KR20220008305A - 다발성 골수종을 치료하기 위해서 항-cd38 항체를 투여하는 방법 - Google Patents

Abstract

10 ㎎/㎏의 이사툭시맙을 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법이 제공되되, 10 ㎎/㎏ 이사툭시맙의 각각의 주입의 부피는 250 ㎖이다. 또한 항-CD38 항체를 28-일 주기로 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법이 제공되되, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고, CD38-항체는 제1 28-일 주기 이후에 28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여되고; 항-CD38 항체는 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.

Description

다발성 골수종을 치료하기 위해서 항-CD38 항체를 투여하는 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 유럽 특허 출원 제EP20305223.8호(출원일: 2020년 3월 3일); 미국 가출원 제62/899,088호(출원일: 2019년 9월 11일); 미국 가출원 제62/860,739호(출원일: 2019년 6월 12일); 및 미국 가출원 제62/847,825호(출원일: 2019년 5월 14일)의 우선권 이익을 주장하며, 이들 기초출원의 내용은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

ASCII 텍스트 파일 서열 목록의 제출

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기술분야

본 개시내용은 항-CD38 항체를 투여함으로써 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

치료용 항체는 재발성(relapsed) 및/또는 불응성(refractory) 다발성 골수종(multiple myeloma: RRMM)을 갖는 환자를 치료하기 위한 옵션을 개선시켰다. 그러나 치료용 항체는 전형적으로 정맥내 주입을 통해 투여되며 주입 반응(infusion reaction: IR)은 일반적으로 보고되는 부작용이다. IR의 증상(예를 들어, 발진, 두드러기, 홍조, 심박수 및/또는 혈압 변화, 발열, 호흡곤란 및/또는 메스꺼움)은 사망을 포함한 심각한 유해 사례를 피하기 위해 즉각적인 관리가 필요하다. IR 위험을 완화(또는 경증 IR을 해결)하기 위한 전략은 주입 속도를 늦추고/늦추거나, 주입을 일시적으로 중단하고/하거나 연속 2일 이상에 걸쳐 주입 용량을 분할하는 것을 포함한다. 그러나, 장기간 및/또는 빈번한 정맥내 주입은 환자에게 비용이 많이 들고, 부담이 되고, 불편할 수 있어서, 치료 요법에 대한 순응도가 감소로 이어진다. 또한, 장기간 및/또는 빈번한 IV 주입은 연장된 입원 기간 및 더 긴 관찰 시간이 요구되기 때문에, 병원 직원의 업무량이 증가한다. 당업계에서 필요한 것은, 환자, 의사 및 기타 의료진에게도 보다 편리한, RRMM 치료를 위한 치료용 항체를 투여하는 안전하고 효과적인 방법이다.

일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체가 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체의 적어도 제1 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/kg의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서 항-CD38 항체(예를 들어, 항-CD38 항체의 투여)는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법이 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체의 적어도 제1 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/kg의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위해서이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 제1 주입은 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 방법은 항-CD38 항체의 적어도 제2 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 개체에게 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 투여되고, 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 후 300 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 방법은 항-CD38 항체의 적어도 제3 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 개체에게 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 방법은 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 개체에게 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기로 투여되고, 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 28-일 주기의 제1일에 투여되고, 항-CD38 항체의 제2 정맥내 주입은 제8일에 투여되고, 항-CD38 항체의 제3 정맥내 주입은 제15일에 투여되고, 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 제22일에 투여된다.

일부 구현예에서, 방법은 제4 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각 동안 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제4 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제4 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기 이후에 1회 이상의 후속 28-일 주기로 투여되고, 제4 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 제1 28-일 주기 이후에 1회 이상의 후속 28-일 주기 각각의 제1일 및 제15일에 투여된다.

일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체가 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체의 적어도 3회의 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고; 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되고; 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/시간씩 증가되며, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되며, 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법이 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체의 적어도 3회의 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고; 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되고; 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/시간씩 증가되며, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되며, 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위해서이다. 일부 구현예에서, 방법은 제3 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입을 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하고, 항-CD38 항체는 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각 동안 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제3 정맥내 주입 이후에 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체가 제공되고, 이 방법은 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서 항-CD38 항체(예를 들어, 항-CD38 항체의 투여)는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법이 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖이며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위해서이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기로 투여되고, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제1일에 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제1일에 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 다음 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 60분 후에 30분마다 100 ㎖/시간만큼 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제8일에 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 동안 300 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제15일에 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제22일에 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제22일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 1회 이상의 후속 28-일 주기로 더 투여되고, 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제1일 및 제15일에 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 1회 이상의 후속 주기에서 투여되는 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제1일에 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제1일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제15일에 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다.

일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체가 제공되며, 이 방법은 적어도 제1 용량의 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해서 개체에게 안전하게 투여하는 단계를 포함하되, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 제1 용량은 약 1.5 내지 약 6.5시간의 지속 기간에 걸쳐서 주입되며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서 항-CD38 항체(예를 들어, 항-CD38 항체의 투여)는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 안전하게 투여하는 방법이 제공되며, 이 방법은 항-CD38 항체의 적어도 제1 용량을 정맥내 주입을 통해서 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 제1 용량은 약 1.5 내지 약 6.5시간의 지속 기간에 걸쳐서 주입되며, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위해서이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 적어도 제2 용량을 정맥내 주입을 통해서 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 제2 용량은 약 0.5 내지 약 3.5시간의 지속 기간에 걸쳐서 주입된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 적어도 제3 용량을 정맥내 주입을 통해서 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 제3 용량은 약 0.5 내지 약 1.5시간의 지속 기간에 걸쳐서 주입된다. 일부 구현예에서 제3 용량 이후 250 ㎖의 부피의 적어도 10 ㎎/㎏의 항-CD38 항체의 각각의 용량은 약 0.5시간 내지 약 1.5시간의 지속 기간에 걸쳐서 주입된다. 본 명세서의 임의의 방법의 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 용량은 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 개체가 주입 반응(IR)을 경험하게 하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 개체가 중증도 등급 1 초과의 IR을 경험하게 하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체의 투여는 개체가 중증도 등급 2 초과의 IR을 경험하게 하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 정맥내 주입을 통한 항-CD38 항체의 투여 이전에 주입 반응을 예방하거나 최소화할 목적으로 진통제, 제산제, 소염제, 항히스타민 중 하나 이상과 함께 사전약제(premedication)를 제공받지 않는다.

일부 구현예에서, 250 ㎖의 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 함유하는 정맥주입용(IV) 백이 제공된다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 항-CD38 항체가 투여될 환자의 체중에 기초하여 계산된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 농축된 제형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 제형)으로부터 0.9% 염화나트륨, 5% 글루코스 또는 5% 덱스트로스로 희석된다. 일부 구현예에서, 백은 약 360 ㎎ 내지 약 1600 ㎎, 약 450 ㎎ 내지 약 16000 ㎎, 약 450 ㎎ 내지 1140 ㎎ 또는 약 450 ㎎ 내지 약 910 ㎎(이들 값 사이의 임의의 범위 포함)을 함유한다. 일부 구현예에서, 250 ㎖의 부피의 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체를 함유하는 정맥주사용 백은 0.9% 염화나트륨 또는 5% 덱스트로스를 추가로 함유한다.

일부 구현예에서, 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체가 제공되며, 이 방법은 개체에게 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 28-일 주기로 투여되고; 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고, CD38-항체는 제1 28-일 주기 이후에 28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여되고; 항-CD38 항체는 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 개체에게 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 투여하는 단계를 포함하고 항-CD38 항체는 28-일 주기로 투여되고; 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고, CD38-항체는 제1 28-일 주기 이후에 28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여되고; 항-CD38 항체는 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 개체는 17p 결실, 4(4; 14) 전좌 및 t(14;16) 전좌로부터 선택된 적어도 하나의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 적어도 2개의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는다.

일부 구현예에서, 다발성 골수종은 재발성/불응성 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법에 대해 불응성이었다. 일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드에 대해 불응성이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 개체의 가장 최근의 선행 요법은 레날리도마이드였다. 일부 구현예에서, 개체는 프로테아솜 저해제에 대해 불응성이다. 일부 구현예에서, 개체의 가장 최근의 선행 요법은 프로테아솜 저해제였다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉, 마리조밉, 오프로조밉 및 익사조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제, 및 레날리도마이드로의 선행 요법을 제공받은 개체는 조합물로 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제, 및 레날리도마이드로의 선행 요법을 제공받은 개체는 별개로(예를 들어, 각각 상이한 선행 요법 라인 동안) 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대해서 적어도 2회의 선행 요법을 제공받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대해서 적어도 3회의 선행 요법을 제공받은 적이 있다.

일부 구현예에서, 개체는 호흡기, 흉부 및/또는 종격동 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 호흡기 장애는 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD)이다. 일부 구현예에서, 호흡기 장애는 천식이다. 일부 구현예에서, 호흡기 장애는 기관지경련이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 적어도 1종의 추가 작용제와 함께 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 면역조절 약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역조절 약물은 레날리도마이드 또는 포말리도마이드이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 프로테아솜 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉, 마리조밉, 오프로조밉 및 익사조밉이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 코티코스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 코티코스테로이드는 덱사메타손이다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 구현예의 방법에 따라서 다발성 골수종을 갖는 개체를 치료하기 위한 이사툭시맙을 포함하는 키트가 제공된다.

도 1은 실시예 1A 에 기재된 임상 시험의 연구 설계의 개략도를 제공한다.
도 2는 이사툭시맙이 표준 프로토콜에 따라서 투여된 병렬 시험에서 주입 횟수(mg/h로서 측정된 주입 속도)에 의한 등급 2 또는 등급 3의 주입 반응(IR)을 경험한 환자의 백분율과 비교하여 실시예 1B에 기재된 임상 시험에서 주입 횟수(ml/h로서 측정된 이사툭시맙 주입 속도)에 의한 등급 2 또는 등급 3의 주입 반응(IR)을 경험한 환자의 백분율을 도시한다.
도 3은 이사툭시맙이 표준 주입 프로토콜에 따라서 투여된 병렬 임상 시험에서의 이사툭시맙 주입의 중위 지속 기간(시간)과 비교한 실시예 1B에 기재된 임상 시험에서의 이사툭시맙 주입의 중위 지속 기간(시간)을 제공한다.
도 4는 실시예 2에 기재된 모델링 연구에서의 이사툭시맙 노출과 ORR 간의 관계를 가장 잘 설명한 Logit Emax 모델을 제공한다. CT4W = 4주에서의 C최저.
도 5는 실시예 2에 기재된 모델링 연구에서의 CT4W 사분위수별 반응자 및 비반응자의 분포를 제공한다. BOR = 최상 전체 반응.
도 6은 실시예 2에 기재된 모델링 연구에서의 반응 확률과 CT4W 간의 예측된 관계를 제공한다. BMPC = 골수 혈장 세포 백분율.
도 7은 실시예 2에 기재된 모델링 연구로부터의 노출-유도 종양 성장 저해(tumor growth inhibiting: TGI) 및 약동학 모델을 포함하는 질환 모델을 제공한다. 혈청-M 단백질 동력학을 노출-유도 TGI 모델에 의해서 적절하게 기재하였다. 탈락은 공동 모델을 사용하여 설명하였다.
도 8은 제시된 투여 치료요법에 대한 모델-예측된 종방향 혈청 M-단백질 동력학과 관찰된 종방향 혈청 M-단백질 동력학의 비교를 제공한다.
도 9a 및 도 9b는 제시된 투여 치료요법을 사용한 이사툭시맙 단일요법의 임상 시험 모의실험을 제공한다. 100명 환자의 5000회 임상 시험을 모의실험하였다. 도 9a는 실시예 2에 기재된 모델링 연구로부터의 E-R 모델을 사용하여 모의실험된 전체 반응률(RR)을 나타낸다. 임상 시험 모의실험에서 100명의 환자는 각각의 모의실험된 시험에 대해 동일한 용량 수준을 제공받았다고 가정하여 168명의 실제 환자로부터 재샘플링되었다. 도 9b는 실시예 2에 기재된 모델링 연구로부터의 질환 M-단백질 모델을 사용하여 기준선 후 8주로부터의 M-단백질의 모의실험된 백분율 변화를 나타낸다. 각각의 임상 시험 모의실험은 122명의 실제 환자를 기반으로 하였으며, 이들이 동일한 용량 수준을 제공받았다고 가정하였다.
도 10은 실시예 3에 기재된 연구의 1상 및 2상을 위한 환자 성향을 제공한다. SD = 표준 편차.
도 11은 실시예 3에 기재된 연구의 1상, 주기 1에서 이사툭시맙의 약동학적 프로파일(평균 이사툭시맙 농도)을 제공한다.
도 12는 실시예 2에 기재된 연구의 2상에서의 치료에 대한 최상의 반응 및 시간에 대한 스위머(Swimmer) 플롯을 제공한다. 환자는 20 ㎎/㎏ QW/Q2W의 이사툭시맙 용량으로 치료되었다. AE, 유해 사례; CR, 완전한 반응; MR, 최소 반응; NE, 평가할 수 없음; ORR, 전체 반응률; PD, 진행성 질환; PR, 부분 반응; SD, 안정적인 질환; UNCPD, 미확인 PD; VGPR, 아주 양호한 부분 반응.
도 13a 및 도 13b는 실시예 3에 기재된 연구에서 20 ㎎/㎏ QW/Q2W의 이사툭시맙으로 치료된 환자의 무진행 생존(도 13a) 및 전체 생존(도 13b)의 카플란-마이어 플롯을 제공한다.
도 14는 10 ㎎/㎏ QW×4/Q2W 또는 20 ㎎/㎏ QW×4/Q2W의 용량으로 이사툭시맙을 제공받은 환자에서 CD38 수용체 밀도와 임상 반응 간의 관계를 나타낸다.
도 15는 이사툭시맙, 포말리도마이드 및 덱사메타손이 투여된 환자의 무진행 생존(PFS)의 카플란-마이어 플롯을 나타내며, 여기서 이사툭시맙은 250 ㎖의 고정된 주입 부피로부터 환자에게 투여되었다.
도 16은 이사툭시맙, 포말리도마이드 및 덱사메타손이 투여된 환자의 전체 생존(OS)의 카플란-마이어 플롯을 나타내며, 여기서 이사툭시맙은 250 ㎖의 고정된 주입 부피로부터 환자에게 투여되었다.

다발성 골수종(재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 "RRMM" 포함)의 치료를 위한 치료용 항체는 정맥내 투여될 때 주입 반응(IR)을 유발할 가능성이 있다. IR은 정맥내 주입 동안 또는 24시간 이내에 발진, 두드러기, 홍조, 심박수 및/또는 혈압 변화, 발열, 호흡곤란 및/또는 메스꺼움 등을 포함한 다양한 증상을 나타낸다. IR은 중증도가 경증에서 생명을 위협하는 정도까지 다양할 수 있지만 모든 경우에 즉각적인 주의 및 환자의 초기 증상에 대한 즉각적인 대응이 필수적이다. 예를 들어, 주입 속도를 늦추고, 주입을 중단하고, 주입을 연속 2일 이상에 걸쳐서 분할하는 것을 포함하는 수많은 전략이 IR을 완화시키고/시키거나 예방하기 위해 채택되었다. 그러나 이러한 전략은 환자에게 불편을 주고, 의료 비용을 증가시킬 수 있다. 또한, 장기 입원 및 빈번한 병원 방문은 병원 직원의 업무량을 증가시킨다.

유효량의 항-CD38 항체(예를 들어, 10 ㎎/㎏ 이사툭시맙)를 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종(예를 들어, RRMM)을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 각각의 항-CD38 항체 주입 부피는 250ml이다. 본 출원인은 이러한 고정 부피의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 신속하게 주입될 수 있고, 따라서 환자 안전에 대한 손상 없이 지속 기간을 상당히 감소시킬 수 있음을 발견하였다.

또한 본 명세서에는 20 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 제1 28-일 주기의 각각 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 20 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 제1 28-일 주기 이후에 후속 28-일 주기마다 제1일 및 제15일 각각에 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종(예를 들어, RRMM)의 치료 방법이 제공된다.

정의

본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태의 표현은 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자"의 언급은 선택적으로 2개 이상의 이러한 분자의 조합 등을 포함한다.

용어 본 명세서에 사용된 바와 같은 "약"은 당업자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 일반 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약" 값, 또는 매개변수에 대한 언급은 값, 또는 매개변수 자체에 대한 구현예를 포함(및 기재)한다. "지속적인 반응"은 질환(예를 들어, 다발성 골수종)의 진행을 예방하거나 지연시키고/시키거나 치료의 중단 후 하나 이상의 반응 기준을 개선하는 데 있어서의 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 다발성 골수종 치료에 대한 반응은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346)] 및 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에서의 기준에 따라 측정될 수 있다. (또한 본 명세서 표 14 참조). 일부 구현예에서, 지속적인 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일한, 치료 지속 기간의 적어도 1.5×, 2.0×, 2.5×, 또는 3.0× 길이인 지속 기간을 갖는다.

용어 "약제학적 제형"은, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적일 수 있게 하는 형태이고 제형이 투여될 대상체에 대해서 허용 가능하지 않은 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 멸균이다. "약학적으로 허용 가능한" 부형제(비히클, 첨가제)는 유효 용량의 이용되는 활성 성분을 제공하기 위해 대상체 포유동물에게 타당하게 투여될 수 있는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 임상 병리학의 과정 동안 치료될 질환 또는 세포(예를 들어, 암 세포)의 자연적 과정을 변경시키도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도 감소, 질환 상태 개선 또는 완화 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 암성 세포의 증식 감소(또는 파괴), 질환으로 인해 초래된 증상 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 상승, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 용량 감소 및/또는 개체의 생존 연장을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 암과 관련된 하나 이상의 증상이 완화되거나 없어지는 경우, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "질환의 진행 지연"은 질환(예컨대, 암)의 발달의 지연, 방해, 감소, 저지, 안정화, 및/또는 연기를 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은 사실상 개체에 질환이 발병하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 전이의 발생과 같은 후기 암이 지연될 수 있다.

"유효량"은 적어도, 특정 장애의 측정 가능한 개선 또는 예방을 야기하는 데 필요한 최소량이다. 본 명세서의 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 큰 양이다. 예방 용도를 위해, 유익하거나 목적하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상, 질환, 이의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 위험의 근절 또는 감소, 중증도의 감소 또는 질환의 발병 지연과 같은 결과를 포함한다. 치료 용도를 위해, 유익하거나 요망되는 효과는 질환으로 인해 초래된 하나 이상의 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 상승, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 용량 감소, 예컨대, 표적화를 통한 또 다른 의약의 효과 향상, 질환의 진행 지연 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우, 약물의 유효량은 암 세포의 수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤 저해(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시킴); 종양 전이의 저해(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시킴); 종양 성장의 어느 정도의 저해; 및/또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 완화에 효과가 있을 수 있다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 직접적으로든 간접적으로든 예방적 또는 치료적 처치를 달성하는 데 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물과 함께 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 1종 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 제공된 것으로 여겨질 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "와 함께"는 어느 한 치료 양식에 추가하여 또 다른 치료 양식을 시행하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "함께"는 개체에게 어느 한 치료 양식의 시행 전, 그 동안, 또는 그 후에 다른 치료 양식을 시행하는 것을 지칭한다.

치료를 목적으로 하는 "대상체" 또는 "개체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 소 등을 포함하여 포유동물로 분류되는 임의의 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.

본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 단클론성 항체(전장 단클론성 항체 포함), 다클론성 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "전체 반응률" 또는 "ORR"은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346] 및 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]에 기재된 IMWG 반응 기준을 이용하여 IRC에 의해 평가하는 경우 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 및 부분 반응(PR)을 갖는 환자의 비율을 지칭한다. 또한 표 14 참조.

하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 나타낸다. 그러나, 그러한 설명은 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 대신, 예시적인 구현예의 설명으로서 제공됨이 인지되어야 한다.

개관

본 명세서에는 다발성 골수종에 대한 적어도 2회의 선행 요법(예를 들어, 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제 등)을 제공받은 적이 있는 개체에서 다발성 골수종을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 10 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 10 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입은 250 ㎖ 부피이다. 일부 구현예에서, 개체는 주입 동안 또는 주입 후에 IR을 경험하지 않는다(또는 단지 경증 IR을 경험한다). 일부 구현예에서, 방법은 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 20 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 제1 28일-주기 이후 1회 이상의 후속 28-일 주기로 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 개체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 제1 28-일 주기 이후 후속 28-일 주기마다 제1일 및 제15일 각각에 20 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 개체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.

항-CD38 항체

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 서열번호 7과 적어도 90%(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 임의의 하나) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(V_H)을 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 항-CD38 항체는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 적어도 90%(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 임의의 하나) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인(V_L)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 서열번호 7을 포함하는 V_H 및 서열번호 8 또는 서열번호 9를 포함하는 V_L을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙(CAS 등록 번호: 1461640-62-9)이다. hu38SB19 및 SAR650984로도 알려진 이사툭시맙은, 전체 내용이 둘 다 본 명세서에 참조에 의해 포함된, WO 2008/047242 및 미국 특허 제8,153,765호에 기재된 항-CD38 항체이다.

이사툭시맙의 중쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:

이사툭시맙의 경쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:

항-CD38 항체는 재조합 방법을 이용하여 생산될 수 있다. 항-항원 항체의 재조합 생산을 위해, 항체를 암호화하는 핵산이 단리되고, 추가적인 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 복제 가능 벡터에 삽입된다. 항체를 암호화하는 DNA는 용이하게 단리되고, 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 이용하여) 서열결정될 수 있다. 다수의 벡터가 이용 가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 벡터는 전형적으로 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포로 형질전환된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 일부 구현예에서, 진핵 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 태아 신장 주(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]); 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포(TM4, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(문헌[Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 주(Hep G2)이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 포함한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 및 골수종 세포주, 예컨대, NS0 및 Sp2/0를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268]을 참조한다. 세포로부터 제조된 항-CD38 항체는, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 전형적으로 바람직한 정제 단계 중 하나이다. 일반적으로, 전술한 방법과 일치하고/하거나 당업자에 의해 적절한 것으로 여겨지는, 연구, 시험, 및 임상 적용에 사용하기 위한 항체를 제조하기 위한 다양한 방법이 당업계에 널리 확립되어 있다.

치료 방법

고정된 250 ㎖의 부피로부터의 항-CD38 항체의 정맥내 주입을 포함하는 치료

본 명세서에는 항-CD38 항체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는(예를 들어, 안전하게 투여하는) 방법이 제공되며, 이 방법은 정맥내 주입을 통해 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체)를 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체의 각각의 용량은 250 ㎖의 부피이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 개체는 정맥내 주입을 통한 항-CD38 항체의 투여 동안 또는 투여 이후에 주입 반응(IR)을 경험하지 않고, CD38 항체는 250 ㎖의 부피이다. 일부 구현예에서, 개체는 정맥내 주입을 통한 항-CD38 항체의 투여 동안 또는 투여 이후에 단지 경증 주입 반응(IR)을 경험하고, CD38 항체는 250 ㎖의 부피이다. (IR에 관련된 추가 상세사항 및 경증 IR의 특징은 본 명세서에 다른 곳에 제공되어 있다.)

본 명세서에는 개체(예를 들어, 인간 개체)에서 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 정맥내 주입을 통해 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체(예를 들어, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체)를 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 주입은 250 ㎖의 부피이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 용량은 20 ㎎/㎏이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 개체에게 제1 28-일 주기로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일 각각에 250 ㎖의 부피로 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제1일에 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제1일에 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.2, 6.3, 6.4 또는 6.5시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 3.3 내지 약 6.1시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 3.2 내지 5.5시간, 예컨대, 약 3.36 내지 약 5.32시간이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 3.8 내지 4.2시간, 예컨대, 약 3.94시간이다. 일부 구현예에서, 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 다음 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 60분 후에 30분마다 100 ㎖/시간만큼 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제8일에 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 동안 300 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제8일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.5 내지 약 3.5시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제8일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.4 내지 2.7시간, 예컨대, 약 1.52 내지 약 2.6시간이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제8일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.5 내지 2.0시간, 예컨대, 약 1.88시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제15일에 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제15일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.2 내지 약 3.4시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제15일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.03 내지 약 1.87시간이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제15일에 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제22일에 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 제1 28일 주기의 제22일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제22일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제22일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.1 내지 약 2시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제22일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.18 내지 약 1.52시간이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제22일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 1회 이상의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28-일 주기 이후)에 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 각각에 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량으로 정맥내 주입을 통해 추가로 투여되고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.1 내지 약 1.6시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.19 내지 약 1.41시간이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제15일에 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제15일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.2 내지 약 1.6시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.2 내지 약 1.46시간이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제15일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함)에 또는 그 후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 주기는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28-일 주기의 제15일(예를 들어, 제1 28-일 주기의 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일)에 또는 그 후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 주기는 약 0.7 내지 약 3.4시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제15일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함)에 또는 그 후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.13 내지 약 1.53시간이다. 일부 구현예에서, 각각의 후속 28-일 주기(예를 들어, 제1 28일 주기 이후)의 제1일에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.25시간이다.

일부 구현예에서, 제1 주입(예를 들어, 제1 28-일 주기의 제1일에) 이후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 지속 기간은 0.5시간 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제1일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제8일, 제15일 및 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함) 이후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 지속 기간은 약 0.5시간 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제8일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제15일 또는 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함)에 또는 그 이후에 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 각각의 주입 지속 기간은 약 0.5시간 중 어느 하나 이하이다.

본 명세서에는 항-CD38 항체를 이를 필요로 하는 인간 개체에게 안전하게 투여하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 적어도 제1 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체를 정맥내 주입(즉, 제1 정맥내 주입)을 통해서 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피이고, 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 안전하게 투여하는 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체의 주입 동안 또는 그 후에 등급 3 또는 그보다 더 높은 IR을 경험하지 않는다. 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 안전하게 투여하는 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체의 제2 또는 후속 주입 동안 또는 그 후에 등급 2 또는 그보다 더 높은 IR을 경험하지 않는다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량의 제1 용량)의 제1 정맥내 주입은 250 ㎖의 부피이고, 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 제1 정맥내 주입은 250 ㎖의 부피이고, 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제1 정맥내 주입 지속 기간은 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.2, 6.3, 6.4 또는 6.5시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제1 정맥내 주입 지속 기간은 약 3.3 내지 약 6.1시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제1 정맥내 주입 지속 기간은 약 3.2 내지 5.5시간, 예컨대, 약 3.36 내지 약 5.32시간이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제1 정맥내 주입 지속 기간은 약 3.8 내지 4.2시간, 예컨대, 약 3.94시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제1 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 제2 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 이를 필요로 하는 개체에게 정맥내 주입(즉, 제2 정맥내 주입)을 통해 투여되고, 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피이다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량의 제2 정맥내 주입(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량의 제2 용량)은 250 ㎖의 부피이고, 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되며, 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간만큼 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량의 제2 정맥내 주입(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량의 제2 용량)은 250 ㎖의 부피이고, 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 동안 300 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 제2 정맥내 주입은 250 ㎖의 부피이고, 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 지속 기간은 약 1.5 내지 약 3.5시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 지속 기간은 약 1.4 내지 2.7시간, 예컨대, 약 1.52 내지 약 2.6시간이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량, 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 지속 기간은 약 1.5 내지 2.0시간, 예컨대, 약 1.88시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 제3 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 250 ㎖의 부피이고, 이를 필요로 하는 개체에게 정맥내 주입(즉, 제3 정맥내 주입)을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량의 제3 용량)의 제3 주입은 250 ㎖의 부피이고, 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(즉, 예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 제3 주입은 250 ㎖의 부피이고, 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제3 주입 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 제3 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1.2 내지 약 3.4시간(이 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 제3 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.03 내지 약 1.87시간이다. 일부 구현예에서, 제3 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간이다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제3 주입 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 정맥내 주입이 제3 정맥내 주입 이후에 개체에게 투여되고, 1회 이상의 후속 주입 각각은 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏), 예를 들어, 제4 용량, 제5 용량, 제6 용량 등이 이를 필요로 하는 개체에게 투여되고, 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 주입 각각은 250 ㎖의 부피이다. 1회 이상의 후속 주입은 예를 들어, 제4 주입, 제5 주입, 제6 주입 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입은 각각 250 ㎖의 부피이고, 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입은 각각 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 개체에게 투여되고, 주입 속도는 250 ㎖의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입 각각의 지속 기간은 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이하이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입 각각의 지속 기간은 약 0.7 내지 약 3.4시간, 예컨대, 약 1.1 내지 약 1.6시간(이들 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입 각각의 지속 기간은 1 내지 2시간, 예컨대, 약 1.13 내지 약 1.53 또는 약 1.19 내지 약 1.41시간(이들 범위 내의 임의의 값 포함)이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입 각각의 지속 기간은 약 1 내지 1.5시간, 예컨대, 약 1.27시간 또는 1.25시간이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 1회 이상의 후속 주입 각각의 지속 기간은 주입의 완료 이전에 일시적인 중단을 포함한다.

일부 구현예에서, 제1 주입 이후에(예를 들어, 제1 28-일 주기의 제1일에) 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 제공하는 각각의 주입 지속 기간은 0.5시간 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제1일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제8일, 제15일 및 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함) 이후에 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 제공하는 각각의 주입 지속 기간은 약 0.5시간 이하이다. 일부 구현예에서, 제1 28일 주기의 제8일(예를 들어, 제1 28일 주기의 제15일 또는 제22일 및 각각의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 포함)에 또는 그 후에 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 용량 또는 20 ㎎/㎏ 용량)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 제공하는 각각의 주입 지속 기간은 약 0.5시간 이하이다.

일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 투여(예를 들어, 정맥내 주입) 동안 또는 투여 후에 주입 반응(IR)을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 (예를 들어, 정맥내 주입을 통한) 항-CD38 항체의 투여는 개체가 투여 동안 또는 투여 후에 개체가 IR을 경험하게 하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 동안 또는 주입 후에 등급 3 이상의 IR을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 동안 또는 주입 후에 IR을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 주입 동안 또는 주입 후에 또는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 후속 주입 시에 IR을 경험하지 않는다. IR은 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 정맥내 주입에 대한 이상 반응(adverse reaction)을 특징으로 하는 장애이다. IR은 주입 동안 또는 주입 24시간(예컨대, 주입 시작 시간으로부터 24시간) 이내에 발생할 수 있다. IR의 징후 또는 증상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 감각이상, 흉통, 기침, 코막힘, 재채기, 인후염, 소양증, 실신, 홍조, 오한, 발열, 두드러기, 혈관부종, 발진, 피부 반응, 가려움증, 반구진성 발진, 빈맥, 저혈압, 호흡곤란, 메스꺼움, 구토, 두통, 요통, 흉부 불편감 또는 비심장성 흉통, 복통, 복부 경련, 기관지 경련, 후두 경련, 천명, 호흡 곤란(respiratory tract congestion), 과도한 발한 및 홍반. (추가 상세 사항에 대해서는 예를 들어, 문헌[Doessegger et al. (2015) Clin & Trans Immunol. 4(7): e39] 참조.) 따라서, 일부 구현예에서, 개체는 이들 징후 또는 증상 중 어느 하나 이상을 경험하지 않는다.

일부 구현예에서, 개체는 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 사전약제, 즉, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 이전에 투여되는 약제 투여를 제공받는다(이를 필요로 한다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 주입 이전에 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰), H2 효능제 또는 제산제(예컨대, 라니티딘, 시메티딘, 오메프라졸 또는 에스모메프라졸), 소염제(예컨대, 코티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염 약물) 및/또는 항히스타민 (예컨대, 디펜하이드라민, 세티리진, 프로메타진, 덱스클로르페니라민) 중 하나 이상과 함께 사전약제를 제공받는다.

일부 구현예에서, 개체는 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 이전에 투여되는 사전약제, 즉, 약제 투여를 제공받지 않는다(이를 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 주입 이전에 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰), H2 효능제 또는 제산제(예컨대, 라니티딘, 시메티딘, 오메프라졸 또는 에스모메프라졸), 소염제(예컨대, 코티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염 약물) 및/또는 항히스타민 (예컨대, 디펜하이드라민, 세티리진, 프로메타진, 덱스클로르페니라민) 중 하나 이상과 함께 사전약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 주입 완료 후에 IR을 예방하거나 최소화하기 위해서 약제(예를 들어, 예방적 약제)를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다) 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 투여(예를 들어, 정맥내 주입) 이후에 지연된 주입 반응을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 투여(예를 들어, 정맥내 주입) 이후 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이내에 지연된 주입 반응을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 주입 이전에 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사전약제 또는 예방적 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 주입 전에, 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사전약제 또는 예방적 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제4 주입 시작 전에, 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사전약제 또는 예방적 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제3 주입 이후의 임의의 주입 시작 전에, 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사전약제 또는 예방적 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 임의의 주입 전에, 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사전약제 또는 예방적 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 사후약제(post-medication), 즉, 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예를 들어 이사툭시맙)의 주입 완료 후에(예를 들어, 주입 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이내에) 투여되는 약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 예를 들어, IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏의 용량의 항-CD38 항체(예를 들어 이사툭시맙)의 주입 완료 후 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 주입의 완료 후에(예를 들어, 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에) 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 주입의 완료 후에(예를 들어, 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에) 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제4 주입의 완료 후에(예를 들어, 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에) 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 제3 주입 후의 임의의 주입 완료 후에(예를 들어, 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에) 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체의 임의의 주입의 완료 후에(예를 들어, 완료 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 18.0, 21.0 또는 24.0시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 적어도 어느 하나 이내에) 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 사후약제를 제공받지 않는다(예를 들어, 필요로 하지 않는다). 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖ 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 주입 이전에 IR을 예방하거나 최소화할 목적으로 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰), H2 효능제 또는 제산제(예컨대, 라니티딘, 시메티딘, 오메프라졸 또는 에스모메프라졸), 소염제(예컨대, 코티코스테로이드 또는 비스테로이드성 소염 약물) 및/또는 항히스타민 (예컨대, 디펜하이드라민, 세티리진, 프로메타진, 덱스클로르페니라민) 중 임의의 하나 이상과 함께 사전약제 또는 사후약제를 제공받지 않는다.

일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 투여 이후에 경증 IR을 경험한다. 일부 구현예에서, 경증 IR은 국립 암 연구소 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), 버전 4.03(NCI-CTCAE v. 4.03)에서 정의된 바와 같은 등급 1 또는 등급 2 이하의 IR이다. NCI-CTCAE v. 4.03은 evs(dot)nci(dot)nih(dot)gov/ftp1/CTCAE/About(dot)html에서 온라인으로 공개적으로 입수 가능하다. 일부 구현예에서, IR은 개체가 경증의 일시적인 반응(예를 들어, 예컨대, 주입 시작 24시간 이내에 본 명세서에 기재된 징후/증상 중 하나 이상)을 경험하는 경우 등급 1 IR이고, 주입 중단이 지시되지 않고/않거나 개입이 지시되지 않는다. 일부 구현예에서, IR은 개체가 반응(예컨대, 주입 시작 24시간 이내에 예를 들어, 본 명세서에 기재된 징후/증상 중 하나 이상)을 경험하는 경우 등급 2 IR이고, 주입이 중단되고/되거나 개입이 지시되고, 개체는 치료(즉, IR의 하나 이상의 징후 또는 증상, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것의 치료)에 즉시, 예컨대, IR에 대한 치료 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 24시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 중 어느 하나 이내에 반응한다. 일부 구현예에서, IR에 대한 치료는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 주입의 단기간 중단, 산소 투여, 기관지확장제 투여, 코티코스테로이드 투여, 히스타민 차단제 투여 및 더 느린 속도로의 주입의 재시작.

일부 구현예에서, 개체는 제1 28-일 주기의 제1일에 주입 동안 250 ㎖의 고정 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체 (예컨대, 이사툭시맙)의 제1 정맥내 주입 동안 또는 주입 후에 경증 IR(예를 들어, 등급 1 또는 등급 2 IR)을 경험한다. 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖의 고정 부피의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제2 또는 후속 주입 동안 IR(추가 IR)을 경험하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 개체는 제1 28-일 주기의 제8일, 제15일 및 제22일 중 임의의 날 및 임의의 후속 28-일 주기의 제1일 및 제15일 중 임의의 날에 250 ㎖의 고정된 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 주입 동안 IR(추가 IR)을 경험하지 않는다.

일부 구현예에서, 개체는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라서, 250 ㎖ 부피의 항-CD38 항체의 주입 이후에 중등도 또는 중증 IR을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 국립 암 연구소 유해 사례에 대한 공통 용어 기준, 버전 4.03(NCI-CTCAE v. 4.03)에 기재된 바와 같은 등급 3, 4 또는 5의 IR을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, IR은 개체가 (예컨대, 본 명세서에 기재된) IR의 연장된 징후/증상을 갖고, IR에 대한 약제 및 주입의 중단에 신속하게 반응하지 않는 경우 등급 3이다. 일부 구현예에서, IR은 개체가 초기 개선 이후에 (예컨대, 본 명세서에 기재된) IR의 징후/증상의 재발을 경험하는 경우 등급 3 IR이다. 일부 구현예에서, IR은 개체가 (예컨대, 본 명세서에 기재된) IR의 징후/증상에 대해 입원이 필요한 경우 등급 3 IR이다. 일부 구현예에서, IR은 (예컨대, 본 명세서에 기재된) IR의 징후/증상이 생명을 위협하고/하거나 신속한 개입을 필요로 하는 경우 등급 4 IR이다. 일부 구현예에서, IR은 IR의 징후/증상이 사망을 초래하는 경우 등급 5 IR이다.

일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖의 고정 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체 (예컨대, 이사툭시맙)의 제4 정맥내 주입 동안 또는 그 후에 임의의 등급의 IR(예를 들어, 등급 1, 2, 3, 4 또는 5 IR)을 경험하지 않는다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 개체는 제4 정맥내 주입 이후에 250 ㎖의 고정 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체 (예컨대, 이사툭시맙)의 임의의 정맥내 주입 동안 또는 그 후에 임의의 등급의 IR(예를 들어, 등급 1, 2, 3, 4 또는 5 IR)을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 250 ㎖의 고정 부피의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 제4 주입 또는 제4 주입 후의 주입 동안 IR(추가 IR)을 경험하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 개체는 제1 28-일 주기의 제22일 및 임의의 후속 28-일 주기(즉, 제1 28-일 주기 이후)의 제1일 및 제15일 중 임의의 날에 250 ㎖의 고정된 부피의 10 ㎎/㎏(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 주입 동안 IR(추가 IR)을 경험하지 않는다.

일부 구현예에서, 250 ㎖의 고정 부피로 제공되고, 개체에게 투여되는 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)의 용량은 예를 들어, 개체가 IR을 경험하든 경험하지 않든 치료 동안 감소되지 않는다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)는 약 20 ㎎/㎖의 항체, 약 20 mM의 히스티딘, 약 10% (w/v)의 수크로스, 약 0.02% (w/v)의 폴리소르베이트 80(pH 6.0)을 포함하는 제형으로 존재한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)는 약 20 ㎎/㎖의 항체, 약 100 ㎎/㎖의 수크로스, 2.22 ㎎/㎖의 히스티딘 염산염 일수화물, 약 1.46 ㎎/㎖의 히스티딘 및 약 0.2 ㎎/㎖의 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형으로 존재한다. 일부 구현예에서, 제형은 주사용수(WFI), 예컨대, 멸균 주사용수(SWFI)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 멸균이다. 일부 구현예에서, 일회용 제형은 5 ㎖/시간의 제형(즉, 100 ㎎의 항-CD38 항체)을 포함한다. 일부 구현예에서, 일회용의 5 ㎖/시간 제형은, 예를 들어, 탄성 마개가 장치된 I형 6 ㎖/시간 무색 투명 유리 바이알에 제공된다. 일부 구현예에서, 바이알의 충전 부피는 5 ㎖/시간의 제거를 보장하도록 확립되었다. 일부 구현예에서, 충전 부피는 5.4 ㎖/시간이다. 일부 구현예에서, 일회용 제형은 25 ㎖/시간의 제형(즉, 500 ㎎의 항-CD38 항체)을 포함한다. 일부 구현예에서, 일회용의 25 ㎖/시간 제형은, 예를 들어, 탄성 마개가 장치된 30 ㎖/시간 무색 투명 유리 바이알에 제공된다. 일부 구현예에서, 바이알의 충전 부피는 25 ㎖/시간의 제거를 보장하도록 확립되었다. 일부 구현예에서, 제형은 약 2℃내지 약 8℃의 온도에서 적어도 약 6개월, 12 개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 36개월(이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 동안 안정적이고, 광으로부터 보호된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 0.9% 염화나트롬, 5% 글루코스 또는 5% 덱스트로스 중에 주입을 위해 희석된다. 일부 구현예에서, 희석된 주입 용액은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30 시간, 36시간, 42시간, 또는 48 시간(이들 값 사이의 임의의 범위 포함)까지 안정적이다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 (예를 들어, 최대 약 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 또는 48시간 동안(이들 값 사이의 임의의 범위 포함)) 저장 후에 그리고 실온에서 추가 8시간(예를 들어, 주입 시간 포함) 동안 안정적이다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액은 광의 존재에서 안정적이다. 일부 구현예에서, 주입을 위한 희석된 용액이 저장되는 백(bag)은 디(에틸헥실) 프탈레이트(DEHP) 또는 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA)와 폴리올레핀(PO), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐 클로라이드(PVC)로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 주입에 사용된 튜빙은 인-라인 필터(폴리에테르설폰(PES), 폴리설폰 또는 나일론)가 구비된 PE, PVC(DEHP 존재 또는 부재), 폴리부틸디엔(PBD) 또는 폴리우레탄(PU)으로부터 제조된다.

환자에 대한 투여를 위해서, 적절한 부피의 이사툭시맙이 0.9% 염화나트륨 용액, 5% 글루코스 또는 5% 덱스트로스의 주입 백에 희석된다. 주입 백에서의 저장을 위해서 광으로부터의 보호는 필요하지 않다. 임상시험용 의약품(Investigational medicinal product)은 +2℃ 내지 +8℃에서 저장되었다.

일부 구현예에서, 250 ㎖의 10 ㎎/㎏ 용량(예를 들어, 적어도 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏)의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 함유하는 정맥주입용(IV) 백이 제공된다. 일부 구현예에서, 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 항-CD38 항체가 투여될 환자의 체중에 기초하여 계산된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 농축된 제형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 제형)으로부터 0.9% 염화나트륨, 5% 글루코스 또는 5% 덱스트로스로 희석된다. 일부 구현예에서, 백은 약 360 ㎎ 내지 약 1600 ㎎, 약 450 ㎎ 내지 약 16000 ㎎, 약 450 ㎎ 내지 1140 ㎎ 또는 약 450 ㎎ 내지 약 910 ㎎(이들 값 사이의 임의의 범위 포함)을 함유한다.

10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체의 투여를 포함하는 치료

본 명세서에는 개체(예를 들어, 인간 개체)에서 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 제1 28일 주기로 정맥내 주입을 통해 항-CD38 항체(예를 들어, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체)를 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기 이후의 1회 이상의 후속 28-일 주기로 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기 이후에 1회 이상의 후속 28-일 주기 각각의 제1일 및 제15일에 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 기준선으로부터 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% 또는 65% 초과 중 적어도 어느 하나만큼의 혈청 M 단백질의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 기준선으로부터 적어도 약 52%만큼의 혈청 M 단백질의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 혈청 M 단백질 수준은 약 2주기 치료 이후에 감소된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(V_H) 및 서열번호 7 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(V_L)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제2 약물과 조합하여 투여되지 않는다(즉, 항-CD38 항체는 단일요법으로서 투여된다).

본 명세서에는 개체(예를 들어, 인간 개체)에서 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 제1 28일 주기로 정맥내 주입을 통해 항-CD38 항체(예를 들어, (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체)를 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-CD38 항체는 제1 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기 이후의 1회 이상의 후속 28-일 주기로 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기 이후에 1회 이상의 후속 28-일 주기 각각의 제1일 및 제15일에 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 기준선으로부터 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% 또는 65% 초과 중 적어도 어느 하나만큼의 혈청 M 단백질의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 기준선으로부터 적어도 약 52%만큼의 혈청 M 단백질의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 혈청 M 단백질 수준은 약 2주기 치료 이후에 감소된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(V_H) 및 서열번호 7 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(V_L)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 제2 약물과 조합하여 투여되지 않는다(즉, 항-CD38 항체는 단일요법으로서 투여된다).

일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회의 선행 요법(예컨대, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회의 선행 요법)을 제공받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 선행 요법은 면역조절 약물(예를 들어, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및/또는 탈리도마이드)이다. 일부 구현예에서, 개체는 면역조절 약물에 대해 불응성이었다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 선행 요법은 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보테조밉, 카필조밉 및/또는 익사조밉)였다. 일부 구현예에서, 개체는 프로테아솜 저해제에 대해 불응성이었다. 일부 구현예에서, 개체는 면역조절 약물 및 프로테아솜 저해제로의 선행 요법을 제공받았다. 일부 구현예에서, 면역조절 약물과 프로테아솜 저해제는 조합하여 투여되었다. 일부 구현예에서, 면역조절 약물과 프로테아솜 저해제는 별개의 요법 동안 투여되었다(예를 들어, 별개의 치료 치료요법). 일부 구현예에서, 개체는 면역조절 약물 및 프로테아솜 저해제에 대해서 불응성이었다.

일부 구현예에서, 개체는 (예를 들어, 항-CD38 항체로의 치료 시작 이전에) 적어도 하나의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는다. 일부 구현예에서 적어도 하나의 고위험 세포유전학적 이상은 하기로부터 선택된다: 17p 결실/del(17p) (TP53), t(4;14) 전좌(FGFR3/IGH) 및 t(14;16) 전좌(IGH/MAF). 일부 구현예에서, 개체는 적어도 2개의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 3개의 고위험 세포유전학적 이상 모두를 갖는다.

항-CD38 항체를 포함하는 치료를 제공받은 개체의 다른 특징

일부 구현예에서, 개체는 가장 최근의 선행 요법(또는 요법 라인), 예를 들어, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료 시작 직전의 요법(또는 요법 라인) 동안 진행성 질환을 나타냈다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법(또는 요법 라인), 예를 들어, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 치료 시작 직전의 요법(또는 요법 라인)의 종료 후 60일 이내에 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 일부 구현예에서, 진행성 질환(PD)은 국제 골수종 워킹 그룹(Myeloma Working Group) 기준(예를 들어, 문헌Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346]; 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response 기준 for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]; 및 본 명세서의 표 14 참조)에 따라 정의된다. 일부 구현예에서, 일련의 요법은 1회 이상의 완전 주기의 단일 작용제 또는 2종 이상의 작용제의 조합 또는 줄기세포 이식을 포함하는 예정된 순차적 요법이다. 일부 구현예에서, 주어진 치료는 하기 3개의 조건 중 임의의 1개가 충족되는 경우 새로운 요법 라인으로 간주된다:

1. 선행 라인의 중단 후 새로운 치료 라인의 시작. 치료 치료요법이 임의의 이유로 중단되거나 상이한 치료요법이 시작되는 경우, 그것은 새로운 요법 라인으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 치료요법은 주어진 요법에서 모든 약물이 중지된 경우 중단된 것으로 간주된다. 예를 들어, 전부는 아니지만 치료요법의 약물 중 일부가 중단된 경우 치료요법은 중단된 것으로 간주되지 않는다. 일부 구현예에서, 중단, 추가, 대체 또는 SCT(줄기세포 이식)에 대한 이유는 라인이 계수되는 방법에 영향을 주지 않는다. 변화에 대한 이유는 예를 들어, 예정된 요법의 종료, 독성, 진행, 반응 부족, 부적절한 반응을 포함할 수 있다.

2. 기존 요법에 1 개 이상의 약물의 예정되지 않은 추가 또는 대체. 어떠한 이유로 인해서 새로운 약물의 예정되지 않은 추가 또는 상이한 약물(또는 약물의 조합)로의 전환이 새로운 요법 라인으로 간주될 수 있다.

3. 줄기세포 이식(SCT): 미리 정의된 간격(예컨대, 3개월)이 있는 예정된 탠덤 SCT의 경우를 제외하고, 1회 초과의 SCT를 겪은 환자에서, 각각의 SCT(자가 또는 동종)는 사용된 컨디셔닝 치료요법이 동일하거나 상이한지의 여부에 상관없이 새로운 요법 라인인 것으로 간주될 수 있다. 일반적으로, 예정된 탠덤 SCT는 1개 라인으로 간주된다. 일부 구현예에서, 임의의 SCT(제1선, 재발, 자가 또는 동종)로 예정된 유도 및/또는 통합, 유지는 일반적으로 1개 요법 라인으로 간주된다.

일부 구현예에서, 다발성 골수종은 치료하기 어렵다. 일부 구현예에서, 개체는 불응성 다발성 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 하나의 선행 요법(또는 요법 라인)에 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지만 모든 선행 요법(또는 선행 요법 라인)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 최소 반응(MR)은 국제 골수종 워킹 그룹(Myeloma Working Group) 기준(예를 들어, 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346]; 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response 기준 for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]; 및 본 명세서의 표 14 참조)에 따라 정의된다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 선행 요법(또는 선행 요법 라인)에 비-반응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 요법(또는 요법 라인)에 "비-반응성"이라는 것은 개체가 다발성 골수종에 대한 요법(또는 요법 라인)에 대해 최소 반응(MR)을 달성하는 데 실패했다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 요법(또는 요법 라인)에 "비-반응성"이라는 것은 개체가 다발성 골수종에 대한 요법(또는 요법 라인) 동안 진행성 질환을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 마지막 요법의 종료로부터 60일 이내에 진행성 질환을 나타낸 개체이다.

일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 사전 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제를 이용한 치료)에 실패했다. 일부 구현예에서, 사전 치료의 "실패"는 개체가 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제로의 치료) 중에 또는 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제로의 치료) 종료로부터 60일 이내에 질환 진행(예를 들어, 표 A 에서의 기준에 따름)을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 사전 치료의 "실패"는 개체가 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제로의 치료)에 부분 반응(PR) 또는 더 양호한 것(예를 들어, 표 A 에서의 기준에 따름)을 나타냈지만, 치료(예컨대, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제로의 치료)를 중단한 후 6개월 이내에 질환 진행을 나타냈다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종에 대한 사전 치료의 "실패"는 이러한 개체에서 최소 2회 연속 주기의 치료 요법(예를 들어, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제(보테조밉, 카필조밉, 익사조밉)를 함유하는 치료요법) 후에 독성/불내성(intolerance)이 발생한 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 프로테아솜-함유 치료요법에 대한 불내성은 개체(예를 들어, 요법의 시작 전에 말초 신경병증을 갖지 않았던 개체)에서, 말초 신경병증 또는 신경병성 통증이 발생한 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드-함유 치료요법에 대한 불내성은 개체에 중증 발진이 발생한 것을 지칭한다.

일부 구현예에서, 개체는 재발성 및 불응성 다발성 골수종을 갖는다. 일부 구현예에서, 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 요법(또는 요법 라인)으로부터 재발되고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 요법 라인)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 재발성 및 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 요법(또는 요법 라인)으로부터 재발되고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 요법 라인)에 불응성이고, 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 요법(또는 요법 라인) 전에 하나 이상의 요법(또는 요법 라인)에 불응성이었던 개체이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이 있는 개체는 가장 최근의 요법(또는 요법 라인)의 종료 후 60일 이내에 진행성 질환을 나타낸 개체이다.

일부 구현예에서, 개체는 가장 최근의 선행 요법(또는 요법 라인)에 대해 불응성이었다.

일부 구현예에서, 개체는 측정 가능한 질환(예를 들어, 혈청 단백질 면역전기영동법을 이용하여 측정된 혈청 M 단백질 0.5 g/dL 이상 및/또는 소변 단백질 면역전기영동법 및/또는 혈청 유리 경쇄(serum free light chain: FLC)를 이용하여 측정된 소변 M 단백질 200 ㎎/24 시간 이상(즉, FLC 검정 10 ㎎/dl 이상(100 ㎎/ℓ 이상) 및 비정상 혈청 FLC 비율(0.26 미만 또는 1.65 초과))을 갖는 재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM)을 갖고, 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보테조밉, 카필조밉 또는 익사조밉)을 포함하는 적어도 2개의 선행 요법을 제공받은 적이 있고, 마지막 요법 라인(예를 들어, 가장 최근의 요법 라인)에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 개체는 적절한 신장, 간 및 골수 기능을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 불량한 예후를 갖는다. 본 명세서에 제공된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개의 선행 요법(또는 요법 라인) 또는 4개 초과의 선행 요법(또는 요법 라인), 예를 들어, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 11개의 선행 요법(또는 요법 라인) 중 적어도 어느 하나를 제공받은 적이 있다.

일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드를 사용한 적어도 하나의 선행 요법(또는 요법 라인)을 제공받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드 요법(또는 요법 라인)은 적어도 2회 연속 주기의 레날리도마이드를 포함하였다. 일부 구현예에서, 개체는 사전 레날리도마이드 요법(또는 일련의 요법)에 실패했다(예를 들어, 이에 비-반응성이었다). 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드 요법(또는 일련의 요법)에 실패한 개체는 레날리도마이드를 이용한 요법(또는 요법 라인) 동안 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지 못했다. 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드 요법(또는 일련의 요법)에 실패한 개체는 레날리도마이드를 이용한 요법(또는 요법 라인) 동안 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 본 명세서의 다른 곳에서 언급되는 바와 같이, 일부 구현예에서, "최소 반응" 및 "진행성 질환"은 문헌[Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346] 및 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response 기준 for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473](또한 본 명세서의 표 14 참조)에서의 기준에 따라 평가된다. 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드 요법은 다발성 골수종에 대한 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 및/또는 그 후의 요법(또는 요법 라인) 동안(즉, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료 이전에) 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드는 단일 작용제로서 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 사전 레날리도마이드는 적어도 하나의 추가 작용제와 함께 개체에게 투여되었다.

일부 구현예에서, 개체는 프로테아솜 저해제(PI)를 이용한 적어도 하나의 선행 요법(또는 적어도 하나의 선행 요법 라인)을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉 및 익사조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제를 이용한 선행 요법(또는 요법 라인)은 적어도 2회 연속 주기의 프로테아솜 저해제를 포함하였다. 일부 구현예에서, 개체는 사전 프로테아솜 저해제 요법(또는 선행 요법 라인)에 실패했다(예를 들어, 이에 비-반응성이었다). 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제를 이용한 선행 요법(또는 일련의 요법)에 실패한 개체는 프로테아솜 저해제를 이용한 요법(또는 요법 라인) 동안 적어도 최소 반응(MR)을 달성하지 못했다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제를 이용한 선행 요법(또는 일련의 요법)에 실패한 개체는 프로테아솜 저해제를 이용한 요법(또는 요법 라인) 동안 진행성 질환(PD)을 나타냈다. 일부 구현예에서, 사전 프로테아솜 저해제 요법은 다발성 골수종에 대한 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 및/또는 그 후의 요법(또는 요법 라인) 동안(즉, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료 이전에) 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 프로테아솜 저해제(예를 들어, 1종 이상의 프로테아솜 저해제)에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 사전 프로테아솜 저해제 요법은 단일 작용제로서 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 사전 프로테아솜 저해제 요법은 적어도 하나의 추가 작용제와 함께 개체에게 투여되었다.

일부 구현예에서, 개체는 레날리도마이드(본 명세서에 다른 곳에 기재된 바와 같음) 및 프로테아솜 저해제(본 명세서에 다른 곳에 기재된 바와 같음)를 포함하는 적어도 2개의 선행 요법(또는 요법 라인)을 제공받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 가장 최근의 선행 요법 시에 또는 가장 최근의 선행 요법의 완료 후에(예를 들어, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료 전에) 질환 진행을 나타내었다. 일부 구현예에서, 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제는 조합물로 개체에게 투여되었다. 일부 구현예에서, 개체는 이전에 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제(예를 들어, 단독으로 또는 조합되어 제공됨)에 부분 반응(PR) 이상을 달성했지만, 레날리도마이드 및/또는 프로테아솜 저해제를 이용한 요법(또는 요법 라인)의 종료 6개월 이내에 진행성 질환(PD)을 나타냈다.

일부 구현예에서, 개체는 포말리도마이드를 이용한 선행 요법(또는 적어도 하나의 선행 요법 라인)을 받은 적이 있다.

일부 구현예에서, 개체는 호흡기, 흉부 및/또는 종격동 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 전에 COPD로 진단된다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 이후에 COPD가 발생하고/하거나 이로 진단된다 일부 구현예에서, 개체는 천식을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 전에 천식으로 진단된다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 이후에 COPD가 발생하고/하거나 천식으로 진단된다. 일부 구현예에서, 개체는 기관지 경험을 갖는다(예를 들어, 경험한다). 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 전에 기관지경련을 경험하였다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 이후에 기관지경련이 발생한다. 일부 구현예에서, 개체는 하기 중 하나 이상을 갖는다: 기관지 과민증, 기침, 호흡곤란, 안정시 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 폐기종, 저산소증, 폐 침윤, 구강 인두 통증, 흉막 삼출, 흉막통, 폐색전증, 폐고혈압, 알레르기성 비염 및 비루(rhinorrhea). 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 전에 기관지 과민증, 기침, 호흡곤란, 안정시 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 폐기종, 저산소증, 폐 침윤, 구강 인두 통증, 흉막 삼출, 흉막통, 폐색전증, 폐고혈압, 알레르기성 비염 및 비루 중 하나 이상을 경험하였다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 치료의 시작 후에 기관지 과민증, 기침, 호흡곤란, 안정시 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 폐기종, 저산소증, 폐 침윤, 구강 인두 통증, 흉막 삼출, 흉막통, 폐색전증, 폐고혈압, 알레르기성 비염 및 비루 중 하나 이상이 발생한다.

일부 구현예에서, 개체는 원발성 불응성 다발성 골수종을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 원발성 불응성 다발성 골수종을 갖는 개체는 질환 과정 동안 임의의 요법(또는 요법 라인)으로 적어도 최소 반응(MR)도 달성하지 못했던 개체이다. 일부 구현예에서, 개체는 유리 경쇄(FLC) 측정 가능한 질환만을 갖고 있는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 사용한 선행 치료를 제공받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 이사툭시맙을 사용한 선행 요법(또는 선행 요법 라인)을 제공받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 사용한 선행 요법(또는 이전 요법 라인) 동안 진행성 질환(PD)을 나타낸 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD38 항체를 사용한 요법(또는 요법 라인) 종료 후 60일 이내에 PD를 나타낸 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 포말리도마이드를 사용한 선행 요법(또는 선행 요법 라인)을 제공받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 개체는 선행 동종이계 조혈 줄기세포 이식을 제공받은 적이 없다.

일부 구현예에서, 개체는 65 세 미만의 연령이다. 일부 구현예에서, 개체는 65세 내지 75세 미만의 연령이다. 일부 구현예에서, 개체는 75세 이상의 연령이다. 일부 구현예에서, 개체는 여성(예를 들어, 가임기의 가임 여성)이다. 일부 구현예에서, 개체는 0 이하, 1 이하, 또는 2 이하의 동부 협력 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 다발성 골수종 국재 병기 시스템(International Stating System: ISS)에 따라서 I기, II기 또는 III기이다.

단일 작용제 및 병용 치료

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 단일 작용제로서(예를 들어, 단일요법으로서) 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 적어도 1종의 추가 작용제(예컨대, 2종 이상의 추가 작용제)와 함께 투여된다. 추가 작용제는 소분자 약물 또는 생물학적 제제(biologic), 예컨대, 항체일 수 있다.

일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 면역조절 약물(IMiD®)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)와 함께 투여되는 IMiD®는 탈리도마이드, 레날리도마이드 및/또는 포말리도마이드이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙) 및 면역조절 약물은 추가로 코티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손 또는 프레드니손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 포말리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙), 면역조절 약물(예를 들어 레날리도마이드) 및 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손)는 추가로 항응고제(예를 들어, 아스피린, 와파린 또는 헤파린)와 함께 투여된다.

일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 프로테아솜 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)와 함께 투여되는 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉, 익사조밉 시트레이트, 마리조밉 및/또는 오프로조밉이다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙) 및 프로테아솜 저해제는 추가로 코티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손 또는 프레드니손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙) 및 프로테아솜 저해제는 IMiD®(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드 및/또는 포말리도마이드)와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 카필조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 보테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙) 및 프로테아솜 저해제는 추가로 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파마이드, 사이클로포스파마이드 일수화물, 벤다무스틴, 벤다무스틴 염산염, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 멜팔란 플루펜아마이드, 멜팔란 염산염, 티오테파, 트레오설판을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)는 보테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDAC 저해제), 예를 들어, 비제한적으로, 파노비노스타트 또는 파노비노스타트 락테이트)를 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 안트라사이클린, 예를 들어, 비제한적으로, 다우노루비신, 독소루비신, 독소루비신 염산염, 이다루비신, 리포솜 독소루비신 염산염, 미톡산트론, 페길화된 리포솜 독소루비신 또는 페길화된 리포솜 독소루비신 염산염을 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 코티코스테로이드, 예를 들어, 비제한적으로, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 메틸프로드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레드니손을 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 적어도 1종의 추가 작용제는 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 비제한적으로, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 황산염을 포함한다.

제조 물품 또는 키트

본 발명의 또 다른 구현예에서, 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 다발성 골수종에 대한 적어도 2개의 선행 요법을 받은 적이 있는 개체에서 다발성 골수종(예를 들어, 불응성 다발성 골수종 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해서 항-CD38 항체(예를 들어, 이사툭시맙)를 사용하기 위한 설명서를 포함한 패키지 삽입물을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 1회 이상의 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 추가로 포함하고, 각각의 용량은 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 250 ㎖의 부피이다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 20 ㎎/㎏의 항-CD38 항체(예컨대, 이사툭시맙)를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 추가로 포함한다.

본 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 하기에 충분하다고 간주된다. 본 명세서에 제시되고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이며, 이들은 첨부된 청구항의 범위 내에 해당한다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다.

실시예 1A: 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 위한, 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합한 이사툭시맙 단기간 고정 부피 주입의 실행 가능성 및 안전성을 평가하기 위한 1b상 연구로부터의 예비 결과.

본 실시예는 프로테아솜 저해제 및 면역조절 약물에 이전에 노출된 적이 있고, 가장 최근의 요법에 재발성/불응성인 재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM)을 갖는 환자에서 고정 주입 부피를 사용하여 포말리도마이드 및 덱사메타손(Pd)과 조합하여 이사툭시맙(I)의 단순화된 주입 투여를 평가한 다기관, 공개, 비-비교, 1b 상 연구를 기재한다.

I. 연구 목적

본 연구의 1차 목적은 등급 3 이상의 주입 반응(IR)의 발생에 의해서 평가되는 바와 같이 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합하여 고정 주입 부피로부터 투여된 이사툭시맙(I)의 실행 가능성을 평가하는 것이었다.

본 연구의 2차 목적은 다음과 같았다: (1) 고정 주입 부피의 Pd와 조합된 이사툭시맙의 투여에 대한 주입 지속 기간의 평가; (2) 고정 부피의 이사툭시맙 투여와 Pd 조합물의 안전성 프로파일의 평가; (3) Pd와 조합된 이사툭시맙의 면역원성의 평가; 및 (4) 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG) 반응 기준 및 RRMM 환자에서의 반응 지속 기간( 표 14 참조)에 기초하여 전체 반응률(ORR, 즉, CR + VGPR + PR) 및 임상 이익률(CBR, 즉, CR + VGPR + PR + MR)의 관점에서 이사툭시맙과 Pd의 조합물의 효능의 설명(문헌[Kumar et al., (2016) Lancet Oncol. 17(8):e328-e346] 및 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473]).

본 연구의 탐색 목적은 다음과 같았다: (1) 다발성 골수종 분자 아형(세포유전학에 의해 정의된 바와 같음) 및 임상 반응의 조사; (2) 면역 유전자 결정인자, 면역표현형 및 임상 반응의 매개변수 사이의 관계 조사; (3) 완전 반응(CR)을 달성한 최소 잔류 질환(MRD) 환자를 평가하고 임상 결과와의 상관관계 평가( 표 14 참조); 및 (4) 면역전기영동법 및 면역고정 검정에서 M 단백질 평가에 대한 잠재적인 이사툭시맙 간섭의 조사.

II. 연구 집단

A. 포함 기준

적격 환자는, 그들이 다음 기준을 모두 충족하는 경우 본 연구에 포함되는 것으로 간주되었다:

환자는 IMWG 기준에 따라 반응 후 MM이 재발한 적이 있기 때문에 표준 기준 및 필요한 치료에 기초하여 이미 다발성 골수종(MM) 진단을 받은 적이 있다.

환자는 레날리도마이드 및 프로테아솜 저해제를 포함하여 최소 2가지 사전 요법을 제공받았고, 마지막 요법 시에 또는 마지막 요법 완료 후에 질환 진행을 나타내었다.

환자는 하기 중 적어도 하나로 정의된 측정 가능한 질환을 가졌다:

o 0.5 g/dL 이상(5g/ℓ 이상)의 혈청 M 단백질.

o 200 ㎎/24시간 이상의 소변 M 단백질.

o 혈청 유리 혈청 경쇄(sFLC) 검정: 10 ㎎/dL 이상(100 ㎎/ℓ 이상)의 관련 FLC 검정 및 비정상적인 혈청 FLC 비율(0.26 미만 또는 1.65 초과).

본 시험에 등록된 모든 환자는 POMALYST REMS™ 프로그램(www(dot)pomalystrems(dot)com)에 등록되어 모든 요구 사항을 준수하였다.

B. 제외 기준

하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 환자는 본 연구에 부적격이었다:

18세 미만의 연령의 남성 또는 여성 환자.

등록 전 3년 이내에 또 다른 악성 종양으로 진단되거나 이에 대한 치료를 받은 환자, 단, 기저 세포 암종 또는 피부 편평 세포 암종의 완전 절제, 동소 악성종양 또는 근치 요법(curative therapy) 후 저위험 전립선암 제외.

동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 점수가 2보다 크거나 기대 수명이 3개월 이하인 환자.

임상 실험실 제외기준: 스크리닝 실험실 결과가 다음과 같을 경우 환자를 제외하였다:

o 1000개 세포/㎕(1.0×10⁹/ℓ) 미만의 절대 호중구 수치(ANC). 성장 인자가 지난 7일 이내에 성장 인자를 사용할 수 없다.

o 2.5×정상 상한(ULN) 이상의 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT).

o 50 000 개 세포/㎕(50×10^9/ℓ) 미만의 지난 7일 동안 혈소판 수혈 없이 혈소판 수치.

o 1.5×ULN 초과의 총 빌리루빈.

o MDRD 방정식에 따라 30 ㎖/분 미만을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl):

■ 사구체 여과율(mL/min/1.73㎡) = 175×(Scr)-1.154×(연령)-0.203×(여성의 경우 0.742)×(아프리카계 미국인의 경우 1.212), 여기서 Scr은 ㎎/dL 단위의 혈청 크레아틴이고, 연령은 세 단위의 연령이다.

o ULN 범위를 초과하는 혈청 칼슘(알부민에 대해 보정됨) 수준. 표준 치료로 고칼슘혈증이 정상으로 회복되면 고칼슘혈증의 치료가 허용되었고 환자는 이 연구에 등록될 수 있었다.

임의의 항-CD38 단클론성 항체(MoAb)를 사용한 선행 요법에 대한 1차 불응성 또는 불내성 또는 마지막 요법으로 투여된 항-CD38 MoAb 동안 (MR 이상의 반응 달성 후) 질환 진행을 가짐.

연구용 약물의 14일 이내 또는 반감기 5개 중 더 긴 기간 내에 연구용 약물을 제공받음.

14일 이내에 선행 항암 요법.

NCI CTC AE v. 4.03에 따라 선행 치료로부터 해결되지 않은 임의의 등급 1 초과의 이상 반응. 탈모증 또는 통증 없이 2 이하의 말초 신경병증 등급의 존재는 허용되었음.

활성 이식편대숙주병(Graft Versus Host Disease: GVHD)이 있는 이전의 동종이계 줄기세포 이식 또는 시험에 포함되기 전 지난 2개월 동안 면역억제 요법을 받은 적이 있음.

코티코스테로이드에 대한 일일 요구량(흡입 코티코스테로이드 및 부신 기능 부전/대체 요법으로 치료받는 환자를 제외하고 연속 7일 이하 동안 10 ㎎/일 프레드니손에 해당).

환자가 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성, B형 간염 표면 항원 양성 또는 활동성 C형 간염 감염이 있는 것으로 알려졌음.

조사자의 의견으로 환자에게 과도한 위험을 부과했거나 연구 결과의 준수 또는 해석을 방해했을 가능성이 있는 임상적으로 유의하고 통제되지 않는 의학적 병태.

이전 IMiDs®에 대한 다형 홍반 또는 중증 과민증의 병력.

IMiDs®, 덱사메타손, 수크로스, 히스티딘(염기염 및 염산염으로서) 및 폴리소르베이트 80 또는 스테로이드 및 H2 차단제를 사용한 사전약제가 불가능하거나 이러한 작용제로의 추가 치료를 금지하는 연구 요법의 구성성분 중 임의의 하나에 대한 과민증 또는 불내성의 병력.

붕소 및/또는 만니톨에 대한 과민증(즉, 임상시험용 의약품(IMP) 및/또는 비-임상시험용 의약품(NIMP)이 붕소 및/또는 만니톨을 함유한 경우)

혈전예방요법 용인 불가능.

III. 연구 설계

A. 1차 평가변수

본 연구의 1차 평가변수는 Pd와 조합된 고정 주입 부피로부터 이사툭시맙의 처음 6회 주입 동안 보고된 등급 3 이상의 IR 발생률이었다.

B. 2차 평가변수

본 연구의 2차 평가변수는 다음과 같았다:

i. 주입 시간의 지속 기간

일시적인 중지/중단에 관계없이, 주입 지속 기간은 이사툭시맙 주입 시작부터 이사툭시맙 주입 종료까지 측정하였다.

ii. 안전성 및 면역원성

안전성은 치료-발생 유해 사례(TEAE) 및 실험실 매개변수(혈액학, 생화학 및 소변 검사), 활력 징후(심박수, 혈압 및 체중), ECG, 신체 검사, 및 ECOG PS의 수집을 통해서 평가하였다. 환자를 이사툭시맙에 대한 인간 항-약물 항체(ADA)의 존재에 대해 평가하였다. 유해 사례는 의약품을 투여한 환자에서 임의의 바람직하지 않은 의료 사건으로 정의되었으며, 이것은 반드시 연구 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다.

iii. 효능

업데이트된 IMWG 반응 기준(문헌[Kumar S. et al., Lancet Oncol. 2016; 17(8): e328-e46]; 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473] 및 본 명세서의 표 14 )에 따라서 효능을 평가하여 객관적 반응(전체 반응률)을 갖는 환자의 백분율, IMWG 정의 반응 기준을 사용한 임상 이익 반응(CBR)을 갖는 환자의 백분율 및 반응 지속 기간을 평가하였다.

C. 탐색적 평가변수

골수 및/또는 혈액 샘플을 게놈 프로파일링 및 다발성 골수종 분자 아형(세포유전학 사용)에 대해 분석하고, 골수를 CD38 mRNA 수준에 대해 분석하였다. 이러한 마커는 임상 반응과 상관관계가 있었다. 또한, 임상 반응과 관련된 면역 유전자 결정인자(예컨대, Fc 다형성, 인간 백혈구 항원(HLA) 및 킬러 면역글로불린 유사 수용체(KIR) 등)에 대한 혈액 샘플에 대해서 세포유전학적 분석을 수행하였다. 말초혈액에서 면역표현형(예컨대, B-세포, T-세포, 자연살해(NK)-세포 하위집합)과 임상 반응 매개변수의 상관관계를 또한 평가하였다. 마지막으로, 서열결정에 의한 MRD를 CR 환자에서 평가하였고, 이는 임상 결과와 상관관계가 있었다.

D. 통계적 방법

보고된 등급 3 이상의 IR의 발생률이 샘플 크기를 결정하였다. 총 대략 40명의 환자에서, 95% CI의 하한이 5.5% 초과인 경우, 즉, 6명 이상의 환자가 등급 3 이상의 IR을 갖는 경우 고정 주입 부피의 이사툭시맙이 실행 가능한 것으로 간주되지 않을 것이다.

모든 분석에 대한 통계적 평가는 기술적이고, 적어도 6회의 이사툭시맙 주입을 완료하거나 연구 치료를 조기에 종료한(최종 치료 종료와 함께) 모든 치료된 환자에 기초하여 수행되었다. 연속 데이터는 사용 가능한 데이터 수, 평균, 표준 편차, 중위값, 최소값 및 최대값을 사용하여 요약되었다. 범주 및 순서 데이터는 환자의 수와 백분율을 사용하여 요약되었다. IR 평가가 가능한 환자 중에서 처음 6회의 이사툭시맙 주입 이내에 등급 3 이상의 IR을 갖는 환자 수(백분율)를 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 95% 신뢰 구간으로 분석하였다.

E. 연구 참여 지속 기간

개별 환자에 대한 연구 지속 기간은 최대 21일의 포함을 위한 스크리닝 기간을 포함하였다. 치료 기간은 질환 진행, 허용할 수 없는 AE 또는 기타 중단 사유가 될 때까지 계속되었다. 임상시험용 의약품/비임상시험용 의약품(IMP/NIMP)의 마지막 사용 후 최소 30일 동안 또는 해결되지 않은 IMP/NIMP 관련 유해 사례(AE)의 경우 30일 초과 동안 환자를 추적하였다. 모든 환자의 경우, 연구 치료 중단 시점에 진행 중인 임의의 연구 치료-관련 유해 사례 및 모든 심각한 유해 사례(SAE)(연구 치료와의 인과 관계와 상관없이)는 해결 또는 안정화될 때까지 추적 기간 동안 추적되었다. 1차 분석 마감일은 마지막 등록 환자가 6회 주입을 완료했을 때 발생했다. 최종 분석 마감일은 마지막으로 등록된 환자의 제1 투여일로부터 10개월 후였다.

10 주기 후에 ADA 분석에 대해서 어떠한 샘플도 수집하지 않았다. 마지막 ADA 샘플이 양성이거나 결정적이지 않은 경우, 3개월 후에 추가 ADA 샘플링을 수행하였다. 3개월 샘플이 양성인 경우에도 추가 ADA는 샘플링되지 않았다.

F. 고정 부피 주입 스케줄

도 1에 도시된 바와 같이, 이사툭시맙을 ㎖/h 단위로 표시되는 주입 속도로 250 ㎖의 고정 부피로부터 10 ㎎/㎏의 선택된 용량으로 1단계 과정을 통해 정맥내(IV) 투여하였다. 고정 용량을 제1 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여하였다. 각각의 후속 28일 주기 동안, 제1일 및 제15일에 고정 부피를 투여하였다. 각각의 주기 이전에 환자의 체중을 측정하여 이사툭시맙 용량을 계산하였다. 포말리도마이드를 28-일 주기마다 제1일 내지 제21일에 경구 투여하였다. 덱사메타손을 28-일 주기마다 제1일, 제8일, 제15일, 제22일에 경구 또는 정맥내로 투여하였다. 덱사메타손을 사전약제의 일부로 병용투여하는 경우, 이것을 이사툭시맙을 투여하기 전에 경구 또는 정맥내 투여하였다. 하기에 더 자세히 기재되는 바와 같이, 모든 환자는 과민 반응에 대한 사전 치료 예방을 제공받았다.

등급 3 이상의 IR을 처음 6회의 이사툭시맙 주입 동안 평가하였다. 등급 3 이상의 IR을 경험한 환자의 연구 치료를 영구적으로 중단하고, 적절한 지지 요법을 투여하였다. 제6 주입 후, 환자는 질환 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 기타 중단 사유가 될 때까지 연구 치료를 계속하였다. 하기에 더 자세히 기재된 바와 같이, 환자는 새로운 치료 주기 시작에 대한 기준을 충족하는 경우 추가 주기를 시작하였다.

G. 고정 부피 주입 속도

제1 주입 : 제1 주입을 25 ㎖/시간의 주입 속도로 시작하였다. 주입 1시간 후 IR이 없는 경우, 주입 속도를 30분마다 25 ㎖/시간씩 증분시켜 최대 주입 속도 150 ㎖/시간까지 증가시켰다. 제1 주입 동안 등급 2 IR의 경우, IR이 등급 1 이하로 개선될 때 초기 주입 속도의 1/2(12.5 ㎖/시간)로 주입을 재시작하였다. 30분 후에도 증상이 재발하지 않으면, 총 부피가 주입될 때까지 주입 속도를 30분마다 25 ㎖/시간 증분으로 증가시켰다.

제2 주입 : 제2 주입은 50 ㎖/시간의 속도로 시작하였다. 주입 30분 후 등급 2 IR이 없는 경우, 속도를 30분 동안 100 ㎖/시간, 그 다음 30분 동안 200 ㎖/시간, 그 다음 총 부피가 주입될 때까지 300 ㎖/시간으로 속도를 증가시켰다. 제2 주입 동안 등급 2 IR의 경우, IR이 등급 1 이하로 개선되었을 때 초기 주입 속도(25 ㎖/시간)의 1/2 속도로 주입을 재시작하였다. 30분 후에도 증상이 재발하지 않으면, 총 부피가 주입될 때까지 주입 속도를 30분마다 50 ㎖/시간 증분으로 증가시켰다.

제3 및 후속 주입: 제3 및 후속 주입을 총 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 고정 주입 속도로 시작하였다. 제3 주입 동안 등급 2 IR의 경우, IR이 등급 1 이하로 개선되었을 때 주입 속도의 1/2(100 ㎖/시간)로 주입을 다시 재시작하였다. 30분 후에도 증상이 재발하지 않으면, 총 부피가 주입될 때까지 주입 속도를 30분마다 50 ㎖/시간 증분으로 증가시켰다.

H . 임상시험용 의약품(IMP)

i. 이사툭시맙

이사툭시맙은 서열번호 10의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 11의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD38 항체이다. 이사툭시맙은 엘라스토머 마개가 구비된 30 ㎖/시간 유리 바이알 내의 멸균, 무발열원, 주사용, 무색 농축액으로 제공되었다. 각각의 바이알은 20 mM 히스티딘, 10% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0 완충액 중의 20 ㎎/㎖(500 ㎎/25 ㎖/시간) 이사툭시맙을 함유하였다. 백색 내지 회백색 미립자가 있는 바이알이 허용되었다. 각각의 바이알은 500 ㎎의 이사툭시맙의 명목상 함량을 함유하였다.

이사툭시맙을 제1 28일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 10 ㎎/㎏ IV(250 ㎖의 고정 부피)의 선택된 용량으로 투여하였다. 후속 주기 동안, 이사툭시맙을 제1일 및 제15일에 투여하였다. 각각의 주기 이전에 환자의 체중을 측정하여 이사툭시맙 용량을 계산하였다.

환자에 대한 투여를 위해서, 적절한 부피의 이사툭시맙을 0.9% 염화나트륨 용액의 주입 백에 희석하였다. 주입 백에서의 저장을 위해서 광으로부터의 보호는 필요하지 않다. 임상시험용 의약품 +2°C 내지 +8°C에 저장하였다.

ii. 포말리도마이드

포말리도마이드 처방 정보(웹 사이트: www(dot)accessdata.fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2013/204026lbl(dot)pdf에서 이용 가능)에 따라 포말리도마이드 캡슐을 4 ㎎의 용량으로 각각의 28일-주기의 제1일 내지 제21일에 경구 투여하였다.

iii. 덱사메타손

덱사메타손(75세 미만 연령의 환자의 경우 40 ㎎; 75세 이상의 연령의 환자의 경우 20 ㎎)을 각각의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 경구(PO) 또는 IV 주입에 의해 투여하였다.

I. 비임상시험용 의약품(NIMP) - 주입 반응(IR)의 예방을 위한 사전약제

환자에게 단클론성 항체에서 일반적으로 관찰되는 IR의 위험 및 중증도를 감소시키기 위해 이사툭시맙 주입 전에 사전약제를 일상적으로 제공하였다. 권장되는 사전약제는 다음과 같았다: 디펜히드라민, 25 내지 50 ㎎, IV 투여(또는 이와 등가물, 정맥내 경로가 처음 4회 이상의 주입에 대해 선호됨); 라니티딘, 50 ㎎, IV(또는 등가물) 투여; 및 아세트아미노펜, 650 내지 1000 ㎎, 이사툭시맙 주입 15 내지 30분 전(그러나 60분 이내)에 PO 투여. 사전약제 투여요법이 완료되면, 이사툭시맙 주입을 시작하였다.

또한, 덱사메타손 40 ㎎(또는 75세 이상의 연령의 환자의 경우 20 ㎎)을 이사툭시맙의 투여 전에 사전약제 PO 또는 IV의 일부로 투여하였다. 덱사메타손은 또한 각각의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는 IMP였기 때문에, 이사툭시맙 주입일 동안 덱사메타손은 이사툭시맙 주입 전에 1회만 투여되었고, 사전약제 및 연구 치료 둘 다에 단일 투여가 사용되었다. 사전약제의 투여 순서는 다음과 같이 제공된다:

덱사메타손이 PO 투여될 때, 다음 순서가 사용되었다:

덱사메타손 40 ㎎ PO(또는 75세 이상의 연령의 환자의 경우 20 ㎎ PO).

아세트아미노펜(파라세타몰) 650 ㎎ 내지 1000 ㎎ PO.

라니티딘 50 ㎎ IV(또는 등가물).

디펜하이드라민 25 ㎎ 내지 50 ㎎ IV(또는 등가물).

덱사메타손이 IV 투여될 때, 다음 순서가 사용되었다:

아세트아미노펜(파라세타몰) 650 ㎎ 내지 1000 ㎎ PO.

라니티딘 50 ㎎ IV(또는 등가물).

디펜하이드라민 25 ㎎ 내지 50 ㎎ IV(또는 등가물).

덱사메타손 40 ㎎ IV(또는 75세 이상의 연령의 환자의 경우 20 ㎎ IV).

연구 치료 동안 덱사메타손의 용인이 불가능하거나 덱사메타손을 조기에 중단한 환자의 경우, 메틸프레드니솔론 100 ㎎ IV를 사전약제로서만 투여하였다. 그러나, 사전약제 목적을 위해서 동시에 두 약물 모두를 사용하지는 않았다.

J. 투여 지연, 생략 및/또는 변형

i. 이사툭시맙

이사툭시맙에 대한 용량 감소는 승인되지 않았다. 이사툭시맙의 용량 감소가 발생한 경우, 환자는 치료로부터 명백한 이점이 관찰되지 않는 한 연구 치료에서 탈락되었다.

독성이 주기 내에 발생하고 계획된 주입일에 회복되지 않는 경우 환자는 이사툭시맙의 투여가 생략되었다. 이러한 경우, 주입이 최대 3일 지연될 수 있다. 그렇지 않으면, 주입이 생략되었고, 환자는 독성이 회복된 후 다음 이사툭시맙 주입을 제공받았다. 환자당 2회 이하의 연속적인 이사툭시맙 주입 생략이 허용되었다.

다음과 같이 IR에 반응하여 이사툭시맙의 주입 속도를 중지하고, 변경하는 것이 허용되었다:

등급 1 IR : 등급 1 IR을 경험하는 환자에 대해 주입 중단 또는 개입이 지시되지 않았다. 그러나, 필요하다고 판단되어 주입을 중단한 경우 IR을 등급 2로 분류하였다.

등급 2 IR : 등급 2 IR을 경험하는 환자에 대해 필요에 따라 주입 중단 및 추가 사전약제가 지시되었다. 등급 2 IR이 등급 1 이하로 개선되면, 면밀한 모니터링 및 필요에 따라 지지 치료 하에 본래 주입 속도의 절반으로 주입을 재시작하였다. 30분 후에도 증상이 재발하지 않으면, 다음과 같이 주입 속도를 증가시켰다:

제1 주입 동안 총 부피가 주입될 때까지 30분마다 25 ㎖/시간 증분을 주입하였다.

제2 주입 동안 총 부피가 주입될 때까지 30분마다 50 ㎖/시간 증분을 주입하였다.

제3 주입 및 후속 주입 동안 총 부피가 주입될 때까지 30분마다 50 ㎖/시간 증분을 주입하였다.

등급 3 또는 4 IR : 등급 3 또는 4 IR을 갖는 환자는 이사툭시맙 치료를 영구적으로 중단하고, 적절한 요법을 투여하였다.

ii. 포말리도마이드

독성이 발생하고 계획된 주입/투여일에 회복되지 않으면 포말리도마이드의 1회 또는 수회 용량을 주기 내에서 생략하였다. 포말리도마이드의 용량을 4 ㎎의 시작 용량에서 제1 용량 감소의 경우 3 ㎎, 제2 용량 감소의 경우 2 ㎎, 제3 용량 감소의 경우 1 ㎎으로 조정하였다. 환자당 3회 이하의 포말리도마이드 용량 감소가 허용되었다. 일단 감소되면, 용량은 다시 증량되지 않았다 CYP1A2의 강력한 저해제를 CYP3A4의 강력한 저해제 및 P-당단백질 저해제의 존재 하에서 병용 투여하는 경우, 포말리도마이드 용량을 50%만큼 감소시켰다. 포말리도마이드가 조기에 영구적으로 중단된 경우, 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성 또는 추가 치료에 대한 환자의 거부가 일어날 때까지 이사툭시맙을 계속 투여하였다.

iii. 덱사메타손

독성이 발생하고 계획된 주입/투여일에 회복되지 않으면 덱사메타손의 1회 또는 수회 용량을 주기 내에서 생략하였다. 75세 미만 연령의 환자의 경우 덱사메타손 40 ㎎의 시작 용량을 제1 용량 감소의 경우 20 ㎎, 제2 용량 감소의 경우 12 ㎎, 제3 용량 감소의 경우 8 ㎎으로 조정하였고, 추가 감소가 필요한 경우 덱사메타손을 중단하였다. 75세 이상 연령의 환자의 경우 덱사메타손 20 ㎎의 시작 용량을 제1 용량 감소의 경우 12 ㎎, 제2 용량 감소의 경우 8 ㎎, 제3 용량 감소의 경우 4 ㎎으로 조정하였고, 추가 감소가 필요한 경우 덱사메타손을 중단하였다. 일단 감소되면, 용량은 다시 증량되지 않았다 덱사메타손가 조기에 영구적으로 중단된 경우, 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성 또는 추가 치료에 대한 환자의 거부가 일어날 때까지 이사툭시맙을 계속 투여하였다.

K. 동반 요법

주입 후 코티코스테로이드 예방이 제공되지 않는 경우 항히스타민제 및 해열제로 표준 예방적 약제를 투여하였다. 4회 주입 후 사전약제를 재고하였다. 각각의 환자의 기저 위험 인자를 평가한 후 항응고 예방이 필요하였다. 과도한 출혈 위험이 없는 한, 모든 환자는 금기 사항이 없는 한 표준(예를 들어, 예방) 항혈전 치료를 제공받았다.

L. 새로운 주기의 시작

다음 기준이 충족되는 경우 연구 치료 주기를 시작하였다:

1,000/mm³ 이상의 ANC. G-CSF 사용은 모든 주기 동안 허용되었고, 치료 투여와 같은 날에 허용되었다.

50,000/mm³ 이상의 혈소판 수치 혈소판 수혈은 모든 주기 동안 허용되었고, 치료 투여와 같은 날에 허용되었다.

임의의 IMP-관련 AE는 등급 1 중증도 또는 기준선 미만으로 감소했다.

상기 기준이 예정된 주기의 제1일에 충족되지 않으면, 환자를 매주 재평가하였다. 예정된 주기의 제1일로부터 14일 이내에 상기 기준을 충족하지 못한 환자는 연구 치료에서 중단되었다.

IV. 결과

A. 환자 특징

적어도 6회의 이사툭시맙 주입(2주기)을 완료하거나 연구 치료를 조기에 종료한(최종 치료 종료와 함께) 모든 환자를 결과에 포함시켰다. 따라서, 총 34명의 환자가 포함되었으며, 이 중 24명(70.6%)은 연구 종료 시에 여전히 치료 중이었고, 10명(29.4%)은 조기에 치료를 종료하였다( 표 1 ).

표 1 에 나타난 바와 같이, 조기에 치료를 종료한 10명(29.4%)의 환자 중 최종 연구 치료를 중단한 이유는 질환 진행(7명) 및 AE(3명)였다. 1명의 환자에서 포말리도마이드 치료가 조기에 중단되었고, 덱사메타손 치료를 조기에 중단한 환자는 없었다.

표 2 는 34명의 치료된 환자의 인구통계학적 특징의 요약을 제공한다. 중위 연령은 64세(46 내지 85세 범위)였으며, 대부분의 환자는 65세 미만(55.9%)이었다. 여성 환자는 18명, 남성 환자는 16명이었다. 대부분의 환자는 백인(88.2%)이었고 히스패닉계나 라틴계가 아니었다(85.3%). ECOG PS 2를 가진 1명의 환자(2.9%)를 제외하고 모든 환자는 ECOG PS 0 또는 1을 가졌다. 연구 진입 시, 환자의 체중은 40 ㎏ 내지 121 ㎏ 범위였고, 중위값은 89.1 ㎏이었다.

표 3 에 나타난 바와 같이, 연구 진입 시, 15명(44.1%), 10명(29.4%) 및 5명(14.7%)명의 환자가 각각 I, II 및 III기의 국제 병기 시스템(ISS) 기준을 가졌다. 4명의 환자(11.8%)의 ISS 병기는 알려지지 않았다. 대부분의 환자(67.6%)는 측정 가능한 혈청 M-단백질을 가졌다. 환자는 12.6%(0% 내지 96.0% 범위)의 골수 내 형질 세포의 중위값을 가졌고, 환자의 47.1%는 20 내지 50%의 골수 형질 세포를 갖는다. 대부분의 환자(67.6%)는 기준선에서 뼈 병변이 있었고, 10명(29.4%)의 환자는 기준선에서 형질세포종이 존재하였다.

병력에 보고된 가장 흔한 질환은 고혈압(18명, 52.9%), 말초 감각 신경병증(17명, 50.0%), 요통(16명, 47.1%) 및 위식도 역류 질환(10명, 29.4%))이었다. 3명의 환자(8.8%)가 이들의 병력에서 약물 과민증이 보고되었다. 표 4는 천식 5명 환자(14.7%), 기관지 과민증 1명 환자(2.9%), 만성 폐쇄성 폐 질환 2명 환자(5.9%)를 포함한 호흡기 관련 병력을 요약을 제공한다.

표 5 에 나타난 바와 같이, 모든 환자는 선행 치료 라인에서, 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드를 포함하는 면역조절제(IMiD®); 보테조밉, 카필조밉, 익사조밉 시트레이트, 마리조밉 또는 오프로조밉을 포함하는 프로테아솜 저해제(PI); 및 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함하는 코티코스테로이드를 제공받았다. 29명의 환자(85.3%)가 선행 치료 라인에서 알킬화제(벤다무스틴, 카르무스틴, 사이클로포스파마이드, 멜팔란 또는 멜팔란 플루페나미드)를 제공받았다. 14명(41.2%) 및 7명(20.6%)은 각각 선행 포말리도마이드 및 카필조밉을 제공받았다. 연구 진입 전에, 5명(14.7%) 및 7명(20.6%)의 환자가 각각 다라투무맙(항-CD38 단클론성 항체) 및 엘로투주맙(항-SLAM7 단클론성 항체)을 제공받았다.

B. 이사툭시맙 노출의 정도

전반적으로, 이사툭시맙 주입 주기의 중위값 수는 3.5(최소-최대: 1 대 9)였으며 17(50.0%)명의 환자가 적어도 4 주기(최소 9회 주입)를 시작하였다. 전체 노출 중위 지속 기간은 13.4주(최소-최대: 1 대 37)였다. 이사툭시맙의 중위 상대 용량 강도(RDI)는 94.80%(69.8% 대 112.9%)였다(표 6). 포말리도마이드와 덱사메타손의 중위 상대 용량 강도는 각각 84.7%와 87.5%였다.

C. 용량 변형 및 철회

표 7 에 나타난 바와 같이, 이사툭시맙 주입의 지연(주기 내, 주기의 제1 주입 제외)이 1명(3.0%)의 환자에서 발생하였다. 용량 누락은 12명의 환자(35.3%)에서 발생했으며 146회 주기 중 16회(11.0%) 주기에서 한 번의 용량 누락이 있었다.

17명의 환자(50.0%)가 적어도 1회의 주입 중단을 가졌고, 전체적으로 317회의 주입 중 17회(5.4%)의 주입이 완료되기 전에 일시적으로 중단되었다. 모든 주입 중단은 제1 주입에서만 발생하였다(표 7). 주입 시작부터 제1 중단까지의 중위 시간은 85분(최소-최대: 46 대 145분)이었고 대부분의 중단은 61 내지 90분(6회 중단)에서 발생하였다(표 7). 이사툭시맙 용량 감소는 일어나지 않았다.

표 8 에 나타난 바와 같이, 이사툭시맙 주입이 중단된 17명의 환자 중에서, 15명이 치료 발생 유해 사례(TEAE)로 인해 중단이 있었다. TEAE 중 어느 것도 등급 3 이상이 아니었다. 주입 중단이 있었던 나머지 2명의 환자(5.9%)는 음식 불내성(G1 구역 및 G1 구토) 또는 기술적인 문제를 경험했으며, 주입 중단은 IR과 관련이 없었다. 두 경우 모두 주입이 잠시 중단되었지만, 다시 시작한 후 계획대로 완료될 때까지 주입 속도의 감소 없이 계속되었다.

치료-발생 유해 사례(TEAE)

표 9 에 나타난 바와 같이, 제1 및 제2 주입의 중위 지속 기간은 각각 3.94시간(최소-최대: 3.3 대 6.1시간) 및 1.88시간(최소-최대: 1.5 대 3.5시간)이었다. 제3, 제4, 제5 및 제6 주입 각각은 1.27시간의 중위 지속 기간을 가졌다. 200 ㎖/시간의 고정 주입 속도로 투여된 제3 및 후속 주입의 중위 지속 기간은 1.25시간(최소-최대: 0.7 대 3.4시간)이었다.

E. 주입 반응

i. 모든 치료된 환자에서 주입 반응

고정 부피를 사용한 짧은 주입 지속 기간에도 불구하고, 등급 3 이상의 IR이 보고되지 않았고, 모든 IR은 등급 2였다. IR로 인한 치료 중단은 없었다. 표 10 에 나타난 바와 같이, IR은 16/34(47.1%) 환자 및 16/317(5.0%) 주입에서 보고되었다. IR을 경험한 모든 환자는 이사툭시맙의 제1 주입 동안에만 단지 1번의 IR 에피소드만 발생하였다. 모든 IR의 발병은 이사툭시맙 주입 당일에 발생하였으며, 모든 IR은 같은 날에 회복되었다. 2명 초과의 환자에서 발생한 IR은 호흡곤란 및 기침(각각 n = 6) 및 오한(n = 3)이었다.

ii. 이사툭시맙 주입 중단으로 이어진 주입 반응

IR 환자 16명 중 15명은 이사툭시맙 주입이 중단되었다. 나머지 환자는 등급 2 IR 및 등급 3 저산소증(IR의 증상)을 경험했으며, 이사툭시맙 주입이 중단되지 않았고, 저산소증은 보충 산소 투여로 관리되었다. 1명 초과의 환자에서 발생한 IR의 증상은 기침(6명, 17.6%), 호흡곤란(5명, 14.7%), 코막힘(2명, 5.9%) 및 오한(2명, 5.9%)이었다. IR과 연관된 대부분의 증상은 등급 3 저산소증 및 등급 3 호흡곤란(환자 1명, 각각 2.9%)을 제외하고는 등급 1 또는 2로 보고되었다( 표 11 ).

IR은 H1/H2 차단제 및/또는 파라세타몰 및/또는 몬테루카스트 및/또는 스테로이드로 이루어진 약제의 용량 중단 및/또는 사용에 의해 관리되었다. H1/H2 차단제와 스테로이드를 각각 9/16명의 환자(56.3%)에서 사용하였고, 파라세타몰을 3/16명의 환자(18.8%)에서 사용하였고, 몬테루카스트를 1/16명의 환자(6.3%)에서 사용하였다( 표 12 ).

iii. 관련 치료 이력 및 호흡기 의학 이력을 갖는 환자에서의 주입 반응

다라투무맙에 대한 이전 노출이 있는 7명의 환자 중 3명이 IR을 경험하였다.

기관지 장애(천식, 기관지 과민증, COPD)의 병력이 있는 환자에서 IR의 허용 가능한 내약성이 있었다.

7명의 환자(20.6%)는 기관지경련 및 폐색의 병력이 있었다( 표 4 참조). 표 13 에 나타난 바와 같이, 이들 7명의 환자 중 5명은 등급 2 IR을 경험하였다. 대부분의 경우, IR은 기관지확장제 및 스테로이드로 관리되었다.

F. 면역 반응

이사툭시맙에 대한 항-약물 항체(ADA)는 100 ㎕ 검정 부피(Sanofi, 프랑스 알포트빌 소재)에서 PandA 방법을 사용하여 환자 혈장에서 연구 전반에 걸쳐 평가되고 있다.

G. 효능

업데이트된 IMWG 반응 기준(문헌[Kumar S. et al, Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e46] 및 문헌[Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473])에 따라서 효능을 평가하여 객관적 반응(전체 반응률 "ORR")을 갖는 환자의 백분율, IMWG 정의 반응 기준을 사용한 임상 이익 반응(CBR)을 갖는 환자의 백분율 및 반응 지속 기간(DOR)을 평가하였다.

전체 반응률 : ORR은 업데이트된 IMWG 반응 기준( 표 14 참조)을 사용하여 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 우수한 부분 반응(VGPR) 및 부분 반응(PR)을 가진 환자의 비율로 정의되었다. 반응 평가는 월 단위로 수행되었으며 다음을 포함하였다:

M-단백질 정량(혈청 및 24-시간 소변).

혈청 유리 경쇄 수준.

골수 생검/흡인(임상적으로 지시된 경우).

형질세포종의 CT/MRI 스캔(임상적으로 지시된 경우).

뼈 골격 조사(임상적으로 지시된 경우).

임상적 이익 반응: CBR은 IMWG 기준에 따라 sCR, CR, VGPR, PR 및 최소 반응(MR)을 갖는 환자 분율로 정의되었다( 표 14 참조).

반응 지속 기간 : DOR은 첫 번째 반응 날짜로부터 후속 PD 또는 사망 날짜 중 더 이른 날짜까지의 시간으로 평가되었다. 연구 종료 전에 후속 질환 진행 또는 사망이 확인되지 않은 경우, DOR은 연구 종료 전에 수행된 마지막 유효한 평가일 또는 새로운 항암 치료 시작일 중 더 이른 날짜에 탈락되었다. DOR은 PR 이상의 반응을 달성한 환자에 대해서만 결정되었다. DOR은 반응을 달성하지 못한 환자에 대해 계산되지 않았다.

효능에 대해 평가 가능한 31명의 환자 중, ORR은 64.5%, 중위 PFS는 17.58개월(95% CI: 6.538 미달)이었다. 효능 결과는 임상 시험 NCT02990338의 결과와 일치하였다.

H. 탐색적 분석

임상 반응 및 게놈 프로파일링, 다발성 골수종 분자 아형(세포유전학 사용) 및 골수 및/또는 혈액 샘플에서 골수 CD38 mRNA 수준의 상관관계를 분석한다. 또한, 임상 반응과 관련된 면역 유전자 결정인자(예컨대, Fc 다형성, 인간 백혈구 항원(HLA) 및 킬러 면역글로불린 유사 수용체(KIR) 등)에 대한 혈액 샘플에 대해서 세포유전학적 분석을 수행하였다. 마지막으로, 말초혈액에서 면역표현형(예컨대, B-세포, T-세포, 자연살해(NK)-세포 하위집합)과 임상 반응 매개변수의 상관관계를 평가한다.

결론

㎖/시간 단위로 측정된 주입 속도와 함께 250 ㎖ 고정 주입 부피로 투여된 이사툭시맙은 ㎎/h로 투여된 체중-기반 부피로 이루어진 주입 방법과 비교하여 관리 가능한 안전성 프로파일 및 상당히 더 짧은 주입 시간을 가졌다. 일반적으로, ㎖/h 단위의 고정 부피에 기초한 단순화된 주입 방법을 사용한 이사툭시맙 투여의 안전성 프로파일(주입 반응 포함)은 관리 가능했으며, 다른 이사툭시맙 주입 방법에서 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였고(예를 들어, 임상 시험 NCT02990338 참조), 주입 속도는 ㎎/h 단위로 측정되었다.

연구는 IR 등급 3 이상이 관찰되지 않으면서 1차 평가변수를 충족하였다. 모든 IR은 등급 2였고, 제1 이사툭시맙 주입 중에 발생했으며, 같은 날 해결되었고; 지연된 발병 IR은 보고되지 않았다. 제3 및 후속 주입 동안 ㎖/h 단위의 주입 속도로 250 ㎖ 고정 주입 부피로 투여된 이사툭시맙 10 ㎎/㎏에 대한 중위 주입 시간은 75분이었다. 이것은 ㎎/h로 투여된 이사툭시맙의 주입 시간보다 상당히 짧다(제3 및 후속 주입의 경우 중위 174분). Isa의 단순화된 주입의 일반적인 안전성 프로파일은 유리하고 이 Isa-Pd 조합에 대한 이전 관찰과 일관되었다.

실시예 1B: 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 위한, 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합한 이사툭시맙 단기간 고정 부피 주입의 실행 가능성 및 안전성을 평가하기 위한 1b상 연구로부터의 추가 결과.

실시예 1A에 기술된 1b상 연구의 추가 결과가 하기에 기술되어 있다. 간략하면, 47명의 환자가 치료를 받았다. 환자의 기준선 특징을 하기 표 15에 나타낸다. 모든 환자는 이전에 레날리도마이드를 제공받았고 48.9%는 이전에 포말리도마이드 치료를 받았다. 이전 다라투주맙(Dara) 노출은 14.9%의 환자에서 기록되었고 이전 엘로투주맙 노출은 19.1%에서 기록되었다. 연구 진입 시, 초기 진단 이후 중위 지속 기간은 약 6.2년(범위 1.1 내지 22.7년)이었다. 41명의 환자(87.2%)가 마지막 치료요법에 불응성이었다.

데이터 컷오프 시점에, 30명(63.8%)의 환자가 치료 중이었고, 17명(36.2%)이 치료를 중단하였다. 중단 이유는 질환 진행(n=10), 유해 사례(AE; n=4), 기타(n=3)였다.

치료 노출

주기의 중위 수치는 4.0이었고, 적어도 2 주기(최소 5회 주입)를 시작한 환자는 45명(95.7%)이었고, 적어도 4 주기(최소 9회 주입)을 시작한 환자는 31명(66.0%)이었다. 전체 노출 중위 지속 기간은 18.1주(범위 1 내지 45)였다. 이사툭시맙, 포말리도마이드 및 덱사메타손에 대한 중위 상대 용량 강도는 각각 94.1%, 84.7% 및 87.5%였다.

총 490회의 Isa 주입 중, 22회(4.5%)가 중단되었다가 다시 시작되었다. 중단의 20회(90.9%)는 제1 주입에서 발생하였다. 25명의 환자(53.2%)에서 1회 이상의 포말리도마이드 투여 누락이 있었고; 21명의 환자(44.7%)가 1회 이상의 용량 감소를 가졌다. 대부분의 용량 감소(85.7%)는 주기 2 동안 발생하였다.

주입 반응

등급 3 이상의 IR 또는 IR로 인한 치료 중단은 없었다. 임의의 등급의 IR은 19/47(40.4%) 환자 및 19/490(3.9%) 주입에서 보고되었다. 파트 1에서, Isa 10 ㎎/㎏을 제공받은 환자의 48.3%가 IR을 경험하였다(도 2). 모든 IR은 등급 2 중증도였으며, 모두 Isa의 제1 주입 중에 발생했고, 모든 IR은 같은 날에 회복되었다. 2명 초과의 환자에서 발생한 IR은 호흡곤란 및 기침(각각 n = 6) 및 오한(n = 3)이었다. IR은 18명의 환자(38.3%)에서 용량 중단으로 관리된 반면, 1명의 환자(2.1%)에서 용량이 중단되지 않았다.

다발성 골수종에 대해 적어도 2회의 선행 요법을 겪었던 환자에서 이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손의 효능을 평가하도록 설계된 병렬 임상 시험에서, 표준 프로토콜에 따라 연구 참가자(n = 31)에게 이사툭시맙을 투여하였고, 이사툭시맙 주입 속도는 ㎎/시간 단위로 측정되었다. 도 2의 좌측은 IR을 경험한 병렬 임상 시험의 환자 수(즉, 표준 프로토콜에 따라 이사툭시맙을 투여받은 환자)를 나타낸다. 도 2의 우측은 250 ㎖ 고정 부피의 이사툭시맙이 투여되었을 때(즉, 실시예 1A 의 섹션 III G에 기재된 바와 같이) IR을 경험한 본 임상 연구에서 환자의 수를 나타낸다. 실시예 1A에서 논의된 바와 같이, 이사툭시맙 주입 속도는 ㎖/h 단위로 측정되었다. 본 연구에서 제1 주입 동안 등급 2 이상의 IR을 경험한 환자의 백분율은 40.4%였다. 대조적으로, 등급 2 이상의 IR을 경험한 병렬 연구의 환자의 백분율(즉, 표준 프로토콜에 따라서 이사툭시맙이 투여된 경우)은 48.3%였다. 현재의 실행 가능성 및 안전성 연구에서의 환자 중 제1 주입 동안 등급 3 IR을 경험한 환자는 없었다. 대조적으로, 병렬 연구에서 환자(즉, 표준 프로토콜에 따라 이사툭시맙을 투여받은 환자)의 3.2%가 제1 주입 동안 등급 3 IR을 경험하였다.

본 연구에서 환자가 경험한 모든 IR은 용량 중단 및 정당화되는 경우 H1/H2 차단제 및/또는 파라세타몰 및/또는 몬테루카스트 및/또는 스테로이드 및/또는 기관지확장제로 이루어진 약제의 사용으로 관리되었다. 모든 IR의 발병은 Isa 주입 당일에 발생하였다(즉, 지연된 IR이 발생하지 않음). 주입 후 예방은 필요하지 않았다. Dara에 대한 이전 노출이 있는 본 연구의 7명의 환자 중 3명이 IR을 경험하였다. 본 연구에서 기관지 장애(천식, 기관지 과민증, COPD)의 병력이 있는 환자에서 IR의 허용 가능한 내약성이 있었다.

주입 지속 기간

도 2의 좌측은 즉, 표준 프로토콜에 따라 참가자에게 이사툭시맙을 투여한 병렬 임상 시험으로부터의 제1 이사툭시맙 주입의 중위 지속 기간 및 후속(즉, 제1 주입 후) 이사툭시맙 주입의 중위 지속 기간을 나타낸다. 도 2의 우측은 즉, 참가자에게 실시예 1A 의 섹션 III G에 기재된 바와 같이, 250 ㎖ 고정 부피의 이사툭시맙을 투여한 본 연구로부터의 제1 이사툭시맙 주입, 제2 이사툭시맙 주입 및 후속 이사툭시맙 주입(즉, 제2 주입 후)의 중위 지속 기간을 나타낸다.

본 연구(이는 대안적으로 본 명세서에서 "파트 B"로 지칭됨)에서, 이사툭시맙 주입의 중위 지속 기간은 제1 주입의 경우 3.70시간(222분, 범위: 1.0 내지 6.1시간)에서 제2 주입의 경우 1.85시간으로, 그리고 이어서 제3 주입의 경우 1.25시간(75분)으로 추가로 계속 감소되었다(도 3의 우측). 중위 주입 지속 기간은 후속 주입 동안 안정적으로 유지되었다(1.25시간, 범위: 0.9 내지 3.4시간). 중위 주입 지속 기간은 병렬 연구에서 제1 주입의 경우 3.30시간, 제2 주입의 경우 2.9시간(174분)이었으며, 병렬 연구는 대안적으로 본 명세서에서 "파트 A"(도 3의 좌측)로 지칭되며, 즉, 환자에게 표준 프로토콜(주입 속도는 ㎎/hr 단위로 측정됨)에 따라 이사툭시맙이 투여된 연구이다.

치료-발생 유해 사례(TEAE)

1명의 환자(97.9%)를 제외한 모든 환자가 TEAE를 경험했으며, 가장 흔한 것은 피로(55.3%), IR(40.4%), 및 상기도 감염(38.3%) 및 호중구감소증(38.3%)이었다. 예를 들어, 표 16 을 참조. 등급 3 이상의 TEAE가 31명(68.1%)의 환자에서 관찰되었다. 2명 초과의 환자에서 관찰된 비혈액학적 TEAE는 관절통, 폐렴 및 근골격 통증을 포함하였다(각각 n=3). 임의의 등급의 감염이 34명(72.3%)의 환자에서 보고되었으며, 등급 3 이상의 감염은 9명의 환자(19.1%)에서 보고되었다. 치료-관련 TEAE는 45명(95.7%)의 환자가 경험했고, 26명(55.3%)은 등급 3 이상의 치료-관련 TEAE를 경험하였다. 심각한 TEAE가 23명의 환자(48.9%)에서 관찰되었으며, 12명의 환자(25.5%)에서 치료와 관련이 있었다. 4명의 환자(8.5%)가 TEAE(심각한 감염 2명, 급성 심근경색 1명, 급사 1명)로 인해 중단되었다. 6명의 환자가 치료 기간 동안 사망하였고(연구 약물의 마지막 용량으로부터 30일 이하); 치료 후 기간(연구 약물의 마지막 용량으로부터 30일 미만) 동안 사망은 없었다. 사망은 AE(n=3, 급성 심근경색, 패혈증, 직장 출혈/패혈증), 진행성 질환(n=2), 원인 불명의 돌연사 1명으로 인한 것이다. 치료-관련된 것으로 간주되는 사망은 발생하지 않았다.

대부분의 환자에서 혈액학적 이상(모든 등급)이 관찰되었다: 백혈구 감소증(95.7%); 호중구감소증(93.5%); 빈혈 및 혈소판 감소증(둘 다 82.6%); 림프구감소증(63.0%). 호중구감소증은 가장 흔한 등급 3/4 혈액학적 유해 사례였고, 17명의 환자가 등급 3을, 16명의 환자가 등급 4를 경험하였다( 표 17 참조). 등급 4 호중구감소증은 34.8%의 환자에서, 등급 4 혈소판감소증은 8.7%의 환자에서 관찰되었다. 20명의 환자(42.6%)가 과립구 집락 자극 인자를 제공받았다.

결론

연구는 IR 등급 3 이상이 관찰되지 않으면서 1차 평가변수를 충족하였다. 모든 IR은 등급 2였고, 제1 이사툭시맙 주입 중에 발생했으며, 같은 날 해결되었고; 지연된 발병 IR은 보고되지 않았다. 제3 및 후속 주입 동안 ㎖/h 단위의 주입 속도로 250 ㎖ 고정 주입 부피로 투여된 이사툭시맙 10 ㎎/㎏에 대한 중위 주입 시간은 75분이었다. 이는 표준 투여 프로토콜(제3 및 후속 주입의 경우 중위값 174분)에 따라 ㎎/hr로 이사툭시맙을 투여한 병렬 연구로부터의 주입 시간보다 상당히 짧다. 이사툭시맙의 단순화된 주입의 일반적인 안전성 프로파일은 유리하고, 이사툭시맙 + 포말리도마이드 + 덱사메타손의 조합에 대한 이전 관찰과 일관되었다. 고정 주입 부피(250 ㎖)의 이사툭시맙은 신장 손상을 갖는 환자에게 권장되는 체액 균형 모니터링에 도움이 될 수 있다. 또한 이사툭시맙 주입에 대한 체중-기반 용량 투여 방법(mg/hr)에서 고정 용량 주입 방법(ml/hr)으로의 변경은 정상 상태에서의 대등한 모의실험된 C_최대(283 ㎍/㎖/시간 대 284 ㎍/㎖) 및 C_최저(119 ㎍/㎖ 대 119 ㎍/㎖)로 약동학적 매개변수에 제한된 영향을 가졌다.

실시예 1C: 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 위한, 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합한 이사툭시맙 단기간 고정 부피 주입의 실행 가능성 및 안전성을 평가하기 위한 1b상 연구로부터의 효능 결과.

실시예 1A 및 실시예 1B 에 기술된 1b상 연구의 추가 결과가 하기에 기술되어 있다. 47명의 환자가 모든 치료 집단에 포함되었다. 최종 컷오프 시에, 22명의 환자(46.8%)가 여전히 치료 중이었다. 분석 시 연구 치료 중단 이유는 질환 진행(15명의 환자, 31.9%), 유해 사례(AE); (5명의 환자, 10.6%), 기타 이유(5명의 환자, 10.6%)였다. 1명의 환자(2.1%)는 유해 사례로 인해 포말리도마이드 치료를 조기에 중단하였고, 덱사메타손 치료를 조기에 중단한 환자는 없었다. 표 17B 참조.

[표　17B]

인구통계학

중위 연령은 65세(45세 내지 85세 범위)였으며, 가장 큰 비율의 환자는 65세 미만(23명의 환자, 48.9%)이었다. ECOG PS가 2인 환자 2명(4.3%)을 제외하고, 모든 환자의 ECOG PS는 0 또는 1이었다. 기준선에서 환자의 체중은 40 ㎏ 내지 121 ㎏ 범위였으며, 중위값은 90.3 ㎏이었다.

병력

병력에서 보고된 가장 빈번한 병태는 말초 감각 신경병증(27명의 환자, 57.4%); 고혈압(25명의 환자, 53.2%); 요통(18명의 환자, 38.3%); 및 위식도 역류 질환(15명의 환자, 31.9%)으로 이루어졌다. 관련 호흡기 병력은 천식이 8명 환자(17.0%), 만성 폐쇄성 폐 질환이 2명 환자(4.3%)였다.

연구 진입 시 질환 특징

연구 진입 시, 23명(48.9%), 12명(25.5%) 및 7명(14.9%)의 환자가 각각 I, II 및 III기의 국제 병기 시스템(ISS) 기준을 가졌다. 5명의 환자(10.6%)의 ISS 병기는 알려지지 않았다. 연구 진입 시, 대부분의 환자(33명의 환자, 70.2%)는 각각 1기, 2기 및 3기의 측정 가능한 혈청 M-단백질 기준을 가졌다. 5명의 환자(10.6%)의 ISS 병기는 알려지지 않았다. 연구 진입 시, 대부분의 환자(33명의 환자, 70.2%)는 측정 가능한 혈청 M-단백질을 가졌다.

환자는 골수에서 22.5%(0 내지 100% 범위) 형질 세포의 중위값을 가졌다. 대부분의 환자(33명의 환자, 70.2%)는 기준선에서 뼈 병변이 있었고 12명(25.5%)의 환자는 기준선에서 형질세포종이 존재하였다. 고위험 세포유전학적 특징을 가진 환자 10명의 환자가(21.3%) 존재하였고: 세포유전학적 이상은 7명의 환자(14.9%)에서 del17p, 3명의 환자(6.4%)에서 t(4;14) 전좌, 1명의 환자(2.1%)에서 t(14;16) 전좌를 포함하였다. 17명의 환자(36.2%)가 중등도의 신장 손상(GFR 30 내지 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 이하)으로 연구에 참여했으며, 1명의 환자는 중증 신장 손상(GFR 15 내지 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 미만)으로 연구에 참여하였다.

선행 항암 치료

선행 치료 라인의 중위 수치는 3(최소-최대: 1-8)이었고 1명의 환자(2.1%)가 1개의 선행 치료 라인을 제공받았고, 17명의 환자(36.2%)가 2개의 선행 치료 라인을 제공받았다.

모든 환자는 선행 치료 라인에서 IMiD(레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 포함), PI 작용제(보테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 마리조밉 또는 오프로조밉 포함) 및 코티코스테로이드(덱사메타손 또는 프레드니손)를 제공받았다. 모든 환자는 이전에 레날리도마이드를 제공받았다. 19명의 환자(40.4%)가 연구 진입 전 마지막 치료요법에서 레날리도마이드에 불응성이었다. 환자의 대다수(39명의 환자, 83.0%)는 선행 라인에서 알킬화제(벤다무스틴, 카르무스틴, 사이클로포스파마이드, 멜팔란 또는 멜팔란 플루페나미드)를 제공받았다. 23명(48.9%) 및 11명(23.4%)의 환자가 각각 선행 포말리도마이드 및 카필조밉을 제공받았다. 7명(14.9%) 및 9명(19.1%)의 환자는 연구 진입 전에 다라투무맙(항-CD38 단클론성 항체) 및 엘로투주맙(항 SLAM7 단클론성 항체)을 제공받았다.

효능

전체 반응률(ORR)

모든 치료된 집단(n=47)에서 결정된 ORR은 CR이 있는 2명의 환자(4.3%), VGPR이 있는 11명의 환자(23.4%), PR이 있는 12명의 환자(25.5%)를 포함하여, 53.2%였다(95% 신뢰 구간[CI]: 38.1% 내지 67.9%). 표 17C 참조. "적어도 VGPR" 비율은 27.6%였다. 임상적 이익률 또는 "CBR"(MR 또는 그보다 양호)은 72.3%(95% CI: 57.4% 내지 84.4%)였으며, 이것은 상기 모든 환자와 MR이 있는 9명의 환자(19.1%)를 포함하였다. 반응 및 질환 진행은 조사자에 의해 평가되었다. "적어도 VGPR" 비율은 27.6%였다. 임상적 이익률 또는 "CBR"(MR 또는 그보다 양호)은 72.3%(95% CI: 57.4% 내지 84.4%)였으며, 이것은 상기 모든 환자와 MR이 있는 9명의 환자(19.1%)를 포함하였다. 반응 및 질환 진행은 조사자에 의해 평가되었다.

[표　17C]

이전에 다라투무맙 치료에 노출된 7명의 환자 중에서( 표 17D 참조), 14.3%의 ORR에 대해 1명의 PR 반응이 있었다. 또한 7명의 환자 중 2명(28.6%)이 MR을 획득하여, CBR이 42.9%였다. 이전에 다라투무맙에 노출된 1명의 환자는 반응을 평가할 수 없었다. 이전에 다라투무맙이 없었던 환자의 ORR은 60.0%(40명 중 24명)였다.

[표 17D]

ORR은 선행 포말리도마이드가 있는 환자의 경우 52.2%(23명 중 12명), 선행 포말리도마이드 또는 선행 다라투무맙이 없는 환자의 경우 56.5%(23명 중 13명), 혈청에서 측정 가능한 M-단백질이 있는 환자의 경우 54.5%(33명 중 18), 소변에서 측정 가능한 M-단백질이 있는 환자의 경우 33.3%(6명 중 2명), FLC에서만 측정 가능한 질환이 있는 환자의 경우 66.7%(6명 중 4명)이었다.

추적 관찰 지속 기간, 제1 반응까지의 시간 및 반응 지속 기간(DOR)

추적 관찰의 중위 지속 기간은 9.9개월(범위: 0 내지 17.3)이었다. 제1 반응까지의 중위 시간은 0.95개월(범위: 0.9 내지 3.4)이었다.

반응 지속 기간(DOR)은 25명의 반응자에서 카플란-마이어 방법을 사용하여 평가되었다. DOR 분석에서 지속적인 반응을 갖는 모든 반응 환자는 마지막 질환 평가에서 탈락되었다(N=21). 중위 DOR 및 25번째 분위수에 도달하지 못했다.

무진행 생존(PFS)

분석 시기에, 20명의 환자(42.6%)가 PFS 사건(즉, 확인된 진행성 질환(PD), 증상 악화 또는 사망)이 있는 것으로 보고되었고, 27명의 환자(57.4%)가 탈락되었다. 중위 PFS에 도달하지 못했고; PFS의 6개월 확률은 65.0%(95% CI: 49.3% 내지76.9%)이고 12개월 확률은 55.7%(95% CI: 40.1% 내지 68.8%)였다. PFS의 카플란-마이어 플롯을 도 15에 제공한다.

전체 생존(OS)

분석 시기에, 12명의 환자(25.5%)가 사망한 것으로 보고되었다. 중위 OS에 도달하지 못했다. 6개월 생존 확률은 84.5%(95% CI: 70.1% 내지 92.3%), 12개월 생존 확률은 70.6%(95% CI: 53.7% 내지 82.3%)였다. OS의 카플란-마이어 플롯을 도 16에 제공한다.

안전성

노출 정도

전체적으로, 주기의 중위 수치는 9(범위: 1 내지 19)였으며, 31명(66.0%)의 환자가 적어도 6 주기를 시작하고, 18명(38.3%)의 환자가 적어도 12 주기를 시작하였다. 전체 노출 중위 지속 기간은 36.9주(범위 1 내지 77)였다. 표 17E 참조 .

[표　17E]

주입 지속 기간을 표 17F 에 요약한다. 제1 주입의 중위 지속 기간은 3.70시간(1 내지 6.1시간 범위)이었고; 제2 주입 중위 지속 기간은 1.85시간(1.5 내지 3.9시간 범위)이었고; 제3 주입부터 계속하여 중위 지속 기간은 1.25시간(0.8 내지 3.4시간 범위)이었다.

[표 17F]

주입 반응

주입 반응(IR)을 표 17G 에 요약한다. 전반적으로, 임의의 등급의 IR이 19명의 환자(40.4%)에서 그리고 871회 주입(2.3%)에서 20회 에피소드에서 보고되었다. 모든 IR은 등급 2였고, 등급 3 이상의 IR을 갖는 환자는 없었다. IR을 경험한 환자 중 1명을 제외한 모든 환자는 단 한 번의 에피소드를 가졌고, 모두 이사툭시맙의 제1 주입 동안에만 발생했으며; 1명의 환자(2.1%)는 제1 주입 동안 2회의 IR 에피소드를 가졌다. 모든 IR의 발병은 이사툭시맙 주입 당일에 발생하였으며, 모든 IR은 같은 날에 회복되었다.

IR은 H1/H2 차단제 및/또는 파라세타몰 및/또는 몬테루카스트 및/또는 스테로이드 중 어느 하나로 이루어진 약제의 용량 중단 및/또는 사용으로 관리되었다. IR을 갖는 19명의 환자 중 18명은 이사툭시맙 주입이 중단되었고; 나머지 환자는 등급 2 IR 및 등급 3 저산소증(IR의 증상)을 가졌고, 주입이 중단되지 않았고, 저산소증은 산소 투여로 관리되었다.

이전에 다라투무맙 치료에 노출되었던 7명의 환자 중 3명이 IR을 경험하였다.

[표 17G]

치료-발생 유해 사례

모든 환자는 적어도 1개의 TEAE(임의의 등급)를 갖고, 35명의 환자(74.5%)는 연구 치료와의 관계와 상관없이 등급 3 이상의 TEAE를 갖고, 27명의 환자(57.4%)는 연구 치료와의 관계와 상관없이 적어도 하나의 중증 TEAE를 가졌다. 연구 동안 사망으로 이어지는 TEAE를 경험한 환자는 6명(12.8%)이었다. 5명(10.6)의 환자가 최종 치료 중단(즉, 모든 연구 치료 중단)으로 이어지는 TEAE를 경험했으며, 추가로 1명의 환자(2.1%)가 포말리도마이드의 조기 중단으로 이어지는 TEAE를 경험하였다.

임의의 등급의 그리고 연구 치료와의 관계와 상관없이 가장 빈번하게 보고된 비-혈액학적 TEAE는(환자의 20% 초과에서) 피로(30명의 환자, 63.8%), 주입 관련 반응(19명의 환자, 40.4%), 상기도 감염(19명의 환자, 40.4%), 기침(19명의　환자, 40.4%), 설사(16명의 환자, 34.0%), 구역(16명의 환자, 34.0%), 호흡곤란(16명의　환자, 34.0%), 불면증(15명의 환자, 31.9%), 요통(14명의 환자, 29.8%), 변비(14명의 환자, 29.8%), 관절통(13명의 환자, 27.7%), 말초 감각 신경병증(10명의 환자, 21.3%) 및 폐렴(10명의 환자, 21.3%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 등급 3 이상의 비-혈액학적 TEAE(환자의 5% 초과에서)는 폐렴(5명의 환자, 10.6%), 관절통(3명의 환자, 6.4%), 상기도 감염(3명의 환자, 6.4%) 및 근골격통(3명의 환자, 6.4%)였다.

5명의 환자(10.6%)는 최종 연구 치료 중단으로 이어지는 TEAE를 가졌다. 상기에 기재된 치명적인 사건(급성 심근경색증, 패혈증, 직장 출혈 및 패혈증, 급사)이 발생한 4명의 환자 외에도, 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주된 증증 등급 3 척수 압박을 갖는 1명의 환자가 존재하였다. 또한 1명의 환자가 떨림, 보행 장애 및 홍조의 심각하지 않은 등급 1 사건으로 인해 포말리도마이드를 중단(이사툭시맙 및 덱사메타손으로 계속 치료)하였다.

치료 기간 동안, 환자의 71.7%가 등급 3 또는 등급 4 호중구 수치 감소를 가졌고(각각 37.0% 및 34.8%), 환자의 67.4%가 등급 3 또는 등급 4 백혈구가 감소(각각 55.2% 및 15.2%)를 가졌고, 환자의 65.2%가 등급 3 또는 등급 4 림프구 수치 감소를 가졌다(각각 54.3% 및 10.9%). 등급 3 빈혈은 환자의 21.7%에서 보고되었고, 등급 4 빈혈은 치료 동안 어떤 환자에서도 보고되지 않았다.

결론

실시예 1A 및 실시예 1B 에서 논의된 1차 안전성 분석의 결과는 고정 주입 부피로부터의 이사툭시맙 투여의 안전성 및 실행 가능성을 확인하였다. 본 실시예는 마지막으로 등록된 환자의 제1 투여일로부터 10개월 후 최종-컷오프에서 효능 분석으로부터의 주요 결과를 요약한다.

총 47명의 환자가 등록되었고, 22명의 환자(46.8%)가 컷-오프일에 여전히 연구 치료를 제공받고 있었다.

투여된 주기의 중위 수치는 9(범위: 1 내지 19)였다. 200m L/시간의 고정 주입 속도로 주입을 투여한 경우 주입 중위 지속 기간은 제1 주입 동안 3.70시간에서 제2 주입 동안 1.85시간으로 그리고 3회 이상 주입의 경우 1.25시간으로 감소하였다. 제2 주입 이후 주입 속도가 증가하고, 주입 지속 기간이 단축되었음에도 불구하고 제1 주입 후 IR은 관찰되지 않았다.

53.2%의 ORR(95% CI: 38.1% 내지 67.9%)로, 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합된 고정 주입 부피로부터 투여되는 이사툭시맙을 제공받은 이들 47명의 환자에서 효능이 관찰되었고, 중위 PFS 및 OS는 9.9개월의 추적 관찰 기간의 중위 지속 기간에 아직 도달하지 못했다. PFS의 12개월 확률은 55.7%였고, OS의 12개월 확률은 70.6%였다. 이전에 다라투무맙에 노출된 7명의 환자 중, 14.3%의 ORR 및 42.9%의 CBR에 대해 1명의 PR 및 2명의 MR이 존재하였고; 이전에 다라투무맙에 노출되지 않은 40명의 환자에서 ORR은 60.0%였다. 반응은 지속적이었고, 반응의 중위 지속 기간은 아직 도달하지 못했다. 포말리도마이드 및 기타 치료에 대한 이전 노출뿐만 아니라 측정 가능한 M-단백질 유형에 기초하여, 다른 ORR 하위 그룹 분석은 모든 치료 집단과 비교하여 반응률에서 큰 차이의 증거를 나타내지 않았다.

고정 부피 주입에 의한 효능 데이터는 불응성 또는 재발성 및 불응성 다발성 골수종 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합된 이사툭시맙과 포말리도마이드 및 덱사메타손을 비교하는 병렬 연구의 데이터와 일치하였다. 병렬 연구에서, 이사툭시맙은 단백질 양/시간(mg/hr)에 기초한 속도로 주입 투여되었다. 본 연구에서 다라투무맙에 노출되지 않은 환자의 ORR은 60.0%였고, 이에 비해서 병렬 연구에서는 60.4%였다. 본 연구에서 1년 무진행생존(PFS) 비율은 55.7%였고, 이에 비해서 병렬 연구에서는 47.6%였다. 본 연구에서 1년 OS 비율은 70.6%였고, 이에 비해서 병행 연구에서는 72%였다. 본 연구에서 첫 번째 반응까지의 시간은 0.95개월이었고, 이에 비해서 병렬 연구에서는 1.94개월이었다. 본 연구에서는 중위 반응 지속 기간에 도달하지 못했고, 이에 비해서 병렬 연구에서는 13.27개월이었다.

안전성 소견은 실시예 1A 및 실시예 1B에서 보고된 것과 일치하였고, 제2 주입 후 등급 3 이상의 IR 및 어떠한 IR도 없었고, 고정 부피 투여에 대해 언급된 새로운 안전성 신호도 없었다. 안전성 데이터는 병렬 연구에서 IPd와 함께 사용된 주입 스케줄과도 일치하였다. 이러한 결과는 고정 주입 부피 방법으로 투여되는 이사툭시맙의 안전성, 유효성 및 타당성을 확인시켜준다.

실시예 2: 다발성 골수종을 갖는 환자에서 단일 작용제로서 이사툭시맙의 최적 투여 투여요법 선택을 위한 노출-반응 분석 및 질환 모델링

노출-반응(ER) 분석 및 종양 부하의 질환 모델링을 수행하여 이사툭시맙 노출과 효능 결과 간의 관계를 평가하고, 재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM)에서 단일 작용제로서 이사툭시맙에 대한 투여 치료요법 선택을 지원하였다.

연구 설계

194명의 RRMM 환자에게 1 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 이사툭시맙을 정맥내 투여하였다. 이사툭시맙을 선택한 용량으로 주 1회 또는 2주마다 단일요법으로 투여하였다. 표 18 에 나타난 바와 같이, 중위 연령은 63세였고, 환자의 94.3%가 3개 이상의 선행 치료 라인을 가졌고, 골수 형질 세포의 중위 백분율은 27.6이었다.

약동학, 최상의 전체 반응(ORR), 및 혈청 M-단백질 데이터(122명의 환자의 하위세트)를 본 실시예에 기재된 ER 분석 및 질환 모델링에 사용하였다.

노출-반응 분석

로지스틱 회귀 모델링을 사용하여 C_최저 및 골수 형질 세포 퍼센트를 포함하는, 몇몇 이사툭시맙 노출 매개변수와 객관적 반응(CR, VGPR 또는 PR; 반응 기준에 대해서는 표 14 참조)을 달성할 확률과의 연관성을 조사하였다.

잠재적인 교란 효과를 줄이기 위해 기준선 공변량을 또한 모델에서 고려하였다. C_최저는 반복 투여 동안 치료 투여 직전에 관찰된 이사툭시맙의 혈장 농도로 정의되었다.

질환 진행 모델링

질환 진행은 혈청 M-단백질의 역학을 가진 122명의 평가 가능한 환자의 하위세트에서 포착되었다. 탈락(drop out)은 공동 모델을 사용하여 설명하였다.

종양 성장 저해(Tumor Growth Inhibition: TGI) 모델(문헌[Claret et al., J Clin Oncol 27 (2009) 25:4103-4108; Jonsson et al., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol (2015) 4(12):711-719])을 1 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏의 용량으로 주 1회 또는 2주마다 이사툭시맙 단일요법이 정맥내 투여된 194명의 RRMM 환자 중 122명의 혈청 M-단백질의 종축 역학에 적용하였다. 환자 탈락은 공동 모델을 사용하여 설명하였다.

시험 모의실험

이어서, 전술한 E-R 분석 및 TGI 모델링 둘 다에 기초한 임상 시험 모의실험(각각 100명의 환자를 사용한 5000개의 시험 모의실험)을 수행하여 두 모델(E-R 분석 및 질환 진행 모델)을 사용하여 관심이 있는 상이한 투여 치료요법을 평가하였다.

결과

Logit Emax 모델

약동학 데이터는 평행 선형 및 비선형(표적 특이적 매개) 제거를 갖는 2-지수 분포 모델에 의해 가장 잘 설명되었다.

이사툭시맙 노출과 ORR 간의 관계는 Logit E_max 모델(ROC 곡선의 AUC = 0.91)에 의해 가장 잘 설명되었다(도 4). 표 19는 Logit Emax 모델의 매개변수 추정치를 제공한다.

모델은 제4주의 C_최저(CT4W) 및 골수 형질 세포(BMPC)의 백분율이 전체 반응률(ORR)의 유의한 예측인자임을 나타내었다.

ORR은 CT4W가 증가함에 따라 증가했으며, 약 33%에서 ORR의 안정기는 3사분위수로부터 CT4W에 대해 도달하였다(도 5). 90% 최대 효과(EC ₉₀ )를 제공하기 위한 CT4W 값은 128.5 ㎍/㎖였다. 따라서 CT4W가 예측된 EC ₉₀보다 높다는 점에서 ORR의 제한된 추가 이점이 예상된다.

50% 미만의 BMPC를 갖는 환자는 반응할 가능성이 더 높았다(도 6). 주어진 BMPC 값에 대해, CT4W가 높을수록 치료에 대한 반응 확률이 더 높다.

M-단백질 모델

혈청 M-단백질 동력학은 노출-유도 TGI 모델(도 7)에 의해 적절하게 설명되었다(문헌[Claret et al., J Clin Oncol 27 (2009) 25:4103-4108]; 문헌[Jonsson et al., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol (2015) 4912):711-719]). 표 20 에 제공된 M-단백질 모델의 질환의 매개변수 추정치.

도 8 에 도시된 바와 같이, 질환 M-단백질 모델은 혈청 M-단백질 수준의 관찰된 시간-경과를 적절하게 설명하였다.

임상 시험 모의실험

각각 100명의 환자에 대해 5000번의 임상 시험 모의실험을 수행하였다. 모델은 환자가 각각의 모의 시험에 대해 동일한 용량 수준을 제공받는다고 가정하였다.

도 9a 및 도 9b에 도시된 바와 같이, 임상 시험 모의실험은 제1 주기(로딩 용량 기간)에서 고용량과 함께 매주 투여가 효과적인 농도에 보다 신속하게 도달하기 때문에 반응을 최적화할 수 있다는 것을 나타내었다.

몇몇 투여 치료요법으로 30% ORR에 도달하는 성공 확률을 표 21 에 제공한다. 도 9a는 20 ㎎/㎏ QW×4Q2W 투여 치료요법을 비롯한 몇몇 투여 치료요법에서 모의실험된 전체 반응률을 제공한다.

기준선에 대한 2개월에서의 M-단백질 수준의 중위 백분율 변화를 몇몇 투여 치료요법에 대해 표 22 에 제공한다. QW×4Q2W는 치료 2개월 후 기준선 수준으로부터 혈청 M-단백질의 52% 감소를 야기하였다( 도 9b ).

또한, QW×4Q2W 이사툭시맙 투여 요법은 양호하게 용인되는 것으로 나타났다.

결론

본 실시예는 모델-기반 약물 개발 접근법이 RRMM 환자에서 II상 이사툭시맙 단일요법 투여 치료요법 선택을 지원하기 위해 성공적으로 적용되었음을 입증한다. 이러한 접근법은 단 4주에 걸쳐 주단위로 이사툭시맙 20 ㎎/㎏의 로딩 용량을 투여한 후 2주마다 투여하는 것이 종양 반응을 최대화하고 단일요법의 효능을 유지하고, 양호하게 용인된다는 것을 나타내었다.

20 ㎎/㎏ QW/Q2W의 권장 용량이 단독요법에 적용된다.

실시예 3: 일본인 환자에서 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종에 대한 이사툭시맙 단일요법의 1/2상 연구.

본 실시예는 일본인 환자에서 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)에 대한 이사툭시맙 단일요법의 1/2상 연구를 기재한다.

연구 목적

1상: 일본인 RRMM 환자에서 이사툭시맙의 안전성 및 내약성 및 용량 제한 독성(DLT)의 평가.

2상: 권장 용량에서 이사툭시맙의 효능을 평가하고, 일본인 RRMM 환자에서 전체 반응률(ORR; 부분 반응 [PR] 이상)의 결정.

연구 집단

다음 기준을 충족하는 환자를 본 연구에 등록하였다:

증상이 있는 다발성 골수종으로 진단된 20세 이상의 연령, 최소 3개의 선행 요법 라인 또는 IMiD® 및 프로테아솜 저해제(PI) 둘 다에 대한 불응성, 적어도 1개의 라인에 대한 최소 반응 또는 더 양호한 반응, 가장 최근의 요법에 대한 불응성 및 측정 가능한 질환을 갖는 환자.

RRMM은 국제 골수종 워킹 그룹 기준(문헌[Palumbo A et al. J Clin Oncol 2014; 32: 587-600])에 따라 진단되었고, 국제 병기 시스템(문헌[Greipp PR et al., J Clin Oncol 2005; 23: 3112-20])에 따라 병기결정되었다.

주요 제외 기준은 다음과 같다: 항-CD38 작용제로의 선행 치료; 등록 후 5년 이내에 또 다른 악성 종양의 진단; 제1 약물 주입 후 21일 이내에 선행 항암 요법; 제1 약물 주입 전 4주 이내에 전신 방사선 요법 또는 1주 이내에 국부 방사선 요법; 비정상적인 실험실 값; 등급 2 이상의 지속적인 독성; 사전 동종이계 줄기세포 이식; 또는 크로우-푸카세 증후군(Crow-Fukase syndrome), 형질 세포 백혈병, 발덴스트롬 거대 글로불린혈증 또는 IgM 아형의 다발성 골수종의 진단.

연구 설계

본 연구는 일본에서 수행된 공개, 비무작위, 단일-아암, 2상, 다기관 시험이다. 이 시험은 용량 제한 독성(DLT)을 기반으로 최대 허용 용량을 결정하기 위한 용량 증량 단계(1상), 그 다음 1상에서 결정된 최대 허용 용량으로 환자를 등록하는 확인 단계(2상)을 포함하였다.

1상

이사툭시맙 단일요법의 최대 허용 용량(MTD)은 3+3 설계 내의 환자의 2개 코호트에서 결정되었다:

코호트 1 : 이사툭시맙을 주기 1(즉, 4주)에서 매주(QW) 10 ㎎/㎏으로 28-일 주기로 투여되고 후속 4-주 주기에서 2주마다(Q2W) 투여하였다.

코호트 2 : 이사툭시맙을 주기 1에서 20 ㎎/㎏ QW 및 후속 주기에서 Q2W로 28-일 주기로 투여하였고; 코호트 1에서 DLT 관찰 기간이 완료된 후 등록을 시작하였다.

1상에서 사용된 용량 요법은 문헌[Martin TG et al., J Clin Oncol 2014; 32:abstract 8532]의 연구에서 사용된 최대 용량의 절반(코호트 1) 및 최대 용량(코호트 2)으로서 선택되었다.

2상

환자는 1상에서 확립된 MTD를 제공받았다. 코호트 2에서 DLT 관찰 기간이 완료된 후 등록을 시작하였다. 2상에서 환자는 권장 용량으로 치료된 1상 코호트에 등록된 환자를 포함하였다.

연구 평가변수

1차 평가변수

본 연구의 1차 평가변수는 DLT를 포함하는 1상에서의 이사툭시맙의 안전성 및 내약성이었고, ORR의 평가를 포함하여 권장 용량에서 이사툭시맙의 효능을 평가하기 위한 것이었다.

2차 평가변수

2차 평가변수는 다음을 포함하였다:

이사툭시맙의 안전성 및 면역원성(항약물 항체[ADA]).

이사툭시맙의 약동학.

IMWG 균일 반응 기준, ORR, 임상 이익률(CBR), 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS)을 사용하여 결정된 효능.

파라단백질에서 가장 양호한 반응.

다발성 골수종 세포에 대한 기준선 CD38 수용체 밀도(RD).

탐색 목적

탐색 목적은 다음을 포함하였다:

완전 반응(CR)을 달성한 환자에서 평가된 최소 잔류 질환(MRD) 및 임상 결과와의 상관관계.

통계적 분석

ORR은 1상 또는 2상에서 권장 용량으로 적어도 1회 용량의 이사툭시맙을 제공받은 모든 환자에서 평가되었다. 참 반응률이 10% 미만이었다는 귀무 가설(null hypothesis)을 실제 ORR이 28%라고 가정하고 0.025의 유의 수준으로 단측 정확 이항 시험을 사용하여 시험하였다.

결과

환자 인구통계학 및 기준선 특징

도 10에 도시된 바와 같이, 8명의 환자를 1상에 등록하였고, 28명의 환자를 2상에 등록하였다. 모든 환자는 IMiD® 및 PI를 포함하여 적어도 2개의 선행 요법을 제공받았으며, 대다수는 IMiD® 및/또는 PI에 불응성이었다( 표 23 ).

주기의 수는 1 내지 24의 범위이고, 노출 지속 기간은 2 내지 96주의 범위이고, 누적 용량은 40.0 내지 859.3 ㎎/㎏의 범위였다(표 24).

1상에서 5명의 환자 및 2상에서 9명의 환자가 컷오프일에 여전히 치료 중이었다.

안전성

용량-제한 독성(DLT)

1명의 환자는 유해 사례로 인해 DLT 평가 가능한 집단에서 제외되었다(두 경우의 AE는 모두 이사툭시맙과 관련이 없었다).

1상에서는 어느 코호트에서도 DLT가 발생하지 않았다. 따라서 2상에서 시작 용량은 20 ㎎/㎏ QW/Q2W로 설정되었다.

유해 사례

임상 단계 둘 다에서 치료-발생 AE(TEAE)를 용량 및 등급별로 표 25 에 요약한다. 유일한 중증 약물-관련 TEAE는 1상에서 10 ㎎/㎏ QW/Q2W로 치료된 환자 1명과 2상에서 2명의 환자에서 발생한 등급 3 이상의 폐렴이었다.

주입-관련 반응은 3명의 1상 환자(10 ㎎/㎏에서 2명의 환자에서 2건, 20 ㎎/㎏에서 1명의 환자에서 2건) 및 2상에서 12명의 환자(13건)에서 발생하였다. 모든 주입-관련 반응은 등급 2 이하였다. 반응이 발생했을 때, 반응은 1상에서는 모든 환자에서 제1 주입 시에 발생하였고, 2상에서는 11명의 환자에서 발생하였다. 2상에서 1명의 환자는 제1 주입 및 제3 주입에서 반응을 경험하였다. 2일 동안 지속된 반응을 보인 2명의 환자를 제외하고 모든 주입-관련 반응은 1일 이내에 해결되었다. 주입 반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.

조합하여 1상 및 2상에서 36명의 환자 모두에서 발생한 임상적으로 유의한 TEAE는 19명의 환자에서 호흡기 감염, 8명의 환자에서 하기도 TEAE 및 13명의 환자에서 호중구감소증이었다.

면역원성

36명의 환자 모두에서 항-약물 항체(ADA)를 측정하였다. 컷오프일에 1상의 모든 환자는 ADA에 대해 음성이었다. 2상에서, 4명의 환자가 치료-유도 면역원성의 증거를 나타내었고, 1명의 환자에서 일시적인 ADA(주기 1만) 및 3명의 환자에서 치료-강화 ADA를 나타내었다. 최저 이사툭시맙 농도와 면역원성 사이에는 관계가 없었다.

약동학

주기 1의 주입 기간은 20 ㎎/㎏ QW/Q2W에서 이사툭시맙을 제공받은 환자에서 더 길었다( 표 26 ; 주입 속도는 ㎎/hr 단위로 측정됨).

도 11에 도시된 바와 같이, 용량의 2배 증가(10 ㎎/㎏에서 20 ㎎/㎏로)는 이사툭시맙 노출을 2.3배 증가시켰다.

효능

표 27A 에 나타난 바와 같이, ORR을 1상 코호트 2 또는 2상에서 이사툭시맙 20 ㎎/㎏ QW/Q2W를 제공받은 33명의 환자에서 평가하였다. ORR(PR 이상)은 36.4%(95% CI: 20.4%, 54.9%; 12/33 환자)였는데, 이는 0.025(P<0.0001)의 유의 수준으로 단측 정확 이항 검정에 기초한 한 10% 미만의 귀무 가설 비율을 유의하게 초과하였다. CBR(MBR 이상)은 54.5%(95% CI: 36.4%, 71.9%, 18/33 환자)였다. 등록된 모든 환자 중에서, 2명의 환자에서 CR, 5명의 환자에서 VGPR, 5명의 환자에서 PR이 달성되었다. 선행 라인의 수 또는 세포유전학적 위험에 따른 반응률에는 차이가 없는 것으로 나타났다. 세포유전학적 이상이 있는 8명의 환자 중에서, 반응은 3명의 환자에서 PR 이상이었고 2명의 환자에서 VGPR이었다. PR 이상의 3명의 환자 모두는 t(4,14) 세포유전학적 이상이 있었다. 다른 하위군의 환자에서, 반응률은 낮은 ECOG, 낮은 ISS 등급, 기준선 크레아티닌 청소율 60 ㎖/분/1·73㎡ 이상을 갖고, 스크리닝 시 형질세포종이 없는 환자에서 더 높은 경향이 있었다.

[표 27A]

환자를 이사툭시맙 요법 시작부터 4.1주 내지 90.1주 동안 추적 관찰하였고( 표 27B ), 1상에서 10 및 20mg/kg QW/Q2W 군에서 84.6주 및 52.0주 및 2상에서 19.2주의 중위값을 추적 관찰하였다. 3개의 군의 중위 반응 지속 기간은 각각 82.6주, 48.1주 및 241주였다.

[표 27B]

도 12는 2상에서 치료 시간의 함수로서 최상의 반응을 도시한다. 첫 번째 반응까지의 중위 시간은 3개의 군 모두에서 대등하였다(각각 4.9주, 5.4주 및 4.3주).

도 13a는 본 연구의 2상에서 28명의 환자에 대한 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯을 제공한다. 표 28 에 나타난 바와 같이, 중위 PFS는 약 4.7개월이었다(95% CI: 3.75 미달).

도 13b는 본 연구의 2상에서 환자에 대한 전체 생존의 카플란-마이어 플롯을 제공한다. 표 29 에 나타난 바와 같이, 중위 OS는 도달되지 못했다. 6개월 및 1년의 OS 확률은 각각 1.000과 0.781이었다. 2상에서는 2명의 사망이 있었다. 두 환자 모두 치료 후 기간 동안 사망했으며 사망 원인은 연구 치료로의 AE와 관련이 없었다. 이 환자 중 한 명은 후속 요법을 제공받지 않았고 다른 한 명은 이사툭시맙 중단 후 카필조밉과 덱사메타손으로 치료를 받았다.

파라단백질에서 가장 양호한 반응.

모든 환자의 약 절반에서 파라단백질이 50% 이상 감소하였고, 1상에서 4명의 환자(10 ㎎/㎏ QW/Q2W에서 1명 및 20 ㎎/㎏ QW/Q2W에서 3명) 및 2상에서 6명의 환자에서 90% 이상의 감소하였다. 파라단백질의 최고 변화율과 전체 반응 사이에는 명확한 상관관계가 없었다.

최소 잔류 질환(MRD)

MRD을 3명의 환자에서 평가하였다. CR을 달성한 2명의 환자 중에서, 1상에서 20 ㎎/㎏ 군의 1명의 환자가 MRD 음성이었고, 2상에서 1명의 환자는 MRD 양성이었다(10^-5 역치에서). 1상에서 10 ㎎/㎏ 군의 VGPR 환자는 10^-5에서 MRD 양성이었다.

바이오마커

CD38 RD 데이터는 32명의 환자에 대해 이용 가능하였다. CD38 수용체 밀도(x10³개/세포)는 변환 공식을 사용하여 세포당 특이적 분자 당량(sMEC)을 계산하였다. sMEC = MEC(선택된 항체) - MEC(음성 이소타입 대조군), 여기서 MEC(세포당 분자 당량) = 10^(log[MFI] × a + b)이고, 식 중 a 및 b는 각각 보정 곡선 방정식의 기울기 및 y절편이다. CD38 RD는 14명의 반응자 중 122,313·5(71,808 내지 232,958)의 중위(범위) 값과 18명의 반응자 중 72,731·0(26,921 내지 394,910)의 중위(범위) 값으로 무반응자보다 반응자에서 약간 더 높았다. 도 14 참조. (CR = 완전 반응, VGPR = 매우 양호한 부분 반응, PR = 부분 반응, MR = 최소 반응, SD = 안정적인 질환, PD/UNCPD = 진행성 질환/미확인 진행성 질환, NE = 평가 불가). 환자를 CD38 RD 역치에 따라 나누었을 때, ORR은 RD가 역치 값을 초과하는 환자에서 더 큰 경향이 있었다. 그러나, 더 낮은 RD 값을 갖는 일부 환자는 이사툭시맙에 반응을 나타내었다.

이사툭시맙의 약동학

임상 1의 주기 1에서 이사툭시맙의 약동학적 특성을 표 30에 제시한다. 노출 매개변수의 총 변동성은 18% 내지 32%의 변동성 계수로 낮거나 중간이었다. 2배 용량 증가(10에서 20 ㎎/㎏으로)의 경우, 이사툭시맙 노출은 2.3배 증가하였다(기하학적 평균 비율 기준).

결론

본 연구는 20 ㎎/㎏ QW/Q2W가 다른 국가에서 수행된 이전의 1/2상 단일요법 연구에서 사용된 것과 일치하는, 일본인 RRMM 환자에 대한 이사툭시맙 단일요법에 대한 적절한 투여 요법임을 확인시켜주었다(문헌[Martin TG et al., (2014) J Clin Oncol 32:abstract 8532]; 문헌[Martin T et al., (2017) Blood 129: 3294-303]). 이사툭시맙은 일반적으로 양호하게 용인되었고, 바람직한 효능을 나타내었다.

본 연구는 이사툭시맙 단일요법이 PI 및 IMiD®를 포함하여 적어도 3개의 이전 요법 라인을 제공받았거나 PI 및 IMiD®에 이중 불응성인 다발성 골수종 환자를 위한 치료 선택이 될 수 있음을 나타낸다. 그것은 바람직한 안전성 프로파일을 나타내었고, 과도하게 치료된 환자들 사이에서도 양호하게 용인되었기 때문에, 노인 및 허약한 환자에게 적합할 수 있었다. 반응은 고-위험 세포유전학을 갖는 환자 및 PI 및 IMiD® 둘 다에 불응성인 환자를 포함하여 6개 초과의 선행 라인을 갖는 환자에서 관찰되었다. 과도하게 사전 치료된 환자는 원발성 질환으로 인해 신장 기능 및 골수 기능이 빈번하게 저하되고, 이러한 환자에서는 안전성의 이유로 치료를 계속하기 어려운 경우가 많다. 본 발견은 임상적으로 유의하며, 대안이 거의 없을 수 있는 환자에서 이사툭시맙을 사용할 가능성을 시사한다.

본 명세서에서 기재된 각각의 구현예는, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 구현예와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특성 또는 구현예는, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특성 또는 특성들 또는 구현예 또는 구현예들과 조합될 수 있다.

본 출원에 인용된 모든 참고 문헌은 본 명세서에 참조로서 명시적으로 통합되었다.

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> METHODS OF ADMINISTERING ANTI-CD38 ANTIBODY <130> 18395-20317.41 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> EP 20305223.8 <151> 2020-03-03 <150> US 62/899,088 <151> 2019-09-11 <150> US 62/860,739 <151> 2019-06-12 <150> US 62/847,825 <151> 2019-05-14 <160> 11 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Trp Met Gln 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 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Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (85)

1. 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 방법은 상기 항-CD38 항체의 적어도 제1 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 항-CD38 항체.
2. 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법으로서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 제1 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
3. 제1항의 항-CD38 항체 또는 제2항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 이사툭시맙인(isatuximab), 항-CD38 항체 또는 방법.
4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 상기 질환 또는 장애는 다발성 골수종인, 항-CD38 항체, 또는 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위한 것인, 방법.
5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되고, 상기 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 제1 주입은 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되고, 상기 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
7. 제1항 및 제3항 내지 제6항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 적어도 상기 항-CD38 항체의 제2 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되고, 상기 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
9. 제7항에 있어서, 상기 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 후 300 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
10. 제7항에 있어서, 상기 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 제3 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
16. 제14항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기로 투여되되, 상기 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 상기 제1 28-일 주기의 제1일에 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 제2 정맥내 주입은 제8일에 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 제3 정맥내 주입은 제15일에 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 제4 정맥내 주입은 제22일에 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 상기 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각 동안 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 제4 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
20. 제18항에 있어서, 상기 제4 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 상기 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28-일 주기 이후에 1회 이상의 후속 28-일 주기로 투여되되, 상기 제4 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 상기 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 상기 제1 28-일 주기 이후에 상기 1회 이상의 후속 28-일 주기 각각의 제1일 및 제15일에 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
22. 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 방법은 상기 항-CD38 항체의 적어도 3회의 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하며;
    상기 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되고;
    상기 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되며,
    상기 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체.
23. 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법으로서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 3회의 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 용량은 250 ㎖의 부피이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고;
    상기 항-CD38 항체의 제1 정맥내 주입은 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되고;
    상기 항-CD38의 제2 정맥내 주입은 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되며,
    상기 항-CD38의 제3 정맥내 주입은 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 상기 제1 30분 후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 방법.
24. 제22항의 항-CD38 항체 또는 제23항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 이사툭시맙인, 항-CD38 항체 또는 방법.
25. 제22항 또는 제24항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 상기 질환 또는 장애는 다발성 골수종인, 항-CD38 항체, 또는 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위한 것인, 방법.
26. 제21항 및 제23항 내지 제25 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 제3 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입을 상기 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 상기 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각 동안 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
27. 제26항에 있어서, 상기 제3 정맥내 주입 이후에 상기 항-CD38 항체의 1회 이상의 후속 정맥내 주입 각각은 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
28. 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 방법은 상기 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 항-CD38 항체.
29. 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 개체에게 항-CD38 항체를 투여하는 방법으로서, 상기 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖이며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
30. 제28항의 항-CD38 항체 또는 제29항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 이사툭시맙인, 항-CD38 항체 또는 방법.
31. 제28항 또는 제30항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 상기 질환 또는 장애는 다발성 골수종인, 항-CD38 항체, 또는 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위한 것인, 방법.
32. 제28항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기로 투여되되, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
33. 제32항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제1일에 제1 시간 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 시간 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 150 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
34. 제32항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제1일에 제1 30분 동안 12.5 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 25 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 제2 30분 동안 50 ㎖/hr만큼 증가되며, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 부피가 주입될 때까지 제2 30분 후에 30분마다 100 ㎖/시간씩 200 ㎖/시간의 최대 주입 속도까지 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
36. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제8일에 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 동안 50 ㎖/시간의 주입 속도로, 제2 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로, 제3 30분 동안 200 ㎖/시간의 주입 속도로 그리고 제3 30분 동안 300 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제8일에 제1 30분 동안 25 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제15일에 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
39. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제22일에 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
41. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28일 주기의 제22일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 1회 이상의 후속 28-일 주기로 더 투여되되, 상기 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제1일 및 제15일에 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 1회 이상의 후속 주기에서 투여되는 상기 항-CD38 항체의 각각의 용량의 부피는 250 ㎖인, 항-CD38 항체 또는 방법.
43. 제42항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 각각의 28일 주기의 제1일에 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
44. 제42항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제1일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 후속 28일 주기의 제15일에 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 200 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
46. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 각각의 후속 28일 주기의 제15일에 제1 30분 동안 100 ㎖/시간의 주입 속도로 정맥내 주입을 통해 상기 개체에게 투여되되, 상기 주입 속도는 상기 250 ㎖ 용량의 항-CD38 항체가 주입될 때까지 제1 30분 이후에 30분마다 50 ㎖/시간씩 증가되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
47. 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 방법은 적어도 제1 용량의 상기 항-CD38 항체를 정맥내 주입을 통해서 상기 개체에게 안전하게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 제1 용량은 약 1.5 내지 약 6.5시간의 기간에 걸쳐서 주입되며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 항-CD38 항체.
48. 항-CD38 항체의 투여를 필요로 하는 인간 개체에게 항-CD38 항체를 안전하게 투여하는 방법으로서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 제1 용량을 정맥내 주입을 통해서 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 제1 용량은 약 1.5 내지 약 6.5시간의 기간에 걸쳐서 주입되며, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 방법.
49. 제47항의 항-CD38 항체 또는 제48항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 이사툭시맙인, 항-CD38 항체 또는 방법.
50. 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 선택적으로 상기 질환 또는 장애는 다발성 골수종인, 항-CD38 항체, 또는 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 다발성 골수종의 치료를 위한 것인, 방법.
51. 제47항, 제49항 및 제50항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 제2 용량을 정맥내 주입을 통해서 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 제2 용량은 약 0.5 내지 3.5시간의 기간에 걸쳐서 주입되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
52. 제41항, 제43항 및 제45항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 적어도 제3 용량을 정맥내 주입을 통해서 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-CD38 항체는 250 ㎖의 부피로 적어도 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되고, 상기 제3 용량은 약 0.5 내지 1.5시간의 기간에 걸쳐서 주입되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
53. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 항체가 주입 반응(IR)을 경험하게 하지 않는, 항-CD38 항체 또는 방법.
54. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 개체가 중증도 등급 1을 초과하는 IR을 경험하게 하지 않는, 항-CD38 항체 또는 방법.
55. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 투여는 개체가 중증도 등급 2 이상의 IR을 경험하게 하지 않는, 항-CD38 항체 또는 방법.
56. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 250 ㎖의 부피의 적어도 10 ㎎/㎏ 용량의 항-CD38 항체는 0.9%의 염화나트륨 또는 5%의 덱스트로스를 더 포함하는, 항-CD38 항체 또는 방법.
57. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 개체는 정맥내 주입을 통한 상기 항-CD38 항체의 투여 이전에 주입 반응을 예방하거나 최소화할 목적으로 진통제, 제산제, 소염제, 항히스타민 중 하나 이상과 함께 사전약제(premedication)를 제공받지 않는, 항-CD38 항체 또는 방법.
58. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 및 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 용량은 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏인, 항-CD38 항체 또는 방법.
59. 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 상기 개체에게 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 항-CD38 항체는 28-일 주기로 투여되고;
    상기 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되며;
    상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28-일 주기 이후에 28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여되고;
    상기 항-CD38 항체는 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 항-CD38 항체.
60. 다발성 골수종을 갖는 인간 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-CD38 항체, 포말리도마이드 및 덱사메타손을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 항-CD38 항체는 28-일 주기로 투여되고;
    상기 항-CD38 항체는 제1 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되며;
    상기 항-CD38 항체는 상기 제1 28-일 주기 이후에 28-일 주기마다 제1일 및 제15일에 투여되고;
    상기 항-CD38 항체는 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
61. 제59항의 항-CD38 항체 또는 제60항의 방법에 있어서, 상기 개체는 17p 결실, 4(4; 14) 전좌 및 t(14;16) 전좌로부터 선택된 적어도 하나의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는, 항-CD38 항체 또는 방법.
62. 제61항에 있어서, 상기 개체는 적어도 2개의 고위험 세포유전학적 이상을 갖는, 항-CD38 항체 또는 방법.
63. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성/불응성 다발성 골수종인, 항-CD38 항체 또는 방법.
64. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 선행 요법에 대해 불응성이었던, 항-CD38 항체 또는 방법.
65. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 레날리도마이드에 대해 불응성인, 항-CD38 항체 또는 방법.
66. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가장 최근의 선행 요법은 레날리도마이드였던, 항-CD38 항체 또는 방법.
67. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 프로테아솜 저해제에 대해 불응성인, 항-CD38 항체 또는 방법.
68. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가장 최근의 선행 요법은 프로테아솜 저해제였던, 항-CD38 항체 또는 방법.
69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉, 마리조밉, 오프로조밉 및 익사조밉으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레날리도마이드 및 상기 프로테아솜 저해제는 조합하여 투여되었던, 항-CD38 항체 또는 방법.
71. 제1항, 제3항 내지 제22항, 제24항 내지 제28항, 제30항 내지 제47항 내지 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항의 항-CD38 항체 또는 제2항 내지 제21항, 제23항 내지 제27항, 제29항 내지 제46항 및 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 개체는 호흡기 장애, 흉부 장애 및/또는 종격동 장애를 갖는, 항-CD38 항체 또는 방법.
72. 제71항에 있어서, 상기 호흡기 장애는 만성 폐쇄성 폐 장애(chronic obstructive pulmonary disorder: COPD)인, 항-CD38 항체 또는 방법.
73. 제71항에 있어서, 상기 호흡기 장애는 천식인, 항-CD38 항체 또는 방법.
74. 제71항에 있어서, 상기 호흡기 장애는 기관지경련인, 항-CD38 항체 또는 방법.
75. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 다발성 골수종을 위해서 적어도 2종의 선행 요법을 제공받은 적이 있는, 항-CD38 항체 또는 방법.
76. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 다발성 골수종을 위해서 적어도 3종의 선행 요법을 제공받은 적이 있는, 항-CD38 항체 또는 방법.
77. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 적어도 1종의 추가 작용제와 함께 투여되는, 항-CD38 항체 또는 방법.
78. 제77항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 작용제는 면역조절 약물을 포함하는, 항-CD38 항체 또는 방법.
79. 제78항에 있어서, 상기 면역조절 약물은 레날리도마이드 또는 포말리도마이드인, 항-CD38 항체 또는 방법.
80. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 작용제는 프로테아솜 저해제를 포함하는, 항-CD38 항체 또는 방법.
81. 제80항에 있어서, 상기 프로테아솜 저해제는 보테조밉, 카필조밉, 마리조밉, 오프로조밉 및 익사조밉인, 항-CD38 항체 또는 방법.
82. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 작용제는 코티코스테로이드를 포함하는, 항-CD38 항체 또는 방법.
83. 제82항에 있어서, 상기 코티코스테로이드는 덱사메타손인, 항-CD38 항체 또는 방법.
84. 제4항 내지 제21항, 제25항 내지 제27항, 제31항 내지 제46항 및 제50항 내지 제83항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 다발성 골수종을 갖는 개체를 치료하기 위한 이사툭시맙을 포함하는 키트.
85. 250 ㎖의 부피의 약 360 ㎎ 내지 1600 ㎎의 항-CD38 항체를 함유하는 정맥주사용 백(intravenous bag)으로서, 상기 항-CD38 항체는 (a) 아미노산 서열 DYWMQ(서열번호 1)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 TIYPGDGDTGYAQKFQG(서열번호 2)를 포함하는 CDR-H2 및 아미노산 서열 GDYYGSNSLDY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 (b) 아미노산 서열 KASQDVSTVVA(서열번호 4)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 SASYRYI(서열번호 5)를 포함하는 CDR-L2 및 아미노산 서열 QQHYSPPYT(서열번호 6)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 정맥주사용 백.

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