KR20210120048A - 다발성 골수종의 치료 방법 - Google Patents

다발성 골수종의 치료 방법 Download PDF

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솔렌 르-귀네
뤼시 마나체-알베리시
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사노피
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Abstract

본 개시는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받은 개체에서 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 항-CD38 항체, 포말리도마이드(pomalidomide), 및 덱사메타손(dexamethasone)을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 다발성 골수종을 갖는 개체에서 신장 장애를 개선하는 방법이 제공된다.

Description

다발성 골수종의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 3일에 출원된 유럽 특허 출원 제19306554.7호; 2019년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/943,716호; 2019년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/931,014호; 2019년 9월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/899,094호; 2019년 6월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/861,954호; 2019년 5월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/847,826호; 2019년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/797,876호의 우선권을 주장하고, 상기 출원 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
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분야
본 개시는 포말리도마이드(pomalidomide) 및 덱사메타손(dexamethasone)과 조합하여 항-CD38 항체를 투여함으로써 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다발성 골수종(MM)은 골수(BM)에서 형질 세포의 클론 증식 및 과도한 양의 단클론성 면역글로불린(일반적으로 IgG 또는 IgA 유형 또는 유리 소변 경쇄, 즉, 파라단백질, M-단백질 또는 M-성분)의 생산을 특징으로 하는 악성 형질 세포 질환이다. MM 환자는 골통, 골절, 피로, 빈혈, 감염, 고칼슘혈증, 및 신장 문제를 경험할 수 있다(Rollig et al. (2015) Lancet. 385(9983):2197-208). CD38의 발현은 특히 이러한 단백질에 대하여 환자의 >98%가 양성이기 때문에 MM에서 특히 주목된다(Goldmacher et al. (1994) Blood. 84(9):3017-25; Lin et al. (2004) Am J Clin Pathol. 121(4):482-8). 악성 클론 MM 세포에서의 CD38의 강력하고 균일한 발현은 정상 세포에서의 제한된 발현 패턴과 대조적인데, 이는 이러한 항원이 종양 세포의 특이적 표적화에 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
MM 요법의 현재 목적은 가능한 한 효과적으로 질환을 통제하고, 삶의 질을 최대한 높이고, 생존을 연장하는 것이다. 질환 궤도는 환자마다 다르지만, 재발은 피할 수 없으며, 재발 후 각 치료에 대한 반응 깊이 및 기간은 일반적으로 줄어든다. 일반적으로, MM 환자는 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib), 익사조밉(ixazomib), 및 카르필조밉(carfilzomib)) 및 면역 조절제 또는 "IMiD®"(예를 들어, 레날리도마이드(lenalidomide) 및 탈리도마이드(thalidomide)), 단클론성 항체(예를 들어, 엘로투주맙(elotuzumab)), 히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase; HDAC) 억제제(예를 들어, 파노비노스타트)와 같은 작용제를 단독으로 또는 조합하여 사용함으로써 이들의 수명 동안 평균 4 개 내지 8 개의 상이한 요법을 받을 것이다. 그러나, 환자가 이들 작용제에 불응성이 되면, 생존은 제한되고, 이들이 줄기 세포 이식(stem cell transplant; SCT), 화학요법, 프로테아좀 억제제, 및 면역조절 약물(IMiD®)에 실패한 후 환자를 치료하기 위해 더 새로운 치료 선택이 요구된다. 더 새로운 요법으로 환자 결과를 극적으로 개선하더라도, MM은 여전히 불치병으로 남아 있다. 따라서, 프로테아좀 억제제 및 면역조절제를 포함하여 적어도 2 개의 상이한 라인의 요법을 받은 적이 있거나 프로테아좀 억제제 및 IMiD®에 이중 불응성인 환자의 치료는 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있다.
특허 출원, 특허 공보, 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하여 본원에서 인용되는 모든 참고문헌은 각 개별 참고문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개체에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 치료는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 40 mg의 용량으로 75 세 미만의 개체에게 투여되거나, 덱사메타손은 20 mg의 용량으로 75 세 이상의 개체에게 투여되고, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았고, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드이고, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제이고, 치료는 개체의 무진행 생존(progression free survival; PFS) 및/또는 전체 생존(overall survival; OS)을 연장시키는, 항-CD38 항체가 제공된다.
다발성 골수종이 있는 개체에서 신장 기능 장애를 역전시키는 방법에 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 방법은 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 40 mg의 용량으로 75 세 미만의 개체에게 투여되거나, 덱사메타손은 20 mg의 용량으로 75 세 이상의 개체에게 투여되고, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았고, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드이고, 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제인, 항-CD38 항체가 제공된다.
또한, (a) 5 mg/ml 내지 20 mg/ml 농도의 이사툭시맙(isatuximab); (b) 히스티딘, 아세테이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제; (c) 수크로스 및 만티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제, 및 (d) 폴리소르베이트 80(PS80)을 포함하는, 액상의 약제학적 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 이사툭시맙은 5 mg/ml의 농도로 존재하고, 완충제는 히스티딘이고 히스티딘은 10 mM의 농도로 존재하고, 부형제는 수크로스이고 수크로스는 10% (w/v)의 농도로 존재하고, PS80은 0.005% (w/v)의 농도로 존재하고, 약제학적 제형은 약 6.0 또는 약 6.5의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형의 pH는 약 6.5이다. 일부 구현예에서, 이사툭시맙은 20 mg/ml의 농도로 존재하고, 완충제는 히스티딘이고 히스티딘은 20 mM의 농도로 존재하고, 부형제는 수크로스이고 수크로스는 10% (w/v)의 농도로 존재하고, PS80은 0.02% (w/v)의 농도로 존재하고, 약제학적 제형은 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형은 무균이다.
다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법으로서, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 치료는 개체의 무진행 생존(PFS)을 연장시키는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 10 mg/kg 용량의 항-CD38 항체, 4 mg 용량의 포말리도마이드, 및 40 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 미만임) 또는 20 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 이상임)의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드였다. 일부 구현예에서, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제였다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 전체 생존(OS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 개체에서 신장 기능 장애를 역전시킨다.
또한, 다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법으로서, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 치료는 개체의 전체 생존(OS)을 연장시키는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 40 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 미만임) 또는 20 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 이상임)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드였다. 일부 구현예에서, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제였다. 일부 구현예에서, 치료는 개체에서 신장 기능 장애를 역전시킨다.
다발성 골수종이 있는 인간 개체에서 신장 장애를 개선하는 방법으로서, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 40 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 미만임) 또는 20 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 이상임)으로 투여된다.
본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 선행 요법은 항-CD38 항체를 이용한 치료 및/또는 포말리도마이드를 이용한 치료를 포함하지 않았다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나에 대해 반응하지 않았거나, 개체는 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나 이후에 재발했거나, 개체는 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나를 이용한 치료 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험했다.
본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 다발성 골수종이 있는 개체는 신장 장애를 갖는 개체를 기초로 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 투여를 위해 선택된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 신장 장애가 있는 개체는 치료 시작 전 약 60 mL/min/1.73 m2 미만, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate; eGFR)을 갖는다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 신장 장애가 있는 개체는 치료 시작 전 약 60 mL/min/1.73 m2 미만, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드였다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제였다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 방법은 개체의 무진행 생존(PFS)을 연장시킨다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 방법은 개체의 전체 생존(OS)을 연장시켰다.
또한, 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 치료는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 치료는 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 연장시키는, 항-CD38 항체가 제공된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 40 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 미만임) 또는 20 mg의 용량(여기서, 개체는 75 세 이상임)으로 투여된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드였다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제였다.
또한, 개체에서 신장 기능 장애를 역전시키는 데 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 치료는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-CD38 항체가 제공된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종을 갖는다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 신장 장애를 갖는 것에 근거하여 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 투여를 위해 선택된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 치료 시작 전 약 60 mL/min/1.73 m2 미만, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 치료 시작 전 약 60 mL/min/1.73 m2 미만, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 40 mg의 용량으로 투여되거나 개체가 75 세 이상인 경우 20 mg의 용량으로 투여된다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드였다. 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법의 일부 구현예에서, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제였다.
일부 구현예에서, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법은 개체의 PFS를 적어도 약 9 개월 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법은 개체의 PFS를 약 11.53 개월 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법은 개체의 PFS를 약 11.14 개월 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법은 개체의 PFS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받은 다발성 골수종을 갖는 개체에 비해 적어도 약 4.5 개월 연장시킨다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받은 다발성 골수종을 갖는 개체보다 빨리 치료에 대한 반응을 달성한다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받은 다발성 골수종을 갖는 개체보다 빨리 치료(예를 들어, 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법에 따른, 예를 들어, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료)에 대한 신장 반응을 달성한다. 일부 구현예에서, 신장 반응은 완전 신장 반응이다. 일부 구현예에서, 완전 신장 반응은 적어도 60 일 동안 지속된다.
일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 SEQ ID NO: 7 또는 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다.
일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기로 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 추가로 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차 및 15 일차에 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기의 8 일차 및 15 일차에 포말리도마이드 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 15 일차에 포말리도마이드 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기에 매주 1 회 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기의 21 일 동안 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 매주 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 격주로 1 회 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 21 일 동안 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 매주 1 회 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기에 포말리도마이드 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 여기서 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 포말리도마이드 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 가장 최근의 선행 요법은 레날리도마이드였다. 일부 구현예에서, 가장 최근의 선행 요법은 프로테아좀 억제제였다. 임의의 본원의 용도를 위한 항체 또는 본원의 방법에 따른 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉, 및 익사조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제는 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 만성 폐쇄성 폐 장애(chronic obstructive pulmonary disorder; COPD)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 천식을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 기관지경련을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 포말리도마이드를 이용한 선행 요법을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 이용한 선행 요법을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 다라투무맙을 이용한 선행 요법을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 del(17p), t(4;14), 및 t(14;16)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포유전 이상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 적어도 65 세이되, 75 세 미만이다. 일부 구현예에서, 개체는 75 세 이상이다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 3 회의 선행 요법을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 동아시아인(예를 들어, 일본 사람, 한국 사람, 또는 대만 사람)이다. 일부 구현예에서, 개체는 국제 병기분류 체계(International Staging System; ISS)에 따른 III 기이다. 일부 구현예에서, 개정된 국제 병기분류 체계(Revised International Staging System; R-ISS)에 따른 III 기이다. 일부 구현예에서, 개체는 치료 후 10-4 이하(예를 들어, 여기서 "10-4"는 환자 골수 샘플에서 104 개의 골수 세포 당 1 개 미만의 종양 세포가 존재한다는 것을 의미함), 치료 후 10-5 이하(예를 들어, 여기서 "10-5"는 환자 골수 샘플에서 105 개의 골수 세포 당 1 개 미만의 종양 세포가 존재한다는 것을 의미함), 또는 치료 후 10-6 개 이하(예를 들어, 여기서 "10-6"은 환자 골수 샘플에서 106 개의 골수 세포 당 1 개 미만의 종양 세포가 존재한다는 것을 의미함)의 임계값에서 최소 잔존 질환(minimal residual disease; MRD) 음성이다. 일부 구현예에서, MRD는 차세대 시퀀싱(next generation sequencing; NGS)을 통해 평가된다. 일부 구현예에서, MRD는 차세대 유세포 분석(next generation flow cytometry; NGF)을 통해 평가된다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, MRD는 양전자 방출 단층촬영-전산화 단층촬영(PET-CT) 스캔을 통해 평가된다.
본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따라 다발성 골수종 개체를 치료하기 위해 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합하여 사용하기 위한 항-CD38 항체를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 이사툭시맙을 포함하는 액상의 약제학적 제형이 제공된다. 일 구현예에서, 본원의 약제학적 제형은 5 mg/ml 내지 20 mg/ml 농도의 이사툭시맙, 히스티딘, 아세테이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제, 및 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제, 및 비이온성 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 20(PS20), 폴리소르베이트 80(PS80) 또는 폴록사머 188)를 포함하고, 여기서 약제학적 제형의 pH는 약 5.5 내지 약 7.4이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 20 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 수크로스, 약 0.2% (w/v) 폴리소르베이트 80, 및 약 20 mg/ml 이사툭시맙을 포함하고, 여기서 약제학적 제형의 pH는 약 6.0이다.
본 특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면이 포함된다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불 시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 임상 시험의 연구 설계에 대한 개략도를 제공한 것이다. IPd(실험) 군에는 154 명의 환자가 포함되었다. Pd(대조) 군에는 153 명의 환자가 포함되었다.
도 2는 독립 반응 위원회(Independent Response Committee; IRC)에 의해 평가하는 경우 IPd 군(이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손) 대 Pd 군(포말리도마이드 + 덱사메타손)에서 환자의 무진행 생존(PFS)에 대한 카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier Plot)을 제공한 것이다.
도 3은 연구원에 의해 평가하는 경우 IPd 군(이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손) 대 Pd 군(포말리도마이드 + 덱사메타손)에서 환자의 무진행 생존(PFS)에 대한 카플란-마이어 플롯을 제공한 것이다.
도 4는 IPd 군(이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손) 대 Pd 군(포말리도마이드 + 덱사메타손)에서 환자의 전체 생존(OS)에 대한 카플란-마이어 플롯을 제공한 것이다.
도 5는 IPd 군 대 Pd 군에서 다양한 기준선 특징(예를 들어, 연령, eGFR, 선행 라인의 요법, 이전 ASCT(자가 줄기 세포 이식), 세포유전 위험 인자 등)을 갖는 환자에서 PFS의 하위그룹 분석을 보여주는 포레스트 플롯(Forest Plot)을 제공한 것이다.
도 6a는 최소 잔존 질환(MRD) 음성인, MRD 양성이지만 VGPR 이상을 달성한, PR을 달성한, 또는 치료 시작 후 PR 미만을 달성한, IPd 군(이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손)에서 환자의 무진행 생존(PFS)에 대한 카플란-마이어 플롯을 제공한 것이다.
도 6b는 최소 잔존 질환(MRD) 음성인, MRD 양성이지만 VGPR 이상을 달성한, PR을 달성한, 또는 치료 시작 후 PR 미만을 달성한, IPd 군(이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손)에서 환자의 전체 생존(OS)에 대한 카플란-마이어 플롯을 제공한 것이다.
도 7은 Isa-Pd 군 대 Pd 군에서 기준선 eGFR <50 mL/min/1.73 m2를 갖는 환자에서 완전 신장 반응(CRenal) 및 항구적 CRenal까지의 시간을 나타낸 것이다. 항구적 CRenal("지속적 CRenal"로도 알려짐)은 적어도 60 일 동안 지속되는 완전 신장 반응이다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태는 달리 문맥에서 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자"에 대한 언급은 선택적으로 둘 이상의 그러한 분자의 조합물을 포함하며, 다른 경우에도 마찬가지이다.
"지속적 반응"은 질환(예를 들어, 다발성 골수종)의 진행을 예방하거나 지연시키고/지연시키거나 치료의 중단 후 하나 이상의 반응 기준을 개선하는 데 있어서의 지속 효과를 지칭한다. 예를 들어, 다발성 골수종 치료에 대한 반응은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346)] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에서의 기준에 따라 측정될 수 있다. (하기 표 A 및 본원의 표 B 를 또한 참조한다). 일부 구현예에서, 지속 반응은 치료 기간과 적어도 동일한, 예를 들어, 치료 기간의 적어도 1.5X, 2.0X, 2.5X, 또는 3.0X 길이인 기간을 갖는다.
[표 A]
표준 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG)반응 기준
Figure pct00001
Figure pct00002
용어 "약제학적 제형"은, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적일 수 있게 하는 형태이고 제형이 투여될 대상체에 허용 가능하지 않은 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 무균이다. "약제학적으로 허용되는" 부형제(비히클, 첨가제)는 유효 용량의 사용되는 활성 성분을 제공하도록 대상체 포유동물에게 알맞게 투여될 수 있는 것들이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 임상 병리학의 과정 동안 치료되는 질환 또는 세포(예를 들어, 암 세포)의 자연적 과정을 변경시키도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과에는 질환 진행 속도 감소, 질환 상태 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후가 포함된다. 예를 들어, 암 세포의 증식 감소(또는 파괴), 질환으로 인해 초래된 증상 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 상승, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약물의 용량 감소, 및/또는 개체의 생존 연장을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 암과 관련된 하나 이상의 증상이 완화되거나 없어지는 경우, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다.
본원에서 사용되는 "질환의 진행 지연"은 질환(예컨대, 암)의 발달의 지연, 방해, 감소, 저지, 안정화, 및/또는 연기를 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 기간일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은 사실상 개체에 질환이 발병하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 전이의 발생과 같은 후기 암이 지연될 수 있다.
"유효량"은 적어도, 특정 장애의 측정 가능한 개선 또는 예방을 야기하는 데 필요한 최소량이다. 본원의 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 요망되는 반응을 유발하는 항체의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 큰 양이다. 예방 용도를 위해, 유익하거나 요망되는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상, 이의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 위험의 근절 또는 감소, 중증도의 감소, 또는 질환의 발병 지연과 같은 결과를 포함한다. 치료 용도를 위해, 유익하거나 요망되는 효과는 질환으로 인해 초래된 하나 이상의 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 상승, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약물의 용량 감소, 예컨대 표적화를 통한 또 다른 의약의 효과 향상, 질환의 진행 지연, 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우, 약물의 유효량은 암 세포의 수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시킴); 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시킴); 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도 완화의에 효과가 있을 수 있다. 유효량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적 상, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 직접적으로든 간접적으로든 예방적 또는 치료적 처치를 달성하는 데 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물과 함께 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 작용제는 하나 이상의 다른 작용제와 함께 요망되는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공된 것으로 여겨질 수 있다.
본원에서 사용되는 "함께"는 어느 한 치료 양식에 추가하여 또 다른 치료 양식을 시행하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "함께"는 개체에게 어느 한 치료 양식의 시행 전, 그 동안, 또는 그 후에 다른 치료 양식을 시행하는 것을 지칭한다.
치료를 목적으로 하는 "대상체" 또는 "개체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 소 등을 포함하여 포유동물로 분류되는 임의의 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본원에서 용어 "항체"는 광의적으로 사용되며, 구체적으로 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한 단클론성 항체(전장 단클론성 항체 포함), 다클론성 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함한다.
인간 경쇄는 전형적으로 카파 및 람다 경쇄로 분류되며, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되며, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 항체의 아이소타입(isotype)을 규정한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여러 하위부류를 갖는다. IgM은 IgM1 및 IgM2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하위부류를 갖는다. IgA는 유사하게 IgA1 및 IgA2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하위부류로 세분된다. 전장 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 도메인은 전형적으로 약 12 개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 이때 중쇄는 또한 약 10 개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어, 그 전체가 모든 목적 상 참조로 포함되는 문헌[FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989)]을 참조한다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다. 항체의 가변 도메인은 전형적으로 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 불리는 3 개의 초가변 영역에 의해 연결되는 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 두 사슬로부터의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역과 나란히 정렬되며, 이는 특이적 에피토프에 결합하는 것을 가능하게 할 수 있다. 아미노-말단에서부터 카르복실-말단까지, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두는 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 순서대로 포함한다.
용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 발생하는 3 개의 CDR의 그룹을 지칭한다. 이들 CDR의 정확한 경계부는 상이한 체계에 따라 상이하게 규정되었다. 카바트(Kabat)(Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST(National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))에 의해 기술된 체계는 항체의 임의의 가변 영역에 적용 가능한 명백한 잔기 넘버링 체계를 제공할 뿐만 아니라, 3 개의 CDR을 규정하는 정확한 잔기 경계부도 제공한다. 이들 CDR은 카바트 CDR로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "Fc"는 단량체 형태이든 다량체 형태이든지 간에, 항체의 분해로부터 생기거나 다른 수단에 의해 생성된 비-항원-결합 단편의 서열을 지칭하며, 힌지 영역을 함유할 수 있다. 고유 Fc의 본래의 면역글로불린 공급원은 바람직하게는 인간 기원이며, 임의의 면역글로불린일 수 있다. Fc 분자는 공유적(즉, 이황화 결합) 및 비-공유적 회합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 링킹될 수 있는 단량체형 폴리펩티드로 구성된다. 고유 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 이황화 결합의 수는 부류(예를 들어, IgG, IgA, 및 IgE) 또는 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2, 및 IgG4)에 따라 1 개 내지 4 개의 범위이다. Fc의 한 예로는 IgG의 파파인 분해로부터 생성된 이황화 결합 이량체가 있다. 본원에서 사용되는 용어 "고유 Fc"는 단량체, 이량체, 및 다량체 형태의 총칭이다.
본원에서 사용되는 "전체 반응률" 또는 "ORR"은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에 기재된 IMWG 반응 기준을 이용하여 IRC에 의해 평가하는 경우 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 및 부분 반응(PR)을 갖는 환자의 비율을 지칭한다. 또한 표 A 및 표 B 를 참조한다.
개요
다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받은 적이 있는 개체에서 다발성 골수종을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한 방법 또는 항체가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법은 유효량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙), 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 개체는 치료 후 최소 잔존 질환(MRD)에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 치료는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 없는 포말리도마이드 및 덱사메타손의 투여를 포함하는 치료에 비해 개체의 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 신장 기능 장애를 개선한다. 또한, 다발성 골수종을 갖는 개체에서 신장 장애를 개선하는 데 사용하기 위한 방법 또는 항체가 제공된다.
항-CD38 항체
일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 SEQ ID NO: 7과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 SEQ ID NO: 8 또는 SEQ ID NO: 9와 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 SEQ ID NO: 7을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 8 또는 SEQ ID NO: 9를 포함하는 VL을 포함한다.
Figure pct00003
일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙(CAS 등록 번호: 1461640-62-9)이다. hu38SB19 및 SAR650984로도 알려진 이사툭시맙은, 전체 내용이 둘 다 본원에 참조로 포함되는, WO 2008/047242 및 미국 특허 제8,153,765호에 기재된 항-CD38 항체이다.
이사툭시맙의 중쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00004
이사툭시맙의 경쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00005
항-CD38 항체는 재조합 방법을 이용하여 생산될 수 있다. 항-항원 항체의 재조합 생산을 위해, 항체를 인코딩하는 핵산이 단리되고, 추가적인 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능 벡터에 삽입된다. 항체를 인코딩하는 DNA는 용이하게 단리되고, 통상적인 과정을 이용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 탐침을 이용하여) 시퀀싱될 수 있다. 다수의 벡터들이 이용 가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제의 기점(origin), 하나 이상의 표지 유전자(marker gene), 인핸서 요소(enhancer element), 프로모터, 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 벡터는 전형적으로 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포로 형질전환된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 일부 구현예에서, 진핵 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예로는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 라인(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 태아 신장 라인(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 어린 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 라인(Hep G2)이 있다. 그 밖의 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 포함한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주, 예컨대, NS0 및 Sp2/0를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268]을 참조한다. 세포로부터 제조된 항-CD38 항체는, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 전형적으로 바람직한 정제 단계 중 하나이다. 일반적으로, 상술된 방법과 일치하고/일치하거나 당업자에 의해 적절한 것으로 여겨지는, 연구, 시험, 및 임상 적용에 사용하기 위한 항체를 제조하기 위한 다양한 방법은 당업계에 잘 확립되어 있다.
포말리도마이드
포말리도마이드의 화학명은 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온이며, 포말리도마이드는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
포말리도마이드는 C13H11N3O4의 분자식 및 273.24 g/mol의 분자량을 갖는다. 포말리도마이드는 POMALYST, POMALID, IMNOVID 등으로 상업적으로 입수 가능하다.
덱사메타손
덱사메타손의 화학명은 1-데하이드로-16알파-메틸-9알파-플루오로하이드로코르티손이며, 덱사메타손은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00007
덱사메타손은 C22H29FO5의 분자식 및 392.461 g/mol의 분자량을 갖는다. 덱사메타손은 경구 및 정맥내 투여용 제형으로서 상업적으로 입수 가능하다. 덱사메타손에 대한 예시적인 상품명은, 예를 들어, DECADRON, MAXIDEX, HEXADROL, DEXACORT, DEXASONE, ORADEXON, SUPERPREDNOL, DEXALONA 등을 포함한다.
약제학적 조성물 및 제형
또한, 예를 들어, 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙), 포말리도마이드, 또는 덱사메타손을 포함하는 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 제형이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙), 포말리도마이드, 및 덱사메타손 각각은 개별적인 약제학적 조성물로서 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 제형은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 비이온성 계면활성제, 예컨대, PS80을 포함한 적합한 부형제는 미국 및 유럽 약전(각각 USP 및 PhEu) 및 2015년 중국 약전(ChP, 예를 들어, 주사용의 폴리소르베이트 80이 기재됨)에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 5 mg/ml 내지 20 mg/ml 농도의 이사툭시맙, 히스티딘, 아세테이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제, 및 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제, 및 0.001% 내지 0.03%의 비이온성 계면활성제(예컨대, PS20, PS80 또는 폴록사머 188)를 포함하고, 여기서 약제학적 제형의 pH는 약 5.5 내지 약 7.4이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 5 mg/ml 이사툭시맙, 10 mM 히스티딘 또는 10 mM 아세테이트, 10% (w/v) 수크로스 또는 5% 만니톨, 및 0.001%, 0.005%, 또는 0.01% (w/v) 비이온성 계면활성제를 포함하고, 여기서 약제학적 제형의 pH는 약 6.0 또는 약 6.5이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 5 mg/ml 이사툭시맙, 10 mM 히스티딘, 10% (w/v) 수크로스, 및 0.005% (w/v) PS80을 포함하고, 약제학적 제형의 pH는 약 6.0 또는 약 6.5이다. 일부 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 PS80이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)는 약 20 mg/mL 항체, 약 20 mM 히스티딘, 약 10% (w/v) 수크로스, 및 약 0.02% (w/v) 비이온성 계면활성제(예컨대, PS20, PS80 또는 폴록사머 188)를 포함하는 약제학적 제형이고, 여기서 약제학적 제형의 pH는 약 6.0이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)은 약 20 mg/mL의 항체, 약 100 mg/mL의 수크로스, 2.22 mg/mL의 히스티딘 하이드로클로라이드 일수화물, 약 1.46 mg/ml의 히스티딘, 및 약 0.2 mg/ml의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 제형이다. 일부 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 PS80이다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 주사용수(WFI), 예컨대, 멸균 주사용수(SWFI)를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 무균이다. 일부 구현예에서, 일회용 제형은 5 ml의 약제학적 제형(즉, 100 mg의 항-CD38 항체)을 포함한다. 일부 구현예에서, 일회용의 5 ml 약제학적 제형은, 예를 들어, 탄성 마개가 구비된 I형 6 mL 무색 투명 유리 바이알에 제공된다. 일부 구현예에서, 바이알의 충전 부피는 5 mL의 제거를 보장하도록 확립되었다. 일부 구현예에서, 충전 부피는 5.4 mL이다. 일부 구현예에서, 일회용 제형은 25 ml 약제학적 제형(즉, 500 mg의 항-CD38 항체)을 포함한다. 일부 구현예에서, 일회용 25 ml 약제학적 제형은, 예를 들어, 탄성 마개가 구비된 30 mL 무색 투명 유리 바이알에 제공된다. 일부 구현예에서, 바이알의 충전 부피는 25 mL의 제거를 보장하도록 확립되었다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 적어도 약 6 개월, 12 개월, 18 개월, 24 개월, 30 개월, 또는 36 개월(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 동안 안정하고, 광으로부터 보호된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 0.9% 염화나트롬 또는 5% 덱스트로스 중에 주입을 위해 희석된다. 일부 구현예에서, 희석된 주입 용액은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 42 시간, 또는 48 시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함)까지 안정하다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액은 약 2℃ 내지 약 8℃의 저장 후에 실온에서 추가 8 시간(예를 들어, 주입 시간 포함) 동안 안정하다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액은 광의 존재에서 안정하다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액이 희석되는 백(bag)은 디(에틸헥실) 프탈레이트(DEHP) 또는 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA)와 폴리올레핀(PO), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐 클로라이드(PVC)로부터 제작된다. 일부 구현예에서, 주입에 사용된 튜빙은 인-라인 필터(폴리에테르설폰(PES), 폴리설폰 또는 나일론)가 구비된 PE, PVC(DEHP 존재 또는 부재), 폴리부틸디엔(PBD), 또는 폴리우레탄(PU)으로부터 제작된다.
포말리도마이드 및 덱사메타손의 약제학적 제형은 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들어, 포말리도마이드는 POMALYST®를 포함하여 (본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은) 다양한 상품명으로 공지되어 있다. 덱사메타손은 DECADRON, MAXIDEX, 및 HEXADROL을 포함하여 (본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은) 다양한 상품명으로 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및/또는 덱사메타손은 개별 용기에 제공된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및/또는 덱사메타손은 상업적으로 입수 가능한 제품과 함께 입수 가능한 처방 정보에 기재된 바와 같이 개체에게 투여하기 위해 각각 사용되고/사용되거나 제조된다.
치료 방법 및 치료에서의 용도를 위한 항체
개체(예를 들어, 인간 개체)에서 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한 방법 및 항체로서, 유효량의 항-CD38 항체(예를 들어, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체), 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법(예를 들어, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제)을 받은, 방법 및 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여는 개체에서 지속적인 반응을 야기한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여는 개체의 무진행 생존(PFS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여는 개체의 전체 생존(OS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여는 더 낮은 최소 잔존 질환(MRD)을 야기한다. 일부 구현예에서, 개체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여 후 MRD 음성이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여 전에 개체는 신장 기능 장애를 나타냈다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여는 개체에서 신장 기능을 개선한다. 일부 구현예에서, 개체는 성인, 예를 들어, 적어도 18 세이다.
다발성 골수종이 있는 개체(예를 들어, 인간 개체)에서 신장 장애를 개선하는 데 사용하기 위한 방법 또는 항체로서, 유효량의 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법 또는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종이 있는 개체는 신장 장애를 갖는 것을 기초로 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손의 투여를 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종 및 신장 장애가 있는 개체는 불량한 예후를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 성인, 예를 들어, 적어도 18 세이다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 60 mL/min/1.73 m2 내지 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 60 mL/min/1.73 m2 내지 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는 개체는 경증 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 내지 약 60 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 내지 약 60 mL/min/1.73 m2 미만(예를 들어, 약 30 mL/min/1.73 m2 미만, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 60 mL/min/1.73 m2 미만)의 eGFR을 갖는 개체는 중등도 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 eGFR을 갖는 개체는 중증 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 60 mL/min/1.73 m2 내지 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 60 mL/min/1.73 m2 내지 약 90 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 개체는 경증의 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 내지 약 60 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 내지 약 60 mL/min/1.73 m2 미만(예를 들어, 약 50 mL/min/1.73 m2 미만, 또는 약 60 mL/min/1.73 m2 미만)의 크레아티닌 청소율을 갖는 개체는 중등도 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체가 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 경우, 개체는 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전에 약 30 mL/min/1.73 m2 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 개체는 중증 신장 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 후에 신장 반응을 달성한다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 후에 완전 신장 반응을 달성한다. 일부 구현예에서, 완전 신장 반응은 치료 시작 전 < 50 mL/min/1.73 m2부터 치료 중 적어도 1 회 평가로 ≥ 60 mL/min/1.73 m2까지 기준선 eGFR 또는 크레아티닌 청소율의 개선으로 특징화된다. 일부 구현예에서, 개체는 치료 시작 후 지속적 완전 신장 반응을 달성한다. 지속적 완전 신장 반응은 또한 "항구적 완전 신장 반응"으로도 알려져 있다. 일부 구현예에서, 지속적 완전 신장 반응(또는 "항구적 완전 신장 반응")은 적어도 약 60 일 동안 지속되는 치료 시작 전 < 50 mL/min/1.73 m2부터 ≥ 60 mL/min/1.73 m2까지의 기준선 eGFR 또는 크레아티닌 청소율의 개선으로 특징화된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 첫 신장 반응까지의 시간은 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 첫 신장 반응까지의 시간보다 짧다. 일부 구현예에서, "첫 신장 반응까지의 시간"은 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료의 첫 시행일과 신장 반응의 첫 징후일 사이의 기간을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 완전 신장 반응까지의 시간은 치료 시작부터 대략 8 주, 8.5 주, 9 주, 9.5 주, 10 주, 10.5 주, 11 주, 11.5 주, 12 주, 12.5 주, 13 주, 13.5 주, 14 주, 14.5 주, 15 주, 15.5 주, 또는 16 주(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 완전 신장 반응까지의 시간은 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 완전 신장 반응까지의 시간보다 약 1 주, 1.5 주, 2 주, 2.5 주, 3 주, 3.5 주, 3.6 주, 3.7 주, 3.8 주, 3.9 주, 또는 4 주(이들 값 사이의 임의의 범위를 포함) 중 어느 하나만큼 더 짧다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 지속적 완전 신장 반응("항구적 완전 신장 반응"으로도 알려짐)까지의 시간은 치료 시작부터 약 1 주, 1.5 주, 2 주, 2.1 주, 2.2 주, 2.3 주, 2.4 주, 2.5 주, 2.6 주, 2.7 주, 2.8 주, 2.9 주, 또는 3 주(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 완전 신장 반응까지의 시간은 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 완전 신장 반응까지의 시간보다 약 1 주, 1.5 주, 2 주, 2.1 주, 2.2 주, 2.3 주, 2.4 주, 2.5 주, 2.6 주, 2.7 주, 2.8 주, 2.9 주, 또는 3 주(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 더 짧다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료는 개체에서 말기 신장 질환(ESRD)을 예방하거나 지연시킨다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체보다 ESRD 발병 확률이 더 낮다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 ESRD는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에 비해 적어도 약 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주 중 어느 하나; 적어도 약 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 18 개월, 24 개월, 30 개월, 36 개월, 42 개월, 또는 48 개월 중 어느 하나만큼; 또는 48 개월 넘게(예를 들어, 약 4.5 년, 5 년, 5.5 년, 또는 6 년 중 어느 하나)(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 지연된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법은 개체의 무진행 생존(PFS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법은 개체의 전체 생존(OS)을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 개체는 치료(예를 들어, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료) 후 최소 잔존 질환(MRD)에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)(예를 들어, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제)을 받은 적이 있다.
일부 구현예에서, 개체는 가장 최근의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법), 예를 들어, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 직전의 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안 진행성 질환을 나타냈다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법), 예를 들어, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 직전의 요법(또는 임의 라인의 요법)의 종료 후 60 일 이내에 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 일부 구현예에서, 진행성 질환(PD)은 국제 골수종 워킹 그룹 기준(예를 들어, 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346; Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]; 및 본원의 표 A 및 표 B 참조)에 따라 규정된다. 일부 구현예에서, 임의 라인의 요법은 ≥1 회 완전 주기의 단일 작용제, 또는 둘 이상의 작용제의 조합, 또는 줄기 세포 이식을 포함한 예정된 순차적 요법이다. 일부 구현예에서, 주어진 치료는 새로운 라인의 치료가 이전 라인의 중단 후 시작되는 경우 새로운 라인의 요법으로 간주된다. 일부 구현예에서, 치료는 치료 요법이 임의의 이유로 중단되거나 상이한 치료 요법이 시작되는 경우 새로운 라인의 요법으로 간주된다. 일부 구현예에서, 치료 요법은 주어진 요법에서 모든 약물이 중지된 경우 중단된 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 전부는 아니지만 요법의 약물 일부가 중단된 경우에 요법은 중단된 것으로 간주되지 않는다. 일부 구현예에서, 중단, 추가, 대체, 또는 SCT(줄기 세포 이식)에 대한 이유는 라인이 계수되는 방식에 영향을 주지 않는다. 일부 구현예에서, 주어진 치료는 기존 요법에 1 개 이상의 약물의 예정되지 않은 추가 또는 대체가 존재한 경우 새로운 라인의 요법으로 간주된다. 일부 구현예에서, 사전 규정된 간격(예컨대, 3 개월)이 있는 예정된 탠덤 SCT의 경우를 제외하고, >1 회의 SCT를 겪은 개체에서, 각 SCT(자가 또는 동종)는 사용된 컨디셔닝 요법이 동일하거나 상이한지의 여부에 상관없이 새로운 라인의 요법으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 예정된 탠덤 SCT는 1 개 라인으로 간주된다. 일부 구현예에서, 임의의 SCT(제1선, 재발, 자가 또는 동종)로 예정된 유도 및/또는 통합, 유지는 1 개 라인의 요법으로 간주된다.
일부 구현예에서, 다발성 골수종은 치료하기 어렵다. 일부 구현예에서, 개체는 불응성 다발성 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 하나의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법)에 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지만 모든 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 최소 반응(MR)은 국제 골수종 워킹 그룹 기준(예를 들어, 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346; Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]; 및 본원의 표 A 및 표 B 참조)에 따라 규정된다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)에 비-반응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 요법(또는 임의 라인의 요법)에 "비-반응성"이라는 것은 개체가 다발성 골수종에 대한 요법(또는 임의 라인의 요법)에 적어도 최소 반응(MR)을 달성하는 데 실패했다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 요법(또는 임의 라인의 요법)에 "비-반응성"이라는 것은 개체가 다발성 골수종에 대한 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안 진행성 질환을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 마지막 요법의 종료로부터 60 일 이내에 진행성 질환을 나타낸 개체이다.
일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 선행 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료)에 실패했다. 일부 구현예에서, 선행 치료의 "실패"는 개체가 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료) 중에 또는 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료) 종료로부터 60 일 이내에 질환 진행(예를 들어, 표 A 및 표 B 에서의 기준에 따름)을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 선행 치료의 "실패"는 개체가 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료)에 부분 반응(PR) 이상(or greater)(예를 들어, 표 A 및 표 B 에서의 기준에 따름)을 나타냈지만, 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료)를 중단한 후 6 개월 이내에 질환 진행을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 선행 치료의 "실패"는 개체에 최소 2 회 연속 주기의 치료 요법(예를 들어, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제(보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 마리조밉, 오프로조밉 등)를 함유하는 치료 요법) 후에 독성/불내성이 생겼다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 프로테아좀-함유 요법에 대한 불내성은 개체(예를 들어, 요법의 시작 전 말초 신경병증을 갖지 않았던 개체)에, 예를 들어, 프로테아좀-함유 요법을 이용한 치료 동안 또는 치료 후에 말초 신경병증 또는 신경병성 통증이 생겼다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드-함유 요법에 대한 불내성은 개체에 레날리도마이드-함유 요법을 이용한 치료 동안 또는 그 후에 심각한 발진이 생겼다는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 개체는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 다음 기준 중 하나 이상에 따른 측정 가능한 질환을 갖는다: 혈청 단백질 면역전기영동을 이용하여 측정된 혈청 M 단백질 ≥0.5 g/dL 및/또는 소변 단백질 면역전기영동 및/또는 혈청 유리 경쇄(FLC)를 이용하여 측정된 소변 M 단백질 ≥200 mg/24 시간(즉, FLC 검사 ≥10 mg/dl(≥100 mg/L) 및 비정상 혈청 FLC 비율(<0.26 또는 >1.65)). 일부 구현예에서, 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법)으로부터 재발되고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 임의 라인의 요법)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법)으로부터 재발되고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 임의 라인의 요법)에 불응성이고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 임의 라인의 요법) 전에 하나 이상의 요법(또는 임의 라인의 요법)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 가장 최근의 요법(또는 임의 라인의 요법)의 종료 후 60 일 이내에 진행성 질환을 나타낸 개체이다.
일부 구현예에서, 개체는 가장 최근의 선행 요법(또는 임의 라인의 요법)에 불응성이었다.
일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 마리조밉, 오프로조밉 등)를 포함한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았고 마지막 라인의 요법(즉, 가장 최근 라인의 요법)에 불응성이었던 개체는 측정 가능한 질환(예를 들어, 혈청 단백질 면역전기영동을 이용하여 측정된 혈청 M 단백질 ≥0.5 g/dL 및/또는 소변 단백질 면역전기영동을 이용하여 측정된 소변 M 단백질 ≥200 mg/24 시간)이 있는 재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM)을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 충분한 신장, 간 및 골수 기능을 갖는다.
일부 구현예에서, 개체는 불량한 예후를 갖는다. 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개의 선행 요법(또는 선행 라인의 요법), 또는 4 개보다 많은 선행 요법(또는 선행 라인의 요법), 예를 들어, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 10 개, 또는 11 개 중 적어도 어느 하나의 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받았던 적이 있다.
일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드를 이용한 적어도 하나의 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드 요법(또는 선행 라인의 레날리도마이드 요법)은 적어도 2 회 연속 주기의 레날리도마이드를 포함하였다. 일부 구현예에서, 개체는 선행 레날리도마이드 요법(또는 선행 라인의 레날리도마이드 요법)에 실패했다(예를 들어, 이에 비-반응성이었다). 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드 요법(또는 선행 라인의 레날리도마이드 요법)에 실패한 개체는 레날리도마이드를 이용한 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지 못했다. 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드 요법(또는 선행 라인의 레날리도마이드 요법)에 실패한 개체는 레날리도마이드를 이용한 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 본원의 다른 곳에서 언급되는 바와 같이, 일부 구현예에서, "최소 반응" 및 "진행성 질환"은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473](또한 본원의 표 A 및 표 B 참조)에서의 기준에 따라 평가된다. 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드는 다발성 골수종에 대한 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 및/또는 그 이후의 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안(즉, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 전에) 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드는 단일 작용제로서 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 선행 레날리도마이드는 적어도 하나의 추가 작용제와 함께 개체에게 투여되었다.
일부 구현예에서, 개체는 프로테아좀 억제제(PI)를 이용한 적어도 하나의 선행 요법(또는 적어도 하나의 선행 라인의 요법)을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 마리조밉, 및 오프로조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)은 적어도 2 회 연속 주기의 프로테아좀 억제제를 포함하였다. 일부 구현예에서, 개체는 선행 프로테아좀 억제제 요법(또는 선행 라인의 프로테아좀 억제제 요법)에 실패했다(예를 들어, 이에 비-반응성이었다). 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)에 실패한 개체는 프로테아좀 억제제를 이용한 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지 못했다. 일부 구현예에서, 프로테아좀 억제제를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)에 실패한 개체는 프로테아좀 억제제를 이용한 요법(또는 선행 라인의 요법) 동안 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 일부 구현예에서, 선행 프로테아좀 억제제 요법은 다발성 골수종에 대한 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 및/또는 그 이후의 요법(또는 임의 라인의 요법) 동안(즉, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 전에) 시행되었다. 일부 구현예에서, 개체는 프로테아좀 억제제(예를 들어, 하나 이상의 프로테아좀 억제제)에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 선행 프로테아좀 억제제 요법(또는 선행 라인의 프로테아좀 억제제 요법)은 단일 작용제로서 개체에 시행되었다. 일부 구현예에서, 선행 프로테아좀 억제제 요법(또는 선행 라인의 프로테아좀 억제제 요법)은 적어도 하나의 추가 작용제와 함께 개체에 시행되었다.
일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제는 조합되어 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 이전에 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제(예를 들어, 단독으로 또는 조합되어 제공됨)에 부분 반응(PR) 이상을 달성했지만, 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 요법의 종료(또는 임의 라인의 요법 종료) 6 개월 이내에 진행성 질환(PD)을 나타냈다.
일부 구현예에서, 개체는 동아시아인이다. 일부 구현예에서, 동아시아인 개체는 일본 사람, 한국 사람, 또는 대만 사람이다.
일부 구현예에서, 개체는 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 전에 COPD로 진단된다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 후에 COPD가 발병하고/발병하거나 이로 진단된다.
일부 구현예에서, 개체는 천식을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 전에 천식으로 진단된다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 후에 천식이 발병하고/발병하거나 이로 진단된다.
일부 구현예에서, 개체는 기관지경련을 갖는다(예를 들어, 경험한다). 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 전에 기관지경련을 경험하였다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 시작 후에 기관지경련이 발병한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 치료를 받은 개체의 골수 형질 세포는 약 13000 개 내지 약 340000 개 수용체/암 세포의 CD38 수용체 밀도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 치료를 받은 개체는 FCGR3A 유전자에서 F158V 단일 뉴클레오티드 다형성에 대해 이형접합성이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 치료를 받은 개체는 FCGR3A 유전자에서 F158V 단일 뉴클레오티드 다형성에 대해 동형접합성이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 치료를 받은 개체는 FCGR3A 유전자에서 F158V 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 개체는 일차 불응성 다발성 골수종을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 일차 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 질환 경과 동안 임의의 요법(또는 임의 라인의 요법)으로 적어도 최소 반응(MR)을 달성한 적이 전혀 없는 개체이다. 일부 구현예에서, 개체는 유리 경쇄(FCL) 측정 가능 질환만을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 이용한 선행 치료를 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 예를 들어, 다라투무맙을 이용한 선행 치료를 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 이사툭시맙을 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법) 동안 진행성 질환(PD)을 나타낸 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 이용한 요법(또는 임의 라인의 요법)의 종료 후 60 일 이내에 PD를 나타낸 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 포말리도마이드를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 포말리도마이드를 이용한 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 선행 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 치료는 10 mg/kg 용량의 항-CD38 항체, 4 mg 용량의 포말리도마이드, 및 40 mg 용량(즉, 개체가 75 세 미만인 경우) 또는 20 mg 용량(즉, 개체가 75 세 이상인 경우)의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 또는 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 치료는 28 일 주기로 개체에게 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차 내지 21 일차 각각에 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 40 mg의 용량으로 또는 개체가 75 세 이상인 경우 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차, 8 일차, 및 15 일차에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 8 일차, 및 15 일차에, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 포말리도마이드 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 치료는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1) 후 1 회 이상의 28 일 주기에 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차 및 15 일차에 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차 내지 21 일차 각각에 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 40 mg의 용량으로, 또는 개체가 75 세 이상인 경우 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차 및 15 일차에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)의 15 일차에 포말리도마이드 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 치료는 28 일 주기로 개체에게 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 매주 1 회 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 21 일 동안 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만의 경우 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 매주 1 회 40 mg의 용량으로, 또는 개체가 75 세 이상의 경우 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 매주 1 회 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 첫 28 일 주기(즉, 주기 1)의 8 일차, 및 15 일차에 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 포말리도마이드 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 치료는 첫 28 일 주기(즉, 주기 1) 후 1 회 이상의 28 일 주기에 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 격주로 1 회 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 21 일 동안 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 매주 1 회 40 mg의 용량으로, 또는 개체가 75 세 이상인 경우 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 매주 1 회 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 주기 1 이후 모든 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 항-CD38 항체 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 주기 1 이후 모든 28 일 주기(예를 들어, 주기 2, 주기 3, 주기 4 등)에 포말리도마이드 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 개체의 PFS는 치료 시작부터 진행성 질환(PD)의 첫 발병까지의 기간으로서 측정된다. 일부 구현예에서, PD는 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346)] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473](또한 표 A 및 표 B 참조)에서의 기준에 따라 평가된다. 일부 구현예에서, PFS는 치료 시작부터 사망 시점까지의 시간으로서 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 용도는 적어도 약 8.5 개월, 9 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 12.5 개월, 13 개월, 13.5 개월, 14 개월, 14.5 개월, 15 개월, 또는 15 개월 넘게(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 개체의 개선된(예를 들어, 연장된) 무진행 생존(PFS)을 야기한다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 무진행 생존(PFS)을 적어도 약 11.53 개월 증가시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 무진행 생존(PFS)을 적어도 약 11.14 개월 증가시킨다(연장시킨다). 일부 구현예에서, 치료는 개체의 PFS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 갖는 개체에 비해 적어도 약 4.5 개월, 5 개월, 5.5 개월, 6 개월, 6.5 개월, 7 개월, 7.5 개월, 8 개월, 8.5 개월, 9 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 또는 11.5 개월(이들 사이의 임의의 범위를 포함) 중 어느 하나만큼 증가시킨다(예를 들어, 연장시킨다). 일부 구현예에서, 치료는 개체의 PFS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 갖는 개체에 비해 적어도 약 5 개월 증가시킨다(연장시킨다). 일부 구현예에서, 치료는 개체의 PFS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 갖는 개체에 비해 적어도 약 4.5 개월 증가시킨다(연장시킨다).
일부 구현예에서, 전체 생존(OS)은 치료 시작부터 사망까지의 기간으로서 측정된다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 OS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종(예컨대, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 갖는 개체에 비해 증가시킨다(예컨대, 연장시킨다).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 첫 반응까지의 시간은 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체에서 첫 반응까지의 시간보다 짧다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 용도를 위한 항체 또는 방법에 따른 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료는 개체에서의 첫 반응까지의 시간을 포말리도마이드 및 덱사메타손으로 치료를 받은 개체의 첫 반응까지의 시간에 비해 감소시킨다. 일부 구현예에서, "첫 반응까지의 시간"은 첫 투여일과 반응, 예를 들어, 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346)] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473](또한 표 A 및 표 B 참조)에 기재된 기준에 따른 반응의 첫 징후일 사이의 기간을 지칭한다.
일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 후 최소 잔존 질환(MRD)에 대해 음성이거나 "MRD-음성"이다. 일부 구현예에서, MRD 상태는 차세대 유세포 분석(NGF)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, NGF에 의해 측정하는 경우 MRD-음성(또는 "유동 MRD-음성")은, 예를 들어 104 개의 유핵 세포 중 1 개(10-4), 105 개의 유핵 세포 중 1 개(10-5), 106 개의 유핵 세포 중 1 개(10-6), 또는 107 개의 유핵 세포 중 1 개(10-7)의 최소 감도로 골수 흡인물에서 표현형 이상 클론 형질 세포(예컨대, 다발성 골수종 세포)의 부재를 지칭한다(예를 들어, 다발성 골수종에서 MRD 검출을 위한 EUROFLOW™ 고처리량 유세포 분석 표준 작업 절차(예를 들어, 문헌[Flores-Montero et al. (2017) Leukemia. 31: 2094-2103] 참조) 또는 등가의 방법 이용). 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 후 10-4, 10-5, 또는 10-6의 임계값으로 NGF를 통해 MRD-음성이다.
일부 구현예에서, MRD 상태는 차세대 시퀀싱(NGS)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, NGS에 의해 측정하는 경우 MRD-음성(또는 "시퀀싱 MRD 음성")은 골수 흡인물에서 클론 형질 세포(예를 들어, 다발성 골수종 세포)의 부재를 지칭하고; 클론 세포의 존재는, 예를 들어, 104 개의 유행 세포 중 1 개(10-4), 105 개의 유핵 세포 중 1 개(10-5), 106 개의 유핵 세포 중 1 개(10-6), 또는 그 초과의 최소 감도로 골수 흡인물의 DNA 시퀀싱 후에 얻어지는 적어도 두 개의 동일한 시퀀싱 판독값(예를 들어, LYMPHOSIGHT® 고처리량 시퀀싱 플랫폼 또는 등가의 방법 이용)으로 규정된다. 일부 구현예에서, 최소 감도는 106 개의 유핵 세포 중 1 개의 세포(또는 10-6)이다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 후 10-4, 10-5, 또는 10-6의 임계값으로 NGS를 통해 MRD-음성이다.
일부 구현예에서, 개체는 영상화와 MRD 둘 다에 의해 음성이다(또는 "영상화 + MRD 음성"). 일부 구현예에서, 영상화 + MRD 음성은 (a) NGF에 의해 검출하는 경우 MRD-음성이거나 NGS에 의해 검출하는 경우 MRD-음성이고, (b) 기준선 또는 이전 양전자 방출 단층촬영(PET)/전산화 단층촬영(Ct)에서 확인된 증가된 추적자 흡수의 모든 영역 소실 또는 < 종격 혈액 풀 최대 표준화된 흡수 값까지의 감소 또는 주변 정상 조직보다 적게 감소인 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 개체는 "지속적 MRD-음성"이다. 일부 구현예에서, 지속적 MRD 음성은 치료 시작 후 두 시점에 영상화 + MRD-음성인 것으로 확인된 개체를 지칭하고, 여기서 시점은 1 년 이상 떨어져 있다. 일부 구현예에서, 최소 잔존 질환(MRD)은 본원에 기재된 바와 같은 이사툭시맙, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 적이 있는 개체로부터 수집된 골수 샘플을 사용하여 NGF 또는 NGS를 통해 평가된다. 일부 구현예에서, MRD에 대해 평가된 개체는 본원에 기재된 바와 같은 이사툭시맙, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 후 완전 반응을 달성했다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 치료 후 10-4, 10-5, 또는 10-6의 임계값에서 NGS 또는 NGF를 통해 영상화와 MRD 둘 다에 의해 음성이다.
일부 구현예에서, 개체는 65 세 미만이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 65 세 미만의 개체의 1 년 전체 생존율은 적어도 약 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 67.1%, 67.2%, 67.3%, 67.4%, 67.5%, 67.6%, 67.7%, 67.8%, 67.9%, 또는 68%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 65 세 미만의 개체의 PFS는 적어도 약 9 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.1 개월, 11.2 개월, 11.3 개월, 11.4 개월, 11.5 개월, 11.53 개월, 11.6 개월, 11.7 개월, 11.8 개월, 11.9 개월, 또는 12 개월(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 65 세 미만의 개체의 PFS는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 65 세 미만의 개체의 PFS보다 적어도 약 3 개월, 3.5 개월, 4 개월, 4.5 개월, 5 개월, 5.5 개월, 6 개월, 6.5 개월, 또는 7 개월(이들 값 사이의 임의의 범위를 포함) 중 어느 하나만큼 더 길다. 일부 구현예에서, PFS는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 계산된다.
일부 구현예에서, 개체는 적어도 65 세이되, 75 세 미만이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 적어도 65 세이되 75 세 미만의 개체의 1 년 전체 생존율은 적어도 약 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 74.1%, 74.2%, 74.3%, 74.4%, 74.5%, 74.6%, 74.7%, 74.8%, 74.9%, 또는 75%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 적어도 65 세이되 75 세 미만의 개체의 PFS는 적어도 약 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.1 개월, 11.2 개월, 11.3 개월, 11.4 개월, 11.5 개월, 11.57 개월, 11.6 개월, 11.7 개월, 11.8 개월, 11.9 개월, 또는 12 개월(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 적어도 65 세이되 75 세 미만의 개체의 PFS는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 적어도 65 세이되 75 세 미만의 개체의 PFS보다 적어도 약 1 개월, 1.5 개월, 2 개월, 2.5 개월, 2.6 개월, 2.7 개월, 2.8 개월, 2.9 개월, 2.99 개월, 또는 3 개월(이들 값 사이의 임의의 범위를 포함) 중 어느 하나만큼 더 길다. 일부 구현예에서, PFS는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 계산된다.
일부 구현예에서, 개체는 75 세 이상이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 1 년 전체 생존율은 적어도 약 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 73.1%, 73.2%, 73.3%, 73.4%, 73.5%, 73.6%, 73.7%, 73.8%, 73.9%, 또는 74%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 1 년 전체 생존율은 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 1 년 전체 생존율보다 높다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 1 년 전체 생존율은 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 1 년 전체 생존율보다 적어도 약 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 26.1%, 26.2%, 26.3%, 26.4%, 26.5%, 26.6%, 26.7%, 26.8%, 26.9%, 또는 27% 값(이들 중 어느 하나) 더 높다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 PFS는 적어도 약 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.1 개월, 11.2 개월, 11.3 개월, 11.4 개월, 11.5 개월, 11.6 개월, 11.7 개월, 11.8 개월, 11.9 개월, 또는 12 개월(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세 이상의 개체의 PFS는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드, 및 덱사메타손으로 치료를 받은 75 세의 개체의 PFS보다 적어도 약 3 개월, 3.5 개월, 4 개월, 4.5 개월, 5 개월, 5.5 개월, 6 개월, 6.1 개월, 6.2 개월, 6.3 개월, 6.4 개월, 6.5 개월, 6.6 개월, 6.7 개월, 6.8 개월, 6.9 개월, 또는 7 개월(이들 값 사이의 임의의 범위를 포함) 중 어느 하나만큼 더 길다. 일부 구현예에서, PFS는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 계산된다.
일부 구현예에서, 개체는 여성(예를 들어, 가임기의 가임 여성)이다. 일부 구현예에서, 환자가 여성이고 임신이 가능한 경우, 환자는 항-CD38 항체를 이용한 치료 동안 그리고 항-CD38 항체의 마지막 투여 후 5 개월 동안 효과적인 피임법을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 간 손상, 예컨대, 경증의 간 손상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 개체의 총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 약 1 배 내지 약 1.5 배인 경우 경증의 간 손상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 개체의 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST) 수치가 정상 상한치(ULN)보다 큰 경우 경증의 간 손상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 3 개(예를 들어, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개 등)의 선행 요법(또는 선행 라인의 요법)을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 치료 시작 전 약 60 ml/min/1.73 m2 미만, 약 50 ml/min/1.73 m2 미만, 또는 약 30 ml/min/1.73 m2 미만의 사구체 여과율(크레아티닌 청소율)을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종 국제 병기분류 체계(ISS)에 따른 II 기 또는 III 기이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종 ISS에 따른 II 기는 약 3.5 mg/L 내지 약 5.5 mg/L 또는 그 초과의 혈청 베타-2 마이크로글로불린 수치로 규정된다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종 ISS에 따른 II 기는 약 3.5 g/dL 미만의 혈청 알부민 수치로 규정된다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종 ISS에 따른 III 기는 약 5.5 mg/L 초과의 혈청 베타-2 마이크로글로불린 수치로 규정된다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종 개정된 국제 병기분류 체계(R-ISS)에 따른 III 기이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종 R-ISS에 따른 III 기는 (a) 약 5.5 mg/L 초과의 혈청 베타-2 마이크로글로불린 수치 및 (b) 상간 형광 동소 혼성화(iFISH)에 의해 검출되는 고위험 세포유전 이상 또는 (c) 정상 상한치보다 높은 혈청 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수치로 규정된다. 일부 구현예에서, 개체는 고위험 세포유전 이상(CA)을 갖는다. 일부 구현예에서, 고위험 세포유전 이상은 del(17p), t(4:14), 및/또는 t(14;16) 중 하나 이상이다.
제조 물품 또는 키트
본 발명의 또 다른 구현예에서, 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 포말리도마이드, 및/또는 덱사메타손을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받은 적이 있는 개체에서 다발성 골수종(예를 들어, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 포말리도마이드 및 덱사메타손과 함께 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 사용하기 위한 설명서를 포함한 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 이사툭시맙, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 포함한다.
본 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 하기에 충분한 것으로 여겨진다. 본원에 나타나 있고 기재된 것들 이외의 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해지고, 첨부된 청구항의 범위 내에 속할 것이다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적 상 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실시예
본 개시는 하기 실시예를 참조로 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 수정이 당업자에게 제안될 것이고, 이는 본 출원의 사상 및 범주 내에 그리고 첨부된 청구항의 범위 내에 포함된다는 것이 이해된다.
실시예 1: 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 환자에서 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손 대비 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 이사툭시맙(SAR650984)의 조합을 비교하는 III 상 무작위화, 개방-표지, 다기관 연구
본 실시예는 단독으로 또는 조합되어 제공된 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 포함하여 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 라인 요법(예를 들어, ≥ 2 개 라인의 선행 라인 요법)을 받은 적이 있는, 그리고 마지막 요법 시 또는 마지막 요법의 완료 60 일 이내에 질환 진행을 나타낸(예를 들어, 마지막 요법에 불응성이었던) 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 환자의 치료에 대하여 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 비교한 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 이사툭시맙 조합의 효능을 평가한 III 상, 다기관, 다국적, 무작위화, 개방-표지, 평행 그룹, 2-군 연구를 기술한 것이다.
I. 연구 목적
A. 일차 목적
본 연구의 일차 목적(즉, 일차 종점)은 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 환자에서 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손(즉, "Pd 군")과 비교하여 PFS의 연장에서 이사툭시맙과 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손의 조합(즉, "IPd 군")의 이점을 입증하는 것이었다. PFS를 무작위화일부터 독립 반응 위원회(IRC)에 의해 결정하는 경우 진행성 질환(PD)의 첫 기록일 또는 임의의 모든 원인으로 인한 사망일 중 먼저 도래된 날까지의 시간으로 규정하였다.
PD(문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) 및 Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에 기재된 바와 같은, IMWG 기준)을 하기 중 어느 하나(또한 표 A 및 표 B 참조)로서 측정 가능한 혈청 및/또는 소변 M 단백질을 갖는 환자에 대하여 규정하였다:
● 2 회 연속 평가에서 최저치로부터 혈청 M-성분의 ≥25% 증가(절대 증가가 ≥0.5 g/dL였을 것임); 2 회 연속 평가에서 혈청 M 성분의 ≥1 g/dL 증가는 시작 M 성분이 ≥5 g/dL인 경우 재발로 규정하기에 충분함 및/또는
● 2 회 연속 평가에서 최저치로부터 소변 M-성분의 ≥25% 증가(절대 증가가 ≥200 mg/24 h였을 것임) 및/또는
● 새로운 골 병변 또는 연조직 골수외 질환의 명확한 발생 또는 >1 개 병변인 경우 기존 연조직 골수외 질환 병변의 수직 직경의 합에서 최저치로부터 ≥50% 증가 또는 단축에서 >1 cm인 이전 연조직 골수외 질환 병변의 최장 직경의 ≥50% 증가. (병적 골절 또는 골의 붕괴가 반드시 질환 진행의 증거는 아니었음.)
B. 주요 이차 목적
본 연구의 주요 이차 목적(즉, 주요 이차 종점 또는 주요 이차 효능 종점)은 (1) 각 군에서 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG) 기준(문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346] 및 [Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에 기재된 바와 같음)에 따라 전체 반응률(ORR)을 평가하고; (2) IPd 군과 Pd 군 간의 전체 생존(OS)을 비교하는 것이었다.
ORR은 IMWG 반응 기준을 이용하여 독립 반응 위원회에 의해 평가하는 경우 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 및 부분 반응(PR)이 있는 환자의 비율로 규정하였다. 하기 표 A 및 표 B를 참조한다. 넓게 퍼져 있는 형질세포종은 반응 평가에 부적합했지만; 이는 진행성 질환에 대한 평가를 위해 모니터링되었을 것이다. 다른 기준으로 매우 양호한 부분 반응을 달성한 환자의 경우, 연조직 형질세포종은 기준선과 비교하여 최대 수직 직경의 합(SPD)에서 90% 넘게 감소되었을 것이다.
[표 A]
표준 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG)반응 기준
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
환자는 더 높은 반응 상태로의 진행 또는 개선이 확인될 때까지 마지막으로 확인된 반응 범주에 계속 있었고; 환자는 더 낮은 반응 범주로 이동할 수 없었다. 반응 계산을 위한 퍼센트 감소는 기준선 값(주기 1, 1 일차)으로부터였다. 진행 계산을 위한 퍼센트 증가는 최저 반응 값 또는 기준선 값 중 더 작은 값으로부터였다. 최저 값은 확인할 필요가 없었다. 진행이 의심되기 전 최저로 확인된 값은 진행의 계산을 위한 기준선으로서 사용하였고; 혈청 및/또는 소변 스파이크가 너무 낮아 정량화할 수 없는 것으로 여겨지는 경우, 이 값은 후속적인 진행성 질환의 기록을 위한 기준으로서 0(제로)으로 지정될 수 있다. 환자가 기준선에서 측정 불가인 것으로 여겨지는 변수까지 진행에 대한 기준을 충족한다면 환자는 진행성 질환을 갖는 것으로 여겨지지만; 기준선에서 측정 가능한 혈청 또는 소변 M-스파이크를 가진 환자의 경우, 진행은 혈청 FLC 단독의 증가로 정해질 수 없다.
주기 1의 1 일차에 수행된 효능 실험실에서 적격 수치보다 낮은 혈청 및 소변 M-단백질을 가진 환자의 경우(예를 들어, IMWG에 따른 FLC 측정 가능 질환만을 갖는 환자 또는 임의의 생물학적 측정 가능 질환이 없는 환자) 오로지 다음 두 개의 가능한 전체 반응 중 하나만을 가질 수 있다: 비-PD 또는 PD. 그러한 경우, PD는 하기 매개변수에 대하여 진단될 수 있다:
● 측정 가능 FLC만이 있는 환자의 경우: 상기 표에 기재된 IMWG 기준에 따른 M 단백질 및 형질세포종,
● 측정 불가 질환이 있는 환자의 경우: M 단백질 및 형질세포종, 또는 골수 형질 세포 침윤 비율 증가 ≥10%.
전체 생존(OS)은 무작위화일부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 규정하였다.
C. 기타 이차 목적
본 연구의 기타 이차 목적("이차 종점")은 (1) 각 군에서 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고; (2) 각 군에서 del(17p), t(4;14), t(14;16)를 지니는 환자로 규정된 고위험 세포유전 집단에서 PFS를 평가하고; (3) 각 군에서 반응 기간(DOR)을 평가하고; (4) 두 치료군에서 안전성을 평가하고; (5) 포말리도마이드와 이사툭시맙 조합의 약동학적 프로파일을 결정하고; (6) 이사툭시맙의 면역원성을 평가하고; (7) 질환-특정의 전반적인 건강-관련 삶의 질(HRQL), 질환 및 치료-관련 증상, 건강 상태 효용 및 건강 상태를 평가하는 것이었다.
진행까지의 시간(TTP)은 무작위화일로부터 진행성 질환(독립 반응 위원회에 의해 결정됨)의 첫 기록일까지의 시간으로 규정하였다. PFS 종점(상기 참조)과 동일한 진행 규정을 이용하였다.
고위험 세포유전 집단에서 PFS는 형광 동소 혼성화(FISH)에 의해 평가하는 경우 del(17p), t(4;14) 또는 t(14;16)를 포함한 고위험 세포유전 변화를 지니는 환자의 하위그룹에서 무작위화일로부터 PD(독립 반응 위원회에 의해 결정됨)의 첫 기록일 또는 임의의 원인으로 인한 사망일 중 먼저 도래된 날까지의 시간으로 규정하였다.
반응 기간(DOR)은 독립 반응 위원회(IRC)-결정 첫 반응일로부터 IRC-결정 첫 PD 또는 사망일 중 먼저 발생한 날까지의 시간으로 규정하였다. DOR은 ≥PR의 반응을 달성한 환자에 대해서만 결정하였다.
치료-유발 유해 사례(TEAE)/심각한 유해 사례(SAE), 실험실 매개변수, 바이탈 사인(혈압, 심박수, 및 온도), 체중, ECOG 수행 상태, 및 신체 검사의 측면에서 안전성을 연구 전반에 걸쳐 평가하였다. TEAE는 TEAE 기간(즉, 연구 치료제의 첫 투여로부터 연구 치료제의 마지막 투여 후 30 일까지의 시간) 동안 발생하거나, 악화되거나(연구원 의견에 따름), 심각해진 유해 사례로 규정하였다. 유해 사례 및 실험실 매개변수는 ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html.)에서 이용 가능한 NCI-CTCAE v4.03를 사용하여 등급을 매겼다.
혈액 샘플은 집단 약동학적 접근을 이용하여 이사툭시맙의 약동학적 프로파일을 평가하기 위해 치료된 모든 환자로부터 수집하였다.
IPd 군의 환자에서 항약물 항체(ADA, 즉, 항-이사툭시맙 항체)의 존재는 연구 전반에 걸쳐 평가하였다.
유럽 암 연구 및 치료 기구의 30 문항이 있는 삶의 질 설문지(EORTC QLQ-C30), 20 항목이 있는 EORTC 골수종 모듈(MY20), 및 5 차원 및 차원 당 5 개 등급의 유럽 삶의 질 그룹 척도(EQ-5D-5L) 평가가 모든 환자(IPd 군 및 Pd 군)별로 스스로 완성하도록 지정되었다. 모든 환자 보고 결과(PRO)는 환자 건강/질환 상태를 논의하기 전, 및 연구 치료제의 투여 또는 치료 중 다른 연구-관련 절차 전, 치료 방문일 종료 시(EOT; 마지막 연구 치료제 투여 후 30 [±5] 일) 및 마지막 연구 치료제 투여 후 60 일(±5 일)에 센터에서 환자에 의해 완료하였다.
D. 탐색적 목적
본 연구의 탐색적 목적은 (1) 면역 유전 결정인자와 효능 종점 간의 관계를 탐색하고; (2) 약동학(PK) 및 약력학(PD) 관계를 탐색하고; (3) 두 치료군에서 최소 잔존 질환(MRD) 비율을 탐색하는 것이었다.
동의한 환자에 대하여 혈액 샘플을 주기 1의 1 일차에 수집하였다. 이러한 샘플을 사용하여 유전 표지와 (a) 이사툭시맙을 이용한 치료, (b) 신체에서 이사툭시맙이 처리되는 방식, 및/또는 (c) 가능한 이사툭시맙 부작용 사이에 상관관계가 존재하는지의 여부를 결정하였다. 샘플을 별도의 장소로 옮겼다. DNA를 각 샘플로부터 추출하고, 추가로 분석할 때까지 저장하였다.
주기 1의 1 일차 또는 탐색적 바이오마커 분석(연구의 필수 부문이었고 별도의 약물유전 동의 하에 수행되지 않았음) 시 혈액 샘플을 수집하였다. 각 혈액 샘플로부터 백혈구 DNA를 추출하고, 면역유전 결정인자(예컨대, FcγR 다형체, 인간 백혈구 항원(HLA), 및 살해 세포 억제 수용체(KIR) 유전자형)에 대하여 분석하였고, 이는, 예를 들어, ORR, DOR, PFS, 및 OS를 포함하는 임상 반응의 매개변수와 상관관계가 있었다.
추가 혈청 샘플을 수집하여 면역전기영동 및 면역고정 검정에서 M 단백질 평가로 잠재적인 이사툭시맙 간섭을 평가하였다. M 단백질을 IPd 군의 환자로부터 분석한 모든 시점에 이들 샘플을 수집하였다.
가능한 경우 안전성 및 효능 종점을 포함한 임상 결과에 대한 예후 인자로서 약동학적 및 약력학적 추정치를 조사했다.
최소 잔존 질환(MRD)은 CR을 달성한 환자로부터만 얻은 골수 샘플에서 CLONOSEQ® NGS 플랫폼을 이용하여 차세대 시퀀싱(NGS)을 통해 평가하였다. MRD 상태를 하기 표 B 에 개략된 바와 같이 분류하였다. 골수 흡인물을 기준선/선별 시 및 CR 확인 시점에 수집하였다. 환자가 CR을 나타냈지만 MRD 양성인 것으로 결정된 경우, 또 다른 골수 샘플을 3 개월(3 회 주기) 후에 수집하여 후기 음성을 확인하였다. 특정 경우에, 환자가 여전히 MRD 양성이고 계속 치료 중이라면 추가 3 개월 후에 세 번째 샘플을 수집하였다. 각 환자에 대하여 3 개 이하의 치료 중인 골수 샘플을 얻었다.
[표 B]
국제 골수종 워킹 그룹(IMWG) 최소 잔존 질환 기준*
Figure pct00011
상술된 효능 평가 각각은 본 연구에서 사용하기 위해 선택된 것이었고, 혈액-종양학 환경에서 잘 확립되고 관련성 있는 것으로 여겨진다.
II. 연구 설계
적격성 기준(하기에서 더 상세히 기술됨)의 확인 후, 환자를 1:1 비율로 대화형 응답 기술(IRT) 시스템을 이용하여 하기 표 C 에 나타낸 두 군 중 하나에 무작위 배정하였다.
[표 C]
연구 치료군
Figure pct00012
연령(<75 세 대 ≥75 세) 및 이전 라인 요법의 수(2 개 또는 3 개 대 3 개 초과)로 무작위화를 계층화하였다. 완전 이식 절차(유도, 동원, 컨디셔닝, 이식, 통합 및 유지)는 하나의 라인으로 간주하였다. 각각의 추가 요법은 중단 이유(진행, 유해 사례 또는 환자 요청)에 상관없이 하나의 라인으로 간주하였다. 환자는 질환 진행, 허용 가능하지 않는 유해 사례(예를 들어, 허용 가능하지 않은 독성), 또는 환자 희망 중 먼저 도래된 날까지 치료를 계속하였다. 연구 설계는 도 1에 요약되어 있다.
A. 각 환자에 대한 연구 참여 기간
각 환자는 사전 동의 서명으로부터 사망, 동의 철회 또는 컷-오프일 중 먼저 도래된 날까지 연구에서 고려하였다. 환자에 대한 연구 기간에는 최대 3 주의 선별 기간을 포함하였다. 각 치료 주기의 기간은 28 일이었다. 환자는 질환 진행, 허용 가능하지 않은 AE, 환자 희망, 또는 임의의 기타 이유가 발생할 때까지 연구 치료를 계속하였다. 추적 동안, 진행성 질환(PD)으로 인해 연구 치료를 중단한 환자는 사망 또는 컷-오프일 중 먼저 도래된 날까지 생존 동안 3 개월(12 주) 마다 추적되었다. 진행성 질환(PD)의 기록 전 연구 치료를 중단한 환자는 질환 진행(PD 없이 추가 항-골수종 요법을 개시한 환자의 경우에도)까지 4 주마다, 그리고 이후 사망 또는 컷-오프 일 중 먼저 도래된 날까지 생존 동안 3 개월(12 주) 마다 추적되었다.
환자가 OS에 대한 컷-오프 일 시점에 계속 치료 중이고 연구 치료로 효과를 얻는 경우, 환자는 질환 진행, 허용 가능하지 않은 AE, 환자 희망, 또는 임의의 다른 이유가 발생할 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다. 컷-오프 일 이후 주기가 완료된 경우, 모든 새로운 관련 AE(심각 또는 비심각), 모든 진행 중인 SAE(관련 또는 비관련) 및 모든 진행 중인 관련 비-심각 AE, 및 치료 종료 사유(EOT)를 계속 수집했다.
B. 임상 시험 종료 결정(모든 환자)
PFS 분석(일차 종점 분석)은 사례 중심이었고, PFS 분석에 대한 컷-오프 일은 162 건의 PFS 사례(진행 또는 사망 중 먼저 도래된 것)이 발생한 시점이었다. OS 분석은 사례 중심이었고, 최종 컷-오프 일은 220 건의 사망이 발생한 시점이었다.
III. 환자의 선별
A. 포함 기준
적격한 환자는 하기 기준 모두를 충족한다면 포함으로 간주하였다:
● 연령: ≥18 세 또는 법적 연령이 >18 세라면 국가의 법적 성인 연령.
● 환자는 측정 가능한 질환의 증거가 있는 다발성 골수종의 진단 기록을 가짐.
● 혈청 단백질 면역전기영동을 이용하여 측정된 혈청 M 단백질 ≥0.5 g/dL 및/또는
● 소변 단백질 면역전기영동을 이용하여 측정된 소변 M 단백질 ≥200 mg/24 시간.
● 환자는 적어도 2 회 연속 주기의 단독으로 또는 조합되어 제공된 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 포함한 적어도 2 개 선행 라인의 항-골수종 요법을 받은 적이 있음. (주: 유도 치료 그리고 이어서 ASCT 및 통합/유지는 한 라인의 치료로 간주되었음.)
● 환자는 임의의 하기로 규정된(레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제에 대한 실패는 임의 라인의 요법에서 발생되었을 수 있음), 단독의 또는 조합된 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 이용한 치료에 실패한 적이 있음:
○ 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제를 이용한 치료 중에 또는 치료 종료로부터 60 일 이내에 진행이 발생함.
○ 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제에 대하여 이전 반응이 ≥PR인 경우, 환자는 치료 중단 후 6 개월 이내에 진행된 적이 있음.
○ 단독의 또는 조합된 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 함유한 요법의 최소 2 회 연속 주기 후에 허용되지 않는 독성이 생긴 적이 있는 환자. 불내성은 하기와 같이 규정됨:
■ 프로테아좀 억제제-함유 요법의 경우: ≥ 2 등급 말초 신경병증 또는 ≥ 2 등급 신경병성 통증과 같이, 프로테아좀 억제제의 중단으로 이어지는 임의의 독성. 말초 신경병증은 연구 시작 전에 ≤ 1 등급임(ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html에서 이용 가능한, 국립 암 연구소 유해 사례 표준 용어(NCI-CTCAE) v4.03에 따름).
■ 레날리도마이드-함유 요법의 경우, 3 등급 발진과 같이, 레날리도마이드의 중단으로 이어지는 임의의 독성. 발진은 4 등급이고, 기타 비-혈액학적 동성은 4 등급임. 모든 비-혈액학적 독성은 연구 시작 전 ≤G1이었음.
○ 환자는 연구 시작 전 이전 요법 중에 또는 이전 요법의 종료 후 60 일 이내에 진행되었음. 즉, 마지막 라인의 치료에 불응성이었음. 이러한 환자 집단은 하기 두 가지 범주를 포함함:
■ 불응성 질환: 모든 이전 라인의 치료에 불응성이었지만 하나의 이전 라인에서 적어도 최소 반응(MR)을 달성했던 환자.
■ 재발성 및 불응성 질환: 적어도 하나의 이전 라인의 치료로부터 재발되었고, 마지막 라인의 치료에 불응성이었던 환자. 환자는 다른 이전 라인/라인들의 치료에 불응성이었을 수 있음.
주: 환자는 이전 라인의 치료 중 적어도 하나에 MR 이상을 달성했어야 함(즉, 일차 불응성 질환은 적격하지 않음).
B. 배제 기준
상기 모든 포함 기준을 충족한 환자는 하기 배제 기준에 대해 선별되었다:
● 질환 경과 동안 임의의 치료로 적어도 MR을 달성한 적이 전혀 없는 환자로 규정된, 일차 불응성 다발성 골수종.
● 유리 경쇄 측정 가능 질환에 한함.
● 선행 항-CD38 단클론성 항체 치료를 받은 환자(항-CD38 단클론성 항체 치료 중에 또는 치료 종료 후 60 일 이내에 진행, 예를 들어, 항-CD38 단클론성 항체 치료를 이용한 선행 요법에 불응성).
● 포말리도마이드를 이용한 선행 요법.
● 덱사메타손을 포함하여, 무작위화 전 14 일 이내에 임의의 항-골수종 약물 치료.
● 활성 이식편 대 숙주병(GvHD)으로 선행 동종 HSC 이식(GvHD 임의의 등급 및/또는 지난 2 개월 이내에 면역억제 치료를 받음).
● 연구 치료의 개시 전 14 일 이내에 임의의 큰 수술: 혈장교환술, 큰 수술(후만성형술은 큰 수술로 간주되지 않았음), 방사선요법.
● 28 일 이내 또는 무작위화로부터 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 임의의 기타 연구 약물 또는 본 연구에 금기된 요법을 받은 적이 있는 환자.
● 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 >2(ecog-acrin(dot)org/resources/ecog-performance-status 및/또는 문헌[Oken et al. (1982) "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group." Am J. Clin Oncol. 5: 649-655]에 기재됨).
● 골수(BM) 유핵 세포의 <50%가 형질 세포인 경우 혈소판 <75,000 개 세포/μL, 및 BM 유핵 세포의 ≥50%가 형질 세포인 경우 <30,000 개 세포/μL. 선별 방문 전 3 일 이내에 혈소판 수혈이 허용되지 않았음.
● ANC(절대 호중구 수) <1000 μ/L(1 x 109/L). G-CSF의 사용은 이 수치에 이르는 것이 허용되지 않았음.
● 크레아티닌 청소율 <30 mL/min(신장 질환 식이 변형(MDRD) 방정식: GFR(mL/min/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x (연령)-0.203 x (여성의 경우 0.742) x (아프리카계 미국인인 경우 1.212)).
● 총 빌리루빈 >2 x ULN.
● 보정 혈청 칼슘 >14 mg/dL(>3.5 mmol/L)
● AST 및/또는 ALT >3 x ULN
● ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html에서 이용 가능한 NCI-CTCAE v4.03에 개략된 바와 같이, > 1 등급의 임의의 선행 항-골수종 요법으로 인해 진행 중인 독성(탈모 및 적격성 기준에 열거된 것들 배제)
● 불내성 규정(상기에서 포함 기준에 제공됨)을 충족한 2 회의 첫 주기 또는 반응 이내에 IMiD의 중지를 초래한 임의의 과민 반응으로 규정된, IMiDs®(탈리도마이드 또는 레날리도마이드) 과민증.
● 덱사메타손, 수크로스 히스티딘(염기 및 하이드로클로라이드 염으로서) 및 폴리소르베이트 80 또는 스테로이드를 이용한 전처치를 받아들일 수 없는 연구 요법의 임의의 성분, 또는 이들 작용제를 이용한 추가 치료를 금지할 H2 차단제에 대한 과민증.
● 심각한 심장 기능장애; 12 개월 이내에 심근 경색증; 불안정한 통제되지 않는 협심증.
● 피부의 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종의 완전 절제, 원위치 악성종양, 또는 치료 요법 후 저위험 전립선 암을 제외하고 무작위화 전 3 년 이내에 또 다른 악성 종양으로 진단 또는 치료.
● HIV+이거나 A형, B형 또는 C형 간염 활성 감염을 갖는 것으로 확인됨.
● 흡수장애 증후군 또는 포말리도마이드의 흡수에 유의하게 영향을 미칠 수 있는 임의의 질병.
● 활성 일차 아밀로이드-라이트(AL) 아밀로이드증(말단 기관 손상의 증거 또는 아밀로이드증 치료를 받음).
● 수반되는 형질 세포 백혈병
● 혈전예방요법을 받을 수 없거나 받을 의사 없음.
● 7 일 넘게 일일 요구량의 코르티코스테로이드(10 mg/일의 프레드니손에 해당)(흡입 코르티코스테로이드 제외).
IV. 연구 치료제
A. 연구용 의약품(IMP)
i. 이사툭시맙(IV)
이사툭시맙을 20 mM 히스티딘, 10% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0 완충액 중 20 mg/mL(500 mg/25 mL)의 이사툭시맙을 함유하는 바이알에 주입을 위한 농축 용액으로서 제형화하였다. 이사툭시맙은 백색 내지 황백색 미립자를 함유할 수 있는 무균, 비발열성, 주사용, 무색의 20 mg/mL 주입용 농축액으로서 비경구 투여를 위해 공급되었고, 탄성 마개가 구비된 30 mL 유리 바이알에 패키징되었다. 각 바이알에는 500 mg 공칭 함량의 이사툭시맙이 함유되어 있었다. 충전 부피는 25 mL의 제거를 보장하도록 확립되었다. 환자에게 투여하기 위해, 적절한 부피의 이사툭시맙을 0.9% 염화나트륨 용액의 주입 백에 희석하였다. 이사툭시맙의 용량에 상응하는 최종 주입 부피를 투여되는 용량에 따른 기간 동안 투여하고 시간당 주어지는 단백질 양을 기준으로 하였다.
이사툭시맙을 첫 28 일 주기 동안 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에, 그리고 이후 각각의 후속 28 일 주기 동안 1 일차 및 15 일차에 정맥내 주입을 통해 IPd 군의 환자에게 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다. (모든 주기의 지속 기간은 28 일이었음.) 독성의 경우에 용량 변경(하기에서 더 상세히 기재됨)을 적용하였다.
ii. 포말리도마이드(경구 투여)
포말리도마이드를 1 mg, 2 mg, 3 mg, 및 4 mg 캡슐로서 제공하였다. 포말리도마이드를 각각의 28 일 주기 동안 1 일차 내지 21 일차에 4 mg의 용량으로 IPd 군과 Pd 군 모두의 환자에게 경구(per os 또는 "PO") 투여하였다. (모든 주기의 지속 기간은 28 일이었음.) 독성의 경우에 용량 변경(하기에서 더 상세히 기재됨)을 적용하였다.
ii. 덱사메타손(경구 또는 IV 투여)
덱사메타손을 4 mg 및 8 mg 정제로서 경구 투여용으로, 그리고 4 mg/mL 용액으로서 정맥 주사용으로 제형화하였다. 덱사메타손을 <75 세 환자의 경우 40 mg의 용량으로, 또는 ≥75 세 환자의 경우 20 mg의 용량으로 각각의 28 일 주기 동안 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 투여하였다. (모든 주기의 지속 기간은 28 일이었음.) 독성의 경우에 용량 변경(하기에서 더 상세히 기재됨)을 적용하였다.
IPd 군에서, 덱사메타손을 단클론성 항체의 투여로 흔히 관찰되는 주입-관련 반응의 예방을 위한 전투약제로서 비-연구 의약품(NIMP, 후술됨)과 함께 투여하였다.
B. 비-연구 의약품(NIMP) - 주입 반응(IR)의 예방을 위한 전투약제
IPd 군에 배정된 모든 환자는 단클론성 항체의 투여로 흔히 관찰되는 IAR의 위험도 및 중증도를 감소시키기 위해 이사툭시맙 주입 전에 전투약제를 받았다. 권장된 전투약제는 디페닐하이드라민 25 mg 내지 50 mg IV(또는 등가물: 예를 들어, 지역 승인 및 입수 가능성에 따라, 세티리진, 프로메타진, 덱스클로르페니라민)였다. 정맥내 경로는 적어도 처음 4 회 주입에 대해 바람직했다: 이사툭시맙을 주입하기 15 분 내지 30 분 전에(60 분 이내), 덱사메타손 경구/IV(하기 제공된 용량), 라니티딘 50 mg IV(또는 등가물: 기타 승인된 H2 길항제(예를 들어, 시메티딘), 경구 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸) 및 아세트아미노펜 경구 650 mg 내지 1000 mg. 전투약 요법이 완료되면, 이사툭시맙 주입을 즉시 시작하였다.
이사툭시맙 주입일에, 총 40 mg의 덱사메타손(즉, 포말리도마이드와 조합하여 사용하는 경우 일반 용량의 덱사메타손), 또는 ≥75 세 환자의 경우 20 mg의 덱사메타손을 이사툭시맙 및 포말리도마이드 이전 전투약제의 일부 및 백본 처리의 일부로서 투여하였다.
덱사메타손이 경구 투여되는 경우, 전투약제를 하기 순서로 투여하였다:
● 덱사메타손 40 mg 경구(또는 ≥75 세 환자의 경우 20 mg PO); 이후
● 아세트아미노펜 650 mg 내지 1000 mg 경구; 이후
● 라니티딘 50 mg IV(또는 등가물); 이후
● 디펜하이드라민 25 mg 내지 50 mg IV(또는 등가물).
덱사메타손이 정맥내 투여되는 경우, 전투약제를 하기 순서로 투여하였다:
● 아세트아미노펜 650 mg 내지 1000 mg 경구; 이후
● 라니티딘 50 mg IV(또는 등가물); 이후
● 디펜하이드라민 25 mg 내지 50 mg IV(또는 등가물); 이후
● 덱사메타손 40 mg IV(또는 ≥75 세 환자의 경우 20 mg IV).
투여 경로(IV 또는 PO)에 상관없이, 덱사메타손을 1 회만 투여하였다(즉, 전투약제와 연구 치료제 둘 다 단일 투여 이용).
주입 후 코르티코스테로이드 또는 기관지확장제 예방이 필요하지 않았다.
모든 환자는 아스피린 또는 저분자량 헤파린으로 필수적인 혈전예방을 받았다.
C. 투여량 및 일정
i. IPd 군(실험군)
IPd 군에 배정된 환자는 단클론성 항체로 흔히 관찰되는 주입 반응(IR)의 위험도 및 중증도를 감소시키기 위해 이사툭시맙 주입 전 전투약제를 받았다(상기 참조).
IPd 군의 환자에 대한 약물 투여를 하기와 같이 수행하였다:
● 덱사메타손을 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 이사툭시맙 이전 약 15 분 내지 30 분에(60 분 이내) 40 mg(또는 환자가 ≥75 세인 경우 20 mg)의 용량으로 경구(바람직한 경로) 또는 정맥내(경구 경로가 이용될 수 없는 경우) 투여하였다.
● 이사툭시맙을 주기 1의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 이후 후속 주기의 1 일차 및 15 일차에 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다.
● 포말리도마이드를 각각의 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 4 mg의 용량으로 투여하였다. 각 주기의 1 일차에, 포말리도마이드를 이사툭시맙 1 h 내지 30 min 전에 복용했다. 주기 1의 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 그리고 후속 주기의 15 일차에, 포말리도마이드를 이사툭시맙 주입 후 환자에게 가장 편리한 시간에(바람직하게는 각 용량에 대하여 동시에) 복용하였다.
ii. Pd 군(대조군)
포말리도마이드 + 덱사메타손으로 치료된 환자에 대한 약물 투여를 하기와 같이 수행하였다:
● 덱사메타손을 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 40 mg(또는 환자가 ≥75 세인 경우 20 mg)의 용량으로 경구 또는 정맥내 제공하였다.
● 포말리도마이드를 각각의 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 4 mg의 용량으로 제공하였다.
주요 독성, 질환 진행, 또는 임의의 기타 이유(예를 들어, 연구 치료제의 추가 투여를 막는 치료 동의 철회, 불량한 순응도, 병발성 질병 등)의 부재 시 환자에게 투여되는 주기의 횟수에 제한은 없었다. 진행성 질환(PD)의 경우, 실험실 기준에 대해 이루어지는 진단은 치료 중단 전 2 회 연속 측정으로 확인될 필요가 있었다. 치료를 PD가 확인될 때까지 계속하였다.
이사툭시맙 용량의 계산이 가능하도록 각 주기 전에 각 환자의 체중을 측정하였다.
용량 조절(용량 지연, 용량 생략, 및 용량 감소(포말리도마이드 및/또는 덱사메타손의 경우에만)을 개별 환자의 허용량을 기준으로 후속 치료 주기에 허용하였다. 포말리도마이드 및 덱사메타손에 대한 용량 감소 단계는 하기 표 D1 및 표 D2에 각각 나타나 있다. 포말리도마이드의 1 회 또는 수회 용량이 생략될 수 있다. 덱사메타손의 1 회 또는 수회 용량이 생략될 수 있거나, 덱사메타손의 용량이 격주로(즉, 28 일 주기 당 2 회) 감소될 수 있다.
[표 D1]
포말리도마이드 용량 감소에 대한 용량 수준
Figure pct00013
[표 D2]
덱사메타손 용량 감소에 대한 용량 수준
Figure pct00014
이사툭시맙 주입에 대한 용량 감소는 허용되지 않았다.
V. 질환 평가
대상체가 치료를 계속하는 것을 허용할지에 관한 연구원의 결정은 효능 데이터(지역 및/또는 중앙 실험실로부터 얻어짐), 연구 전반에 걸쳐 수행된 방사선학적 평가, 및 골수 평가를 기준으로 하고, 또는 지시된 경우 IMWG 기준에 따랐다. 치료 반응을 평가하기 위한 기준 값은 치료 전 주기 1의 1 일차에 각 환자로부터 얻어진 샘플에서 측정된 값이었다.
● 혈청 M-단백질 수치를 면역전기영동을 통해 평가하고, M 단백질이 면역전기영동을 통해 검출 불가인 경우 면역고정을 통해 평가하였다.
● 소변 M-단백질 수치를 면역전기영동을 통해 평가하고, M 단백질이 면역전기영동을 통해 검출불가인 경우 면역고정을 통해 평가하였다.
● 유리 경쇄(FLC) 수치를 완전 반응(CR)의 경우에만 중점적으로 분석하였다(즉, M-단백질이 혈청 단백질 전기영동/소변 단백질 전기영동 및 음성 면역고정을 통해 검출불가).
● 면역글로불린: IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE(질환의 중쇄 구성요소가 E 또는 D인 것으로 알려진 경우에만 IgD 또는 E).
● CR을 확인하기 위해, 또는 생화학적 진행의 부재에서 임상적으로 지시된 바와 같이 질환 진행이 의심되는 경우에 골수 형질 세포 침윤을 평가하였다.
● CR의 경우 최소 잔존 질환(MRD) 평가를 위한 골수 흡인물(또는, 임상적으로 지시된 경우, 생검). 환자가 MRD 양성인 경우, 또 다른 골수 샘플을 3 개월(3 회 주기) 후에 수집하여 후기 MRD 음성을 확인하였다. 환자가 여전히 MRD 양성이고 계속 치료 중인 경우 추가 3 개월(3 회 주기) 후에 세 번째 샘플이 수집되었을 수 있다. (어떤 환자로부터도 3 개가 넘는 치료 중인 골수 샘플은 얻지 않았음.)
● 골격 조사 또는 저용량 전신 CT 스캔을 기준선에, 이후 1 년에 1 회 그리고 임상적으로 지시된 경우 연구 중 언제라도 수행하였다. 각 환자에 대하여 연구 전반에 걸쳐 동일한 양식(즉, 골격 조사 또는 저용량 전신 CT)을 사용하였다.
● 골수외 질환(골 형질세포종을 포함한, 형질세포종)의 경우:
○ 골수외 질환이 기준선에 존재하는 경우, CT 스캔 또는 MRI를 기준선에서 수행하고, 12 주(±1 주) 마다 반복하였다. (임상적으로 지시된 경우 추가 CT 스캔 또는 MRI를 수행했음.)
○ 골수외 질환이 기준선에서 의심되는 경우, CT 스캔 또는 MRI를 기준선에서 수행하여 골수외 질환을 확인하였다. 확인된 경우, CT 또는 MRI를 12 주(±1 주) 마다 반복하였다. (임상적으로 지시된 경우 추가 CT 스캔 또는 MRI를 수행했음.)
각각의 개별 환자에 대하여 연구 전반에 걸쳐 동일한 양식(CT 또는 MRI)이었다.
VI. 결과
A. 환자 특징
307 명의 환자를 무작위화하고, 치료 의도(ITT) 집단(Pd 군에서 153 명 및 IPd 군에서 154 명)에 포함시켰다. 전반적으로, 기준선에서 환자의 인구통계 및 특징은 RRMM 집단으로 나타냈고, 두 치료군에서 일반적으로 유사했다. 하기 표 E 를 참조한다.
[표 E]
무작위 집단의 인구통계 특징
Figure pct00015
Figure pct00016
초기 진단 시 다발성 골수종 국제 병기분류 체계(ISS) 병기 및 다발성 골수종 하위유형은 치료군 간에 균형이 잘 이루어졌다( 표 F 참조). 전반적으로, 환자의 28%가 초기 진단 시 ISS III 기를 가졌다(Pd 군에서 28.8% 및 IPd 군에서 27.3%).
[표 F]
초기 진단 시 무작위 집단의 질환 특징
Figure pct00017
연구 시작 시, ISS 기준은 환자의 73.0%에서 I 기 및 II 기로 분류되고, 환자의 25.1%에서 III 기로 분류되었다( 표 G 참조). 포함 기준에 따르면, 모든 환자는 연구 시작 시 재발성 및 불응성이었다. 질환 특징은 이러한 치료를 많이 받은 RRMM 집단에서 예상된 바와 같았고, 일반적으로 치료군 간에 유사했다.
[표 G]
연구 시작 시 무작위 집단의 질환 특징
Figure pct00018
Figure pct00019
전반적으로, 두 치료군은 선행 항-골수종 요법과 관련하여 유사했다(하기 표 H1 및 표 H2 참조). 프로토콜에 따르면, 모든 환자는 선행 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(PI)를 포함한 적어도 2 개 선행 라인의 치료를 받았다. 전반적으로, 중앙값 선행 라인의 수는 3 개(범위 2 개 내지 11 개 라인)였고, 107 명(34.9%)의 환자가 4 개 이상의 선행 라인의 치료를 받았다. 한 명의 환자는 이전에 다라투무맙을 이용한 치료를 받았다. 환자의 92%가 레날리도마이드에 불응성이고, 환자의 75.9%가 PI에 불응성이고, 환자의 72.6%가 레날리도마이드 및 PI에 불응성이었다. 거의 모든 환자(98.0%)가 연구 시작 전 마지막 요법에 불응성이었다.
[표 H1]
무작위 집단에서 선행 항-골수종 치료에 대한 전반적인 요약
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 H2]
선행 항-골수종 요법에 대한 무작위 집단의 불응성 상태
Figure pct00023
연구 집단의 1/3 초과(즉, 36.2%)가 신장 기능 장애(GFR <60 ml/min/1.73 m2로 규정됨)로 연구에 들어갔다. 신장 기능이 손상된 환자는 Pd 군(33.8%) 보다 IPd 군(38.7%)에 더 많은 경향이 있었다.
적어도 하나의 고위험 염색체 이상(CA), 예컨대, del(17p), 전좌 t(4;14) 및/또는 전좌 t(14;16)를 지니는 다발성 골수종 환자는 고위험 CA가 없는 환자에 비해 더 불량한 예후를 갖는다는 것은 잘 기록되어 있다. 따라서, 일부 환자에서 고위험 염색체 이상을 기준선에서 평가하였다. 환자의 21%는 CA에 대해 평가 가능하지 않았는데, 이는 MM 연구에서 평가를 위해 일반적으로 보고된 것의 범위 내에 있었다. 고위험 CA가 있는 환자의 비율은 Pd 군과 비교하여 IPd 군에서 더 낮았다(15.6% 대 23.5%). 8 명(2.6%)의 환자(Pd 군에서 5 명 및 IPd 군에서 3 명)는 2 개의 고위험 세포유전 이상을 가졌다( 표 I 참조). 이러한 환자 집단은 매우 불량한 예후를 가졌다.
[표 I]
연구 시작 시 무작위 집단의 세포유전
Figure pct00024
B. 연구 치료제의 투여량 및 노출 기간
노출 기간은 Pd 군과 비교하여 IPd 군에서 거의 2 배 길었다. 중앙값 노출 기간은 IPd 군에서 41 주(범위 1.3 주 내지 76.7 주)이고, Pd 군에서 24 주(범위 1 주 내지 73.7 주)였다. IPd 군에서 55 명의 환자(36.2%) 및 Pd 군에서 38 명의 환자(25.5%)가 ≥12 회 주기를 받았다. IPd 군에서, 40.9 주(범위 1.0 주 내지 75.1 주)의 중앙값 이사툭시맙 노출 기간과 함께 중앙값 이사툭시맙 주기 횟수는 10 회(범위 1 회 내지 19 회)였고, 환자의 35.5%는 ≥12 회 주기의 이사툭시맙을 받았다.( 표 J 참조) 이사툭시맙의 중앙값 상대 용량 강도(RDI)는 92.3%(범위 = 19.7% 내지 111.1%)였다. 포말리도마이드 및 덱사메타손의 중앙값 RDI는 IPd 군에서 85.1%(포말리도마이드) 및 87.8%(덱사메타손), 그리고 Pd 군에서 93.3%(포말리도마이드) 및 96.3%(덱사메타손)였다.
각각 환자의 52% 및 10.5%에서 이사툭시맙 용량 생략 및 용량 지연이 보고되었다. 이사툭시맙의 주입 중단이, 주입 반응의 조절의 일부로서 이사툭시맙 주입의 2.1% 및 환자의 34.9%에서 발생했다. 용량 중단은 6 명의 환자를 제외하고 일반적으로 1 회만 발생했다. 거의 모든 주입 중단이 첫 주입 시 발생했다. 포말리도마이드의 중앙값 RDI는 IPd 군이 Pd 군에 비해 약간 더 낮았다(IPd 군에서 85.1%(범위 = 22.9% 내지 103.7%) 및 Pd 군에서 93.3%(범위 = 37.2% 내지 118.5%)). 덱사메타손의 중앙값 RDI는 IPd 군이 Pd 군에 비해 약간 더 낮았다(IPd 군에서 87.8%(범위 = 15.9% 내지 130%) 및 Pd 군에서 96.3%(범위 = 30.3% 내지 300%)). 포말리도마이드 및 덱사메타손의 RDI는 호중구감소증 및 감염의 관리를 위해 용량 감소 및 생략에 의해 도출되었다.
[표 J]
연구 치료에 대한 노출 기간
Figure pct00025
C. 효능
i. 무진행 생존(PFS)
이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손(IPd)으로 치료를 받은 환자는, 독립 반응 위원회(IRC)에 의해 평가하는 경우, 포말리도마이드 + 덱사메타손(Pd)을 이용한 치료를 받은 환자에 비해 유의하게 증가된 무진행 생존(PFS)을 나타냈다.(도 2 참조) 두 군 간의 PFS의 비교로부터 얻어진 계층화된 로그 순위 검정은 0.001의 p-값으로 통계적으로 유의했다. 89 건(58.2%) 및 73 건(47.4%)의 PFS 사례가 각각 Pd 군 및 IPd 군에서 보고되었다. 중앙값 PFS는 각각 Pd 군(6.47 개월, 95% CI: 4.468 내지 8.279)에서보다 IPd 군(11.53 개월, 95% CI: 8.936 내지 13.897)에서 더 길었다. 계층화된 위험비는 Pd에 비해 IPd로 질환 진행 또는 사망의 위험이 40% 감소한 것을 특징으로 0.596(95% CI: 0.436 내지 0.814, p=0.0010)이었다. 진행 및 반응의 IRC 평가는 M 단백질의 중앙 실험실 평가 및 영상화의 중앙 방사선 검토를 기초로 하고, 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG) 기준을 적용하였다( 표 A 및 표 B 참조).
상이한 효능 평가 방법(연구원) 또는 상이한 중도절단 법칙으로 일차 종점 분석의 항내성을 평가하기 위해 감도 분석을 수행하였다. PFS의 모든 감도 분석 결과는 IPd 군에 유리하게 통계적 유의성이 있는 일차 PFS 분석 결과와 매우 일치했다. 특히, 연구원 평가에 기초한 PFS(도 3 참조)는 IRC 평가에 기초한 PFS와 일치했다. 진행에 대한 연구원 평가는 지역 실험실 M-단백질 분석, 및, 존재 시 형질세포종/골 병변의 지역 방사선 평가에 기초했다. 연구원이 평가하는 경우, 중앙값 PFS는 Pd 군에서 6.54 개월(95% CI: 4.468 내지 7.885)과 비교하여 IPd 군에서 11.14 개월(95% CI: 7.491 내지 14.784)이었다. 계층화된 위험비는 0.602(95% CI: 0.444 내지 0.816; p=0.0009)였다.
ii. PFS에 대한 하위그룹 분석
PFS에 대한 치료 효과의 일관성은 사전 규정된 인구통계, 기준선 특징 및 예후 인자와 관련하여 평가하였다. 사전-지정된 하위그룹 분석은 치료군과 계층화 인자 간에, 치료군과 인구통계학 특징 간에, 또는 치료군과 환자의 기준선 특징 간에 10% 수준으로 유의한 상호작용을 나타내지 않았는데, 이는 이들 하위그룹에 걸쳐 전반적으로 일관된 치료 효과를 지시하는 것이다. 표 K 에 나타낸 바와 같이, PFS에 대한 하위그룹 분석은 전반적인 치료 효과와 일관되게 모든 하위그룹에서 긍정적인 치료 효과를 나타냈다(불량한 예후를 갖는 하위그룹 포함, 예를 들어, 연령 >75 세; HR=0.479; >3 개 선행 라인의 요법: HR=0.59; 손상된 신장 기능: HR=0.51; ISS III 기: HR=0.635; R-ISS III 기: HR=0.605; 고위험 세포유전 HR=0.655).
[표 K]
무진행 생존 - 하위그룹 분석의 요약
Figure pct00026
이사툭시맙을 이용한 PFS 이득은 불량한 예후를 갖는 환자를 포함하여 모든 하위그룹에서 나타났다. PF 이득은 레날리도마이드에 불응성인 환자(중앙값 PFS는 IPd 군에서 11.4 개월 대 Pd 대조군에서 5.6 개월이었음), 프로테아좀 억제제에 불응성인 환자(중앙값 PFS는 IPd 군에서 11.4 개월 대 Pd 군에서 5.6 개월이었음), 레날리도마이드와 프로테아좀 억제제 모두에 불응성인 환자(중앙값 PFS는 IPd 군에서 11.2 대 Pd 군에서 4.8 개월이었음), 및 연구 시작 전 마지막 라인 시 레날리도마이드에 불응성인 환자(중앙값 PFS는 IPd 군에서 11.6 개월 대 Pd 군에서 5.7 개월이었음)에서 나타났다. IPd로 치료된 고위험 세포유전이 있는 환자는 또한 Pd 군에서 고위험 세포유전이 있는 환자와 비교하여 PFS 이득을 나타냈다. (고위험 세포유전은 FISH에 의해 del(17p), t(4;14), 또는 t(14;16)로 규정되었음; 중앙 실험실에 의한 세포유전 - 컷-오프 del17의 경우 50%, t(4,14) 및 t(14,16)의 경우 30%.) 고위험 세포유전이 있는 환자에서, 중앙값 PFS는 IPd 군에서 7.5(95% CI: 2.628 내지 NC) 및 Pd 군에서 3.745(95% CI: 2.793 내지 7.885)였다. IPd 군 대 Pd 군에서 다양한 기준선 특징(예를 들어, 연령, eGFR, 선행 라인의 요법, 이전 ASCT 등)을 갖는 환자에서 PFS의 하위그룹 분석을 보여주는 포레스트 플롯을 제공하는 도 5 를 또한 참조한다. IPd 군에서 PFS 이득 개선은 또한, 연구 시작 시 ISS III 기, 기준선 크레아티닌 청소율(eGFR) <60 ml/min/1.73 m2, >3 개 선행 라인의 요법을 갖는 ≥75 세의 환자, 레날리도마이드 또는 프로테아좀 억제제를 이용한 선행 요법에 불응성인 환자, 및 연구 시작 전 마지막 라인 시 레날리도마이드에 불응성인 환자에서 관찰되었다.
iii. 전체 반응률(ORR)
연구원 평가에 기초한 분석에서, ORR(즉, 부분 반응(PR) 이상)은 IPd 군이 Pd 군보다 유의하게 더 높았다(각각 60.4% 대 35.3%). 계층화된 코크란-맨텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel; CMH) p-값은 <0.0001이었는데, 이는 0.025 수준에서 IPd에 유리하게 두 군 간 OPP의 유의한 차이를 입증하는 것이다. 반응의 깊이는 IPd 군에서 개선되었다. VGPR 이상은 각각 IPd 군 및 Pd 군의 31.8% 및 8.5%에서 달성되었고(P<0.0001), IPd 그룹에서는 Pd 군에서보다 더 많은 환자가 완전 반응 이상을 가졌다(4.5% 대 2.0%). IPd 군 및 Pd 군에서 ORR의 추가 분석 결과를 제공하는 표 L1 을 참조한다.
[표 L1]
IRC 평가에 따른 전체 반응률 - ITT 집단
Figure pct00027
연구원 평가(전체 반응률: IPd 군에서 63.0% 대 Pd 군에서 32.0%, 및 적어도 IPd 군에서 33.8% 대 Pd 군에서 7.2%의 VGPR 비율)에 기초한 반응률은 IRC 평가와 일치했다.
표 L2 에 나타낸 바와 같이, ORR에 대한 하위그룹 분석은 전체 치료 효과와 일관되게, 시험된 모든 하위그룹의 IPd 군에서 긍정적인 치료 효과의 경향을 나타냈다(불량한 예후가 있는 하위그룹, 예를 들어, 연령 >75 세; >3 개 선행 라인의 요법; 손상된 신장 기능; ISS III 기; R-ISS III 기; 및 고위험 세포유전 포함). VGPR 이상을 달성한 손상된 신장 기능(즉, 크레아티닌 청소율 < 60 ml/min/1.73 m2)을 갖는 환자의 수는 Pd 군에서보다 IPd 군에서 더 높았다(IPd 군에서 32.7% 대 Pd 군에서 4.1).
[표 L2]
다양한 하위그룹에서의 반응률
Figure pct00028
iv. 신장 기능장애에 대한 치료 영향
신장 장애가 있는 환자는 흔히 임상 시험에서 배제되거나 잘 보이지 않는다. 또한, 단클론성 항체 요법을 받은 환자들 중에 신장 장애를 연구한 데이터는 거의 존재하지 않는다. 신장 장애는 RRMM을 갖는 환자에서 불량한 예후의 독립 예측인자이며, 신장 기능을 또한 개선하는 항-골수종 요법이 결정적으로 요구된다.
본 연구에서, 기준선에서 손상된 신장 기능(즉, 기준선 크레아티닌 청소율(MDRD))을 갖는 환자의 수는 두 군 간에 고르게 균형을 이루었다(Pd 군에서 49 명 대 IPd에서 55 명). 연구 시작 시 신장 장애를 가졌던 환자의 기준선 인구통계 및 임상 특징을 제공하는 표 L3 를 참조한다.
[표 L3]
신장 장애가 있는 환자의 기준선 인구통계 및 임상 특징
Figure pct00029
Figure pct00030
치료 시작 후 개선된 신장 기능을 나타낸 환자의 수는 Pd 군에서보다 IPd 군에서 유의하게 더 높았다. IPd 군에서 23 명의 환자(16.4%)는 Pd 군에서 8 명의 환자(5.7%)에 비해 완전 신장 반응을 달성했다. IPd 군의 추가 환자(0.7 명)는 경미한 신장 반응, 즉 <15 mL/min에서 15-<30 mL/min으로 또는 15-<30 mL/min에서 30-<60 mL/min으로 >50%의 eGFR 증가를 달성했다. IPd 군에서 더 적은 환자가 Pd 군에서보다 중증 또는 말기 신장 기능으로의 악화를 경험했다(IPd 군에서 23% 대 Pd 군에서 35%).
[표 M1]
신장 기능에 대한 치료 영향
Figure pct00031
표 M1 에 나타낸 바와 같이, 기준선에서 크레아티닌 청소율이 <50 ml/min/1.73 m2인 IPd 군의 32명의 환자 중 23 명(71.9%)이 완전 신장 반응을 나타냈고, 10 명(31.3%)이 지속적 완전 신장 반응을 나타냈다. 대조적으로, 기준선에서 크레아티닌 청소율이 <50 ml/min/1.73 m2인 Pd 군의 21 명의 환자 중 8 명(38.1%)이 완전 신장 반응을 나타내고, 4 명(19%)이 지속적 완전 신장 반응을 나타냈다. 완전 신장 반응(CRenal)은 기준선에서 <50 mL/min/1.73 m2부터 ≥1 회 기준선 후 평가 시 ≥60 mL/min/1.73 m2로 크레아티닌 청소율의 개선으로 특징화되었다. 항구적(지속적) CRenal은 Crenal 반응이 ≥60 일 동안 지속된 반응인 것으로 특징화되었다(문헌[Dimopoulos, et al., Blood, 2013; 122: 3176] 참조). 첫 완전 신장 반응(CRenal)까지의 중앙값 시간은 IPd 군에서 4.1 주, 그리고 Pd 군에서 7.3 주였다. CRenal은 IPd 군에서 중앙값 57.0 일, 그리고 Pd 군에서 59.5 일 동안 지속되었다.
기준선에서 손상된 신장 기능을 갖는 환자의 경우, IPd 군의 환자에 대한 중앙값 PFS는 9.5 개월인 반면, Pd 군의 환자에 대한 중앙값 PFS는 3.7 개월(HR 0.50; 95% CI 0.30~0.85)이었다. eGFR이 <45 mL/min/1.73 m2인 환자의 경우, IPd 군의 환자에 대한 중앙값 PFS는 7.5 개월인 반면, Pd 군의 환자에 대한 중앙값 PFS는 Pd로 2.8 개월이었다(HR 0.50; 95% CI 0.22~1.13). 기준선에서 신장 기능이 손상되지 않은 환자에서, IPd 군(n = 87)의 환자에 대한 중앙값 PFS는 12.7 개월인 반면, Pd 군(n = 96)의 환자에 대한 중앙값 PFS는 7.9 개월(HR 0.58; 95% CI 0.38~0.88)이었다.
전체 반응률(ORR)은 기준선에서의 신장 기능에 상관없이 Pd로 치료된 환자에서보다 IPd로 치료된 환자에서 더 높았다. 기준선에서 신장 장애가 없는 환자의 경우, ORR은 IPd 군(n = 87)에서 67.8%(4.6% CR, 29.9% VGPR, 및 33.3% PR)이고, Pd 군(n = 96)에서 42.7%(1% sCR, 1% CR, 9.4% VGPR, 및 31.3% PR)였다. 기준선에서 신장 장애(eGFR <60 ml/min/1.73 m2)가 있는 환자의 경우, ORR은 IPd 군(n = 55)에서 56.4%(5.5% CR, 27.3% VGPR, 23.6% PR)이고, Pd 군(n = 49)에서 24.5%(2% CR, 2% VGPR, 20.4% PR)(교차비 [OR] 3.98; 95% CI 1.60~10.17)였다. 기준선에서 eGFR이 ≥45 ml/min/1.73 m2 내지 <60 ml/min/1.73 m2인 환자의 경우, ORR은 IPd 군(n = 35)에서 68.6%(5.7% CR, 31.4% VGPR, 31.4% PR) 및 Pd 군(n= 32)에서 25%(3.1% CR, 3.1% VGPR, 18.8% PR)였다. 기준선에서 eGFR이 <45 mL/min/1.73 m2인 환자의 경우, ORR은 IPd 군(n = 20)에서 35.0%(5% CR, 20% VGPR, 10% PR) 및 Pd 군(n = 17)에서 23.5%(23.5% PR)(OR 1.75; 95% CI 0.34~10.11)였다. 기준선에서 eGFR이 < 45 mL/min/1.73 m2인 환자 중에, 각 군에서 1 명의 환자가 eGFR <30 ml/min/1.73 m2를 가졌고; IPd 군의 환자는 SD(안정성 질환)를 갖는 반면, Pd 군의 환자는 PD(진행성 질환)를 가졌다.
IPd 군에서 신장 장애가 있는 3 명의 환자는 최소 잔존 질환 음성(MRD 음성)을 얻었다(감도 수준 105 중 1).
기준선에서 신장 장애가 있는 환자에 대한 중앙값 OS는 IPd 군에서 도달되지 않은 반면, 중앙값 OS는 Pd 군에서 11.6 개월(HR 0.53; 95% CI 0.30~0.96)이었다. eGFR이 <45 mL/min/1.73 m2인 환자의 경우, 중앙값 OS는 IPd 군에서 10.7 개월 대 Pd 군에서 6.6 개월(HR 0.62; 95% CI 0.26~1.45)이었다. 기준선에서 신장 장애가 없는 환자에서, 중앙값 OS는 어느 군에서도 도달되지 않았다(HR 0.62; 95% CI 0.33~1.19).
치료 시 말기 신장 질환(ESRD; eGFR <15 mL/min/1.73 m2)이 발생한 환자의 수는 Pd 군(7.9%)에서보다 IPd 군(2.9%)에서 더 낮았다. 기준선에서 중등도 RI를 갖는 환자 중에, Isa-Pd 군에서 환자의 22.6%(12 명/53 명) 그리고 Pd 군에서 환자의 34.8%(16 명/46 명)에서 신장 기능이 중증 RI 또는 ESRD로 악화되었다[OR 0.55; 95% CI, 0.20~1.45]).
IPd를 이용한 치료는 Pd를 이용한 치료에 비해, eGFR이 <45 mL/min/1.73 m2인 환자를 포함하여, 기준선에서 신장 장애가 있는 환자의 PFS 및 질환 반응률을 개선하였다. 이러한 결과는 전체 연구 집단에서 관찰된 이점과 일치한다. Pd를 이용한 치료에 비해, IPd를 이용한 치료는 또한 신장 장애의 역전 및 지속적 신장 반응을 갖는 환자 수의 증가와 관련이 있었다. 약동학적 매개변수는 신장 장애가 있는 환자와 그렇지 않은 환자 간에 유사했는데, 이는 신장 장애가 있는 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다는 것을 시사한다. 이러한 데이터에 기초하여, 포말리도마이드 + 덱사메타손에 대한 이사툭시맙의 추가는 RRMM 및 신장 장애가 있는 환자에게 유리할 것으로 예상된다.
v. 고위험 세포유전 이상이 있는 환자에 대한 치료 영향
Pd 군 대비 IPd 군에서 관찰된 전체 반응률(ORR) 이득은 기준선에서 적어도 하나의 고위험 세포유전 이상(즉, del(17p), t(4;14), 및 t(14;16) 중 하나 이상)이 있는 환자들 간에 유지되었다. 기준선에서 표준 위험 세포유전이 있는 환자들 중에, IPd 군(n = 103)에서 ORR은 65%(3.9% CR, 28.2% VGPR, 33% PR)인 반면, Pd 군(n = 78)에서 ORR은 42.3%(1.3% CR, 7.7% VGPR, 및 33.3% PR)였다. 기준선에서 적어도 하나의 고위험 세포유전 이상이 있는 환자들 중에, IPd 군(n = 24)에서 ORR은 50.0%(29.2% VGPR, 20.8% PR)이고, 반면에 Pd 군(n = 36)에서 ORR은 16.7%(2.8% VGPR, 13.9% PR)였다. 기준선에서 del(17p) 및 4(4; 14) 세포유전 이상이 있는 환자들 중에, IPd 군(n = 3)에서 1 명의 환자가 VGPR을 달성하고, Pd 군(n = 4)에서 1 명의 환자가 PR을 달성했다. 반응률의 교차비에 관한 데이터는 하기 표 M2 에 제공되어 있다:
[표 M2]
Figure pct00032
기준선에서 적어도 하나의 고위험 세포유전 이상이 있는 환자에서 PD 대비 IPd 치료의 ORR 이득은 이용된 고위험 세포유전 컷오프 규정에 상관없이 유지된다. PD 대비 IPd 치료의 ORR 이득은 다음 컷오프 규정 중 어느 하나에 따라 del(17p)로 분류된 환자에서 관찰되었다: 형질 세포의 적어도 5%, 형질 세포의 적어도 20%, 형질 세포의 적어도 40%, 형질 세포의 적어도 50%, 또는 형질 세포의 적어도 60%. PD 대비 IPd 치료의 ORR 이득은 다음 컷-오프 규정 중 어느 하나에 따라 t(4;14)로 분류된 환자에서 관찰되었다: 형질 세포의 적어도 3%, 형질 세포의 적어도 20%, 형질 세포의 적어도 30%, 형질 세포의 적어도 40%, 또는 형질 세포의 형질 세포의 적어도 60%.
Pd 군 대비 IPd 군에서 관찰된 PFS 이득은 기준선에서 적어도 하나의 고위험 세포유전 이상(즉, del(17p), t(4;14), 및 t(14;16) 중 하나 이상)이 있는 환자들 간에 유지되었다. IPd 군에서, 기준선에서 표준-위험 세포유전이 있는 환자에 대한 중앙값 PFS는 11.6 개월인 반면, Pd 군에서, 기준선에서 표준-위험 세포유전이 있는 환자에 대한 중앙값 PFS는 7.4 개월이었다. IPd 군에서, 기준선에서 고위험 세포유전이 있는 환자에 대한 중앙값 PFS는 7.5 개월인 반면, Pd 군에서, 기준선에서 고위험 세포유전이 있는 환자에 대한 중앙값 PFS는 3.7 개월이었다. 기준선에서 del(17p)이 있는 환자의 경우, 중앙값 PFS는 IPd 군에서 9.1 개월 대 Pd 군에서 7.4 개월이었다. 기준선에서 t(4;14)이 있는 환자의 경우, 중앙값 PFS는 IPd 군에서 7.5 개월 대 Pd 군에서 2.8 개월이었다. Pd 대비 IPd 치료의 PFS 이득은 다음 컷오프 규정 중 어느 하나에 따라 del(17p)로 분류된 환자에서 관찰되었다: 형질 세포의 적어도 5%, 형질 세포의 적어도 20%, 형질 세포의 적어도 40%, 형질 세포의 적어도 50%, 또는 형질 세포의 적어도 60%. Pd 대비 IPd 치료의 PFS 이득은 다음 컷오프 규정 중 어느 하나에 따라 t(4;14)로 분류된 환자에서 관찰되었다: 형질 세포의 적어도 3%, 형질 세포의 적어도 20%, 형질 세포의 적어도 30%, 형질 세포의 적어도 40%, 또는 형질 세포의 형질 세포의 적어도 60%.
vi. 세포유전 하위그룹에서의 안전성
IPd 또는 Pd로 치료된 고위험 및 표준 위험 환자가 경험한 TEAE의 수는 표 M3 에 나타나 있다.
[표 M3]
Figure pct00033
고위험 환자에서 ≥3 등급 TEAE가 더 많음에도 불구하고, Pd에 대한 Isa의 추가는 치료 중단으로 이어지는 사례를 증가시키지 않았다. 치료-관련 사망률은 어느 하위그룹에서도 증가하지 않았다.
IPd 또는 Pd로 치료된 고위험 및 표준 위험 환자가 경험한 지시된 실험실 이상 및 TEAE에 대한 환자의 >5%에서 ≥3 등급 사례의 수는 표 M4 에 나타나 있다.
[표 M4]
Figure pct00034
이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손은 기준선에서 적어도 하나의 고위험 세포유전 이상이 있는 환자에서 조절 가능한 안전성 프로파일을 가졌다. Pd 대비 Isa-Pd를 이용한 ORR 이득은 고위험 세포유전이 있는 환자들 간에 유지되었고, 이득은 이용된 세포유전 컷-오프 규정과 무관했다. Pd 대비 Isa-Pd를 이용한 유사한 PFS 이득은 고위험 환자(del[17p], t[4;14] 및/또는 t[14;16]) 및 표준-위험 환자에서 관찰되었다. Isa-Pd는 고위험 세포유전이 있는 환자의 치료하기 어려운 하위그룹에서 Pd에 비해 일관된 이득을 제공하며, RRMM에 대한 새로운 치료 옵션일 수 있다.
vii. 전체 생존(OS)
프로토콜에 규정된 바와 같이, OS에 대한 효능 경계는 OS의 중간 분석 시점에 관찰된 실제 사망 수에 따라 오브라이언 및 플레밍 α 지출 함수(O'Brien and Fleming α spending function)에 기초하여 도출되었다. OS의 중간 분석 시점에, Pd에 대한 이사툭시맙의 추가 치료로 생존 곡선이 처음부터 명확하게 분리되면서 OS가 더 길어지는 경향이 관찰되었다. 중앙값 OS는 아직 어느 치료군에서도 도달되지 않았다. 분석 시점에, 12 개월 생존 확률은 Pd 군에서 0.633(95% CI: 0.545 내지 0.709)이고, IPd 군에서 0.720(95% CI: 0.636 내지 0.787)이었다. Pd에 이사툭시맙을 추가하면, PFS의 일차 종점(IRC에 따름)에서 통계적으로 유의하고(단측 p = 0.001), 임상적으로 유의미한 개선이 야기되었다.( 도 4 참조)
viii. 후속 요법까지의 시간
이러한 분석 시점에, Pd 군 환자의 54% 및 IPd 군 환자의 39%가 후속 요법을 시작하였다. 후속 요법까지의 중앙값 시간은 Pd 군에서 9.1 개월이고, IPd 군에서 도달되지 않았다(HR: 0.538; 95% CI: 0.382 내지 0.758).
ix. 기타 종점
치료에 대한 반응은 Pd 군에 비해 IPd 군에서 더 빨리 발생하고 더 오래 지속되었다.
반응 기간(DOR): 중앙값 반응 기간은 IPd 군이 Pd 군보다 더 길었다(각각, 13.27 개월[10.612 내지 NC(즉, 계산되지 않음)] 대 11.07 개월[8.542 내지 NC]).(하기 표 N 참조)
첫 반응까지의 시간: 반응을 달성한 환자에서, 첫 반응까지의 중앙값 시간은 Pd 군(1.9 개월/58 일)보다 IPd 군(1.1 개월/35 일)에서 더 짧았다. ITT 분석에서, 첫 반응까지의 중앙값 시간은 Pd 군에서보다 IPd 군에서 약간 더 짧았다(각각, 1.94 개월[1.314 내지 2.004] 대 3.02 개월[2.825 내지 5.060]).( 표 N 참조)
[표 N]
반응 요약
Figure pct00035
모든 하위그룹에서 반응률 개선이 관찰되었다. 다발성 골수종에 대한 2 개 또는 3 개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 환자에서, 반응률은 IPd 군에서 56.9% 대 Pd 군에서 38.6%였다. 다발성 골수종에 대한 >3 개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 환자에서, 반응률은 IPd 군에서 67.3% 대 Pd 군에서 28.8%였다.
간섭 검정 평가: VGPR의 범주 하에, IRC로 잔류 면역고정 양성(이력상 근-CR 범주, M-단백질 검출 불가 및 면역고정 양성)을 제외하고 CR에 대한 기준이 충족된 환자를 확인하였다. IPd 군에서 24 명의 환자(15.6%) 및 Pd 군에서 5 명의 환자(3.3%)가 이들의 가장 양호한 반응으로서 근-CR을 가졌다. IPd 군에서 이들 환자 중 22 명으로부터의 혈청 샘플을 골수종 M-단백질 신호로부터 이사툭시맙 신호의 분리 후 질량 분광기에 의해 시험하였다. 22 명 중 11 명의 환자(50%)에서, 본 연구를 위해 중앙 실험실에서 수행하는 경우 면역고정 시험의 감도 수준에서 더 이상 검출 가능한 잔류 골수종 M-단백질이 없었는데(25 mg/dL, 하이드라겔, Sebia), 이는 면역고정이 이사툭시맙의 존재에 기인했다는 것을 의미한다. 반응의 깊이, 특히, 완전 반응은 면역고정에 의한 M 단백질의 평가로 이사툭시맙의 잠재적인 간섭으로 인해 과소평가될 수 있다.
최소 잔존 질환(MRD): 완전 반응 또는 엄격한 완전 반응의 확인 시점에, 그리고 MRD 양성의 경우 3 개월 후에 선별 시(ID 보정 샘플) 수집된 골수 흡인물 샘플(ID 보정 샘플)을 사용하여 Adaptive clonoSEQ® 검정(버전 2.0; Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA)에 의해 최소 잔존 질환(MRD)을 평가하였다. 환자가 여전히 MRD 양성인 경우 하나의 추가 샘플이 수집될 수 있다. 3 개가 넘는 치료 후 샘플은 얻지 않았다.
clonoSEQ 검정은 재배열된 IgH(VDJ), IgH(DJ), IgK 및 IgL 수용체 유전자 서열, 뿐만 아니라 전좌된 BCL1/IgH(J) 및 BCL2/IgH(J) 서열을 확인하는 차세대 시퀀싱(NGS) 기반 검정이다. 검정은 또한 총 유핵 세포 함량의 결정이 가능하도록 정상 게놈 DNA(gDNA)에서 2배체 카피로서 존재하는 특정 게놈 영역을 증폭시키는 프라이머를 포함한다.
골수 흡인물로부터 추출된 게놈 DNA(gDNA)로 시험을 시작하였다. 추출된 gDNA 품질을 평가하고, 다중 PCR을 사용하여 증폭된 면역 수용체를 재배열하였다. 샘플 식별을 위한 반응-특이적 인덱스 바코드 서열을 PCR에 의해 증폭된 수용체 서열에 첨가하였다. 시퀀싱 라이브러리를 바코드가 있는 증폭된 DNA로부터 제조하고, 이를 이후 NGS를 사용하여 합성에 의해 시퀀싱하였다. 원시 서열 데이터를 시퀀싱 기기에서 적응형 분석 파이프라인으로 업로드하였다. 이들 서열 데이터를 다단계 프로세스로 분석하였다: 먼저, 샘플의 서열 데이터를 샘플 인덱스 서열을 이용하여 확인하였다. 다음으로, 데이터를 증폭 편향을 없애기 위해 인-라인 컨트롤이 있는 등록된 알고리즘을 사용하여 처리하였다.
clonoSEQ 클론성(ID) 평가가 수행될 때, 샘플의 면역 레퍼토리를 림프 악성종양의 존재와 일치하는 "우성" 클론(들)에 특이적인 DNA 서열의 존재에 대해 확인하였다. 먼저 매우 유사한 서열을 모으고, 서열의 빈도가 유전자좌에서 모든 서열의 백분율로서 적어도 3%가 되도록 요청함으로써 클론 서열을 ID 서열로서의 이들의 적합성(후속 추적에 사용)에 대해 평가하였다. 클론은 다클론성 배경으로부터 충분한 풍부도 및 분화로 샘플에서 모든 유핵 세포의 적어도 0.2%의 빈도를 가져야 했다. MRD 추적을 위해 고려되는 각 서열을 B 세포 레퍼토리 데이터베이스에 대해 비교하고, 다른 서열에 대한 이의 풍부도와 함께, 환자 보고서에 보고된 검출 한계 및 정량 한계의 추정에 사용된 감도 빈에 서열을 지정하는 데 사용되는 고유 값을 지정하였다.
clonoSEQ 추적(MRD) 평가 동안, 완전한 면역글로불린 수용체 레퍼토리를 다시 평가하고, 앞서 확인된 우성 클로노타입 서열(들)을 검출하고, 정량화하여, 샘플 MRD 수치를 결정하였다.
MRD-음성률을 첫 투여 후 임의의 시점에 골수 흡인물에 의해 음성 MRD를 갖는 환자의 비율로 규정하였다. 분석 목적으로, MRD 평가가 없는 치료 의도 집단의 환자는 MRD에 대해 양성으로 간주하였다.
연구원-평가 완전 반응을 갖는 환자에 대하여 또는 임상적으로 지시된 경우에 연구원에 의해 MRD 평가를 위한 골수 샘플을 수집하였다. IRC 검토에 따라 확인된 CR 또는 sCR을 갖는 모든 환자를 포함하여 16 명의 환자에 대하여 분석을 수행하였다(이사툭시맙 군에서 7 명의 환자 및 대조군에서 3 명의 환자). 연구원은 지역 M-단백질 실험실 결과에 대한 이들의 평가를 기초로 한 반면, IRC 평가는 중앙 M-단백질 결과를 기초로 하기 때문에, CR과는 상이한 반응이 IRC에 기인했을 수 있다는 점이 주지되어야 한다.
ITT 집단에서 MRD 음성은 IPd 군에서 10-4(즉, 104 개의 유핵 세포 중 1 개의 다발성 골수종 세포)의 감도로 10 명의 환자(6.5%)에서; 10-5(즉, 105 개의 유핵 세포 중 1 개의 다발성 골수종 세포)의 감도로 8 명(5.2%)의 환자에서; 그리고 10-6(즉, 106 개의 유핵 세포 중 1 개의 다발성 골수종 세포)의 감도로 2 명(1.3%)의 환자에서 관찰되었다. Pd(대조) 군의 환자들 중에서 MRD 음성은 관찰되지 않았다.
삶의 질: 전반적인 삶의 질(QLQ-C30의 전반적인 건강 상태 점수에 의해 측정하는 경우)은 시간 경과에 따라 지속되었고, 두 치료군에 대하여 유사했다. Pom + Dex에 대한 이사툭시맙의 추가는 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 추가 분석은 Pom + Dex에 대한 이사툭시맙의 추가의 추가로 환자의 건강-관련 삶의 질이 보존되었다는 것을 지시하였다.
선행 라인의 치료 및 불응성 상태에 따른 효능 분석: Pd와 비교한 IPd의 PFS 이득은 선행 라인 요법의 수 또는 불응성 상태에 상관없이 분석된 모든 하위그룹에 걸쳐 유지되었다(하기 표 O 참조). 여기에는 4 개 선행 라인의 요법을 갖는 환자(8.54 개월 대 3.29 개월; HR 0.498; 95% CI 0.258~0.962), Len 및 PI에 불응성인 환자((11.20 개월 대 4.76 개월; HR 0.579; 95% CI 0.401~0.835), 및 마지막 라인 시 Len에 불응성인 환자(11.6 개월 대 5.7 개월; HR 0.50; 95% CI 0.34~0.76)가 포함되었다. 추후 분석에서, 마지막 라인의 요법 시 레날리도마이드에 불응성인 IPd 군의 환자 수는 93 명인 것으로 결정되었고, 마지막 라인의 요법 시 레날리도마이드에 불응성이었던 Pd 군의 환자 수는 88 명인 것으로 결정되었다.
[표 O]
불응성 상태 및 선행 라인 요법의 수에 따른 IPd 군 및 Pd 군의 무진행 생존
Figure pct00036
또한, 더 많은 환자가 선행 라인 요법의 수에 상관없이 Pd에 비해 IPd를 이용한 치료에 반응하였다. 전체 반응률(ORR)은 2 개 내지 3 개, >3 개, 및 4 개의 선행 요법을 받은 적이 있는 환자에서 Pd 군에서보다 IPd 군에서 더 높았다. 2 개 내지 3개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 환자에서, ORR은 Pd 군(n = 101)에서 38.6%(10.9%가 VGPR 이상을 달성함)와 비교하여 IPd 군(n = 102)에서 56.9%(32.4%가 VGPR 이상을 달성함)였다. >3 개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 환자에서, ORR은 Pd 군(n = 52)에서 28.8%(3.8%가 VGPR 이상을 달성함)와 비교하여 IPd 군(n = 52)에서 67.3%(30.8%가 VGPR 이상을 달성함)였다. 4 개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 환자에서, ORR은 Pd 군(n = 28)에서 28.6%(7.1%가 VGPR 이상을 달성함)와 비교하여 IPd 군(n = 32)에서 56.3%(31.3%가 VGPR 이상을 달성함)였다.
ORR은 레날리도마이드(Len)에 불응성인, 프로테아좀 억제제(PI)에 불응성인, Len과 PI 둘 모두에 불응성인, 그리고 마지막 라인의 치료 시 Len에 불응성인 환자에서 Pd 군보다 IPd 군에서 더 높았다. Len-불응성 환자 중에서, ORR은 IPd 군(n = 144)에서 59.0%(30.6%가 VGPR 이상을 달성함)인 반면, ORR은 Pd 군(n = 140)에서 31.4%(7.1%가 VGPR 이상을 달성함)였다. PI-불응성 환자 중에서, ORR은 IPd 군(n = 118)에서 60.2%(30.5%가 VGPR 이상을 달성함)인 반면, ORR은 Pd 군(n = 115)에서 32.2%(7.8%가 VGPR 이상을 달성함)였다. Len과 PI 둘 모두에 불응성인 환자 중에서, ORR은 IPd 군(n = 111)에서 58.6%(29.7%가 VGPR 이상을 달성함)인 반면, ORR은 Pd 군(n = 107)에서 29.9%(8.4%가 VGPR 이상을 달성함)였다. 마지막 라인의 치료 시 Len에 불응성이었던 환자 중에서, ORR은 IPd 군(n = 93)에서 55.9%(32.3%가 VGPR 이상을 달성함)인 반면, ORR은 Pd 군(n = 88)에서 29.5%(4.5%가 VGPR 이상을 달성함)였다.
Pd 대비 IPd의 PFS 이득은 선행 라인 요법의 수 또는 불응성 상태에 상관없이 전체 집단과 일치했다. 포말리도마이드 + 덱사메타손에 대한 이사툭시맙의 추가는 선행 치료에 의해 분석된 모든 하위집단에서 치료 반응률을 개선하였다. 특히, Pd 대비 IPd의 이득은 마지막 라인의 치료 시 Len에 불응성인 환자에서 유지되었다.
D. 안전성
안전성은 치료 유발 유해 사례(TEAE), 심각한 유해 사례(SAE), 치료 중단으로 이어지는 TEAE, 기타 상당한 AE(예를 들어, 주입 반응, 이차 원발성 악성종양, 호흡기 AE, 호중구감소증 및 호중구감소성 합병증, 감염, 혈소판감소증 및 출혈, 종양 용해 증후군, 용혈성 장애 및 혈액 세포 수혈, 자가면역 장애), 표준 혈액학 및 혈액 화학의 발생을 통해 평가하였다. 안전성 집단에는 연구 치료제의 적어도 1 회 용량 또는 용량의 일부를 실제로 받은 ITT 집단으로부터의 환자가 포함되었다. 이러한 집단을 이용한 모든 분석은 실제로 받은 치료를 기초로 했다. IPd의 전반적인 안전성 프로파일은 잘 특징화되었고, 조절 가능하고, 치료 기간 및 지속적인 임상적 이점을 저해하지 않았다. Pd에 대한 이사툭시맙의 추가는 대부분 저등급 주입 반응 및 호중구감소증 및 감염의 증가와 관련이 있었다. 양성 ADA(즉, 항-약물 항체, 구체적으로 항-이사툭시맙 항체는 확인되지 않았다.
포말리도마이드 및 덱사메타손에 대한 이사툭시맙의 추가는 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 치료를 많이 받은 환자에서 PFS에 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 이점을 나타냈다. 카플란-마이어 곡선(도 2 및 도 3)은 조기의 지속적 분리를 나타냈는데, 이는 이사툭시맙 군의 환자에 대한 사망 또는 진행 위험의 41% 감소를 의미한다. PFS 이득은 고위험 세포유전을 갖는 환자(HR 0.66), 75 세가 넘는 환자, 신장 기능 장애가 있는 환자, 및 2 개 내지 3 개 선행 라인을 받은 환자, >3 개 선행 라인을 받은 환자, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제에 불응성인 환자, 및 마지막 라인 시 레날리도마이드에 불응성인 환자를 포함하여 모든 하위그룹에서 나타났다. 이사툭시맙, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 이용한 PFS는 이러한 환자 집단에서 지금까지 가장 오래 관찰된 것이다. 고위험 세포유전은 양성에 대해 국제적으로 허용되는 임계값을 이용하여 중앙 실험실 FISH 분석에 의해 결정하였다. 또한, 전반적인 반응 이점은 모든 하위그룹에서 나타났다. 하위그룹 분석 결과는 또한 RRMM이 있는 환자에서 CD38-표적화된 요법으로 신장 기능 개선의 첫 번째 증거를 제공하였다.
IPd(즉, 포말리도마이드 및 덱사메타손과 이사툭시맙)는 Pd(즉, 포말리도마이드 및 덱사메타손)에 비해 반응률, 및 반응 깊이를 유의하게 개선하였다. IPd 치료는 또한 신장 장애의 역전을 야기하였다. 10-5 수준의 최소 잔존 질환 음성 상태는 이사툭시맙 군에서 환자의 5.2%에서 그리고 대조군(ITT)에서 0%에서 얻어졌다.
실시예 2: 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 환자에서 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손 대비 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 이사툭시맙(SAR650984)의 조합을 비교하는 III 상 무작위화, 개방-표지, 다기관 연구에서 동아시아인 환자의 하위그룹 분석.
본 실시예는 실시예 1 에 기재된 III 상, 다기관, 다국적, 무작위화, 개방-표지, 평행 그룹, 2-군 연구에서 동아시아인 환자의 하위그룹 분석을 기술하는 것이다. 이러한 하위그룹 분석은 단독으로 또는 조합되어 제공된 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 포함한 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 라인 요법(예를 들어, >2 개 라인의 선행 라인 요법)을 받은 적이 있는 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종(RRMM)을 갖는 동아시아인 환자의 치료에 대한 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손 대비 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 이사툭시맙 조합의 안전성 및 효능을 평가하였다.
실시예 1 에 상세히 기재된 바와 같이, 동아시아인 환자를 Isa-Pd(IPd) 실험군 또는 Pd 대조군으로 무작위화시켰다. IPd 군의 환자는 주기 1의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 이후 후속 28 일 주기의 1 일차 및 15 일차에 10 mg/kg의 용량으로 이사툭시맙을 받았다. IPd 군 및 Pd 군의 환자는 각각의 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 4 mg의 용량의 포말리도마이드, 및 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 경구로 또는 정맥내로 40 mg(또는 환자가 ≥75 세인 경우 20 mg)의 용량의 덱사메타손을 받았다.
결과
A. 환자 특징
이러한 하위그룹 분석에는 36 명의 동아시아인 환자(13 명의 일본인, 9 명의 한국인, 및 14 명의 대만인 환자)가 포함되었다. 동아시아인 하위그룹의 21 명의 환자를 IPd 실험 치료군에 배정하고, 15 명의 환자를 Pd 대조 치료군에 배정하였다. 이러한 하위그룹에서 13 명의 일본인 환자 중 9 명의 환자를 IPd 실험 치료군에 배정하고, 4 명의 환자를 Pd 대조 치료군에 배정하였다.
동아시아인 하위 그룹에서 환자의 특징은 실시예 1에 기재된 III 상 연구의 전체 집단과 유사했다. 중앙값 연령은 65 세(범위: 41 세 내지 85 세)였다. 중앙값 선행 라인 요법의 수는 3 개였다(범위: 2 개 내지 7 개). 이러한 하위그룹에서 환자의 91.7%는 선행 레날리도마이드 치료에 불응성이었고, 이러한 하위그룹에서 환자의 69.4%는 선행 PI 치료에 불응성이었다. 동아시아인 환자의 13.9%는 고위험 세포유전을 가졌다.
B. 효능
i. 무진행 생존(PFS)
중앙값 11.6 개월 추적 후, IPd 군의 경우에 중앙값 PFS에 도달되지 않았다. Pd 군의 경우, 중앙값 PFS는 7.9 개월(HR 0.517 [95% CI 0.19~1.39])이었다.
ii. 전체 반응률(ORR)
ORR(≥PR)은 IPd 군에서 71.4%, 그리고 Pd 군에서 60%였다.
VGPR 비율 이상은 IPd 군에서 61.9%, 그리고 Pd 군에서 13.3%였다.
첫 반응까지의 중앙값 시간은 IPd 군에서 32 일, 그리고 Pd 군에서 59 일이었다.
C. 안전성
각각 IPd 군 및 Pd 군 환자의 90.5% 및 93.3%에서 ≥3 등급 AE가 관찰되었다. ≥3 등급 AE로 인해 IPd 군에서 환자의 9.5%가 이들의 치료를 중단하였다.
주입 반응은 IPd를 받은 환자의 57.1%에서 보고되었다. 3 등급 내지 4 등급의 주입 반응은 없었다.
결론
실시예 1에 기재된 III 상 연구로부터 36 명의 동아시아인 환자의 하위그룹 분석은 일본인 환자를 포함하여 동아시아인 집단에서 Isa-Pd의 효능 및 안전성이 실시예 1의 전체 연구 집단과 유사했다는 것을 입증해 주었다. Isa-Pd는 RRMM이 있는 동아시아인 환자에 대한 신규한 치료 옵션이다.
실시예 3: 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에 대한 이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손의 연구에서 반응 깊이 및 반응 속도
다발성 골수종(MM)에서, 깊은 반응은 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)의 개선과 관련이 있었다. 신장 장애(RI)가 있는 환자에게 매우 중요한 신장 반응 시간을 포함하는 반응 속도 데이터는 드물게 보고된다. 최소 잔류 질환(MRD) 음성을 포함하는 반응의 깊이와 반응 속도 및 장기간 결과 사이의 연관성을 실시예 1 에 기재된 무작위화, 개방-표지, 능동-대조, 3 상 연구로부터의 데이터를 이용하여 분석하였다.
방법
실시예 1 에 기재된 바와 같이, 모든 환자는 표준 용량의 포말리도마이드 + 덱사메타손("Pd")을 받고, Isa-Pd 그룹에 무작위화된 환자는 진행 발생 시까지 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차(주기 1)에, 그리고 후속 28 일 주기의 1 일차 및 15 일차에 10 mg/kg 이사툭시맙 IV 외에 Pd를 받았다. 각 치료 그룹에 대하여 반응의 깊이 및 속도를 분석하였다. 최소 잔존 질환("MRD")은 10-5에서 평가하였다(완전 반응[CR]/엄격한 CR[sCR]을 갖는 환자에서 차세대 시퀀싱에 의해 시험됨). 생화학적 반응까지의 시간, 신장 반응까지의 시간(CRenal; MDRD GFR 식(www(dot)kidney(dot)org/content/mdrd-study-equation 참조)을 이용하여, 기준선에 <50 mL/min/1.73 m2로부터 ≥1 회 기준선 후 평가 시 ≥60 mL/min/1.73 m2까지 추정 사구체 여과율(eGFR)의 개선), 및 지속적 CRenal까지의 시간(≥60 일 CRenal 지속)을 기록하였다. IgG 카파 클론성을 갖는 환자에 대해서는 중화 검정을 이용하지 않았다.
결과
전반적으로, 307 명의 환자를 Isa-Pd(n = 154) 또는 Pd(n = 153)에 무작위화하였고, 이 중 33 명/142 명(23.2%) 및 24 명/145 명(16.6%)의 환자가 기준선에서 측정된 <50 mL/min/1.73 m2의 eGFR을 가졌다. 환자는 중앙값 3 개 선행 라인의 요법(범위 2 개 내지 11 개)을 받았고, Isa-Pd 그룹 및 Pd 그룹에서 환자의 73.4% 및 71.9%는 각각 이중 불응성(즉, IMiD® 및 프로테아좀에 불응성)이었다. 중앙값 PFS는 Isa-Pd로 11.53 개월이고, Pd로 6.47 개월이었다(위험비 [HR] 0.596 [95% 신뢰 구간(CI) 0.436~0.814]). Isa-Pd에 대한 생화학적 반응은 Pd보다 더 빈번하고 더 깊었다. 전체 반응률(ORR)은 60.4% 대 35.3%였다(교차비 [OR] 2.80; 95% 신뢰 구간[CI] 1.72~4.56; p<0.0001); ≥ 매우 양호한 부분 반응률(VGPR)은 31.8% 대 8.5%였다(OR 5.03; 95% CI 2.51~10.59; p<0.0001). 이사툭시맙 간섭 검정은 수행되지 않았기 때문에, 거의 완전한 반응률(면역고정은 여전히 양성임)이 보고되었다: Isa-Pd 그룹에서 15.6% 대 Pd 그룹에서 3.3%(OR 5.47; 95% CI 1.96~18.78; p=0.0002). ITT 집단에서 MRD 음성률(10-5의 감도에서)은 Isa-Pd 그룹에서 5.2% 대 Pd 그룹에서 0%였다. 반응의 깊이는 두 개의 군에서 모두 개선된 장기간 결과와 상관관계가 있었다. Isa-Pd 군에서 중앙값 11.6 개월 추적 후, MRD 음성(MRDneg) 환자 100%가 무진행이고 생존했다. Isa-Pd 군에서, 중앙값 PFS는 반응의 깊이가 증가함에 따라 더 길어졌다. Isa-Pd 군(n = 8)의 MRDneg 환자에서, 중앙값 PFS에는 도달되지 않았다(NR). MRD±(n = 42)인 Isa-Pd 군의 ≥VGPR 환자에서, 중앙값 PFS는 15.21 개월이었다. PR을 달성한 Isa-Pd 군(n = 44)의 환자에서, 중앙값 PFS는 11.53 개월이었다. PR 미만을 달성한 Isa-Pd 군(n = 57)의 환자에서, 중앙값 PFS는 3.29 개월이었다(도 6a 참조). Pd 군에서, 중앙값 PFS는 ≥PR의 반응을 달성한 환자에서 계산될 수 없었고, 반면에 중앙값 PFS는 <PR을 갖는 환자에서 2.86 개월(범위: 2.6 개월 내지 3.81 개월)이었다.
Isa-Pd 군에서, 1 년 OS 비율은 MRD-환자에서 가장 높았고, 반응의 깊이와 상관관계가 있었다. Isa-Pd 군의 MRDneg 환자에서, 1 년 OS 비율은 100%였다. MRD±인 Isa-Pd 군의 ≥VGPR 환자에서, 1 년 OS 비율은 92.9%였다. PR을 달성한 Isa-Pd 군의 환자에서, 1 년 OS 비율은 82.4%였다. PR 미만을 달성한 Isa-Pd 군의 환자에서, 1 년 OS 비율은 46.4%였다(도 6b 참조). 1 년 OS 비율은 또한 Pd 군의 반응 깊이와 상관관계가 있었다. MRD±인 Pd 군의 ≥VGPR 환자에서, 1 년 OS 비율은 88.9%였다. PR을 달성한 Pd 군의 환자에서, 1 년 OS 비율은 90.6%였다. PR 미만을 달성한 Pd 군의 환자에서, 1 년 OS 비율은 54.3%였다.
생화학적 반응은 Pd보다 Isa-Pd에서 더 빨리 발생했다. ≥PR의 반응을 달성한 환자(Isa-Pd 군에서 93 명 및 Pd 군에서 54 명)에서, 첫 반응까지의 중앙값 시간은 Pd(1.9 개월)보다 Isa-Pd(1.1 개월)의 경우에 더 짧았다. ≥VGPR의 반응을 달성한 환자(각각, Isa-Pd 군 및 Pd 군에서 49 명 및 13 명)에서, 첫 VGPR 이상 반응까지의 시간은 유사했다. 즉, Isa-Pd의 경우 2.9 개월 및 Pd의 경우 3.0 개월이었다. ≥CR의 반응을 달성한 환자(Isa-Pd 군에서 7 명의 환자 및 Pd 군에서 3 명)에서, 첫 CR 반응 이상까지의 중앙값 시간은 Pd(7.9 개월)보다 Isa-Pd(5.7 개월)의 경우에 더 짧았다. 가장 양호한 반응까지의 시간은 Pd 그룹에서 2.8 개월과 비교하여 Isa-Pd 그룹에서 2.5 개월이었다.
신장 반응은 Pd보다 Isa-Pd의 환자에서 더 빨리 발생했다. 완전 신장 반응(CRenal)은 Isa-Pd 군에서 23 명/32 명(71.9%)의 환자(첫 완전 신장 반응까지의 중앙값 시간은 4.1 주였음) 및 Pd 군에서 8 명/21 명(38.1%)의 환자(첫 반응까지의 중앙값 시간 7.3 주)에서 관찰되었다. 지속적 CRenal(즉, CRenal ≥60 일, "항구적 CRenal"로도 알려짐)은 Isa-Pd 군에서 10 명/32 명(31.3%)의 환자(첫 반응까지의 중앙값 시간 2.4 주) 및 Pd 군에서 4 명/21 명(19.0%)의 환자(첫 반응까지의 중앙값 시간 4.8 주)에서 관찰되었다. 추가로, 신장 반응은 Pd 군에서보다 Isa-Pd 군의 환자에서 더 빨리 발생했다.(도 7 참조) 상기 언급된 바와 같이, CRenal까지의 중앙값 시간은 Isa-Pd 군에서 4.1 주 대 Pd 군에서 7.3 주였다. 지속적 CRenal(즉, CRenal ≥60 일)까지의 중앙값 시간은 Isa-Pd 군에서 2.4 주 대 Pd 군에서 4.8 주였다. 첫 신장 반응(경미한 반응 및 부분 반응 포함)까지의 중앙값 시간은 IPd 군에서 3.1 주 대 IPd 군에서 7.3 주였다.
결론
실시예 1 에서 연구된 선행 치료를 많이 받은 집단에서, Isa-Pd는 Pd보다 더 빈번하고 더 빠른 생화학적 반응(즉, 종양 반응) 및 신장 반응을 유도하였다. MRD 음성을 포함한 반응의 깊이는 Isa-Pd로 개선되었고, 더 양호한 장기간 생존 결과(즉, PFS 및 OS)와 관련이 있었다. 하위그룹 분석 결과는 또한 RRMM이 있는 환자에서 CD38-표적화된 요법으로 신장 기능 개선의 첫 번째 증거를 제공하였다.
실시예 4: 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 노인 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손과 이사툭시맙의 효능
다발성 골수종(MM)은 65 세 내지 74 세의 사람들 중에서 가장 빈번하게 진단되며, 환자의 약 1/3이 ≥75 세이다. 고령은 MM이 있는 환자의 예후에 부정적인 영향을 미친다. 실시예 1 은 포말리도마이드 및 덱사메타손(Pd)과 항-CD38 단클론성 항체 이사툭시맙(Isa) 조합을 Pd를 이용한 치료와 비교하였다. 환자는 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하여 ≥2 개 선행 라인의 요법 후에 재발성/불응성 MM(RRMM)을 가졌다. 노인 환자(≥75 세)에서 조사된 효능 및 안전성의 이러한 하위그룹 분석을 젊은 환자와 비교하였다.
방법
환자가 Isa-Pd 또는 Pd를 받도록 무작위화하였다(1:1). Isa(10 mg/kg IV)를 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차(주기 1), 및 후속 28 일 주기의 1 일차 및 15 일차에 제공하였다. 모든 환자는 각 주기의 1 일차 내지 21 일차에 포말리도마이드 4 mg을 받고, 각 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차 및 22 일차에 덱사메타손 40 mg(≥75 세 환자의 경우 20 mg)을 받았다. 일차 종점은 독립 반응 위원회에 의해 평가된 무진행 생존(PFS)이었다. <65 세, 65 세 내지 74 세 및 ≥75 세의 환자에 대하여 하위그룹 분석을 수행하였다.
결과
전반적으로, 307 명의 환자를 Isa-Pd(n = 154) 또는 Pd(n = 153)로 무작위화하고, 치료 의도 집단에 포함시켰다. 환자의 중앙값 연령은 Isa-Pd 군에서 68.0 세이고, Pd 군에서 66.0 세였다. Isa-Pd 군 및 Pd 군에서, 각각, < 65 세의 환자는 54 명(35%) 및 70 명(46%)이고, 65 세 내지 74 세의 환자는 68 명(44%) 및 54 명(35%)이고, ≥75 세의 환자는 32 명(21%) 및 29 명(19%)이었다.
전체 집단에서, 중앙값 PFS는 Isa-Pd로 Pd에 비해 유의하게 개선되었다(11.53 개월 대 6.47 개월; 위험비 [HR] 0.596[95% 신뢰 구간(CI) 0.436~0.814], p = 0.001)). 이에 일관되게, ≥75 세의 환자는 Isa-Pd의 경우 11.40 개월 대 Pd의 경우 4.47 개월의 중앙값 PFS를 가졌다(HR 0.479 [95% CI, 0.242~0.946]). 유사하게, Isa-Pd 및 Pd 그룹에서, 65 세 내지 74 세의 환자는 11.57 개월 및 8.58 개월의 PFS(HR 0.638 [0.385~1.059])를 가졌고, <65 세 환자의 경우에 PFS는 각각 11.53 개월 대 5.03 개월(HR 0.656 [95% CI, 0.401~1.074])이었다.( 표 P 참조)
[표 P]
두 치료군 모두에서 < 65 세 대 65-74 세 대 ≥ 75 세 환자의 중앙값 PFS
Figure pct00037
모든 환자에 대한 전체 반응률(ORR)은 Isa-Pd의 경우 60.4%이고, Pd의 경우 35.3%였다(2.80의 교차비(OR)(95% CI, 1.72~4.56)). Isa-Pd 대 Pd를 받은 환자에서 연령 그룹별 ORR은 ≥75 세 그룹에서 53.1% 및 31.0%이고(OR 2.52 [95% CI, 0.79~8.26]); 65 세 내지 74 세 그룹에서 64.7% 및 38.9%(OR 2.88 [95% CI, 1.29~6.46])이고; <65 세 그룹에서 59.3% 및 34.3%(OR 2.79 [95% CI, 1.26~6.20])였다.
적어도 매우 양호한 부분 반응(VGPR)은 Isa-Pd의 경우 환자의 31.8%, 그리고 Pd의 경우 8.5% 달성되었다(5.03의 OR(95% CI, 2.51~10.59)). Isa-Pd 대 Pd를 받은 환자에서 연령별 ≥VGPR의 비율은 ≥75 세 그룹에서 31.3% 및 0%(OR 계산되지 않음)이고; 65 세 내지 74 세 그룹에서 32.4% 대 13.0%(OR 3.21[95% CI, 1.17~9.70])이고; <65 세 그룹에서 31.5% 및 8.6%(OR 4.90[95% CI, 1.64~16.35])였다.
전반적으로, Isa-Pd 군의 8 명의 환자는 10-5에서 최소 잔존 질환 음성을 가졌다. 2 명/8 명은 ≥75 세이고, 2 명/8 명은 65 세 내지 74세였다. 나머지 4 명의 환자는 65 세 미만이었다. Pd 군에서 MRD 음성을 달성한 환자는 없었다.
중간 분석 시점에, 전체 생존(OS) 데이터는 아직 완료되지 않았다. 그러나, 노인 집단에서, Isa-Pd 군의 8 명/32 명(25%)의 환자가 중앙값 OS에 도달하지 못한 상태로 사망했으며, Pd 군에서 15 명/29 명(51.7%)의 환자가 10.25 개월의 중앙값 OS로 사망했다(HR 0.404 (95% CI 0.171~0.956)).
65 세 내지 74세의 환자에서 OS의 후속 분석 시, 중앙값 OS는 Isa-Pd 군에서 도달되지 않았고, Pd 군에서 중앙값 OS는 14.5 개월(HR 0.75; 95% CI 0.38~1.45)이었다. <65 세의 환자의 경우, 어느 치료군에서도 중앙값 OS가 도달되지 않았다(Pd 대비 Isa-Pd에 대한 HR은 0.85(95% CI 0.46~1.59)였다).
≥75 세의 환자, 65 세 내지 74 세의 환자, 및 <65 세의 환자에 대한 1 년 OS 비율은 Isa-Pd 그룹에서 유사했다.(하기 표 Q 참조)
[표 Q]
두 치료군 모두에서 < 65 세 대 65-74 세 대 ≥ 75 세 환자의 1 년 전체 생존율
Figure pct00038
Isa-Pd 군에서, 모든 등급의 치료-유발 유해 사례(TEAE)의 발생률은 연령 그룹 전체에 걸쳐 유사했다: <65 세, 98.1%; 65 세 내지 74 세, 100%; 및 ≥75 세, 100%. TEAE의 발생률은 두 군에서 비슷했다.
Isa-Pd의 경우 ≥75 세의 환자(93.8%)에서 <65 세의 환자(85.2%)에 비해 ≥3 등급 TEAE가 더 많았고, Pd 군에서 유사한 경향이 관찰되었다(각각, 75.0% 및 64.7%). 또한, Isa-Pd 군(15.6% 및 7.4%) 및 Pd 군(14.3% 및 10.3%)에서 <65 세에 비해 ≥75 세의 환자에서 TEAE로 인해 더 많은 치료 중단이 있었다. 둘 모두의 군에서 <65 세 환자에 비해 ≥75 세의 환자에서 심각한 TEAE(SAE)의 발생률이 더 높았다(각각, Isa-Pd, 68.8% 및 57.4%; Pd, 57.1% 및 47.1%). 치사 결과를 갖는 TEAE의 발생률은 Isa-Pd 군에서 <65 세의 환자(11.1%)에 비해 ≥75 세의 환자(6.3%)에서 더 낮았고, 반면에 Pd의 경우에는 반대 경향이 관찰되었다(14.3% 대 5.9%).
결론
Pd에 대한 Isa의 추가는 노인 환자에서 PFS, ORR, ≥VGPR, 및 OS의 비율을 개선하였는데, 이는 전체 연구 집단에서 관찰된 이점과 일치한다. Isa-Pd 군에서, PFS 및 1 년 OS 비율은 <65 세, 65 세 내지 74 세 및 ≥75 세의 환자에서 유사했다. 더 어린 환자에 비해 Isa-Pd 군과 Pd 군 둘 모두에서 ≥75 세의 환자에서 SAE 비율이 높아지고 TEAE로 인해 중단하는 일관된 경향이 있었지만, Isa-Pd 군에서 치사 AE는 증가하지 않았다.
실시예 5: RRMM에서의 기준선 바이오마커와 포말리도마이드 및 덱사메타손과 이사툭시맙 조합의 효능 사이의 관계
기준선 바이오마커 분석을 두 가지 임상 연구(즉, 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합된 이사툭시맙의 안전성 및 최대 허용 용량을 평가하는 I 상 연구, 및 실시예 1에 기재된 III 상 연구)로부터의 샘플에 대하여 수행하였다. CD38 수용체 밀도(RD), FCGR3A(Fc 면역글로불린 수용체) 유전자형, 및 골수 또는 말초 혈액 면역표현형은 Isa-Pd 요법에 대한 반응에 유익한 것으로 평가되었다.
방법
두 연구 모두에 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하여 ≥2 개 선행 라인의 요법을 받은 적이 있는 RRMM을 갖는 유사한 환자 집단을 등록하였다. 두 연구 모두에서 첫 치료제 투여 전에 기준선 혈액 샘플을 채취하였고; 또한, I 상 연구에서 선별 동안 골수 샘플을 채취하였다. I 상 연구에서, 골수 형질 세포를 CD38RD에 대해 분석하였다. 면역 세포 집단(CD19+ B-세포, CD3+ T-세포, CD4+ T-세포, 조절 T-세포(Treg) 및 자연 살해(NK) 세포[CD56+ bright CD16+ low 서브세트 및 CD56+ dim CD16+ bright 서브세트])를 혈액 샘플 및 골수 흡인물을 사용하여 특징화하였다. 두 연구 모두로부터의 혈액 샘플을 FCGR3A 유전자형에 대하여 분석하였다(V158 및 F158 고친화성 및 저친화성 대립유전자). 바이오마커 결과는 국제 골수종 워킹 그룹 기준에 따라 적어도 부분 반응으로 규정된 반응과 상관관계가 있었다.
결과
I 상 연구에 Isa-Pd로 45 명의 환자를 등록하고 치료했다. 실시예 1 에서 논의된 바와 같이, III 상 연구에서 154 명의 환자를 Isa-Pd에 그리고 153 명의 환자를 Pd에 무작위화하였다. 기준선 환자 인구통계는 두 연구 모두에서 유사했고, 중앙값 선행 라인 요법의 수는 I 상 연구의 경우 3 개(범위: 1 개 내지 10 개)이고, III 상 연구의 경우 3 개(2 개 내지 11 개)였다. Isa-Pd의 경우 전체 반응률(ORR)은 I 상 연구에서 62.2%(28 명/45 명)이고, III 상 연구에서 60.4%(93 명/154 명)였다. I 상 연구에서, 평가 가능한 결과가 있는 31 명의 치료된 환자에 대한 중앙값 CD38 RD는 108172 수용체/암 세포였다(범위: 12950 내지 337335). Isa-Pd에 반응하는 환자(n = 21)에서, 중앙값 CD38 RD 값은 120931(48770 내지 337335) 수용체/암 세포이고; Isa-Pd에 반응하지 않는 환자(n = 10)에서 중앙값 CD38 RD 값은 85370(범위 12950 내지 309003) 수용체/암 세포였다. Isa를 이용한 다섯 가지 I/II 상 임상 연구에 걸쳐, 4 명/198 명의 환자(2.0%)는 반응자 환자에서 가장 낮은 값인 48770 미만의 CD38 RD 수준을 가졌다.
FCGR3A 유전자형분석 결과는 두 연구 모두에 이용 가능했다. 두 연구 모두에 걸쳐, FCGR3A 유전자의 F158V 단일 뉴클레오티드 다형성의 분포는 일반 집단에서 확인되는 바와 같이 F/F의 경우 42%, F/V의 경우 42% 및 V/V의 경우 16%였다. 두 연구 모두에서, 3 개의 유전자형 모두에 대하여 반응을 관찰하였다( 표 R ). I 상 연구에서, 3 개의 유전자형에 대한 Isa-Pd 요법의 경우 관찰된 ORR은 50.0% 내지 80.0%의 범위인 반면, 더 큰 III 상 연구에서 Isa-Pd 요법의 경우 ORR은 유전자형 전반에 걸쳐 더 유사했다(범위 56.9% 내지 65.5%). 무진행 생존(PFS)은 8.97 개월 내지 14.78 개월이었고, Isa-Pd는 3 개의 유전자형 모두에 대하여 Pd 대비 PFS 이득을 나타냈다( 표 R 참조).
[표 R]
FCGR3A 유전자형별 반응 데이터
Figure pct00039
I 상 연구에서, 42 명의 환자는 적어도 하나의 기준선 말초 혈액 면역 바이오마커 값을 가졌고, 이들 중 17 명의 환자가 비-반응자이고, 25 명의 환자가 반응자였다. 또한, 41 명의 환자는 적어도 하나의 기준선 골수 면역 바이오마커 측정치를 가졌다(16 명은 비-반응자이고 25 명은 반응자였음). 선별 동안 골수에서 시험된 면역 바이오마커에 대하여 반응자와 비-반응자 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. P-값은 0.2817(CD19+ B-세포), 0.6446(CD3+ T-세포), 0.7780(CD4+ T-세포), 0.1620(Tregs), 0.9591(NK 세포), 0.8275(CD56+ bright/CD16+ low NK 세포), 및 0.7389(CD56+ dim/CD16+ bright NK 세포)였다. 유사하게, 혈액에서 면역 바이오마커에 대한 반응자와 비-반응자 간에는 유의한 차이가 없었다.
결론
Isa-Pd로 치료된 환자로부터의 샘플에 대한 바이오마커 분석은 골수 형질 세포 또는 말초 혈액에서 기준선 골수 형질 세포 CD38 RD, FCGR3A 유전자형, 또는 면역표현형에 상관없이 모든 그룹에서 Isa-Pd의 치료 이점이 나타났다는 것을 보여주었다.
실시예 6: 정맥내 투여를 위한 이사툭시맙을 포함하는 약제학적 제형의 개발.
제형 1(5 mg/ml의 이사툭시맙 함유)의 개발
제형 1 을 요망되는 pH, 삼투압, 및 안정성 요건을 달성하기 위해 5 mg/mL 농도의 이사툭시맙으로 개발하였다. 여러 상이한 제형을 개발하고, 제조, 운송, 저장, 및 취급 중에 직면하는 이들 조건을 모사하도록 설계된 다양한 응력 조건 하에 시험하였다. 각 제형을 시험한 응력 조건은 하기를 포함하였다:
● 진탕에 의한 기계적 응력(15 시간 동안 350 rpm),
● 40℃ 또는 45℃에서 열 응력,
● 동결-해동 주기(-20℃ 또는 -30℃부터 실온까지 3 회 내지 5 회 주기),
● 광 노출(선테스트(suntest)), 및
● 주입 용액을 이용한 희석.
하기 pH 값 중 하나에서 하기 완충제 중 하나를 포함하는 제형을 또한 시험하였다:
● 시트레이트 10 mM, pH = 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0;
● 히스티딘 10 mM, pH = 5.5, 6.0, 또는 6.5;
● 포스페이트 10 mM, pH = 6.5, 7.0, 또는 7.4
● 석시네이트 10 mM, pH 5.0, 5.5, 또는 6.0; 및
● 아세테이트 10 mM, pH = 5.0 또는 5.5.
완충액-pH 시스템은 관심 대상의 pH 범위에서 이들의 완충 능력에 기초하여 선택하였다. 완충액-pH 시스템을 진탕 및 열 응력 후 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자의 형성 및 고분자량 종(HMWS, 예를 들어, 가용성 응집체)의 형성과 관련하여, 이사툭시맙의 응집에 대한 이들의 영향에 관하여 평가하였다.
히스티딘 또는 아세테이트 완충액을 함유하는 제형은 시트레이트, 포스페이트, 또는 석시네이트 완충액을 함유하는 제형에 비해 더 높은 안정성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 시트레이트 및 석시네이트 완충액은 용액이 이들 두 완충액 각각으로 유백색이 되었기 때문에 이사툭시맙의 가용성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 동적 광 산란(DLS)은 증가하는 Z-평균 값을 나타냈고, 정적 광 산란(SLS)은 비리알 계수 A22와 함께, 소듐 시트레이트 또는 소듐 석시네이트를 포함하는 제형에서 분자 인력 및 히스티딘을 포함하는 제형에서 분자 반발을 나타냈다. 또한, 히스티딘 완충액은 시트레이트 및 석시네이트 완충액과 비교하여 한외여과/정용여과 동안 더 낮은 HMWS(크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)를 통해 측정함)의 이사툭시맙을 생성하였다.
히스티딘 및 아세테이트 완충액을 포함하는 제형을 열 응력 하에 전하 이질성에 대항하는 안정성에 대한 이들의 영향을 추가로 시험하였고, 이들은 유사한 안정성을 나타냈다. 연구 결과에 기초하여, 이사툭시맙 안정화를 위해 다음 완충액-pH 시스템을 추가 개발 단계를 위해 선택하였다: 히스티딘 10 mM, pH = 5.5 내지 pH 6.5; 아세테이트 10 mM, pH = 5.0 및 pH 5.5.
NaCl(0.8% w/v), 수크로스(5% w/v) 및 만니톨(3% w/v)을 선택된 pH 완충 시스템과 조합하여 이사툭시맙의 안정성을 개선하는 이들의 능력에 대해 시험하였다(이사툭시맙의 응집에 의해 측정함). 응집을 진탕, 열 응력 및/또는 동결/해동 주기 후에 육안으로 보이는 입자 및 육안으로 보이지 않는 입자, 가용성 응집체(HMWS) 및 단편(저분자량 종(LMWS))의 양을 측정함으로써 평가하였다.
NaCl을 포함하는 제형에서 열, 동결-해동 및 진탕 응력 하에서 이사툭시맙의 상당한 불안정화가 확인되었다(증가된 수준의 육안으로 보이지 않는 입자로 나타남).
수크로스 또는 만니톨을 포함하는 제형은 이사툭시맙에 대한 안정화 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
아세테이트 완충액을 함유하는 제형은 히스티딘이 있는 제형과 비교하여 열 응력 하에서 더 높은 번역 후 변형(PTM)을 나타냈다. 더 높은 탈아미드화가 아세테이트 완충액을 함유하는 제형에서 확인되었다.
6.0 내지 6.5의 pH 값의 히스티딘 및 수크로스 또는 만니톨을 함유하는 제형에서 이사툭시맙의 거동에 큰 차이(예를 들어, 상기 논의된 검정을 이용하여 상기 논의된 기준에 따름)가 관찰되지 않았다. 따라서, 히스티딘 pH 6.5 완충액을 추가 개발 시험을 위해 선택하였다. 만니톨의 농도를 5% (w/v)까지 증가시키고, 수크로스의 농도를 10% (w/v)까지 증가시켜, 제형 1 에서 등삼투압농도를 표적으로 하였다. 수크로스 10% (w/v)는 292 mOsm/kg 삼투압농도에 해당하고, 만니톨 5% (w/v)은 330 mOsm/kg 삼투압농도에 해당한다.
다음으로, 상이한 농도의 다양한 계면활성제를 평가하였다. 히스티딘 10 mM pH 6.5, 5% 만니톨과 함께 폴리소르베이트 80(PS80)을 0.001% 내지 0.01%의 농도에서 시험하였다. 시험 제형을 진탕 응력(350 rpm에서 15 h) 또는 NaCl 0.9% 또는 덱스트로스 5% 용액 중 2 mg/mL로의 희석으로 처리하였다. 광 차단(LO) 하에 육안으로 보이지 않는 입자를 추정하였다. 0.001% PS80의 가장 낮은 수준에서도 시험된 모든 농도에서 PS80을 포함하는 제형으로 동등한 결과가 얻어졌는데, 이는 가해진 응력 하에서 PS80에 의한 이사툭시맙의 효율적인 안정화를 보여주는 것이다. 제조 단계(즉, 제형화된 원료 의약품의 배합, 여과 및 충전 작업) 동안 PS80의 잠재적인 흡착을 허용하도록 0.005% 농도의 PS80을 선택하였다.
5% (w/v) 만니톨 또는 10% (w/v) 수크로스를 함유하는 히스티딘 10 mM, PS80 0.005 % (w/v) pH 6.5의 두 제형을 제형 개발 연구로부터 선택하고, 표 S 에 나타낸 바와 같이 6 개월 안정성을 시험하였다.
[표 S]
Figure pct00040
상이한 분석 절차의 변동성에 기초하여, 선테스트 노출 하에 만니톨-함유 표현형이 더 산성 형태를 갖는 것을 제외하고, 두 제형 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 또한, 만니톨은 동결 온도에서 결정화될 수 있다. 따라서, 수크로스를 안정화제로서 선택하였다.
결과적으로, 하기를 함유하는 약제학적 제형 1을 개발하였다:
● 5 mg/mL 이사툭시맙
● 10 mM 히스티딘
● 10% (w/v) 수크로스
● 0.005% (w/v) 폴리소르베이트 80
● pH 6.5.
제형 1 에서 제형화된 이사툭시맙은 +5℃ ± 3℃에서 24 개월 유통 기한을 갖는 갖는 것으로 나타났다. 5 mg/ml 농도의 이사툭시맙은 매우 저용량의 이사툭시맙과 상용성이므로 최소 예상 생물학적 영향 수준(MABEL) 투여 일정을 만족시켰지만; 더 높은 용량을 투여할 수 있도록, 더 높은 농도의 이사툭시맙을 함유하는 제형이 또한 필요했다.
제형 2(20 mg/ml의 이사툭시맙 함유)의 개발
히스티딘 완충액의 pH 및 몰농도를 잠재적인 안정성 개선 및 더 높은 완충 능력에 대하여 시험하였다. 다음 농도 및 pH 값에서 히스티딘을 시험하였다: 10 mM, pH = 6.0; 10 mM, pH = 6.5; 20 mM, pH = 6.0; 및 20 mM, pH 6.5. 각각의 시험 제형에서 이사툭시맙의 안정성을 응집(SE-HPLC에 의한 HMWS 및 LMWS), 육안으로 보이지 않는 입자 수(유세포 현미경(FCM) 사용), 전하 이질성(약한 양이온 교환 크로마토그래피(WCX) 사용), 유체역학적 반경 값(Z 평균), 및 DLS에 의한 다분산 지수(PdI)를 열 응력 조건 하에, 즉, 40℃에서 1 개월 동안 측정함으로써 평가하였다. 놀랍게도, pH 6.5 제형과 비교하여 pH 6.0 제형(10 mM 또는 20 mM 히스티딘)에서 이사툭시맙의 더 우수한 안정성이 관찰되었다. 따라서, pH 6.0에서 20 mM 히스티딘을 이사툭시맙의 안정성 증가 및 더 높은 완충력으로 인해 제형 2 에 대하여 선택하였다.
PS80 계면활성제 함량의 영향
PS80 함량의 영향을 0.015% (w/v) 내지 0.025% (w/v)의 PS80을 함유하는 제형에서 평가하였다. 주입 용액에서 진탕 및 희석을 응력 조건으로서 적용하였다.
시험 제형을 진탕으로 처리한 후 0.015% (w/v) 내지 0.025% (w/v) 범위의 PS80 함량에 대하여 유세포 현미경에 의해 육안으로 보이지 않는 입자의 수에 차이가 관찰되지 않았다.
0.015% (w/v) 내지 0.025% (w/v)의 PS80 함량을 갖는 제형을 NaCl 0.9% 용액에서의 희석 후에 안정성에 대하여 시험하였다. 제형을 NaCl 0.9% 주입 백에서 2 mg/mL 이사툭시맙에 희석하였다. 샘플을 육안으로 보이지 않는 입자에 대하여 측정하였다. 제형 간에 차이가 관찰되지 않았다. 따라서, 0.015% (w/v) 내지 0.025% (w/v)의 PS80 농도를 갖는 제형은 20 mg/ml의 이사툭시맙과 유사한 안정성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
장기간 저장 하에, PS80은 시간 경과에 따라 분해될 가능성이 있다. 장기간 저장의 영향을 모사하기 위해, 0.0057 % (w/v) 농도의 PS80를 갖는 제형을 교반, 진탕 및 동결/해동 응력 조건을 적용함으로써 평가하였다. 이러한 조건은 초기에 5℃에서 50 개월 동안 0.020% 또는 200 ppm의 PS80을 함유하는 샘플의 저장에 해당한다.
흔들림 응력(교반 및 진탕)에 대한 노출 후, 또는 동결/해동 응력 후 응집 특징에 변화가 관찰되지 않았다. 이는 이사툭시맙 안정성이 흔들림 또는 동결/해동 응력에 대한 노출 후에도 57 ppm 만큼 낮은 PS80 함량의 감소까지 pH 6.0에서 20 mM 히스티딘, 10% (w/v) 수크로스와 20 mg/ml 이사툭시맙에서 제형화될 때 영향을 받지 않는다는 것을 입증해 준다.
결과적으로, 하기를 함유하는 약제학적 제형 2 를 개발하였다:
● 20 mg/mL 이사툭시맙
● 20 mM 히스티딘
● 10% (w/v) 수크로스
● 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80
● pH 6.0.
본 개시는 이해를 명료하게 하려는 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기술되었지만, 설명 및 실시예는 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시는 그 전체가 참조로 명백히 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> METHODS OF TREATING MULTIPLE MYELOMA <130> 18395-20312.41 <150> EP 19306554.7 <151> 2019-12-03 <150> US 62/943,716 <151> 2019-12-04 <150> US 62/931,014 <151> 2019-11-05 <150> US 62/899,094 <151> 2019-09-11 <150> US 62/861,954 <151> 2019-06-14 <150> US 62/847,826 <151> 2019-05-14 <150> US 62/797,876 <151> 2019-01-28 <160> 11 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Trp Met Gln 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 9 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (60)

  1. 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 치료는 항-CD38 항체, 포말리도마이드(pomalidomide) 및 덱사메타손(dexamethasone)을 개체에게 투여하는 것을 포함하고,
    항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 75 세 미만의 개체에게 40 mg의 용량으로 투여되거나, 덱사메타손은 75 세 이상의 개체에게 20 mg의 용량으로 투여되고,
    개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았고,
    다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드(lenalidomide)이고, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제이고,
    치료는 개체의 무진행 생존(progression free survival; PFS) 및/또는 전체 생존(overall survival; OS)을 연장시키는, 항-CD38 항체.
  2. 다발성 골수종이 있는 개체에서 신장 기능 장애를 역전시키는 방법에 사용하기 위한, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체로서, 방법은 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고,
    항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 75 세 미만의 개체에게 40 mg의 용량으로 투여되거나, 덱사메타손은 75 세 이상의 개체에게 20 mg의 용량으로 투여되고,
    개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받은 적이 있고,
    다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드이고, 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제인, 항-CD38 항체.
  3. (a) 5 mg/ml 내지 20 mg/ml 농도의 이사툭시맙(isatuximab);
    (b) 히스티딘, 아세테이트, 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제;
    (c) 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제, 및
    (d) 폴리소르베이트 80(PS80)
    을 포함하는, 액상의 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 이사툭시맙은 5 mg/ml의 농도로 존재하고, 완충제는 히스티딘이고 히스티딘은 10 mM의 농도로 존재하고, 부형제는 수크로스이고 수크로스는 10% (w/v)의 농도로 존재하고, PS80은 0.005% (w/v)의 농도로 존재하고, 약제학적 제형은 약 6.0 또는 약 6.5의 pH를 갖는, 액상의 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, pH는 약 6.5인, 액상의 약제학적 제형.
  6. 제3항에 있어서, 이사툭시맙은 20 mg/ml의 농도로 존재하고, 완충제는 히스티딘이고 히스티딘은 20 mM의 농도로 존재하고, 부형제는 수크로스이고 수크로스는 10% (w/v)의 농도로 존재하고, PS80은 0.02% (w/v)의 농도로 존재하고, 약제학적 제형은 약 6.0의 pH를 갖는, 액상의 약제학적 제형.
  7. 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고,
    항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 40 mg의 용량으로 투여되거나, 개체가 75 세 이상인 경우 20 mg의 용량으로 투여되고,
    개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받았고,
    다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드이고, 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제이고,
    치료는 무진행 생존(PFS)을 연장시키고/연장시키거나 치료는 개체의 전체 생존(OS)을 연장시키는, 방법.
  8. 신장 장애의 개선을 필요로 하는 다발성 골수종이 있는 개체에서 신장 장애를 개선하는 방법으로서, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO: 2)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO: 3)를 포함하는 CDR-H3를 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(SEQ ID NO: 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(SEQ ID NO: 5)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(SEQ ID NO: 6)를 포함하는 CDR-L3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손을 개체에게 투여하는 것을 포함하고,
    항-CD38 항체는 10 mg/kg의 용량으로 투여되고, 포말리도마이드는 4 mg의 용량으로 투여되고, 덱사메타손은 개체가 75 세 미만인 경우 40 mg의 용량으로 투여되거나, 개체가 75 세 이상인 경우 20 mg의 용량으로 투여되고, 이에 의해 신장 장애를 개선하고,
    개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법을 받은 적이 있고,
    다발성 골수종에 대한 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 레날리도마이드이고, 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나는 프로테아좀 억제제인, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항, 또는 제7항 또는 제8항에 있어서, 적어도 2 개의 선행 요법은 항-CD38 항체를 이용한 치료 및/또는 포말리도마이드를 이용한 치료를 포함하지 않는, 항체 또는 방법.
  10. 제1항, 제2항, 또는 제9항, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나에 반응하지 않았거나, 개체는 적어도 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나 후에 재발했거나, 개체는 2 개의 선행 요법 중 적어도 하나를 이용한 치료 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한, 항체 또는 방법.
  11. 제2항, 제9항, 또는 제10항, 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 있는 개체는 신장 장애를 갖는 개체를 기초로 투여를 위해 선택되는, 항체 또는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 개체는 약 60 mL/min/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate; eGFR)을 갖는, 항체 또는 방법.
  13. 제2항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항, 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 개체의 무진행 생존(PFS)을 연장시키는, 항체 또는 방법.
  14. 제2항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 개체의 전체 생존(OS)을 연장시키는, 항체 또는 방법.
  15. 제1항, 제9항 내지 제10항, 및 제13항 중 어느 한 항, 또는 제7항, 제9항 내지 제10항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 개체의 PFS를 적어도 약 9 개월 연장시키는, 항체 또는 방법.
  16. 제1항, 제9항 내지 제10항, 및 제13항 중 어느 한 항, 또는 제7항, 제9항 내지 제10항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 개체의 PFS를 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종을 갖는 개체에 비해 적어도 약 4.5 개월 연장시키는, 항체 또는 방법.
  17. 제1항, 제9항, 제10항 및 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항, 또는 제7항, 제9항, 제10항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 신장 기능 장애를 역전시키는, 항체 또는 방법.
  18. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종을 갖는 개체보다 빨리 치료에 대한 반응을 달성하는, 항체 또는 방법.
  19. 제2항 및 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항, 또는 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 항-CD38 항체 없이 포말리도마이드 및 덱사메타손을 포함하는 치료를 받았던 다발성 골수종을 갖는 개체보다 빨리 치료에 대한 신장 반응을 달성하는, 항체 또는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 신장 반응은 완전 신장 반응인, 항체 또는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 완전 신장 반응은 적어도 60 일 동안 지속되는, 항체 또는 방법.
  22. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 SEQ ID NO: 8 또는 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 항체 또는 방법.
  23. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙인, 항체 또는 방법.
  24. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 투여되고,
    항-CD38 항체는 첫 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여되는, 항체 또는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 추가로 투여되고,
    항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차 및 15 일차에 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차 내지 21 일차 각각에 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차, 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 투여되는, 항체 또는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 첫 28 일 주기의 8 일차, 15 일차, 및 22 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기의 8 일차 및 15 일차에 포말리도마이드 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 1 일차에 항-CD38 항체 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기의 15 일차에 포말리도마이드 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  30. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 투여되고,
    항-CD38 항체는 첫 28 일 주기에 매주 1 회 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기에 21 일 동안 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 매주 1 회 투여되는, 항체 또는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 항-CD38 항체, 포말리도마이드, 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 추가로 투여되고,
    항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 격주로 1 회 투여되고, 포말리도마이드는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 21 일 동안 투여되고, 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 매주 1 회 투여되는, 항체 또는 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기에 항-CD38 항체 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기에 포말리도마이드 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 포말리도마이드 및 덱사메타손은 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 항-CD38 항체 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 항-CD38 항체 이전에 투여되고, 항-CD38 항체는 첫 28 일 주기 후 1 회 이상의 28 일 주기에 포말리도마이드 이전에 투여되는, 항체 또는 방법.
  36. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제35항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 정맥내 투여되는, 항체 또는 방법.
  37. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제36항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 포말리도마이드는 경구 투여되는, 항체 또는 방법.
  38. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제37항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 경구 투여되는, 항체 또는 방법.
  39. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제37항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손은 정맥내 투여되는, 항체 또는 방법.
  40. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제39항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법에 불응성인, 항체 또는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 가장 최근의 선행 요법은 레날리도마이드인, 항체 또는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 가장 최근의 선행 요법은 프로테아좀 억제제인, 항체 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제42항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 및 익사조밉(ixazomib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 또는 방법.
  44. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제43항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제는 조합되어 투여되는, 항체 또는 방법.
  45. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제44항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 만성 폐쇄성 폐 장애(chronic obstructive pulmonary disorder; COPD)를 갖는, 항체 또는 방법.
  46. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제45항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 천식을 갖는, 항체 또는 방법.
  47. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제46항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 기관지경련을 갖는, 항체 또는 방법.
  48. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제47항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 del(17p), t(4;14), 및 t(14;16)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포유전 이상을 갖는, 항체 또는 방법.
  49. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제48항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 적어도 65 세이되 75 세 미만인, 항체 또는 방법.
  50. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제48항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 75 세 이상인, 항체 또는 방법.
  51. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제50항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 3 개의 선행 요법을 받은 적이 있는, 항체 또는 방법.
  52. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제51항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 동아시아인인, 항체 또는 방법.
  53. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제52항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 국제 병기분류 체계(International Staging System; ISS)에 따른 III 기인, 항체 또는 방법.
  54. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제53항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 개정된 국제 병기분류 체계(Revised International Staging System; R-ISS)에 따른 III 기인, 항체 또는 방법.
  55. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제54항 중 어느 한 항, 또는 제7항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 치료 후 10-4 이하의 임계값에서 최소 잔존 질환(minimal residual disease; MRD) 음성인, 항체 또는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 개체는 치료 후 10-5 이하의 임계값에서 MRD 음성인, 항체 또는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 개체는 치료 후 10-6 이하의 임계값에서 MRD 음성인, 항체 또는 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, MRD는 차세대 시퀀싱(next generation sequencing; NGS)을 통해 평가되는, 항체 또는 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, MRD는 차세대 유세포 분석(next generation flow cytometry; NGF)을 통해 평가되는, 항체 또는 방법.
  60. 제1항 내지 제2항 및 제9항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 제7항 내지 제59항 중 어느 한 항의 방법에 따라 다발성 골수종 개체를 치료하기 위해 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합하여 사용하기 위한 항-CD38 항체를 포함하는 키트.
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