CN114026121A - 治疗多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本提供了用于治疗接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法的个体的多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的方法。所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。还提供了改善患有多发性骨髓瘤的个体的肾损害的方法。

Description

治疗多发性骨髓瘤的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的优先权权益：2019年12月3日提交的欧洲专利申请号19306554.7；2019年12月4日提交的美国临时申请号62/943,716；2019年11月5日提交的美国临时申请号62/931,014；2019年9月11日提交的美国临时申请号62/899,094；2019年6月14日提交的美国临时申请号62/861,954；2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,826；2019年1月28日提交的美国临时申请号62/797,876；将其中的每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
ASCII文本文件序列表的提交
将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：183952031241SEQLIST.txt，记录日期：2020年1月23日，大小：11KB)。
技术领域
本公开文本涉及通过将抗CD38抗体与泊马度胺(pomalidomide)和地塞米松组合施用来治疗多发性骨髓瘤的方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中浆细胞的克隆性增殖和过量的单克隆免疫球蛋白(通常为IgG或IgA型或游离尿轻链，即副蛋白、M蛋白或M组分)的产生。MM患者可能会经历骨痛、骨折、疲劳、贫血、感染、高钙血症和肾脏问题(Rollig等人(2015)Lancet.385(9983):2197-208)。CD38的表达在MM中尤其显著，因为>98％的患者对该蛋白呈阳性(Goldmacher等人(1994)Blood.84(9):3017-25；Lin等人(2004)Am J Clin Pathol.121(4):482-8)。CD38在恶性克隆性MM细胞上的强而一致的表达与正常细胞上的限制性表达模式形成对比，这表明该抗原可用于肿瘤细胞的特异性靶向。
MM疗法的当前目标是尽可能有效地控制疾病，最大程度地提高生活质量并延长生存期。每名患者的疾病轨迹各不相同，但是复发是不可避免的，并且复发之后对每种治疗的反应深度和持续时间通常会减少。通常，MM患者在其生命中将接受单独或组合使用诸如以下的药剂的平均4至8种不同的方案：蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、伊沙佐米(ixazomib)和卡非佐米(carfilzomib))和免疫调节剂或
Figure GDA0003445736460000021
(例如，来那度胺和沙利度胺)、单克隆抗体(例如，埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如，帕比司他(panobinostat))。然而，一旦患者对这些药剂变为难治性的，生存期就受到限制，并且在患者对干细胞移植(SCT)、化学疗法、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物
Figure GDA0003445736460000022
已经历过失败之后，需要更新的治疗选择来治疗他们。尽管使用更新的疗法显著改善患者结局，但MM仍然是一种不能治愈的疾病。因此，对接受过至少2种不同的疗法线(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)或者对蛋白酶体抑制剂和
Figure GDA0003445736460000023
是双重难治性的患者的治疗仍然是未满足的医疗需求。
本文中引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开案和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)都通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被明确地且单独地指示通过引用并入。
发明内容
提供了一种抗CD38抗体，用于在治疗个体的多发性骨髓瘤中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述治疗包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，以4mg的剂量施用泊马度胺，并且将地塞米松以40mg的剂量施用至75岁以下的个体，或者将地塞米松以20mg的剂量施用至75岁或以上的个体，其中所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂，并且其中所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。
提供了一种抗CD38抗体，用于在逆转患有多发性骨髓瘤的个体的肾功能损害的方法中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述方法包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，以4mg的剂量施用泊马度胺，并且将地塞米松以40mg的剂量施用至75岁以下的个体，或者将地塞米松以20mg的剂量施用至75岁或以上的个体，其中所述个体已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，并且其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述至少两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。
还提供了一种液体药物配制品，所述液体药物配制品包含(a)浓度为5-20mg/ml的艾萨妥昔单抗(isatuximab)；(b)选自组氨酸、乙酸盐和磷酸盐的缓冲剂；(c)选自蔗糖和甘露醇的赋形剂；以及(d)聚山梨醇酯80(PS80)。在一些实施方案中，艾萨妥昔单抗以5mg/ml的浓度存在，其中所述缓冲剂是组氨酸并且组氨酸的浓度是10mM，其中所述赋形剂是蔗糖并且蔗糖的浓度是10％(w/v)，其中PS80以0.005％(w/v)的浓度存在，并且其中所述药物配制品具有约6.0或约6.5的pH。在一些实施方案中，所述药物配制品的pH是约6.5。在一些实施方案中，艾萨妥昔单抗以20mg/ml的浓度存在，其中所述缓冲剂是组氨酸并且组氨酸的浓度是20mM，其中所述赋形剂是蔗糖并且蔗糖以10％(w/v)的浓度存在，其中PS80以0.02％(w/v)的浓度存在，并且其中所述药物配制品具有约6.0的pH。在一些实施方案中，所述配制品是无菌的。
提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)。在一些实施方案中，所述方法包括以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体在75岁以下，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上。在一些实施方案中，所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在一些实施方案中，所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺。在一些实施方案中，所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的总生存期(OS)。在一些实施方案中，所述治疗逆转所述个体的肾功能损害。
还提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述治疗延长所述个体的总生存期(OS)。在一些实施方案中，以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体不到75岁，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上。在一些实施方案中，所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在一些实施方案中，所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺。在一些实施方案中，所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗逆转所述个体的肾功能损害。
提供了一种改善患有多发性骨髓瘤的人类个体的肾损害的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体不到75岁，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上。
在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述至少两种先前疗法不包括用抗CD38抗体的治疗和/或用泊马度胺的治疗。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体对所述至少两种先前疗法中的至少一种没有反应，或者其中所述个体在所述至少两种先前疗法中的至少一种之后复发，或者其中所述个体在用所述两种先前疗法中的至少一种治疗期间或之后经历疾病进展。
在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，选择患有多发性骨髓瘤的所述个体以基于所述个体患有肾损害施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，患有肾损害的所述个体在治疗开始之前具有小于约60、小于约50或小于约30mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，患有肾损害的所述个体在治疗开始之前具有小于约60、小于约50或小于约30mL/min/1.73m2的肌酐清除率。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述至少两种先前疗法中的至少一种是来那度胺。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述至少两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述方法延长所述个体的无进展生存期(PFS)。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述方法延长所述个体的总生存期(OS)。
本文还提供了一种抗CD38抗体，用于在治疗个体的多发性骨髓瘤中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，所述治疗包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，其中所述治疗延长无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体不到75岁，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。
还提供了一种抗CD38抗体，用于在逆转个体的肾功能损害中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，所述治疗包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体患有多发性骨髓瘤。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，选择所述个体以基于患有肾损害施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体在治疗开始之前具有小于约60、小于约50或小于约30mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体在治疗开始之前具有小于约60、小于约50或小于约30mL/min/1.73m2的肌酐清除率。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体不到75岁，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺。在本文用于所述用途的抗体或本文方法的一些实施方案中，所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。
在一些实施方案中，本文的用于所述用途的抗体或本文的方法将所述个体的PFS延长至少约9个月。在一些实施方案中，本文的用于所述用途的抗体或本文的方法将所述个体的PFS延长约11.53个月。在一些实施方案中，本文的用于所述用途的抗体或本文的方法将所述个体的PFS延长约11.14个月。在一些实施方案中，相对于接受过包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体，本文的用于所述用途的抗体或本文的方法将所述个体的PFS延长至少约4.5个月。
在一些实施方案中，相比于接受过包括泊马度胺和地塞米松但没有抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的治疗的个体(例如，根据本文的用于所述用途的抗体或本文的方法)更快地实现对所述治疗的反应。在一些实施方案中，相比于接受过包括泊马度胺和地塞米松但没有抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体，所述个体更快地实现对所述治疗(例如，用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的治疗(例如，根据本文的用于所述用途的抗体或本文的方法))的肾反应。在一些实施方案中，所述肾反应是完全肾反应。在一些实施方案中，所述完全肾反应持续至少60天。
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
在一些实施方案中，在第一28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，其中，在所述第一28天周期的第1、8、15和22天施用所述抗CD38抗体，在所述第一28天周期的第1-21天中的每一天施用泊马度胺，并且在所述第一28天周期的第1、8、15和22天施用地塞米松。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的一个或多个28天周期中进一步施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1和15天施用所述抗CD38抗体，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1-21天中的每一天施用泊马度胺，并且在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1、8、15和22天施用地塞米松。在一些实施方案中，在所述第一28天周期的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期的第8、15和22天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中在所述第一28天周期的第8和15天，将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第15天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。在一些实施方案中，静脉内施用所述抗CD38抗体。在一些实施方案中，口服施用泊马度胺。在一些实施方案中，口服施用地塞米松。在一些实施方案中，静脉内施用地塞米松。
在一些实施方案中，在第一28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在所述第一28天周期的每周施用一次，将泊马度胺施用所述第一28天周期的21天，并且将地塞米松在所述第一28天周期的每周施用一次。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的一个或多个28天周期中进一步施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的每隔一周施用一次，将泊马度胺施用所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的21天，并且地塞米松是在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的每周一次。在一些实施方案中，在所述第一28天周期中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期中，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期中，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。在一些实施方案中，静脉内施用所述抗CD38抗体。在一些实施方案中，口服施用泊马度胺。在一些实施方案中，口服施用地塞米松。在一些实施方案中，静脉内施用地塞米松。
在一些实施方案中，所述个体对最新近的用于多发性骨髓瘤的先前疗法是难治性的。在一些实施方案中，所述最新近的先前疗法是来那度胺。在一些实施方案中，所述最新近的先前疗法是蛋白酶体抑制剂。在根据本文用于所述用途的抗体或本文方法中的任一种的一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，将来那度胺和所述蛋白酶体抑制剂组合施用。
在一些实施方案中，所述个体患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，所述个体患有哮喘。在一些实施方案中，所述个体患有支气管痉挛。在一些实施方案中，所述个体未接受过用泊马度胺的先前疗法。在一些实施方案中，所述个体未接受过用抗CD38抗体的先前疗法。在一些实施方案中，所述个体未接受过用达雷木单抗(daratumumab)的先前疗法。在一些实施方案中，所述个体具有选自以下的一种或多种细胞遗传学异常：del(17p)、t(4；14)和t(14；16)。在一些实施方案中，所述个体是至少65岁但不到75岁。在一些实施方案中，所述个体是75岁或以上。在一些实施方案中，所述个体已接受过至少三种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。在一些实施方案中，所述个体是东亚的(例如，日本个体、韩国个体)。在一些实施方案中，所述个体处于根据国际分期系统(ISS)的III期。在一些实施方案中，所述个体处于根据修订的国际分期系统(R-ISS)的III期。在一些实施方案中，所述个体在治疗之后在10-4或更少(例如，其中“10-4”意指在患者骨髓样品中，每104个骨髓细胞存在少于1个肿瘤细胞)、在治疗之后在10-5或更少(例如，其中“10-5”意指在患者骨髓样品中，每105个骨髓细胞少于1个肿瘤细胞)或在治疗之后在10-6或更少(例如，其中“10-6”意指在患者骨髓样品中，每106个骨髓细胞存在少于1个肿瘤细胞)的阈值下呈微小残留病(MRD)阴性。在一些实施方案中，MRD经由下一代测序(NGS)来评估。在一些实施方案中，MRD经由下一代流式细胞术(NGF)来评估。另外地或可替代地，在一些实施方案中，MRD经由正电子发射体层成像-计算机体层成像(PET-CT)扫描来评估。
提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含抗CD38抗体，所述抗CD38抗体用于与泊马度胺和地塞米松组合用以根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体治疗患有多发性骨髓瘤的个体。
还提供了包含艾萨妥昔单抗的液体药物配制品。在一些实施方案中，本文的药物配制品包含浓度为5-20mg/ml的艾萨妥昔单抗；选自组氨酸、乙酸盐和磷酸盐的缓冲剂；和选自蔗糖和甘露醇的赋形剂；以及非离子表面活性剂(如聚山梨醇酯20(PS20)、聚山梨醇酯80(PS80)或泊洛沙姆188)，其中所述药物配制品的pH在约5.5至约7.4之间。在一些实施方案中，所述药物配制品包含约20mM组氨酸、约10％(w/v)蔗糖、约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80和约20mg/ml艾萨妥昔单抗，其中所述药物配制品的pH是约6.0。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一幅以彩色绘制的附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开案的副本。
图1提供了实施例1中所述的临床试验的研究设计的示意图。IPd(实验)组包括154名患者。Pd(对照)组包括153名患者。
图2提供了如由独立反应委员会(Independent Response Committee，IRC)评估的，IPd组(艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松)相比于Pd组(泊马度胺+地塞米松)中患者的无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier图。
图3提供了如由研究者评估的，IPd组(艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松)相比于Pd组(泊马度胺+地塞米松)中患者的无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier图。
图4提供了IPd组(艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松)相比于Pd组(泊马度胺+地塞米松)中患者的总生存期(OS)的Kaplan-Meier图。
图5提供了森林图，其示出了IPd组相比于PD组中具有各种基线特征(例如，年龄、eGFR、先前疗法线、在先ASCT(自体干细胞移植)、细胞遗传学危险因素等)的患者的PFS的亚组分析。
图6A提供了IPd组(艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松)中在治疗开始之后呈微小残留病(MRD)阴性、呈MRD阳性但实现VGPR或更好、实现PR或实现小于PR的患者的无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier图。
图6B提供了IPd组(艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松)中在治疗开始之后呈微小残留病(MRD)阴性、呈MRD阳性但实现VGPR或更好、实现PR或实现小于PR的患者的总生存期(OS)的Kaplan-Meier图。
图7示出了Isa-Pd组相比于Pd组中基线eGFR<50mL/min/1.73m2的患者的至完全肾反应(C肾)和持久C肾的时间。持久C肾(也称为“持续C肾”)是持续至少60天的完全肾反应。
具体实施方式
定义
除非内容另外明确规定，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种分子”任选地包括两种或更多种此类分子的组合，等等。
“持续反应”是指在停止治疗之后对预防或延迟疾病(例如，多发性骨髓瘤)进展和/或改善一种或多种反应标准的持续作用。例如，可以根据Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensuscriteria for response andminimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)和Durie等人(2006)“International uniform response criteria formultiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中的标准来测量对用于多发性骨髓瘤的治疗的反应。(还参见下表A和本文的表B)。在一些实施方案中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，例如是治疗持续时间长度的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
表A标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准
Figure GDA0003445736460000121
Figure GDA0003445736460000131
Figure GDA0003445736460000132
所测量病变的最大垂直直径的乘积总和
术语“药物配制品”是指呈允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对所述配制品所施用的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分的制剂。此类配制品是无菌的。“药学上可接受的”赋形剂(媒介物、添加剂)是可以合理地施用至受试哺乳动物以提供有效剂量的所采用活性成分的赋形剂。
如本文所用，术语“治疗”是指设计用于在临床病理的进程期间改变所治疗疾病或细胞(例如，癌细胞)的自然进程的临床干预。期望的治疗效果包括降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态以及缓解或者预后改善。例如，如果减轻或消除与癌症相关的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、减少由疾病引起的症状、提高患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长个体的生存期，则成功“治疗”个体。
如本文所用，“延迟疾病的进展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或延期疾病(如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。正如本领域技术人员所清楚的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体未患上疾病。例如，可能延迟晚期癌症，如转移的发展。
“有效量”至少是实现对特定障碍的可测量改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如以下的因素而变化：疾病状态，患者的年龄、性别和体重，以及抗体在个体中引发所需反应的能力。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或有害影响的量。对于预防性用途，有益或所需的结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所需的结果包括诸如以下的临床结果：减少由疾病引起的一种或多种症状、提高患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、如经由靶向增强另一种药物的作用、延迟疾病的进展和/或延长生存期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可以具有在以下方面上的作用：减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢或期望地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即,在一定程度上减慢并且期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与障碍相关的一种或多种症状。有效量可以以一次或多次施用来施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。正如在临床情况下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果期望的结果可以或者是与一种或多种其他药剂结合来实现，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“与......结合”是指除了另一种治疗方式之外还施用一种治疗方式。因此，“与......结合”是指在向个体施用另一种治疗方式之前、期间或之后施用一种治疗方式。
用于治疗目的的“受试者”或“个体”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物、以及动物园、体育或宠物动物，如狗、马、猫、牛等。优选地，哺乳动物是人。
术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出所需的生物活性即可。
通常将人轻链分类为κ和λ轻链，并且通常将人重链分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有几个亚类，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgM具有多个亚类，包括但不限于IgM1和IgM2。将IgA类似地细分为多个亚类，包括但不限于IgA1和IgA2。在全长轻链和重链内，可变结构域和恒定结构域通常通过约12个或更多个氨基酸的“J”区接合，并且重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区。参见例如，Fundamental Immunology(Paul,W.编辑,Raven Press,第2版,1989)，出于所有目的将其通过引用以其整体并入。每个轻链/重链对的可变区通常形成抗原结合位点。抗体的可变结构域通常展现出通过三个高变区(也称为互补决定区或CDR)接合的相对保守的框架区(FR)的相同总体结构。来自每一对的两条链的CDR通常通过框架区对齐，这可以使得能够与特异性表位结合。从氨基末端到羧基末端，轻链和重链可变结构域两者通常均依序包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
术语“CDR组”是指存在于能够结合抗原的单一可变区中的一组三个CDR。这些CDR的确切边界已根据不同系统以不同方式加以定义。由Kabat所述的系统(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes ofHealth,马里兰州贝塞斯达(1987)和(1991))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，还提供了定义三个CDR的准确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。
如本文所用的术语“Fc”是指由抗体消化产生或通过其他手段产生的非抗原结合片段的序列(无论呈单体形式还是多聚体形式)，并且可以含有铰链区。天然Fc的原始免疫球蛋白来源优选地是人来源的，并且可以是任何免疫球蛋白。Fc分子由可通过共价(即，二硫键)和非共价缔合连接成二聚体或多聚体形式的单体多肽组成。根据类别(例如，IgG、IgA和IgE)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2和IgG4)，天然Fc分子的单体亚基之间分子间二硫键的数量范围从1至4。Fc的一个例子是由IgG的木瓜蛋白酶消化产生的二硫键键合的二聚体。如本文所用的术语“天然Fc”是单体、二聚体和多聚体形式通用的。
如本文所用，术语“总反应率”或“ORR”是指具有严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)的患者的比例，如由IRC使用Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for responseand minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346和Durie等人(2006)“International uniform response criteria formultiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中所述的IMWG反应标准评估的。还参见表A和表B。
概述
本文提供了用于治疗已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法的个体的多发性骨髓瘤或延迟其进展的方法或用于所述用途的抗体。本文提供的方法或用于所述用途的抗体包括向所述个体施用有效量的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。在一些实施方案中，所述个体在治疗之后呈微小残留病(MRD)阴性。在一些实施方案中，与包括施用泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的治疗相比，所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。在一些实施方案中，所述治疗改善肾功能损害。还提供了用于在改善患有多发性骨髓瘤的个体的肾损害中使用的方法或抗体。
抗CD38抗体
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体与人CD38结合。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有以下氨基酸序列的重链可变结构域(VH)，所述氨基酸序列与SEQ ID NO:7至少90％相同(例如，至少91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一个，包括在这些值之间的任何范围)。另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有以下氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)，所述氨基酸序列与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9至少90％相同(例如，至少91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一个，包括在这些值之间的任何范围)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的VH和含有SEQID NO:8或SEQ ID NO:9的VL。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGYAQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS(SEQ ID NO:7)
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR(SEQ ID NO:8)
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR(SEQ ID NO:9)
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗(CAS登记号：1461640-62-9)。艾萨妥昔单抗(也称为hu38SB19和SAR650984)是在WO 2008/047242和美国专利号8,153,765中所述的抗CD38抗体，将其中的两者的内容通过引用以其整体并入本文。
艾萨妥昔单抗的重链包含氨基酸序列：
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGYAQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQTYICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG(SEQ ID NO:10)
并且艾萨妥昔单抗的轻链包含氨基酸序列：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC(SEQ ID NO:11)
所述抗CD38抗体可以使用重组方法产生。对于重组产生抗抗原抗体，分离编码所述抗体的核酸并且将其插入可复制载体中以用于进一步克隆(扩增DNA)或用于表达。编码所述抗体的DNA可以容易地分离并且使用常规程序(例如，通过使用能够与编码所述抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)来测序。许多载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下中的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。通常将所述载体转化至适合于核酸表达的宿主细胞中。在一些实施方案中，所述宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在一些实施方案中，所述真核宿主细胞是哺乳动物细胞。有用的哺乳动物宿主细胞系的例子是经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(293细胞或为悬浮培养生长而亚克隆的293细胞，Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)；小鼠支持细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1，ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL34)；buffalo大鼠肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳腺瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；和人肝细胞瘤系(HepG2)。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，如NS0和Sp2/0。关于适合于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki和Wu,Methodsin Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press,新泽西州托托瓦,2003),第255-268页。从细胞制备的所述抗CD38抗体可以使用例如羟基磷灰石色谱法、疏水性相互作用色谱法、凝胶电泳、透析和亲和色谱法来纯化，其中亲和色谱法是典型优选的纯化步骤之一。通常，用于制备用以在研究、测试和临床应用中使用的抗体的各种方法是本领域已完善建立的，与上文所述方法一致和/或本领域技术人员认为是适当的。
泊马度胺
泊马度胺的化学名称是4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，并且泊马度胺具有以下化学结构
Figure GDA0003445736460000191
泊马度胺的分子式为C13H11N3O4，并且分子量为273.24g/mol。泊马度胺可作为POMALYST、POMALID、IMNOVID等商购获得。
地塞米松
地塞米松的化学名称是1-脱氢-16α-甲基-9α-氟氢可的松，并且地塞米松具有以下化学结构：
Figure GDA0003445736460000192
地塞米松的分子式为C22H29FO5，并且分子量为392.461g/mol。地塞米松可作为用于口服和静脉内施用的配制品商购获得。地塞米松的示例性商品名包括例如DECADRON、MAXIDEX、HEXADROL、DEXACORT、DEXASONE、ORADEXON、SUPERPREDNOL、DEXALONA等。
药物组合物和配制品
本文还提供了例如用于治疗多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的药物组合物和配制品，所述药物组合物和配制品包含抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)、泊马度胺或地塞米松。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)、泊马度胺和地塞米松中的每一种作为单独的药物组合物提供。在一些实施方案中，所述药物组合物和配制品还包含药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂(包括非离子表面活性剂如PS80)在美国和EP的药典(分别为USP和PhEu)中以及在2015中国药典(ChP，其描述了例如注射用聚山梨醇酯80)中有描述。
在一些实施方案中，本文提供的药物配制品包含浓度为5-20mg/ml的艾萨妥昔单抗；选自组氨酸、乙酸盐和磷酸盐的缓冲剂；和选自蔗糖和甘露醇的赋形剂；以及0.001％-0.03％的非离子表面活性剂(如PS20、PS80或泊洛沙姆188)，其中所述药物配制品的pH在约5.5至约7.4之间。在一些实施方案中，所述药物配制品包含5mg/ml艾萨妥昔单抗、10mM组氨酸或10mM乙酸盐、10％(w/v)蔗糖或5％甘露醇以及0.001％、0.005％或0.01％(w/v)非离子表面活性剂，其中所述药物配制品的pH是约6.0或约6.5。在一些实施方案中，所述药物配制品包含5mg/ml艾萨妥昔单抗、10mM组氨酸、10％(w/v)蔗糖和0.005％(w/v)PS80，并且药物配制品的pH是约6.0或约6.5。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是PS80。
在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)在药物配制品中，所述药物配制品包含约20mg/mL抗体、约20mM组氨酸、约10％(w/v)蔗糖以及约0.02％(w/v)非离子表面活性剂(如PS20、PS80或泊洛沙姆188)，其中所述药物配制品的pH是约6.0。在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)在药物配制品中，所述药物配制品包含约20mg/mL抗体、约100mg/mL蔗糖、2.22mg/mL组氨酸盐酸盐一水合物、约1.46mg/ml组氨酸和约0.2mg/ml非离子表面活性剂。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是PS80。
在一些实施方案中，所述药物配制品包含注射用水(WFI)，如无菌注射用水(SWFI)。在一些实施方案中，所述药物配制品是无菌的。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包括5ml的所述药物配制品(即，100mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，将所述单次使用5ml药物配制品提供在例如装配有弹性体封闭件的I型6mL无色透明玻璃小瓶中。在一些实施方案中，已确立所述小瓶的填充体积以确保取出5mL。在一些实施方案中，填充体积是5.4mL。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包括25ml的所述药物配制品(即，500mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，将所述单次使用25ml药物配制品提供在例如装配有弹性体封闭件的30mL无色透明玻璃小瓶中。在一些实施方案中，已确立所述小瓶的填充体积以确保取出25mL。在一些实施方案中，所述药物配制品在约2℃与约8℃之间的温度下并且避光稳定至少约6、12、18、24、30或36个月，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，将所述药物配制品稀释以用于在0.9％氯化钠或5％右旋糖中输注。在一些实施方案中，所稀释的输注溶液在约2℃与约8℃之间稳定长达约6、12、18、24、30、36、42或48小时，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在约2℃与约8℃之间储存之后在室温下再稳定8小时(例如，包括输注时间)。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在存在光的情况下是稳定的。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在其中稀释的袋由聚烯烃(PO)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)与邻苯二甲酸二(乙基己基)酯(DEHP)或乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)制成。在一些实施方案中，用于输注的管由PE、PVC(与或不与DEHP)、聚丁二烯(PBD)或聚氨酯(PU)与管路过滤器(聚醚砜(PES)、聚砜或尼龙)制成。
泊马度胺和地塞米松的药物配制品是可商购获得的。例如，泊马度胺以多种商品名称(如本文别处所述)(包括
Figure GDA0003445736460000211
)已知。地塞米松以多种商品名(如本文别处所述)(包括DECADRON、MAXIDEX和HEXADROL)已知。在一些实施方案中，将泊马度胺和/或地塞米松提供在单独的容器中。在一些实施方案中，将泊马度胺和/或地塞米松各自使用和/或制备用于施用至个体，如可与可商购获得产品一起获得的处方信息中所述。
治疗方法和用于在治疗中使用的抗体
本文提供了用于在治疗个体(例如，人类个体)的多发性骨髓瘤(如复发性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)或延迟其进展中使用的方法和抗体，包括向所述个体施用有效量的抗CD38抗体(例如，包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3的抗CD38抗体)、泊马度胺和地塞米松，其中个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法(例如，来那度胺和蛋白酶体抑制剂)。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用在所述个体中导致持续反应。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用延长所述个体的无进展生存期(PFS)。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用延长所述个体的总生存期(OS)。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用导致较低的微小残留病(MRD)。在一些实施方案中，所述个体在如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用之后呈MRD阴性。在一些实施方案中，在如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用之前，所述个体展现出肾功能损害。在一些实施方案中，如本文所述的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的施用改善所述个体的肾功能。在一些实施方案中，所述个体是成年人，例如至少18岁。
本文提供了用于在改善患有多发性骨髓瘤的个体(例如，人类个体)的肾损害中使用的方法或抗体，包括向所述个体施用有效量的抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，选择患有多发性骨髓瘤的所述个体以基于患有肾损害施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，患有多发性骨髓瘤和肾损害的所述个体具有较差预后。在一些实施方案中，所述个体是成年人，例如至少18岁。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有小于约90mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有约60mL/min/1.73m2与小于约90mL/min/1.73m2之间的估计肾小球滤过率(eGFR)，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前eGFR在约60mL/min/1.73m2与小于约90mL/min/1.73m2之间的个体患有轻度肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有约30mL/min/1.73m2与小于约60mL/min/1.73m2之间的估计肾小球滤过率(eGFR)，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前eGFR在约30mL/min/1.73m2与小于约60mL/min/1.73m2之间(例如，如小于约30、小于约50或小于约60mL/min/1.73m2)的个体患有中度肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有小于约30mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前eGFR小于约30mL/min/1.73m2的个体患有重度肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有小于约90mL/min/1.73m2的肌酐清除率，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有约60mL/min/1.73m2与小于约90mL/min/1.73m2之间的肌酐清除率，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前肌酐清除率在约60mL/min/1.73m2与小于约90mL/min/1.73m2之间的个体患有轻度肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有约30mL/min/1.73m2与小于约60mL/min/1.73m2之间的肌酐清除率，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前肌酐清除率在约30mL/min/1.73m2与小于约60mL/min/1.73m2之间(例如，如小于约50或小于约60mL/min/1.73m2)的个体患有中度肾损害。在一些实施方案中，如果所述个体在治疗开始之前具有小于约30mL/min/1.73m2的肌酐清除率，则所述个体患有肾损害。在一些实施方案中，在治疗开始之前肌酐清除率小于约30mL/min/1.73m2的个体患有重度肾损害。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后实现肾反应。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后实现完全肾反应。在一些实施方案中，完全肾反应的特征为基线eGFR或肌酐清除率从治疗开始之前的<50mL/min/1.73m2至治疗期间的至少一次评估的≥60mL/min/1.73m2的改善。在一些实施方案中，所述个体在治疗开始之后实现持续完全肾反应。持续完全肾反应也称为“持久完全肾反应”。在一些实施方案中，持续完全肾反应(或“持久完全肾反应”)的特征为基线eGFR或肌酐清除率从治疗开始之前的<50mL/min/1.73m2至持续至少约60天的≥60mL/min/1.73m2的改善。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至第一肾反应的时间短于接受用泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至第一肾反应的时间。在一些实施方案中，“至肾第一反应的时间”是指用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的第一剂的日期与肾反应的第一征象的日期之间的持续时间。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至完全肾反应的时间是从治疗开始起的约8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5或16周中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至完全肾反应的时间比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的个体的至完全肾反应的时间少约1、1.5、2、2.5、3、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4周中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至持续完全肾反应(也称为“持久完全肾反应”)的时间是从治疗开始起的约1、1.5、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3周中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至完全肾反应的时间比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的个体的至完全肾反应的时间少约1、1.5、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3周，包括在这些值之间的任何范围。
在一些实施方案中，根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的治疗预防或延迟所述个体的终末期肾病(ESRD)。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的个体具有更低的患上ESRD的概率。在一些实施方案中，与接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的个体相比，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的ESRD延迟至少约1、2、3或4周中的任一个；至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、42或48个月中的任一个；或长于48个月(例如，如约4.5、5、5.5或6年中的任一个)，包括在这些值之间的任何范围。
在一些实施方案中，本文提供的方法或用于所述用途的抗体延长所述个体的无进展生存期(PFS)。在一些实施方案中，本文提供的方法或用于所述用途的抗体延长所述个体的总生存期(OS)。在一些实施方案中，所述个体在治疗(例如，用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗)之后呈微小残留病(MRD)阴性。在一些实施方案中，所述个体已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法(或先前疗法线)(例如，如来那度胺和蛋白酶体抑制剂)。
在一些实施方案中，所述个体在最新近的先前疗法(或疗法线)，例如就在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前的疗法(或疗法线)期间展现出疾病进展。在一些实施方案中，所述个体在最新近的用于多发性骨髓瘤的先前疗法(或疗法线)，例如就在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前的疗法(或疗法线)结束之后60天内展现出疾病进展(PD)。在一些实施方案中，根据国际骨髓瘤工作组标准定义疾病进展(PD)(参见例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensuscriteria for response and minimal residual disease assessment in multiplemyeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346；Durie等人(2006)“International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473；以及本文的表A和表B)。在一些实施方案中，疗法线是单一药剂的或者两种或更多种药剂的组合的≥1个完整周期，或包括干细胞移植的计划序贯疗法。在一些实施方案中，如果在中断在先线之后开始新的治疗线，则给定的治疗被认为是新的疗法线。在一些实施方案中，如果治疗方案由于任何原因而中断并且开始不同的治疗方案，则治疗被认为是新的疗法线。在一些实施方案中，如果治疗方案中的所有药物都已停止，则该给定方案被认为已中断。在一些实施方案中，如果方案的一些(但不是所有)药物已中断，则所述方案不被认为已中断。在一些实施方案中，中断、添加、取代或SCT(干细胞移植)的原因不影响计数线的方式。在一些实施方案中，如果在现有方案中已存在1种或多种药物的计划外添加或取代，则给定的治疗被认为是新的疗法线。在一些实施方案中，在经历>1次SCT的个体中，除了具有预定间隔(如3个月)的计划的串联SCT的情况之外，每次SCT(自体或同种异体)可以被认为是新的疗法线，而无论所使用的调理方案是相同还是不同。在一些实施方案中，计划的串联SCT被认为是1种线。在一些实施方案中，用任何SCT(一线、复发、自体或同种异体)的计划的诱导和/或巩固、维持被认为是1种疗法线。
在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤难以治疗。在一些实施方案中，所述个体患有难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是对所有先前疗法(或先前疗法线)都是难治性的，但是实现对一种先前疗法(或疗法线)的至少最小反应(MR)的个体。在一些实施方案中，根据国际骨髓瘤工作组标准定义最小反应(MR)(参见例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria forresponse and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”LancetOncol.17(8):e328-e346；Durie等人(2006)“International uniform response criteriafor multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473；以及本文的表A和表B)。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是对先前疗法(或先前疗法线)无反应的个体。在一些实施方案中，对用于多发性骨髓瘤的疗法(或疗法线)“无反应”意指所述个体未能实现对用于多发性骨髓瘤的所述疗法(或疗法线)的至少最小反应(MR)。在一些实施方案中，对用于多发性骨髓瘤的疗法(或疗法线)“无反应”意指所述个体在用于多发性骨髓瘤的所述疗法(或疗法线)期间已展现出疾病进展。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是在从用于多发性骨髓瘤的最后一种疗法结束起的60天内展现出疾病进展的个体。
在一些实施方案中，所述个体对用于多发性骨髓瘤的先前治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)已经历过失败。在一些实施方案中，对先前治疗经历“失败”意指所述个体在治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)中时或在从治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)结束起的60天内已展现出疾病进展(例如，根据表A和表B中的标准)。在一些实施方案中，对用于多发性骨髓瘤的先前治疗经历“失败”意指所述个体对治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)展现出部分反应(PR)或更好(例如，根据表A和表B中的标准)，但是在中断所述治疗(例如，如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)之后6个月内展现出疾病进展。在一些实施方案中，对用于多发性骨髓瘤的先前治疗经历“失败”意指所述个体在最少2个连续周期的治疗方案(例如，含有来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、马里佐米(marizomib)、奥普佐米(oprozomib)等)的治疗方案)之后发生毒性/不耐受。在一些实施方案中，对含有蛋白酶体的方案不耐受意指所述个体(例如，在开始所述方案之前不患有周围神经病变的个体)例如在用含有蛋白酶体的方案治疗期间或之后患上周围神经病变或神经性疼痛。在一些实施方案中，对含有来那度胺的方案不耐受意指所述个体在用含有来那度胺的方案治疗期间或之后患上重度皮疹。
在一些实施方案中，所述个体患有复发且难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述个体患有根据以下标准中的一项或多项可测量的疾病：使用血清蛋白免疫电泳测量的血清M蛋白≥0.5g/dL和/或使用尿液蛋白免疫电泳和/或血清游离轻链(FLC)测量的尿液M蛋白≥200mg/24小时(即，FLC测定≥10mg/dl(≥100mg/L)和异常血清FLC比率(<0.26或>1.65)。在一些实施方案中，患有复发且难治性多发性骨髓瘤的个体是从至少一种用于多发性骨髓瘤的先前疗法(或疗法线)中复发并且对最新近的用于多发性骨髓瘤的疗法(或疗法线)是难治性的个体。在一些实施方案中，患有复发且难治性多发性骨髓瘤的所述个体是从至少一种用于多发性骨髓瘤的先前疗法(或疗法线)中复发，对最新近的用于多发性骨髓瘤的疗法(或疗法线)是难治性，并且对最新近的用于多发性骨髓瘤的疗法(或疗法线)之前的一种或多种疗法(或疗法线)是难治性的个体。在一些实施方案中，患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的个体是在最新近的疗法(或疗法线)结束之后60天内展现出疾病进展的个体。
在一些实施方案中，所述个体对最新近的先前疗法(或疗法线)是难治性的。
在一些实施方案中，所述个体患有复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)与可测量疾病(例如，使用血清蛋白免疫电泳测量的血清M蛋白≥0.5g/dL和/或使用尿液蛋白免疫电泳测量的尿液M蛋白≥200mg/24小时)，所述个体已接受过至少2种先前疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、马里佐米、奥普佐米等)，并且对最后一种疗法线(即，最新近的疗法线)是难治性的。在一些实施方案中，所述个体具有足够的肾功能、肝功能和骨髓功能。
在一些实施方案中，所述个体具有较差预后。在本文提供的方法或用于所述用途的抗体的一些实施方案中，所述个体已接受过用于多发性骨髓瘤的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种先前疗法(或先前疗法线)或超过四种先前疗法(或先前疗法线)，例如至少5、6、7、8、9、10或11种先前疗法(或先前疗法线)中的任一个。
在一些实施方案中，所述个体已经历过用来那度胺的至少一种先前疗法(或先前疗法线)。在一些实施方案中，所述先前来那度胺疗法(或先前来那度胺疗法线)包括至少两个连续周期的来那度胺。在一些实施方案中，所述个体对先前来那度胺疗法(或先前来那度胺疗法线)经历过失败(例如，无反应)。在一些实施方案中，对先前来那度胺疗法(或先前来那度胺疗法线)经历过失败的个体在用来那度胺的疗法(或疗法线)期间未实现至少最小反应(MR)。在一些实施方案中，对先前来那度胺疗法(或先前来那度胺疗法线)经历过失败的个体在用来那度胺的疗法(或疗法线)期间展现出疾病进展(PD)。如本文别处所提到的，在一些实施方案中，根据Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Groupconsensus criteria for response and minimal residual disease assessment inmultiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346和Durie等人(2006)“Internationaluniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中的标准评估“最小反应”和“疾病进展”(还参见本文的表A和表B)。在一些实施方案中，将先前来那度胺在用于多发性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或更后的疗法(或疗法线)期间(即，在根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前)施用。在一些实施方案中，所述个体对来那度胺是难治性的。在一些实施方案中，将先前来那度胺作为单一药剂施用至所述个体。在一些实施方案中，将先前来那度胺与至少一种另外的药剂结合施用至所述个体。
在一些实施方案中，所述个体已经历过用蛋白酶体抑制剂(PI)的至少一种先前疗法(或至少一种先前疗法线)。在一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、马里佐米和奥普佐米。在一些实施方案中，用所述蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或先前疗法线)包括至少两个连续周期的所述蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述个体对先前蛋白酶体抑制剂疗法(或先前蛋白酶体抑制剂疗法线)经历过失败(例如，无反应)。在一些实施方案中，对用所述蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或疗法线)经历过失败的个体在用所述蛋白酶体抑制剂的疗法(或疗法线)期间未实现至少最小反应(MR)。在一些实施方案中，对用蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或先前疗法线)经历过失败的个体在用所述蛋白酶体抑制剂的疗法(或先前疗法线)期间展现出疾病进展(PD)。在一些实施方案中，将所述先前蛋白酶体抑制剂疗法在用于多发性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或更后的疗法(或疗法线)期间(即，在根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前)施用。在一些实施方案中，所述个体对所述蛋白酶体抑制剂(例如，一种或多种蛋白酶体抑制剂)是难治性的。在一些实施方案中，将所述先前蛋白酶体抑制剂疗法(或先前蛋白酶体抑制剂疗法线)作为单一药剂施用至所述个体。在一些实施方案中，将所述先前蛋白酶体抑制剂疗法(或先前蛋白酶体抑制剂疗法线)与至少一种另外的药剂结合施用至所述个体。
在一些实施方案中，将来那度胺和所述蛋白酶体抑制剂组合施用至所述个体。在一些实施方案中，所述个体先前实现了对来那度胺和/或所述蛋白酶体抑制剂(例如，单独或组合给予)的部分反应(PR)或更高，但是在用来那度胺和/或所述蛋白酶体抑制剂的疗法结束(或疗法线结束)的6个月内展现出疾病进展(PD)。
在一些实施方案中，所述个体是东亚的。在一些实施方案中，所述东亚个体是日本个体、韩国个体。
在一些实施方案中，所述个体患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前被诊断患有COPD。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后患上和/或被诊断患有COPD。
在一些实施方案中，所述个体患有哮喘。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前被诊断患有哮喘。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后患上和/或被诊断患有哮喘。
在一些实施方案中，所述个体患有(例如，经历)支气管痉挛。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之前经历支气管痉挛。在一些实施方案中，所述个体在开始用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后患上支气管痉挛。
在一些实施方案中，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体的治疗的个体的骨髓浆细胞具有约13000与约340000个受体/癌细胞之间的CD38受体密度。在一些实施方案中，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体的治疗的所述个体对于FCGR3A基因中的F158V单核苷酸多态性是杂合的。在一些实施方案中，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体的治疗的所述个体对于FCGR3A基因中的F158V单核苷酸多态性是纯合的。在一些实施方案中，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体的治疗的所述个体不具有FCGR3A基因中的F158V单核苷酸多态性。
在一些实施方案中，所述个体不患有原发性难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患有原发性难治性多发性骨髓瘤的个体是在疾病进程期间在任何疗法(或疗法线)的情况下从未实现过至少最小反应(MR)的个体。在一些实施方案中，所述个体不患有仅游离轻链(FLC)可测量疾病。在一些实施方案中，所述个体未接受过用抗CD38抗体的先前治疗。在一些实施方案中，所述个体已接受过用抗CD38抗体(例如，达雷木单抗)的先前治疗。在一些实施方案中，所述个体未接受过用艾萨妥昔单抗的先前疗法(或先前疗法线)。在一些实施方案中，所述个体在用抗CD38抗体的先前疗法(或先前疗法线)期间未展现出疾病进展(PD)。在一些实施方案中，所述个体在用抗CD38抗体的疗法(或疗法线)结束之后60天内未展现出PD。在一些实施方案中，所述个体未接受过用泊马度胺的先前疗法(或先前疗法线)。在一些实施方案中，所述个体已接受过用泊马度胺的先前疗法(或先前疗法线)。在一些实施方案中，所述个体未接受过先前同种异体造血干细胞移植。
在一些实施方案中，治疗包括以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松(即，如果所述个体不到75岁)，或者以20mg的剂量施用地塞米松(即，如果所述个体是75岁或以上)。在一些实施方案中，静脉内施用所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，口服施用泊马度胺。在一些实施方案中，静脉内或口服施用地塞米松。
在一些实施方案中，治疗包括在28天周期中将所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松施用至所述个体。在一些实施方案中，在第一28天周期(即，第1周期)的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第1-21天中的每一天以4mg的剂量施用泊马度胺，并且如果所述个体在75岁以下，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第1、8、15和22天以40mg的剂量施用地塞米松，或者如果所述个体是75岁或以上，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第1、8、15和22天以20mg的剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第1、8和15天依序施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第8和15天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
在一些实施方案中，治疗包括在所述第一28天周期(即，第1周期)之后的一个或多个28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)的第1和15天以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)的第1-21天中的每一天以4mg的剂量施用泊马度胺，并且如果所述个体在75岁以下，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)的第1、8、15和22天以40mg的剂量施用地塞米松，或者如果所述个体是75岁或以上，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)的第1、8、15和22天以20mg的剂量施用地塞米松。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)的第1和15天依序施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的第15天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
在一些实施方案中，治疗包括在28天周期中将所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松施用至所述个体。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在所述第一28天周期(即，第1周期)的每周以10mg/kg的剂量施用一次，将泊马度胺以4mg的剂量施用所述第一28天周期(即，第1周期)的21天，并且如果所述个体在75岁以下，将地塞米松在所述第一28天周期(即，第1周期)的每周以40mg的剂量施用一次，或者如果所述个体是75岁或以上，将地塞米松在所述第一28天周期(即，第1周期)的每周以20mg的剂量施用一次。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)中依序施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在所述第一28天周期(即，第1周期)的第8和15天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
在一些实施方案中，治疗包括在所述第一28天周期(即，第1周期)之后的一个或多个28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的每隔一周以10mg/kg的剂量施用一次，将泊马度胺施用第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的21天，并且如果所述个体在75岁以下，将地塞米松在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的每周以40mg的剂量施用一次，或者如果所述个体是75岁或以上，将地塞米松在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)的每周以20mg的剂量施用一次。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个周期(例如，第2、3、4周期等)中依序施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。在一些实施方案中，在第1周期之后的每个28天周期(例如，第2、3、4周期等)中，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
在一些实施方案中，所述个体的PFS被测量为从治疗开始至第一次发生疾病进展(PD)的时间段。在一些实施方案中，根据Kumar等人(2016)“International MyelomaWorking Group consensus criteria for response and minimal residual diseaseassessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中的标准评估PD。(还参见表A和表B)。在一些实施方案中，PFS被测量为从治疗开始至死亡时间的时间。在一些实施方案中，本文提供的方法和用途导致将所述个体的无进展生存期(PFS)改善(例如，延长)至少约8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15或超过15个月(包括在这些值之间的任何范围)。在一些实施方案中，所述治疗将所述个体的无进展生存期(PFS)增加至少约11.53个月。在一些实施方案中，所述治疗将所述个体的无进展生存期(PFS)增加(例如，延长)至少约11.14个月。在一些实施方案中，与接受包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的个体相比，所述治疗将所述个体的PFS增加(例如，延长)至少约4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或超过11.5个月中的任一个(包括在这些值之间的任何范围)。在一些实施方案中，与接受包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的个体相比，所述治疗将所述个体的PFS增加(例如，延长)至少约5个月。在一些实施方案中，与接受包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的个体相比，所述治疗将所述个体的PFS增加(例如，延长)至少约4.5个月。
在一些实施方案中，总生存期(OS)被测量为从治疗开始至死亡的时间段。在一些实施方案中，与接受包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤(如难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)的个体相比，所述治疗将所述个体的OS增加(如延长)。
在一些实施方案中，接受根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至第一反应的时间短于接受用泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至第一肾反应的时间。在一些实施方案中，与接受用泊马度胺和地塞米松治疗的个体的至第一反应的时间相比，根据本文提供的方法或用于所述用途的抗体用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松的治疗减少个体的至第一反应的时间。在一些实施方案中，“至第一反应的时间”是指第一剂的日期与反应的第一征象的日期之间的持续时间，所述反应例如根据Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Groupconsensus criteria for response and minimal residual disease assessment inmultiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中所述的标准的反应(还参见表A和表B)。
在一些实施方案中，所述个体在用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后呈微小残留病(MRD)阴性或“MRD阴性”。在一些实施方案中，MRD状态通过下一代流式细胞术(NGF)来测量。在一些实施方案中，如通过NGF测量的MRD阴性(或“流式MRD阴性”)是指骨髓抽吸物中不存在表型异常的克隆性浆细胞(如多发性骨髓瘤细胞)(例如使用用于多发性骨髓瘤中的MRD检测的EUROFLOWTM高通量流式细胞术标准操作程序(参见Flores-Montero等人(2017)Leukemia.31:2094-2103)或等效方法)，其最小灵敏度为例如104个有核细胞中的1个(10-4)、105个有核细胞中的1个(10-5)、106个有核细胞中的1个(10-6)或107个有核细胞中的1个(10-7)。在一些实施方案中，在用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后，所述个体在10-4、10-5或10-6的阈值下经由NGF呈MRD阴性。
在一些实施方案中，MRD状态通过下一代测序(NGS)来测量。在一些实施方案中，如通过NGS测量的MRD阴性(或“测序MRD阴性”)是指骨髓抽吸物中不存在克隆性浆细胞(例如，多发性骨髓瘤细胞)；克隆的存在被定义为在对骨髓抽吸物进行DNA测序之后获得至少两个相同的测序读数(例如，使用
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高通量测序平台或等效方法)，其最小灵敏度为例如104个有核细胞中的1个(10-4)、105个有核细胞中的1个(10-5)、106个有核细胞中的1个(10-6)或更高。在一些实施方案中，最小灵敏度是106个有核细胞中的1个细胞(或10-6)。在一些实施方案中，在用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后，所述个体在10-4、10-5或10-6的阈值下经由NGS呈MRD阴性。
在一些实施方案中，所述个体通过成像和MRD两者均呈阴性(或“成像+MRD阴性”)。在一些实施方案中，成像+MRD阴性是指(a)如通过NGF检测为MRD阴性或如通过NGS检测为MRD阴性，并且(b)在基线或先前正电子发射体层成像(PET)/计算机体层成像(Ct)时发现的每个示踪剂摄取增加区域消失或减少至<纵隔血池最大标准化摄取值或减少至小于周围正常组织的摄取值。在一些实施方案中，所述个体呈“持续MRD阴性”。在一些实施方案中，持续MRD阴性是指在治疗开始之后的两个时间点已确认为成像+MRD阴性的个体，其中所述时间点相隔不少于1年。在一些实施方案中，微小残留病(MRD)使用从已接受过如本文所述的用艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松治疗的个体收集的骨髓样品经由NGF或NGS来评估。在一些实施方案中，在如本文所述的用艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松治疗之后，评估MRD的所述个体已实现完全反应。在一些实施方案中，在用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗之后，所述个体在10-4、10-5或10-6的阈值下通过成像和经由NGS或NGF的MRD两者均呈阴性。
在一些实施方案中，所述个体不到65岁。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的不到65岁的个体的一年总生存率是至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、67.1％、67.2％、67.3％、67.4％、67.5％、67.6％、67.7％、67.8％、67.9％或68％中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的不到65岁的个体的PFS是至少约9、9.5、10、10.5、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.53、11.6 11.7、11.8、11.9或12个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的不到65岁的个体的PFS比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的不到65岁的个体的PFS长至少约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，如本文别处所述计算PFS。
在一些实施方案中，所述个体是至少65岁但不到75岁。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的至少65岁但不到75岁的个体的一年总生存率是至少约65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、74.1％、74.2％、74.3％、74.4％、74.5％、74.6％、74.7％、74.8％、74.9％或75％中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的至少65岁但不到75岁的个体的PFS是至少约9.5、10、10.5、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.57、11.6、11.7、11.8、11.9或12个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的至少65岁但不到75岁的个体的PFS比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的至少65岁但不到75岁的个体的PFS长至少约1、1.5、2、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.99或3个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，如本文别处所述计算PFS。
在一些实施方案中，所述个体是75岁或以上。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的75岁或以上的个体的一年总生存率是至少约65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、73.1％、73.2％、73.3％、73.4％、73.5％、73.6％、73.7％、73.8％、73.9％或74％中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的75岁或以上的个体的一年总生存率高于接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的75岁或以上的个体的一年总生存率。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的75岁或以上的个体的一年总生存率比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的75岁或以上的个体的一年总生存率高至少约21、22、23、24、25、26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9或27个百分点中的任一个。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的75岁或以上的个体的PFS是至少约9.5、10、10.5、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9或12个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，接受用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松治疗的75岁或以上的个体的PFS比接受用泊马度胺和地塞米松但不用所述抗CD38抗体治疗的75岁或以上的个体的PFS长至少约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7个月中的任一个，包括在这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，如本文别处所述计算PFS。
在一些实施方案中，所述个体是女性(例如育龄期的可育女性)。在一些实施方案中，在患者是女性并且能够妊娠的情况下，所述患者可以在用所述抗CD38抗体治疗期间以及在所述抗CD38抗体的最后一剂之后的五个月内使用有效的避孕方法。在一些实施方案中，所述个体患有肝损害，如轻度肝损害。在一些实施方案中，如果个体的总胆红素在约1倍与约1.5倍正常上限(ULN)之间，则所述个体患有轻度肝损害。在一些实施方案中，如果个体的天冬氨酸转氨酶(AST)水平大于正常上限(ULN)，则所述个体患有轻度肝损害。在一些实施方案中，所述个体已接受过至少三种(例如，4、5、6、7、8种等)用于多发性骨髓瘤的先前疗法(或先前疗法线)。在一些实施方案中，所述个体在治疗开始之前具有小于约60、小于约50或小于约30ml/min/1.73m2的肾小球滤过率(肌酐清除率)。在一些实施方案中，所述个体处于根据多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS)的II期或III期。在一些实施方案中，根据多发性骨髓瘤ISS的II期被定义为在约3.5与约5.5mg/L之间或更高的血清β-2微球蛋白水平。在一些实施方案中，根据多发性骨髓瘤ISS的II期被定义为小于约3.5g/dL的血清白蛋白水平。在一些实施方案中，根据多发性骨髓瘤ISS的III期被定义为大于约5.5mg/L的血清β-2微球蛋白水平。在一些实施方案中，所述个体处于根据多发性骨髓瘤修订的国际分期系统(R-ISS)的III期。在一些实施方案中，根据多发性骨髓瘤R-ISS的III期被定义为(a)大于约5.5mg/L的血清β-2微球蛋白水平，并且(b)通过相间荧光原位杂交(iFISH)检测到的高风险细胞遗传学异常或(c)大于正常上限的血清乳酸脱氢酶(LDH)水平。在一些实施方案中，所述个体具有高风险细胞遗传学异常(CA)。在一些实施方案中，所述高风险细胞遗传学异常是del(17p)、t(4:14)和/或t(14；16)中的一种或多种。
制品或试剂盒
在本发明的另一个实施方案中，提供了制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒还包含泊马度胺和/或地塞米松。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒还包含包装说明书，所述包装说明书包含将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)与泊马度胺和地塞米松结合使用以治疗已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法的个体的多发性骨髓瘤(例如，难治性多发性骨髓瘤或复发且难治性多发性骨髓瘤)或延迟其进展的说明。在一些实施方案中，所述试剂盒包含艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松。
本说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。除了本文所示和所述的修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言根据上文的描述应变得清楚并且落入所附权利要求的范围内。出于所有目的将本文引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以其整体特此并入。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本公开文本。然而，它们不应当被解释为限制本发明的范围。应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变应为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
实施例1：在患有难治性或复发且难治性多发性骨髓瘤的患者中比较艾萨妥昔单抗(SAR650984)与泊马度胺和低剂量地塞米松的组合与泊马度胺和低剂量地塞米松的III期随机、开放标签、多中心研究
本实施例描述了一项III期、多中心、多国、随机、开放标签、平行组、2组研究，其评价了艾萨妥昔单抗与泊马度胺和低剂量地塞米松的组合与泊马度胺和低剂量地塞米松相比用于治疗患有难治性或复发且难治性多发性骨髓瘤的患者的功效，所述患者已接受过至少2种用于多发性骨髓瘤的先前疗法线(例如，≥2种先前疗法线)，包括单独或组合给予的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)，并且在最后一种疗法完成的60天时或之内已展现出疾病进展(例如，对最后一种疗法是难治性的)。
I.研究目的
A.主要目的
本研究的主要目的(即，主要终点)是证明在患有难治性或复发且难治性多发性骨髓瘤的患者中艾萨妥昔单抗与泊马度胺和低剂量地塞米松的组合(即，“IPd组”)与泊马度胺和低剂量地塞米松(即，“Pd组”)相比在PFS延长方面的益处。PFS被定义为从随机分组的日期至第一次记录疾病进展(PD)(如由独立反应委员会(IRC)确定的)的日期或因任何原因死亡的日期(以先到者为准)的时间。
PD(如Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensuscriteria for response and minimal residual disease assessment in multiplemyeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)和Durie等人(2006)“International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中所述的IMWG标准)对于具有可测量血清和/或尿液M蛋白的患者被定义为以下中的任一种(还参见表A和表B)：
●在2次连续评估中，血清M组分从最低点增加≥25％(绝对增加必须已≥0.5g/dL)；如果起始M组分≥5g/dL，则在2次连续评估中血清M组分增加≥1g/dL足以定义复发，和/或
●在2次连续评估中，尿液M组分从最低点增加≥25％(绝对增加必须已≥200mg/24h)，和/或
●新骨病变或软组织髓外疾病的明确发展，或者如果>1个病变，现有软组织髓外疾病病变的垂直直径总和从最低点增加≥50％，或者在短轴上>1cm的在先软组织髓外疾病病变的最长直径增加≥50％。(病理性骨折或骨塌陷不一定是疾病进展的证据。)
B.关键次要目的
本研究的关键次要目的(即，关键次要终点或关键次要功效终点)是：(1)根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准(如Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Groupconsensus criteria for response and minimal residual disease assessment inmultiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346和Durie等人(2006)“Internationaluniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473中所述的)评价每个组的总反应率(ORR)；和(2)比较IPd组与Pd组之间的总生存期(OS)。
ORR被定义为如由独立反应委员会使用IMWG反应标准评估的具有严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)的患者的比例。参见下表A和表B。已辐射的浆细胞瘤不适合于进行反应评估；然而，必须对其进行监测以评估疾病进展。对于依据其他标准实现非常好的部分反应的患者，与基线相比，软组织浆细胞瘤的最大垂直直径总和(SPD)必须已减少超过90％。
表A标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准
Figure GDA0003445736460000391
Figure GDA0003445736460000401
Figure GDA0003445736460000411
Figure GDA0003445736460000412
所测量病变的最大垂直直径的乘积总和
使患者继续进入最后一个确认的反应类别，直到确认进展或改善至较高反应状态；患者不能移动至较低反应类别。用于反应计算的减少百分比是相对于基线值(第1周期，第1天)。用于进展计算的增加百分比是相对于最低反应值或基线值(以较小的数字为准)。最低值不需要确认。疑似进展之前的最低确认值被用作用于计算进展的基线；如果血清和/或尿液峰值被认为太低而无法定量，则可以将该值指定为零以作为用于记录后续疾病进展的基线。如果患者依据在基线时认为不可测量的变量符合进展标准，则他们被认为具有疾病进展；然而，对于在基线时具有可测量的血清或尿液M峰值的患者，进展不能仅通过血清FLC的增加来定义。
对于根据在第1周期第1天进行的功效实验室血清和尿液M蛋白低于合格水平的患者(例如，根据IMWG患有仅FLC可测量疾病的患者或没有任何生物可测量疾病的患者)，只能具有以下两种可能的总反应中的仅一种：非PD或PD。在此类情况下，可以根据以下参数诊断PD：
●对于仅FLC可测量的患者：根据上表中所述的IMWG标准的M蛋白和浆细胞瘤，
●对于患有不可测量疾病的患者：M蛋白和浆细胞瘤，或者骨髓浆细胞受累百分比增加≥10％。
总生存期(OS)被定义为从随机分组的日期至因任何原因死亡的时间。
C.其他次要目的
本研究的其他次要目的(“次要终点”)是：(1)评价每个组的至进展的时间(TTP)；(2)评价每个组中定义为携带del(17p)、t(4；14)、t(14；16)的患者的高风险细胞遗传学群体的PFS；(3)评价每个组的反应持续时间(DOR)；(4)评价在两个治疗组中的安全性；(5)确定艾萨妥昔单抗与泊马度胺的组合的药代动力学概况；(6)评价艾萨妥昔单抗的免疫原性；(7)评估疾病特有的和一般的健康相关生活质量(HRQL)、疾病和治疗相关症状、健康状态效用和健康状态。
至进展的时间(TTP)被定义为从随机分组的日期至第一次记录疾病进展(如由独立反应委员会确定的)的日期的时间。使用与PFS终点(参见上文)相同的进展定义。
高风险细胞遗传学群体的PFS被定义为携带如通过荧光原位杂交(FISH)评估的高风险细胞遗传学变化(包括del(17p)、t(4；14)或t(14；16))的患者亚组的从随机分组的日期至第一次记录PD(如由独立反应委员会确定的)的日期或因任何原因死亡的日期(以先到者为准)的时间。
反应持续时间(DOR)被定义为从第一独立反应委员会(IRC)确定的反应的日期至第一IRC确定的PD或死亡的日期(以先发生者为准)的时间。仅针对实现≥PR的反应的患者确定DOR。
在整个研究中评估在治疗中出现的不良事件(TEAE)/严重不良事件(SAE)、实验室参数、生命体征(血压，心率和体温)、体重、ECOG体能状态和体格检查方面的安全性。TEAE被定义为在TEAE期(即，从研究治疗的第一剂至研究治疗的最后一剂之后30天的时间)期间发生、恶化(根据研究者意见)或变得严重的不良事件。使用可在ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html处获得的NCI-CTCAE v4.03对不良事件和实验室参数进行分级。
从经治疗的所有患者收集血液样品，以便使用群体药代动力学方法评估艾萨妥昔单抗的药代动力学概况。
在整个研究中评估IPd组中的患者体内抗药物抗体(ADA，即抗艾萨妥昔单抗抗体)的存在。
具有30个问题的欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)、具有20个项目的EORTC骨髓瘤模块(MY20)以及具有5个维度且每维度具有5个水平的欧洲生活质量组量表(EQ-5D-5L)评估被指定为由所有患者(IPD组和Pd组)自我完成。所有患者报告结局(PRO)都由患者在中心处在讨论他们的健康/疾病状态之前、以及在施用研究治疗或在治疗期间的其他研究相关程序之前、在治疗访视结束(EOT；最后一次研究治疗施用之后30[±5]天)时和最后一次研究治疗施用之后60天(±5天)时完成。
D.探索性目的
本研究的探索性目的是：(1)探索免疫遗传决定因素与功效终点之间的关系；(2)探索药代动力学(PK)和药效动力学(PD)关系；(3)探索两个治疗组中的微小残留病(MRD)率。
对于同意的患者，在第1周期第1天收集血液样品。使用该样品来确定遗传标记与(a)用艾萨妥昔单抗的治疗、(b)身体处理艾萨妥昔单抗的方式和/或(c)艾萨妥昔单抗的可能副作用之间是否存在关系。将样品转移至单独的地点。从每个样品中提取DNA，并且将其储存直到进一步分析。
在第1周期第1天或探索性生物标记分析(其是研究的强制部分并且未在单独的药物遗传学同意下进行)时收集血液样品。从每个血液样品中提取白细胞DNA，并且分析免疫遗传决定因素(如FcγR多态性、人白细胞抗原(HLA)和杀伤细胞抑制性受体(KIR)基因型)，并且将其与临床反应参数(包括例如ORR、DOR、PFS和OS)相关。
收集另外的血清样品以在免疫电泳和免疫固定测定中评价艾萨妥昔单抗对M蛋白评估的潜在干扰。在分析M蛋白的所有时间点从IPd组中的患者收集这些样品。
在可能的情况下，研究药代动力学和药效动力学估计值作为临床结局(包括安全性和功效终点)的预后因素。
在仅从实现CR的患者获得的骨髓样品中，使用
Figure GDA0003445736460000431
NGS平台经由下一代测序(NGS)来评估微小残留病(MRD)。MRD状态如下表B中所概述进行分类。在基线/筛选时和CR确认时收集骨髓抽吸物。如果患者表现为CR但被确定为MRD阳性，则在3个月(3个周期)后收集另一个骨髓样品，以便鉴定晚期阴性。在某些情况下，如果患者保持MRD阳性并且仍在治疗，则再在3个月之后收集第三个样品。对于每名患者获得不超过3个治疗中骨髓样品。
表B.国际骨髓瘤工作组(IMWG)微小残留病标准＊
Figure GDA0003445736460000441
＊在根据表A中的标准实现CR的患者中评估
上述的每种功效评估均被选择用于在本研究中使用，并且被认为在血液肿瘤学环境中已完善建立且相关。
II.研究设计
在确认合格标准(其将在下文进一步详细描述)之后，使用交互式响应技术(IRT)系统将患者以1:1比率随机分配到下表C中所示的两个组之一。
表C：研究治疗组
Figure GDA0003445736460000451
随机分组按年龄(<75岁与≥75岁)和在先疗法线数(2或3种与超过3种)进行分层。完整的移植程序(诱导、动员、调理、移植、巩固和维持)被认为是一种线。每种附加方案被认为是一种线，无论中断的原因如何(进展、不良事件或患者要求)。患者继续治疗，直到疾病进展、不可接受的不良事件(例如，不可接受的毒性)或患者意愿(以先到者为准)。研究设计汇总在图1中。
A.每名患者的研究参与持续时间
每名患者被认为从知情同意签名直到死亡、同意撤回或截止日期(以先到者为准)在研究中。患者的研究持续时间包括长达3周的筛选期。每个治疗周期的持续时间是28天。患者继续研究治疗，直到疾病进展、不可接受的AE、患者意愿或任何其他原因。在随访期间，对由于疾病进展(PD)而中断研究治疗的患者针对生存期每3个月(12周)进行随访，直到死亡或截止日期(以先到者为准)。对在记录疾病进展(PD)之前中断研究治疗的患者每4周进行随访，直到疾病进展(甚至对于在没有PD的情况下开始进一步抗骨髓瘤疗法的患者)，然后针对生存期每3个月(12周)进行随访，直到死亡或截止日期(以先到者为准)。
如果患者在OS的截止日期时仍在治疗中，并且正在从研究治疗中受益，则患者可以继续研究治疗，直到疾病进展、不可接受的AE、患者意愿或任何其他原因。对于在截止日期之后完成的周期，继续收集所有新的相关AE(严重或不严重)、所有持续的SAE(相关或不相关)和所有持续的相关非严重AE、以及治疗结束(EOT)原因。
B.临床试验结束的确定(所有患者)
PFS分析(主要终点分析)是事件驱动的，并且PFS分析的截止日期是发生162例PFS事件(进展或死亡，以先到者为准)的时间。OS分析是事件驱动的，并且最终截止日期是发生220例死亡的时间。
III.患者的选择
A.纳入标准
如果他们符合以下所有标准，则考虑纳入合格患者：
●年龄：≥18岁或国家法定成年人年龄，如果法定年龄>18岁。
●患者必须已有记录的多发性骨髓瘤诊断与可测量疾病的证据。
●使用血清蛋白免疫电泳测量的血清M蛋白≥0.5g/dL，和/或
●使用尿液蛋白免疫电泳测量的尿液M蛋白≥200mg/24小时。
●患者必须已接受过至少2种先前抗骨髓瘤疗法线，其必须已包括至少2个连续周期的单独或组合给予的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)。(注意：诱导治疗之后进行ASCT和巩固/维持被认为是一种治疗线)。
●患者必须已对用单独或组合的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)的治疗经历过失败，通过以下中的任一种来定义(对来那度胺和蛋白酶体抑制剂的失败可以已发生在任何疗法线上)：
○在从用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂治疗结束起的60天时或之内的时候发生进展。
○在对来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的在先反应≥PR的情况下，患者必须在中断治疗之后6个月内已进展。
○在最少2个连续周期的含有单独或组合的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)的方案之后患者已发生不可耐受的毒性。不耐受定义如下：
■对于含有蛋白酶体抑制剂的方案：任何导致蛋白酶体抑制剂中断的毒性，如≥2级周围神经病变或≥2级神经性疼痛。在进入研究之前，周围神经病变必须已≤1级(根据可在ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html处获得的美国国家癌症研究所不良事件通用术语(NCI-CTCAE)v4.03)。
■对于含有来那度胺的方案，任何导致来那度胺中断的毒性，如3级皮疹。皮疹不得已是4级，并且其他非血液学毒性不应当已是4级。在进入研究之前，所有非血液学毒性必须已≤G1。
○患者必须在进入研究之前的在先疗法结束之后的60天时或之内已进展，即对最后一种治疗线是难治性的。该患者群体包括以下两类：
■难治性疾病：对所有在先治疗线都是难治性的但应当在一种在先线中已实现至少最小反应(MR)的患者。
■复发且难治性疾病：从至少一种在先治疗线中复发且对最后一种治疗线是难治性的患者。患者可以对其他一种或多种在先治疗线已是难治性的。
注意：患者必须已实现对至少一种在先治疗线的MR或更好(即，原发性难治性疾病是不合格的)。
B.排除标准
针对以下排除标准对符合以上所有纳入标准的患者进行筛选：
●原发性难治性多发性骨髓瘤，被定义为：在疾病进程期间在任何治疗的情况下从未实现过至少MR的患者。
●仅游离轻链可测量疾病。
●用先前抗CD38单克隆抗体治疗的患者(在抗CD38单克隆抗体治疗结束之后60天时或之内进展，例如对用抗CD38单克隆抗体治疗的先前疗法是难治性的)。
●用泊马度胺的先前疗法。
●在随机分组之前14天内的任何抗骨髓瘤药物治疗，包括地塞米松。
●先前同种异体HSC移植伴有活动性移植物抗宿主病(GvHD)(任何级别的GvHD和/或在最近2个月内接受免疫抑制治疗)。
●在研究治疗开始之前14天内的任何大操作：血浆置换术、大手术(后凸成形术不被认为是大操作)、放射疗法。
●从随机分组起的28天或5个半衰期(以较长者为准)内接受任何其他研究性药物或本研究的禁用疗法的患者。
●东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态>2(如ecog-acrin(dot)org/res ources/ecog-performance-status和/或Oken等人(1982)“Toxicity and respons e criteria ofthe Eastern Cooperative Oncology Group.”Am J.Clin Oncol.5:649-655处所述的)。
●如果<50％的骨髓(BM)有核细胞是浆细胞，则血小板<75 000个细胞/μL，并且如果≥50％的BM有核细胞是浆细胞，则血小板<30 000个细胞/μL。在筛选访视之前三天内不允许血小板输注
●ANC(绝对嗜中性粒细胞计数)<1000μ/L(1x109/L)。不允许使用G-CSF达到该水平。
●肌酐清除率<30mL/min(肾脏疾病饮食改良(MDRD)公式：GFR(mL/min/1.73m2)＝175x(Scr)-1.154x(年龄)-0.203x(0.742，如果是女性)x(1.212，如果是非裔美国人))。
●总胆红素>2x ULN。
●校正血清钙>14mg/dL(>3.5mmol/L)
●AST和/或ALT>3x ULN
●来自任何先前抗骨髓瘤疗法的>1级的持续毒性(不包括脱发和合格标准中列出的那些)，如可在ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html处获得的NCI-CTCAEv4.03中概述的。
●对
Figure GDA0003445736460000481
(沙利度胺或来那度胺)的超敏反应，被定义为在2个第一周期或反应内导致停止IMiD的符合不耐受定义(上文在纳入标准中提供的)的任何超敏反应。
●对地塞米松、蔗糖、组氨酸(作为碱和盐酸盐)和聚山梨醇酯80或研究疗法中任何不适于用类固醇或H2阻断剂前驱用药(从而将禁止使用这些药剂进行进一步治疗)的组分的超敏反应。
●显著的心功能障碍；12个月内的心肌梗死；不稳定、控制不佳的心绞痛。
●在随机分组之前3年内诊断为患有另一种恶性肿瘤或对其进行治疗，但治愈性疗法之后完全切除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或低风险前列腺癌除外。
●已知是HIV+或患有甲型、乙型或丙型肝炎活动性感染。
●吸收不良综合征或任何可显著影响泊马度胺吸收的病症。
●活动性原发性淀粉样物质轻链(AL)淀粉样变性(终末器官损伤的证据或接受用于淀粉样变性的治疗)。
●伴随浆细胞白血病
●不能或不愿意进行血栓预防。
●每日需要皮质类固醇(相当于10mg/天的泼尼松)，持续超过7天(吸入性皮质类固醇除外)。
IV.研究治疗
A.研究性药物产品(IMP)
i.艾萨妥昔单抗(IV)
将艾萨妥昔单抗配制为在小瓶中的用于输注的浓缩溶液，所述浓缩溶液含有在20mM组氨酸、10％(w/v)蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80、pH 6.0缓冲剂中的20mg/mL(500mg/25mL)艾萨妥昔单抗。将艾萨妥昔单抗作为无菌、无热原、可注射、无色的20mg/mL输注溶液用浓缩物提供用于肠胃外施用，所述浓缩物可以含有白色至灰白色颗粒物并且包装在装配有弹性体封闭件的30mL玻璃小瓶中。每个小瓶含有500mg标称含量的艾萨妥昔单抗。确立填充体积以确保取出25mL。为了施用至患者，将适当体积的艾萨妥昔单抗在0.9％氯化钠溶液的输注袋中稀释。将与艾萨妥昔单抗剂量相对应的最终输注体积施用一定时间段，所述时间段取决于施用的剂量并且基于每小时给予的蛋白质的量。
在第一28天周期的第1、8、15和22天，然后在每个后续28天周期的第1和15天经由静脉内输注以10mg/kg的剂量将艾萨妥昔单抗施用至IPd组中的患者。(所有周期的持续时间都是28天。)在毒性的情况下应用剂量修改(在下文进一步详细描述)。
ii.泊马度胺(口服施用)
将泊马度胺作为1mg、2mg、3mg和4mg胶囊提供。在每个28天周期的第1至21天以4mg的剂量将泊马度胺口服(经口或“PO”)施用至IPd和Pd两个组中的患者。(所有周期的持续时间都是28天。)在毒性的情况下应用剂量修改(在下文进一步详细描述)。
ii.地塞米松(口服或IV施用)
将地塞米松配制用于作为4mg和8mg片剂口服施用，并且作为4mg/mL溶液静脉内注射。在每个28天周期的第1、8、15和22天，对于<75岁的患者以40mg的剂量施用地塞米松，或者对于≥75岁的患者以20mg的剂量施用地塞米松。(所有周期的持续时间都是28天。)在毒性的情况下应用剂量修改(在下文进一步详细描述)。
在IPd组中，将地塞米松与作为用于预防在施用单克隆抗体的情况下通常观察到的输注相关反应的前驱用药的非研究性药物产品(NIMP，下文所述)一起施用。
B.非研究性药物产品(NIMP)-用于预防输注反应(IR)的前驱用药
使分配至IPd组的所有患者在艾萨妥昔单抗输注之前都接受前驱用药，以便降低在施用单克隆抗体的情况下通常观察到的IAR的风险和严重程度。推荐的前驱用药药剂是：在艾萨妥昔单抗输注之前15至30分钟(但不长于60分钟)，苯海拉明25-50mg IV(或等效物：例如西替利嗪、异丙嗪、右氯苯那敏，根据当地批准和可用性而定。对于至少前4次输注优选静脉内途径)，地塞米松经口/IV(下文提供的剂量)、雷尼替丁50mg IV(或等效物：其他批准的H2拮抗剂(例如，西咪替丁)、口服质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑、埃索美拉唑)和对乙酰氨基酚650-1000mg经口。一旦完成前驱用药方案，就立即开始艾萨妥昔单抗输注。
在艾萨妥昔单抗输注的当天，将总共40mg的地塞米松(即，与泊马度胺组合使用时常规剂量的地塞米松)或在≥75岁的患者中将20mg作为前驱用药的一部分和在艾萨妥昔单抗和泊马度胺之前作为骨干治疗的一部分施用。
当经口施用地塞米松时，前驱用药按以下顺序施用：
●地塞米松40mg经口(或对于≥75岁的患者20mg PO)；然后
●对乙酰氨基酚650mg至1000mg经口；然后
●雷尼替丁50mg IV(或等效物)；然后
●苯海拉明25mg至50mg IV(或等效物)。
当静脉内施用地塞米松时，前驱用药按以下顺序施用：
●对乙酰氨基酚650mg至1000mg经口；然后
●雷尼替丁50mg IV(或等效物)；然后
●苯海拉明25mg至50mg IV(或等效物)；然后
●地塞米松40mg IV(或对于≥75岁的患者20mg IV)。
无论施用途径如何(IV或PO)，仅施用一次地塞米松(即，对于前驱用药和研究治疗均使用单次施用)。
不需要输注后皮质类固醇或支气管扩张剂预防。
使所有患者都接受用阿司匹林或低分子量肝素的强制性血栓预防。
C.剂量和时间表
i.IPd组(实验组)
使分配至IPd组的患者在艾萨妥昔单抗输注之前接受前驱用药，以降低在单克隆抗体的情况下通常观察到的输注反应(IR)的风险和严重程度(参见上文)。
对于IPd组中患者的药物施用如下进行：
●在第1、8、15和22天，在艾萨妥昔单抗之前约15-30分钟(但不长于60分钟)以40mg(或者如果患者≥75岁，20mg)的剂量经口(优选途径)或静脉内(如果不能使用经口途径)施用地塞米松。
●在第1周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量，然后在后续周期的第1和15天以10mg/kg的剂量施用艾萨妥昔单抗。
●在每个28天周期的第1至21天中的每一天以4mg的剂量施用泊马度胺。在每个周期的第1天，在艾萨妥昔单抗之前1h至30min服用泊马度胺。在第1周期的第8天、第15天和第22天以及后续周期的第15天，在艾萨妥昔单抗输注之后以及在对患者最方便的时间(优选地对于每剂在相同时间)服用泊马度胺。
ii.Pd组(对照组)
对于用泊马度胺+地塞米松治疗的患者的药物施用如下进行：
●在第1、8、15和22天，以40mg(或者如果患者≥75岁，20mg)的剂量经口或静脉内给予地塞米松。
●在每个28天周期的第1至21天中的每一天以4mg的剂量给予泊马度胺。
在不存在重大毒性、疾病进展或任何其他原因(例如，撤回治疗同意、依从性差、阻止进一步施用研究治疗的并发疾病等)的情况下，对施用至患者的周期数没有限制。在疾病进展(PD)的情况下，根据实验室标准做出的诊断需要在中断治疗之前通过两次连续测量进行确认。继续治疗直到确认PD。
在每个周期之前测量每名患者的体重，以允许计算艾萨妥昔单抗剂量。
对于后续治疗周期，允许基于个体患者耐受性进行剂量调整(剂量延迟、剂量省略和剂量降低(仅对于泊马度胺和/或地塞米松)。泊马度胺和地塞米松的剂量降低步骤分别示出在下表D1和D2中。可以省略一剂或若干剂泊马度胺。可以省略一剂或若干剂地塞米松，或者可以将地塞米松的剂量降低至每隔一周(即，每28天周期两次)。
表D1.泊马度胺剂量降低的剂量水平
起始剂量＊ 剂量水平-1＊ 剂量水平-2＊ 剂量水平-3＊
4mg 3mg 2mg 1mg
＊所有剂量都是经口
表D2.地塞米松剂量降低的剂量水平
Figure GDA0003445736460000521
＊所有剂量都是经口或IV
对于艾萨妥昔单抗输注不允许降低剂量。
V.疾病评估
研究者做出的关于是否允许受试者继续治疗的决定是基于在整个研究中进行的功效数据(从当地和/或中心实验室获得)、放射学评估和骨髓评估或根据IMWG标准(如果有指示)。评估治疗反应的参考值是在第1周期第1天在治疗之前从每名患者获取的样品中测得的值。
●经由免疫电泳评估血清M蛋白水平，并且如果经由免疫电泳检测不到M蛋白，则经由免疫固定评估。
●经由免疫电泳评估尿液M蛋白水平，并且如果经由免疫电泳检测不到M蛋白，则经由免疫固定评估。
●仅在完全反应(CR)的情况下(即，经由血清蛋白电泳/尿液蛋白电泳检测不到M蛋白且免疫固定阴性)在中心分析游离轻链(FLC)水平。
●免疫球蛋白：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE(仅当已知疾病的重链组分为E或D时，IgD或E)。
●评估骨髓浆细胞浸润以确认CR，或者在不存在生化进展且在临床上有指示的情况下是否疑似有疾病进展。
●在CR的情况下，骨髓抽吸物(或者如果临床上有指示则为活检)用于微小残留病(MRD)评估。如果患者呈MRD阳性，则在3个月(3个周期)后收集另一个骨髓样品，以便鉴定晚期MRD阴性。如果患者保持MRD阳性并且仍在治疗，则可以已再在3个月(3个周期)之后收集了第三个样品。(从任何患者获得不超过3个治疗中骨髓样品。)
●在基线时，然后每年一次以及在研究期间的任何时间(如果临床上有指示)进行骨骼检查或低剂量全身CT扫描。在整个研究中，对每名患者使用相同的方式(即，骨骼检查或低剂量全身CT)。
●对于髓外疾病(浆细胞瘤，包括骨浆细胞瘤)：
○如果在基线时存在髓外疾病，则在基线时进行CT扫描或MRI，并且每12周(±1周)进行重复。(如果临床上有指示，则进行另外的CT扫描或MRI。)
○如果在基线时疑似有髓外疾病，则在基线时进行CT扫描或MRI以确认髓外疾病。在确认的情况下，每12周(±1周)重复CT或MRI。(如果临床上有指示，则进行另外的CT扫描或MRI。)
在整个研究中，对于每名个体患者是相同的方式(CT或MRI)。
VI.结果
A.患者特征
将307名患者随机分组并纳入意向性治疗(ITT)群体(153名在Pd组中并且154名在IPd组中)。总体上，在基线时的患者人口统计学和特征代表RRMM群体，并且在2个治疗组中大体上是相似的。参见下表E。
表E.随机分组群体的人口统计学特征
Figure GDA0003445736460000541
Figure GDA0003445736460000551
Figure GDA0003445736460000561
a：其他国家＝澳大利亚、新西兰、土耳其和俄罗斯。
b：其他国家＝捷克共和国、匈牙利、波兰、斯洛伐克、日本、韩国、中国、土耳其和俄罗斯
在初始诊断时的多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS)分期和多发性骨髓瘤亚型在治疗组之间平衡良好(参见表F)。总体上，28％的患者在初始诊断时具有ISS III期(在Pd组中有28.8％并且在IPd组中有27.3％)。
表F.在初始诊断时随机分组群体的疾病特征
Figure GDA0003445736460000562
Figure GDA0003445736460000571
Ig：免疫球蛋白，MM：多发性骨髓瘤，ISS：国际分期系统
在进入研究时，ISS标准在73.0％的患者中分类为I和II期并且在25.1％的患者中分类为III期(参见表G)。根据纳入标准，所有患者在进入研究时都是复发且难治性的。疾病特征是如在该经大量治疗的RRMM群体中所预期的，并且在治疗组之间大体上是相似的。
表G.在进入研究时随机分组群体的疾病特征
Figure GDA0003445736460000572
Figure GDA0003445736460000581
Figure GDA0003445736460000591
*：不包括原发性难治性
MM：多发性骨髓瘤，Ig：免疫球蛋白，LDH：乳酸脱氢酶，ULN：正常上限，ISS：国际分期系统，R-ISS：修订的国际分期系统
总体上，2个治疗组关于先前抗骨髓瘤疗法是相似的(参见下表H1和H2)。根据方案，所有患者都已接受过至少2种先前治疗线，包括先前来那度胺和蛋白酶体抑制剂(PI)。总体上，中值先前线数是3(范围2至11种线)，其中107名(34.9％)患者已接受过4种或更多种先前治疗线。一名患者先前用达雷木单抗治疗过。92％的患者对来那度胺是难治性的，75.9％的患者对PI是难治性的，并且72.6％的患者对来那度胺和PI是难治性的。几乎所有患者(98.0％)对进入研究之前的最后一种方案都是难治性的。
表H1.随机分组群体的先前抗骨髓瘤治疗的总体汇总。
Figure GDA0003445736460000592
Figure GDA0003445736460000601
Figure GDA0003445736460000611
Figure GDA0003445736460000621
Figure GDA0003445736460000631
表H2.随机分组群体对先前抗骨髓瘤疗法的难治性状态。
Figure GDA0003445736460000632
Figure GDA0003445736460000641
PI：蛋白酶体抑制剂，IMiD：免疫调节剂
超过三分之一的研究群体(即，36.2％)在患有肾功能损害(定义为GFR<60ml/min/1.73m2)的情况下进入研究。有具有肾功能受损的患者进入IPd组(38.7％)多于Pd组(33.8％)的趋势。
已充分证明，携带至少一种高风险染色体异常(CA)(如del(17p)、易位t(4；14)和/或易位t(14；16))的多发性骨髓瘤患者与没有高风险CA的患者相比具有更差的预后。因此，在一些患者中在基线时评估高风险染色体异常。21％的患者无法评价CA，这在MM研究中关于评估通常报告的范围内。IPd组中具有高风险CA的患者的百分比与Pd组相比更低(15.6％与23.5％)。8名(2.6％)患者(5名在Pd组中并且3名在IPd组中)具有2种高风险细胞遗传学异常(参见表I)。这种患者群体具有非常差的预后。
表I：在进入研究时随机分组群体的细胞遗传学
Figure GDA0003445736460000642
Figure GDA0003445736460000651
CA：染色体异常
a：高风险CA被定义为del(17p)和/或易位t(4；14)和/或易位t(14；16)的存在
b：如果存在于至少30％的分析浆细胞中，则异常被认为是阳性的，阈值为至少50％的del(17p)除外
B.暴露于研究治疗的剂量和持续时间
与Pd组相比，IPd组中暴露的持续时间是几乎两倍长。暴露的中值持续时间在IPd组中是41周(范围1.3至76.7)，并且在Pd组中是24周(范围1至73.7)。IPd组中的55名患者(36.2％)和Pd组中的38名患者(25.5％)接受≥12个周期。在IPd组中，中值艾萨妥昔单抗周期数是10(范围1至19)，其中艾萨妥昔单抗暴露的中值持续时间为40.9周(范围1.0至75.1周)，并且35.5％的患者接受≥12个周期的艾萨妥昔单抗。参见表J。艾萨妥昔单抗的中值相对剂量强度(RDI)是92.3％(范围＝19.7％-111.1％)。泊马度胺和地塞米松的中值RDI在IPd组中是85.1％(泊马度胺)和87.8％(地塞米松)，并且在Pd组中是93.3％(泊马度胺)和96.3％(地塞米松)。
艾萨妥昔单抗剂量省略和剂量延迟分别在52％和10.5％的患者中有报告。在34.9％的患者中发生艾萨妥昔单抗的输注中断，并且2.1％的艾萨妥昔单抗输注作为输注反应管理的一部分。除6名患者外，剂量中断大体上仅发生一次。几乎所有的输注中断都发生在第一次输注时。泊马度胺的中值RDI在IPd组相比于Pd组稍微更低(在IPd组中为85.1％(范围＝22.9％-103.7％)并且在Pd组中为93.3％(范围＝37.2％-118.5％))。地塞米松的中值RDI在IPd组相比于Pd组稍微更低(在IPd组中为87.8％(范围＝15.9％-130％)并且在Pd组中为96.3％(范围＝30.3％-300％))。泊马度胺和地塞米松的RDI由用于管理嗜中性粒细胞减少症和感染的剂量降低和省略驱动。
表J.暴露于研究治疗的持续时间
Figure GDA0003445736460000661
Figure GDA0003445736460000671
C.功效
i.无进展生存期(PFS)
如由独立反应委员会(IRC)评估的，与接受用泊马度胺+地塞米松(Pd)治疗的患者相比，接受用艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松(IPd)治疗的患者展现出显著增加的无进展生存期(PFS)。参见图2。由比较2组之间的PFS得到的分层对数秩检验在统计学上是显著的，其中p值为0.001。在Pd和IPd组中分别报告了89例(58.2％)和73例(47.4％)PFS事件。分别地，中值PFS在IPd组(11.53个月，95％CI：8.936至13.897)长于Pd组(6.47个月，95％CI：4.468至8.279)。分层危险比是0.596(95％CI：0.436至0.814，p＝0.0010)，其表征在IPd的情况下与Pd相比疾病进展或死亡的风险降低40％。进展和反应的IRC评估是基于M蛋白的中心实验室评估和成像的中心放射学检查，并且应用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准(参见表A和表B)。
进行灵敏度分析，以便评估用不同的功效评估方法(研究者)或不同的审查规则进行主要终点分析的稳健性。PFS的所有灵敏度分析的结果都与主要PFS分析结果非常一致，其具有有利于IPd组的统计学显著性。特别地，基于研究者评估的PFS(参见图3)与基于IRC评估的PFS一致。进展的研究者评估是基于当地实验室M蛋白分析和浆细胞瘤/骨病变(如果有的话)的当地放射学评价。如由研究者评估的，中值PFS在IPd组中是11.14个月(95％CI：7.491至14.784)，相比之下，在Pd组中是6.54个月(95％CI：4.468至7.885)。分层危险比是0.602(95％CI：0.444至0.816；p＝0.0009)。
ii.对PFS的亚组分析
关于预定义的人口统计学、基线特征和预后因素评价治疗效果在PFS上的一致性。预先指定的亚组分析显示，治疗组与分层因素之间、治疗组与人口统计学特征之间或治疗组与患者基线特征之间在10％水平下无显著相互作用，这表明了在这些亚组中的治疗效果总体一致。如表K中所示，对PFS的亚组分析显示出在所有亚组中与总体治疗效果一致的积极治疗效果(包括具有较差预后的亚组，例如年龄>75；HR＝0.479；>3种先前疗法线：HR＝0.59；肾功能受损：HR＝0.51；ISS III期：HR＝0.635；R-ISS III期：HR＝0.605；高风险细胞遗传学HR＝0.655)。
表K.无进展生存期-亚组分析汇总
Figure GDA0003445736460000681
Figure GDA0003445736460000691
CI：置信区间，ISS：国际分期系统，R-ISS：修订的国际分期系统
在所有亚组(包括具有较差预后的患者)中都可见用艾萨妥昔单抗的PFS益处。在以下患者中显示出PFS益处：对来那度胺是难治性的患者(中值PFS在IPd组中是11.4个月，而在Pd对照组中是5.6个月)，对蛋白酶体抑制剂是难治性的患者(中值PFS在IPd组中是11.4个月，而在Pd组中是5.6个月)，对来那度胺和蛋白酶体抑制剂两者均是难治性的患者(中值PFS在IPd组中是11.2个月，而在Pd组中是4.8个月)，以及对进入研究之前的最后一种线的来那度胺是难治性的患者(中值PFS在IPd组中是11.6个月，而在Pd组中是5.7个月)。与Pd组中具有高风险细胞遗传学的患者相比，用IPd治疗的具有高风险细胞遗传学的患者还展现出PFS益处。(高风险细胞遗传学通过FISH被定义为del(17p)、t(4；14)或t(14；16)；通过中心实验室得到的细胞遗传学-截止值对于del17是50％，对于t(4,14)和t(14,16)是30％。)在具有高风险细胞遗传学的患者中，中值PFS在IPd组中是7.5(95％CI：2.628至NC)，并且在Pd组中是3.745(95％CI：2.793至7.885)。还参见图5，其提供了森林图，所述森林图示出了IPd组相比于PD组中具有各种基线特征(例如，年龄、eGFR、先前疗法线、在先ASCT等)的患者的PFS的亚组分析。在IPd组中在以下患者中还观察到PFS益处改善：≥75岁、在进入研究时具有ISS III期、具有<60ml/min/1.73m2的基线肌酐清除率(eGFR)、用>3种先前疗法线的患者，对用来那度胺或蛋白酶体抑制剂的先前疗法是难治性的患者以及对进入研究之前的最后一种线的来那度胺是难治性的患者。
iii.总反应率(ORR)
在基于研究者评估的分析中，IPd组的ORR(即，部分反应(PR)或更好)显著高于Pd组(分别为60.4％与35.3％)。分层Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)p值<0.0001，这证明了两个组之间的ORR的显著差异在0.025水平下有利于IPd。IPd组中的反应深度得到改善。分别在IPd和Pd组中的31.8％和8.5％中实现VGPR或更好(P<0.0001)，并且在IPd组中有比在Pd组中更多的患者具有完全反应或更好(4.5％与2.0％)。参见表L1，其提供了对IPd和Pd组的ORR的进一步分析的结果。
表L1.根据IRC评估的总反应率-ITT群体
Figure GDA0003445736460000701
Figure GDA0003445736460000711
a使用Clopper-Pearson方法进行估计；CI：置信区间，IRC：独立反应委员会
基于研究者评估的反应率(总反应率：在IPd组中为63.0％，而在Pd组中为32.0％；以及至少VGPR率在IPd组中为33.8％，而在Pd组中为7.2％)与IRC评估一致。
如表L2中所示，对ORR的亚组分析显示出在所有测试亚组中在IPd组中的积极治疗效果的趋势，这与总体治疗效果一致(包括具有较差预后的亚组，例如年龄>75；>3种先前疗法线；肾功能受损；ISS III期；R-ISS III期；以及高风险细胞遗传学)。在IPd组中具有肾功能受损(即，肌酐清除率<60ml/min/1.73m2)的实现VGPR或更好的患者的数量高于Pd组(在IPd组中为32.7％，而在Pd组中为4.1％)。
表L2.各个亚组的反应率。
Figure GDA0003445736460000721
iv.治疗对肾功能障碍的影响
患有肾损害的患者通常被排除在临床试验之外或在临床试验中代表性不足。此外，存在很少在接受单克隆抗体疗法的患者中探索肾损害的数据。肾损害是RRMM患者的较差预后的独立预测因素，并且对还改善肾功能的抗骨髓瘤疗法存在迫切需要。
在本研究中，在基线时具有肾功能受损(即，基线肌酐清除率(MDRD))的患者的数量在两个组之间均匀平衡(在Pd组中为49名，而在IPd组中为55名)。参见表L3，其提供了在研究开始时患有肾损害的患者的基线人口统计学和临床特征。
表L3.患有肾损害的患者的基线人口统计学和临床特征
Figure GDA0003445736460000731
Figure GDA0003445736460000741
aISS分期是基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的组合来推导
b高风险通过荧光原位杂交被定义为del(17p)、t(4；14)或t(14；16)。细胞遗传学是由中心实验室进行的，其中截止值对于del(17p)是50％，并且对于t(4；14)和t(14；16)是30％
eGFR估计肾小球滤过率，Ig免疫球蛋白，Isa艾萨妥昔单抗，ISS国际分期系统，IMiD免疫调节药物，Pd泊马度胺和地塞米松，PI蛋白酶体抑制剂
IPd组中在治疗开始之后展现出肾功能改善的患者的数量显著高于Pd组。IPd组中的23名患者(16.4％)实现完全肾反应，相比之下，在Pd组中为8名患者(5.7％)。IPd组中的另一名患者(0.7)实现轻微肾反应，即eGFR增加>50％，从<15mL/min至15-<30mL/min或从15-<30mL/min至30-<60mL/min。IPd组中经历恶化至重度或终末期肾功能的患者少于Pd组(在IPd组中为23％，而在Pd组中为35％)。
表M1.治疗对肾功能的影响
Figure GDA0003445736460000751
*进行基线和至少一次基线后评估两者的患者的数量。
CrCl＝肌酐清除率；d＝地塞米松；Isa＝艾萨妥昔单抗；P＝泊马度胺
完全肾反应：定义为从基线时的<50ml/min/1.73m2至治疗期间的至少一次评估≥60ml/min的改善
持续完全肾反应：定义为从基线时的<50ml/min/1.73m2至治疗期间的至少一次评估≥60ml/min并持续至少60天的改善
如表M1中所示，在IPd组中的在基线时肌酐清除率<50ml/min/1.73m2的32名患者中，23名(71.9％)显示出完全肾反应，并且10名(31.3％)显示出持续完全肾反应。相比之下，在Pd组中的在基线时肌酐清除率<50ml/min/1.73m2的21名患者中，8名(38.1％)显示出完全肾反应，并且4名(19％)显示出持续完全肾反应。完全肾反应(C肾)的特征为肌酐清除率从基线时的<50mL/min/1.73m2至≥1次基线后评估时的≥60mL/min/1.73m2的改善。持久(持续)C肾的特征为，C肾反应是持续≥60天的反应(参见Dimopoulos等人,Blood,2013；122:3176)。至第一完全肾反应(C肾)的中值时间在IPd组中是4.1周，并且在Pd组中是7.3周。C肾在IPd组中持续中值57.0天，并且在Pd组中持续中值59.5天。
对于在基线时具有肾功能受损的患者，IPD组中患者的中值PFS是9.5个月，而Pd组中患者的中值PFS是3.7个月(HR为0.50；95％CI0.30-0.85)。对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，IPD组中患者的中值PFS是7.5个月，而Pd组中患者的中值PFS在Pd的情况下是2.8个月(HR为0.50；95％CI 0.22-1.13)。在基线时不具有肾功能受损的患者中，IPD组(n＝87)中患者的中值PFS是12.7个月，而Pd组(n＝96)中患者的中值PFS是7.9个月(HR为0.58；95％CI0.38-0.88)。
无论在基线时的肾功能如何，用IPd治疗的患者的总反应率(ORR)高于用Pd治疗的患者。对于在基线时不患有肾损害的患者，ORR在IPd组(n＝87)中是67.8％(4.6％CR、29.9％VGPR和33.3％PR)，并且在Pd组(n＝96)中是42.7％(1％sCR、1％CR、9.4％VGPR和31.3％PR)。对于在基线时患有肾损害(eGFR<60ml/min/1.73m2)的患者，ORR在IPd组(n＝55)中是56.4％(5.5％CR、27.3％VGPR、23.6％PR)，并且在Pd组(n＝49)中是24.5％(2％CR、2％VGPR、20.4％PR)(优势比[OR]3.98；95％CI 1.60-10.17)。对于在基线时eGFR≥45-<60ml/min/1.73m2的患者，ORR在IPd组(n＝35)中是68.6％(5.7％CR、31.4％VGPR、31.4％PR)，并且在Pd组(n＝32)中是25％(3.1％CR、3.1％VGPR、18.8％PR)。对于在基线时eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，ORR在IPd组(n＝20)中是35.0％(5％CR、20％VGPR、10％PR)，并且在Pd组(n＝17)中是23.5％(23.5％PR)(OR 1.75；95％CI 0.34-10.11)。在基线时eGFR<45mL/min/1.73m2的患者中，每组中一名患者的eGFR<30ml/min/1.73m2；IPd组中的患者具有SD(疾病稳定)，而Pd组中的患者具有PD(疾病进展)。
IPd组中的三名患有肾损害的患者获得微小残留病阴性(MRD阴性)(灵敏度水平为105个中的1个)。
在IPd组中未达到在基线时患有肾损害的患者的中值OS，而Pd组的中值OS是11.6个月(HR 0.53；95％CI 0.30-0.96)。对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，中值OS在IPd组中是10.7个月，而在Pd组中是6.6个月(HR 0.62；95％CI 0.26-1.45)。在基线时不患有肾损害的患者中，在任一组中均未达到中值OS(HR 0.62；95％CI 0.33-1.19)。
IPd组中在治疗时患上终末期肾病(ESRD；eGFR<15mL/min/1.73m2)的患者的数量(2.9％)低于Pd组(7.9％)。在基线时患有中度RI的患者中，肾功能在Isa-Pd组中的22.6％(12/53)的患者和Pd组中的34.8％(16/46)的患者中恶化至重度RI或ESRD[OR 0.55；95％CI，0.20-1.45]。
与用Pd的治疗相比，用IPd的治疗改善在基线时患有肾损害的患者(包括eGFR<45mL/min/1.73m2的患者)的PFS和疾病反应率。这些结果与在总体研究群体中观察到的益处一致。与用Pd的治疗相比，用IPd的治疗还与具有肾损害逆转和具有持久肾反应的患者的数量增加相关联。患有肾损害的患者与不患有肾损害的患者之间的药代动力学参数是可比的，这表明了对于患有肾损害的患者不需要剂量调整。基于这些数据，预期将艾萨妥昔单抗添加至泊马度胺+地塞米松中有益于患有RRMM和肾损害的患者。
v.治疗对具有高风险细胞遗传学异常的患者的影响
在基线时具有至少一种高风险细胞遗传学异常(即，del(17p)、t(4；14)和t(14；16)中的一种或多种)的患者中保持在IPd组相比于Pd组中观察到的总反应率(ORR)益处。在基线时具有标准风险细胞遗传学的患者中，IPd组(n＝103)的ORR是65％(3.9％CR、28.2％VGPR、33％PR)，而Pd组(n＝78)的ORR是42.3％(1.3％CR、7.7％VGPR和33.3％PR)。在基线时具有至少一种高风险细胞遗传学异常的患者中，IPd组(n＝24)的ORR是50.0％(29.2％VGPR、20.8％PR)，而Pd组(n＝36)的ORR是16.7％(2.8％VGPR、13.9％PR)。在基线时具有del(17p)和4(4；14)细胞遗传学异常的患者中，IPd组(n＝3)中的1名患者实现VGPR，并且Pd组(n＝4)中的1名患者实现PR。关于反应率的优势比的数据提供于下表M2中：
表M2.
Figure GDA0003445736460000771
无论所使用的高风险细胞遗传学截止值定义如何，在基线时具有至少一种高风险细胞遗传学异常的患者中保持用IPd相比于Pd的治疗的ORR益处。在根据以下截止值定义中的任一种分类为del(17p)的患者中观察到用IPd相比于Pd的治疗的ORR益处：至少5％的浆细胞、至少20％的浆细胞、至少40％的浆细胞、至少50％的浆细胞或至少60％的浆细胞。在根据以下截止值定义中的任一种分类为t(4；14)的患者中观察到用IPd相比于Pd的治疗的ORR益处：至少3％的浆细胞、至少20％的浆细胞、至少30％的浆细胞、至少40％的浆细胞或至少60％的浆细胞。
在基线时具有至少一种高风险细胞遗传学异常(即，del(17p)、t(4；14)和t(14；16)中的一种或多种)的患者中保持在IPd组相比于Pd组中观察到的PFS益处。在IPd组中，在基线时具有标准风险细胞遗传学的患者的中值PFS是11.6个月，而在Pd组中，在基线时具有标准风险细胞遗传学的患者的中值PFS是7.4个月。在IPd组中，在基线时具有高风险细胞遗传学的患者的中值PFS是7.5个月，而在Pd组中，在基线时具有高风险细胞遗传学的患者的中值PFS是3.7个月。对于在基线时具有del(17p)的患者，中值PFS在IPd组中是9.1个月，而在Pd组中是7.4个月。对于在基线时具有t(4；14)的患者，中值PFS在IPd组中是7.5个月，而在Pd组中是2.8个月。在根据以下截止值定义中的任一种分类为del(17p)的患者中观察到用IPd相比于Pd的治疗的PFS益处：至少5％的浆细胞、至少20％的浆细胞、至少40％的浆细胞、至少50％的浆细胞或至少60％的浆细胞。在根据以下截止值定义中的任一种分类为t(4；14)的患者中观察到用IPd相比于Pd的治疗的PFS益处：至少3％的浆细胞、至少20％的浆细胞、至少30％的浆细胞、至少40％的浆细胞或至少60％的浆细胞。
vi.在细胞遗传学亚组中的安全性
用IPd或Pd治疗的高风险和标准风险患者所经历的TEAE的数量示出在表M3中。
表M3
Figure GDA0003445736460000781
尽管在高风险患者中发生更多≥3级TEAE，但将Isa添加至Pd中并未增加导致治疗中断的事件。在任一亚组中均未增加治疗相关死亡率。
在>5％的患者中针对用IPd或Pd治疗的高风险和标准风险患者所经历的所指示实验室异常和TEAE的≥3级事件的数量示出在表M4中。
表M4
Figure GDA0003445736460000791
＊n-33；d，地塞米松；Isa，艾萨妥昔单抗；P，泊马度胺；TEAE，治疗中出现的不良事件。
在基线时具有至少一种高风险细胞遗传学异常的患者中，艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松具有可管理的安全性概况。在具有高风险细胞遗传学的患者中保持用Isa-Pd相比于Pd的ORR益处，并且益处与所使用的细胞遗传学截止值定义无关。对于高风险(del[17p]、t[4；14]和/或t[14；16])和标准风险患者观察到用Isa-Pd相比于Pd的相似PFS益处。Isa-Pd在具有高风险细胞遗传学的患者的难以治疗的亚组中提供了相比于Pd的一致益处，并且可能是RRMM的新治疗选择。
vii.总生存期(OS)
如方案中定义的，OS的功效边界将基于O'Brien和Flemingα消耗函数，根据在期中分析OS时观察到的实际死亡数量来推导。在期中分析OS时，在将艾萨妥昔单抗添加至Pd治疗中的情况下观察到更长OS的趋势，其中生存曲线与开始处明显分离。在任一治疗组中均尚未达到中值OS。在分析时，存活12个月的概率在Pd组中是0.633(95％CI：0.545至0.709)，并且在IPd组中是0.720(95％CI：0.636至0.787)。将艾萨妥昔单抗添加至Pd中导致PFS的主要终点的统计学上显著(单侧p＝0.001)且有临床意义的改善(根据IRC)。参见图4。
viii.至后续疗法的时间
在该分析时，Pd组中54％的患者和IPd组中39％的患者已开始后续疗法。至后续疗法的中值时间在Pd组中是9.1个月，并且在IPd组中未达到(HR：0.538；95％CI：0.382至0.758)。
ix.其他终点
与Pd组相比，在IPd组中对治疗的反应发生更快且更持久。
反应持续时间(DOR)：IPd组中的中值反应持续时间长于Pd组(分别为13.27个月[10.612至NC(即，未计算)]与11.07个月[8.542至NC])。参见下表N。
至第一反应的时间：在实现反应的患者中，IPd组中的至第一反应的中值时间(1.1个月/35天)短于Pd组(1.9个月/58天)。在ITT分析中，IPd组中的至第一反应的中值时间稍微短于Pd组(分别为1.94个月[1.314至2.004]与3.02个月[2.825至5.060])。参见表N。
表N.反应汇总
中值时间 Pom/dex(n＝54) Isa+Pom/dex(n＝93)
至第一反应的时间 58天 35天
至最佳反应的时间 85天 76天
反应持续时间 11.07个月 13.27个月
反应持续时间的HR是0.828(95％CI：0.464-1.474)。
在所有亚组中都观察到反应率改善。在已接受过2或3种用于多发性骨髓瘤的先前疗法线的患者中，反应率在IPd组中是56.9％，而在Pd组中是38.6％。在已接受过>3种用于多发性骨髓瘤的先前疗法线的患者中，反应率在IPd组中是67.3％，而在Pd组中是28.8％。
干扰测定评价：在VGPR类别下，IRC鉴定了符合CR标准但呈残留免疫固定阳性(历史近CR类别、不可检测的M蛋白和免疫固定阳性)的患者。IPd组中的24名患者(15.6％)和Pd组中的5名患者(3.3％)具有作为其最佳反应的近CR。在从骨髓瘤M蛋白信号中分离出艾萨妥昔单抗信号之后，通过质谱测试了来自IPd组中这些患者中的22名的血清样品。在22名患者中的11名(50％)中，在免疫固定测试的灵敏度水平下不再存在可检测到的残留骨髓瘤M蛋白(如在中心实验室中针对本研究所进行(25mg/dL，Hydragel，Sebia))，这意味着免疫固定是由于存在艾萨妥昔单抗。由于艾萨妥昔单抗对通过免疫固定评估M蛋白的潜在干扰，可能会低估反应深度，尤其是完全反应。
微小残留病(MRD)：通过Adaptive
Figure GDA0003445736460000811
测定(2.0版；AdaptiveBiotechnologies，美国华盛顿州西雅图)，使用在筛选(ID校准样品)时、在确认完全反应或严格完全反应时以及在MRD阳性的情况下三个月后收集的骨髓抽吸物样品评估微小残留病(MRD)。如果患者保持MRD阳性，则可以再收集一个样品。获得不超过3个治疗后样品。
clonoSEQ测定是基于下一代测序(NGS)的测定，其鉴定重排的IgH(VDJ)、IgH(DJ)、IgK和IgL受体基因序列，以及易位的BCL1/IgH(J)和BCL2/IgH(J)序列。所述测定还包括扩增正常基因组DNA(gDNA)中作为二倍体拷贝存在的特定基因组区域的引物，以允许确定总有核细胞含量。
测试用从骨髓抽吸物中提取的基因组DNA(gDNA)开始。使用多重PCR评估提取的gDNA质量并且扩增重排的免疫受体。将用于样品鉴定的反应特异性索引条形码序列添加至通过PCR扩增的受体序列中。从条形码化的扩增DNA制备测序文库，然后使用NGS对其边合成边测序。将原始序列数据从测序仪器上传到Adaptive分析管线。在多步骤过程中分析这些序列数据：首先，使用样品索引序列鉴定样品的序列数据。接下来，使用具有在线控制的专有算法处理数据以去除扩增偏差。
当进行clonoSEQ克隆性(ID)评估时，检查样品的免疫库中对一个或多个“显性”克隆具有特异性的DNA序列的存在(其与淋巴恶性肿瘤的存在一致)。通过首先聚集高度相似的序列并要求序列的频率以基因座中所有序列的百分比计为至少3％来评估克隆性序列作为ID序列(用于后续追踪)的适合性。在具有足够的丰度和从多克隆背景的分化的样品中，克隆必须具有所有有核细胞的至少0.2％的频率。将考虑用于MRD追踪的每个序列与B细胞库数据库进行比较并且分配唯一性值，所述唯一性值连同所述序列相对于其他序列的丰度用于将序列分配至灵敏度仓(sensitivity bin)，所述灵敏度仓用于在患者报告上估计所报告的检测限和定量限。
在clonoSEQ追踪(MRD)评估期间，再次评估完整的免疫球蛋白受体库，并且检测和定量先前鉴定出的一个或多个显性克隆型序列，以确定样品MRD水平。
MRD阴性率被定义为在第一剂之后的任何时间点通过骨髓抽吸物得到的具有阴性MRD的患者的比例。出于分析目的，未进行MRD评估的意向性治疗群体中的患者被认为呈MRD阳性。
由研究者对具有研究者评估的完全反应的患者或如果临床上有指示收集用于MRD评估的骨髓样品。对16名患者，包括根据IRC检查确认为CR或sCR的所有患者(艾萨妥昔单抗组中的7名患者和对照组中的3名患者)进行分析。应当注意的是，可能已由IRC归结了不同于CR的反应，因为研究者将他们的评估基于当地M蛋白实验室结果，而IRC评估是基于中心M蛋白结果。
在IPd组中，在10-4(即，104个有核细胞中的1个多发性骨髓瘤细胞)的灵敏度下在10名(6.5％)患者中；在10-5(即，105个有核细胞中的1个多发性骨髓瘤细胞)的灵敏度下在8名(5.2％)患者中；以及在10-6(即，106个有核细胞中的1个多发性骨髓瘤细胞)的灵敏度下在2名(1.3％)患者中观察到ITT群体中的MRD阴性。在Pd(对照)组中的患者中未观察到MRD阴性。
生活质量：总体生活质量(如通过QLQ-C30的总体健康状态得分测量的)随时间持续，并且在两个治疗组中是相似的。将艾萨妥昔单抗添加至Pom+Dex中未对患者的生活质量产生负面影响。进一步的分析表明，将艾萨妥昔单抗添加至Pom+Dex中在患者中保持健康相关生活质量。
根据先前治疗线和难治性状态的功效分析：无论先前疗法线数或难治性状态如何，在所有分析的亚组中保持IPd与Pd相比的PFS益处(参见下表O)。这包括用4种先前疗法线的患者(8.54与3.29个月；HR 0.498；95％CI 0.258-0.962)、对Len和PI是难治性的患者(11.20与4.76个月；HR 0.579；95％CI 0.401-0.835)以及对最后一种线的Len是难治性的患者(11.6与5.7个月；HR 0.50；95％CI 0.34-0.76)。在以后的分析中，确定IPd组中对最后一种疗法线的来那度胺是难治性的患者的数量是93名，并且确定Pd组中对最后一种疗法线的来那度胺是难治性的患者的数量是88名。
表O.依据难治性状态和先前疗法线数的IPd和Pd组的无进展生存期
Figure GDA0003445736460000831
此外，不管先前疗法线数如何，相比于Pd，更多的患者对用IPd的治疗有反应。在已接受过2-3种、>3种和4种先前疗法的患者中，IPd组的总反应率(ORR)高于Pd组。在已接受过2-3种先前疗法线的患者中，ORR在IPd组(n＝102)中是56.9％(其中32.4％实现VGPR或更好)，相比之下，在Pd组(n＝101)中是38.6％(其中10.9％实现VGPR或更好)。在已接受过>3种先前疗法线的患者中，ORR在IPd组(n＝52)中是67.3％(其中30.8％实现VGPR或更好)，相比之下，在Pd组(n＝52)中是28.8％(其中3.8％实现VGPR或更好)。在已接受过4种先前疗法线的患者中，ORR在IPd组(n＝32)中是56.3％(其中31.3％实现VGPR或更好)，相比之下，在Pd组(n＝28)中是28.6％(其中7.1％实现VGPR或更好)。
在对来那度胺(Len)是难治性的、对蛋白酶体抑制剂(PI)是难治性的、对Len和PI两者均是难治性的以及对最后一种治疗线的Len是难治性的患者中，IPd组的ORR相比于Pd组更高。在Len难治性患者中，IPd组(n＝144)的ORR是59.0％(其中30.6％实现VGPR或更好)，而Pd组(n＝140)的ORR是31.4％(其中7.1％实现VGPR或更好)。在PI难治性患者中，IPd组(n＝118)的ORR是60.2％(其中30.5％实现VGPR或更好)，而Pd组(n＝115)的ORR是32.2％(其中7.8％实现VGPR或更好)。在对Len和PI两者均是难治性的患者中，IPd组(n＝111)的ORR是58.6％(其中29.7％实现VGPR或更好)，而Pd组(n＝107)的ORR是29.9(其中8.4％实现VGPR或更好)。在对最后一种治疗线的Len是难治性的患者中，IPD组(n＝93)的ORR是55.9％(其中32.3％实现VGPR或更好)，而IPd组(n＝88)的ORR是29.5％(其中4.5％实现VGPR或更好)。
无论先前疗法线数或难治性状态如何，IPd相比于Pd的PFS益处与总体群体的益处一致。在依据先前治疗分析的所有亚群中，将艾萨妥昔单抗添加至泊马度胺+地塞米松中都改善治疗反应率。值得注意的是，在对最后一种治疗线的Len是难治性的患者中保持IPd相比于Pd的益处。
D.安全性
安全性通过以下来评估：治疗中出现的不良事件(TEAE)、严重不良事件(SAE)、导致治疗中断的TEAE、其他显著AE(例如，输注反应、第二原发性恶性肿瘤、呼吸道AE、嗜中性粒细胞减少症和嗜中性粒细胞减少症并发症、感染、血小板减少症和出血、肿瘤溶解综合征、溶血性障碍和血细胞输注、自身免疫性障碍)的发生、标准血液学和血液化学。安全性群体包括来自ITT群体的实际上接受过至少一剂或部分剂量的研究治疗的患者。使用该群体的所有分析都基于实际接受的治疗。IPd的总体安全性概况是充分表征且可管理的，并且不干扰治疗持续时间和持续的临床益处。将艾萨妥昔单抗添加至Pd中主要与低级输注反应以及嗜中性粒细胞减少症和感染的增加相关联。未鉴定出阳性ADA(即，抗药物抗体，特别是抗艾萨妥昔单抗抗体)。
将艾萨妥昔单抗添加至泊马度胺和地塞米松中在经大量治疗的患有复发且难治性多发性骨髓瘤的患者的PFS方面展现出统计学上显著且有临床意义的益处。Kaplan-Meier曲线(图2和图3)显示出早期且持续的分离，这翻译成艾萨妥昔单抗组中患者的死亡或进展风险降低41％。在所有亚组中都可见PFS益处，所述亚组包括具有高风险细胞遗传学(HR 0.66)的患者、超过75岁的患者、患有肾功能损害的患者以及接受过2-3种先前线的患者、接受过>3种先前线的患者、对来那度胺和蛋白酶体抑制剂是难治性的患者和对最后一种线中的来那度胺是难治性的患者。在艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松的情况下的PFS是迄今为止在该患者群体中观察到的最长的。通过中心实验室FISH分析使用国际公认的阳性阈值来确定高风险细胞遗传学。此外，在所有亚组中都可见总反应益处。亚组分析的结果还提供了在RRMM患者中用CD38靶向疗法改善肾功能的第一证据。
与Pd(即，泊马度胺和地塞米松)相比，IPd(即，艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松)显著改善了反应率和反应深度。IPd治疗还导致肾损害的逆转。在艾萨妥昔单抗组中的5.2％的患者和对照组中的0％的患者中获得在10-5水平下的微小残留病阴性状态(ITT)。
实施例2：对在患有难治性或复发且难治性多发性骨髓瘤的患者中比较艾萨妥昔单抗(SAR650984)与泊马度胺和低剂量地塞米松的组合与泊马度胺和低剂量地塞米松的III期随机、开放标签、多中心研究中的东亚患者的亚组分析。
本实施例描述了对在实施例1中所述的III期、多中心、多国、随机、开放标签、平行组、2组研究中的东亚患者的亚组分析。该亚组分析评价了艾萨妥昔单抗与泊马度胺和低剂量地塞米松的组合与泊马度胺和低剂量地塞米松相比用于治疗患有难治性或复发且难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的东亚患者的安全性和功效，所述患者已接受过至少2种用于多发性骨髓瘤的先前疗法线(例如，≥2种先前疗法线)，包括单独或组合给予的来那度胺和蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)，并且对其最后一种疗法是难治性的。
如实施例1中详细描述的，将东亚患者随机分组至Isa-Pd(IPd)实验组或Pd对照组。使IPd组中的患者在第1周期的第1、8、15和22天以10mg/kg的剂量，然后在后续28天周期的第1和15天以10mg/kg的剂量接受艾萨妥昔单抗。使IPd和Pd组中的患者在每个28天周期的第1至21天中的每一天以4mg的剂量接受泊马度胺，并且在第1、8、15和22天以40mg(如果患者≥75岁，20mg)的剂量经口或静脉内接受地塞米松。
结果
A.患者特征
在该亚组分析中包括36名东亚患者(13名日本患者、9名韩国患者和14名中国患者)。东亚亚组中的21名患者已被分配至IPd实验治疗组，并且15名患者已被分配至Pd对照治疗组。在该亚组中的13名日本患者中，9名患者已被分配至IPd实验治疗组，并且4名患者已被分配至Pd对照治疗组。
东亚亚组中的患者特征与实施例1中所述的III期研究的整个群体相似。中值年龄是65岁(范围：41-85岁)。中值先前疗法线数是3(范围：2-7)。该亚组中的91.7％的患者对先前来那度胺治疗是难治性的，并且该亚组中的69.4％的患者对先前PI治疗是难治性的。13.9％的东亚患者具有高风险细胞遗传学。
B.功效
i.无进展生存期(PFS)
在11.6个月的中值随访之后，对于IPd组，未达到中值PFS。对于Pd组，中值PFS是7.9个月(HR 0.517[95％CI 0.19-1.39])。
ii.总反应率(ORR)
ORR(≥PR)在IPd组中是71.4％，并且在Pd组中是60％。
VGPR率或更好在IPd组中是61.9％，并且在Pd组中是13.3％。
至第一反应的中值时间在IPd组中是32天，并且在Pd组中是59天。
C.安全性
分别在IPd和Pd组中的90.5％和93.3％的患者中观察到≥3级AE。≥3级AE导致IPd组中的9.5％的患者中断其治疗。
在接受IPd的57.1％的患者中报告了输注反应。无输注反应是3-4级。
结论
对来自实施例1中所述的III期研究的36名东亚患者的亚组分析证明，Isa-Pd在东亚群体(包括日本患者)中的功效和安全性与实施例1中的研究的整个群体是可比的。Isa-Pd是患有RRMM的东亚患者的新型治疗选择。
实施例3：艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的研究中的反应深度和反应动力学
在多发性骨髓瘤(MM)中，深度反应已与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的改善相关联。很少报告反应动力学数据(包括肾反应时间)，所述数据对患有肾损害(RI)的患者非常重要。使用来自实施例1中所述的随机、开放标签、活性对照、3期研究的数据分析反应深度(包括微小残留病(MRD)阴性)加上反应动力学与长期结局之间的关联。
方法
如实施例1中所述，使所有患者接受标准剂量的泊马度胺+地塞米松(“Pd”)，并且随机分组至Isa-Pd组的患者在第1、8、15和22天(第1周期)以及在后续28天周期中的第1和15天接受Pd以及10mg/kg艾萨妥昔单抗IV直到进展。分析每个治疗组的反应深度和动力学。在10-5下评估微小残留病(“MRD”)(在具有完全反应[CR]/严格CR[sCR]的患者中通过下一代测序进行测试)。记录至生化反应的时间、至肾反应(C肾；估计肾小球滤过率(e GFR)的改善，使用MDRD GFR公式(参见www(dot)kidney(dot)org/content/mdrd-study-equation)，从基线时的<50mL/min/1.73m2至≥1次基线后评估时的≥60mL/min/1.73m2)的时间以及至持续C肾(C肾持续≥60天)的时间。对于具有IgGκ克隆性的患者，未使用中和测定。
结果
总体上，将307名患者随机分组至Isa-Pd(n＝154)或Pd(n＝153)，其中33/142(23.2％)和24/145(16.6％)的患者在基线时测量的eGFR<50mL/min/1.73m2。患者已接受过中值3种先前疗法线(范围2-11)，并且Isa-Pd和Pd组中分别有73.4％和71.9％的患者是双重难治性的(即，对
Figure GDA0003445736460000871
和蛋白酶体抑制剂是难治性的)。中值PFS在Isa-Pd的情况下是11.53个月，并且在Pd的情况下是6.47个月(危险比[HR]0.596[95％置信区间(CI)0.436-0.814])。对Isa-Pd的生化反应比对Pd更频繁且更深。总反应率(ORR)是60.4％与35.3％(优势比[OR]2.80；95％置信区间[CI]1.72-4.56；p<0.0001)；≥非常好的部分反应率(VGPR)是31.8％与8.5％(OR 5.03；95％CI 2.51-10.59；p<0.0001)。由于未进行艾萨妥昔单抗干扰测定，因此报告了近完全反应率(免疫固定保持阳性)：在Isa-Pd组中为15.6％，而在Pd组中为3.3％(OR 5.47；95％CI 1.96-18.78；p＝0.0002)。ITT群体中的MRD阴性率(在10-5的灵敏度下)在Isa-Pd组中是5.2％，而在Pd组中是0％。在两个组中反应深度与长期结局改善相关。在Isa-Pd组11.6个月的中值随访之后，100％的MRD阴性(MRDneg)患者是无进展且存活的。在Isa-Pd组中，中值PFS随着反应深度的增加而更长。在Isa-Pd组中的MRDneg患者(n＝8)中，未达到中值PFS(NR)。在Isa-PD组中的呈MRD±的≥VGPR患者(n＝42)中，中值PFS是15.21个月。在Isa-Pd组中的实现PR的患者(n＝44)中，中值PFS是11.53个月。在Isa-Pd组中的实现小于PR的患者(n＝57)中，中值PFS是3.29个月(参见图6A)。在Pd组中，在实现≥PR反应的患者中，中值PFS是不可计算的，而在具有<PR的患者中，中值PFS是2.86个月(范围：2.6-3.81个月)。
在Isa-Pd组中，1年OS率在MRD-患者中是最高的，并且与反应深度相关。在Isa-Pd组中的MRDneg患者中，一年OS率是100％。在Isa-Pd组中的呈MRD±的≥VGPR患者中，一年OS率是92.9％。在Isa-Pd组中的实现PR的患者中，一年OS率是82.4％。在Isa-Pd组中的实现小于PR的患者中，一年OS率是46.4％(参见图6B)。在Pd组中，一年OS率也与反应深度相关。在Pd组中的呈MRD±的≥VGPR患者中，一年OS率是88.9％。在Pd组中的实现PR的患者中，一年OS率是90.6％。在Pd组中的实现小于PR的患者中，一年OS率是54.3％。
生化反应在Isa-Pd的情况下发生得比在Pd的情况下快。在实现≥PR反应的患者(在Isa-Pd组中为93名并且在Pd组中为54名)中，Isa-Pd的至第一反应的中值时间(1.1个月)短于Pd(1.9个月)。在实现≥VGPR反应的患者(在Isa-Pd和Pd组中分别为49名和13名)中，至第一VGPR或更好反应的时间是相似的，即对于Isa-Pd为2.9个月并且对于Pd为3.0个月。在实现≥CR反应的患者(在Isa-Pd组中为7名患者并且在Pd组中为3名患者)中，Isa-Pd的至第一CR反应或更好的中值时间(5.7个月)短于Pd(7.9个月)。至最佳反应的时间在Isa-Pd组中是2.5个月，相比之下，在Pd组中是2.8个月。
肾反应在接受Isa-Pd的患者中发生得比在Pd的情况下快。在Isa-Pd组中的23/32(71.9％)的患者(至第一完全肾反应的中值时间是4.1周)和Pd组中的8/21(38.1％)的患者(至第一反应的中值时间是7.3周)中观察到完全肾反应(C肾)。在Isa-Pd组中的10/32(31.3％)的患者(至第一反应的中值时间是2.4周)和Pd组中的4/21(19.0％)的患者(至第一反应的中值时间是4.8周)中观察到持续C肾(即，C肾≥60天，也称为“持久C肾”)。另外，肾反应在Isa-Pd组中的患者中发生得比在Pd组中快。参见图7。如上文所提到的，至C肾的中值时间在Isa-Pd组中是4.1周，而在Pd组中是7.3周。至持续C肾(即，C肾≥60天)的中值时间在Isa-Pd组中是2.4周，而在Pd组中是4.8周。至第一肾反应(包括轻微反应和部分反应)的中值时间在IPd组中是3.1周，而在IPd组中是7.3周。
结论
在实施例1中研究的经大量预治疗的群体中，Isa-Pd与Pd相比诱导更频繁且更快的生化反应(即，肿瘤反应)和肾反应。反应深度(包括MRD阴性)在Isa-Pd的情况下得到改善，并且与更好的长期生存结局(即，PFS和OS)相关联。亚组分析的结果还提供了在RRMM患者中用CD38靶向疗法改善肾功能的第一证据。
实施例4：艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松在患有复发/难治性多发性骨髓瘤的老年患者中的功效
多发性骨髓瘤(MM)在年龄为65-74岁的人中最常被诊断出，并且大约三分之一的患者年龄≥75岁。高龄对MM患者的预后有负面影响。实施例1将用抗CD38单克隆抗体艾萨妥昔单抗(Isa)与泊马度胺和地塞米松(Pd)的组合的治疗与Pd进行比较。患者在≥2种先前疗法线(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)之后患有复发/难治性MM(RRMM)。该亚组分析检查了在老年患者(≥75岁)与年轻患者相比的功效和安全性。
方法
将患者随机分组(1:1)以接受Isa-Pd或Pd。在第1、8、15和22天(第1周期)以及后续28天周期中的第1和15天给予Isa(10mg/kg IV)。使所有患者在每个周期的第1至21天接受泊马度胺4mg，并且在每个周期的第1、8、15和22天接受地塞米松40mg(对于≥75岁的患者为20mg)。主要终点是由独立反应委员会评估的无进展生存期(PFS)。对年龄<65岁、65-74岁和≥75岁的患者进行亚组分析。
结果
总体上，将307名患者随机分组至Isa-Pd(n＝154)或Pd(n＝153)，并且纳入意向性治疗群体。患者的中值年龄在Isa-Pd组中是68.0岁，并且在Pd组中是66.0岁。在Isa-Pd和Pd组中，分别有54名(35％)和70名(46％)患者<65岁，分别有68名(44％)和54名(35％)患者为65-74岁，并且分别有32名(21％)和29名(19％)患者≥75岁。
在总体群体中，在Isa-Pd的情况下相比于Pd中值PFS得到显著改善(11.53与6.47个月；危险比[HR]0.596[95％置信区间(CI)0.436-0.814]，p＝0.001)。与此一致的是，≥75岁的患者的中值PFS在Isa-Pd的情况下是11.40个月，而在Pd的情况下是4.47个月(HR0.479[95％CI，0.242-0.946])。类似地，在Isa-Pd和Pd组中，65-74岁的患者的PFS分别为11.57和8.58个月(HR0.638[0.385-1.059])，并且对于<65岁的患者，PFS分别是11.53个月与5.03个月(HR 0.656[95％CI，0.401-1.074])。参见表P。
表P：两个治疗组中年龄<65岁与65-74岁与≥75岁的患者的中值PFS。
<65岁 65-74岁 ≥75岁
Isa-Pd组 11.53个月 11.57个月 11.40个月
Pd组 5.03个月 8.58个月 4.47个月
所有患者的总反应率(ORR)在Isa-Pd的情况下是60.4％，并且在Pd的情况下是35.3％，其中优势比(OR)为2.80(95％CI，1.72-4.56)。在接受Isa-Pd与Pd的患者中依据年龄组的ORR：在≥75岁组中是53.1％和31.0％(OR 2.52[95％CI，0.79-8.26])；在65-74岁组中是64.7％和38.9％(OR 2.88[95％CI，1.29-6.46])；并且在<65岁组中是59.3％和34.3％(OR 2.79[95％CI，1.26-6.20])。
31.8％的用Isa-Pd的患者和8.5％的用Pd的患者实现至少非常好的部分反应(VGPR)，其中OR为5.03(95％CI，2.51-10.59)。在接受Isa-Pd与Pd的患者中依据年龄的≥VGPR率：在≥75岁组中是31.3％和0％(未计算OR)；在65-74岁组中是32.4％与13.0％(OR3.21[95％CI，1.17-9.70])；并且在<65岁组中是31.5％和8.6％(OR 4.90[95％CI，1.64-16.35])。
总体上，Isa-Pd组中的8名患者在10-5下具有微小残留病阴性。2/8≥75岁，并且2/8的年龄是65-74岁。其余4名患者不到65岁。Pd组中没有患者实现MRD阴性。
在期中分析时，总生存期(OS)数据尚未成熟。然而，在老年群体中，Isa-Pd组中的8/32(25％)的患者已死亡，其中未达到中值OS，并且在Pd组中，15/29(51.7％)的患者已死亡，其中中值OS为10.25个月(HR 0.404(95％CI 0.171-0.956)。
在年龄为65-74岁的患者的后续OS分析中，在Isa-Pd组中未达到中值OS，并且Pd组中的OS是14.5个月(HR 0.75；95％CI 0.38-1.45)。对于年龄<65岁的患者，对于任一治疗组均未达到中值OS(Isa-Pd相比于Pd的HR是0.85(95％CI 0.46-1.59)。
在Isa-Pd组中，年龄≥75岁的患者、年龄为65-74岁的患者和年龄<65岁的患者的一年OS率是相似的。参见下表Q。
表Q：两个治疗组中年龄<65岁与65-74岁与>75岁的患者的一年总生存率。
<65岁 65-74岁 ≥75岁
Isa-Pd组 67.7％ 74.7％ 73.5％
Pd组 63％ 72.9％ 47.2％
在Isa-Pd组中，所有级别的治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生率在年龄组之间是相似的：<65岁，98.1％；65-74岁，100％；并且≥75岁，100％。TEAE的发生率在两个组中是可比的。
在Isa-Pd的情况下，在年龄≥75岁(93.8％)的患者中与<65岁(85.2％)的患者相比存在更多的≥3级TEAE，并且在Pd组中观察到相似的趋势(分别为75.0％和64.7％)。在Isa-Pd组(15.6％和7.4％)和Pd组(14.3％和10.3％)中，在≥75岁的患者中相比于<65岁的患者也存在更多的由于TEAE的治疗中断。在两个组中，在年龄≥75岁的患者中与<65岁的患者相比严重TEAE(SAE)的发生率更高(Isa-Pd，68.8％和57.4％；Pd，57.1％和47.1％)。具有致死性结局的TEAE的发生率在Isa-Pd组中的年龄≥75岁的患者(6.3％)中与<65岁的患者(11.1％)相比较低，而在Pd的情况下观察到相反的趋势(14.3％与5.9％)。
结论
将Isa添加至Pd中改善了老年患者的PFS、ORR、≥VGPR和OS率，这与在总体研究群体中观察到的益处一致。在Isa-Pd组中，PFS和一年OS率在年龄<65岁、65-74岁和≥75岁的患者中是相似的。在Isa-Pd和Pd两个组中的年龄≥75岁的患者中与年轻患者相比存在更高的SAE率和由于TEAE导致的中断率的一致趋势，但是在Isa-Pd组中没有致死性AE的增加。
实施例5：RRMM中的基线生物标记与艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松的组合的功效之间的关系
对来自2项临床研究(即，评价艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松的组合在患有复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和最大耐受剂量的I期研究以及实施例1中所述的III期研究)的样品进行基线生物标记分析。评价CD38受体密度(RD)、FCGR3A(Fc免疫球蛋白受体)基因型以及骨髓或外周血免疫表型，以提供关于对Isa-Pd方案的反应的信息。
方法
两项研究招募RRMM患者的相似群体，所述患者已接受过≥2种先前疗法线，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。在两项研究中，在第一次治疗施用之前均获取基线血液样品；此外，在I期研究中的筛选期间获取骨髓样品。在I期研究中，分析骨髓浆细胞的CD38 RD。使用血液样品和骨髓抽吸物表征免疫细胞群(CD19+B细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、调节性T细胞(Treg)和自然杀伤(NK)细胞[CD56+亮CD16+低亚群和CD56+暗CD16+亮亚群])。分析来自两项研究的血液样品的FCGR3A基因分型(V158和F158高亲和力和低亲和力等位基因)。生物标记结果与反应相关，所述反应根据国际骨髓瘤工作组标准被定义为至少部分反应。
结果
I期研究招募45名患者并且用Isa-Pd治疗所述患者。如实施例1中所讨论，III期研究将154名患者随机分组至Isa-Pd，并且将153名患者随机分组至Pd。两项研究的基线患者人口统计学是相似的，并且中值先前疗法线数对于I期研究是3(范围：1-10)，并且对于III期研究是3(2-11)。在Isa-Pd的情况下的总反应率(ORR)在I期研究中是62.2％(28/45)，并且在III期研究中是60.4％(93/154)。在I期研究中，对于31名具有可评价结果的治疗患者，中值CD38 RD是108172个受体/癌细胞(范围：12950-337335)。在对Isa-Pd有反应的患者(n＝21)中，中值CD38 RD值是120931(48770-337335)个受体/癌细胞；在对Isa-Pd无反应的患者(n＝10)中，中值CD38 RD值是85370(范围12950-309003)个受体/癌细胞。在用Isa的五项I/II期临床研究中，4/198的患者(2.0％)具有低于48770(其是反应患者中的最低值)的CD38 RD水平。
FCGR3A基因分型结果对于两项研究均是可获得的。在两项研究中，如在普通群体中发现的，FCGR3A基因的F158V单核苷酸多态性的分布对于F/F是42％，对于F/V是42％，并且对于V/V是16％。在两项研究中，对于所有3种基因型都观察到反应(表R)。在I期研究中，对于3种基因型在Isa-Pd方案的情况下观察到的ORR范围为50.0％至80.0％，而在较大的III期研究中，在Isa-Pd方案的情况下的ORR在基因型之间更为相似(范围56.9％至65.5％)。无进展生存期(PFS)范围为8.97个月至14.78个月，并且Isa-Pd对于所有3种基因型都显示出相比于Pd的PFS益处(参见表R)。
表R：依据FCGR3A基因型的反应数据
Figure GDA0003445736460000931
在I期研究中，42名患者具有至少一个基线外周血免疫生物标记值，并且在这些患者中，17名患者是无反应者且25名患者是反应者。此外，41名患者具有至少一次基线骨髓免疫生物标记测量(16名是无反应者且25名是反应者)。在筛选期间，骨髓中测试的免疫生物标记在反应者与无反应者之间没有观察到显著差异。P值是0.2817(CD19+B细胞)、0.6446(CD3+T细胞)、0.7780(CD4+T细胞)、0.1620(Treg)、0.9591(NK细胞)、0.8275(CD56+亮/CD16+低NK细胞)和0.7389(CD56+暗/CD16+亮NK细胞)。类似地，血液中的免疫生物标记在反应者与无反应者之间也没有显著差异。
结论
对来自用Isa-Pd治疗的患者的样品进行的生物标记分析显示，无论基线骨髓浆细胞CD38 RD、FCGR3A基因型或骨髓浆细胞或外周血中的免疫表型如何，在所有组中都可见Isa-Pd的治疗益处。
实施例6：用于静脉内施用的包含艾萨妥昔单抗的药物配制品的开发。
配制品1(含有5mg/ml艾萨妥昔单抗)的开发
开发了具有浓度为5mg/mL的艾萨妥昔单抗的配制品1，以达到所需的pH、渗量和稳定性要求。开发了若干种不同的配制品，并且将其在各种应力条件下进行测试，所述应力条件被设计为模拟在制造、运输、储存和处理期间遇到的那些条件。测试每种配制品的应力条件包括：
●通过振荡产生的机械应力(350rpm，在15小时期间)，
●在40℃或45℃下的热应力，
●冻融循环(从-20℃或-30℃至室温的3至5个循环)，
●光暴露(日光测试)，以及
●用输注溶液稀释。
还测试了包含以下pH值之一的以下缓冲剂之一的配制品：
●柠檬酸盐10mM，pH＝5.0、5.5、6.0、6.5或7.0；
●组氨酸10mM，pH＝5.5、6.0或6.5；
●磷酸盐10mM，pH＝6.5、7.0或7.4；
●琥珀酸盐10mM，pH 5.0、5.5或6.0；以及
●乙酸盐10mM，pH＝5.0或5.5。
基于在感兴趣的pH范围内的缓冲能力来选择缓冲剂-pH体系。在振荡和热应力之后，对缓冲剂-pH体系关于其对艾萨妥昔单抗聚集的影响(在可见和不可见颗粒的形成以及高分子量物质(HMWS，例如可溶性聚集体)的形成方面)进行评价。
与含有柠檬酸盐、磷酸盐或琥珀酸盐缓冲剂的配制品相比，发现含有组氨酸或乙酸盐缓冲剂的配制品提供更高的稳定性。此外，发现柠檬酸盐和琥珀酸盐缓冲剂会降低艾萨妥昔单抗的溶解度，因为溶液随着这两种缓冲剂中的每一种而变成乳白色。动态光散射(DLS)显示Z-平均值渐增，并且静态光散射(SLS)在维里系数A22的情况下显示出包含柠檬酸钠或琥珀酸钠的配制品中的分子吸引以及包含组氨酸的配制品中的分子排斥。此外，与柠檬酸盐和琥珀酸盐缓冲剂相比，在超滤/渗滤期间，组氨酸缓冲剂产生的艾萨妥昔单抗的HMWS更少(如经由尺寸排阻高效液相色谱(SE-HPLC)测量的)。
进一步测试了包含组氨酸和乙酸盐缓冲剂的配制品对热应力下针对电荷异质性的稳定性的影响，并且显示出相似的稳定性。基于研究结果，选择用于艾萨妥昔单抗稳定化的以下缓冲剂-pH体系用于进一步的开发步骤：组氨酸10mM，pH＝5.5至pH 6.5；乙酸盐10mM，pH＝5.0和pH 5.5。
测试了NaCl(0.8％w/v)、蔗糖(5％w/v)和甘露醇(3％w/v)与选择的pH缓冲体系组合改善艾萨妥昔单抗的稳定性的能力(如通过艾萨妥昔单抗的聚集测量的)。在振荡、热应力和/或冻/融循环之后，通过测量可见和不可见颗粒、可溶性聚集体(HMWS)和碎片(低分子量物质(LMWS))的量来评估聚集。
在包含NaCl的配制品的情况下，发现艾萨妥昔单抗在热、冻融和振荡应力下明显去稳定(如通过不可见颗粒的水平增加所显示的)。
发现包含蔗糖或甘露醇的配制品对艾萨妥昔单抗具有稳定化作用。
与具有组氨酸的配制品相比，含有乙酸盐缓冲剂的配制品在热应力下显示出更高的翻译后修饰(PTM)。在含有乙酸盐缓冲剂的配制品中发现更高的脱酰胺化。
在含有pH值在6.0与6.5之间的组氨酸和蔗糖或甘露醇的配制品中，未观察到艾萨妥昔单抗的行为的大差异(例如，使用上文讨论的测定，根据上文讨论的标准)。因此，选择组氨酸pH 6.5缓冲剂用于进一步的开发测试。在配制品1中，将甘露醇的浓度增加至5％(w/v)，并且将蔗糖的浓度增加至10％(w/v)，以达到目标等渗量。蔗糖10％(w/v)对应于292mOsm/kg渗量，并且甘露醇5％(w/v)对应于330mOsm/kg渗量。
接下来，评价了不同浓度的多种表面活性剂。在0.001％至0.01％的浓度下与组氨酸10mM pH 6.5、5％甘露醇一起测试了聚山梨醇酯80(PS80)。使测试配制品经受振荡应力(在350rpm下15h)或在NaCl 0.9％或右旋糖5％溶液中稀释至2mg/mL。估计了在光遮蔽(LO)下的不可见颗粒。在包含所有测试浓度的PS80的配制品的情况下获得了等同结果，甚至在0.001％PS80的最低水平下也是如此，这显示了PS80在施加的应力下对艾萨妥昔单抗的高效稳定化。选择0.005％浓度的PS80以允许PS80在制造步骤(即配制的药物物质的配混、过滤和填充操作)期间的潜在吸附。
从配制品开发研究中选择了两种配制品：含有5％(w/v)甘露醇或10％(w/v)蔗糖的组氨酸10mM、PS80 0.005％(w/v)pH 6.5，并且测试了六个月稳定性，如表S所示。
表S
Figure GDA0003445736460000961
a日光测试暴露：总照度不小于120万勒克斯小时，并且积分近紫外线能量不小于200瓦特.小时/平方米。在相同条件下储存暗对照样品，以消除由于局部温度变化而产生的任何影响。
基于不同分析程序的可变性，任一种配制品之间均未观察到显著差异，除了在日光测试暴露下，其中含有甘露醇的原型具有更多的酸性形式。此外，甘露醇可以在冻结温度下结晶。因此，选择蔗糖作为稳定剂。
因此，开发了含有以下的药物配制品1：
●5mg/mL艾萨妥昔单抗
●10mM组氨酸
●10％(w/v)蔗糖
●0.005％(w/v)聚山梨醇酯80
●pH 6.5。
配制品1中配制的艾萨妥昔单抗在+5℃±3℃下具有24个月保存期。5mg/ml浓度的艾萨妥昔单抗与非常低剂量的艾萨妥昔单抗是相配的，以满足最小预期生物效应水平(MABEL)给药方案；然而，为了允许施用更高剂量，还需要含有更高浓度的艾萨妥昔单抗的配制品。
配制品2(含有20mg/ml艾萨妥昔单抗)的开发
测试了组氨酸缓冲剂的pH和摩尔浓度，以实现潜在的稳定性改善和更高的缓冲能力。在以下浓度和pH值下测试了组氨酸：10mM，pH＝6.0；10mM，pH＝6.5；20mM，pH＝6.0；以及20mM，pH 6.5。通过在热应力条件(即，在40℃下1个月)下测量以下来评价艾萨妥昔单抗在每种测试配制品中的稳定性：聚集(通过SE-HPLC测得的HMWS和LMWS)、不可见颗粒计数(使用流式细胞显微术(FCM))、电荷异质性(使用弱阳离子交换色谱(WCX))、通过DLS测得的流体动力学半径值(Z平均值)和多分散指数(PdI)。令人惊讶的是，与pH 6.5配制品相比，在pH6.0配制品(10mM或20mM组氨酸)中观察到更好的艾萨妥昔单抗稳定化。因此，由于增加的艾萨妥昔单抗稳定性和更高的缓冲能力，选择pH 6.0的20mM组氨酸用于配制品2。
PS80表面活性剂含量的影响
在含有0.015％(w/v)与0.025％(w/v)之间的PS80的配制品中评估了PS80含量的影响。将振荡和在输注溶液中稀释作为应力条件来施加。
在使测试配制品经受振荡之后，对于范围在0.015％(w/v)与0.025％(w/v)之间的PS80含量，通过流式细胞显微术未观察到不可见颗粒的数量的差异。
在NaCl 0.9％溶液中稀释之后，测试了PS80含量在0.015％(w/v)与0.025％(w/v)之间的配制品的稳定性。将配制品在NaCl 0.9％输注袋中稀释至2mg/mL艾萨妥昔单抗。测量了样品的不可见颗粒。未观察到配制品之间的差异。因此，发现对于20mg/ml的艾萨妥昔单抗，PS80浓度在0.015％(w/v)与0.025％(w/v)之间的配制品具有相似的稳定性概况。
在长期储存下，PS80可能会随着时间的推移而降解。为了模拟长期储存的影响，通过施加搅拌、振荡和冻/融应力条件来评价PS80浓度为0.0057％(w/v)的配制品。此类条件对应于将最初含有0.020％或200ppm PS80的样品在5℃下储存50个月。
在暴露于搅动应力(搅拌和振荡)之后或在冻/解融应力之后未观察到聚集特征的变化。这证明，当在pH 6.0下以20mg/ml艾萨妥昔单抗与20mM组氨酸、10％(w/v)蔗糖一起配制时，艾萨妥昔单抗稳定性不会受到PS80含量降低为低至57ppm的影响，即使在暴露于搅动或冻融应力之后也是如此。
因此，开发了含有以下的药物配制品2：
●20mg/mL艾萨妥昔单抗
●20mM组氨酸
●10％(w/v)蔗糖
●0.02％(w/v)聚山梨醇酯80
●pH 6.0。
尽管出于清楚理解的目的，已通过说明和实施例的方式详细地描述了本公开文本，但所述描述和实施例不应当被解释为限制本公开文本的范围。将本文引用的所有专利和科学文献的公开内容都通过引用以其整体明确地并入。
序列表
<110> 赛诺菲
<120> 治疗多发性骨髓瘤的方法
<130> 18395-20312.41
<150> EP 19306554.7
<151> 2019-12-03
<150> US 62/943,716
<151> 2019-12-04
<150> US 62/931,014
<151> 2019-11-05
<150> US 62/899,094
<151> 2019-09-11
<150> US 62/861,954
<151> 2019-06-14
<150> US 62/847,826
<151> 2019-05-14
<150> US 62/797,876
<151> 2019-01-28
<160> 11
<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Asp Tyr Trp Met Gln
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<210> 8
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<210> 9
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 10
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (60)

1.一种抗CD38抗体，用于在治疗个体的多发性骨髓瘤中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述治疗包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且将地塞米松以40mg的剂量施用至75岁以下的个体，或者将地塞米松以20mg的剂量施用至75岁或以上的个体，
其中所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，
其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂，并且其中所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。
2.一种抗CD38抗体，用于在逆转患有多发性骨髓瘤的个体的肾功能损害的方法中使用，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中所述方法包括向所述个体施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且将地塞米松以40mg的剂量施用至75岁以下的个体，或者将地塞米松以20mg的剂量施用至75岁或以上的个体，
其中所述个体已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，并且
其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述至少两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。
3.一种液体药物配制品，所述液体药物配制品包含
(a)浓度为5-20mg/ml的艾萨妥昔单抗；
(b)选自组氨酸、乙酸盐和磷酸盐的缓冲剂；
(c)选自蔗糖和甘露醇的赋形剂；以及
(d)聚山梨醇酯80(PS80)。
4.根据权利要求3所述的液体药物配制品，其中艾萨妥昔单抗以5mg/ml的浓度存在，其中所述缓冲剂是组氨酸并且组氨酸的浓度是10mM，其中所述赋形剂是蔗糖并且蔗糖的浓度是10％(w/v)，其中PS80以0.005％(w/v)的浓度存在，并且其中所述药物配制品具有约6.0或约6.5的pH。
5.根据权利要求4所述的液体药物配制品，其中所述pH是约6.5。
6.根据权利要求3所述的液体药物配制品，其中艾萨妥昔单抗以20mg/ml的浓度存在，其中所述缓冲剂是组氨酸并且组氨酸的浓度是20mM，其中所述赋形剂是蔗糖并且蔗糖以10％(w/v)的浓度存在，其中PS80以0.02％(w/v)的浓度存在，并且其中所述药物配制品具有约6.0的pH。
7.一种治疗个体的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，
其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体在75岁以下，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上，
其中所述个体接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，
其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂，并且
其中所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)和/或所述治疗延长所述个体的总生存期(OS)。
8.一种改善有需要的个体的肾损害的方法，其中所述个体患有多发性骨髓瘤，所述方法包括向所述个体施用抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含(a)包含以下的重链可变结构域(VH)：含有氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、含有氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和含有氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ IDNO:3)的CDR-H3，和(b)包含以下的轻链可变结构域(VL)：含有氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQID NO:4)的CDR-L1、含有氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和含有氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，
其中以10mg/kg的剂量施用所述抗CD38抗体；以4mg的剂量施用泊马度胺；并且以40mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体在75岁以下，或者以20mg的剂量施用地塞米松，其中所述个体是75岁或以上，从而改善肾损害，
其中所述个体已接受过至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法，并且
其中所述至少两种用于多发性骨髓瘤的先前疗法中的至少一种是来那度胺，并且所述至少两种先前疗法中的至少一种是蛋白酶体抑制剂。
9.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7或8所述的方法，其中所述至少两种先前疗法不包括用抗CD38抗体的治疗和/或用泊马度胺的治疗。
10.根据权利要求1、2或9所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述个体对所述至少两种先前疗法中的至少一种没有反应，或者其中所述个体在所述至少两种先前疗法中的至少一种之后复发，或者其中所述个体在用所述两种先前疗法中的至少一种治疗期间或之后经历疾病进展。
11.根据权利要求2、9或10所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中选择患有多发性骨髓瘤的所述个体以基于所述个体患有肾损害进行施用。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述个体具有小于约60mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。
13.根据权利要求2和9-12中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中所述治疗延长所述个体的无进展生存期(PFS)。
14.根据权利要求2和9-13中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求8-13中任一项所述的方法，其中所述治疗延长所述个体的总生存期(OS)。
15.根据权利要求1、9-10和13中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7、9-10和13中任一项所述的方法，其中所述治疗将所述个体的PFS延长至少约9个月。
16.根据权利要求1、9-10和13中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7、9-10和13中任一项所述的方法，其中相对于接受过包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体，所述治疗将所述个体的PFS延长至少约4.5个月。
17.根据权利要求1、9、10和15-16中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7、9、10、15和16中任一项所述的方法，其中治疗逆转肾功能损害。
18.根据权利要求1-2和9-17中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-17中任一项所述的方法，其中所述个体比接受过包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体更快地实现对所述治疗的反应。
19.根据权利要求2和9-17中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求8-17中任一项所述的方法，其中所述个体比接受过包括泊马度胺和地塞米松而没有所述抗CD38抗体的治疗的患有多发性骨髓瘤的个体更快地实现对所述治疗的肾反应。
20.根据权利要求19所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述肾反应是完全肾反应。
21.根据权利要求19或20所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述完全肾反应持续至少60天。
22.根据权利要求1-2和9-21中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-21中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
23.根据权利要求1-2和9-22中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-22中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
24.根据权利要求1-2和9-23中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-23中任一项所述的方法，其中在第一28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中在所述第一28天周期的第1、8、15和22天施用所述抗CD38抗体，在所述第一28天周期的第1-21天中的每一天施用泊马度胺，并且在所述第一28天周期的第1、8、15和22天施用地塞米松。
25.根据权利要求24所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的一个或多个28天周期中进一步施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1和15天施用所述抗CD38抗体，在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1-21天中的每一天施用泊马度胺，并且在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1、8、15和22天施用地塞米松。
26.根据权利要求24或25所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期的第8、15和22天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中在所述第一28天周期的第8和15天，将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第1天，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的第15天，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
30.根据权利要求1-2和9-23中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-23中任一项所述的方法，其中在第一28天周期中施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中将所述抗CD38抗体在所述第一28天周期的每周施用一次，将泊马度胺施用所述第一28天周期的21天，并且将地塞米松在所述第一28天周期的每周施用一次。
31.根据权利要求30所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的一个或多个28天周期中进一步施用所述抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，
其中将所述抗CD38抗体在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的每隔一周施用一次，将泊马度胺施用所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的21天，并且地塞米松是在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期的每周一次。
32.根据权利要求30或31所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期中，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期中，将泊马度胺和地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中在所述第一28天周期之后的所述一个或多个28天周期中，将地塞米松在所述抗CD38抗体之前施用，并且其中将所述抗CD38抗体在泊马度胺之前施用。
36.根据权利要求1-2和9-35中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-29中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述抗CD38抗体。
37.根据权利要求1-2和9-36中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-30中任一项所述的方法，其中口服施用泊马度胺。
38.根据权利要求1-2和9-37中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-37中任一项所述的方法，其中口服施用地塞米松。
39.根据权利要求1-2和9-37中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-37中任一项所述的方法，其中静脉内施用地塞米松。
40.根据权利要求1-2和9-39中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-39中任一项所述的方法，其中所述个体对最新近的用于多发性骨髓瘤的先前疗法是难治性的。
41.根据权利要求40所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述最新近的先前疗法是来那度胺。
42.根据权利要求40所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述最新近的先前疗法是蛋白酶体抑制剂。
43.根据权利要求1-2和9-42中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-36中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。
44.根据权利要求1-2和9-43中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-37中任一项所述的方法，其中将来那度胺和所述蛋白酶体抑制剂组合施用。
45.根据权利要求1-2和9-44中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-38中任一项所述的方法，其中所述个体患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
46.根据权利要求1-2和9-45中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-39中任一项所述的方法，其中所述个体患有哮喘。
47.根据权利要求1-2和9-46中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-40中任一项所述的方法，其中所述个体患有支气管痉挛。
48.根据权利要求1-2和9-47中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-41中任一项所述的方法，其中所述个体具有选自以下的一种或多种细胞遗传学异常：del(17p)、t(4；14)和t(14；16)。
49.根据权利要求1-2和9-48中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-42中任一项所述的方法，其中所述个体是至少65岁但不到75岁。
50.根据权利要求1-2和9-48中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-42中任一项所述的方法，其中所述个体是75岁或以上。
51.根据权利要求1-2和9-50中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-44中任一项所述的方法，其中所述个体已接受过至少三种用于多发性骨髓瘤的先前疗法。
52.根据权利要求1-2和9-51中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-51中任一项所述的方法，其中所述个体是东亚的。
53.根据权利要求1-2和9-52中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-52中任一项所述的方法，其中所述个体处于根据国际分期系统(ISS)的III期。
54.根据权利要求1-2和9-53中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-53中任一项所述的方法，其中所述个体处于根据修订的国际分期系统(R-ISS)的III期。
55.根据权利要求1-2和9-54中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-54中任一项所述的方法，其中所述个体在治疗之后在10-4或更小的阈值下呈微小残留病(MRD)阴性。
56.根据权利要求55所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述个体在治疗之后在10-5或更小的阈值下呈MRD阴性。
57.根据权利要求56所述的用于所述用途的抗体或方法，其中所述个体在治疗之后在10-6或更小的阈值下呈MRD阴性。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中MRD经由下一代测序(NGS)来评估。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的用于所述用途的抗体或方法，其中MRD经由下一代流式细胞术(NGF)来评估。
60.一种试剂盒，所述试剂盒包含抗CD38抗体，所述抗CD38抗体用于与泊马度胺和地塞米松组合用以根据根据权利要求1-2和9-59中任一项所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求7-59中任一项所述的方法治疗患有多发性骨髓瘤的个体。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021009079A (es) 2019-01-28 2022-02-10 Sanofi Sa Metodos para tratar el mieloma multiple.
WO2020232173A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Sanofi Methods of administering anti-cd38 antibody to treat multiple myeloma
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
MX2022006882A (es) * 2019-12-05 2022-11-08 Sanofi Aventis Us Llc Formulaciones de anticuerpos anti-cd38 para administracion subcutanea.
EP4240416A1 (en) * 2020-11-03 2023-09-13 Sanofi-Aventis U.S. LLC Use of isatuximab for the treatment of multiple myeloma
CN114219787B (zh) * 2021-12-17 2024-08-06 三峡大学 一种初诊多发性骨髓瘤预后分期系统

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104703605A (zh) * 2012-08-09 2015-06-10 细胞基因公司 免疫相关和炎性疾病的治疗
WO2016022589A2 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
CN107033243A (zh) * 2005-03-23 2017-08-11 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
CN107614530A (zh) * 2015-05-13 2018-01-19 莫佛塞斯公司 用于多发性骨髓瘤（mm）的治疗
CN107708734A (zh) * 2015-06-22 2018-02-16 詹森生物科技公司 用抗cd38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
WO2018102740A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Rubius Therapeutics, Inc. Compositions and methods related to cell systems for penetrating solid tumors
CN108289876A (zh) * 2015-12-01 2018-07-17 肿瘤多肽股份公司 针对癌症的美乐芬剂量方案
WO2019012328A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-17 Biosight Pharma ANTICANCER POLY THERAPY

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2495257A3 (en) 2005-08-19 2012-10-17 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP4219561A3 (en) 2015-05-20 2023-11-08 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies
MX2021009079A (es) 2019-01-28 2022-02-10 Sanofi Sa Metodos para tratar el mieloma multiple.

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033243A (zh) * 2005-03-23 2017-08-11 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
CN104703605A (zh) * 2012-08-09 2015-06-10 细胞基因公司 免疫相关和炎性疾病的治疗
WO2016022589A2 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
CN107614530A (zh) * 2015-05-13 2018-01-19 莫佛塞斯公司 用于多发性骨髓瘤（mm）的治疗
CN107708734A (zh) * 2015-06-22 2018-02-16 詹森生物科技公司 用抗cd38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
CN108289876A (zh) * 2015-12-01 2018-07-17 肿瘤多肽股份公司 针对癌症的美乐芬剂量方案
WO2018102740A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Rubius Therapeutics, Inc. Compositions and methods related to cell systems for penetrating solid tumors
CN110225756A (zh) * 2016-12-02 2019-09-10 鲁比厄斯治疗法股份有限公司 与用于穿透实体瘤的细胞系统相关的组合物和方法
WO2019012328A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-17 Biosight Pharma ANTICANCER POLY THERAPY
CN110869029A (zh) * 2017-07-09 2020-03-06 拜欧赛特有限公司 组合癌症治疗

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN WILLAN: "Multiple myeloma in the very elderly patient: challenges and solutions", 《CLINICAL INTERVENTIONS IN AGING》, 1 April 2016 (2016-04-01), pages 428 *
JOSEPH MIKHAEL: "Final results of a phase Ib study of isatuximab (ISA) plus pomalidomide (Pom) and dexamethasone (dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 36, no. 15, 1 June 2018 (2018-06-01) *
舒冰焰: "CD38通过调控巨噬细胞活化促进肾脏损伤的作用和机制", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》, 15 January 2019 (2019-01-15), pages 27 *

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