JP2021505545A - 造血細胞移植後の急性移植片対宿主病の発症のリスクを低減する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
造血細胞移植(HCT)を受けている対象において急性移植片対宿主病(aGVHD)の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール:(a)HCT処置の少なくとも1日前に、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を対象に投与する工程;(b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、少なくとも週に2回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、少なくとも週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量が後続する場合がある、に従い、アルファ−1アンチトリプシン(A1AT)を投与する工程を含む、方法を含む。一部の実施形態では、以下のスケジュールが使用される:(a)HCT処置の少なくとも1日前に、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を対象に投与する工程;(b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を対象に投与する工程、これは、場合により、少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量が後続する場合がある。このA1AT投薬量レジメは、一部の実施形態では、少なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて与えられる。
。
急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン−ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、に罹患している可能性がある。
他に定義がない場合、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者であれば一般的に理解している意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
HCTは、例えば、患者において免疫細胞機能または骨髄機能を再確立するために、ドナーから患者への幹細胞および前駆細胞のような造血細胞の移植を含む。例えば、造血幹細胞および/または前駆細胞は、骨髄、末梢血または臍帯血から収集し、患者に輸注することができる。
急性(a)GVHDおよび慢性(c)GVHDの両方が、HCT処置、特に同種異系のHCT処置の潜在的な合併症である。HCT処置の後に続く免疫抑制治療にもかかわらず、同種異系のHCTレシピエントの約20〜80%が処置の後に続いてaGVHDを発病する。(例えば、PJ Martinら、Biol.Blood Marrow Transplant.18:1150〜63頁(2012)を参照されたい。)一般に、GVHDは、HCT処置の100日以内に発生する場合、急性と見なされることが多い。
本明細書に包含されるのは、HCT処置の前後の両方でA1ATを投与する工程により、対象においてaGVHDの発症のリスクを低減する方法である。例えば、一部の実施形態では、A1ATの投与は、HCT処置の1、2、または3日前に始まり、HCT処置の後に続いて少なくとも8週間、少なくとも12週間、または少なくとも100日間、または少なくとも120日間のように、処置後少なくとも4週間、継続する。一部の実施形態では、A1ATの投与は、HCT処置の1、2、3、7、10、もしくは14日前またはHCT処置の1カ月、2カ月、もしくは3カ月前のように処置の前に始まり、次いで、処置後少なくとも4週間継続する。A1ATの投与はHCT処置の前に始まるので、一部の実施形態では、対象は、投与期間の開始時にGVHD症状がない。
同様に、一部の実施形態では、HCT処置後にaGVHDを発病する対象の個々のリスクについて、処置前に決定することはできない。
本明細書の開示はまた、例えば、aGVHDの初期診断の際に、A1ATと少なくとも1つのステロイドとの組合せを用いて、HCT処置の後に続くaGVHDを治療する方法を含む。急性GVHDは、HCT処置の完了から処置より100日までの任意の時点で臨床的に診断することができる。遅発性aGVHDは、HCT後、100日を超えて発生する場合もある。
HCTレシピエントにおけるA1ATに関するヒト治験を、2つのパーツで計画する、すなわち、20人の患者からなる2つのコホート、コホート1および2に、特定の2つの投薬量レジメが与えられる非盲検部分、これに続いて、治験の非盲検部分において選択された投薬量レジメを使用して、160人の患者でのA1AT対プラセボの二重盲検プラセボ対照治験、である。非盲検部分では、コホート1に、HCT処置の1日前(−1日目)にA1AT(Zemaira(登録商標)/Respreeza(登録商標))120mg/kgを与え、次いで、28日目まで週に2回、A1AT 90mg/kg、次いで、56日目まで週1回、A1AT 90mg/kgを与える。コホート2に、HCT処置の1日前(−1日目)にA1AT(Zemaira(登録商標)/Respreeza(登録商標))180mg/kgを与え、次いで、28日目まで週に2回、A1AT 120mg/kg、次いで、56日目まで週1回、A1AT 120mg/kgを与える。2つのコホートからのデータについては、すべての患者についてHCT処置の少なくとも100日後にレビューし、治験の二重盲検部分の投薬量レジメについては、先にテストされたレジメに基づいて選択されることになる。これらの投薬量レジメによって、患者の中央値またはピークいずれかのA1ATレベルが正常なヒト末梢血のA1ATレベルを上回るように、十分なA1ATを、HCTの前後の両方で与えることができる。
高リスクaGVHDについてHCT処置の後に続いて初期治療を必要とする患者に対して、A1ATプラスメチルプレドニゾロンまたはプラセボプラスメチルプレドニゾロンの第III相、多施設無作為化プラセボ対照治験を計画する(次のURL:http://www(の後に続いて)z(ドット)umn(ドット)edu(ドット)MNAcuteGVHDRiskScoreでミネソタ標準に基づく臨床ハイリスクaGVHDの特性を参照されたい)。新たに診断された、同種異系のHCTの後に続く高リスクaGVHDである成人(>12歳)の男性および非妊娠女性の患者を、治験に含める。しかし、A1ATはIgA欠損患者には禁忌である。
Claims (49)
- 造血細胞移植(HCT)を受けている対象において急性移植片対宿主病(aGVHD)の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール:
(a)HCT処置の少なくとも1日前に、アルファ−1アンチトリプシン(A1AT)少なくとも120mg/kgの用量を対象に投与する工程;および
(b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて、A1ATを投与する工程を含む、
前記方法。 - (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- (a)HCT処置の少なくとも1日前に、A1AT 120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、または240mg/kgの用量を対象に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- (a)HCT処置の1日前、2日前、または3日前に、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を対象に投与する工程を含む、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の方法。
- (a)HCT処置の1日前に、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を、対象に投与する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項2記載の方法。
- 造血細胞移植(HCT)を受けている対象において急性移植片対宿主病(aGVHD)の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール:
(a)HCT処置の1日前に、A1AT 120mg/kgの用量を対象に投与する工程;および
(b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 90mg/kgの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 90mg/kgの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ−1アンチトリプシン(A1AT)を投与する工程を含む、
前記方法。 - (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 90mg/kgの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 90mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 造血細胞移植(HCT)を受けている対象において急性移植片対宿主病(aGVHD)の発症のリスクを低減する方法であって、以下のスケジュール:
(a)HCT処置の1日前に、A1AT 180mg/kgの用量を対象に投与する工程;および
(b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 120mg/kgの用量を対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 120mg/kgの用量を投与する工程、
に従い、
場合により少なくとも1つの免疫抑制剤と組み合わせて、アルファ−1アンチトリプシン(A1AT)を投与する工程を含む、
前記方法。 - (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 120mg/kgの用量を対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 120mg/kgの用量を投与する工程、
を含む、請求項10に記載の方法。 - A1ATの投与は、HCT処置後少なくとも100日間継続する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、または別のステロイド剤を含む、少なくとも1つの免疫抑制剤を投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、HCT処置の後に続いて1日あたりメチルプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン1〜2mg/kgを投与される、請求項13に記載の方法。
- 対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および/またはメトトレキセートを含む少なくとも1つの免疫抑制剤を投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、抗TNF抗体、抗リンパ球グロブリン(ATG)、および/または間葉系幹細胞を投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- HCT処置は、(a)少なくとも1つのHLAミスマッチがある血縁ドナー、または(b)少なくとも1つのHLAミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む同種異系のHCT処置である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、
急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン−ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症、
に罹患している、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。 - 対象は、HCTの後に続いてステージIIIまたはIVのaGVHDを発病するリスクに晒されている、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における中央値の血清A1ATレベルは、HCT処置の当日で3.5mg/mLを上回りおよびHCT処置後少なくとも28日間、3.5mg/mLを依然として上回る、請求項1〜7および10〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるピークの血清A1ATレベルは、HCT処置の当日で3.5mg/mLを上回りおよびHCT処置後少なくとも28日間、3.5mg/mLを依然として上回る、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 造血細胞移植(HCT)処置の後に続いて対象において急性移植片対宿主病(aGVHD)を治療する方法であって、
対象はHCT処置の後に続いてaGVHDと診断されており、
以下のスケジュール:
(a)ステロイドを対象に投与する工程;および
(b)aGVHD診断の後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも90mg/kgを対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を投与する工程、
に従って、ステロイドおよびアルファ−1アンチトリプシン(A1AT)の組合せを投与する工程を含む、
前記方法。 - (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を、対象に投与し、場合により、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 90、100、110、120、130、140、150、160、180、または200mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項24に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも100mg/kgの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも100mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項25に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT 120mg/kgの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT 120mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項25または26に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも90mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項25に記載の方法。
- (b)HCTの後に続いて少なくとも4週間、週に2回、A1AT少なくとも120mg/kgの用量を、対象に投与し、続いて少なくともさらなる4週間、週に1回、A1AT少なくとも100mg/kgの用量を投与する工程を含む、請求項25に記載の方法。
- A1ATの投与は、HCT処置後少なくとも100日間継続する、請求項24〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるピークの血清A1ATレベルは、第1のA1AT投与後少なくとも4週間、3.5mg/mLを上回る、請求項24〜30のいずれか1項に記載の方法。
- A1ATの1回またはそれ以上の投与の後に続いて、ピークの血清A1ATレベルが3.5mg/mLを上回るか否かを判定して、該レベルが3.5mg/mL未満の場合、対象に投与されるA1ATの用量を高める工程をさらに含む、請求項24〜30のいずれか1項に記載の方法。
- A1ATの第1の投与は、治療の第1の4週間の過程では、その後のA1AT投与よりも高い用量とする、請求項24〜26または28〜32のいずれか1項に記載の方法。
- A1ATの第1の投与は少なくとも120mg/kgの用量とする、請求項33に記載の方法。
- A1ATの第1の投与は120,130,140,150,160、180、または200mg/kgの用量とする、請求項33に記載の方法。
- ステロイドはプレドニゾン、メチルプレドニゾン、またはメチルプレドニゾロンを含む、請求項24〜35のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドはプレドニゾンを含み、該プレドニゾンは、0.5〜3mg/kg、1〜3mg/kg、1〜2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、または3mg/kgの1日用量で投与される、請求項36に記載の方法。
- ステロイドはメチルプレドニゾロンを含み、該メチルプレドニゾロンは、0.5〜3mg/kg、1〜3mg/kg、1〜2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、または3mg/kgの1日用量で投与される、請求項36に記載の方法。
- ステロイドは局所ステロイド製剤を含む、請求項24〜38のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドは、ブデソニドまたはベクロメタゾンのような非吸収性ステロイドを含む、請求項24〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、タクロリムス、シクロスポリン、別のカルシニューリン阻害剤、および/またはメトトレキセートを含む少なくとも1つの免疫抑制剤をさらに投与される、請求項24〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、抗TNF抗体、抗リンパ球グロブリン(ATG)、および/または間葉系幹細胞をさらに投与される、請求項24〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける、請求項24〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は強度減弱コンディショニングレジメンを受ける、請求項24〜42のいずれか1項に記載の方法。
- HCT処置は同種異系のHCT処置である、請求項24〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 同種異系のHCT処置は、(a)少なくとも1つのHLAミスマッチがある血縁ドナー、または(b)少なくとも1つのHLAミスマッチがあるまたはない非血縁ドナー、由来の細胞を含む、請求項45に記載の方法。
- ステロイドは少なくとも1日に1回投与される、請求項24〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症、再生不良性貧血、もしくは骨髄異形成症候群のような遺伝子性の造血障害に罹患しており、または、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニー貧血、重症型地中海貧血、鎌状赤血球貧血、重症複合免疫不全症(SCID)、ウィスコット−アルドリッチ症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、ムコ多糖症のような先天性代謝異常症、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィー、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッフマン−ダイヤモンド症候群、ダイヤモンド−ブラックファン貧血、もしくは白血球粘着不全症に罹患している、請求項24〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、遺伝子性のA1AT欠乏症を有さない、および/またはA1AT欠乏症補充療法を先に受けたことがない、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
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