TW202108624A - 投予抗ｃｄ３８抗體的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療患有多發性骨髓瘤的人類個體的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體投予10mg/kg艾薩妥昔單抗，其中10mg/kg艾薩妥昔單抗的每次輸注的體積是250ml。本文還提供治療患有多發性骨髓瘤的人類個體的方法，所述方法包括將抗CD38抗體在28天周期中投予，其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予，其中將所述CD38抗體在所述第一個28天周期後的每個28天周期的第1天和第15天投予；並且其中將所述抗CD38抗體以10mg/kg或20mg/kg的劑量投予。

Description

投予抗CD38抗體的方法
本揭示內容涉及通過投予抗CD38抗體治療多發性骨髓瘤的方法。
治療性抗體已經改進了治療患有復發性和/或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的患者的選擇。然而，治療性抗體通常是通過靜脈內輸注來投予，並且輸注反應(IR)是經常報告的副作用。IR的症狀(例如，皮疹、蕁麻疹、潮紅、心率和/或血壓的變化、發熱、呼吸困難和/或惡心)需要及時管理以避免包括死亡在內的嚴重的不良事件。用於減輕IR的風險(或使輕度IR消退)的策略包括在連續兩天或更多天內減慢輸注速率、暫時中斷輸注、和/或分割輸注劑量。然而，漫長和/或頻繁的靜脈內輸注可能對於患者是昂貴的、繁重的和不方便的，從而導致降低對治療方案的依從性。另外，漫長和/或頻繁的IV輸注需要延長的住院期和更長的觀察時間，因此增加了醫院工作人員的工作負荷。本領域中需要投予用於治療RRMM的治療性抗體的安全且有效的方法，所述方法對於患者、醫師和其他醫務人員也更方便。
在一些實施例中，提供用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，抗CD38抗體的投予)是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供將抗CD38抗體投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺 基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的第一輸注在前30分鐘內以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第二靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。在一些實施例中，將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第三靜脈內輸注，其 中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。在一些實施例中，將所述抗CD38的第三靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體是至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在第一個28天周期中投予，其中所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注是在所述第一個28天周期的第1天投予，所述抗CD38抗體的第二靜脈內輸注是在第8天投予，所述抗CD38抗體的第三靜脈內輸注是在第15天投予，並且所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注是在第22天投予。
在一些實施例中，所述方法包括在第四靜脈內輸注後向所述個體投予所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注，其中對於所述一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次，將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。在一些實施例中，將第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一 次或多次後續靜脈內輸注中的每一次在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在第一個28天周期後的一個或多個後續28天周期中投予，其中在第一個28天周期後一個或多個後續28天周期中的每一個的第1天和第15天投予在第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次。
在一些實施例中，提供用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少三次靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3；其中將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200 mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；並且其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
在一些實施例中，提供將抗CD38抗體投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少三次靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3；其中將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；並且其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且 其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述方法還包括在第三靜脈內輸注後向所述個體投予所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注，其中對於所述一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次，將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。在一些實施例中，將第三靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。
在一些實施例中，提供用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，抗 CD38抗體的投予)是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供將抗CD38抗體投予有需要的個體的方法，所述方法包括將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在第一個28天周期中投予，並且將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天將抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天 將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續下一個30分鐘，並且其中在前60分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在一個或多個後續28天周期中進一步投予，並且將所述抗CD38抗體在每個後續28天周期的第1天和第15天以至少10mg/kg的劑量投予，在一個或多個後續周期中投予的所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml。在一些實施例中，在每個後續28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
在一些實施例中，提供用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體安全地投予所述抗CD38抗體的至少第一劑量，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第一劑量是在約1.5小時與約6.5小時的持續時間內輸注，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的 CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，抗CD38抗體的投予)是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供將抗CD38抗體安全地投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一劑量，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第一劑量是在約1.5小時與約6.5小時的持續時間內輸注，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的至少第二劑量通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第二劑量是在約0.5小時與約3.5小時的持續時間內輸注。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體的至少第三劑量通過靜脈內輸注投予所述個體，其 中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第三劑量是在約0.5小時與約1.5小時的持續時間內輸注。在一些實施例中，在約0.5小時與約1.5小時之間的持續時間內輸注在第三劑量後的在250ml體積中的至少10mg/kg抗CD38抗體的每個劑量。在本文的任何方法的一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的劑量是10mg/kg或20mg/kg。
在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷輸注反應(IR)。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷嚴重程度大於1級的IR。在一些實施例中，所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷嚴重程度為2級或更高級的IR。在一些實施例中，所述個體在通過靜脈內輸注投予所述抗CD38抗體之前沒有出於預防或最小化輸注反應的目的預先接受使用以下各項中的一種或多種的前驅用藥：鎮痛藥、抗酸藥、抗炎劑、抗組胺藥。
在一些實施例中，提供靜脈內(IV)袋，其含有250ml的10mg/kg劑量的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的10mg/kg劑量是基於要投予所述抗CD38抗體的患者的體重來計算的。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)從濃縮的配製品(例如，本文所述的配製品)稀釋至0.9%氯化鈉、5%葡萄糖或5%右旋糖中。在一些實施例中，所述袋含有在約360mg與約1600mg之間、在約450mg與約16000mg之間、在約450mg與1140mg之間、或在約450mg與約910mg之間，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，含有250ml體積中的10mg/kg劑量的抗CD38抗體的靜脈內袋還包含0.9%氯化鈉或5%右旋糖。
在一些實施例中，提供用於治療個體的多發性骨髓瘤的方法中的抗CD38抗 體，所述方法包括向所述個體投予抗CD38抗體、泊馬度胺和地塞米松，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3，其中將所述抗CD38抗體在28天周期中投予；其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予；其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期後的每個28天周期的第1天和第15天投予；並且其中將所述抗CD38抗體以10mg/kg或20mg/kg的劑量投予。
在一些實施例中，提供治療患有多發性骨髓瘤的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予抗CD38抗體、泊馬度胺和地塞米松，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3，其中將所述抗CD38抗體在28天周期中投予；其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予；其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期後的每個 28天周期的第1天和第15天投予；並且其中將所述抗CD38抗體以10mg/kg或20mg/kg的劑量投予。
在一些實施例中，所述個體具有選自以下各項的至少一種高風險細胞遺傳學異常：17p缺失、4(4；14)易位和t(14；16)易位。在一些實施例中，所述個體具有至少兩種高風險細胞遺傳學異常。
在一些實施例中，所述多發性骨髓瘤是復發性/難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，所述個體是針對多發性骨髓瘤的最近先前療法難治的。在一些實施例中，所述個體是來那度胺難治的。在一些實施例中，所述個體的針對多發性骨髓瘤的最近先前療法是來那度胺。在一些實施例中，所述個體是蛋白酶體抑制劑難治的。在一些實施例中，所述個體的最近先前療法是蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑選自：硼替佐米、卡非佐米、瑪利佐米、奧洛佐米和伊沙佐米。在一些實施例中，所述個體接受使用來那度胺和蛋白酶體抑制劑的先前療法，並且將所述來那度胺以組合的形式投予所述個體。在一些實施例中，所述個體接受使用來那度胺和蛋白酶體抑制劑的先前療法，並且將所述來那度胺分開投予所述個體(例如，各自在不同的先前治療線期間投予)。在一些實施例中，所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少兩種先前療法。在一些實施例中，所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少三種先前療法。
在一些實施例中，所述個體患有呼吸障礙、胸部障礙和/或縱隔障礙。在一些實施例中，所述呼吸障礙是慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，所述呼吸障礙是哮喘。在一些實施例中，所述呼吸障礙是支氣管痙攣。
在一些實施例中，將所述抗CD38抗體與至少一種另外的藥劑結合投予所述 個體。在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含免疫調節藥物。在一些實施例中，所述免疫調節藥物是來那度胺或泊馬度胺。在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米、卡非佐米、瑪利佐米、奧洛佐米和伊沙佐米。在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含皮質類固醇。在一些實施例中，所述皮質類固醇是地塞米松。
在一些實施例中，提供用於根據本文所提供實施例的方法治療患有多發性骨髓瘤的個體的包含艾薩妥昔單抗的套組。
圖1提供 實例1A 中所述臨床試驗的研究設計的示意圖。
圖2顯示與在根據標準輸注方案投予艾薩妥昔單抗的平行試驗中隨著輸注次數經歷2級或3級輸注反應(IR)的患者百分比相比(輸注速率量測為mg/h)，在實例1B中所述的臨床試驗中隨著輸注次數經歷2級或3級輸注反應(IR)的患者百分比(艾薩妥昔單抗輸注速率量測為ml/h)。
圖3提供與在根據標準輸注方案投予艾薩妥昔單抗的平行臨床試驗中艾薩妥昔單抗輸注的中值持續時間(小時)相比，在實例1B中所述的臨床試驗中艾薩妥昔單抗輸注的中值持續時間(小時)。
圖4提供Logit Emax模型，其最好地描述了在實例2中所述的建模研究中艾薩妥昔單抗暴露與ORR之間的關係。CT4W=在4周時的C低谷。
圖5提供在實例2中所述的建模研究中，反應者和無反應者隨CT4W四分位數 的分佈。BOR=最佳總體反應。
圖6提供在實例2中所述的建模研究中預測的反應概率與CT4W之間的關係。BMPC=骨髓漿細胞百分比。
圖7提供來自實例2中所述的建模研究的疾病模型，其包括暴露驅動的腫瘤生長抑制(TGI)和藥動學模型。通過暴露驅動的TGI模型充分描述血清M蛋白動力學。使用聯合模型解釋退出。
圖8提供對於所指示的投予方案，對模型預測的與觀察到的血清M蛋白縱向動力學的比較。
圖9A-圖9B提供對使用所指示投予方案的艾薩妥昔單抗單一療法的臨床試驗模擬。模擬了5000次臨床試驗，每次100名患者。圖9A顯示使用來自實例2中所述的建模研究的E-R模型類比的總體反應率(RR)。從168名真實患者對臨床試驗模擬中的100名患者進行再取樣，假定所述真實患者對於每次模擬實驗接受相同的劑量水準。圖9B顯示使用來自實例2中所述的建模研究的疾病M蛋白模型類比的在基線後八周時M蛋白的變化百分比。每次臨床試驗模擬是基於122名真實患者，假定所述真實患者接受相同的劑量水準。
圖10提供實例3中所述研究的1期和2期的患者佈置。SD=標準差。
圖11提供在實例3中所述研究的1期周期1中，艾薩妥昔單抗(平均艾薩妥昔單抗濃度)的藥動學分佈圖(pharmacokinetic profile)。
圖12提供實例2中所述研究的2期中最佳反應和治療時間的Swimmer圖。用20mg/kg QW/Q2W的艾薩妥昔單抗劑量治療患者。AE，不良事件；CR，完全反應；MR，最小反應；NE，無法評價；ORR，總體反應率；PD，進展性疾病；PR， 部分反應；SD，穩定疾病；UNCPD，未確認的PD；VGPR，極佳的部分反應。
圖13A-圖13B提供在實例3中所述的研究中以20mg/kg QW/Q2W用艾薩妥昔單抗治療的患者的無進展存活期(圖13A)和總存活期(圖13B)的Kaplan-Meier圖。
圖14顯示在以10mg/kg QWx4/Q2W或20mg/kg QWx4/Q2W的劑量接受艾薩妥昔單抗的患者中，CD38受體密度與臨床反應之間的關係。
圖15顯示被投予艾薩妥昔單抗、泊馬度胺和地塞米松的患者的無進展存活期(PFS)的Kaplan-Meier圖，其中將艾薩妥昔單抗從250ml的固定輸注體積投予所述患者。
圖16顯示被投予艾薩妥昔單抗、泊馬度胺和地塞米松的患者的總存活期(OS)的Kaplan-Meier圖，其中將艾薩妥昔單抗從250ml的固定輸注體積投予所述患者。
相關申請案的交叉引用
本申請案要求以下專利申請案的優先權益：2020年3月3日提交的歐洲專利申請號EP20305223.8；2019年9月11日提交的美國臨時申請號62/899,088；2019年6月12日提交的美國臨時申請號62/860,739；和2019年5月14日提交的美國臨時申請號62/847,825，每個所述申請案的內容通過引用以其整體併入本文。
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將以下提交的ASCII文字檔案的內容通過引用以其整體併入本文：序列表的 電腦可讀形式(CRF)(檔案名稱：183952031742SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年5月12日，大小：11KB)。
用於治療多發性骨髓瘤(包括復發性和/或難治性多發性骨髓瘤“RRMM”)的治療性抗體具有在靜脈內投予時引起輸注反應(IR)的潛力。在靜脈內輸注的24小時期間或24小時內，IR呈現多種症狀，包括例如皮疹、蕁麻疹、潮紅、心率和/或血壓的變化、發熱、呼吸困難和/或惡心等。IR的嚴重程度可以在輕度至危及生命的範圍內，但是在所有情況下，對患者的初始症狀的及時關注和立即反應都是必需的。已經採取多種策略來減輕和/或預防IR，所述策略例如包括減慢輸注速率、中斷輸注和在連續兩天或更多天內分割輸注。然而，此類策略可能給患者帶來不便並增加醫療成本。另外，延長的住院期和頻繁的醫院就診增加醫院工作人員的工作負荷。
本文提供治療多發性骨髓瘤(例如，RRMM)的方法，所述方法包括將有效量的抗CD38抗體(例如，10mg/kg艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注投予個體，其中每次抗CD38抗體輸注的體積是250ml。申請人發現，這種固定體積的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)可以快速輸注，從而在不損害患者安全性的情況下顯著縮短持續時間。
本文還提供治療多發性骨髓瘤(例如，RRMM)的方法，所述方法包括在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天將20mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)投予個體，以及在第一個28天周期後的每個後續28天周期的第1天和第15天中的每一天將20mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾 薩妥昔單抗)進一步投予所述個體。
定義
除非上下文另有明確說明，否則如在本說明書及申請專利範圍中所使用的單數形式“一種/一個(a)”、“一種/一個(an)”和“所述”包括複數指示物。因此，例如，提及“一種分子”時任選地包括兩種或更多種此類分子的組合等。
如本文所用的術語“約”是指熟習此項技術者容易知道的相應值的常用誤差範圍。本文提及“約”某一值或參數時包括(並描述)涉及該值或參數本身的實施例。“持續反應”是指對預防或延遲疾病(例如多發性骨髓瘤)進展和/或改進停止治療後的一種或多種反應標準的持續作用。例如，可以根據以下文獻中的標準量測對多發性骨髓瘤的治療的反應：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8)：e328-e346)；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473。(還參見本文中的 表14 )。在一些實施例中，持續反應具有與治療持續時間至少相同的持續時間，治療持續時間的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X長度。
術語“藥物配製品”是指如下製劑，其形式使得活性成分的生物活性有效，並且其不含對會被投予所述配製品的受試者具有不可接受的毒性的另外的組分。此類配製品是無菌的。“醫藥上可接受的”賦形劑(媒劑、添加劑)是可以合理地投予受試哺乳動物以提供所採用活性成分的有效劑量的那些。
如本文所用的術語“治療”是指被設計以在臨床病理學過程期間改變所治療的疾病或細胞(例如癌細胞)的典型過程的臨床干預。所需治療效果包括降低 疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態、以及消退或改進的預後。例如，如果與癌症相關的一種或多種症狀被減輕或消除，包括但不限於減少癌細胞的增殖(或破壞癌細胞)、減少由疾病所致的症狀、提高患有疾病的那些個體的生活品質、減少治療疾病所需的其他藥物的劑量、和/或延長個體的存活，則個體被成功“治療”。
如本文所用，“延遲疾病的進展”意指推遲、阻礙、減慢、遲滯、穩定和/或推延疾病(如癌症)的發展。該延遲可以具有不同的時間長度，這取決於病史和/或所治療的個體。對於熟習此項技術者顯而易見的是，足夠或顯著的延遲實際上可以涵蓋預防，因為使個體不會患上疾病。例如，可以延遲晚期癌症，如轉移的發展。
“有效量”至少是實現特定障礙的可量測改進或預防所需的最小量。本文的有效量可以根據諸如以下的因素而變化：患者的疾病狀態、年齡、性別和體重，以及抗體在個體體內引發所需反應的能力。有效量也是其中治療有益作用超過治療的任何毒性或有害影響的量。對於預防性用途，有益的或所需的結果包括諸如以下的結果：消除或降低風險、減輕嚴重程度、或延遲疾病(包括疾病的生化、組織學和/或行為症狀、疾病、其併發症和在所述疾病發展期間呈現的中間病理表型)的發作。對於治療性用途，有益的或所需的結果包括諸如以下的臨床結果：減少疾病所致的一種或多種症狀、提高患有疾病的患者的生活品質、減少治療疾病所需的其他藥物的劑量、如通過靶向來增強另一種藥物的效果、延遲疾病進展和/或延長存活。在癌症或腫瘤的情況下，有效量的藥物可具有以下作用：減少癌細胞的數量；減小腫瘤大小；抑制(即，在某種程度上減慢或 合意地停止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(即，在某種程度上減慢並合意地停止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；和/或在某種程度上減輕與障礙相關的一種或多種症狀。可以將有效量以一次或多次投予來投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或醫藥組合物的有效量是足以直接地或間接地完成預防性或治療性治療的量。如在臨床情況下所理解的，藥物、化合物或醫藥組合物的有效量可與或可不與另一種藥物、化合物或醫藥組合物結合來實現。因此，可以在投予一種或多種治療劑的情況下考慮“有效量”，並且如果單一藥劑與一種或多種其他藥劑結合可以實現或實現了所需結果，則可以認為所述單一藥劑是以有效量投予。
如本文所用，“與......結合”是指除了一種治療模態外，還投予另一種治療模態。因此，“與......結合”是指在將一種治療模態投予個體之前、期間或之後，投予另一種治療模態。
“受試者”或“個體”出於治療目的是指分類為哺乳動物的任何動物，包括人類、家畜和農場動物，以及動物園動物、運動動物或寵物動物，如狗、馬、貓、牛等。較佳地，哺乳動物是人類。
術語“抗體”在本文中以最廣泛的意義使用並且明確涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)以及抗體片段，只要它們展現出所需生物學活性即可。如本文所用的術語“總體反應率”或“ORR”是指具有嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳的部分反應(VGPR)和部分反應(PR)的患者的比例，如由IRC使用以下文獻中所述的IMWG反應標準來評估：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8)：e328-e346；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473。還參見 表14 。
以下描述闡述了示例性方法、參數等。然而，應認識到，這個描述並不意圖作為對本揭示內容的範圍的限制，而是作為示例性實施例的描述而提供。
概述
本文提供治療個體的多發性骨髓瘤或延遲多發性骨髓瘤的進展的方法，所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少兩種先前療法(例如，如來那度胺和蛋白酶體抑制劑)。在一些實施例中，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述受試者投予10mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)，其中10mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注是在250ml體積中。在一些實施例中，在輸注期間或之後，所述個體沒有經歷IR(或僅經歷輕度IR)。在一些實施例中，所述方法包括在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天將20mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)投予所述個體。在一些實施例中，所述方法包括在第一個28天周期後的一個或多個後續28天周期中將抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)進一步投予所述個體。在一些實施例中，所述方法包括在第一個28天周期後的每個後續28天周期的第1天和第15天中的每一天將20mg/kg的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)進一步投予所述個體。
抗CD38抗體
在一些實施例中，抗CD38抗體與人類CD38結合。在一些實施例中，抗CD38 抗體是人類抗體人類化抗體或嵌合抗體在一些實施例中，抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，抗CD38抗體包含重鏈可變結構域(VH)，所述重鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：7至少90%(例如，91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%中的至少任一個，包括這些值之間的任何範圍)相同的胺基酸序列。另外地或可替代地，在一些實施例中，抗CD38抗體包含輕鏈可變結構域(VL)，所述輕鏈可變結構域包含與SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9至少90%(例如，91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%中的至少任一個，包括這些值之間的任何範圍)相同的胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD38抗體包含含有SEQ ID NO：7的VH和含有SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9的VL。
Figure 109116104-A0202-12-0023-1
Figure 109116104-A0202-12-0023-2
(SEQ ID NO：7)
Figure 109116104-A0202-12-0023-3
Figure 109116104-A0202-12-0023-4
(SEQ ID NO：8)
Figure 109116104-A0202-12-0023-5
Figure 109116104-A0202-12-0023-6
(SEQ ID NO：9)
在一些實施例中，抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗(CAS登記號：1461640-62-9)。艾薩妥昔單抗也稱為hu38SB19和SAR650984，是WO 2008/047242和美國專利號8,153,765中描述的抗CD38抗體，所述兩個專利的內容通過引用以其整體併入本文。
艾薩妥昔單抗的重鏈包含以下胺基酸序列：
Figure 109116104-A0202-12-0024-7
Figure 109116104-A0202-12-0024-8
(SEQ ID NO：10)
並且艾薩妥昔單抗的輕鏈包含以下胺基酸序列：
Figure 109116104-A0202-12-0024-9
Figure 109116104-A0202-12-0024-10
(SEQ ID NO：11)
可以使用重組方法產生抗CD38抗體。對於抗抗原抗體的重組產生，將編碼所述抗體的核酸分離並插入可複製載體，用於進一步選殖(DNA的擴增)或用於表現。編碼抗體的DNA可以使用常規程式(例如，通過使用能夠與編碼所述抗體的重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針)容易地分離和測序。許多載體是可用的。載體組分通常包括但不限於以下各項中的一種或多種：信號 序列、複製起點、一種或多種標記基因、增強子元件、啟動子和轉錄終止序列。載體通常被轉化至適合於表現核酸的宿主細胞中。在一些實施例中，宿主細胞是真核細胞或原核細胞。在一些實施例中，真核細胞是哺乳動物細胞。有用的哺乳動物宿主細胞株的例子是用SV40轉化的猴腎CV1系(COS-7,ATCC CRL 1651)；人類胚腎系(293細胞或被亞選殖用於在懸浮培養物中生長的293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977))；幼倉鼠腎細胞(BHK,ATCC CCL 10)；小鼠支援細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23：243-251(1980))；猴腎細胞(CV1,ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76,ATCC CRL-1587)；人類宮頸癌細胞(HELA,ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK,ATCC CCL 34)；buffalo大鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138,ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2,HB 8065)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562,ATCC CCL51)；TRI細胞(Mather等人，Annals N.YAcad.Sci.383：44-68(1982))；MRC 5細胞；FS4細胞；和人類肝細胞瘤系(Hep G2)。其他有用的哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR-CHO細胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；和骨髓瘤細胞株，如NS0和Sp2/0。對於適合抗體產生的某些哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo，編輯，Humana Press，托托瓦市，新澤西州，2003)，第255-268頁。可使用例如羥基磷灰石層析、疏水相互作用層析、凝膠電泳、透析和親和層析來純化由細胞製備的抗CD38抗體，其中親和層析是通常較佳的純化步驟之一。通常，製備用於研究、測試和臨床應用的抗體的各種方法是本領域已確立的，與上述方法一致，和/或被熟習此項技術者認為是適 當的。
治療方法
包括來自250ml固定體積的抗CD38抗體的靜脈內輸注的治療
本文提供將抗CD38抗體投予(例如，安全地投予)有需要的個體(例如，人類個體)的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體投予10mg/kg(例如，至少10mg/kg)劑量的抗CD38抗體(例如，如下抗CD38抗體，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3)，其中所述抗CD38抗體的每個劑量是在250ml的體積中。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在一些實施例中，在通過靜脈內輸注投予抗CD38抗體期間或之後，所述個體沒有經歷輸注反應(IR)，其中所述抗CD38抗體是在250ml的體積中。在一些實施例中，所述個體在通過靜脈內輸注投予抗CD38抗體期間或之後僅經歷輕度IR，其中所述抗CD38抗體是在250ml的體積中。(關於IR和輕度IR的特徵的其他細節提供于本文中的其他地方。)
本文提供在個體(例如，人類個體)中治療多發性骨髓瘤(如復發性多發性骨髓瘤或復發性且難治性多發性骨髓瘤)或延遲所述多發性骨髓瘤的進展的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體投予10mg/kg(例如，至少10 mg/kg)的抗CD38抗體(例如，如下抗CD38抗體，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3)，其中每次輸注是在250ml的體積中。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的劑量是20mg/kg。
在一些實施例中，在第一個28天周期中將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)投予所述個體。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中投予所述個體。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前一小時後將輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個 28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.2、6.3、6.4或6.5小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約3.3與約6.1小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約3.2與5.5小時之間，如在約3.36與約5.32小時之間。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約3.8與4.2小時之間，如約3.94小時。在一些實施例中，輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將輸注速率增加50ml/hr，持續下一個30分鐘，並且其中在前60分鐘後將輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml的所述抗CD38 抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.5與約3.5小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.4與2.7小時之間，如在約1.52與約2.6小時之間。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.5與2.0小時之間，如約1.88小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且在前30分 鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.2與約3.4小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.03與約1.87小時之間。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天，輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.27小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下 各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.1與約2小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.18與約1.52小時之間。在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.27小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在一個或多個後續28天周期中(例如，在第一個28天周期後)，在每個後續28天周期的第1天和第15天中的每一天，將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量進一步投予，其中所述抗CD38抗體是在250ml的體積中。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率 每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.1與約1.6小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.19與約1.41小時之間。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.27小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第15天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第15天將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50 mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第15天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.2與約1.6小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.2與約1.46小時之間。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.27小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天或之後(例如，包括第一個28天周期的第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中， 在第一個28天周期的第15天或之後(例如，包括第一個28天周期的第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間在約0.7與約3.4小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，在第一個28天周期的第15天或之後(例如，包括第一個28天周期的第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.13與約1.53小時之間。在一些實施例中，在每個後續28天周期(例如，在第一個28天周期後)的第1天，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.25小時。
在一些實施例中，在第一輸注(例如，在第一個28天周期的第1天)後，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過0.5小時。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天之後(例如，包括第一個28天周期的第8天、第15天和第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5小時。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天或之後(例如，包括第一個28天周期的第15天或第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5小時。
本文還提供將抗CD38抗體安全地投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注(即，第一靜脈內輸注)投予至少第一10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體是在250ml 的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在安全地投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一些實施例中，在所述抗CD38抗體的輸注期間或之後，所述個體沒有經歷3級或更高級的IR。在安全地投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一些實施例中，在所述抗CD38抗體的第二輸注或後續輸注期間或之後，所述個體沒有經歷2級或更高級的IR。
在一些實施例中，10mg/kg劑量(即，例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量的第一劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注是在250ml的體積中，並且在前一小時內是以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中在前一小時後將輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注是在250ml的體積中，並且在前30分鐘是以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量的所 述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.2、6.3、6.4或6.5小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注的持續時間在約3.3與約6.1小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注的持續時間在約3.2與5.5小時之間，如在約3.36與約5.32小時之間。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注的持續時間在約3.8與4.2小時之間，如約3.94小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第一輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，將第二10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)通過靜脈內輸注(即，第二靜脈內輸注)投予有需要的個體，其中所述抗CD38抗體是在250ml的體積中。
在一些實施例中，10mg/kg劑量(即，例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量的第二劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二靜脈內輸注是在250ml的體積中，並且在前30分鐘內是以50mL/小時的輸注速率投予所述 個體，其中將輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量(即，例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量的第二劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二靜脈內輸注在250ml的體積中，並且在前30分鐘內是以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二靜脈內輸注在250ml的體積中，並且在前30分鐘內是以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注的持續時間在約1.5與約3.5小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注的持續時間在約1.4與2.7小時之間，如在約1.52 與約2.6小時之間。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注的持續時間大約在約1.5與2.0小時之間，如約1.88小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，第三10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)是在250ml體積中，並且是通過靜脈內輸注(即，第三靜脈內輸注)投予有需要的個體。在一些實施例中，10mg/kg劑量(即，例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量的第三劑量)的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第三輸注是在250ml的體積中，並且是以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第三輸注在250ml的體積中，並且在前30分鐘內是以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第三輸注的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，第三10mg/kg劑 量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1.2與約3.4小時之間，包括該範圍內的任何值。在一些實施例中，第三10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.03與約1.87小時之間。在一些實施例中，第三10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的輸注的持續時間在約1與1.5小時之間，如約1.27小時。在一些實施例中，10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第三輸注的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第三靜脈內輸注後將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續靜脈內輸注投予所述個體，其中所述一次或多次後續輸注中的每一次將10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)(例如，第四劑量、第五劑量、第六劑量等)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)提供給有需要的個體，並且其中所述抗CD38抗體的一次或多次後續輸注中的每一次是在250ml的體積中。所述一次或多次後續輸注包括但不限於例如第四輸注、第五輸注、第六輸注等。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注各自是在250ml的體積中，並且各自是以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注各自是在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述 個體，並且其中在前30分鐘後將輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)為止。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注中的每一次的持續時間不超過以下各項中的任一項：約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注中的每一次的持續時間在約0.7與約3.4小時之間，如在約1.1與約1.6小時之間，包括這些值內的任何值。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注中的每一次的持續時間在約1與2小時之間，如在約1.13與約1.53之間，或在約1.19與約1.41小時之間，包括這些範圍內的任何值。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注中的每一次的持續時間大約在約1與1.5小時之間，如約1.27小時或1.25小時。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的一次或多次後續輸注中的每一次的持續時間包括在輸注完成之前的暫時中斷。
在一些實施例中，在第一輸注(例如，在第一個28天周期的第1天)後，提供10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過0.5小時。在一些實施例中，在第一個28天周期的第1天之後(例如，包括第一個28天周期的第8天、第15天和第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，提供10mg/kg劑量 (例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過約0.5小時。在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天或之後(例如，包括第一個28天周期的第15天或第22天以及每個後續28天周期的第1天和第15天)，提供10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg劑量、或20mg/kg劑量)的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的每次輸注的持續時間不超過約0.5小時。
在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中投予(例如，靜脈內輸注)所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)期間或之後，所述個體沒有經歷輸注反應(IR)。在一些實施例中，以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中投予(例如，通過靜脈內輸注)所述抗CD38抗體在投予期間或之後沒有使所述個體經歷IR。在一些實施例中，在輸注所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)期間或之後，所述個體沒有經歷3級或更高級的IR。在一些實施例中，在所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注期間或之後，所述個體沒有經歷IR。在一些實施例中，在所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二輸注期間或之後，或者在所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的後續輸注中，所述個體沒有經歷IR。IR是指以對抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的靜脈內輸注的不良反應為特徵的障礙。IR可能在輸注期間或在輸注的24小時(如從輸注開始時起24小時)內發生。IR的體征或症狀包括以下各項中的一種或多種：感覺異常、胸痛、咳嗽、鼻塞、噴嚏、咽喉刺激、瘙癢、暈厥、潮紅、發冷、發熱、蕁麻疹、血管性水腫、皮疹、皮膚反應、發癢、斑狀丘疹、心動過速、低 血壓、呼吸困難、惡心、嘔吐、頭痛、背痛、胸部不適或非心源性胸痛、腹痛、腹部絞痛、支氣管痙攣、喉痙攣、哮鳴、呼吸道充血、多汗和紅斑。(其他細節參見例如，Doessegger等人(2015)Clin & Trans Immunol.4(7)：e39。)因此，在一些實施例中，所述個體沒有經歷這些體征或症狀中的任何一種或多種。
在一些實施例中，所述個體接受(例如，需要)前驅用藥，即，在輸注所述抗CD38抗體(例如艾薩妥昔單抗)之前投予用於預防或最小化IR的目的的藥物。在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中輸注所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)之前，所述個體接受使用以下各項中的一種或多種的前驅用藥用於預防或最小化IR的目的：鎮痛藥(例如，對乙醯胺基酚或撲熱息痛)、H2拮抗劑或抗酸藥(如雷尼替丁、西咪替丁、奧美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎劑(如皮質類固醇或非類固醇抗炎藥)、和/或抗組胺藥(如苯海拉明、西替利嗪、異丙嗪、右氯苯那敏)。
在一些實施例中，所述個體不接受(例如，需要)前驅用藥，即，在輸注所述抗CD38抗體(例如艾薩妥昔單抗)之前出於預防或最小化IR的目的投予的藥物。在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中輸注所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)之前，所述個體不接受(例如，需要)使用以下各項中的一種或多種的前驅用藥用於預防或最小化IR的目的：鎮痛藥(例如，對乙醯胺基酚或撲熱息痛)、H2拮抗劑或抗酸藥(如雷尼替丁、西咪替丁、奧美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎劑(如皮質類固醇或非類固醇抗炎藥)、和/或抗組胺藥(如苯海拉明、西替利嗪、異丙嗪、右氯苯那敏)。在一些實施例中，在完成所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單 抗)的輸注後，所述個體不接受(例如，需要)用於預防或最小化IR的藥物(例如，預防性用藥)。在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中投予(例如，靜脈內輸注)所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)後，所述個體沒有經歷延遲的輸注反應。在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量在250ml的體積中投予(例如，靜脈內輸注)所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中約任一時間內，所述個體沒有經歷延遲的輸注反應。在一些實施例中，在250ml體積中的第一、第二、第三、第四和/或第五輸注之前，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的前驅用藥或預防性用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第一、第二、第三和/或第四輸注之前，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的前驅用藥或預防性用藥。在一些實施例中，在開始250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第四輸注之前，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的前驅用藥或預防性用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第三輸注後的任何輸注開始之前，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的前驅用藥或預防性用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的任何輸注之前，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的前驅用藥或預防性用藥。在一些實施例中，所述個體不接受(例如，需要)在後 用藥(post-medication)，即，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的所述抗CD38抗體(例如艾薩妥昔單抗)的輸注完成後(例如，在輸注完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，投予用於預防或最小化IR的目的的藥物。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg劑量的所述抗CD38抗體(例如艾薩妥昔單抗)的輸注完成後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內，所述個體不接受(例如，需要)在後用藥，例如用於預防或最小化IR的目的。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第一、第二、第三、第四和/或第五輸注完成後(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的在後用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第一、第二、第三和/或第四輸注完成後(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的在後用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第四輸注完成後(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的在後用藥。在一些實施例中， 在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的第三輸注之後的任何輸注完成後(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的在後用藥。在一些實施例中，在250ml體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)劑量的抗CD38抗體的任何輸注完成後(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小時(包括這些值之間的任何範圍)中至少約任一時間內)，所述個體不接受(例如，需要)例如如上所述的在後用藥。在一些實施例中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的劑量以250ml的體積輸注所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)之前，所述個體不接受使用以下各項中的任何一種或多種的前驅用藥或在後用藥用於預防或最小化IR的目的：鎮痛藥(例如，對乙醯胺基酚或撲熱息痛)、H2拮抗劑或抗酸藥(如雷尼替丁、西咪替丁、奧美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎劑(如皮質類固醇或非類固醇抗炎藥)、和/或抗組胺藥(如苯海拉明、西替利嗪、異丙嗪、右氯苯那敏)。
在一些實施例中，在投予所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)後，所述個體經歷輕度IR。在一些實施例中，輕度IR是不超過1級或2級IR，如在國家癌症研究院的不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)4.03版(NCI-CTCAE v.4.03)中所定義。NCI-CTCAE v.4.03可在evs(dot)nci(dot)nih(dot)gov/ftp1/CTCAE/About(dot)html線上公開獲得。在一些實施例中，如果所述個體經歷輕度短暫反應(例如，本文所述的體征/症狀中的一 種或多種，如在開始輸注的24小時內)，其中不指示中斷輸注和/或其中不指示干預，則IR是1級IR。在一些實施例中，如果所述個體經歷反應(例如，本文所述的體征/症狀中的一種或多種，如在開始輸注的24小時內)，其中中斷輸注和/或其中指示干預，並且其中所述個體對治療(即，對IR的一種或多種體征或症狀(如本文所述的那些)的治療)及時反應，如在針對IR的治療的2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24小時(包括這些值之間的任何範圍)中約任一時間內反應，則IR是2級IR。在一些實施例中，針對IR的治療包括以下各項中的一種或多種：短期中斷輸注、給氧、投予支氣管擴張藥、投予皮質類固醇、投予組胺阻斷劑、以及以較慢速率重新開始輸注。
在一些實施例中，在250ml固定體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的第一靜脈內輸注期間或之後，例如，在第一個28天周期的第1天輸注期間，所述個體經歷輕度IR(例如，1級或2級IR)。在一些實施例中，在250ml固定體積中的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第二或後續輸注期間，所述個體未經歷IR(或未經歷另一IR)。例如，在一些實施例中，在第一個28天周期的第8天、第15天和第22天中的任一天以及在任何後續28天周期的第1天和第15天中的任一天，在250ml固定體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的輸注期間，所述個體未經歷IR(或未經歷另一IR)。
在一些實施例中，在例如根據本文所述的方法以250ml體積輸注抗CD38抗體後，所述個體沒有經歷中度或嚴重IR。在一些實施例中，所述個體沒有經歷如國家癌症研究院的不良事件通用術語標準4.03版(NCI-CTCAE v.4.03)中所 定義的3級、4級或5級的IR。在一些實施例中，如果所述個體經歷延長的IR體征/症狀(如本文所述)並且沒有對針對IR的藥物和/或對中斷輸注快速反應，則IR是3級IR。在一些實施例中，如果所述個體在初始改進後經歷IR體征/症狀(如本文所述)的復發，則IR是3級IR。在一些實施例中，如果個體因為IR體征/症狀(如本文所述)而需要住院，則IR是3級IR。在一些實施例中，如果體征/症狀(如本文所述)危及生命和/或需要緊急干預，則IR是4級IR。在一些實施例中，如果IR體征/症狀導致死亡，則IR是5級IR。
在一些實施例中，在250ml固定體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的第四靜脈內輸注期間或之後，所述個體沒有經歷任何等級的IR(例如，1級、2級、3級、4級或5級IR)。另外地或可替代地，在一些實施例中，在第四靜脈內輸注後250ml固定體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的任何靜脈內輸注期間或之後，所述個體沒有經歷任何等級的IR(例如，1級、2級、3級、4級或5級IR)。在一些實施例中，在250ml固定體積中的所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的第四輸注期間或第四輸注後的輸注期間，所述個體未經歷IR(或未經歷另一IR)。例如，在一些實施例中，在第一個28天周期的第22天以及在任何後續28天周期(即，在第一個28天周期後)的第1天和第15天中的任一天，在250ml固定體積中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的輸注期間，所述個體未經歷IR(或未經歷另一IR)。
在一些實施例中，在固定的250ml體積中並且被投予所述個體的抗CD38抗 體(如艾薩妥昔單抗)的劑量在治療期間不被減小，例如，無論所述個體是否經歷IR。
在一些實施例中，本文所述的抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)是在包含約20mg/mL抗體、約20mM組胺酸、約10%(w/v)蔗糖、約0.02%(w/v)聚山梨酯80的配製品(pH 6.0)中。在一些實施例中，本文所述的抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)是在包含約20mg/mL抗體、約100mg/mL蔗糖、2.22mg/mL組胺酸鹽酸鹽一水合物、約1.46mg/ml組胺酸和約0.2mg/ml聚山梨酯80的配製品中。在一些實施例中，所述配製品包含注射用水(WFI)，如無菌注射用水(SWFI)。在一些實施例中，所述配製品是無菌的。在一些實施例中，所述配製品的單次使用包含5ml配製品(即，100mg抗CD38抗體)。在一些實施例中，單次使用的5ml配製品是在例如配備有橡膠塞的I型6mL無色透明玻璃小瓶中提供。在一些實施例中，已確定所述小瓶的填充體積以確保取出5mL。在一些實施例中，填充體積是5.4mL。在一些實施例中，所述配製品的單次使用包含25ml配製品(即，500mg抗CD38抗體)。在一些實施例中，單次使用的25ml配製品是在例如配備有橡膠塞的30mL無色透明玻璃小瓶中提供。在一些實施例中，已確定所述小瓶的填充體積以確保取出25mL。在一些實施例中，在約2℃與約8℃之間的溫度下以及避光的情況下，所述配製品穩定至少約6、12、18、24、30或36個月，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，稀釋所述配製品用於在0.9%氯化鈉、5%葡萄糖或5%右旋糖中輸注。在一些實施例中，在約2℃與約8℃之間，稀釋的輸注溶液穩定長達約6、12、18、24、30、36、42或48小時，包括這些值之間的任何範圍。在一些實施例中，用於輸注的稀釋溶液在約2℃與約8℃之間 儲存(例如，持續長達約6、12、18、24、30、36、42或48小時，包括這些值之間的任何範圍)後是穩定的，並且在室溫下另外穩定8小時(包括輸注時間)。在一些實施例中，用於輸注的稀釋溶液在光存在下是穩定的。在一些實施例中，儲存用於輸注的稀釋溶液的袋是由以下各項製造的：聚烯烴(PO)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、具有二(乙基己基)鄰苯二甲酸酯(DEHP)的聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。在一些實施例中，用於輸注的管道是由PE、PVC(具有或不具有DEHP)、聚丁二烯(PBD)或聚氨酯(PU)製造的，具有管內篩檢程式(聚醚碸(PES)、聚碸或尼龍)。
對於投予患者，將適當體積的艾薩妥昔單抗稀釋於0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖或5%右旋糖的輸注袋中。在輸注袋中儲存不需要避光。將研究性醫藥產品在+2℃至+8℃下儲存。
在一些實施例中，提供靜脈內(IV)袋，其含有250ml的10mg/kg劑量(例如，至少10mg/kg，或20mg/kg)的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的10mg/kg劑量是基於要投予所述抗CD38抗體的患者的體重來計算的。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)從濃縮的配製品(例如，本文所述的配製品)稀釋至0.9%氯化鈉、5%葡萄糖或5%右旋糖中。在一些實施例中，所述袋含有在約360mg與約1600mg之間、在約450mg與約16000mg之間、在約450mg與1140mg之間、或在約450mg與約910mg之間，包括這些值之間的任何範圍。
包括投予10mg/kg或20mg/kg劑量的抗CD38抗體的治療
本文還提供在個體(例如，人類個體)中治療多發性骨髓瘤(如復發性多 發性骨髓瘤或復發性且難治性多發性骨髓瘤)或延遲多發性骨髓瘤的進展的方法，所述方法包括在第一個28天周期中通過靜脈內輸注向所述個體投予抗CD38抗體(例如，如下抗CD38抗體，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3)，並且其中在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，將所述抗CD38抗體以10mg/kg的劑量投予。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在第一個28天周期後的一個或多個後續28天周期中通過靜脈內輸注投予，其中在第一個28天周期後一個或多個後續28天周期中的每一個的第1天和第15天，將所述抗CD38抗體以10mg/kg的劑量投予。在一些實施例中，治療導致血清M蛋白從基線減少以下各項中的至少約任一項：40%、45%、50%、55%、60%、65%或大於65%。在一些實施例中，治療導致血清M蛋白從基線減少至少約52%。在一些實施例中，在約兩個治療周期後，血清M蛋白水準減少。在一些實施例中，所述抗CD38抗體包含：含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：9的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在一些實施例中，所述抗CD38抗體不與第二藥物組合投予(即，所述抗CD38抗體是作為單一療法投予)。
本文還提供在個體(例如，人類個體)中治療多發性骨髓瘤(如復發性多發性骨髓瘤或復發性且難治性多發性骨髓瘤)或延遲多發性骨髓瘤的進展的方法，所述方法包括在第一個28天周期中通過靜脈內輸注向所述個體投予抗CD38抗體(例如，如下抗CD38抗體，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3)，並且其中在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，將所述抗CD38抗體以20mg/kg的劑量投予。在一些實施例中，將所述抗CD38抗體在第一個28天周期後的一個或多個後續28天周期中通過靜脈內輸注投予，其中在第一個28天周期後一個或多個後續28天周期中的每一個的第1天和第15天，將所述抗CD38抗體以20mg/kg的劑量投予。在一些實施例中，治療導致血清M蛋白從基線減少以下各項中的至少約任一項：40%、45%、50%、55%、60%、65%或大於65%。在一些實施例中，治療導致血清M蛋白從基線減少至少約52%。在一些實施例中，在約兩個治療周期後，血清M蛋白水準減少。在一些實施例中，所述抗CD38抗體包含：含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)和含有SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：9的胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。在一些實施例中，所述抗CD38抗體不與第二藥物組合投予(即，所述抗CD38抗體是作為單一 療法投予)。
在一些實施例中，所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或至少六種先前療法(如7、8、9、10、11或12種先前療法)。在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤的先前療法是免疫調節藥物(例如，來那度胺、泊馬度胺和/或沙利度胺)。在一些實施例中，所述個體是免疫調節藥物難治的。在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤的先前療法是蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米和/或伊沙佐米)。在一些實施例中，所述個體是蛋白酶體抑制劑難治的。在一些實施例中，所述個體接受使用免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑的先前療法。在一些實施例中，免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑是組合投予。在一些實施例中，免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑是在分開的療法(例如，分開的治療方案)期間投予。在一些實施例中，所述個體是免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑難治的。
在一些實施例中，所述個體具有至少一種高風險細胞遺傳學異常(例如，在開始用抗CD38抗體治療之前)。在一些實施例中，所述至少一種高風險細胞遺傳學異常選自：17p缺失/del(17p)(TP53)、t(4；14)易位(FGFR3/IGH)和t(14；16)易位(IGH/MAF)。在一些實施例中，所述個體具有至少兩種高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，所述個體具有所有三種高風險細胞遺傳學異常。
接受包含抗CD38抗體的治療的個體的其他特徵
在一些實施例中，在最近先前療法(或治療線)(例如，在即將開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前的療法(或治療線))期間，所述個體顯示進展性疾病。在一些實施例中，在針對多發性 骨髓瘤的最近先前療法(或治療線)(例如，在即將開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的治療(包括投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療)之前的療法(或治療線))結束後60天內，所述個體顯示進展性疾病(PD)。在一些實施例中，進展性疾病(PD)是根據國際骨髓瘤工作組標準(參見例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8)：e328-e346；Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473；和本文中的 表14 )來定義的。在一些實施例中，治療線是單一藥劑、或者兩種或更多種藥劑的組合的
Figure 109116104-A0202-12-0053-137
1個完整周期，或者包括幹細胞移植的計畫連續療法。在一些實施例中，如果符合以下3種情況中的任何1種，則認為給定治療是新治療線：
1.在先前線中止後開始新治療線。如果治療方案因為任何原因中止並且開始不同的方案，則可以認為所述不同方案是新治療線。例如，如果方案中的所有藥物都已經停止，則認為該給定方案已經被中止。例如，如果方案的一些但不是所有藥物已經中止，則認為所述方案還沒有中止。在一些實施例中，中止、添加、取代或SCT的原因不影響如何計數治療線。變化的原因可能包括例如計畫療法的結束、毒性、進展、缺少反應、反應不足。
2.在現有方案中無計畫地添加或取代1種或多種藥物。可以將由於任何原因無計畫地添加新藥物或轉換成不同藥物(或藥物組合)認為是新治療線。
3.幹細胞移植(SCT)：在經歷>1次SCT的患者中，除了在具有預定間隔(如3個月)的計畫的串聯SCT的情況下，可以將每次SCT(自體的或同種異體的)認為是新治療線，不管所用調理方案是相同的還是不同的。通常，將計畫 的串聯SCT認為是1個治療線。通常將計畫的誘導和/或鞏固、用任何SCT維持(前線、復發、自體的或同種異體的)認為是1個治療線。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤難以治療。在一些實施例中，所述個體患有難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，患有難治性多發性骨髓瘤的個體是所有先前療法(或先前治療線)難治，但是至少對一種先前療法(或治療線)產生最小反應(MR)的個體。在一些實施例中，最小反應(MR)是根據國際骨髓瘤工作組標準(參見例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8)：e328-e346；Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473；和本文中的 表14 )來定義的。在一些實施例中，患有難治性多發性骨髓瘤的個體是對先前療法(或先前治療線)無反應的個體。在一些實施例中，對針對多發性骨髓瘤的療法(或治療線)“無反應”意味著，所述個體對針對多發性骨髓瘤的所述療法(或治療線)未能產生最小反應(MR)。在一些實施例中，對針對多發性骨髓瘤的療法(或治療線)“無反應”意味著，所述個體在針對多發性骨髓瘤的所述療法(或治療線)期間顯示進展性疾病。在一些實施例中，患有難治性多發性骨髓瘤的個體是從針對多發性骨髓瘤的最後療法結束起60天內顯示進展性疾病的個體。
在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤的先前治療(如來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑)對所述個體無效。在一些實施例中，先前治療“無效”意味著，在治療(如用來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑治療)進行中或在從治療(如用來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑治療)結束起60天內，所述個體顯示疾病進展(例如根據 表A 中的標準)。在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤的先前治療“無效”意味著，所述個體顯示對治療(如用來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑治療)的部分反應(PR)或更好的反應(例如，根據 表A 中的標準)，但是在中止治療(例如，如用來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑的治療)後6個月內展現疾病進展。在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤的先前治療“無效”意味著，在治療方案(例如，含有來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)的治療方案)的最少2個連續周期後，該個體發生毒性/不耐受。在一些實施例中，對含有蛋白酶體的方案的不耐受是指個體(例如，在開始所述方案之前未患周圍神經病變的個體)發生周圍神經病變或神經性疼痛。在一些實施例中，對含有來那度胺的方案的不耐受是指個體發生嚴重皮疹。
在一些實施例中，所述個體患有復發性且難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，患有復發性且難治性多發性骨髓瘤的個體是如下個體：從至少一種針對多發性骨髓瘤的先前療法(或治療線)復發，並且是針對多發性骨髓瘤的最近療法(或治療線)難治的。在一些實施例中，患有復發性且難治性多發性骨髓瘤的個體是如下個體：從至少一種針對多發性骨髓瘤的先前療法(或治療線)復發，是針對多發性骨髓瘤的最近療法(或治療線)難治的，並且是針對多發性骨髓瘤的最近療法(或治療線)之前的一種或多種療法(或治療線)難治的。在一些實施例中，患有復發性或難治性多發性骨髓瘤的個體是在最近療法(或治療線)結束後60天內顯示進展性疾病的個體。
在一些實施例中，所述個體是最近先前療法(或治療線)難治的。
在一些實施例中，所述個體患有復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)且 具有可量測的疾病(例如，血清M蛋白
Figure 109116104-A0202-12-0056-138
0.5g/dL，使用血清蛋白免疫電泳量測；和/或尿液M蛋白
Figure 109116104-A0202-12-0056-139
200mg/24小時，使用尿蛋白免疫電泳量測；和/或血清游離輕鏈(FLC)(即，FLC測定
Figure 109116104-A0202-12-0056-140
10mg/dl(
Figure 109116104-A0202-12-0056-141
100mg/L)和異常血清FLC比率(<0.26或>1.65)))，所述個體已經接受至少2種先前療法，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)，並且是最後治療線(即，最近治療線)難治的。在一些實施例中，所述個體具有充足的腎、肝和骨髓功能。
在一些實施例中，所述個體具有不良預後。在本文所提供的方法和用途的一些實施例中，所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種先前療法(或治療線)，或者多於四種先前療法(或治療線)，例如，5、6、7、8、9、10或11種先前療法(或治療線)中的至少任一種。
在一些實施例中，所述個體已經經歷至少一種使用來那度胺的先前療法(或治療線)。在一些實施例中，先前來那度胺療法(或治療線)包括來那度胺的至少兩個連續周期。在一些實施例中，先前來那度胺療法(或治療線)對所述個體無效(例如，無反應)。在一些實施例中，先前來那度胺療法(或治療線)無效的個體在使用來那度胺的療法(或治療線)期間未產生至少最小反應(MR)。在一些實施例中，先前來那度胺療法(或治療線)無效的個體在使用來那度胺的療法(或治療線)期間顯示進展性疾病(PD)。如本文其他地方所述，在一些實施例中，“最小反應”和“進展性疾病”是根據以下文獻中的標準評估的：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8)： e328-e346；以及Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473(還參見本文中的 表14 )。在一些實施例中，在針對多發性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或之後的療法(或治療線)期間(即，在包括投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前)，投予先前來那度胺療法。在一些實施例中，所述個體是來那度胺難治的。在一些實施例中，將先前來那度胺作為單一藥劑投予個體。在一些實施例中，將先前來那度胺與至少一種另外的藥劑結合投予所述個體。
在一些實施例中，所述個體已經經歷使用蛋白酶體抑制劑的至少一種先前療法(或至少一個先前治療線)。在一些實施例中，所述蛋白酶體抑制劑選自：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。在一些實施例中，使用蛋白酶體抑制劑的先前療法(或治療線)包括蛋白酶體抑制劑的至少兩個連續周期。在一些實施例中，先前蛋白酶體抑制劑療法(或先前治療線)對所述個體無效(例如，無反應)。在一些實施例中，使用蛋白酶體抑制劑的先前療法(或治療線)無效的個體在使用蛋白酶體抑制劑的療法(或治療線)期間未產生至少最小反應(MR)。在一些實施例中，使用蛋白酶體抑制劑的先前療法(或治療線)無效的個體在使用蛋白酶體抑制劑的療法(或治療線)期間顯示進展性疾病(PD)。在一些實施例中，在針對多發性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或之後的療法(或治療線)期間(即，在包括投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前)，投予先前蛋白酶體抑制劑療法。在一些實施例中，所述個體是蛋白酶體抑制劑(例如，如一種或多種蛋白酶體抑制劑)難治 的。在一些實施例中，將先前蛋白酶體抑制劑療法作為單一藥劑投予所述個體。在一些實施例中，將先前蛋白酶體抑制劑療法與至少一種另外的藥劑結合投予所述個體。
在一些實施例中，所述個體已經接受至少兩種先前療法(或治療線)，所述先前療法包括來那度胺(如本文中其他地方所述)和蛋白酶體抑制劑(如本文中其他地方所述)。在一些實施例中，在最近先前療法進行中或在最近先前療法完成後(例如，在包括投予抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前)，所述個體也顯示疾病進展。在一些實施例中，將來那度胺和蛋白酶體抑制劑組合投予所述個體。在一些實施例中，所述個體先前產生對來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑(單獨或組合投予)的部分反應(PR)或更大反應，但是在使用來那度胺和/或蛋白酶體抑制劑的所述療法(或治療線)結束的6個月內顯示進展性疾病(PD)。
在一些實施例中，所述個體已經接受使用泊馬度胺的先前療法(或至少一個先前治療線)。
在一些實施例中，所述個體患有呼吸障礙、胸部障礙和/或縱隔障礙。在一些實施例中，所述個體患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前，所述個體被診斷患有COPD。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之後，所述個體發生和/或被診斷患有COPD。在一些實施例中，所述個體患有哮喘。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前，所述個體被 診斷患有哮喘。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之後，所述個體發生和/或被診斷患有哮喘。在一些實施例中，所述個體患有(例如，經歷)支氣管痙攣。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前，所述個體經歷支氣管痙攣。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之後，所述個體發生支氣管痙攣。在一些實施例中，所述個體患有以下各項中的一種或多種：支氣管過敏、咳嗽、呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、氣腫、缺氧、肺浸潤、口咽痛、胸腔積液、胸膜痛、肺栓塞、肺動脈高壓、變應性鼻炎和鼻漏。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之前，所述個體經歷以下各項中的一種或多種：支氣管過敏、咳嗽、呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、氣腫、缺氧、肺浸潤、口咽痛、胸腔積液、胸膜痛、肺栓塞、肺動脈高壓、變應性鼻炎和鼻漏。在一些實施例中，在開始包括投予所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)的本文所述治療之後，所述個體發生以下各項中的一種或多種：支氣管過敏、咳嗽、呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、氣腫、缺氧、肺浸潤、口咽痛、胸腔積液、胸膜痛、肺栓塞、肺動脈高壓、變應性鼻炎和鼻漏。
在一些實施例中，所述個體未患原發性難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，患有原發性難治性多發性骨髓瘤的個體是在疾病過程期間從未對任何療法(或治療線)產生至少最小反應(MR)的個體。在一些實施例中，所述個體未患僅游離輕鏈(FLC)可量測的疾病。在一些實施例中，所述個體沒有接受使 用抗CD38抗體的先前治療。在一些實施例中，所述個體沒有接受使用艾薩妥昔單抗的先前療法(或先前治療線)。在一些實施例中，在使用抗CD38抗體的先前療法(或先前治療線)期間，所述個體沒有顯示進展性疾病(PD)。在一些實施例中，在使用抗CD38抗體的療法(或治療線)結束後60天內，所述個體沒有顯示PD。在一些實施例中，所述個體沒有接受使用泊馬度胺的先前療法(或先前治療線)。在一些實施例中，所述個體沒有接受先前同種異體造血幹細胞移植。
在一些實施例中，所述個體的年齡小於65歲。在一些實施例中，所述個體的年齡在65歲與小於75歲之間。在一些實施例中，所述個體的年齡是75歲或更大。在一些實施例中，所述個體是女性(例如有生育能力的育齡女性)。在一些實施例中，所述個體的東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態得分不大於0、不大於1、或者不大於2。在一些實施例中，根據多發性骨髓瘤國際分期系統(ISS)，所述個體處於I期、II期或III期。
單一藥劑和組合治療
在一些實施例中，本文所述的治療方法包括投予作為單一藥劑(例如，作為單一療法)的抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是與至少一種另外的藥劑(如兩種或更多種另外的藥劑)結合投予。所述另外的藥劑可以是小分子藥物或生物製品，如抗體。
在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含免疫調節藥物(IMiD®)。在一些實施例中，與抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)結合投予的IMiD®是沙利度胺、來那度胺和/或泊馬度胺。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾 薩妥昔單抗)和免疫調節藥物是進一步與皮質類固醇(例如，地塞米松或潑尼松)結合投予。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)是與來那度胺和地塞米松結合投予。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)是與泊馬度胺和地塞米松結合投予。在一些實施例中，抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)、免疫調節藥物(例如來那度胺)和皮質類固醇(例如，地塞米松)是進一步與抗凝血劑(例如，阿司匹林、華法林或肝素)結合投予。
在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，與所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)結合投予的所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米、卡非佐米、檸檬酸伊沙佐米、瑪利佐米和/或奧洛佐米。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)和所述蛋白酶體抑制劑是進一步與皮質類固醇(例如，地塞米松或潑尼松)結合投予。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)和所述蛋白酶體抑制劑是與IMiD®(例如，沙利度胺、來那度胺和/或泊馬度胺)結合投予。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是與卡非佐米、來那度胺和地塞米松結合投予。在一些實施例中，所述抗CD38抗體是與硼替佐米、來那度胺和地塞米松結合投予。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)和所述蛋白酶體抑制劑是進一步與烷基化劑(例如，包括但不限於環磷醯胺、環磷醯胺一水合物、苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、美法侖氟芬胺、鹽酸美法侖、噻替派、曲奧舒凡)結合投予。在一些實施例中，所述抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)是與硼替佐米、來那度胺和地塞米松結合投予。
另外地或可替代地，在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)，例如但不限於帕比司他或乳酸帕比司他)。另外地或可替代地，在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含蒽環類藥物，例如但不限於柔紅黴素、多柔比星、鹽酸多柔比星、伊達比星、脂質體鹽酸多柔比星、米托蒽醌、聚乙二醇化脂質體多柔比星或聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星。另外地或可替代地，在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含皮質類固醇，例如但不限於倍他米松、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、甲基潑尼龍、潑尼松龍或潑尼松。另外地或可替代地，在一些實施例中，所述至少一種另外的藥劑包含長春花生物鹼，例如但不限於長春新堿或硫酸長春新堿。
製品或套組
在本發明的另一個實施例中，提供包含抗CD38抗體(諸如艾薩妥昔單抗)的製品或套組。在一些實施例中，所述製品或套組還包含包裝插頁，所述包裝插頁包含在已經接受針對多發性骨髓瘤的至少兩種先前療法(例如，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑)的個體中使用抗CD38抗體(例如，艾薩妥昔單抗)治療多發性骨髓瘤(例如，難治性多發性骨髓瘤或復發性且難治性多發性骨髓瘤)或延遲多發性骨髓瘤的進展的說明書。在一些實施例中，所述製品或套組還包含包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤包含根據本文所述的方法投予抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的一個或多個10mg/kg劑量的說明書，其中每個劑量是在250ml的體積中。在一些實施例中，所述製品或套組還包含包裝插頁或標籤，所述包裝插頁或標籤包含投予20mg/kg抗CD38抗體(如艾薩妥昔單抗)的說明 書。
說明書被視為足以使得熟習此項技術者能夠實施本發明。除了本文所示和所述的那些修改之外，本發明的各種修改對於熟習此項技術者而言從上文的描述將變得清楚並且落入申請專利範圍的範圍內。本文引用的所有公開、專利和專利申請案出於所有目的通過引用以其整體特此併入。
實例1A：用於評價與泊馬度胺和地塞米松組合的艾薩妥昔單抗短持續時間固定體積輸注用於復發性和/或難治性多發性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的初步結果.
該實例描述多中心、開放標籤、非比較性1b期研究，所述研究評估在患有復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的患者中使用固定輸注體積的與泊馬度胺和地塞米松(Pd)組合的艾薩妥昔單抗(I)的簡化輸注投予，所述患者先前已經暴露於蛋白酶體抑制劑和免疫調節藥物並且對於最近療法是復發性/難治性的。
I.研究目標
該研究的主要目標是評價與泊馬度胺和地塞米松(Pd)組合的從固定輸注體積投予的艾薩妥昔單抗(I)的可行性，如通過
Figure 109116104-A0202-12-0063-142
3級輸注反應(IR)的發生所評估。
該研究的次要目標是：(1)評價以固定輸注體積與Pd組合投予艾薩妥昔單抗的輸注持續時間；(2)評價與以固定體積的艾薩妥昔單抗投予組合的Pd的安全性特徵；(3)評價與Pd組合的艾薩妥昔單抗的免疫原性；和(4)基於國際骨髓瘤工作組(IMWG)反應標準和在RRMM患者中的反應持續時間(參見 表14 )(Kumar 等人，(2016)Lancet Oncol.17(8)：e328-e346；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473.)描述艾薩妥昔單抗與Pd的組合在總體反應率(ORR，即，CR+VGPR+PR)和臨床受益率(CBR，即，CR+VGPR+PR+MR)方面的功效。
該研究的探索性目標是：(1)研究多發性骨髓瘤分子亞型(如通過細胞遺傳學所定義)和臨床反應；(2)研究免疫遺傳決定簇、免疫表型與臨床反應的參數之間的關係；(3)評估實現完全反應(CR)的患者的最小殘留疾病(MRD)並與臨床結果(參見 表14 )相關聯；和(4)研究在免疫電泳和免疫固定測定中艾薩妥昔單抗對M蛋白評估的潛在干擾。
II.研究群體
A.納入標準
如果患者滿足所有以下標準，則考慮將合格患者納入該研究中：
˙患者先前已經基於標準準則被診斷患有多發性骨髓瘤(MM)，並且因為MM已經在根據IMWG標準的反應後復發而需要治療。
˙患者接受至少兩種先前療法，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑，並且在最後療法時或在最後療法完成後已經顯示疾病進展。
˙患者患有定義為以下各項中的至少一種的可量測疾病：
o 血清M蛋白
Figure 109116104-A0202-12-0064-143
0.5g/dL(
Figure 109116104-A0202-12-0064-144
5g/L)。
o 尿液M蛋白
Figure 109116104-A0202-12-0064-145
200mg/24小時。
o 血清游離輕鏈(sFLC)測定：涉及FLC測定
Figure 109116104-A0202-12-0064-146
10mg/dL(
Figure 109116104-A0202-12-0064-147
100mg/L)和異常血清FLC比率(<0.26或>1.65)。
˙招募到該試驗中的所有患者都予以登記並遵守POMALYST REMSTM程式的所有要求(www(dot)pomalystrems(dot)com)。
B.排除標準
符合以下標準中的任一項的患者對於該研究是不合格的：
˙男性或女性患者的年齡小於18歲。
˙在招募前3年內診斷為另一種惡性腫瘤或對其治療的患者，但完全切除的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌(原位惡性腫瘤)或治癒性療法後的低風險前列腺癌除外。
˙東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態得分大於2，或預期壽命小於或等於3個月的患者。
˙臨床實驗室排除標準：如果篩選實驗室結果如下，則排除患者：
o 絕對嗜中性球計數(ANC)<1000個細胞/μl(1.0 x 109/L)。在先前7天內無法使用生長因子。
o 天門冬胺酸胺基轉移酶(AST/SGOT)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT/SGPT)
Figure 109116104-A0202-12-0065-148
2.5 x 正常值上限(ULN)。
o 在先前7天中沒有血小板輸注的情況下血小板計數<50 000個細胞/μl(50 x 109/L)。
o 總膽紅素>1.5 x ULN。
o 根據MDRD方程使用<30mL/min計算的肌酸酐清除率(CrCl)：
■腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)=175 x (Scr)-1.154 x (年齡)-0.203 x (0.742，如果是女性) x (1.212，如果是非裔美國人)，其中Scr是血清肌酸(以mg/dL 計)並且年齡是以歲計。
o 高於ULN範圍的血清鈣(針對白蛋白矯正)水準。如果用標準治療使高鈣血症恢復正常，則允許高鈣血症的治療並且允許在該研究中招募患者。
˙最初對使用任何抗CD38單株抗體(MoAb)的先前療法是難治或不耐受的，或者在作為最後療法投予的抗CD38 MoAb期間(在實現
Figure 109116104-A0202-12-0066-149
MR的反應後)具有疾病進展。
˙在14天或研究藥物的5個半衰期(以較長者為准)內接受任何研究藥物。
˙在14天內的先前抗癌療法。
˙根據NCI CTC AE v.4.03未從先前治療消退的任何>1級的不良反應。允許脫髮或無疼痛的
Figure 109116104-A0202-12-0066-150
2級的周圍神經病變的存在。
˙用於活動性移植物抗宿主病(GVHD)的先前同種異體幹細胞移植，或者在納入試驗之前最後2個月中正在進行免疫抑制療法。
˙每天需要皮質類固醇(相當於10mg/天潑尼松持續超過連續7天，吸入式皮質類固醇除外，並且患者正在針對腎上腺功能不全進行治療/替代療法)。
˙已知患者為人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性、乙型肝炎表面抗原陽性，或者患有活動性丙型肝炎感染。
˙任何臨床上顯著的、不受控的醫學病症，根據研究者的看法，所述醫學病症會對患者造成過大風險或者可能會干擾依從性或對研究結果的解釋。
˙針對先前IMiDs®的多形紅斑或嚴重過敏史。
˙對IMiDs®、地塞米松、蔗糖、組胺酸(作為堿和鹽酸鹽)和聚山梨酯80或研究療法的任何組分的過敏或不耐受史，其不適合使用類固醇和H2阻斷劑的 前驅用藥或者將禁止使用這些藥劑的進一步治療。
˙對硼和或甘露醇過敏(即，在研究性醫藥產品(IMP)和/或非研究性醫藥產品(NIMP)含有硼和/或甘露醇的情況下)。
˙不能耐受血栓預防藥。
III.研究設計
A.主要終點
該研究的主要終點是在與Pd組合的來自固定輸注體積的艾薩妥昔單抗的前六次輸注期間報告的
Figure 109116104-A0202-12-0067-151
3級的IR的發生率。
B.次要終點
該研究的次要終點是：
i.輸注時間的持續時間
量測從艾薩妥昔單抗輸注開始到艾薩妥昔單抗輸注結束的輸注持續時間，不考慮臨時停止/中斷。
ii.安全性和免疫原性
通過收集治療緊急不良事件(TEAE)以及實驗室參數(血液學、生物化學和尿分析)、生命體征(心率、血壓和體重)、ECG、身體檢查和ECOG PS的變化來評估安全性。關於針對艾薩妥昔單抗的人類抗藥物抗體(ADA)的存在評估患者。將不良事件定義為被投予藥物產品的患者中的任何不幸的醫療事件，並且所述不良事件不一定與研究治療具有因果關係。
iii.功效
根據更新的IMWG反應標準(參見Kumar S.等人，Lancet Oncol.2016；17(8)： e328-e46；Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473；和本文中的 表14 )評估功效，以評價具有客觀反應的患者的百分比(總體反應率)，以及使用IMWG定義的反應標準的臨床受益反應率(CBR)，和反應持續時間。
C.探索性終點
針對基因組分析和多發性骨髓瘤分子亞型(使用細胞遺傳學)分析骨髓和/或血液樣品，並且針對CD38 mRNA的水準分析骨髓。將這些標記與臨床反應相關聯。另外，針對與臨床反應相關的免疫遺傳決定簇(如Fc多態性、人類白血球抗原(HLA)和殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)等)，對血液樣品進行細胞遺傳學分析。還評估外周血中的免疫表型(如B細胞、T細胞和自然殺傷(NK)細胞子集)與臨床反應的參數的相關性。最後，在CR患者中通過測序評估MRD，並將其與臨床結果相關聯。
D.統計學方法
所報告的
Figure 109116104-A0202-12-0068-152
3級的IR的發生率決定了樣品大小。對於總共約40名患者，如果95% CI的下界>5.5%；即，如果
Figure 109116104-A0202-12-0068-153
6名患者具有
Figure 109116104-A0202-12-0068-154
3級的IR，則不會認為艾薩妥昔單抗的所述固定輸注體積是可行的。
對所有分析的統計學評價都是描述性的並且是基於所治療的所有患者來進行，所述患者完成了至少6次艾薩妥昔單抗輸注或提前終止研究治療(決定性的治療結束)。使用可用資料的數量、平均值、標準差、中值、最小值和最大值來總結連續資料。使用患者的數量和百分比來總結分類和順序資料。使用Clopper-Pearson方法以95%信賴區間分析，對於IR評估可評價的患者中，在前六 次艾薩妥昔單抗輸注內具有
Figure 109116104-A0202-12-0069-155
3級的IR的患者的數量(百分比)。
E.研究參與的持續時間
單獨患者的研究持續時間包括長達21天的用於納入的篩選階段。治療階段持續直到疾病進展、不可接受的AE或其他中止原因為止。在最後使用研究性醫藥產品/非研究性醫藥產品(IMP/NIMP)後追蹤患者最少30天，或者在未消退的IMP/NIMP相關不良事件(AE)的情況下追蹤患者超過30天。對於所有患者，在隨訪階段期間追蹤在研究治療中止時正在發生的任何研究治療相關的不良事件以及所有嚴重不良事件(SAE)(不考慮它們與研究治療的因果關係)，直到消退或穩定為止。主要分析截止日期出現在最後招募的患者完成六次輸注時。最終分析截止日期是最後招募的患者的第一劑量的日期之後10個月。
在10個周期後，不收集樣品用於ADA分析。如果最後的ADA樣品呈陽性或是不確定的，在3個月後進行另外的ADA採樣。即使所述3個月樣品呈陽性，也不進行進一步ADA採樣。
F.固定體積輸注時間表
如圖1中所示，在一步式過程中以10mg/kg的所選劑量從250mL的固定體積用以ml/h表示的輸注速率靜脈內(IV)投予艾薩妥昔單抗。在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予固定體積。在每個後續28天周期期間，在第1天和第15天投予固定體積。在每個周期之前量測患者體重，以允許計算艾薩妥昔單抗劑量。在每個28天周期的第1-21天口服投予泊馬度胺。在每個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天口服或靜脈內投予地塞米松。在將地塞米松作為前驅用藥的部分共投予時，將其在投予艾薩妥昔單抗之前口服或靜脈內投 予。如下文更詳細地描述，所有患者都接受針對過敏反應的治療前預防。
在前六次艾薩妥昔單抗輸注期間評估3級或更高級IR。將對經歷
Figure 109116104-A0202-12-0070-197
3級IR的患者的研究治療永久中止並投予適當的支援療法。在第六輸注後，患者繼續進行研究治療直到出現疾病進展、不可接受的毒性或其他中止原因為止。如下文更詳細地描述，如果患者符合開始新療法周期的標準，則患者開始另外的周期。
G.固定體積輸注速率
第一輸注 ：第一輸注是以25mL/小時的輸注速率開始的。在輸注1小時後不存在IR的情況下，將輸注速率每30分鐘增加25mL/小時增量，至150mL/小時的最大輸注速率。在第一輸注期間的2級IR的情況下，以初始輸注速率的一半速率(12.5mL/小時)重新開始輸注，此後IR改進至
Figure 109116104-A0202-12-0070-156
1級。如果在30分鐘後症狀未復發，則將輸注速率每30分鐘以25mL/小時增量增加，直到輸注完全部體積為止。
第二輸注 ：第二輸注是以50mL/小時的速率開始的。在30分鐘輸注後不存在2級IR的情況下，使速率增加100mL/小時持續30分鐘，然後以200mL/小時持續30分鐘，然後以300mL/小時進行，直到輸注完全部體積為止。在第二輸注期間的2級IR的情況下，以初始輸注速率的一半速率(25mL/小時)重新開始輸注，此時IR改進至
Figure 109116104-A0202-12-0070-157
1級。如果在30分鐘後症狀未復發，則將輸注速率每30分鐘以50mL/小時增量增加，直到輸注完全部體積為止。
第三和後續輸注：第三和後續輸注是以200mL/小時的固定輸注速率開始，直到輸注完全部體積為止。在第三輸注期間的2級IR的情況下，以輸注速率的一半(100mL/小時)重新開始輸注，此時IR改進至
Figure 109116104-A0202-12-0070-158
1級。如果在30分鐘後症狀未 復發，則將輸注速率每30分鐘以50mL/小時增量增加，直到輸注完全部體積為止。
H.研究性醫藥產品(IMP)
i.艾薩妥昔單抗
艾薩妥昔單抗是抗CD38抗體，其包含含有SEQ ID NO：10的序列的重鏈和含有SEQ ID NO：11的序列的輕鏈。艾薩妥昔單抗是作為無菌、無熱原、可注射的無色濃縮物在配備有橡膠塞的30mL玻璃小瓶中提供。每個小瓶含有於20mM組胺酸、10%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80、pH 6.0緩衝液中的20mg/mL(500mg/25mL)艾薩妥昔單抗。允許小瓶具有白色至灰白色沉澱物。每個小瓶含有標稱含量為500mg的艾薩妥昔單抗。
在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以10mg/kg IV的所選劑量(來自250mL的固定體積)投予艾薩妥昔單抗。在後續周期期間，在第1天和第15天投予艾薩妥昔單抗。在每個周期之前量測患者體重，以允許計算艾薩妥昔單抗劑量。
對於投予患者，將適當體積的艾薩妥昔單抗在0.9%氯化鈉溶液的輸注袋中稀釋。在輸注袋中儲存不需要避光。將研究性醫藥產品在+2℃至+8℃下儲存。
ii.泊馬度胺
根據泊馬度胺處方資訊(可在以下網站獲得：www(dot)accessdata.fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2013/204026lbl(dot)pdf)，在每個28天周期的第1-21天以4mg劑量口服投予泊馬度胺膠囊。
iii.地塞米松
在每個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，口服(PO)或通過IV輸注投予地塞米松(40mg，用於年齡小於75歲的患者；20mg，用於年齡為75歲或更大的患者)。
I.非研究性醫藥產品(NIMP)-用於預防輸注反應(IR)的前驅用藥
患者在艾薩妥昔單抗輸注之前常規地接受前驅用藥，以降低一般在使用單株抗體時觀察到的IR的風險和嚴重程度。推薦的前驅藥劑是：苯海拉明，25-50mg，IV投予(或等效途徑，靜脈內途徑對於至少前4次輸注是較佳的)；雷尼替丁，50mg，IV投予(或等效途徑)；以及對乙醯胺基酚，650-1000mg，在艾薩妥昔單抗輸注之前15-30分鐘(但不長於60分鐘)PO投予。一旦完成前驅用藥方案，開始艾薩妥昔單抗輸注。
另外，在投予艾薩妥昔單抗之前，PO或IV投予40mg地塞米松(或20mg，在患者年齡
Figure 109116104-A0202-12-0072-159
75歲的情況下)作為前驅用藥的一部分。因為地塞米松也是在艾薩妥昔單抗輸注的日期期間，在每個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予的IMP，在艾薩妥昔單抗輸注之前僅投予一次地塞米松，並且對於前驅用藥和研究治療二者都使用單一投予。投予前驅用藥的順序提供於下文中：
在PO投予地塞米松時，使用以下順序：
˙地塞米松40mg PO(或20mg PO，用於年齡
Figure 109116104-A0202-12-0072-160
75歲的患者)。
˙對乙醯胺基酚(撲熱息痛)650mg至1000mg PO。
˙雷尼替丁50mg IV(或等效途徑)。
˙苯海拉明25mg至50mg IV(或等效途徑)。
在IV投予地塞米松時，使用以下順序：
˙對乙醯胺基酚(撲熱息痛)650mg至1000mg PO。
˙雷尼替丁50mg IV(或等效途徑)。
˙苯海拉明25mg至50mg IV(或等效途徑)。
˙地塞米松40mg IV(或20mg IV，用於年齡
Figure 109116104-A0202-12-0073-161
75歲的患者)。
對於在研究治療期間無法耐受地塞米松的患者或過早地停止地塞米松的情況，甲潑尼龍100mg IV僅作為前驅用藥投予。然而，兩種藥物不同時用於前驅用藥目的。
J.劑量延遲、省略和/或修改
i.艾薩妥昔單抗
對於艾薩妥昔單抗不批准劑量減少。如果艾薩妥昔單抗發生劑量減少，則患者從研究治療退出，除非觀察到來自療法的明顯益處。
如果在周期內發生毒性並且在計畫輸注日沒有恢復，則患者省略艾薩妥昔單抗的劑量。在此類情況下，可以將輸注延遲至多3天。否則，省略輸注並且患者在從毒性恢復後接受下一次艾薩妥昔單抗輸注。允許每名患者省略不超過兩次連續艾薩妥昔單抗輸注。
允許回應於如下IR停止和改變艾薩妥昔單抗的輸注速率：
1級IR ：對於經歷1級IR的患者未指示輸注中斷或干預。然而，如果認為需要停止輸注，則將所述IR歸類為2級。
2級IR ：對於經歷2級IR的患者，指示根據需要進行輸注中斷和另外的前驅用藥。一旦2級IR改進至
Figure 109116104-A0202-12-0073-162
1級，根據需要在密切監測和支援照護下以初始輸注速率的一半重新開始輸注。如果在30分鐘後症狀未復發，如下增加輸注速率：
˙在第一輸注期間，每30分鐘25mL/小時增量，直到輸注完全部體積為止。
˙在第二輸注期間，每30分鐘50mL/小時增量，直到輸注完全部體積為止。
˙在第三和後續輸注期間，每30分鐘50mL/小時增量，直到輸注完全部體積為止。
3級或4級IR ：具有3級或4級IR的患者永久中止艾薩妥昔單抗治療並投予適當的療法。
ii.泊馬度胺
如果發生毒性並且在計畫輸注/投予日沒有恢復，則在周期內省略泊馬度胺的一個或若干個劑量。對於第一劑量減少，將泊馬度胺的劑量從4mg的起始劑量調整至3mg，對於第二劑量減少調整至2mg，並且對於第三劑量減少調整至1mg。允許每名患者進行不超過3次泊馬度胺的劑量減少。一旦減少，絕不再升高劑量。如果在存在CYP3A4的強抑制劑和P-糖蛋白的抑制劑的情況下共投予CYP1A2的強抑制劑，則將泊馬度胺劑量減少50%。如果過早地永久中止泊馬度胺，則繼續投予艾薩妥昔單抗，直到出現疾病進展或不可接受的毒性或者患者拒絕進一步治療為止。
iii.地塞米松
如果發生毒性並且在計畫輸注/投予日沒有恢復，則在周期內省略地塞米松的一個或若干個劑量。對於年齡小於75歲的患者，對於第一劑量減少，將地塞米松的40mg的起始劑量調整至20mg，並且對於第二劑量減少調整至12mg，對於第三劑量減少調整至8mg，並且如果需要進一步減少則中止地塞米松。對於年齡為75歲或更大的患者，對於第一劑量減少，將地塞米松的20mg的起始劑量 調整至12mg，對於第二劑量減少調整至8mg，對於第三劑量減少調整至4mg，並且如果需要進一步減少則中止地塞米松。一旦減少，絕不再升高劑量。如果過早地永久中止地塞米松，則繼續投予艾薩妥昔單抗，直到出現疾病進展或不可接受的毒性或者患者拒絕進一步治療為止。
K.合併療法
在沒有輸注後皮質類固醇預防的情況下投予使用抗組胺藥和退熱劑的標準預防性用藥。重新考慮4次輸注後的前驅用藥。在評估每名患者的潛在風險因子後，需要抗凝血預防。除非存在過高的出血風險，否則所有患者都接受標準(例如，預防性)抗血栓治療(除非有禁忌)。
L.新周期的開始
如果符合以下標準，則開始研究治療的周期：
˙ANC
Figure 109116104-A0202-12-0075-163
1,000/mm3。G-CSF的使用被允許在所有周期期間進行，並且被允許與治療投予在同一天進行。
˙血小板計數
Figure 109116104-A0202-12-0075-164
50,000/mm3。血小板輸注被允許在所有周期期間進行，並且被允許與治療投予在同一天進行。
˙任何IMP相關AE已經降低至低於1級嚴重程度或基線程度。
如果在排定周期的第1天不符合上述標準，則每周重新評價患者。使在排定周期的第1天的14天內未符合上述標準的患者中止研究治療。
IV.結果
A.患者特徵
結果中包括完成至少6次艾薩妥昔單抗輸注(2個周期)或提前終止研究治 療(決定性的治療結束)的所有患者。因此，包括總共34名患者，其中24名(70.6%)在研究結束時仍在進行治療，並且10名(29.4%)已經提前終止治療( 表1 )。
如 表1 中所示，在已經提前終止治療的10名(29.4%)患者中，決定性的研究治療中止的原因是：疾病進展(7名患者)和AE(3名患者)。一名患者過早地中止泊馬度胺治療，並且沒有患者過早地中止地塞米松治療。
Figure 109116104-A0202-12-0076-11
表2 提供34名所治療患者的人口統計學特徵的總結。中值年齡是64歲(在46至85歲範圍內)，並且大部分患者的年齡<65歲(55.9%)。有18名女性患者和16名男性患者。大部分患者是白種人(88.2%)並且不是西班牙人或拉丁美洲人(85.3%)。所有患者的ECOG PS都是0或1，只有一名患者(2.9%)的ECOG PS 是2。在進入研究時，患者的體重在40kg至121kg範圍內，中值是89.1kg。
Figure 109116104-A0202-12-0077-13
Figure 109116104-A0202-12-0078-14
Figure 109116104-A0202-12-0079-15
如 表3 中所示，在進入研究時，15名(44.1%)、10名(29.4%)和5名(14.7%)患者的國際分期系統(ISS)標準分別是I期、II期和III期。4名患者(11.8%)的ISS分期是未知的。大多數患者(67.6%)具有可量測的血清M蛋白。患者具有中值為12.6%(在0%至96.0%範圍內)的骨髓漿細胞，並且47.1%的患者具有20%至50%的骨髓漿細胞。大多數患者(67.6%)在基線時具有骨病灶，並且10名(29.4%)患者具有在基線時存在的漿細胞瘤。
Figure 109116104-A0202-12-0079-16
Figure 109116104-A0202-12-0080-17
Figure 109116104-A0202-12-0081-18
病史中報告的最頻繁病症是：高血壓(18名患者，52.9%)、周圍感覺神經病(17名患者，50.0%)、背痛(16名患者，47.1%)和胃食管反流病(10名患者，29.4%)。三名患者(8.8%)在其病史中報告過藥物過敏。表4提供相關呼吸病史的總結，其包括5名患者(14.7%)中的哮喘、1名患者(2.9%)中的支氣管高反應性和2名患者(5.9%)中的慢性阻塞性肺病。
Figure 109116104-A0202-12-0081-19
Figure 109116104-A0202-12-0082-20
Figure 109116104-A0202-12-0083-21
如 表5 中所示，所有患者都已經在先前治療線中接受免疫調節劑(IMiD®)，包括來那度胺、泊馬度胺或沙利度胺；蛋白酶體抑制劑(PI)，包括硼替佐米、卡非佐米、檸檬酸伊沙佐米、瑪利佐米或奧洛佐米；以及皮質類固醇，包括地塞米松或潑尼松。二十九名患者(85.3%)在先前治療線中接受烷基化劑(苯達莫司汀、卡莫司汀、環磷醯胺、美法侖或美法侖氟芬胺)。十四名(41.2%)和7名(20.6%)先前已經分別接受泊馬度胺和卡非佐米。在進入研究前，五名(14.7%)和7名(20.6%)患者已經分別接受達雷木單抗(抗CD38單株抗體)和艾洛珠單抗(抗SLAM7單株抗體)。
Figure 109116104-A0202-12-0083-22
Figure 109116104-A0202-12-0084-23
Figure 109116104-A0202-12-0085-24
B.艾薩妥昔單抗暴露的程度
總體上，艾薩妥昔單抗輸注周期的中值數量是3.5(min-max：1至9)，其中 17名(50.0%)患者已經開始至少4個周期(最少9次輸注)。暴露的總體中值持續時間是13.4周(min-max：1至37)。艾薩妥昔單抗的中值相對劑量強度(RDI)是94.80%(69.8%至112.9%)( 表6 )。泊馬度胺和地塞米松的中值相對劑量強度分別是84.7%和87.5%。
Figure 109116104-A0202-12-0086-25
Figure 109116104-A0202-12-0087-26
Figure 109116104-A0202-12-0088-27
C.劑量修改和停用
如 表7 中所示，在1名(3.0%)患者中發生艾薩妥昔單抗輸注的延遲(在周期內，不包括周期的第一輸注)。在12名(35.3%)患者中發生劑量省略，且146個(11.0%)周期中有16個具有一次劑量省略。
十七名(50.0%)患者具有至少1次輸注中斷，並且總體上，317次(5.4%)輸注中有17次在完成前被暫時中斷。所有輸注中斷都僅發生在第一輸注時(表7)。從開始輸注到第一次中斷的中值時間是85分鐘(min-max：46至145分鐘)，其中大多數中斷發生在61至90分鐘之間(6次中斷)(表7)。不存在艾薩妥昔單 抗劑量減少。
Figure 109116104-A0202-12-0089-28
Figure 109116104-A0202-12-0090-29
Figure 109116104-A0202-12-0091-30
如 表8 中所示，在具有艾薩妥昔單抗輸注中斷的十七名患者中，15名的中斷是由於治療緊急不良事件(TEAE)。沒有TEAE
Figure 109116104-A0202-12-0092-198
3級。具有輸注中斷的其餘兩名(5.9%)患者經歷食物不耐受(G1惡心和G1嘔吐)或技術問題，並且他們的輸注中斷與IR無關。在兩種情況下，輸注短暫中斷，但是在重新開始後在不降低輸注速率的情況下繼續進行，並且直到按照計畫完成為止。
Figure 109116104-A0202-12-0092-31
治療緊急不良事件(TEAE)
如 表9 中所示，第一和第二輸注的中值持續時間分別是3.94小時(min-max：3.3至6.1小時)和1.88小時(min-max：1.5至3.5小時)。第三、第四、第五和第六輸注中的每一個的中值持續時間是1.27小時。以200mL/小時的固定輸注速率 投予的第三和後續輸注的中值持續時間是1.25小時(min-max：0.7至3.4小時)。
Figure 109116104-A0202-12-0093-32
Figure 109116104-A0202-12-0094-33
Figure 109116104-A0202-12-0095-34
E.輸注反應
i.全部治療患者中的輸注反應
儘管使用固定體積的輸注的持續時間短，但是沒有報告
Figure 109116104-A0202-12-0095-199
3級IR，並且所有IR都是2級。不存在由於IR所致的治療中止。如 表10 中所示，在16/34(47.1%)的患者中以及在16/317(5.0%)的輸注中報告IR。所有經歷IR的患者都僅發生一次IR發作，並且僅在其艾薩妥昔單抗第一輸注期間發生。所有IR的發作都發生在艾薩妥昔單抗輸注的同一天期間，並且所有IR都在同一天恢復。在>2名患者中發生的IR是呼吸困難和咳嗽(各自的n=6)以及發冷(n=3)
表10：輸注反應的描述(如研究者所報告的通用術語)。
Figure 109116104-A0202-12-0096-35
Figure 109116104-A0202-12-0097-36
Figure 109116104-A0202-12-0098-37
Figure 109116104-A0202-12-0099-38
Figure 109116104-A0202-12-0100-39
Figure 109116104-A0202-12-0101-40
ii.導致艾薩妥昔單抗輸注中斷的輸注反應
具有IR的16名患者中有十五名中斷其艾薩妥昔單抗輸注。在經歷2級IR和3級缺氧(IR的症狀)的其餘患者中，沒有中斷艾薩妥昔單抗輸注，並且通過補充給氧來管理缺氧。在>1名患者中發生的IR的症狀是咳嗽(6名患者，17.6%)、呼吸困難(5名患者，14.7%)、鼻塞(2名患者，5.9%)和發冷(2名患者，5.9%)。大多數與IR相關的症狀被報告為1級或2級，但3級缺氧和3級呼吸困難(各自有1名患者，2.9%)除外( 表11 )。
表11：依據通過所有等級和
Figure 109116104-A0202-12-0101-165
3級呈現的主要SOC和PT的輸注反應(包括如研究者所報告的症狀)的總結。
Figure 109116104-A0202-12-0102-41
Figure 109116104-A0202-12-0103-42
Figure 109116104-A0202-12-0104-43
通過劑量中斷和/或使用藥物來管理IR，所述藥物由以下各項組成：H1/H2阻斷劑、和/或撲熱息痛、和/或孟魯司特、和/或類固醇。H1/H2阻斷劑和類固醇各自用於9/16名患者(56.3%)中，撲熱息痛用於3/16名患者(18.8%)中，並且孟魯司特用於1/16名患者(6.3%)中( 表12 )。
Figure 109116104-A0202-12-0104-44
Figure 109116104-A0202-12-0105-45
Figure 109116104-A0202-12-0106-46
Figure 109116104-A0202-12-0107-47
Figure 109116104-A0202-12-0108-48
Figure 109116104-A0202-12-0109-49
iii.具有相關治療史和呼吸病史的患者中的輸注反應
在先前暴露于達雷木單抗的7名患者中，3名經歷IR。
在具有支氣管障礙(哮喘、支氣管高反應性、COPD)的病史的患者中存在可接受的IR耐受性。
七名患者(20.6%)具有支氣管痙攣和阻塞的病史(參見 表4 )。如 表13 中所示，這7名患者中的五名經歷2級IR。最頻繁地，用支氣管擴張藥和類固醇管理IR。
Figure 109116104-A0202-12-0109-50
Figure 109116104-A0202-12-0110-51
F.免疫應答
在整個研究期間在患者血漿中使用PandA方法以100μl測定體積評估針對艾薩妥昔單抗的抗藥物抗體(ADA)(Sanofi，阿爾福維爾，法國)。
G.功效
根據更新的IMWG反應標準(Kumar S.等人，Lancet Oncol.2016；17(8)：e328-e46；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia.20：1467-1473)評估功效，以評價具有客觀反應的患者的百分比(總體反應率“ORR”)，以及使用IMWG定義的反應標準的臨床受益反應率(“CBR”)，和反應持續時間(DOR)。
總體反應率 ：ORR被定義為具有使用更新的IMWG反應標準的嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳的部分反應(VGPR)和部分反應(PR)的患者的比例(參見 表14 )。反應評價每月進行並且包括以下：
˙M蛋白定量(血清和24hr尿液)。
˙血清游離輕鏈水準。
˙骨髓活檢/穿刺(如果臨床上指示的話)。
˙漿細胞瘤的CT/MRI掃描(如果臨床上指示的話)。
˙骨骼檢查(如果臨床上指示的話)。
臨床受益反應率： CBR被定義為根據IMWG標準具有sCR、CR、VGPR、PR和最小反應(MR)的患者的比例(參見 表14 )。
反應的持續時間 ：DOR被評價為從第一次反應的日期到後續PD或死亡(以較早發生的為准)的日期的時間。在研究結束前沒有確認後續疾病進展或死亡的情況下，在研究結束前進行的最後一次有效評估的日期或者在開始新抗癌治 療的日期(以較早發生的為准)檢查DOR。僅確定實現
Figure 109116104-A0202-12-0112-166
PR的反應的患者的DOR。不計算未實現反應的患者的DOR。
Figure 109116104-A0202-12-0112-52
Figure 109116104-A0202-12-0113-54
Figure 109116104-A0202-12-0114-55
‡SPD，所量測病灶的最大垂直直徑的乘積之和
在可評價功效的31名患者中，ORR為64.5%，並且中值PFS為17.58個月(95% CI：6.538至未達到)。功效結果與臨床試驗NCT02990338的結果一致。
H.探索性分析
分析臨床反應與骨髓和/或血液樣品中的基因組分析、多發性骨髓瘤分子亞 型(使用細胞遺傳學)和骨髓CD38 mRNA水準的相關性。另外，針對免疫遺傳決定簇(如Fc多態性人類白血球抗原(HLA)和殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)等)對血液樣品進行細胞遺傳學分析，並且確定與臨床反應的相關性。最後，評估外周血中的免疫表型(如B細胞、T細胞和自然殺傷(NK)細胞子集)與臨床反應的參數的相關性。
結論
與由以mg/h投予的基於重量的體積組成的輸注方法相比，使用以mL/小時量測的輸注速率以250ml固定輸注體積投予的艾薩妥昔單抗具有可管理的安全性特徵(profile)以及顯著較短的輸注時間。通常，使用基於以mL/h計的固定體積的簡化輸注方法的艾薩妥昔單抗投予的安全性特徵(包括輸注反應)是可管理的，並且與對於艾薩妥昔單抗輸注的其他方法所觀察到的安全性特徵一致(參見例如，臨床試驗NCT02990338)，在所述其他方法中，輸注速率是以mg/h量測的。
所述研究符合其主要終點，未觀察到
Figure 109116104-A0202-12-0115-167
3級的IR。所有IR都是2級，在第一艾薩妥昔單抗輸注期間發生，並且在同一天消退；未報告延遲發作的IR。對於第三和後續輸注，使用以mL/h計的輸注速率以250ml固定輸注體積投予的10mg/kg艾薩妥昔單抗的中值輸注時間是75分鐘。這個時間顯著短於以mg/h投予的艾薩妥昔單抗的輸注時間(對於第三和後續輸注，中值是174分鐘)。Isa的簡化輸注的一般安全性特徵是有利的，並且與這種Isa-Pd組合的先前觀察一致。
實例1B：用於評價與泊馬度胺和地塞米松組合的艾薩妥昔單抗短持續時間固定體積輸注用於復發性和/或難治性多發性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的 進一步結果.
下文描述 實例1A 中描述的1b期研究的進一步結果。簡單來說，治療47名患者。患者的基線特徵顯示於下 表15 中。所有患者先前已經接受來那度胺，並且48.9%的患者已經進行先前泊馬度胺治療。在14.9%的患者中記錄了先前達雷木單抗(Dara)暴露，並且在19.1%的患者中記錄了先前艾洛珠單抗暴露。在進入研究時，從初始診斷起的中值時間長度為約6.2年(在1.1-22.7年範圍內)。41名患者(87.2%)是他們的最後一種方案難治的。
Figure 109116104-A0202-12-0116-56
Figure 109116104-A0202-12-0117-57
COPD，慢性阻塞性肺病；IMID，免疫調節藥物；ISS，國際分期系統；PI，蛋白酶體抑制劑
在資料截止時，30名(63.8%)患者仍在進行治療，並且17名(36.2%)患者已經中止治療。中止的原因是疾病進展(n=10)、不良事件(AE；n=4)和其他原因(n=3)。
治療暴露
中值周期數量為4.0，其中45名(95.7%)患者已經開始至少2個周期(最少5次輸注)，並且31名(66.0%)患者已經開始至少4個周期(最少9次輸注)。暴露的總體中值持續時間是18.1周(在1-45範圍內)。艾薩妥昔單抗、泊馬度胺和地塞米松的中值相對劑量強度分別為94.1%、84.7%和87.5%。
在總共490次Isa輸注中，22次(4.5%)被中斷並重新開始。二十次(90.9%)中斷發生在第一輸注時。二十五名患者(53.2%)具有
Figure 109116104-A0202-12-0118-168
1次泊馬度胺劑量省略；21名患者(44.7%)具有
Figure 109116104-A0202-12-0118-169
1次劑量減少。大多數劑量減少(85.7%)發生在周期2期間。
輸注反應
不存在
Figure 109116104-A0202-12-0118-170
3級IR或由於IR所致的治療中止。在19/47(40.4%)的患者和19/490(3.9%)的輸注中報告任何等級的IR。在部分1中，48.3%的接受Isa 10mg/kg的患者經歷IR(圖2)。所有IR都是2級嚴重程度，都發生在Isa的第一輸注期間，並且所有IR都在同一天恢復。在>2名患者中發生的IR是呼吸困難和咳嗽(各自的n=6)以及發冷(n=3)。在18名(38.3%)患者中通過劑量中斷管理IR，而在1名患者(2.1%)中不中斷劑量。
在設計為評估艾薩妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松在已經經歷至少兩種針對多發性骨髓瘤的先前療法的患者中的功效的平行臨床試驗中，根據標準方案將艾薩妥昔單抗投予研究參與者(n=31)，其中以mg/小時量測艾薩妥昔單抗輸注速率。圖2的左側顯示平行臨床試驗中經歷IR(即，根據標準方案投予艾薩妥昔單抗)的患者數量。圖2的右側顯示本發明臨床研究中在以250ml固定體積投予艾薩妥昔單抗時經歷IR的患者數量(即，如 實例1A 中章節III G中所述)。如實例1A中所討論，艾薩妥昔單抗輸注速率是以ml/h來量測。在本發明研究中第一輸注期間經歷
Figure 109116104-A0202-12-0118-171
2級IR的患者的百分比是40.4%。相比之下，平行研究中經歷
Figure 109116104-A0202-12-0118-172
2級IR(即，在根據標準方案投予艾薩妥昔單抗時)的患者的百分比是48.3%。在本發明可行性和安全性研究中沒有患者在第一輸注期間經歷3級IR。相比之下， 平行研究中3.2%的患者(即，根據標準方案投予艾薩妥昔單抗)在第一輸注期間經歷3級IR。
本發明研究中患者經歷的所有IR都通過劑量中斷管理，並且如果證明合理，使用由以下各項組成的藥物來管理：H1/H2阻斷劑、和/或撲熱息痛、和/或孟魯司特、和/或類固醇、和/或支氣管擴張藥。所有IR的發作都發生在Isa輸注的同一天期間(即，沒有發生延遲的IR)。不需要輸注後預防。在本發明研究中先前暴露於Dara的7名患者中，3名經歷IR。在本發明研究中具有支氣管障礙(哮喘、支氣管高反應性、COPD)病史的患者中，存在可接受的IR耐受性。
輸注持續時間
圖2的左側顯示平行臨床試驗(即，其中根據標準方案向參與者投予艾薩妥昔單抗)中第一艾薩妥昔單抗輸注的中值持續時間和後續艾薩妥昔單抗輸注(即，在第一輸注後)的中值持續時間。圖2的右側顯示本發明研究(即，其中以250ml固定體積向參與者投予艾薩妥昔單抗，如實例1A中章節III G中所述)中第一艾薩妥昔單抗輸注、第二艾薩妥昔單抗輸注和後續艾薩妥昔單抗輸注(即，在第二輸注後)的中值持續時間。
在本發明研究(其在本文中可替代地稱為“部分B”)中，艾薩妥昔單抗輸注的中值持續時間從第一輸注的3.70h(222min，範圍：1.0-6.1小時)縮短至第二輸注的1.85h，然後進一步縮短至第三輸注向前的1.25h(75min)(圖3的右側)。中值輸注持續時間在後續輸注中保持穩定(1.25h，範圍：0.9-3.4小時)。在平行研究(在本文中可替代地稱為“部分A”)中，中值輸注持續時間是第一輸注的3.30小時和第二輸注向前的2.9h(174min)(圖3的左側)，即，其中根據標準 方案向患者投予艾薩妥昔單抗(其中輸注速率是以mg/hr量測)。
治療緊急不良事件(TEAE)
除了一名患者以外的所有患者(97.9%)都經歷TEAE，最常見的TEAE是疲勞(55.3%)、IR(40.4%)和上呼吸道感染(38.3%)，以及嗜中性球減少症(38.3%)。參見例如，表16 。在31名(68.1%)患者中觀察到
Figure 109116104-A0202-12-0120-173
3級TEAE。在>2名患者中觀察到的非血液學TEAE包括關節痛、肺炎和肌肉骨骼痛(各自的n=3)。在34名(72.3%)患者中報告任何等級的感染，其中在9名(19.1%)患者中報告
Figure 109116104-A0202-12-0120-174
3級感染。45名(95.7%)患者經歷治療相關TEAE，其中26名(55.3%)患者經歷
Figure 109116104-A0202-12-0120-175
3級的治療相關TEAE。在23名(48.9%)患者中觀察到嚴重TEAE，所述嚴重TEAE在12名(25.5%)患者中是治療相關的。四名(8.5%)患者由於TEAE(2個嚴重感染；1個急性心肌梗塞；1個猝死)而中止。六名患者在治療階段期間(從研究藥物的最後一個劑量起
Figure 109116104-A0202-12-0120-176
30天)死亡；在治療後階段期間(從研究藥物的最後一個劑量起>30天)沒有死亡。死亡被歸因於AF(n=3；急性心肌梗塞、膿毒症和直腸出血/膿毒症)、進展性疾病(n=2)和1個原因未知的猝死。所有死亡都被認為與治療無關。
Figure 109116104-A0202-12-0120-58
Figure 109116104-A0202-12-0121-59
*TEAE，治療緊急不良事件
在大多數患者中觀察到血液學異常(所有等級)：白血球減少症(95.7%)；嗜中性球減少症(93.5%)；貧血和血小板減少症(二者都是82.6%)；淋巴球減少症(63.0%)。嗜中性球減少症是最常見的3/4級血液學不良事件，有17名患者經歷3級並且有16名患者經歷4級(參見 表17 )。在34.8%的患者中觀察到4級嗜中性球減少症，並且在8.7%的患者中觀察到4級血小板減少症。20名患者(42.6%)接受顆粒球群落刺激因子。
Figure 109116104-A0202-12-0121-63
結論
所述研究符合其主要終點，未觀察到
Figure 109116104-A0202-12-0122-177
3級的IR。所有IR都是2級，在第一艾薩妥昔單抗輸注期間發生，並且在同一天消退；未報告延遲發作的IR。對於第三和後續輸注，使用以mL/h計的輸注速率以250ml固定輸注體積投予的10mg/kg艾薩妥昔單抗的中值輸注時間是75分鐘。這個時間顯著短于平行研究的輸注時間，在所述平行研究中艾薩妥昔單抗是根據標準投予方案以mg/hr投予(對於第三和後續輸注，中值是174分鐘)。艾薩妥昔單抗的簡化輸注的一般安全性特徵是有利的，並且與這種艾薩妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松的組合的先前觀察一致。艾薩妥昔單抗的固定輸注體積(250ml)可以有助於監測對具有腎損傷的患者推薦的流體平衡。另外，從用於艾薩妥昔單抗輸注的基於重量的體積投予方法(mg/hr)到固定體積輸注方法(ml/hr)的變化對藥動學參數的影響有限，二者具有相當的模擬穩態下Cmax(283μg/ml與284μg/ml)和C低谷(119μg/ml與119μg/ml)。
實例1C：用於評價與泊馬度胺和地塞米松組合的艾薩妥昔單抗短持續時間固定體積輸注用於復發性和/或難治性多發性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的功效結果。
實例1A 和 1B 中描述的1b期研究的進一步結果描述於下文中。在全部治療的群體中包括47名患者。在最終截止時，22名患者(46.8%)仍在進行治療。在分析時研究治療中止的原因是：疾病進展(15名患者，31.9%)、不良事件(AE)；(5名患者，10.6%)；和其他原因(5名患者，10.6%)。一名患者(2.1%)由於不良事件而過早地中止泊馬度胺治療，並且沒有患者過早地中止地塞米松治療 。 參見表17B。
Figure 109116104-A0202-12-0123-64
人口統計學
中值年齡是65最(在45至85歲範圍內)，最大比例的患者的年齡<65歲(23名患者，48.9%)。所有患者的ECOG PS都是0或1，但有2名患者(4.3%)的ECOG PS是2。在基線時，患者的體重在40kg至121kg範圍內，中值是90.3kg。
病史
病史中報告的最頻繁病症由以下各項組成：周圍感覺神經病(27名患者，57.4%)；高血壓(25名患者，53.2%)；背痛(18名患者，38.3%)；和胃食管反流病(15名患者，31.9%)。相關呼吸病史包括8名患者(17.0%)中的哮喘和 2名患者(4.3%)中的慢性阻塞性肺病。
在進入研究時的疾病特徵
在進入研究時，23名(48.9%)、12名(25.5%)和7名(14.9%)患者的國際分期系統(ISS)標準分別是I期、II期和III期。5名患者(10.6%)的ISS分期是未知的。在進入研究時，大多數患者(33名患者，70.2%)具有可量測的血清M蛋白。)分別I期、II期和III期的標準。5名患者(10.6%)的ISS分期是未知的。在進入研究時，大多數患者(33名患者，70.2%)具有可量測的血清M蛋白。
患者具有中值為22.5%(在0至100%範圍內)的骨髓漿細胞。大多數患者(33名患者，70.2%)在基線時具有骨病灶，並且12名(25.5%)患者具有在基線時存在的漿細胞瘤。有10名患者(21.3%)具有高風險細胞遺傳學特徵：細胞遺傳學異常包括7名患者(14.9%)中的del17p、3名患者(6.4%)中的t(4；14)易位和1名患者(2.1%)中的t(14；16)易位。十七名患者(36.2%)進入研究時具有中度腎損傷(GFR 30至
Figure 109116104-A0202-12-0124-178
60mL/min/1.73m2)，並且一名患者進入研究時具有嚴重腎損傷(GFR 15至<30mL/min/1.73m2)。
先前抗癌治療
先前治療線的中值數量為3(min-max：1-8)，其中1名患者(2.1%)已經接受1個先前治療線，並且17名患者(36.2%)已經接受2個先前治療線。
所有患者都已經在先前治療線中接受IMiD(包括來那度胺、泊馬度胺或沙利度胺)、PI劑(包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、瑪利佐米或奧洛佐米)和皮質類固醇(地塞米松或潑尼松)。所有患者都已經接受先前來那度胺。19名患者(40.4%)是進入研究前最後一次方案的來那度胺難治的。大多數患者(39 名患者，83.0%)已經在先前治療線中接受烷基化劑(苯達莫司汀、卡莫司汀、環磷醯胺、美法侖或美法侖氟芬胺)。二十三名(48.9%)和11名(23.4%)患者已經分別接受先前泊馬度胺和卡非佐米。七名(14.9%)和9名(19.1%)患者已經在進入研究之前分別接受達雷木單抗(抗CD38單株抗體)和艾洛珠單抗(抗-SLAM7單株抗體)。
功效
總體反應率(ORR)
在全部治療的群體(n=47)中確定的ORR是53.2%(95%信賴區間[CI]：38.1%至67.9%)，包括具有CR的2名患者(4.3%)、具有VGPR的11名患者(23.4%)和具有PR的12名患者(25.5%)。參見 表17C 。“至少VGPR”的比率是27.6%。臨床受益率或“CBR”(MR或更好)是72.3%(95% CI：57.4%至84.4%)，上述所有加上具有MR的9名患者(19.1%)。研究者評估反應和疾病進展。“至少VGPR”的比率是27.6%。臨床受益率或“CBR”(MR或更好)是72.3%(95% CI：57.4%至84.4%)，上述所有加上具有MR的9名患者(19.1%)。研究者評估反應和疾病進展。
Figure 109116104-A0202-12-0125-65
Figure 109116104-A0202-12-0126-66
a通過Clopper-Pearson精密方法來估計
CI：信賴區間，CR：完全反應，VGPR：極佳的部分反應，PR：部分反應，MR：最小反應，SD：穩定疾病
在先前暴露于達雷木單抗治療的7名患者中(參見 表17D )，對於14.3%的ORR存在1個PR反應。另外，7名患者中的2名(28.6%)獲得MR，導致CBR為42.9%。先前暴露于達雷木單抗的一名患者的反應是不可評價的。未使用先前達雷木單抗的患者的ORR是60.0%(40中的24)。
Figure 109116104-A0202-12-0126-67
Figure 109116104-A0202-12-0127-68
a通過Clopper-Pearson精密方法來估計
CI：信賴區間，CR：完全反應，VGPR：極佳的部分反應，PR：部分反應，MR：最小反應，SD：穩定疾病
ORR是：對於使用先前泊馬度胺的患者，52.2%(23中的12)；對於未使用先前泊馬度胺或先前達雷木單抗的患者，56.5%(23中的13)；具有基於血清可量測M蛋白的患者，54.5%(33中的18)；對於具有基於尿液可量測M蛋白的患者，33.3%(6中的2)；和對於具有僅基於FLC可量測疾病的患者，66.7%(6中的4)。
隨訪的持續時間、至第一次反應的時間和反應的持續時間(DOR)
隨訪的中值持續時間是9.9個月(範圍：0至17.3)。至第一次反應的中值時 間是0.95個月(範圍：0.9至3.4)。
使用Kaplan-Meier方法在25名反應者中評估反應的持續時間(DOR)。在最後的疾病評估時檢查在DOR分析時具有進行中的反應的所有反應患者(n=21)。還沒有達到中值DOR和第25分位數。
無進展存活期(PFS)
在分析時，報告20名患者(42.6%)已經具有PFS事件(即，確認的進展性疾病(PD)、症狀惡化或死亡)，並且檢查了27名患者(57.4%)。還沒有達到中值PFS；PFS的6個月概率是65.0%(95% CI：49.3%至76.9%)，並且12個月概率是55.7%(95% CI：40.1%至68.8%)。PFS的Kaplan-Meier圖提供於圖15中。
總存活期(OS)
在分析時，報告12名患者(25.5%)已經死亡。還沒有達到中值OS。存活6個月的概率是84.5%(95% CI：70.1%至92.3%)，並且存活12個月的概率是70.6%(95% CI：53.7%至82.3%)。OS的Kaplan-Meier圖提供於圖16中。
安全性
暴露程度
總體上，中值周期數量為9(範圍：1至19)，其中31名(66.0%)患者已經開始至少6個周期，並且18名(38.3%)患者已經開始至少12個周期。暴露的總體中值持續時間是36.9周(在1至77範圍內)。參見表17E。
Figure 109116104-A0202-12-0128-69
Figure 109116104-A0202-12-0129-70
Figure 109116104-A0202-12-0130-71
輸注持續時間總結於 表17F 中。第一輸注的中值持續時間是3.70小時(在1至6.1小時範圍內)；第二輸注的中值持續時間是1.85小時(在1.5至3.9小時範圍內)；並且從第三輸注向前，中值持續時間是1.25小時(在0.8至3.4小時範圍內)。
Figure 109116104-A0202-12-0130-72
Figure 109116104-A0202-12-0131-73
Figure 109116104-A0202-12-0132-74
a輸注持續時間定義為從輸注的開始時間到輸注的結束時間，包括中斷時間(如果存在中斷的話)。
輸注反應
輸注反應(IR)總結於 表17G 中。總體上，在19名患者(40.4%)中以及在871次輸注的20次發作(2.3%)中報告任何等級的IR。所有IR都是2級，並且沒有患者具有
Figure 109116104-A0202-12-0132-179
3級的IR。除了1名患者以外的所有經歷IR的患者都僅具有單次發 作，並且所有IR都僅在其艾薩妥昔單抗的第一輸注期間發生；一名患者(2.1%)在第一輸注期間具有2次IR發作。所有IR的發作都發生在艾薩妥昔單抗輸注的同一天期間，並且所有IR都在同一天恢復。
通過劑量中斷和/或使用藥物來管理IR，所述藥物由以下各項組成：任一H1/H2阻斷劑、和/或撲熱息痛、和/或孟魯司特、和/或類固醇。19名具有IR的患者中有十八名的艾薩妥昔單抗輸注被中斷；在具有2級IR和3級缺氧(IR的症狀)的其餘患者中，沒有中斷輸注，並且通過給氧來管理缺氧。
在先前已經暴露于達雷木單抗治療的7名患者中，3名經歷IR。
Figure 109116104-A0202-12-0133-75
Figure 109116104-A0202-12-0134-76
Figure 109116104-A0202-12-0135-77
Figure 109116104-A0202-12-0136-78
Figure 109116104-A0202-12-0137-79
治療緊急不良事件
所有患者都具有至少1個TEAE(任何等級)，35名患者(74.5%)具有
Figure 109116104-A0202-12-0137-180
3級TEAE(不考慮與研究治療的關係)，並且27名患者(57.4%)具有至少一個嚴重TEAE(不考慮與研究治療的關係)。有6名患者(12.8%)在研究期間經歷導致死亡的TEAE。無名(10.6%)患者經歷導致決定性的治療中止(即，中止 所有研究治療)的TEAE，另外1名患者(2.1%)經歷導致泊馬度胺的過早中止的TEAE。
不考慮與研究治療的關係，最頻繁報告的任何等級的非血液學TEAE(在>20%的患者中)是疲勞(30名患者，63.8%)、輸注相關反應(19名患者，40.4%)、上呼吸道感染(19名患者，40.4%)、咳嗽(19名患者，40.4%)、腹瀉(16名患者，34.0%)、惡心(16名患者，34.0%)、呼吸困難(16名患者，34.0%)、失眠症(15名患者，31.9%)、背痛(14名患者，29.8%)、便秘(14名患者，29.8%)、關節痛(13名患者，27.7%)、周圍感覺神經病(10名患者，21.3%)和肺炎(10名患者，21.3%)。最頻繁報告的
Figure 109116104-A0202-12-0138-181
3級非血液學TEAE(在>5%的患者中)是肺炎(5名患者，10.6%)、關節痛(3名患者，6.4%)、上呼吸道感染(3名患者，6.4%)和肌肉骨骼痛(3名患者，6.4%)。
五名(10.6%)患者具有導致決定性的研究治療中止的TEAE。除了具有上述致死事件(急性心肌梗塞、膿毒症、直腸出血和膿毒症、猝死)的4名患者以外，還有1名患者具有嚴重的3級脊髓壓迫症，這被認為與研究治療無關。還有1名患者由於震顫、步態障礙和潮紅的不嚴重1級事件而選擇性中止泊馬度胺(繼續用艾薩妥昔單抗和地塞米松治療)。
在治療階段期間，71.7%的患者具有3級或4級嗜中性球計數減少(分別減少37.0%和34.8%)，67.4%的患者具有3級或4級白血球減少(分別減少55.2%和15.2%)，並且65.2%的患者具有3級或4級淋巴球計數減少(分別減少54.3%和10.9%)。在21.7%的患者中報告3級貧血，並且在治療期間在所有患者中都沒有報告4級貧血。
結論
實例1A 和 實例1B 中討論的主要安全性分析的結果已經確認從固定輸注體積投予艾薩妥昔單抗的安全性和可行性。這個實例總結來自最終截止時的功效分析的主要發現，所述最終截止是在最後招募的患者的第一劑量的日期之後10個月。
總共招募47名患者，並且22名患者(46.8%)在截止日期時仍然在接受研究治療。
所投予的中值周期數量是9(範圍：1-19)。在以200mL/小時的固定輸注速率投予輸注時，輸注的中值持續時間從第一輸注期間的3.70小時縮短至第二輸注期間的1.85小時，並且對於
Figure 109116104-A0202-12-0139-182
3次輸注縮短至1.25小時。雖然從第二輸注向前輸注速率增加並且輸注持續時間更短，但是在第一輸注後沒有觀察到IR。
在接受與泊馬度胺和地塞米松組合的從固定輸注體積投予的艾薩妥昔單抗的這47名患者中觀察功效，其中ORR為53.2%(95% CI：38.1%至67.9%)，並且在9.9個月隨訪的中值持續時間，還沒有達到中值PFS和OS。PFS的12個月概率是55.7%，並且OS的12個月概率是70.6%。在先前暴露于達雷木單抗的7名患者中，對於14.3%的ORR和42.9%的CBR，有1名PR和2名MR；先前沒有暴露于達雷木單抗的40名患者中的ORR是60.0%。反應是持久的，並且還沒有達到反應的中值持續時間。基於對泊馬度胺和其他治療的先前暴露以及可量測M蛋白的類型的其他ORR亞組分析沒有顯示與全部治療的群體相比，反應率的重大差異的證據。
使用固定體積輸注的功效資料與來自平行研究的資料一致，所述平行研究在患有難治性或復發性且難治性多發性骨髓瘤的患者中比較與泊馬度胺和地塞 米松組合的艾薩妥昔單抗與泊馬度胺和地塞米松。在平行研究中，以基於蛋白質的量/小時的速率(mg/hr)輸注投予艾薩妥昔單抗。在本發明研究中，沒有暴露于達雷木單抗的患者的ORR為60.0%，相比之下在平行研究中為60.4%。在本發明研究中，1年PFS率為55.7%，相比之下在平行研究中為47.6%。在本發明研究中，1年OS率為70.6%，相比之下在平行研究中為72.%。在本發明研究中，至第一次反應的時間是0.95個月，相比之下在平行研究中為1.94個月。在本發明研究中，還沒有達到反應的中值持續時間，相比之下在平行研究中為13.27個月。
安全性發現與實例1A和實例1B中報告的那些一致，沒有
Figure 109116104-A0202-12-0140-183
3級IR並且在第二輸注後沒有IR，並且使用固定體積投予的情況下沒有記錄新的安全性信號。安全性資料還與平行研究中與IPd一起使用的輸注時間表一致。這些結果確認了通過固定輸注體積方法投予的艾薩妥昔單抗的安全性、功效和可行性。
實例2：用於在患有多發性骨髓瘤的患者中選擇艾薩妥昔單抗作為單一藥劑的最佳投予方案的暴露-反應分析和疾病建模
進行腫瘤負荷的暴露-反應(E-R)分析和疾病建模以評價艾薩妥昔單抗暴露與功效結果之間的關係，並支持艾薩妥昔單抗作為單一藥劑在復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者中的投予方案選擇。
研究設計
以在1mg/kg至20mg/kg範圍內的劑量向194名RRMM患者靜脈內投予艾薩妥昔單抗。將艾薩妥昔單抗作為單一療法每周一次或每2周一次以所選劑量來投予。如 表18 中所示，中值年齡為63歲，94.3%的患者具有
Figure 109116104-A0202-12-0140-184
3個先前治療線，並且中值骨髓漿細胞百分比為27.6。
Figure 109116104-A0202-12-0141-80
將藥動學、最佳總體反應(ORR)和血清M蛋白資料(122名患者的子集)用於這個實例中所述的ER分析和疾病建模。
暴露-反應分析
使用邏輯回歸建模來檢查若干個艾薩妥昔單抗暴露參數(包括C低谷和骨髓漿細胞百分比)與實現客觀反應(CR、VGPR或PR；反應標準參見 表14 )的概率的關聯。
在模型中還考慮基線協變數以降低潛在的混雜效應。C低谷被定義為在重複投予期間在即將治療投予之前觀察到的艾薩妥昔單抗的血漿濃度。
疾病進展建模
在122名可評價患者的子集中用血清M蛋白的動力學捕獲疾病進展。使用聯合模型來解釋退出。
將腫瘤生長抑制(TGI)模型(Claret等人，J Clin Oncol 27(2009)25：4103-4108；Jonsson等人，CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol(2015)4(12)：711-719)應用於194名RRMM患者的122名中的血清M蛋白的縱向動力學，每周一次或每2周一次以1mg/kg至20mg/kg的劑量向所述RRMM患者靜脈內投予艾薩妥昔單抗單一療法。使用聯合模型來解釋患者退出。
試驗模擬
然後進行基於上述E-R分析和TGI建模二者的臨床試驗模擬(5000次試驗模擬，每次使用100名患者)，以使用兩種模型(E-R分析和疾病進展模型)評價不同的目的投予方案。
結果
Logit Emax模型
通過使用平行線性和非線性(靶標特異性介導的)清除率的雙指數分佈模型最好地描述了藥動學資料。
通過Logit Emax模型(ROC曲線的AUC=0.91)最好地描述了艾薩妥昔單抗暴露與ORR之間的關係(圖4)。 表19 提供Logit Emax模型的參數估計值。
Figure 109116104-A0202-12-0142-81
Figure 109116104-A0202-12-0143-82
所述模型揭示，4周時的C低谷(CT4W)和骨髓漿細胞(BMPC)百分比是總體反應率(ORR)的重要預測因子。
ORR隨著CT4W增加而增加，且對於CT4W從第3四分位數達到約33%的ORR平臺期(圖5)。用於提供90%最大作用(EC 90)的CT4W值是128.5μg/mL。因此，對於高於預測EC 90的CT4W，預期在ORR方面有限的額外益處。
BMPC低於50%的患者更可能有反應(圖6)。對於給定的BMPC值，使用更高的CT4W獲得更高的對治療有反應的概率。
M蛋白模型
通過暴露驅動的TGI模型充分描述血清M蛋白動力學(圖7)(Claret等人，J Clin Oncol 27(2009)25：4103-4108；Jonsson等人，CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol(2015)4912)：711-719)。M蛋白模型的疾病的參數估計值提供於 表20 中。
Figure 109116104-A0202-12-0143-83
Figure 109116104-A0202-12-0144-84
如圖8中所示，疾病M蛋白模型充分描述所觀察到的血清M蛋白水準的時程。
臨床試驗模擬
進行5000次臨床試驗模擬，每次使用100名患者。所述模型假設，患者在每次模擬試驗中接受相同的劑量水準。
如圖9A和圖9B中所示，臨床試驗類比顯示，在第一周期(負荷劑量階段)與高劑量一起每周投予由於更快地達到有效濃度而允許反應的最佳化。
使用若干種投予方案達到30% ORR的成功概率提供於 表21 中。圖9A提供在若干種投予方案(包括20mg/kg QWX4Q2W投予方案)下模擬的總體反應率。
Figure 109116104-A0202-12-0144-85
Figure 109116104-A0202-12-0145-86
對於若干種投予方案，在兩個月時相對於基線的M蛋白水準的中值變化百分比提供於 表22 中。QWX4Q2W導致在2個月的治療後，血清M蛋白從基線水準降低52%(圖9B)。
Figure 109116104-A0202-12-0145-87
另外，QWX4Q2W艾薩妥昔單抗投予方案顯現為耐受良好。
結論
本實例證實，基於模型的藥物開發方法已經成功地應用於支持在RRMM患者中進行II期艾薩妥昔單抗單一療法投予方案選擇。這種方法顯示，在僅4次每周投予內每周投予一次、接著每2周投予一次20mg/kg艾薩妥昔單抗的負荷劑量顯現為足以使腫瘤反應最大化，並且在耐受良好的同時在單一療法中維持功 效。
20mg/kg QW/Q2W的劑量推薦適用于單一療法。
實例3：艾薩妥昔單抗單一療法用於日本患者中復發性和/或難治性多發性骨髓瘤的1/2期研究.
該實例描述艾薩妥昔單抗單一療法用於日本患者中復發性和/或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)的1/2期研究。
研究目標
1期：為了在患有RRMM的日本患者中評價艾薩妥昔單抗的安全性和耐受性，以及劑量限制性毒性(DLT)。
2期：為了在患有RRMM的日本患者中評價艾薩妥昔單抗在推薦劑量下的功效，並且為了確定其總體反應率(ORR；
Figure 109116104-A0202-12-0146-185
部分反應[PR])。
研究群體
在該研究中招募符合以下標準的患者：
˙年齡
Figure 109116104-A0202-12-0146-186
20歲的患者，具有症狀性多發性骨髓瘤的診斷、至少三個先前治療線，或者是IMiD®和蛋白酶體抑制劑(PI)二者難治的，對至少一個治療線具有最小反應或更好的反應，是最近療法難治的，且具有可量測疾病。
˙RRMM是根據國際骨髓瘤工作組標準診斷的(Palumbo A等人J Clin Oncol 2014；32：587-600)並根據國際分期系統進行分期(Greipp PR等人，J Clin Oncol 2005；23：3112-20)。
關鍵排除標準是：使用抗CD38劑的先前治療；招募5年內的另一種惡性腫瘤的診斷；第一次藥物輸注的21天內的先前抗癌療法；在第一次藥物輸注前4周內 的全身放射療法或1周內的局部放射療法；異常實驗室值；正在發生的
Figure 109116104-A0202-12-0147-187
2級的毒性；先前同種異體幹細胞移植；或者Crow-Fukase綜合征、漿細胞白血病、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、或IgM亞型的多發性骨髓瘤的診斷。
研究設計
該研究是在日本進行的開放標籤、非隨機化、單臂、兩期、多中心試驗。所述試驗包括劑量遞增期(1期)，其用於基於劑量限制性毒性(DLT)來確定最大耐受劑量)；接著是確認期(2期)，其以在1期中確定的最大耐受劑量招募患者。
1期
在呈3+3設計的兩個患者群組中確定艾薩妥昔單抗單一療法的最大耐受劑量(MTD)：
群組1：在28天周期中以10mg/kg投予艾薩妥昔單抗，在周期1(即，四周)中每周(QW)投予一次，並且在隨後的四周周期中每2周(Q2W)投予一次。
群組2：在28天周期中以20mg/kg投予艾薩妥昔單抗，在周期1中QW投予一次，並且在後續周期中Q2W投予一次；在群組1中在完成DLT觀察階段後開始招募。
選擇1期中使用的劑量方案作為研究中使用的最高劑量的一半(群組1)和最高劑量(群組2)，Martin TG等人，J Clin Oncol 2014；32：摘要8532。
2期
患者接受在1期中確立的MTD。在群組2中在完成DLT觀察階段後開始招募。2期中的患者包括在用推薦劑量治療的1期群組中招募的那些患者。
研究終點
主要終點
該研究的主要終點是1期中艾薩妥昔單抗的安全性和耐受性(包括DLT)，以及評價艾薩妥昔單抗在推薦劑量下的功效，包括評估ORR。
次要終點
次要終點包括：
˙艾薩妥昔單抗的安全性和免疫原性(抗藥物抗體[ADA])。
˙艾薩妥昔單抗的藥動學。
˙使用IMWG統一反應標準、ORR、臨床受益率(CBR)、總存活期(OS)和無進展存活期(PFS)確定的功效。
˙副蛋白方面的最佳反應。
˙多發性骨髓瘤細胞上的基線CD38受體密度(RD)。
探索性目標
探索性目標包括：
˙在實現完全反應(CR)的患者中評估的最小殘留疾病(MRD)、及其與臨床結果的相關性。
統計分析
在1期或2期中以推薦劑量接受至少一個劑量的艾薩妥昔單抗的所有患者中評估ORR。假設真實ORR為28%，使用具有0.025的顯著性水準的單側精確二項式檢定來檢定真實反應率<10%的無效(null)假設。
結果
患者人口統計學和基線特徵
如圖10中所示，在1期中招募八名患者並且在2期中招募28名患者。所有患者都已經接受至少兩種先前療法，包括IMiD®和PI，並且大部分患者是IMiD®和/或PI難治的( 表23 )。
Figure 109116104-A0202-12-0149-88
Figure 109116104-A0202-12-0150-89
Figure 109116104-A0202-12-0151-90
Figure 109116104-A0202-12-0152-91
Figure 109116104-A0202-12-0153-92
Figure 109116104-A0202-12-0154-93
周期數量在1至24範圍內，暴露的持續時間在2至96周範圍內，並且累積劑量在40.0至859.3mg/kg範圍內( 表24 )。
Figure 109116104-A0202-12-0154-94
Figure 109116104-A0202-12-0155-95
1期中的五名患者和2期中的九名患者在截止日期仍然在進行治療。
安全性
劑量限制性毒性(DLT)
一名患者由於不良事件被從DLT可評價群體排除(兩個AE都與艾薩妥昔單抗無關)。
在1期中的任一群組中都沒有發生DLT。因此，將2期中的起始劑量設定為20mg/kg QW/Q2W。
不良事件
將兩個時期中的治療緊急AE(TEAE)依據劑量和等級總結於 表25 中。唯一的嚴重藥物相關TEAE是
Figure 109116104-A0202-12-0155-188
3級肺炎，它發生在1期中用10mg/kg QW/Q2W治療的1名患者中以及2期中的兩名患者中。
輸注相關反應發生於3名1期患者中(在10mg/kg下的2名患者中的2個事件， 以及在20mg/kg下的1名患者中的2個事件)，以及發生於2期的12名患者中(13個事件)。所有輸注相關反應都是
Figure 109116104-A0202-12-0156-189
2級。在反應發生時，其是在1期中所有患者以及2期中11名患者的第一輸注時發生。2期中的一名患者在第一和第三輸注時經歷反應。所有輸注相關反應在1天內消退，兩名患者除外，他們的反應持續了2天。沒有患者由於輸注反應而中止治療。
在1期和2期中所有36名患者中發生的臨床上顯著的TEAE合併起來是19名患者中的呼吸道感染、8名患者中的下呼吸道TEAE、和13名患者中的嗜中性球減少症。
Figure 109116104-A0202-12-0156-96
Figure 109116104-A0202-12-0157-97
免疫原性
在所有36名患者中量測抗藥物抗體(ADA)。在截止日期，1期中的所有患者都對ADA呈陰性。在2期中，四名患者顯示治療誘導的免疫原性的證據，在1名患者中具有短暫的ADA(僅周期1)且在3名患者中具有治療加強的ADA。在低谷艾薩妥昔單抗濃度與免疫原性之間沒有關係。
藥動學
周期1中輸注的持續時間在以20mg/kg QW/Q2W接受艾薩妥昔單抗的患者中更長( 表26；輸注速率量測為mg/hr)。
Figure 109116104-A0202-12-0158-98
如圖11中所示，劑量的2倍增加(從10mg/kg至20mg/kg)將艾薩妥昔單抗暴露增加2.3倍。
功效
如 表27A 中所示，在1期群組2中或2期中以20mg/kg QW/Q2W接受艾薩妥昔單抗的33名患者中評估ORR。ORR(
Figure 109116104-A0202-12-0159-190
PR)是36.4%(95% CI：20.4%，54.9%；12/33名患者)，基於具有0.025的顯著性水準的單側精確二項式檢定，其顯著超過<10%的無效假設率(P<0.0001)。CBR(
Figure 109116104-A0202-12-0159-191
MBR)是54.5%(95% CI：36.4%，71.9%；18/33名患者)。在所有招募的患者中，在2名患者中實現CR，在5名患者中實現VGPR，並且在5名患者中實現PR。根據先前治療線數量或細胞遺傳學風險，反應率似乎不存在差異。在具有細胞遺傳學異常的八名患者中，在三名患者中反應
Figure 109116104-A0202-12-0159-192
PR，並且在兩名患者中是VGPR。具有
Figure 109116104-A0202-12-0159-193
PR的所有三名患者都具有t(4,14)細胞遺傳學異常。在其他患者亞組中，在篩選時具有低ECOG、低ISS等級、基線肌酸酐清除率
Figure 109116104-A0202-12-0159-194
60mL/min/1．73m2並且不存在漿細胞瘤的患者中，反應率往往較大。
Figure 109116104-A0202-12-0159-99
Figure 109116104-A0202-12-0160-100
從艾薩妥昔單抗療法開始起隨訪患者4.1至90.1周( 表27B )，且在1期的10和20mg/kg QW/Q2W組中，中值隨訪為84.6周和52.0周，並且在2期中，中值隨訪為19.2周。三組中反應的中值持續時間分別為82.6周、48.1周和241周。
表27B.依據研究時期和劑量的次要功效結果
Figure 109116104-A0202-12-0161-101
圖12顯示2期中隨治療時間而變的最佳反應。至第一次反應的中值時間在所有三組中相當(分別為4.9周、5.4周和4.3周)。
圖13A提供該研究2期中28名患者的無進展存活期的Kaplan-Meier圖。如 表28 中所示，中值PFS為約4.7個月(95% CI：3.75至未達到)。
Figure 109116104-A0202-12-0161-102
Figure 109116104-A0202-12-0162-103
圖13B提供該研究的2期中患者的總存活期的Kaplan-Meier圖。如 表29 中所示，沒有達到中值OS。在6個月和1年時的OS概率分別為1.000和0.781。2期中存在兩例死亡。兩名患者都是在治療後階段期間死亡，並且死因與伴隨研究治療的AE無關。這些患者中的一名沒有接受後續療法，並且在艾薩妥昔單抗中止後用卡非佐米和地塞米松治療其他患者。
Figure 109116104-A0202-12-0162-104
副蛋白方面的最佳反應
所有患者中約一半患者的副蛋白減少
Figure 109116104-A0202-12-0163-195
50%，其中在1期的4名患者中(一名以10mg/kg QW/Q2W投予並且三名以20mg/kg QW/Q2W投予)和2期的6名患者中減少
Figure 109116104-A0202-12-0163-196
90%。在副蛋白的最佳變化百分比與總體反應之間不存在明顯相關性。
最小殘留疾病(MRD)
在三名患者中評估MRD。在實現CR的兩名患者中，1期的20mg/kg組中的一名患者是MRD陰性的，並且2期中的一名患者是MRD陽性的(在10-5閾值下)。1期的10mg/kg組中具有VGPR的患者在10-5下是MRD陽性的。
生物標記
32名患者的CD38 RD資料是可用的。使用如下轉換公式將CD38受體密度(×103/細胞)計算為每個細胞的特定分子當量(sMEC)：sMEC=MEC(所選抗體)-MEC(陰性同種型對照)，其中MEC(每個細胞的分子當量)=10^(log[MFI]×a+b)，其中a和b分別是校正曲線方程的斜率和y-截距。CD38 RD在反應者中比在無反應者中稍高，其中在14名反應者中，中值(範圍)值為122,313．5(71,808至232,958)，並且在18名無反應者中，中值(範圍)值為72,731．0(26,921至394,910)。參見圖14(CR=完全反應；VGPR=極佳的部分反應；PR=部分反應；MR=最小反應；SD=穩定疾病；PD/UNCPD=進展性疾病/未確認的進展性疾病；NE=無法評價)。在根據CD38 RD閾值劃分患者時，在RD高於閾值的患者中ORR往往更大。然而，具有較低RD值的一些患者顯示對艾薩妥昔單抗的反應。
艾薩妥昔單抗的藥動學
1期的周期1中的艾薩妥昔單抗的藥動學特性顯示於 表30 。暴露參數的總變異性是低至中等，且變異係數為18%至32%。對於兩倍劑量增加(從10至20 mg/kg)，艾薩妥昔單抗暴露增加了2.3倍(基於幾何平均值比率)。
Figure 109116104-A0202-12-0164-105
an=5
QW，每周；Q2W，每2周；Ceoi，在輸注結束時的濃度；Cmax，最大濃度；AUC1周，在1周投予間隔中血漿濃度與時間的曲線下面積；t max，達到Cmax的時間。
結論
該研究確認，20mg/kg QW/Q2W是用於患有RRMM的日本患者的艾薩妥昔單抗單一療法的適當投予方案，與在其他國家進行的先前1/2期單一療法研究中使用的投予方案一致(Martin TG等人，(2014)J Clin Oncol 32：摘要8532；Martin T等人，(2017)Blood 129：3294-303)。艾薩妥昔單抗通常耐受良好並且展示有利的功效。
該研究指示，艾薩妥昔單抗單一療法可以是多發性骨髓瘤患者的治療選擇，所述患者已經接受至少三個先前治療線，包括PI和IMiD®，或者所述患者是PI和IMiD®雙重難治的。其顯示有利的安全性特徵並且即使在深度治療的患者中也耐受良好，並且因此可以適合於老年和虛弱的患者。在具有高風險細胞遺傳學的患者中以及在具有多於六個先前治療線的患者(包括PI和IMiD®二者都難治的患者)中，觀察到反應。深度預治療的患者通常顯示由於原發性疾病所致的腎功能和骨髓功能的惡化，並且在此類患者中由於安全性原因，通常難以繼續治療。當前發現是臨床相關的，並且表明了在這些患者中使用艾薩妥昔單抗的可能性，對於所述患者可能存在很少替代方案。
除非明確指示相反含義，否則本文所述的每個實施例可以與其他任何一個或多個實施例組合。特定地，除非明確指示相反含義，否則指示為較佳或有利的任何特徵或實施例可以與指示為較佳或有利的其他任何一個或多個特徵或一個或多個實施例組合。
本申請案中引用的所有參考文獻均以引用的方式明確地併入本文。
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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Claims (85)

  1. 一種用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  2. 一種將抗CD38抗體投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  3. 如請求項1所述的用於所述用途的抗CD38抗體或如請求項2所述的方法，其中所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
  4. 如請求項1或3所述的用於所述用途的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤，或如請求項2或3所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。
  5. 如請求項1和3-4中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-4中任一項所述的方法，其中將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。
  6. 如請求項1和3-4中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-4中任一項所述的方法，其中將所述抗CD38抗體的第一輸注在前30分鐘內以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  7. 如請求項1和3-6中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-6中任一項所述的方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第二靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。
  8. 如請求項7所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個 體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。
  9. 如請求項7所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml體積為止。
  10. 如請求項7所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  11. 如請求項7-10中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第三靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。
  12. 如請求項11所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。
  13. 如請求項11所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  14. 如請求項11-13中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。
  15. 如請求項14所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。
  16. 如請求項14所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  17. 如請求項14-16中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期中投予，其中所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注是在所述第一個28天周期的第1天投予，所述抗CD38抗體的第二靜脈內輸注是在第8天投予，所述抗CD38抗體的第三靜脈內輸注是在第15天投予，並且所述抗CD38抗體的第四靜脈內輸注是在第22天投予。
  18. 如請求項14-17中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，所述方法包括在所述第四靜脈內輸注後向所述個體投予所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注，其中對於所述一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次，將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。
  19. 如請求項18所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一 次以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。
  20. 如請求項18所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  21. 如請求項18-20中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體在所述第一個28天周期後的一個或多個後續28天周期中投予，其中在所述第一個28天周期後一個或多個後續28天周期中的每一個的第1天和第15天投予在所述第四靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次。
  22. 一種用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少三次靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3；
    其中將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；
    其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；並且其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  23. 一種將抗CD38抗體投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少三次靜脈內輸注，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的劑量是在250ml的體積中，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3；
    其中將所述抗CD38抗體的第一靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；
    其中將所述抗CD38的第二靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止；並且其中將所述抗CD38的第三靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml體積為止。
  24. 如請求項22所述的用於所述用途的抗CD38抗體或如請求項23所述的方法，其中所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
  25. 如請求項22或24所述的用於所述用途的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤，或如請求項23或24所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。
  26. 如請求項21和23-25中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項22-25中任一項所述的方法，所述方法還包括在所述第三靜脈內輸注後向所述個體投予所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注，其中對於所述一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次，將所述抗CD38抗體以至少10 mg/kg的劑量在250ml的體積中投予。
  27. 如請求項26所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述第三靜脈內輸注後所述抗CD38抗體的一次或多次後續靜脈內輸注中的每一次以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml體積為止。
  28. 一種用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  29. 一種將抗CD38抗體投予有需要的個體的方法，所述方法包括將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量投予，其中所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)， 其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  30. 如請求項28所述的用於所述用途的抗CD38抗體或如請求項29所述的方法，其中所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
  31. 如請求項28或30所述的用於所述用途的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤，或如請求項29或30所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。
  32. 如請求項28和30-31中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項29-31中任一項所述的方法，其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期中投予，並且其中將所述抗CD38抗體在所述第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予。
  33. 如請求項32所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前一小時內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前一小時後將所述輸注速率每30分鐘增加25mL/小時至150mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  34. 如請求項32所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以12.5mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速 率每30分鐘增加25mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  35. 如請求項32-34中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，其中將所述輸注速率增加50ml/hr，持續第二個30分鐘，並且其中在第二個30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加100mL/小時至200mL/小時的最大輸注速率，直到輸注250ml體積為止。
  36. 如請求項32-34中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以50mL/小時的輸注速率投予所述個體，以100mL/小時持續第二個30分鐘，以200mL持續第三個30分鐘，並在第三個30分鐘後以300mL/小時投予，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  37. 如請求項32-34中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第8天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以25mL/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  38. 如請求項32-37中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  39. 如請求項32-37中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或 方法，其中在所述第一個28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  40. 如請求項32-39中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  41. 如請求項32-39中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在所述第一個28天周期的第22天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  42. 如請求項32-41中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體在一個或多個後續28天周期中進一步投予，並且其中將所述抗CD38抗體在每個後續28天周期的第1天和第15天以至少10mg/kg的劑量投予，其中在所述一個或多個後續周期中投予的所述抗CD38抗體的每個劑量的體積是250ml。
  43. 如請求項42所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在每個後續28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  44. 如請求項42所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在每個後續28天周期的第1天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  45. 如請求項42-44中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在每個後續28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注以200ml/小時的輸注速率投予所述個體，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  46. 如請求項42-44中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中在每個後續28天周期的第15天將所述抗CD38抗體通過靜脈內輸注在前30分鐘內以100ml/小時的輸注速率投予所述個體，並且其中在前30分鐘後將所述輸注速率每30分鐘增加50mL/小時，直到輸注250ml劑量的所述抗CD38抗體為止。
  47. 一種用於治療有需要的個體的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體安全地投予所述抗CD38抗體的至少第一劑量，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第一劑量是在約1.5小時與約6.5小時的持續時間內輸注，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  48. 一種將抗CD38抗體安全地投予有需要的人類個體的方法，所述方法包括通過靜脈內輸注向所述個體投予所述抗CD38抗體的至少第一劑量，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第一劑量是在約1.5小時與約6.5小時的持續時間內輸注，並且其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
  49. 如請求項47所述的用於所述用途的抗CD38抗體或如請求項48所述的方法，其中所述抗CD38抗體是艾薩妥昔單抗。
  50. 如請求項47或49所述的用於所述用途的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體是用於治療疾病或障礙，任選地其中所述疾病或障礙是多發性骨髓瘤，或如請求項48或49所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予是用於治療多發性骨髓瘤。
  51. 如請求項47和49-50中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項48-50中任一項所述的方法，所述方法包括將所述抗CD38抗體的至少第二劑量通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10 mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第二劑量是在約0.5與3.5小時的持續時間內輸注。
  52. 如請求項41和43-45中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項42-45中任一項所述的方法，所述方法包括將所述抗CD38抗體的至少第三劑量通過靜脈內輸注投予所述個體，其中將所述抗CD38抗體以至少10mg/kg的劑量在250ml的體積中投予，其中所述第三劑量是在約0.5與1.5小時的持續時間內輸注。
  53. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-52中任一項所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷輸注反應(IR)。
  54. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-52中任一項所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷嚴重程度大於1級的IR。
  55. 根據1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-52中任一項所述的方法，其中所述抗CD38抗體的投予不會導致所述個體經歷嚴重程度為2級或更高級的IR。
  56. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-55中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-55中任一項所述的方法，其中250ml體積中的至少10mg/kg劑量的所述抗CD38抗體還包含0.9%氯 化鈉或5%右旋糖。
  57. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-56中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-56中任一項所述的方法，其中所述個體在通過靜脈內輸注投予所述抗CD38抗體之前沒有出於預防或最小化輸注反應的目的預先接受使用以下各項中的一種或多種的前驅用藥：鎮痛藥、抗酸藥、抗炎劑、抗組胺藥。
  58. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-57中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-57中任一項所述的方法，其中抗CD38抗體的所述劑量是10mg/kg或20mg/kg。
  59. 一種用於治療個體的多發性骨髓瘤的方法中的抗CD38抗體，所述方法包括向所述個體投予抗CD38抗體、泊馬度胺和地塞米松，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3，
    其中將所述抗CD38抗體在28天周期中投予；
    其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予；
    其中將所述抗CD38抗體在所述第一個28天周期後的每個28天周期的第1天和第15天投予；
    並且其中將所述抗CD38抗體以10mg/kg或20mg/kg的劑量投予。
  60. 一種治療患有多發性骨髓瘤的人類個體的方法，所述方法包括向所述個體投予抗CD38抗體、泊馬度胺和地塞米松，所述抗CD38抗體包含：(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3，
    其中將所述抗CD38抗體在28天周期中投予；
    其中將所述抗CD38抗體在第一個28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天投予；
    其中將所述抗CD38抗體在所述第一個28天周期後的每個28天周期的第1天和第15天投予；
    並且其中將所述抗CD38抗體以10mg/kg或20mg/kg的劑量投予。
  61. 如請求項59所述的用於所述用途的抗CD38抗體或如請求項60所述的方法，其中所述個體具有選自以下各項的至少一種高風險細胞遺傳學異常：17p缺失、4(4；14)易位和t(14；16)易位。
  62. 如請求項61所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所 述個體具有至少兩種高風險細胞遺傳學異常。
  63. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-62中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述多發性骨髓瘤是復發性/難治性多發性骨髓瘤。
  64. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-63中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述個體是針對多發性骨髓瘤的最近先前療法難治的。
  65. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-64中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述個體是來那度胺難治的。
  66. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-65中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述最近先前療法是來那度胺。
  67. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-66中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述個體是蛋白酶體抑制劑難治的。
  68. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-67中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述最近先前療法是蛋白酶體抑制劑。
  69. 如請求項67或68所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述蛋白酶體抑制劑選自：硼替佐米、卡非佐米、瑪利佐米、奧洛佐米和伊沙佐米。
  70. 如請求項64-69中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述來那度胺和所述蛋白酶體抑制劑組合投予。
  71. 如請求項1、3-22、24-28、30-47和49-70中任一項所述的用於所 述用途的抗CD38抗體，或如請求項2-21、23-27、29-46和48-70中任一項所述的方法，其中所述個體患有呼吸障礙、胸部障礙和/或縱隔障礙。
  72. 如請求項71所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述呼吸障礙是慢性阻塞性肺病(COPD)。
  73. 如請求項71所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述呼吸障礙是哮喘。
  74. 如請求項71所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述呼吸障礙是支氣管痙攣。
  75. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-74中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少兩種先前療法。
  76. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-74中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述個體已經接受針對多發性骨髓瘤的至少三種先前療法。
  77. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-76中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中將所述抗CD38抗體與至少一種另外的藥劑結合投予。
  78. 如請求項77所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述至少一種另外的藥劑包含免疫調節藥物。
  79. 如請求項78所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述免疫調節藥物是來那度胺或泊馬度胺。
  80. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-79中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述至少一種另外的藥劑包含蛋白酶體抑制劑。
  81. 如請求項80所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米、卡非佐米、瑪利佐米、奧洛佐米和伊沙佐米。
  82. 如請求項4-21、25-27、31-46和50-81中任一項所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述至少一種另外的藥劑包含皮質類固醇。
  83. 根據82所述的用於所述用途的抗CD38抗體或方法，其中所述皮質類固醇是地塞米松。
  84. 一種套組，所述套組包含用於如請求項4-21、25-27、31-46和50-83中任一項所述的方法治療患有多發性骨髓瘤的個體的艾薩妥昔單抗。
  85. 一種靜脈內袋，所述靜脈內袋含有250ml體積中的在約360mg與1600mg之間的抗CD38抗體，其中所述抗CD38抗體包含(a)重鏈可變結構域(VH)，其含有：包含胺基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO：1)的CDR-H1、包含胺基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO：2)的CDR-H2和包含胺基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO：3)的CDR-H3，以及(b)輕鏈可變結構域(VL)，其含有：包含胺基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO：4)的CDR-L1、包含胺基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO：5)的CDR-L2和包含胺基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO：6)的CDR-L3。
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