较低的血清白蛋白和较高的血清β2-微球蛋白以及较频繁的R-ISS II/III期疾病(80％与53.2％)(图7)。相反，没有早期进展风险的患者往往在基线时具有较低的肿瘤负荷(较低的血清M蛋白、较低的BMPC)和较好的预后特征(较高的eGFR和白蛋白、较低的β2-微球蛋白、较频繁的R-ISS I期)。此外，在6个月时，他们具有显著较低的M蛋白(中值，0.31与3.04g/L)和较稳定的反应，且血清M蛋白斜率接近0(即M蛋白水平达到稳定阶段；中值，-0.01与-0.06g/L/天)，并且其中85％具有至少很好的部分反应的预测反应状态。

d)讨论

在MM环境中开发非线性联合模型，因为联合模型可以提供有效的估计值并且减少治疗效果在事件时间和纵向标记二者上的偏差。我们首先开发使用血清M蛋白纵向数据的TGI模型，然后开发PFS模型。然后进行联合建模以探索纵向血清M蛋白与PFS之间的最佳关联。所述模型是基于来自ICARIA-MM的256/307名患者构建的，使用这些患者的血清M蛋白数据来评价治疗反应。

使用来自ICARIA-MM的纵向血清M蛋白数据，我们开发了来自Claret等人的TGI模型，并且将所述模型与Wang等人的模型进行了比较，所述Wang等人的模型用于艾洛珠单抗加上来那度胺/地塞米松(ELOQUENT-2)数据[24,34]。我们选择了Claret等人的模型，所述模型提供了更好的拟合，并且包括组合的泊马度胺/地塞米松剂量和艾萨妥昔单抗PK暴露作为预测因子。这允许我们能够使用此模型来模拟其他给药方案下的血清M蛋白反应。此模型解释了抗癌药物治疗中肿瘤进展的三个重要临床特征，包括肿瘤生长/血清M蛋白产生的动力学、抗肿瘤药物作用和对药物作用的抵抗。

此外，我们研究了许多基线协变量对血清M蛋白动力学和进展风险的影响。联合模型中显著的基线协变量是Ig MM类型、白蛋白、β2-微球蛋白和浆细胞瘤的存在。基线白蛋白低且β2微球蛋白水平高的患者更有可能在基线时具有较高的血清M蛋白。值得注意的是，这些实验室测试是ISS和R-ISS分期系统的一部分，它们对于预后评估是相关的，因为具有较晚期(即ISS III期)的患者不太可能对治疗有反应。浆细胞瘤的存在可能诱导较低的PFS概率，这与暴露-反应分析的结果一致[3]。此外，血清M蛋白瞬时斜率与PFS相关，这符合IMWG标准，其中血清M蛋白响应于治疗而降低是直接影响PFS的主要分量。

典型患者的模拟表明，与IgG MM患者相比，非IgG MM患者在前60周内对血清M蛋白动力学具有相似的行为，即使具有较高的稳态艾萨妥昔单抗暴露，但是之后往往具有较快的肿瘤再生长和相似的PFS。Ig MM类型也被确定为解释艾萨妥昔单抗PK个体间差异性的主要因素，并且在IgG MM患者中清除更快。由于竞争保护IgG免于降解的新生Fc受体，IgG M蛋白水平升高可以导致基于IgG的单克隆抗体的清除率增加[35-37]。这导致与非IgG MM患者相比低两倍的IgG MM稳态暴露。

然而，在暴露-反应分析中，Ig MM类型是ORR的预测因子，但是当模型中包括在4周时的C_谷时不再显著。此外，Ig MM类型在功效的单变量分析中不是显著的协变量。最后，亚组分析显示，Isa-Pd方案与Pd方案在IgG与非IgG患者的PFS或ORR方面的治疗效果没有显著差异，其中对于IgG和非IgG患者二者均观察到Isa-Pd相对于Pd提高的反应率[38]。用达雷木单抗也观察到了相似的结果，因为在IgG患者中的线性清除率比非IgG患者高约110％，这导致在非IgG患者中在第1天/周期3的预测的谷血清浓度高70％[39]。尽管在IgG患者与非IgG患者之间的清除水平存在差异，但是这些群体的反应率相似。相似的ORR与我们的发现一致，其中非IgG类型影响血清M蛋白的生长速率，其对于前60周的血清M蛋白动力学具有相似的行为，并且此后再生长更快。因此，Ig MM类型(IgG与非IgG)对艾萨妥昔单抗暴露的影响似乎没有临床意义。

进一步应用基于ICARIA-MM数据确立的药物-疾病建模平台来预测在RRMM患者中在6个月的艾萨妥昔单抗QW-Q2W后使用假设的每月一次给药方案的影响。在仍接受治疗的患者中，假设6个月后转换为每月一次给药的模拟预测了，与原始Isa-Pd组相比，进展提前2.3周发生，并且42.3％的患者具有更快的血清M蛋白再生长。尽管我们的患者数量有限，但是具有早期进展的受影响患者似乎在基线时具有较多的疾病负担和较差的预后特征。没有早期进展风险的患者在基线时往往具有较低的肿瘤负荷和较好的预后特征，并且在6个月时具有稳定的、至少很好的部分反应。

这些结果确认了经批准的艾萨妥昔单抗QW-Q2W给药方案，所述方案被选择用于ICARIA-MM。

e)总结和结论

目的：向泊马度胺/地塞米松(Pd)中添加艾萨妥昔单抗显著地改善了患有复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的患者的无进展存活(PFS)。我们的目标是在3期ICARIA-MM试验中表征血清M蛋白动力学与PFS之间的关系，并且通过模拟评价艾萨妥昔单抗的可替代给药方案。

方法：使用来自ICARIA-MM试验的数据，所述试验在256名可评价的RRMM患者中将与Pd组合的每周艾萨妥昔单抗10mg/kg持续4周然后每2周(QW-Q2W)与Pd进行比较。开发了血清M蛋白动力学和PFS的联合模型。然后进行试验模拟，以评价在转换为每月一次给药方案后是否维持功效。

结果：所述模型将血清M蛋白的瞬时变化(斜率)确定为PFS的最佳治疗中预测因子，以及影响血清M蛋白动力学(白蛋白和β2微球蛋白对基线水平的影响；非IgG类型对生长速率的影响)和PFS(浆细胞瘤的存在)的基线患者特征。试验模拟表明，在6个月时转换为每月一次的艾萨妥昔单抗方案将使中值PFS缩短2.3周，并且诱导42.3％的患者提前进展。

结论：试验模拟支持选择已经批准的艾萨妥昔单抗10mg/kg QW-Q2W方案，并且表明在6个月后转换为每月一次方案可能会降低总体群体的临床益处。然而，具有良好预后特征和稳定的、很好的部分反应的患者可以在6个月后转换为每月一次方案，而不会影响疾病进展的风险。

(f)实施例2和实施例2A的参考文献

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实施例2A：实施例2的补充信息

艾萨妥昔单抗的药代动力学模型

艾萨妥昔单抗的结构药代动力学模型的方程式如下：

其中A_ic C_ic和V_ic是艾萨妥昔单抗在中央区室中的分布的量、浓度和体积，A_ip和V_ip是艾萨妥昔单抗在外周区室中的分布的量和体积，k₁₂和k₂₁是中央区室与外周区室之间的一级速率常数，V_m和K_m是Michaelis-Menten参数，其中K_m表示消除速率是最大值(V_m)一半时的药物浓度，并且In(t)是输注速率。在线性清除率(CLlin)的时间变化函数中，CL_inf是在稳态时的线性CL，CL_m是随时间变化的CL的最大变化，KCL是清除率降低最大减少的一半的时间；并且γ是描述S形程度度(sigmoidicity degree)的形状参数。

泊马度胺和地塞米松的K-PD模型

通过具有推注输入的简单虚拟的一个区室描述组合的泊马度胺(p)和地塞米松(d)的动力学，如以下详述：

其中KDE_p和KDE_d分别表示泊马度胺和地塞米松的消除速率常数。

联合模型的Mixtran代码

模型描述：M蛋白和无进展存活(PFS)的联合模型

Isa的PK、Pom Dex的K-PD

以及参数：M0,KL,KDi,Ri,KDpd,Rpd,Te,s,E,β

/>

除非明确指示相反含义，否则本文所述的每个实施方案可以与其他任何一个或多个实施方案组合。特别地，除非明确指示相反含义，否则指示为优选或有利的任何特征或实施方案可以与指示为优选或有利的其他任何一个或多个特征或一个或多个实施方案组合。

本申请中引用的所有参考文献均以引用的方式明确地并入本文。

序列表

<110> 赛诺菲-安万特美国有限责任公司

D·塞米翁德

H·泰

H·范德维尔德

C·维拉特-福莱特

<120> 艾萨妥昔单抗用于治疗多发性骨髓瘤的用途

<130> 18395-20335.40

<140> 尚未分配

<141> 同时随同提交

<150> US 63/109,305

<151> 2020-11-03

<150> US 63/239,108

<151> 2021-08-31

<160> 11

<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Asp Tyr Trp Met Gln

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr

1 5

<210> 7

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 8

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 9

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 10

<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 11

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 11

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

Claims

1.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：

在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用艾萨妥昔单抗；

在所述第一个一月周期后在一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续至少11个周期；以及

在所述至少11个周期后以10mg/kg的每月剂量施用所述艾萨妥昔单抗，持续一个或多个另外的一月周期。

2.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：

在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用抗CD38抗体；

在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，直到所述个体实现至少很好的部分反应(VGPR)的反应；以及

在所述个体实现所述至少VGPR的反应后，每月一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

3.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：

在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；

在所述第一个一月周期后在所述一个或多个一月周期期间的一个或多个时间点测量所述个体对所述治疗的反应，并且选择具有至少很好的部分反应(VGPR)的个体；以及

每月一次以10mg/kg的剂量向所述选择的个体施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

4.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：

在施用抗CD38抗体之前的第一时间点测量所述个体的血清和尿M蛋白；

在第一个一月周期以10mg/kg的每周剂量向所述个体施用所述抗CD38抗体；

在所述第一个一个月周期后在至少一个或多个一月周期期间的第二时间点测量所述个体的血清和/或尿M蛋白，以及

如果(a)如与所述个体在所述第一时间点的血清M蛋白水平相比，所述个体在第二时间点的血清M蛋白水平降低至少90％并且(b)所述个体在所述第二时间点的尿M蛋白水平小于100mg/24小时，则以10mg/kg的每月剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

5.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括：

在施用抗CD38抗体之前测量所述个体的血清和/或尿M蛋白水平；

在所述第一个一月周期后在一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述艾萨妥昔单抗，直到(a)与施用所述抗CD38抗体之前的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％，并且(b)所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时；以及

在(a)确定如与在所述第一时间点的所述个体的血清M蛋白水平相比，所述个体的血清M蛋白水平降低至少90％，并且(b)确定所述个体的尿M蛋白水平小于100mg/24小时后，每月一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续一个或多个另外的一月周期。

6.根据权利要求5所述的方法，其中在每个28天周期一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体之前，(a)所述个体的血清M蛋白水平的降低和(b)小于100mg/24小时的所述个体的尿M蛋白水平维持至少约12个月。

7.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述对治疗的反应是通过评估所述一个或多个个体的血液和/或尿液中的M蛋白水平来测量的。

8.根据权利要求5、6和7中任一项所述的方法，其中所述血液和/或尿液中的M蛋白水平是经由免疫固定和/或电泳评估的。

9.根据权利要求2、3、7和8中任一项所述的方法，其中在每月一次施用所述抗CD38抗体持续一个或多个一月周期之前，所述至少VGPR的反应维持至少约6个月。

10.根据权利要求9所述的方法，其中在每月一次施用所述抗CD38抗体持续一个或多个一月周期之前，所述至少VGPR的反应维持至少约12个月。

11.根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其中在每月一次施用所述抗CD38抗体持续一个或多个另外的一月周期之前，在所述一个或多个一月周期中每两周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续至少11个周期。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在每月一次施用所述抗CD38抗体持续一个或多个另外的一月周期之前，在一个或多个一月周期中每隔一周一次以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，持续至少23个周期。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述治疗延长所述个体的无进展存活(PFS)。

14.根据权利要求2-4和9-13中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，所述重链可变结构域包含：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，所述轻链可变结构域包含：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。

15.根据权利要求2-4和9-14中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。

16.根据权利要求2-4和9-15中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。