JP2022532356A - 抗ｃｄ３８抗体を投与して多発性骨髄腫を処置する方法 - Google Patents
抗ｃｄ３８抗体を投与して多発性骨髄腫を処置する方法 Download PDFInfo
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Abstract
静脈内注入を通して個体に１０ｍｇ／ｋｇのイサツキシマブを投与する工程を含む、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのイサツキシマブの各注入の容量は２５０ｍｌである方法が提供される。抗ＣＤ３８抗体を２８日周期で投与する工程を含む、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の全ての２８日周期の１および１５日目に投与され；抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される方法も提供される。【選択図】図１、図１０
Description
関連出願への相互参照
本出願は２０２０年３月３日に出願の欧州特許出願ＥＰ２０３０５２２３．８；２０１９年９月１１日に出願の米国特許仮出願第６２／８９９，０８８号；２０１９年６月１２日に出願の米国特許仮出願第６２／８６０，７３９号；および２０１９年５月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８４７，８２５号の優先権を主張し、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願は２０２０年３月３日に出願の欧州特許出願ＥＰ２０３０５２２３．８；２０１９年９月１１日に出願の米国特許仮出願第６２／８９９，０８８号；２０１９年６月１２日に出願の米国特許仮出願第６２／８６０，７３９号；および２０１９年５月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８４７，８２５号の優先権を主張し、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
アスキーテキストファイルの配列表の提出
アスキーテキストファイルの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読書式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０３１７４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年５月１２日、サイズ：１１ＫＢ）。
アスキーテキストファイルの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読書式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０３１７４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年５月１２日、サイズ：１１ＫＢ）。
本開示は、抗ＣＤ３８抗体を投与することによって多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
治療抗体は、再発および／または難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の患者を処置するためのオプションを向上させた。しかし、治療抗体は静脈内注入を通して一般的に投与されるので、注入反応（ＩＲ）が一般的に報告される副作用である。ＩＲの症状（例えば、発疹、蕁麻疹、紅潮、心拍数および／または血圧の変化、発熱、呼吸困難および／または吐き気）は、死を含む重度の有害事象を回避するために迅速な管理を必要とする。ＩＲのリスクを軽減する（または、軽度のＩＲを解消する）ための戦略には、注入速度を遅くすること、注入を一時的に中断すること、および／または注入用量を２日以上の連続日に分割することが含まれる。しかし、長いおよび／または頻繁な静脈内注入は高コストで、重荷であり、患者にとって不便であり、処置レジメンとのコンプライアンスの低下につながる可能性がある。さらに、長いおよび／または頻繁なＩＶ注入は長期の病院入院およびより長い観察時間を必要とし、このように、病院従業員の作業負担を増加させる。患者、医師および他の医療スタッフにとってもより都合のよい、ＲＲＭＭの処置のための治療抗体を投与する安全かつ有効な方法が当技術分野で必要である。
一部の実施形態では、それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与）は疾患または障害の処置のためであり、場合により疾患または障害は多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の第１の注入は、最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、本方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第２の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は２５０ｍｌの容量が注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、本方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第３の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、本方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期で投与され、ここで、抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は第１の２８日周期の１日目に投与され、抗ＣＤ３８抗体の第２の静脈内注入は８日目に投与され、抗ＣＤ３８抗体の第３の静脈内注入は１５日目に投与され、抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は２２日目に投与される。
一部の実施形態では、本方法は、第４の静脈内注入の後に個体に抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々について２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、第４の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、第４の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に投与され、第４の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期の各々の１および１５日目に投与される。
一部の実施形態では、それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み；抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加され；抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加され；抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
一部の実施形態では、それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の静脈内注入を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み；抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加され；抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加され；抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、方法が提供される。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は疾患または障害の処置のためであり、場合により疾患または障害は多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである。一部の実施形態では、本方法は、第３の静脈内注入の後に個体に抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入を投与する工程ｂ、抗ＣＤ３８抗体は１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々について２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、第３の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。
一部の実施形態では、それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌであり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与）は疾患または障害の処置のためであり、場合により疾患または障害は多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、それを必要とする個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌであり、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期で投与され、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１日目に最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１日目に最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は次の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第１の６０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１５日目に抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の２２日目に抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の２２日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１つまたはそれ以上の以後の２８日周期にさらに投与され、抗ＣＤ３８抗体は以後の各２８日周期の１および１５日目に少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、１つまたはそれ以上の以後の周期に投与される抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１日目に、抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１５日目に、抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。
一部の実施形態では、それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の用量を静脈内注入を通して安全に投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、第１の用量は約１．５および約６．５時間の持続期間にわたって注入され、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与）は疾患または障害の処置のためであり、場合により疾患または障害は多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を安全に投与する方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の用量を静脈内注入を通して投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、第１の用量は約１．５および約６．５時間の持続期間にわたって注入され、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第２の用量は静脈内注入を通して個体に投与され、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、第２の用量は約０．５および約３．５時間の持続期間にわたって注入される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第３の用量は静脈内注入を通して個体に投与され、抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、第３の用量は約０．５および約１．５時間の持続期間にわたって注入される。一部の実施形態では、第３の用量に続く２５０ｍｌの容量の少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３８抗体の各用量は、約０．５時間から約１．５時間の間の持続期間にわたって注入される。本明細書の方法のいずれかの一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の用量は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が注入反応（ＩＲ）を経験することはない。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が重症度がグレード１より大きいＩＲを経験することはない。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が重症度がグレード２以上のＩＲを経験することはない。一部の実施形態では、個体は、静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の前に、注入反応を阻止または最小化する目的のために、鎮痛剤、制酸剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤の１つまたはそれ以上による前投薬を事前に受けない。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の２５０ｍｌを含有する静脈内注入（ＩＶ）バッグが提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、抗ＣＤ３８抗体が投与される予定の患者の体重に基づいて計算される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、濃縮製剤（例えば、本明細書に記載される製剤）から０．９％塩化ナトリウム、５％グルコースまたは５％ブドウ糖の中に希釈される。一部の実施形態では、バッグは約３６０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６０００ｍｇ、約４５０ｍｇから１１４０ｍｇ、または約４５０ｍｇから約９１０ｍｇを含有し、これらの値の間の任意の範囲が含まれる。一部の実施形態では、２５０ｍｌの容量に抗ＣＤ３８抗体の１０ｍｇ／ｋｇ用量を含有する静脈内注入バッグは、０．９％塩化ナトリウムまたは５％ブドウ糖をさらに含む。
一部の実施形態では、個体で多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２８日周期で投与され；抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され；抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の全ての２８日周期の１および１５日目に投与され；抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、抗ＣＤ３８抗体が提供される。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は２８日周期で投与され；抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され；抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の全ての２８日周期の１および１５日目に投与され；抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法が提供される。
一部の実施形態では、個体は、１７ｐ欠失、４（４；１４）転座およびｔ（１４；１６）転座から選択される少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する。一部の実施形態では、個体は少なくとも２つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は再発／難治性の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための最近の前の療法に不応性であった。一部の実施形態では、個体はレナリドマイドに不応性である。一部の実施形態では、個体の多発性骨髄腫のための最近の前の療法はレナリドマイドであった。一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤に不応性である。一部の実施形態では、個体の最近の前の療法はプロテアソーム阻害剤であった。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブおよびイクサゾミブからなる群から選択される。一部の実施形態では、個体はレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤による前の療法を受け、レナリドマイドは個体に併用投与された。一部の実施形態では、個体はレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤による前の療法を受け、レナリドマイドは個体に別々に（例えば、各々異なる前の療法ラインで）投与された。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のために少なくとも２つの前の療法を受けている。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のために少なくとも３つの前の療法を受けている。
一部の実施形態では、個体は呼吸器、胸部および／または縦隔の障害を有する。一部の実施形態では、呼吸器の障害は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）である。一部の実施形態では、呼吸器の障害は喘息である。一部の実施形態では、呼吸器の障害は気管支痙攣である。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの追加の薬剤と併用して個体に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は免疫調節薬を含む。一部の実施形態では、免疫調節薬はレナリドマイドまたはポマリドミドである。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤はプロテアソーム阻害剤を含む。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブおよびイクサゾミブである。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤はコルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される実施形態の方法に従って多発性骨髄腫を有する個体を処置するためのイサツキシマブを含むキットが提供される。
多発性骨髄腫（再発および／または難治性の多発性骨髄腫「ＲＲＭＭ」を含む）の処置のための治療抗体は、静脈内投与されるときに注入反応（ＩＲ）を引き起こす潜在性を有する。ＩＲは、静脈内注入の間またはそれから２４時間以内に、例えば、発疹、蕁麻疹、紅潮、心拍数および／または血圧の変化、発熱、呼吸困難および／または吐き気等を含む様々な症状で現れる。ＩＲは軽度のものから生命にかかわるものまで重症度が変動することがあるが、全ての症例で、患者の最初の症状への迅速な注意および即時の対応が必須である。ＩＲを軽減および／または阻止するために、例えば、注入速度を遅くすること、注入を中断すること、および２日以上の連続した日に注入を分割することを含む多数の戦略が採用されている。しかし、そのような戦略は患者に迷惑をかけ、医療費を増加させる可能性がある。さらに、長期の入院および頻繁な通院は病院スタッフの作業負担を増加させる。
本明細書では、静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、１０ｍｇ／ｋｇイサツキシマブ）の有効量を投与する工程を含む、多発性骨髄腫（例えば、ＲＲＭＭ）を処置する方法であって、各抗ＣＤ３８抗体注入の容量は２５０ｍｌである、方法が提供される。出願人は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）のそのような固定された容量は速やかに注入することができ、したがって患者の安全性を損なわずに持続期間を有意に減少させることができることを見出した。
本明細書では、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇを投与する工程、および第１の２８日周期に続く以後の各２８日周期の１および１５日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇをさらに投与する工程を含む、多発性骨髄腫（例えば、ＲＲＭＭ）を処置する方法も提供される。
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、内容が明らかに別途指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及には、２つ以上のそのような分子の組合せが場合により含まれる、などである。
本明細書で使用される用語「約」は、この技術分野の当業者に容易に分かる、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書で「約」のついた値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。「持続的応答」は、疾患（例えば、多発性骨髄腫）を予防もしくはその進行を遅らせることおよび／または処置の停止の後の１つまたはそれ以上の応答判定基準を向上させることに及ぼす持続的効果を指す。例えば、多発性骨髄腫のための処置への応答は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁の判定基準によって測定することができる。（本明細書の表１４も参照する）。一部の実施形態では、持続的応答は少なくとも処置期間と同じ期間、処置期間の少なくとも１．５×、２．０×、２．５×または３．０×の長さを有する。
用語「医薬製剤」は、有効成分の生物活性を有効にするような形であり、製剤が投与される対象に許容されないほど毒性である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は無菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる有効成分の有効用量を提供するために対象哺乳動物に合理的に投与することができるものである。
本明細書で使用されるように、用語「処置」は、臨床病理の過程で処置される疾患または細胞（例えば、がん細胞）の一般的な経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果には、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態を改善または緩和すること、および寛解または予後の向上が含まれる。例えば、がん細胞の増殖を低減し（または、破壊し）、疾患に起因する症状を減少させ、疾患を患っている者の生活の質を向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、および／または個体を長生きさせることを限定されずに含めて、がんと関連する１つまたはそれ以上の症状が軽減または除去される場合、個体は成功のうちに「処置される」。
本明細書で使用されるように、「疾患の進行を遅らせる」は、疾患（がんなど）の発生を延ばし、妨げ、遅くさせ、遅らせ、安定させ、および／または延期することを意味する。この遅れは、処置される疾患および／または個体の病歴によって様々な長さの時間であってよい。当業者に明白であるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を起こさないという点で実質的に予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの後期のがんを遅らせることができる。
「有効量」は、特定の障害の測定可能な向上または予防を成就するために必要とされる少なくとも最小限の量である。本明細書において有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別および体重などの因子、ならびに個体で所望の応答を導き出す抗体の能力によって異なってよい。有効量は、処置のいかなる毒性および有害作用よりも、治療的に有益な効果が上回るものでもある。予防的使用に関して、有益であるか所望の結果には、リスクを除去または低減すること、重症度を低くすること、または疾患の生化学的、組織学的および／または挙動の症状、疾患、疾患の発達中に現れるその合併症および中間の病理学的表現型を含む疾患の発症を遅らせることなどの結果が含まれる。治療的使用については、有益であるか所望の結果には、疾患に起因する１つまたはそれ以上の症状を減少させ、疾患を患っている者の生活の質を向上させ、疾患を処置するために必要な他の医薬品の用量を減少させ、例えば標的化を通して別の医薬品の効果を増強し、疾患の進行を遅らせ、および／または長生きさせることなどの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、薬物の有効量は、がん細胞の数を低減すること；腫瘍サイズを低減すること；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻止すること（すなわち、ある程度遅くすること、望ましくは停止すること）；腫瘍転移を阻止すること（すなわち、ある程度遅くすること、望ましくは停止すること）；腫瘍増殖をある程度阻止すること；および／または障害に関連する症状の１つまたはそれ以上をある程度軽減することにおいて効果を有することができる。有効量は、１回またはそれ以上の回数で投与することができる。この発明のために、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床場面で理解されているように、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併用して達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたはそれ以上の治療薬剤を投与する文脈で考慮することができ、１つまたはそれ以上の他の薬剤と一緒に望ましい結果を達成することができるかまたは達成される場合、単一の薬剤を有効量で与えることを考慮することができる。
本明細書で使用されるように、「と併用して」は、別の処置療法に加えた１つの処置療法の投与を指す。このように、「と併用して」は、個体への他の処置療法の投与の前、その間またはその後の１つの処置療法の投与を指す。
処置目的のための「対象」または「個体」は、ヒト、家畜および畜産動物、ならびに動物園、スポーツまたは愛玩動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書における用語「抗体」は最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、および、それらが所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。本明細書で使用されるように、用語「全体的応答率」または「ＯＲＲ」は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁に記載されるＩＭＷＧ応答判定基準を使用してＩＲＣによって調査されるような、ストリンジェントな完全応答（ｓＣＲ）、完全応答（ＣＲ）、非常に優れた部分的応答（ＶＧＰＲ）および部分的応答（ＰＲ）の患者の割合を指す。表１４も参照する。
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを示す。しかし、そのような記載は本開示の範囲への制限を目的とするものでなく、その代わりに例示的な実施形態の記載として提供されることを認識するべきである。
概要
本明細書では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前の療法（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤など）を受けた個体において、多発性骨髄腫を処置するかまたはその進行を遅らせるための方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、静脈内注入を通して抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇを個体に投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇの各注入は２５０ｍｌの容量である。一部の実施形態では、個体は注入の間にもその後にもＩＲを経験しない（または、軽度のＩＲだけを経験する）。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇを投与する工程を含む。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）をさらに投与する工程を含む。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期に続く以後の各２８日周期の１および１５日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇをさらに投与する工程を含む。
本明細書では、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前の療法（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤など）を受けた個体において、多発性骨髄腫を処置するかまたはその進行を遅らせるための方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、静脈内注入を通して抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇを個体に投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇの各注入は２５０ｍｌの容量である。一部の実施形態では、個体は注入の間にもその後にもＩＲを経験しない（または、軽度のＩＲだけを経験する）。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇを投与する工程を含む。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）をさらに投与する工程を含む。一部の実施形態では、本方法は、第１の２８日周期に続く以後の各２８日周期の１および１５日目のそれぞれの日に個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２０ｍｇ／ｋｇをさらに投与する工程を含む。
抗ＣＤ３８抗体
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は配列番号７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲ ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹ ＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬ ＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹ ＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤ ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷ ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号７）
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号８）
ＤＩＶＭＡＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号９）
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は配列番号７と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のいずれか１つ、これらの値の間の任意の範囲を含む）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨおよび配列番号８または配列番号９を含むＶＬを含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲ ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹ ＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬ ＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹ ＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤ ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷ ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号７）
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号８）
ＤＩＶＭＡＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号９）
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４６１６４０－６２－９）である。ｈｕ３８ＳＢ１９およびＳＡＲ６５０９８４としても知られるイサツキシマブは、その両方の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００８／０４７２４２および米国特許第８，１５３，７６５号に記載される抗ＣＤ３８抗体である。
イサツキシマブの重鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲ ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹ ＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬ ＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹ ＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤ ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷ ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧ ＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴ ＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰ ＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ ＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ ＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ ＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥ ＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣ ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ ＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶ ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ ＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶ ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ ＲＧＥＣ（配列番号１１）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲ ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹ ＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬ ＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹ ＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤ ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷ ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧ ＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴ ＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰ ＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ ＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ ＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ ＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥ ＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣ ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ ＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶ ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ ＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）
イサツキシマブの軽鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳ ＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳ ＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤ ＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤ ＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡ ＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱ ＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ ＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶ ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ ＲＧＥＣ（配列番号１１）
抗ＣＤ３８抗体は、組換え方法を使用して生産することができる。抗抗原抗体の組換え生成のために、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするＤＮＡは、従来の手法を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能であるオリゴヌクレオチドプローブを使用して）容易に単離し、配列決定をすることができる。多くのベクターが利用可能である。ベクター構成要素には、以下のものの１つまたはそれ以上が限定されずに一般的に含まれる：シグナル配列、複製起点、１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列。ベクターは、核酸の発現のために好適な宿主細胞の中に一般的に形質転換される。一部の実施形態では、宿主細胞は真核細胞または原核細胞である。一部の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、哺乳動物細胞である。有益な哺乳動物宿主細胞系の例は、ＳＶ４０によって形質転換したサル腎臓ＣＶ１系（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６５１）；ヒト胚性腎臓系（懸濁培養での増殖のためにサブクローニングした２９３または２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６巻：５９頁（１９７７））；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３巻：２４３～２５１頁（１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト頸部癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ等、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３巻：４４～６８頁（１９８２））；ＭＲＣ ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒト肝癌系（Ｈｅｐ Ｇ２）である。他の有益な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７巻：４２１６頁（１９８０））；ならびにＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体産生のために好適なある特定の哺乳動物宿主細胞系のレビューについては、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎ．Ｊ．、２００３年）、２５５～２６８頁を参照する。細胞から調製される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析および親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィーが一般的に好ましい精製工程の１つである。一般に、研究、試験および臨床適用で使用するための抗体を調製するための様々な方法が当技術分野で確立されており、上記の方法と一貫しており、および／または当業者によって適当であると考えられている通りである。
処置の方法
固定された２５０ｍｌの容量からの抗ＣＤ３８抗体の静脈内注入を含む処置
本明細書で、それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）に抗ＣＤ３８抗体を投与する（例えば、安全に投与する）方法であって、静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ）の用量を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体の各用量は２５０ｍｌの容量である、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、個体は静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の間にもその後にも注入反応（ＩＲ）を経験せず、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。一部の実施形態では、個体は静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の間かまたはその後に軽度のＩＲだけを経験し、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。（ＩＲに関するさらなる詳細および軽度のＩＲの特徴は本明細書の他の場所で提供される。）
固定された２５０ｍｌの容量からの抗ＣＤ３８抗体の静脈内注入を含む処置
本明細書で、それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）に抗ＣＤ３８抗体を投与する（例えば、安全に投与する）方法であって、静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ）の用量を投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体の各用量は２５０ｍｌの容量である、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、個体は静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の間にもその後にも注入反応（ＩＲ）を経験せず、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。一部の実施形態では、個体は静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の間かまたはその後に軽度のＩＲだけを経験し、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。（ＩＲに関するさらなる詳細および軽度のＩＲの特徴は本明細書の他の場所で提供される。）
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）において多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注入を通して投与する工程を含み、ここで各注入は２５０ｍｌの容量である、方法が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の用量は２０ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は第１の２８日周期に個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目の各々の日に２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１日目に最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１日目に最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．２、６．３、６．４または６．５時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．３から約６．１時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．２から５．５時間の間、例えば約３．３６から約５．３２時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約３．８から４．２時間の間、例えば約３．９４時間である。一部の実施形態では、注入期間は注入の完了の前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は次の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第１の６０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．５から約３．５時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．４から約２．７時間の間、例えば約１．５２から約２．６時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．５から２．０時間の間、例えば約１．８８時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１５日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．２から約３．４時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．０３から約１．８７時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の２２日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、第１の２８日周期の２２日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．１から約２時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．１８から約１．５２時間の間である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の２２日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、１つまたはそれ以上の以後の２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）に以後の各２８日周期の１および１５日目の各々の日に１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量で静脈内注入を通してさらに投与され、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．１から約１．６時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．１９から約１．４１時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１５日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１．２から約１．６時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から２時間の間、例えば約１．２から約１．４６時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は約０．７から約３．４時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１５日目以後（例えば、第１の２８日周期の２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は約１から２時間の間、例えば約１．１３から約１．５３時間の間である。一部の実施形態では、以後の各２８日周期（例えば、第１の２８日周期に続く）の１日目の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２５時間である。
一部の実施形態では、最初の注入（例えば、第１の２８日周期の１日目）の後の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は、０．５時間以下である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の後（例えば、第１の２８日周期の８、１５および２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は、０．５時間以下である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目以後（例えば、第１の２８日周期の１５または２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の各注入の期間は、０．５時間以下である。
本明細書では、それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を安全に投与する方法であって、静脈内注入（すなわち、第１の静脈内注入）を通して抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）を投与する工程を含み、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、方法も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を安全に投与する一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体の注入の間にもその後にもグレード３以上のＩＲを経験しない。抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を安全に投与する一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体の第２または以後の注入の間にもその後にもグレード２以上のＩＲを経験しない。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第１の静脈内注入（すなわち、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量の最初の用量）は２５０ｍｌの容量であり、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第１の静脈内注入は２５０ｍｌの容量であり、最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第１の静脈内注入の期間は、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．２、６．３、６．４または６．５時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第１の静脈内注入の期間は約３．３から約６．１時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第１の静脈内注入の期間は約３．２から５．５時間の間、例えば約３．３６から約５．３２時間の間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第１の静脈内注入の期間は約３．８から４．２時間の間、例えば約３．９４時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第１の注入の期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）は、それを必要とする個体に静脈内注入（すなわち、第２の静脈内注入）を通して投与され、ここで抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量である。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第２の静脈内注入（すなわち、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量の第２の用量）は２５０ｍｌの容量であり、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第２の静脈内注入（すなわち、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量の第２の用量）は２５０ｍｌの容量であり、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第２の静脈内注入は２５０ｍｌの容量であり、最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第２の注入の期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第２の注入の期間は約１．５から約３．５時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第２の注入の期間は約１．４から２．７時間の間、例えば約１．５２から約２．６時間の間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量、２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第２の注入の期間は約１．５から２．０時間の間、例えば約１．８８時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２の注入の期間は、注入の完了前の一時的な中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第３の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）は２５０ｍｌの容量であり、それを必要とする個体に静脈内注入（すなわち、第３の静脈内注入）を通して投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量の第３の注入（すなわち、例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量の第３の用量）は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第３の注入は２５０ｍｌの容量であり、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第３の注入の期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第３の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の注入の期間は約１．２から約３．４時間の間であり、この範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第３の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の注入の期間は約１から２時間の間、例えば約１．０３から約１．８７時間の間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第３の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の注入の期間は約１から１．５時間の間、例えば約１．２７時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）の第３の注入の期間は、注入の完了の前の一次的中断を含む。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入が、第３の静脈内注入の後に個体に投与され、１回またはそれ以上の以後の注入の各々は、それを必要とする個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）、例えば第４の用量、第５の用量、第６の用量等を提供し、抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の注入の各々は２５０ｍｌの容量である。１回またはそれ以上の以後の注入は、例えば、第４の注入、第５の注入、第６の注入等を限定されずに含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々は２５０ｍｌの容量であり、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで各々２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、注入速度は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の２５０ｍｌが注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々の期間は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０時間のいずれか１つ以下であり、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々の期間は約０．７から約３．４時間の間、例えば約１．１から約１．６時間の間であり、これらの範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々の期間は約１から２時間の間、例えば約１．１３から約１．５３時間、または約１．１９から約１．４１時間の間であり、これらの範囲の中の任意の値を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々の期間は約１から約１．５時間の間、例えば約１．２７時間または１．２５時間である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１回またはそれ以上の以後の注入の各々の期間は注入の完了の前の一次的中断を含む。
一部の実施形態では、第１の注入（例えば第１の２８日周期の１日目）の後に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）を提供する各注入の期間は０．５時間以下である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の１日目の後（例えば、第１の２８日周期の８、１５および２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）を提供する各注入の期間は、約０．５時間以下である。一部の実施形態では、第１の２８日周期の８日目以後（例えば、第１の２８日周期の１５および２２日目ならびに以後の各２８日周期の１および１５日目を含む）に抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ用量または２０ｍｇ／ｋｇ用量）を提供する各注入の期間は、約０．５時間以下である。
一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）の間またはその後に注入反応（ＩＲ）を経験しない。一部の実施形態では、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の投与（例えば、静脈内注入による）は、投与の間またはその後に個体にＩＲを経験させない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の間にもその後にもグレード３以上のＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２の注入の間にもその後にもＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２の注入の間にもその後にも、または抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の以後の注入中にもＩＲを経験しない。ＩＲは、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の静脈内注入への有害な反応によって特徴付けられる障害を指す。ＩＲは、注入の間または注入から２４時間（例えば、注入開始時間から２４時間）以内に起こることができる。ＩＲの徴候または症状には、以下の１つまたはそれ以上が含まれる：錯感覚、胸痛、咳、鼻うっ滞、くしゃみ、のど刺激、そう痒、失神、紅潮、悪寒、発熱、蕁麻疹、血管性水腫、発疹、皮膚反応、かゆみ、斑丘疹発疹、心頻拍、血圧低下、呼吸困難、吐き気、嘔吐、頭痛、背部痛、胸部不快または非心臓胸痛、腹部疼痛、腹部痙攣、気管支痙攣、喉頭痙攣、喘鳴、呼吸器官うっ滞、過剰発汗および紅斑。（さらなる詳細については、例えば、Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ等（２０１５）Ｃｌｉｎ ＆ Ｔｒａｎｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４巻（７号）：ｅ３９頁を参照。）したがって、一部の実施形態では、個体はこれらの徴候または症状のいずれの１つまたはそれ以上も経験しない。
一部の実施形態では、個体は、前投薬、すなわち、ＩＲを予防または最小化するために抗ＣＤ３８抗体（例えばイサツキシマブ）の注入前に投与される医薬品を受ける（例えば、必要とする）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の前にＩＲを予防または最小化するために、以下の１つまたはそれ以上による前投薬を受ける：鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはパラセタモール）、Ｈ２アンタゴニストまたは制酸剤（例えば、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾールまたはエゾメプラゾール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬）および／または抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、セチリジン、プロメタジン、デキシクロルフェニラミン）。
一部の実施形態では、個体は、前投薬、すなわち、ＩＲを予防または最小化するために抗ＣＤ３８抗体（例えばイサツキシマブ）の注入前に投与される医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の前にＩＲを予防または最小化するために、以下の１つまたはそれ以上による前投薬を受けない（必要としない）：鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはパラセタモール）、Ｈ２アンタゴニストまたは制酸剤（例えば、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾールまたはエゾメプラゾール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬）および／または抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、セチリジン、プロメタジン、デキシクロルフェニラミン）。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の完了後のＩＲを予防または最小化するために医薬品（例えば、予防的医薬品）を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）の後に遅延型注入反応を経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与（例えば、静脈内注入）から約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間（これらの値の間の任意の範囲を含む）のいずれか１つ以内に遅延型注入反応を経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量での第１、第２、第３、第４および／または第５の注入の前に、例えば前記のような前投薬または予防的医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第１、第２、第３および／または第４の注入の前に、例えば前記のような前投薬または予防的医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第４の注入の開始前に、例えば前記のような前投薬または予防的医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第３の注入の後のいかなる注入の開始前にも、例えば前記のような前投薬または予防的医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体のいかなる注入の前にも、例えば前記のような前投薬または予防的医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は後投薬、すなわち、ＩＲを予防または最小化するために２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の完了の後（例えば、注入の完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５または３．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）に投与される医薬品を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、例えばＩＲを予防または最小化するために２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間（これらの値の間の任意の範囲を含む）のいずれか１つ以内に後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第１、第２、第３、第４および／または第５の注入の完了の後（例えば、完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）に、例えば前記のような後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第１、第２、第３および／または第４の注入の完了の後（例えば、完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）に、例えば前記のような後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第４の注入の完了の後（例えば、完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）に、例えば前記のような後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体の第３の注入の後のいかなる注入の完了の後（例えば、完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）にも、例えば前記のような後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体のいかなる注入の完了の後（例えば、完了から少なくとも約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、６．０、９．０、１２．０、１８．０、２１．０または２４．０時間のいずれか１つ以内、これらの値の間の任意の範囲を含む）にも、例えば前記のような後投薬を受けない（例えば、必要としない）。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの容量で１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の注入の前にＩＲを予防または最小化するために、以下のいずれか１つまたはそれ以上による前投薬も後投薬も受けない：鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはパラセタモール）、Ｈ２アンタゴニストまたは制酸剤（例えば、ラニチジン、シメチジン、オメプラゾールまたはエゾメプラゾール）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬）および／または抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、セチリジン、プロメタジン、デキシクロルフェニラミン）。
一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与の後に軽度のＩＲを経験する。一部の実施形態では、軽度のＩＲは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン４．０３（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）で規定されるグレード１またはグレード２以下のＩＲである。ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ．４．０３は、ｅｖｓ（ｄｏｔ）ｎｃｉ（ｄｏｔ）ｎｉｈ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｆｔｐ１／ＣＴＣＡＥ／Ａｂｏｕｔ（ｄｏｔ）ｈｔｍｌ．においてオンラインで公開されている。一部の実施形態では、個体が軽度の一時的反応（例えば、注入開始から例えば２４時間以内の本明細書に記載される徴候／症状の１つまたはそれ以上）を経験する場合にはＩＲはグレード１のＩＲであり、ここでは注入の中断が指示されず、および／または介入が指示されない。一部の実施形態では、個体が反応（例えば、注入開始から例えば２４時間以内の本明細書に記載される徴候／症状の１つまたはそれ以上）を経験する場合にはＩＲはグレード２のＩＲであり、ここでは注入が中断され、および／または介入が指示され、個体は処置（すなわち、本明細書に記載されるものなどのＩＲの１つまたはそれ以上の徴候または症状の処置）に対してすぐに、例えばＩＲのための処置から約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０または２４時間のいずれか１つ以内（これらの値の間の任意の範囲を含む）に応答する。一部の実施形態では、ＩＲのための処置は以下の１つまたはそれ以上を含む：注入の短期中断、酸素の投与、気管支拡張剤の投与、コルチコステロイドの投与、ヒスタミンブロッカーの投与およびより遅い速度で注入を再開すること。
一部の実施形態では、個体は、例えば第１の２８日周期の１日目の注入の間に、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）の第１の静脈内注入の間かその後に軽度のＩＲ（例えば、グレード１またはグレード２のＩＲ）を経験する。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第２のまたは以降の注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。例えば、一部の実施形態では、個体は、第１の２８日周期の８、１５および２２日目のいずれの日にもならびにいかなる以後の２８日周期の１および１５日目のいずれの日にも、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）の注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。
一部の実施形態では、個体は、例えば本明細書に記載される方法による２５０ｍｌの容量での抗ＣＤ３８抗体の注入の後に、中等度または重度のＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン４．０３（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）で規定されるグレード３、４または５のＩＲを経験しない。一部の実施形態では、個体がＩＲの長期にわたる徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）を経験し、ＩＲのための医薬品および／または注入の中断に速やかに応答しない場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、個体が最初の改善の後にＩＲの徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）の再発を経験する場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、個体がＩＲの徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）のために入院を要する場合、ＩＲはグレード３のＩＲである。一部の実施形態では、徴候／症状（例えば本明細書に記載されるもの）が生命にかかわる場合、および／または緊急の介入を必要とする場合、ＩＲはグレード４のＩＲである。一部の実施形態では、ＩＲの徴候／症状が死をもたらす場合、ＩＲはグレード５のＩＲである。
一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）の第４の静脈内注入の間にもその後にも、いかなるグレードのＩＲ（例えば、グレード１、２、３、４または５のＩＲ）も経験しない。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）の、第４の静脈内注入に続くいかなる静脈内注入の間にもその後にも、いかなるグレードのＩＲ（例えば、グレード１、２、３、４または５のＩＲ）も経験しない。一部の実施形態では、個体は、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の第４の注入または第４の注入の後の注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。例えば、一部の実施形態では、個体は、第１の２８日周期の２２日目ならびにいかなる以後の２８日周期（すなわち、第１の２８日周期の後の）の１および１５日目のいずれの日にも、２５０ｍｌの固定容量での抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）の注入の間にＩＲ（またはさらなるＩＲ）を経験しない。
一部の実施形態では、固定された２５０ｍｌの容量であり個体に投与される抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の用量は、例えば個体がＩＲを経験するか否かを問わず、処置の間に低減されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、約２０ｍｇ／ｍＬ抗体、約２０ｍＭヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ）スクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含むｐＨ６．０の製剤中にある。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、約２０ｍｇ／ｍＬ抗体、約１００ｍｇ／ｍＬスクロース、２．２２ｍｇ／ｍＬ塩酸ヒスチジン一水和物、約１．４６ｍｇ／ｍｌヒスチジン、および約０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０を含む製剤中にある。一部の実施形態では、製剤は、無菌の注射用水（ＳＷＦＩ）などの注射用水（ＷＦＩ）を含む。一部の実施形態では、製剤は無菌である。一部の実施形態では、製剤の単一の使用は、製剤５ｍｌ（すなわち、抗ＣＤ３８抗体１００ｍｇ）を含む。一部の実施形態では、単一使用の製剤５ｍｌは、例えば、エラストマー締め具を取り付けたＩ型６ｍＬ無色透明ガラスバイアルの中で提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填容量は、５ｍＬの取出しを確実にするように確立されている。一部の実施形態では、充填容量は５．４ｍＬである。一部の実施形態では、製剤の単一の使用は製剤２５ｍｌ（すなわち、抗ＣＤ３８抗体５００ｍｇ）を含む。一部の実施形態では、単一使用の製剤２５ｍｌは、例えばエラストマー締め具を取り付けた３０ｍＬ無色透明ガラスバイアルの中で提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填容量は、２５ｍＬの取出しを確実にするように確立されている。一部の実施形態では、製剤は、光から保護されている約２℃から約８℃の間の温度で、それらの値の間の任意の範囲を含む少なくとも約６、１２、１８、２４、３０または３６カ月間安定している。一部の実施形態では、製剤は、注入のために０．９％塩化ナトリウム、５％グルコースまたは５％ブドウ糖に希釈される。一部の実施形態では、希釈された注入溶液は、約２℃から約８℃の間で、それらの値の間の任意の範囲を含む最大約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間の間安定している。一部の実施形態では、希釈された注入溶液は、約２℃から約８℃の間で保存の後（例えば、それらの値の間の任意の範囲を含む最大約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２または４８時間の間）、および室温でさらなる８時間の間（注入時間を含む）安定している。一部の実施形態では、希釈された注入用溶液は、光の存在下で安定している。一部の実施形態では、希釈される注入用溶液が保存されるバッグは、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）とジ（エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）またはエチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）から製作される。一部の実施形態では、注入のために使用されるチュービングは、ＰＥ、ＰＶＣ（ＤＥＨＰの有無にかかわらず）、ポリブチルジエン（ＰＢＤ）またはポリウレタン（ＰＵ）とインラインフィルター（ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリスルホンまたはナイロン）から製作される。
患者への投与のために、イサツキシマブの適当な容量が０．９％塩化ナトリウム溶液、５％グルコースまたは５％ブドウ糖の注入バッグの中で希釈される。注入バッグ中での保存のために、光からの保護は必要とされない。治験薬は、＋２℃から＋８℃で保存した。
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量（例えば、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の２５０ｍｌを含有する静脈内投与（ＩＶ）バッグが提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、抗ＣＤ３８抗体が投与される予定の患者の体重に基づいて計算される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、濃縮製剤（例えば、本明細書に記載される製剤）から０．９％塩化ナトリウム、５％グルコースまたは５％ブドウ糖の中に希釈される。一部の実施形態では、バッグは約３６０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１６０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～１１４０ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約９１０ｍｇを含有し、これらの値の間の任意の範囲も含まれる。
抗ＣＤ３８抗体の１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ用量の投与を含む処置
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）において多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）を第１の２８日周期に静脈内注入を通して投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に静脈内注入を通して投与され、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期の各々の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または６５％超のいずれか１つの血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約５２％の血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、血清Ｍタンパク質レベルは、約２周期の処置の後に低減される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第２の薬物と併用投与されない（すなわち、抗ＣＤ３８抗体は単独療法として投与される）。
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）において多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）を第１の２８日周期に静脈内注入を通して投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に静脈内注入を通して投与され、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期の各々の１および１５日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または６５％超のいずれか１つの血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約５２％の血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、血清Ｍタンパク質レベルは、約２周期の処置の後に低減される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第２の薬物と併用投与されない（すなわち、抗ＣＤ３８抗体は単独療法として投与される）。
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）において多発性骨髄腫（例えば、再発多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせる方法であって、個体に抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体）を第１の２８日周期に静脈内注入を通して投与する工程を含み、抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法も提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に静脈内注入を通して投与され、抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期の各々の１および１５日目に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または６５％超のいずれか１つの血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから少なくとも約５２％の血清Ｍタンパク質の低減をもたらす。一部の実施形態では、血清Ｍタンパク質レベルは、約２周期の処置の後に低減される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号７または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、第２の薬物と併用投与されない（すなわち、抗ＣＤ３８抗体は単独療法として投与される）。
一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のために少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは少なくとも６つの以前の療法（例えば、７つ、８つ、９つ、１０、１１または１２の以前の療法）を受けている。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための以前の療法は免疫調節薬（例えば、レナリドマイド、ポマリドミドおよび／またはサリドマイド）であった。一部の実施形態では、個体は免疫調節薬に不応性であった。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための以前の療法はプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよび／またはイクサゾミブ）であった。一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤に不応性であった。一部の実施形態では、個体は免疫調節薬およびプロテアソーム阻害剤による以前の療法を受けた。一部の実施形態では、免疫調節薬およびプロテアソーム阻害剤は併用投与された。一部の実施形態では、免疫調節薬およびプロテアソーム阻害剤は、別々の療法（例えば、別々の処置レジメン）の間に投与された。一部の実施形態では、個体は免疫調節薬およびプロテアソーム阻害剤に不応性であった。
一部の実施形態では、個体は少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する（例えば、抗ＣＤ３８抗体による処置を開始する前に）。一部の実施形態では、少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常は、１７ｐ欠失／ｄｅｌ（１７ｐ）（ＴＰ５３）、ｔ（４；１４）転座（ＦＧＦＲ３／ＩＧＨ）およびｔ（１４；１６）転座（ＩＧＨ／ＭＡＦ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、個体は少なくとも２つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する。一部の実施形態では、個体は３つ全ての高リスクの細胞遺伝学的異常を有する。
抗ＣＤ３８抗体を含む処置を受ける個体の他の特性
一部の実施形態では、個体は最近の前の療法（または、療法ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始の直前の療法（または、療法ライン）の間に進行性疾患を示した。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための最近の前の療法（または、療法ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始の直前の療法（または、療法ライン）の終了から６０日以内に進行性疾患（ＰＤ）を示した。一部の実施形態では、進行性疾患（ＰＤ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判定基準によって規定される（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁；および本明細書の表１４を参照）。一部の実施形態では、一連の療法は、単一の薬剤もしくは２つ以上の薬剤の組合せの≧１の完全サイクル、または幹細胞移植を含む計画的逐次療法である。一部の実施形態では、以下の３つの条件のいずれか１つが満たされる場合、所与の処置は新規のラインの療法とみなされる：
１．前のラインの中止の後の新規のラインの処置の開始。何らかの理由のために処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始される場合、それは新規のラインの療法とみなすことができる。例えば、所与のレジメンの中の全ての薬物が停止された場合、そのレジメンは中止されたとみなされる。例えば、レジメンの薬物の全部でなく一部が中止された場合、そのレジメンは中止されたとみなされない。一部の実施形態では、中止、追加、置換またはＳＣＴの理由は、ラインがどのように数えられるかに影響を与えない。変更の原因は、例えば、計画的療法の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答を含むことができる。
２．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬物の計画外の追加または置換。いかなる理由による新規の薬物の計画外の追加または異なる薬物（または、薬物の組合せ）への切替えは、新規のラインの療法とみなすことができる。
３．幹細胞移植（ＳＣＴ）：
１回を超えるＳＣＴを受ける患者では、所定の間隔（３カ月など）での計画的タンデム型ＳＣＴの場合を除いて、各ＳＣＴ（自家または同種異系の）は、使用される前処置レジメンが同じであろうが異なろうが新規のラインの療法とみなすことができる。一般的に、計画的タンデム型ＳＣＴは１ラインとみなされる。任意のＳＣＴ（第一線、再発、自家または同種異系）による計画的な誘導および／または統合、維持は、一般的に１ラインの療法とみなされる。
一部の実施形態では、個体は最近の前の療法（または、療法ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始の直前の療法（または、療法ライン）の間に進行性疾患を示した。一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための最近の前の療法（または、療法ライン）、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始の直前の療法（または、療法ライン）の終了から６０日以内に進行性疾患（ＰＤ）を示した。一部の実施形態では、進行性疾患（ＰＤ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判定基準によって規定される（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁；および本明細書の表１４を参照）。一部の実施形態では、一連の療法は、単一の薬剤もしくは２つ以上の薬剤の組合せの≧１の完全サイクル、または幹細胞移植を含む計画的逐次療法である。一部の実施形態では、以下の３つの条件のいずれか１つが満たされる場合、所与の処置は新規のラインの療法とみなされる：
１．前のラインの中止の後の新規のラインの処置の開始。何らかの理由のために処置レジメンが中止され、異なるレジメンが開始される場合、それは新規のラインの療法とみなすことができる。例えば、所与のレジメンの中の全ての薬物が停止された場合、そのレジメンは中止されたとみなされる。例えば、レジメンの薬物の全部でなく一部が中止された場合、そのレジメンは中止されたとみなされない。一部の実施形態では、中止、追加、置換またはＳＣＴの理由は、ラインがどのように数えられるかに影響を与えない。変更の原因は、例えば、計画的療法の終了、毒性、進行、応答の欠如、不十分な応答を含むことができる。
２．既存のレジメンにおける１つまたはそれ以上の薬物の計画外の追加または置換。いかなる理由による新規の薬物の計画外の追加または異なる薬物（または、薬物の組合せ）への切替えは、新規のラインの療法とみなすことができる。
３．幹細胞移植（ＳＣＴ）：
１回を超えるＳＣＴを受ける患者では、所定の間隔（３カ月など）での計画的タンデム型ＳＣＴの場合を除いて、各ＳＣＴ（自家または同種異系の）は、使用される前処置レジメンが同じであろうが異なろうが新規のラインの療法とみなすことができる。一般的に、計画的タンデム型ＳＣＴは１ラインとみなされる。任意のＳＣＴ（第一線、再発、自家または同種異系）による計画的な誘導および／または統合、維持は、一般的に１ラインの療法とみなされる。
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は処置が困難である。一部の実施形態では、個体は難治性の多発性骨髄腫を有する。一部の実施形態では、難治性の多発性骨髄腫の個体は、全ての前の療法（または、前のラインの療法）に不応性であったが、１つの前の療法（または、１ラインの療法）への少なくとも最小応答（ＭＲ）を達成した個体である。一部の実施形態では、最小応答（ＭＲ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判定基準（例えば、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁；および本明細書の表１４を参照）によって規定される。一部の実施形態では、難治性の多発性骨髄腫の個体は、前の療法（または、前のラインの療法）に不応答性であった個体である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための療法（または、療法ライン）に「不応答性である」とは、個体が多発性骨髄腫のための療法（または、療法ライン）に対して最小応答（ＭＲ）を達成することができなかったことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための療法（または、療法ライン）に「不応答性である」とは、個体が多発性骨髄腫のための療法（または、療法ライン）の間に進行性疾患を示したことを意味する。一部の実施形態では、難治性の多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための最後の療法の終了から６０日以内に進行性疾患を示した個体である。
一部の実施形態では、個体は多発性骨髄腫のための前の処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤）に失敗した。一部の実施形態では、前の処置に「失敗する」とは、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の間に、または処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の終了から６０日以内に、個体が疾患進行（例えば、表Ａの判定基準による）を示したことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための前の処置に「失敗する」とは、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）に対して個体が部分応答（ＰＲ）またはより優れた応答（例えば、表Ａの判定基準による）を示していたが、処置（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による処置）の中止から６カ月以内に疾患進行を示したことを意味する。一部の実施形態では、多発性骨髄腫のための前の処置に「失敗する」とは、連続する最低２周期の処置レジメン（例えば、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ）を含有する処置レジメン）の後に、この個体が毒性／不耐性を起こしたことを意味する。一部の実施形態では、プロテアソーム含有レジメンへの不耐性は、個体（例えば、レジメンの開始前に末梢神経障害を有していなかった個体）が、末梢神経障害または神経障害性疼痛を起こすことを指す。一部の実施形態では、レナリドマイド含有レジメンへの不耐性は、個体が重度の発疹を起こすことを指す。
一部の実施形態では、個体は再発および難治性の多発性骨髄腫を有する。一部の実施形態では、再発および難治性の多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つの前の療法（または、療法ライン）から再発し、多発性骨髄腫のための最近の療法（または、療法ライン）に不応性であった個体である。一部の実施形態では、再発および難治性の多発性骨髄腫の個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つの前の療法（または、療法ライン）から再発し、多発性骨髄腫のための最近の療法（または、療法ライン）に不応性であって、多発性骨髄腫のための最近の療法（または、療法ライン）の前の１つまたはそれ以上の療法（または、療法ライン）に不応性であった個体である。一部の実施形態では、再発または難治性の多発性骨髄腫の個体は、最近の療法（または、療法ライン）の終了から６０日以内に進行性疾患を示した個体である。
一部の実施形態では、個体は最近の前の療法（または、療法ライン）に不応性であった。
一部の実施形態では、個体は、測定可能な疾患（例えば、血清タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧０．５ｇ／ｄＬの血清Ｍタンパク質、および／または尿タンパク質免疫電気泳動を使用して測定した≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質、および／または血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）（すなわち、ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄｌ（≧１００ｍｇ／Ｌ）、および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５））を有する再発／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有し、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイクサゾミブ）を含む少なくとも２つの前の療法を受けており、最後のラインの療法（すなわち、最近のラインの療法）に不応性であった。一部の実施形態では、個体は、十分な腎臓、肝臓および骨髄機能を有する。
一部の実施形態では、個体は劣った予後を有する。本明細書で提供される方法および使用の一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの前の療法（または、療法ライン）、または４つより多い前の療法（または、療法ライン）、例えば、少なくとも５、６、７、８、９、１０もしくは１１のいずれか１つの前の療法（または、療法ライン）を受けている。
一部の実施形態では、個体はレナリドマイドによる少なくとも１つの前の療法（または、療法ライン）を受けている。一部の実施形態では、前のレナリドマイド療法（または、療法ライン）は、連続した少なくとも２周期のレナリドマイドを含んでいた。一部の実施形態では、個体は、前のレナリドマイド療法（または、療法ライン）に失敗した（例えば、不応答性であった）。一部の実施形態では、前のレナリドマイド療法（または、療法ライン）に失敗した個体は、レナリドマイドによる療法（または、療法ライン）の間に少なくとも最小応答（ＭＲ）を達成しなかった。一部の実施形態では、前のレナリドマイド療法（または、療法ライン）に失敗した個体は、レナリドマイドによる療法（または、療法ライン）の間に進行性疾患（ＰＤ）を示した。本明細書の他の場所で記されるように、一部の実施形態では、「最小応答」および「進行性疾患」は、Ｋｕｍａｒ等（２０１６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁の中の判定基準によって調査される（本明細書の表１４も参照する）。一部の実施形態では、前のレナリドマイド療法は、多発性骨髄腫のための第１、第２、第３、第４、第５、第６および／またはそれ以降の療法（または、療法ライン）の間に（すなわち、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の前に）投与された。一部の実施形態では、個体はレナリドマイドに不応性であった。一部の実施形態では、前のレナリドマイドは単一の薬剤として個体に投与された。一部の実施形態では、前のレナリドマイドは、少なくとも１つの追加の薬剤と併用して個体に投与された。
一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤による少なくとも１つの前の療法（または、少なくとも１つの前の療法ライン）を受けている。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイクサゾミブからなる群から選択される。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前の療法（または、療法ライン）は、連続した少なくとも２周期のプロテアソーム阻害剤を含んでいた。一部の実施形態では、個体は、前のプロテアソーム阻害剤療法（または、前の療法ライン）に失敗した（例えば、不応答性であった）。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前の療法（または、療法ライン）に失敗した個体は、プロテアソーム阻害剤による療法（または、療法ライン）の間に少なくとも最小応答（ＭＲ）を達成しなかった。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤による前の療法（または、療法ライン）に失敗した個体は、プロテアソーム阻害剤による療法（または、療法ライン）の間に進行性疾患（ＰＤ）を示した。一部の実施形態では、前のプロテアソーム阻害剤療法は、多発性骨髄腫のための第１、第２、第３、第４、第５、第６および／またはそれ以降の療法（または、療法ライン）の間に（すなわち、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の前に）投与された。一部の実施形態では、個体はプロテアソーム阻害剤（例えば、１つまたはそれ以上のプロテアソーム阻害剤）に不応性であった。一部の実施形態では、前のプロテアソーム阻害剤療法は単一の薬剤として個体に投与された。一部の実施形態では、前のプロテアソーム阻害剤療法は、少なくとも１つの追加の薬剤と併用して個体に投与された。
一部の実施形態では、個体は、レナリドマイド（本明細書の他の場所に記載の）およびプロテアソーム阻害剤（本明細書の他の場所に記載の）を含む、少なくとも２つの前の療法（または、療法ライン）を受けている。一部の実施形態では、個体は最近の前の療法の間または最近の前の療法の完了後に（例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の前に）疾患進行をさらに示した。一部の実施形態では、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤は、個体に併用投与された。一部の実施形態では、個体は、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤（単独でまたは併用で与えられた）に部分応答（ＰＲ）またはそれ以上を以前に達成していたが、レナリドマイドおよび／またはプロテアソーム阻害剤による療法（または、療法ライン）の終了から６カ月以内に進行性疾患（ＰＤ）を示した。
一部の実施形態では、個体はポマリドミドによる前の療法（または、少なくとも１つの前の療法ライン）を受けている。
一部の実施形態では、個体は呼吸器、胸部および／または縦隔の障害を有する。一部の実施形態では、個体は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始前にＣＯＰＤと診断される。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始後にＣＯＰＤを発症し、および／またはそれと診断される。一部の実施形態では、個体は喘息を有する。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始前に喘息と診断される。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始後に喘息を発症し、および／またはそれと診断される。一部の実施形態では、個体は気管支痙攣を有する（例えば、経験する）。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始前に気管支痙攣を経験した。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始後に気管支痙攣を発症する。一部の実施形態では、個体は以下の１つまたはそれ以上を有する：気管支過敏症、咳、呼吸困難、安静時の呼吸困難、労作性呼吸困難、気腫、低酸素、肺浸潤、口咽頭痛、胸水、胸膜痛、肺塞栓症、肺高血圧、アレルギー性鼻炎および鼻汁。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始前に、気管支過敏症、咳、呼吸困難、安静時の呼吸困難、労作性呼吸困難、気腫、低酸素、肺浸潤、口咽頭痛、胸水、胸膜痛、肺塞栓症、肺高血圧、アレルギー性鼻炎および鼻汁の１つまたはそれ以上を経験している。一部の実施形態では、個体は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む本明細書に記載の処置の開始後に、気管支過敏症、咳、呼吸困難、安静時の呼吸困難、労作性呼吸困難、気腫、低酸素、肺浸潤、口咽頭痛、胸水、胸膜痛、肺塞栓症、肺高血圧、アレルギー性鼻炎および鼻汁の１つまたはそれ以上を発症する。
一部の実施形態では、個体は原発性の難治性多発性骨髄腫を有しない。一部の実施形態では、原発性の難治性多発性骨髄腫の個体は、疾患の経過中にいかなる療法（または、療法ライン）によっても少なくとも最小応答（ＭＲ）を達成しなかった個体である。一部の実施形態では、個体は遊離軽鎖（ＦＬＣ）の測定可能な疾患だけを有しない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による前の処置を受けていない。一部の実施形態では、個体はイサツキシマブによる前の療法（または、前の療法ライン）を受けていない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による前の療法（または、前の療法ライン）の間に進行性疾患（ＰＤ）を示していない。一部の実施形態では、個体は抗ＣＤ３８抗体による療法（または、療法ライン）の終了から６０日以内にＰＤを示していない。一部の実施形態では、個体はポマリドミドによる前の療法（または、前の療法ライン）を受けていない。一部の実施形態では、個体は前の同種異系造血幹細胞移植を受けていない。
一部の実施形態では、個体は６５歳未満である。一部の実施形態では、個体は６５歳から７５歳未満の間である。一部の実施形態では、個体は７５歳以上である。一部の実施形態では、個体は女性である（例えば妊娠可能年齢の妊娠可能な女性）。一部の実施形態では、個体は０以下、１以下または２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコアを有する。一部の実施形態では、個体は、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＳＳ）によるステージＩ、ステージＩＩまたはステージＩＩＩである。
単一の薬剤および併用処置
一部の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、単一の薬剤としての（例えば、単独療法としての）抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの追加の薬剤（例えば、２つ以上の追加の薬剤）と併用投与される。追加の薬剤は、小分子薬またはバイオ医薬品、例えば抗体であってよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、単一の薬剤としての（例えば、単独療法としての）抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも１つの追加の薬剤（例えば、２つ以上の追加の薬剤）と併用投与される。追加の薬剤は、小分子薬またはバイオ医薬品、例えば抗体であってよい。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は免疫調節薬ＩＭｉＤ（登録商標）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）と併用投与されるＩＭｉＤ（登録商標）は、サリドマイド、レナリドマイドおよび／またはポマリドミドである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）および免疫調節薬は、さらにコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、免疫調節薬（例えば、レナリドマイド）およびコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）は、さらに抗凝固療法薬（例えば、アスピリン、ワルファリンまたはヘパリン）と併用投与される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、プロテアソーム阻害剤を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）と併用投与されるプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、マリゾミブおよび／またはオプロゾミブである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）およびプロテアソーム阻害剤は、さらにコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）およびプロテアソーム阻害剤は、さらにＩＭｉＤ（登録商標）（例えば、サリドマイド、レナリドマイドおよび／またはポマリドミド）と併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、カルフィルゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ボルテゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）およびプロテアソーム阻害剤は、さらにアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、シクロホスファミド一水和物、ベンダムスチン、塩酸ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、メルファランフルフェナミド、塩酸メルファラン、チオテパ、トレオスルファンを限定されずに含む）と併用投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、ボルテゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと併用投与される。
さらに、または代わりに、一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、例えば、限定されずに、パノビノスタトまたは乳酸パノビノスタトを含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、アントラサイクリン、例えば、限定されずに、ダウノルビシン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、イダルビシン、リポソーム塩酸ドキソルビシン、ミトキサントロン、ペグ化リポソームドキソルビシン、またはペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシンを含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、コルチコステロイド、例えば、限定されずに、ベタメタゾン、リン酸ナトリウムベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンを含む。さらに、または代わりに、一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、ビンカアルカロイド、例えば、限定されずに、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチンを含む。
製造品またはキット
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前の療法（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む）を受けている個体において、多発性骨髄腫（例えば、難治性の多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせるために抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための使用説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、本明細書に記載される方法により、各用量は２５０ｍｌの容量である抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）の１回またはそれ以上の１０ｍｇ／ｋｇ用量を投与するための使用説明書を含む添付文書またはラベルをさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３８抗体（例えばイサツキシマブ）を投与するための使用説明書を含む添付文書またはラベルをさらに含む。
本発明の別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む製造品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製造品またはキットは、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前の療法（例えば、レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む）を受けている個体において、多発性骨髄腫（例えば、難治性の多発性骨髄腫または再発および難治性の多発性骨髄腫）を処置するかまたはその進行を遅らせるために抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための使用説明書を含む添付文書をさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、本明細書に記載される方法により、各用量は２５０ｍｌの容量である抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）の１回またはそれ以上の１０ｍｇ／ｋｇ用量を投与するための使用説明書を含む添付文書またはラベルをさらに含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３８抗体（例えばイサツキシマブ）を投与するための使用説明書を含む添付文書またはラベルをさらに含む。
本明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され、記載されるものに加えて本発明の様々な改変形が前述の記載から当業者に明らかになり、添付の請求項の範囲に入る。本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
［実施例１Ａ］
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からの予備的結果。
この実施例は、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬に以前に曝露させられ、ほとんどの近年の療法に対して再発／難治性である、再発／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する患者において、固定注入容量を使用してポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）と組み合わせたイサツキシマブ（Ｉ）の簡略化した注入投与を調査した、多施設非盲検非比較フェーズ１ｂ試験を記載する。
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からの予備的結果。
この実施例は、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬に以前に曝露させられ、ほとんどの近年の療法に対して再発／難治性である、再発／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する患者において、固定注入容量を使用してポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）と組み合わせたイサツキシマブ（Ｉ）の簡略化した注入投与を調査した、多施設非盲検非比較フェーズ１ｂ試験を記載する。
Ｉ．試験目的
この試験の一次目的は、グレード≧３の注入反応（ＩＲ）の発生によって調査した、ポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）と組み合わせて固定注入容量から投与されたイサツキシマブ（Ｉ）の実現可能性を評価することであった。
この試験の一次目的は、グレード≧３の注入反応（ＩＲ）の発生によって調査した、ポマリドミドおよびデキサメタゾン（Ｐｄ）と組み合わせて固定注入容量から投与されたイサツキシマブ（Ｉ）の実現可能性を評価することであった。
この試験の二次目的は、以下の通りであった：（１）固定注入容量でＰｄと組み合わせたイサツキシマブの投与のための注入期間を評価すること；（２）固定容量でのイサツキシマブ投与とのＰｄ組合せの安全性プロファイルを評価すること；（３）Ｐｄと組み合わせたイサツキシマブの免疫原性を評価すること；および（４）ＲＲＭＭ患者におけるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）応答判定基準に基づく全体的応答率（ＯＲＲ、すなわち、ＣＲ＋ＶＧＰＲ＋ＰＲ）および臨床受益率（ＣＢＲ、すなわち、ＣＲ＋ＶＧＰＲ＋ＰＲ＋ｍＲ）ならびに応答期間に関してＰｄとイサツキシマブとの組合せの有効性を記載すること（表１４を参照する）（Ｋｕｍａｒ等（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７巻（８号）：ｅ３２８～ｅ３４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁）。
この試験の調査目的は、以下の通りであった：（１）多発性骨髄腫分子サブタイプ（細胞遺伝学によって規定される）および臨床応答を調査すること；（２）免疫遺伝学的決定因子、免疫表現型および臨床応答のパラメータの間の関係を調査すること；（３）完全応答（ＣＲ）を達成した最小残留疾患（ＭＲＤ）患者を調査して臨床結果と関連付けること（表１４を参照する）；および（４）免疫電気泳動および免疫固定アッセイでのＭタンパク質調査に対する潜在的イサツキシマブ干渉を調査すること。
ＩＩ．試験母集団
Ａ．組入基準
以下の判定基準の全てを満たした場合、適格な患者はこの研究への組入れが考慮された：
・標準の判定基準に基づいて患者は以前に多発性骨髄腫（ＭＭ）と診断されていたが、ＩＭＷＧ判定基準によりＭＭが応答の後再発したので処置を必要とした。
・患者はレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の療法を受け、最後の療法中にまたは最後の療法の完了後に疾患進行を示していた。
・患者は、以下の少なくとも１つとして規定される測定可能な疾患を有した：
〇≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）の血清Ｍタンパク質。
〇≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質。
〇血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイ：ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）が含まれた。
・この治験に登録された全ての患者は、ＰＯＭＡＬＹＳＴ ＲＥＭＳ（商標）プログラム（ｗｗｗ．ｐｏｍａｌｙｓｔｒｅｍｓ．ｃｏｍ）の全ての要件で登録され、それを満たした。
Ａ．組入基準
以下の判定基準の全てを満たした場合、適格な患者はこの研究への組入れが考慮された：
・標準の判定基準に基づいて患者は以前に多発性骨髄腫（ＭＭ）と診断されていたが、ＩＭＷＧ判定基準によりＭＭが応答の後再発したので処置を必要とした。
・患者はレナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の療法を受け、最後の療法中にまたは最後の療法の完了後に疾患進行を示していた。
・患者は、以下の少なくとも１つとして規定される測定可能な疾患を有した：
〇≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）の血清Ｍタンパク質。
〇≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質。
〇血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイ：ＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常な血清ＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）が含まれた。
・この治験に登録された全ての患者は、ＰＯＭＡＬＹＳＴ ＲＥＭＳ（商標）プログラム（ｗｗｗ．ｐｏｍａｌｙｓｔｒｅｍｓ．ｃｏｍ）の全ての要件で登録され、それを満たした。
Ｂ．除外基準
以下の判定基準のいずれかを満たした患者は、この試験に不適格であった：
・１８歳未満の男性または女性患者。
・治療的療法の後の皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、ｉｎ－ｓｉｔｕ悪性腫瘍または低リスク前立腺がんの完全な切除を除いて、登録の３年前以内に別の悪性腫瘍と診断されたかまたはそのために処置された患者。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）能力状態スコアが２を超えるかまたは平均余命が３カ月以下の患者。
・臨床検査室除外基準：スクリーニング検査結果が以下の通りの場合、患者は除外された：
〇絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１０００細胞／μｌ（１．０ｘ１０９／Ｌ）。以前の７日間以内に増殖因子を使用できなかった。
〇アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が≧２．５×正常上限（ＵＬＮ）。
〇以前の７日間中に血小板輸血なしで血小板数＜５００００細胞／μｌ（５０ｘ１０９／Ｌ）。
〇総ビリルビン＞１．５ｘＵＬＮ。
〇ＭＤＲＤ式による＜３０ｍＬ／分を使用した計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）：
・糸球体濾過率（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４ｘ（Ａｇｅ）－０．２０３ｘ（女性の場合０．７４２）ｘ（アフリカ系アメリカ人の場合１．２１２）、ここで、Ｓｃｒはｍｇ／ｄＬの血清クレアチンであり、Ａｇｅは年齢である。
〇血清カルシウム（アルブミンについて補正されている）レベルがＵＬＮ範囲を上回る。カルシウム過剰血の処置が許容され、カルシウム過剰血が標準処置により正常に戻った場合、患者はこの試験への登録が許可された。
・任意の抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）による以前の療法に最初不応性もしくは不耐容であるか、または最後の療法として投与された抗ＣＤ３８ＭｏＡｂの間に疾患進行を有した（≧ＭＲの応答を達成した後に）。
・治験薬から１４日または５半減期のいずれかより長い期間内にいずれかの治験薬を受けた。
・１４日以内の以前の抗がん療法。
・ＮＣＩ ＣＴＣ ＡＥ ｖ．４．０３による以前の処置からの未解消の任意のグレード＞１の有害反応。脱毛症の存在または疼痛なしの末梢神経障害グレード≦２は許容された。
・治験への組入れ前の最後の２カ月間に活動的な移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を有する以前の同種異系幹細胞移植があったか、または免疫抑制療法中である。
・コルチコステロイドが毎日必要である（吸入コルチコステロイドおよび副腎機能不全症／補充療法のために処置されている患者を除いて連続した７日より長い期間に１０ｍｇ／日のプレドニゾンと同等）。
・患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性、Ｂ型肝炎表面抗原陽性であることが知られていたか、または活動的Ｃ型肝炎感染症を有していた。
・試験担当医の見解では、患者に過剰なリスクを負わせていたか、またはコンプライアンスもしくは試験結果の解釈に干渉したかもしれないあらゆる臨床的に有意な無制御の医学的状態。
・多形紅斑の病歴または以前のＩＭｉＤ（登録商標）への重度の過敏症。
・ＩＭｉＤ（登録商標）、デキサメタゾン、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）およびポリソルベート８０、または、ステロイドおよびＨ２ブロッカーによる前投薬に不適合であるかもしくはこれらの薬剤によるさらなる処置を禁止するだろう試験療法の構成成分のいずれかへの過敏症または不耐性の病歴。
・ホウ素およびまたはマンニトールへの過敏症（すなわち、治験医薬品（ＩＭＰ）および／または非治験医薬品（ＮＩＭＰ）がホウ素および／またはマンニトールを含有する場合）
・血栓予防を耐えることができない。
以下の判定基準のいずれかを満たした患者は、この試験に不適格であった：
・１８歳未満の男性または女性患者。
・治療的療法の後の皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、ｉｎ－ｓｉｔｕ悪性腫瘍または低リスク前立腺がんの完全な切除を除いて、登録の３年前以内に別の悪性腫瘍と診断されたかまたはそのために処置された患者。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）能力状態スコアが２を超えるかまたは平均余命が３カ月以下の患者。
・臨床検査室除外基準：スクリーニング検査結果が以下の通りの場合、患者は除外された：
〇絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１０００細胞／μｌ（１．０ｘ１０９／Ｌ）。以前の７日間以内に増殖因子を使用できなかった。
〇アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が≧２．５×正常上限（ＵＬＮ）。
〇以前の７日間中に血小板輸血なしで血小板数＜５００００細胞／μｌ（５０ｘ１０９／Ｌ）。
〇総ビリルビン＞１．５ｘＵＬＮ。
〇ＭＤＲＤ式による＜３０ｍＬ／分を使用した計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）：
・糸球体濾過率（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）＝１７５×（Ｓｃｒ）－１．１５４ｘ（Ａｇｅ）－０．２０３ｘ（女性の場合０．７４２）ｘ（アフリカ系アメリカ人の場合１．２１２）、ここで、Ｓｃｒはｍｇ／ｄＬの血清クレアチンであり、Ａｇｅは年齢である。
〇血清カルシウム（アルブミンについて補正されている）レベルがＵＬＮ範囲を上回る。カルシウム過剰血の処置が許容され、カルシウム過剰血が標準処置により正常に戻った場合、患者はこの試験への登録が許可された。
・任意の抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）による以前の療法に最初不応性もしくは不耐容であるか、または最後の療法として投与された抗ＣＤ３８ＭｏＡｂの間に疾患進行を有した（≧ＭＲの応答を達成した後に）。
・治験薬から１４日または５半減期のいずれかより長い期間内にいずれかの治験薬を受けた。
・１４日以内の以前の抗がん療法。
・ＮＣＩ ＣＴＣ ＡＥ ｖ．４．０３による以前の処置からの未解消の任意のグレード＞１の有害反応。脱毛症の存在または疼痛なしの末梢神経障害グレード≦２は許容された。
・治験への組入れ前の最後の２カ月間に活動的な移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を有する以前の同種異系幹細胞移植があったか、または免疫抑制療法中である。
・コルチコステロイドが毎日必要である（吸入コルチコステロイドおよび副腎機能不全症／補充療法のために処置されている患者を除いて連続した７日より長い期間に１０ｍｇ／日のプレドニゾンと同等）。
・患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性、Ｂ型肝炎表面抗原陽性であることが知られていたか、または活動的Ｃ型肝炎感染症を有していた。
・試験担当医の見解では、患者に過剰なリスクを負わせていたか、またはコンプライアンスもしくは試験結果の解釈に干渉したかもしれないあらゆる臨床的に有意な無制御の医学的状態。
・多形紅斑の病歴または以前のＩＭｉＤ（登録商標）への重度の過敏症。
・ＩＭｉＤ（登録商標）、デキサメタゾン、スクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）およびポリソルベート８０、または、ステロイドおよびＨ２ブロッカーによる前投薬に不適合であるかもしくはこれらの薬剤によるさらなる処置を禁止するだろう試験療法の構成成分のいずれかへの過敏症または不耐性の病歴。
・ホウ素およびまたはマンニトールへの過敏症（すなわち、治験医薬品（ＩＭＰ）および／または非治験医薬品（ＮＩＭＰ）がホウ素および／またはマンニトールを含有する場合）
・血栓予防を耐えることができない。
ＩＩＩ．試験計画
Ａ．一次エンドポイント
この試験の一次エンドポイントは、Ｐｄと組み合わせた固定注入容量からのイサツキシマブの最初の６回の注入の間に報告されたグレード≧３のＩＲの発生率であった。
Ａ．一次エンドポイント
この試験の一次エンドポイントは、Ｐｄと組み合わせた固定注入容量からのイサツキシマブの最初の６回の注入の間に報告されたグレード≧３のＩＲの発生率であった。
Ｂ．二次エンドポイント
この試験の二次エンドポイントは、以下の通りであった：
この試験の二次エンドポイントは、以下の通りであった：
ｉ．注入期間
注入期間は、一時的な停止／中断に関係なく、イサツキシマブ注入の開始からイサツキシマブ注入の終了まで測定した。
注入期間は、一時的な停止／中断に関係なく、イサツキシマブ注入の開始からイサツキシマブ注入の終了まで測定した。
ｉｉ．安全性および免疫原性
安全性は処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）ならびに検査パラメータ（血液学、生化学および尿検査）、バイタルサイン（心拍数、血圧および体重）、ＥＣＧ、検診およびＥＣＯＧ ＰＳの変化の収集を通して調査した。患者は、イサツキシマブへのヒト抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在について調査した。有害事象は、医薬品を投与した患者において発生し、試験処置と因果関係が必ずしもないあらゆる不都合な医学的事象と規定された。
安全性は処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）ならびに検査パラメータ（血液学、生化学および尿検査）、バイタルサイン（心拍数、血圧および体重）、ＥＣＧ、検診およびＥＣＯＧ ＰＳの変化の収集を通して調査した。患者は、イサツキシマブへのヒト抗薬物抗体（ＡＤＡ）の存在について調査した。有害事象は、医薬品を投与した患者において発生し、試験処置と因果関係が必ずしもないあらゆる不都合な医学的事象と規定された。
ｉｉｉ．有効性
ＩＭＷＧによって規定された応答判定基準を使用した客観的な応答（全体的応答率）、臨床受益応答（ＣＢＲ）を有する患者のパーセンテージ、および応答期間を評価するために、更新されたＩＭＷＧ応答判定基準（例えば、Ｋｕｍａｒ Ｓ．等、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年；１７巻（８号）ｅ３２８～ｅ４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁；および本明細書の表１４を参照）により有効性を調査した。
ＩＭＷＧによって規定された応答判定基準を使用した客観的な応答（全体的応答率）、臨床受益応答（ＣＢＲ）を有する患者のパーセンテージ、および応答期間を評価するために、更新されたＩＭＷＧ応答判定基準（例えば、Ｋｕｍａｒ Ｓ．等、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年；１７巻（８号）ｅ３２８～ｅ４６頁；Ｄｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁；および本明細書の表１４を参照）により有効性を調査した。
Ｃ．調査エンドポイント
ゲノムプロファイリングのために骨髄および／または血液サンプルを分析し、ＣＤ３８ ｍＲＮＡレベルのために多発性骨髄腫分子サブタイプ（細胞遺伝学を使用して）および骨髄を分析した。これらのマーカーを臨床応答と関連付けた。さらに、臨床応答と関連付けられた免疫遺伝子決定因子（例えば、Ｆｃ多型、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）等）のために、細胞遺伝学的分析を血液サンプルで実行した。末梢血中の免疫表現型（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞サブセット）と臨床応答のパラメータとの相関も調査した。最後に、シークエンシングによるＭＲＤをＣＲ患者で調査し、臨床結果と関連付けた。
ゲノムプロファイリングのために骨髄および／または血液サンプルを分析し、ＣＤ３８ ｍＲＮＡレベルのために多発性骨髄腫分子サブタイプ（細胞遺伝学を使用して）および骨髄を分析した。これらのマーカーを臨床応答と関連付けた。さらに、臨床応答と関連付けられた免疫遺伝子決定因子（例えば、Ｆｃ多型、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）等）のために、細胞遺伝学的分析を血液サンプルで実行した。末梢血中の免疫表現型（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞サブセット）と臨床応答のパラメータとの相関も調査した。最後に、シークエンシングによるＭＲＤをＣＲ患者で調査し、臨床結果と関連付けた。
Ｄ．統計的方法
報告されたグレード≧３のＩＲの発生率が、サンプルサイズを決定した。合計で概ね４０人の患者で９５％ＣＩの下限が＞５．５％である場合、すなわち≧６人の患者がグレード≧３のＩＲを有する場合、イサツキシマブの固定注入容量は実行可能であると考えられないだろう。
報告されたグレード≧３のＩＲの発生率が、サンプルサイズを決定した。合計で概ね４０人の患者で９５％ＣＩの下限が＞５．５％である場合、すなわち≧６人の患者がグレード≧３のＩＲを有する場合、イサツキシマブの固定注入容量は実行可能であると考えられないだろう。
全ての分析のための統計的評価は記述的であり、少なくとも６回のイサツキシマブ注入を完了したかまたは試験処置を早期に終了した（処置の確定的終了により）全ての処置患者に基づいて実行した。利用可能なデータの数、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を使用して連続データを要約した。カテゴリーと順序のデータは、患者の数およびパーセンテージを使用して要約された。ＩＲ調査が評価可能である患者の間の最初の６回のイサツキシマブ注入の範囲内でグレード≧３のＩＲを有する患者の数（パーセンテージ）を、クロッパー－ピアソン法を使用して９５％信頼区間で分析した。
Ｅ．試験参加期間
個々の患者のための試験期間は、最高２１日間の組入れのためのスクリーニング期間を含んだ。処置期間は、疾患進行、許容されないＡＥまたは中止の他の理由まで継続した。患者は治験薬品／非治験薬品（ＩＭＰ／ＮＩＭＰ）の最終使用から最低３０日間、または未解消のＩＭＰ／ＮＩＭＰ関連の有害事象（ＡＥ）の場合には３０日を超える期間追跡した。全ての患者のために、あらゆる試験処置関連の有害事象、および試験処置中止時の継続中の全ての重大な有害事象（ＳＡＥ）（試験処置とのそれらの因果関係に関係なく）は、解消または安定化まで経過観察期間の間追跡した。一次分析のカットオフ日は、最後の登録患者が６回の注入を完了した日であった。最終分析のカットオフ日は、最後の登録患者の第１の投与日の１０カ月後であった。
個々の患者のための試験期間は、最高２１日間の組入れのためのスクリーニング期間を含んだ。処置期間は、疾患進行、許容されないＡＥまたは中止の他の理由まで継続した。患者は治験薬品／非治験薬品（ＩＭＰ／ＮＩＭＰ）の最終使用から最低３０日間、または未解消のＩＭＰ／ＮＩＭＰ関連の有害事象（ＡＥ）の場合には３０日を超える期間追跡した。全ての患者のために、あらゆる試験処置関連の有害事象、および試験処置中止時の継続中の全ての重大な有害事象（ＳＡＥ）（試験処置とのそれらの因果関係に関係なく）は、解消または安定化まで経過観察期間の間追跡した。一次分析のカットオフ日は、最後の登録患者が６回の注入を完了した日であった。最終分析のカットオフ日は、最後の登録患者の第１の投与日の１０カ月後であった。
１０周期の後のＡＤＡ分析のためには、サンプルを収集しなかった。最後のＡＤＡサンプルが陽性であるか確定的でない場合、追加のＡＤＡサンプリングを３カ月後に実行した。３カ月後のサンプルが陽性であったとしても、さらなるＡＤＡをサンプリングしなかった。
Ｆ．固定容量注入スケジュール
図１に示すように、２５０ｍＬの固定容量から１０ｍｇ／ｋｇの選択された用量でイサツキシマブを一段プロセスで静脈内投与し（ＩＶ）、注入速度はｍｌ／時間で表した。固定容量は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与した。以後の各２８日周期の間、固定容量は１および１５日目に投与した。イサツキシマブ用量の計算を可能にするために、各周期の前に患者の体重を測定した。ポマリドミドは、全ての２８日周期の１～２１日目に経口投与した。デキサメタゾンは、全ての２８日周期の１、８、１５および２２日目に経口または静脈内投与した。デキサメタゾンを前投薬の一部として同時投与したとき、それはイサツキシマブの投与の前に経口または静脈内投与された。下でさらに詳細に記載されるように、全ての患者は過敏症反応のために処置前予防処置を受けた。
図１に示すように、２５０ｍＬの固定容量から１０ｍｇ／ｋｇの選択された用量でイサツキシマブを一段プロセスで静脈内投与し（ＩＶ）、注入速度はｍｌ／時間で表した。固定容量は、第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与した。以後の各２８日周期の間、固定容量は１および１５日目に投与した。イサツキシマブ用量の計算を可能にするために、各周期の前に患者の体重を測定した。ポマリドミドは、全ての２８日周期の１～２１日目に経口投与した。デキサメタゾンは、全ての２８日周期の１、８、１５および２２日目に経口または静脈内投与した。デキサメタゾンを前投薬の一部として同時投与したとき、それはイサツキシマブの投与の前に経口または静脈内投与された。下でさらに詳細に記載されるように、全ての患者は過敏症反応のために処置前予防処置を受けた。
最初の６回のイサツキシマブ注入の間、グレード３以上のＩＲを調査した。グレード≧３のＩＲを経験した患者の試験処置は恒久的に中止され、適当な支持療法が投与された。第６の注入の後、患者は疾患進行、許容されない毒性または中止の他の理由まで試験処置を継続した。下でさらに詳細に記載されるように、患者が新規の周期の療法の開始の判定基準を満たす場合、患者は追加の周期を開始した。
Ｇ．固定容量注入速度
第１の注入：最初の注入は２５ｍＬ／時間の注入速度で開始された。注入の１時間後のＩＲの不在下で、注入速度は３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分で最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加された。第１の注入の間のグレード２のＩＲの場合、グレード≦１へのＩＲの改善の後に最初の注入速度の１／２の速度（１２．５ｍＬ／時間）で注入が再開された。３０分後に症状が再発しなかった場合、総容量が注入されるまで注入速度は３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分で増加された。
第１の注入：最初の注入は２５ｍＬ／時間の注入速度で開始された。注入の１時間後のＩＲの不在下で、注入速度は３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分で最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加された。第１の注入の間のグレード２のＩＲの場合、グレード≦１へのＩＲの改善の後に最初の注入速度の１／２の速度（１２．５ｍＬ／時間）で注入が再開された。３０分後に症状が再発しなかった場合、総容量が注入されるまで注入速度は３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分で増加された。
第２の注入：第２の注入は５０ｍＬ／時間の速度で開始された。注入の３０分後のグレード２のＩＲの不在下で、速度は総容量が注入されるまで３０分間に１００ｍＬ／時間、次に３０分間に２００ｍＬ／時間、次に３００ｍＬ／時間増加された。第２の注入の間のグレード２のＩＲの場合、グレード≦１へＩＲが改善したときに最初の注入速度の１／２の速度（２５ｍＬ／時間）で注入が再開された。３０分後に症状が再発しなかった場合、総容量が注入されるまで注入速度は３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分で増加された。
第３および以降の注入：第３および以降の注入は、総容量が注入されるまで２００ｍＬ／時間の固定注入速度で開始された。第３の注入の間のグレード２のＩＲの場合、グレード≦１へＩＲが改善したときに注入速度の１／２（１００ｍＬ／時間）で注入が再開された。３０分後に症状が再発しなかった場合、総容量が注入されるまで注入速度は３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分で増加された。
Ｈ．治験医薬品（ＩＭＰ）
ｉ．イサツキシマブ
イサツキシマブは、配列番号１０の配列を含む重鎖および配列番号１１の配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３８抗体である。イサツキシマブは、エラストマー締め具を取り付けた３０ｍＬガラスバイアルの中の無菌の非発熱性、注射用無色濃縮液として提供された。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／２５ｍＬ）イサツキシマブを含有した。白色からオフホワイトの微粒子を有するバイアルは、許された。各バイアルは、イサツキシマブ５００ｍｇの名目上の含量を含有した。
ｉ．イサツキシマブ
イサツキシマブは、配列番号１０の配列を含む重鎖および配列番号１１の配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３８抗体である。イサツキシマブは、エラストマー締め具を取り付けた３０ｍＬガラスバイアルの中の無菌の非発熱性、注射用無色濃縮液として提供された。各バイアルは、２０ｍＭヒスチジン、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／２５ｍＬ）イサツキシマブを含有した。白色からオフホワイトの微粒子を有するバイアルは、許された。各バイアルは、イサツキシマブ５００ｍｇの名目上の含量を含有した。
イサツキシマブは第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（２５０ｍＬの固定容量から）の選択された用量で投与された。以後の間、イサツキシマブは１および１５日目に投与した。イサツキシマブ用量の計算を可能にするために、各周期の前に患者の体重を測定した。
患者への投与のために、イサツキシマブの適当な容量を０．９％塩化ナトリウム溶液の注入バッグの中で希釈した。注入バッグ中での保存のために、光からの保護は必要とされない。治験薬品は、＋２℃から＋８℃で保存した。
ｉｉ．ポマリドミド
ポマリドミド処方情報（ウェブサイト：ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１３／２０４０２６ｌｂｌ．ｐｄｆで利用可能である）によって、各２８日周期の１～２１日目にポマリドミドカプセルを４ｍｇの用量で経口投与した。
ポマリドミド処方情報（ウェブサイト：ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１３／２０４０２６ｌｂｌ．ｐｄｆで利用可能である）によって、各２８日周期の１～２１日目にポマリドミドカプセルを４ｍｇの用量で経口投与した。
ｉｉｉ．デキサメタゾン
デキサメタゾン（７５歳未満の患者では４０ｍｇ；７５歳以上の患者では２０ｍｇ）を、各２８日周期の１、８、１５および２２日目に経口的に（ＰＯ）またはＩＶ注入によって投与した。
デキサメタゾン（７５歳未満の患者では４０ｍｇ；７５歳以上の患者では２０ｍｇ）を、各２８日周期の１、８、１５および２２日目に経口的に（ＰＯ）またはＩＶ注入によって投与した。
Ｉ．非治験医薬品（ＮＩＭＰ）－注入反応（ＩＲ）の予防のための前投薬
モノクローナル抗体で一般的に観察されるＩＲのリスクおよび重症度を低減するために、患者はイサツキシマブ注入の前に前投薬を通常受けた。推奨された前投薬剤は以下の通りであった：ジフェンヒドラミン、２５～５０ｍｇ、ＩＶ（または少なくとも最初の４回の注入のためには同等の静脈内経路が好ましかった）投与された；ラニチジン、５０ｍｇ、ＩＶ（または、同等の経路）投与された；および、アセトアミノフェン、６５０～１０００ｍｇ、イサツキシマブ注入の１５～３０分（しかし、６０分以下）前にＰＯ投与された。前投薬レジメンが完了すると、イサツキシマブ注入を開始した。
モノクローナル抗体で一般的に観察されるＩＲのリスクおよび重症度を低減するために、患者はイサツキシマブ注入の前に前投薬を通常受けた。推奨された前投薬剤は以下の通りであった：ジフェンヒドラミン、２５～５０ｍｇ、ＩＶ（または少なくとも最初の４回の注入のためには同等の静脈内経路が好ましかった）投与された；ラニチジン、５０ｍｇ、ＩＶ（または、同等の経路）投与された；および、アセトアミノフェン、６５０～１０００ｍｇ、イサツキシマブ注入の１５～３０分（しかし、６０分以下）前にＰＯ投与された。前投薬レジメンが完了すると、イサツキシマブ注入を開始した。
さらに、デキサメタゾン４０ｍｇ（または、≧７５歳の患者の場合は２０ｍｇ）を、イサツキシマブの投与の前にＰＯまたはＩＶ前投薬の一部として投与した。デキサメタゾンも各２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与されたＩＭＰであったので、イサツキシマブ注入日の間、デキサメタゾンはイサツキシマブ注入の前に一度だけ投与し、前投薬および試験処置の両者のために単回投与を使用した。前投薬の投与の順序を下に提供する：
デキサメタゾンをＰＯ投与した場合、以下の順序を使用した：
・デキサメタゾン４０ｍｇ ＰＯ（または、≧７５歳の患者の場合は２０ｍｇ ＰＯ）。
・アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ ＰＯ。
・ラニチジン５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・デキサメタゾン４０ｍｇ ＰＯ（または、≧７５歳の患者の場合は２０ｍｇ ＰＯ）。
・アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ ＰＯ。
・ラニチジン５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
デキサメタゾンをＩＶ投与した場合、以下の順序を使用した：
・アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ ＰＯ。
・ラニチジン５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・デキサメタゾン４０ｍｇ ＩＶ（または、≧７５歳の患者の場合は２０ｍｇ ＩＶ）。
・アセトアミノフェン（パラセタモール）６５０ｍｇ～１０００ｍｇ ＰＯ。
・ラニチジン５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇ～５０ｍｇ ＩＶ（または同等物）。
・デキサメタゾン４０ｍｇ ＩＶ（または、≧７５歳の患者の場合は２０ｍｇ ＩＶ）。
試験処置の間デキサメタゾンに耐えれなかったかまたはデキサメタゾンが早期に中止された患者の場合、メチルプレドニゾロン１００ｍｇ ＩＶを前投薬としてだけ投与した。しかし、両方の薬物を前投薬目的のために同時に使用しなかった。
Ｊ．投与遅延、省略および／または変更
ｉ．イサツキシマブ
イサツキシマブの場合、用量低減は認可されなかった。イサツキシマブの用量低減が起きた場合、療法からの明白な利益が観察されない限り、患者は試験処置を中止された。
ｉ．イサツキシマブ
イサツキシマブの場合、用量低減は認可されなかった。イサツキシマブの用量低減が起きた場合、療法からの明白な利益が観察されない限り、患者は試験処置を中止された。
毒性が周期の中で発生し、計画された注入の日に回復しなかった場合、患者はイサツキシマブの投与が省略された。そのような場合、注入は最高３日間遅らせることができた。さもなければ、注入は省略され、患者は毒性の回復の後に次のイサツキシマブ注入を受けた。患者ごとに連続した２回以下のイサツキシマブ注入の省略が許された。
以下の通りにＩＲに応じてイサツキシマブの注入速度を停止および変更することが許された：
グレード１のＩＲ：グレード１のＩＲを経験している患者のために注入中断または介入は指示されなかった。しかし、必要であると考えられて注入が停止された場合、ＩＲはグレード２に分類された。
グレード２のＩＲ：グレード２のＩＲを経験している患者のために必要に応じて注入中断および追加の前投薬が指示された。グレード２のＩＲがグレード≦１に改善した場合、注意深い監視下でおよび必要に応じて支持療法下で元の注入速度の半分で注入を再開した。３０分後に症状が再発しなかった場合、注入速度を以下の通りに増加させた：
・初回の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分。
・第２の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分。
・第３および以降の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分。
・初回の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに２５ｍＬ／時間の増分。
・第２の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分。
・第３および以降の注入中に総容量が注入されるまで３０分ごとに５０ｍＬ／時間の増分。
グレード３または４のＩＲ：グレード３または４のＩＲを有する患者はイサツキシマブ処置が恒久的に中止され、適当な療法が投与された。
ｉｉ．ポマリドミド
毒性が発生し、計画された注入／投与の日に回復しなかった場合、ポマリドミドの１回または数回の投与が周期の中で省略された。ポマリドミドの用量は、最初の用量低減の場合４ｍｇの開始用量から３ｍｇに、第２の用量低減の場合２ｍｇ、および第３の用量低減の場合１ｍｇに調整された。患者ごとにポマリドミドの３回以下の用量低減が許された。低減されると、投薬は決して再拡大されなかった。ＣＹＰ１Ａ２の強力な阻害剤がＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤およびＰ糖タンパク質の阻害剤の存在下で同時投与された場合、ポマリドミド用量は５０％低減された。ポマリドミドを早期に恒久的に中止したならば、疾患進行または許容されない毒性またはさらなる処置に対する患者の拒絶までイサツキシマブを継続した。
毒性が発生し、計画された注入／投与の日に回復しなかった場合、ポマリドミドの１回または数回の投与が周期の中で省略された。ポマリドミドの用量は、最初の用量低減の場合４ｍｇの開始用量から３ｍｇに、第２の用量低減の場合２ｍｇ、および第３の用量低減の場合１ｍｇに調整された。患者ごとにポマリドミドの３回以下の用量低減が許された。低減されると、投薬は決して再拡大されなかった。ＣＹＰ１Ａ２の強力な阻害剤がＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤およびＰ糖タンパク質の阻害剤の存在下で同時投与された場合、ポマリドミド用量は５０％低減された。ポマリドミドを早期に恒久的に中止したならば、疾患進行または許容されない毒性またはさらなる処置に対する患者の拒絶までイサツキシマブを継続した。
ｉｉｉ．デキサメタゾン
毒性が発生し、計画された注入／投与の日に回復しなかった場合、デキサメタゾンの１回または数回の投与が周期の中で省略された。７５歳未満の患者の場合、デキサメタゾンの４０ｍｇの開始用量は、最初の用量低減の場合２０ｍｇに、第２の用量低減の場合１２ｍｇに、第３の用量低減の場合８ｍｇに調整され、さらなる低減が必要であった場合、デキサメタゾンは中止された。７５歳以上の患者の場合、デキサメタゾンの２０ｍｇの開始用量は、最初の用量低減の場合１２ｍｇに、第２の用量低減の場合８ｍｇに、第３の用量低減の場合４ｍｇに調整され、さらなる低減が必要であった場合、デキサメタゾンは中止された。低減されると、投薬は決して再拡大されなかった。デキサメタゾンを早期に恒久的に中止したならば、疾患進行または許容されない毒性またはさらなる処置に対する患者の拒絶までイサツキシマブを継続した。
毒性が発生し、計画された注入／投与の日に回復しなかった場合、デキサメタゾンの１回または数回の投与が周期の中で省略された。７５歳未満の患者の場合、デキサメタゾンの４０ｍｇの開始用量は、最初の用量低減の場合２０ｍｇに、第２の用量低減の場合１２ｍｇに、第３の用量低減の場合８ｍｇに調整され、さらなる低減が必要であった場合、デキサメタゾンは中止された。７５歳以上の患者の場合、デキサメタゾンの２０ｍｇの開始用量は、最初の用量低減の場合１２ｍｇに、第２の用量低減の場合８ｍｇに、第３の用量低減の場合４ｍｇに調整され、さらなる低減が必要であった場合、デキサメタゾンは中止された。低減されると、投薬は決して再拡大されなかった。デキサメタゾンを早期に恒久的に中止したならば、疾患進行または許容されない毒性またはさらなる処置に対する患者の拒絶までイサツキシマブを継続した。
Ｋ．同時療法
注入後のコルチコステロイド予防のない抗ヒスタミンおよび解熱作用剤による標準の予防薬品を与えた。４回の注入の後の前投薬を再考した。各患者の根底にあるリスク因子の調査の後に、抗凝固療法予防処置が必要とされた。出血の過剰なリスクがない限り、禁忌でなければ全ての患者は標準の（例えば、予防的）抗血栓処置を受けた。
注入後のコルチコステロイド予防のない抗ヒスタミンおよび解熱作用剤による標準の予防薬品を与えた。４回の注入の後の前投薬を再考した。各患者の根底にあるリスク因子の調査の後に、抗凝固療法予防処置が必要とされた。出血の過剰なリスクがない限り、禁忌でなければ全ての患者は標準の（例えば、予防的）抗血栓処置を受けた。
Ｌ．新規の周期の開始
以下の判定基準が満たされた場合、試験処置の周期が開始された：
・ＡＮＣ≧１，０００／ｍｍ３。全ての周期の間Ｇ－ＣＳＦの使用が許され、処置投与と同日中に許可された。
・血小板数≧５０，０００／ｍｍ３。全ての周期の間血小板輸血が許され、処置投与と同日中に許可された。
・いかなるＩＭＰ関連のＡＥもグレード１未満の重症度またはベースラインに低減していた。
以下の判定基準が満たされた場合、試験処置の周期が開始された：
・ＡＮＣ≧１，０００／ｍｍ３。全ての周期の間Ｇ－ＣＳＦの使用が許され、処置投与と同日中に許可された。
・血小板数≧５０，０００／ｍｍ３。全ての周期の間血小板輸血が許され、処置投与と同日中に許可された。
・いかなるＩＭＰ関連のＡＥもグレード１未満の重症度またはベースラインに低減していた。
予定周期の１日目に上記の判定基準が満たされなかった場合、患者は毎週再評価した。予定周期の１日目から１４日以内に上記の判定基準を満たさなかった患者は、試験処置を中止した。
ＩＶ．結果
Ａ．患者特性
少なくとも６回のイサツキシマブ注入（２周期）を完了したかまたは試験処置を早期に終了した（処置の確定的終了により）全ての患者が結果に含まれた。したがって合計３４人の患者が含まれ、そのうち２４人（７０．６％）は試験の終わりになお処置中であり、１０人（２９．４％）は早期に処置を終了していた（表１）。
Ａ．患者特性
少なくとも６回のイサツキシマブ注入（２周期）を完了したかまたは試験処置を早期に終了した（処置の確定的終了により）全ての患者が結果に含まれた。したがって合計３４人の患者が含まれ、そのうち２４人（７０．６％）は試験の終わりになお処置中であり、１０人（２９．４％）は早期に処置を終了していた（表１）。
表１に示すように、早期に処置を終了した１０人（２９．４％）の患者における確定的試験処置中止の理由は、以下の通りであった：疾患進行（７人の患者）およびＡＥ（３人の患者）。１人の患者はポマリドミド処置を早期に中止し、デキサメタゾン処置を早期に中止した患者はいなかった。
表２は、３４人の処置患者の人口統計学的特性の要約を提供する。年齢中央値は６４歳（４６から８５歳の範囲）であり、大半の患者は＜６５歳であった（５５．９％）。１８人の女性および１６人の男性患者がいた。大半の患者は白人（８８．２％）であり、ヒスパニック系でもラテンアメリカ系（８５．３％）でもなかった。ＥＣＯＧ ＰＳ ２を有していた１人の患者（２．９％）以外は、全ての患者は０または１のＥＣＯＧ ＰＳを有していた。試験エントリー時に、患者は４０ｋｇから１２１ｋｇの体重を有し、中央値は８９．１ｋｇであった。
表３に示すように、試験エントリー時、１５人（４４．１％）、１０人（２９．４％）および５人（１４．７％）の患者は、それぞれステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＳＳ）判定基準を有していた。４人の患者（１１．８％）のＩＳＳステージは、未知であった。ほとんどの患者（６７．６％）は、測定可能な血清Ｍタンパク質を有していた。患者は骨髄に中央値１２．６％（０％～９６．０％）の形質細胞を有し、患者の４７．１％は２０％～５０％の骨髄形質細胞を有していた。ほとんどの患者（６７．６％）はベースライン時に骨の病巣を有し、１０人（２９．４％）の患者はベースライン時に形質細胞腫が存在していた。
病歴で報告された最も頻度の高い状態は、以下の通りであった：高血圧（１８人の患者、５２．９％）、末梢感覚性神経障害（１７人の患者、５０．０％）、背部痛（１６人の患者、４７．１％）および胃食道逆流症（１０人の患者、２９．４％）。３人の患者（８．８％）は、彼らの病歴で報告された薬物過敏症を有していた。表４は関連する呼吸器病歴の要約を提供し、それは５人の患者（１４．７％）の喘息、１人の患者（２．９％）の気管支反応亢進および２人の患者（５．９％）の慢性閉塞性肺疾患を含んでいた。
表５に示すように、全ての患者は、レナリドマイド、ポマリドミドまたはサリドマイドを含む免疫調節剤（ＩＭｉＤ（登録商標））；ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、クエン酸イクサゾミブ、マリゾミブまたはオプロゾミブを含むプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）；および、デキサメタゾンまたはプレドニゾンを含むコルチコステロイドを以前の処置ラインで受けていた。２９人の患者（８５．３％）は、以前の処置ラインでアルキル化剤（ベンダムスチン、カルムスチン、シクロホスファミド、メルファランまたはメルファランフルフェナミド）を受けた。１４人（４１．２％）および７人（２０．６％）は、それぞれ以前のポマリドミドおよびカルフィルゾミブを受けていた。試験エントリーの前に、５人（１４．７％）および７人（２０．６％）の患者はそれぞれダラツムマブ（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）およびエロツズマブ（抗ＳＬＡＭ７モノクローナル抗体）を受けていた。
Ｂ．イサツキシマブ曝露の程度
全体的に、イサツキシマブ注入周期数の中央値は３．５（最低～最高：１～９）であり、１７人（５０．０％）の患者が少なくとも４周期（最低９回の注入）を開始していた。曝露の全体的期間の中央値は１３．４週間（最低～最高：１～３７）であった。イサツキシマブの相対的用量強度（ＲＤＩ）中央値は９４．８０％（６９．８％～１１２．９％）であった（表６）。ポマリドミドおよびデキサメタゾンの相対的用量強度中央値はそれぞれ８４．７％および８７．５％であった。
全体的に、イサツキシマブ注入周期数の中央値は３．５（最低～最高：１～９）であり、１７人（５０．０％）の患者が少なくとも４周期（最低９回の注入）を開始していた。曝露の全体的期間の中央値は１３．４週間（最低～最高：１～３７）であった。イサツキシマブの相対的用量強度（ＲＤＩ）中央値は９４．８０％（６９．８％～１１２．９％）であった（表６）。ポマリドミドおよびデキサメタゾンの相対的用量強度中央値はそれぞれ８４．７％および８７．５％であった。
Ｃ．用量改変および中止
表７に示すように、イサツキシマブ注入（周期の中、周期の第１の注入を除く）の遅延は、１人（３．０％）の患者で起きた。投与の省略は１２人（３５．３％）の患者で起こり、１４６周期中の１６周期（１１．０％）が１回の投与の省略を有していた。
表７に示すように、イサツキシマブ注入（周期の中、周期の第１の注入を除く）の遅延は、１人（３．０％）の患者で起きた。投与の省略は１２人（３５．３％）の患者で起こり、１４６周期中の１６周期（１１．０％）が１回の投与の省略を有していた。
１７人（５０．０％）の患者は少なくとも１回の注入中断を有し、全体として、３１７回の注入のうちの１７回（５．４％）は完了する前に一時的に中断された。全ての注入中断は、第１の注入時に排他的に起きた（表７）。注入の開始から第１の中断までの時間の中央値は８５分（最低～最高：４６～１４５分）であり、中断のほとんどは６１～９０分で起きた（６回の中断）（表７）。イサツキシマブ用量の低減はなかった。
表８に示すように、イサツキシマブ注入中断を有した１７人の患者のうち、１５人は処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）のために中断された。グレード≧３のＴＥＡＥはなかった。注入中断を有した残りの２人（５．９％）の患者は、食物不耐性（Ｇ１吐き気およびＧ１嘔吐）または技術的問題を経験し、彼らの注入中断はＩＲに関係していなかった。いずれの場合も、注入はまもなく中断されたが、再開後、および完了まで注入速度の低下なしで予定通りに続けられた。
処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）
表９に示すように、第１および第２の注入の期間の中央値は、それぞれ３．９４時間（最低～最高：３．３～６．１時間）および１．８８時間（最低～最高：１．５～３．５時間）であった。第３、４、５および６回目の注入の各々は、１．２７時間の期間中央値を有した。２００ｍＬ／時間の固定注入速度で投与された第３および以降の注入の期間中央値は、１．２５時間（最低～最高：０．７～３．４時間）であった。
表９に示すように、第１および第２の注入の期間の中央値は、それぞれ３．９４時間（最低～最高：３．３～６．１時間）および１．８８時間（最低～最高：１．５～３．５時間）であった。第３、４、５および６回目の注入の各々は、１．２７時間の期間中央値を有した。２００ｍＬ／時間の固定注入速度で投与された第３および以降の注入の期間中央値は、１．２５時間（最低～最高：０．７～３．４時間）であった。
Ｅ．注入反応
ｉ．全処置患者における注入反応
固定容量を使用した短い注入期間にもかかわらず、グレード≧３のＩＲは報告されず、全てのＩＲはグレード２であった。ＩＲによる処置中止はなかった。表１０に示すように、ＩＲは３４人中１６人（４７．１％）の患者で、および３１７回中１６回（５．０％）の注入で報告された。ＩＲを経験した全ての患者はＩＲの１回の発症だけを、および彼らのイサツキシマブの第１の注入の間だけで起こした。全てのＩＲの開始はイサツキシマブ注入の同じ日に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。＞２人の患者で起こったＩＲは、呼吸困難および咳（各々ｎ＝６）ならびに悪寒（ｎ＝３）であった。
ｉ．全処置患者における注入反応
固定容量を使用した短い注入期間にもかかわらず、グレード≧３のＩＲは報告されず、全てのＩＲはグレード２であった。ＩＲによる処置中止はなかった。表１０に示すように、ＩＲは３４人中１６人（４７．１％）の患者で、および３１７回中１６回（５．０％）の注入で報告された。ＩＲを経験した全ての患者はＩＲの１回の発症だけを、および彼らのイサツキシマブの第１の注入の間だけで起こした。全てのＩＲの開始はイサツキシマブ注入の同じ日に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。＞２人の患者で起こったＩＲは、呼吸困難および咳（各々ｎ＝６）ならびに悪寒（ｎ＝３）であった。
ｉｉ．イサツキシマブ注入中断につながった注入反応
ＩＲを有する１６人の患者のうちの１５人は、イサツキシマブ注入が中断された。グレード２のＩＲおよびグレード３の低酸素（ＩＲの症状）を経験した残りの患者では、イサツキシマブ注入は中断されず、低酸素は補助酸素投与で管理された。＞１人の患者で起こったＩＲの症状は、咳（６人の患者、１７．６％）、呼吸困難（５人の患者、１４．７％）、鼻うっ滞（２人の患者、５．９％）および悪寒（２人の患者、５．９％）であった。グレード３の低酸素およびグレード３の呼吸困難（１人の患者、各々２．９％）を除いて、ＩＲと関連した症状のほとんどはグレード１または２と報告された（表１１）。
ＩＲを有する１６人の患者のうちの１５人は、イサツキシマブ注入が中断された。グレード２のＩＲおよびグレード３の低酸素（ＩＲの症状）を経験した残りの患者では、イサツキシマブ注入は中断されず、低酸素は補助酸素投与で管理された。＞１人の患者で起こったＩＲの症状は、咳（６人の患者、１７．６％）、呼吸困難（５人の患者、１４．７％）、鼻うっ滞（２人の患者、５．９％）および悪寒（２人の患者、５．９％）であった。グレード３の低酸素およびグレード３の呼吸困難（１人の患者、各々２．９％）を除いて、ＩＲと関連した症状のほとんどはグレード１または２と報告された（表１１）。
ＩＲは投与中断、ならびに／またはＨ１／Ｈ２ブロッカー、および／もしくはパラセタモール、および／もしくはモンテルカスト、および／もしくはステロイドからなる医薬品の使用によって管理された。Ｈ１／Ｈ２ブロッカーおよびステロイドは各々１６人中９人の患者（５６．３％）で、パラセタモールは１６人中３人の患者（１８．８％）で、およびモンテルカストは１６人中１人の患者（６．３％）で使用された（表１２）。
ｉｉｉ．関連する治療病歴および呼吸器病歴を有する患者における注入反応
ダラツムマブへ以前曝露した７人の患者のうち、３人がＩＲを経験した。
ダラツムマブへ以前曝露した７人の患者のうち、３人がＩＲを経験した。
気管支障害（喘息、気管支反応亢進、ＣＯＰＤ）の病歴を有する患者では、ＩＲの耐容性は許容された。
７人の患者（２０．６％）は、気管支痙攣および閉塞の病歴を有していた（表４を参照する）。表１３に示すように、これらの７人の患者のうちの５人はグレード２のＩＲを経験した。最も頻繁には、ＩＲは気管支拡張剤およびステロイドで管理された。
Ｆ．免疫応答
イサツキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、試験全体を通して１００μｌのアッセイ容量でＰａｎｄＡ方法（Ｓａｎｏｆｉ、Ａｌｆｏｒｔｖｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して患者の血漿で調査されている。
イサツキシマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、試験全体を通して１００μｌのアッセイ容量でＰａｎｄＡ方法（Ｓａｎｏｆｉ、Ａｌｆｏｒｔｖｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して患者の血漿で調査されている。
Ｇ．有効性
ＩＭＷＧによって規定された応答判定基準を使用した客観的な応答（全体的応答率「ＯＲＲ」）、臨床受益応答（「ＣＢＲ」）を有する患者のパーセンテージ、および応答期間（ＤＯＲ）を評価するために、更新されたＩＭＷＧ応答判定基準（Ｋｕｍａｒ Ｓ．等、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年；１７巻（８号）ｅ３２８～ｅ４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁）によって有効性を調査した。
ＩＭＷＧによって規定された応答判定基準を使用した客観的な応答（全体的応答率「ＯＲＲ」）、臨床受益応答（「ＣＢＲ」）を有する患者のパーセンテージ、および応答期間（ＤＯＲ）を評価するために、更新されたＩＭＷＧ応答判定基準（Ｋｕｍａｒ Ｓ．等、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年；１７巻（８号）ｅ３２８～ｅ４６頁およびＤｕｒｉｅ等（２００６）「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」。Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０巻：１４６７～１４７３頁）によって有効性を調査した。
全体的応答率：ＯＲＲは、更新されたＩＭＷＧ応答判定基準を使用して、ストリンジェントな完全応答（ｓＣＲ）、完全応答（ＣＲ）、非常に優れた部分応答（ＶＧＰＲ）および部分応答（ＰＲ）を有する患者の割合と規定された（表１４を参照する）。応答評価は毎月実行し、以下を含んだ：
・Ｍタンパク質定量化（血清および２４時間尿）。
・血清遊離軽鎖レベル。
・骨髄生検／吸引（臨床上指示される場合）。
・形質細胞腫のＣＴ／ＭＲＩスキャン（臨床上指示される場合）。
・骨格の調査（臨床上指示される場合）。
・Ｍタンパク質定量化（血清および２４時間尿）。
・血清遊離軽鎖レベル。
・骨髄生検／吸引（臨床上指示される場合）。
・形質細胞腫のＣＴ／ＭＲＩスキャン（臨床上指示される場合）。
・骨格の調査（臨床上指示される場合）。
臨床受益応答：ＣＢＲは、ＩＭＷＧ判定基準によるｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲおよび最小応答（ＭＲ）を有する患者の割合と規定された（表１４を参照する）。
応答期間：ＤＯＲは、最初の応答の日から以降のＰＤまたは死亡のいずれか早くに起こった日までの時間として評価した。試験の終了前の以降の疾患進行または死亡が確認されない場合、試験の終了または新規抗がん処置の開始の日のいずれか早い方の前に実行された最後の有効な調査の日でＤＯＲは打ち切られた。ＤＯＲは、≧ＰＲの応答を達成した患者のためにだけ決定した。ＤＯＲは、応答を達成しなかった患者の場合は計算しなかった。
有効性の評価が可能であった３１人の患者のうち、ＯＲＲは６４．５％であり、ＰＦＳ中央値は１７．５８カ月であった（９５％ＣＩ：６．５３８から未到達まで）。有効性の結果は、臨床治験ＮＣＴ０２９９０３３８の結果と一貫していた。
Ｈ．調査分析
臨床応答とゲノムプロファイリング、多発性骨髄腫分子サブタイプ（細胞遺伝学を使用した）および骨髄および／または血液サンプル中の骨髄ＣＤ３８ｍＲＮＡレベルの相関を分析する。さらに、免疫遺伝子決定因子（例えば、Ｆｃ多型、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）等）のために、細胞遺伝学的分析を血液サンプルで実行し、臨床応答との相関を決定する。最後に、末梢血中の免疫表現型（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞サブセット）と臨床応答のパラメータとの相関を調査する。
臨床応答とゲノムプロファイリング、多発性骨髄腫分子サブタイプ（細胞遺伝学を使用した）および骨髄および／または血液サンプル中の骨髄ＣＤ３８ｍＲＮＡレベルの相関を分析する。さらに、免疫遺伝子決定因子（例えば、Ｆｃ多型、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）等）のために、細胞遺伝学的分析を血液サンプルで実行し、臨床応答との相関を決定する。最後に、末梢血中の免疫表現型（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞サブセット）と臨床応答のパラメータとの相関を調査する。
結論
ｍＬ／時間で測定された注入速度で２５０ｍｌの固定注入容量で投与されたイサツキシマブは、対処可能な安全性プロファイル、およびｍｇ／時間で投与される重量ベースの容量からなる注入方法と比較してかなり短い注入時間を有した。一般に、ｍＬ／時間の固定容量に基づく簡略化された注入方法によるイサツキシマブ投与の安全性プロファイル（注入反応を含む）は対処可能であり、注入速度がｍｇ／時間で測定されたイサツキシマブ注入の他の方法で観察された安全性プロファイルと一貫していた（例えば、臨床治験ＮＣＴ０２９９０３３８を参照）。
ｍＬ／時間で測定された注入速度で２５０ｍｌの固定注入容量で投与されたイサツキシマブは、対処可能な安全性プロファイル、およびｍｇ／時間で投与される重量ベースの容量からなる注入方法と比較してかなり短い注入時間を有した。一般に、ｍＬ／時間の固定容量に基づく簡略化された注入方法によるイサツキシマブ投与の安全性プロファイル（注入反応を含む）は対処可能であり、注入速度がｍｇ／時間で測定されたイサツキシマブ注入の他の方法で観察された安全性プロファイルと一貫していた（例えば、臨床治験ＮＣＴ０２９９０３３８を参照）。
試験はその一次エンドポイントを満たし、グレード≧３のＩＲは観察されなかった。全てのＩＲはグレード２であり、第１のイサツキシマブ注入の間に起こり、同じ日に解消した；開始が遅延したＩＲは報告されなかった。第３および以降の注入のためのｍＬ／時間の注入速度で２５０ｍＬの固定注入容量で投与されたイサツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇの注入時間中央値は７５分であった。これは、ｍｇ／時間で投与されたイサツキシマブの注入時間（第３および以降の注入の中央値１７４分）よりかなり短い。Ｉｓａの簡略化された注入の一般安全性プロファイルは良好で、Ｉｓａ－Ｐｄのこの組合せの以前の観察と一貫していた。
［実施例１Ｂ］
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果。
実施例１Ａに記載されるフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果を下に記載する。簡潔には、４７人の患者を処置した。患者のベースライン時の特性は、下の表１５に示す。全ての患者はレナリドマイドを以前に受けており、４８．９％は以前のポマリドミド処置を有していた。以前のダラツムマブ（Ｄａｒａ）曝露が患者の１４．９％で記録され、以前のエロツズマブ曝露が１９．１％で記録された。試験エントリー時に、最初の診断からの時間の中央値は約６．２年（範囲１．１～２２．７年）であった。４１人の患者（８７．２％）は、彼らの最後のレジメンに不応性であった。
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果。
実施例１Ａに記載されるフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果を下に記載する。簡潔には、４７人の患者を処置した。患者のベースライン時の特性は、下の表１５に示す。全ての患者はレナリドマイドを以前に受けており、４８．９％は以前のポマリドミド処置を有していた。以前のダラツムマブ（Ｄａｒａ）曝露が患者の１４．９％で記録され、以前のエロツズマブ曝露が１９．１％で記録された。試験エントリー時に、最初の診断からの時間の中央値は約６．２年（範囲１．１～２２．７年）であった。４１人の患者（８７．２％）は、彼らの最後のレジメンに不応性であった。
データカットオフ時に、３０人（６３．８％）の患者は処置を継続し、１７人（３６．２％）は処置を中止した。中止の理由は、疾患進行（ｎ＝１０）、有害事象（ＡＥ；ｎ＝４）および他（ｎ＝３）であった。
処置曝露
周期数の中央値は４．０であり、４５人（９５．７％）の患者は少なくとも２周期（最低５回の注入）を開始し、３１人（６６．０％）は少なくとも４周期（最低９回の注入）を開始していた。曝露の全体的期間の中央値は１８．１週間（範囲１～４５）であった。イサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの相対的用量強度中央値は、それぞれ９４．１％、８４．７％および８７．５％であった。
周期数の中央値は４．０であり、４５人（９５．７％）の患者は少なくとも２周期（最低５回の注入）を開始し、３１人（６６．０％）は少なくとも４周期（最低９回の注入）を開始していた。曝露の全体的期間の中央値は１８．１週間（範囲１～４５）であった。イサツキシマブ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンの相対的用量強度中央値は、それぞれ９４．１％、８４．７％および８７．５％であった。
合計４９０回のＩｓａ注入のうち、２２回（４．５％）は中断され、再開された。２０回（９０．９％）の中断は、第１の注入時に起こった。２５人の患者（５３．２％）は≧１回のポマリドミド投与省略を有し；２１人の患者（４４．７％）は≧１回の用量低減を有した。ほとんどの用量低減（８５．７％）は、第２周期の間に起こった。
注入反応
グレード≧３のＩＲもＩＲによる処置中止もなかった。いずれかのグレードのＩＲが、４７人中１９人（４０．４％）の患者、および４９０回中１９回（３．９％）の注入で報告された。パート１では、Ｉｓａ １０ｍｇ／ｋｇを受けた患者の４８．３％はＩＲを経験した（図２）。全てのＩＲがグレード２の重症度であり、全てはＩｓａの第１の注入の間に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。＞２人の患者で起こったＩＲは、呼吸困難および咳（各々ｎ＝６）ならびに悪寒（ｎ＝３）であった。ＩＲは１８人（３８．３％）の患者では投与中断で管理され、１人の患者（２．１％）では投与は中断されなかった。
グレード≧３のＩＲもＩＲによる処置中止もなかった。いずれかのグレードのＩＲが、４７人中１９人（４０．４％）の患者、および４９０回中１９回（３．９％）の注入で報告された。パート１では、Ｉｓａ １０ｍｇ／ｋｇを受けた患者の４８．３％はＩＲを経験した（図２）。全てのＩＲがグレード２の重症度であり、全てはＩｓａの第１の注入の間に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。＞２人の患者で起こったＩＲは、呼吸困難および咳（各々ｎ＝６）ならびに悪寒（ｎ＝３）であった。ＩＲは１８人（３８．３％）の患者では投与中断で管理され、１人の患者（２．１％）では投与は中断されなかった。
多発性骨髄腫のために少なくとも２つの以前の療法を受けた患者においてイサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンの有効性を調査するように設計された並行臨床治験で、イサツキシマブは標準のプロトコールにより試験協力者（ｎ＝３１）に投与され、イサツキシマブ注入速度はｍｇ／時間で測定された。図２の左側は、ＩＲを経験した並行臨床治験からの患者数を示す（すなわち、標準プロトコールによってイサツキシマブを投与された者）。図２の右側は、２５０ｍｌの固定容量でイサツキシマブを投与されたときにＩＲを経験した、本臨床試験の患者数を示す（すなわち、実施例１ＡのセクションＩＩＩＧに記載のもの）。実施例１Ａで議論されるように、イサツキシマブ注入速度はｍｌ／時間で測定された。本試験の第１の注入の間にグレード≧２のＩＲを経験した患者のパーセンテージは、４０．４％であった。対照的に、グレード≧２のＩＲを経験した（すなわち、標準プロトコールによってイサツキシマブを投与されたときの）並行試験における患者のパーセンテージは、４８．３％であった。本実現可能性および安全性試験のいずれの患者も、第１の注入の間にグレード３のＩＲを経験しなかった。対照的に、並行試験における患者（すなわち、標準プロトコールによってイサツキシマブを投与された者）の３．２％が、第１の注入の間にグレード３のＩＲを経験した。
本試験の患者が経験した全てのＩＲは、投与中断、ならびに、正当化された場合、Ｈ１／Ｈ２ブロッカー、および／またはパラセタモール、および／またはモンテルカスト、および／またはステロイド、および／または気管支拡張剤からなる医薬品の使用によって管理された。全てのＩＲの開始はＩｓａ注入の同じ日に起こった（すなわち、遅延したＩＲは起こらなかった）。注入後の予防は、必要でなかった。Ｄａｒａへ以前曝露した本試験の７人の患者のうち、３人がＩＲを経験した。気管支障害（喘息、気管支反応亢進、ＣＯＰＤ）の病歴を有する本試験の患者では、ＩＲの耐容性は許容された。
注入期間
図２の左側は、並行臨床治験、すなわち標準プロトコールによって協力者にイサツキシマブが投与された治験からの、第１のイサツキシマブ注入期間の中央値および以降のイサツキシマブ注入（すなわち、第１の注入に続く）の期間の中央値を示す。図２の右側は、実施例１ＡのセクションＩＩＩＧに記載の本試験、すなわち協力者が２５０ｍｌの固定容量でイサツキシマブを投与された試験からの、第１のイサツキシマブ注入、第２のイサツキシマブ注入、および以降のイサツキシマブ注入（すなわち、第２の注入に続く）の期間の中央値を示す。
図２の左側は、並行臨床治験、すなわち標準プロトコールによって協力者にイサツキシマブが投与された治験からの、第１のイサツキシマブ注入期間の中央値および以降のイサツキシマブ注入（すなわち、第１の注入に続く）の期間の中央値を示す。図２の右側は、実施例１ＡのセクションＩＩＩＧに記載の本試験、すなわち協力者が２５０ｍｌの固定容量でイサツキシマブを投与された試験からの、第１のイサツキシマブ注入、第２のイサツキシマブ注入、および以降のイサツキシマブ注入（すなわち、第２の注入に続く）の期間の中央値を示す。
本試験（本明細書で「パートＢ」と代わりに呼ばれる）では、イサツキシマブ注入の期間中央値は、第１の注入の３．７０時間（２２２分、範囲：１．０～６．１時間）から第２の注入の１．８５時間へ減少し、その後第３の注入以降の１．２５時間（７５分）へさらに減少した（図３の右側）。注入期間中央値は、以降の注入の間安定していた（１．２５時間、範囲：０．９～３．４時間）。本明細書で「パートＡ」と代わりに呼ばれる並行試験、すなわち患者が標準プロトコールによってイサツキシマブを投与された試験（注入速度はｍｇ／時間で測定された）で、注入期間中央値は第１の注入の場合３．３０時間、および第２の注入の場合２．９時間（１７４分）であった（図３の左側）。
処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）
１人を除く全ての患者（９７．９％）はＴＥＡＥを経験し、疲労（５５．３％）、ＩＲ（４０．４％）および上気道感染症（３８．３％）および好中球減少（３８．３％）が最も一般的であった。例えば、表１６を参照する。グレード≧３のＴＥＡＥは、３１人（６８．１％）の患者で観察された。＞２人の患者で観察された非血液学的ＴＥＡＥには、関節痛、肺炎および筋骨格痛（各々ｎ＝３）が含まれた。いずれかのグレードの感染症が３４人（７２．３％）の患者で報告され、グレード≧３の感染症は９人（１９．１％）の患者で報告された。処置関連のＴＥＡＥは４５人（９５．７％）の患者が経験し、２６人（５５．３％）がグレード≧３の処置関連のＴＥＡＥを経験した。重大なＴＥＡＥが２３人（４８．９％）の患者で観察され、それらは１２人（２５．５％）の患者で処置に関連していた。４人（８．５％）の患者はＴＥＡＥのために中止した（２人は重度の感染症；１人は急性心筋梗塞；１人は突然死）。６人の患者は処置期間中（試験薬の最後の投与から３０日以内）に死亡した；処置後の期間中（試験薬の最後の投与から＞３０日後の間）に死亡例はなかった。死亡はＡＥ（ｎ＝３；急性心筋梗塞、敗血症および直腸出血／敗血症）、進行性疾患（ｎ＝２）に帰され、１人の突然死は未知の原因による。いずれの死亡も処置に関連するとみなされなかった。
１人を除く全ての患者（９７．９％）はＴＥＡＥを経験し、疲労（５５．３％）、ＩＲ（４０．４％）および上気道感染症（３８．３％）および好中球減少（３８．３％）が最も一般的であった。例えば、表１６を参照する。グレード≧３のＴＥＡＥは、３１人（６８．１％）の患者で観察された。＞２人の患者で観察された非血液学的ＴＥＡＥには、関節痛、肺炎および筋骨格痛（各々ｎ＝３）が含まれた。いずれかのグレードの感染症が３４人（７２．３％）の患者で報告され、グレード≧３の感染症は９人（１９．１％）の患者で報告された。処置関連のＴＥＡＥは４５人（９５．７％）の患者が経験し、２６人（５５．３％）がグレード≧３の処置関連のＴＥＡＥを経験した。重大なＴＥＡＥが２３人（４８．９％）の患者で観察され、それらは１２人（２５．５％）の患者で処置に関連していた。４人（８．５％）の患者はＴＥＡＥのために中止した（２人は重度の感染症；１人は急性心筋梗塞；１人は突然死）。６人の患者は処置期間中（試験薬の最後の投与から３０日以内）に死亡した；処置後の期間中（試験薬の最後の投与から＞３０日後の間）に死亡例はなかった。死亡はＡＥ（ｎ＝３；急性心筋梗塞、敗血症および直腸出血／敗血症）、進行性疾患（ｎ＝２）に帰され、１人の突然死は未知の原因による。いずれの死亡も処置に関連するとみなされなかった。
血液学的異常（全グレード）が大半の患者で観察された：白血球減少（９５．７％）；好中球減少（９３．５％）；貧血および血小板減少（両方とも８２．６％）；リンパ球減少（６３．０％）。好中球減少は最も一般的なグレード３／４の血液学的有害事象であり、１７人の患者がグレード３を、１６人の患者がグレード４を経験した（表１７を参照する）。グレード４の好中球減少が患者の３４．８％で観察され、患者の８．７％ではグレード４の血小板減少が観察された。２０人の患者（４２．６％）は、顆粒球コロニー刺激因子を受けた。
結論
試験はその一次エンドポイントを満たし、グレード≧３のＩＲは観察されなかった。全てのＩＲはグレード２であり、第１のイサツキシマブ注入の間に起こり、同じ日に解消した；開始が遅延したＩＲは報告されなかった。第３および以降の注入のためのｍＬ／時間の注入速度で２５０ｍＬの固定注入容量で投与されたイサツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇの注入時間中央値は、７５分であった。これは、標準投与プロトコールによってｍｇ／時間でイサツキシマブが投与された並行試験からの注入時間よりかなり短い（第３および以降の注入の場合中央値１７４分）。イサツキシマブの簡略化された注入の一般安全性プロファイルは良好で、イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンのこの組合せの以前の観察と一貫していた。イサツキシマブの固定注入容量（２５０ｍｌ）は、腎臓障害を有する患者のために推奨される体液平衡の監視に役立つことができる。さらに、イサツキシマブ注入のための重量ベースの容量の投与方法（ｍｇ／時間）から固定容量注入方法（ｍｌ／時間）への変更は、定常状態で同等のシミュレーションＣｍａｘ（２８３μｇ／ｍｌ対２８４μｇ／ｍｌ）およびＣｔｒｏｕｇｈ（１１９μｇ／ｍｌ対１１９μｇ／ｍｌ）であるので、薬物動態学的パラメータへの影響は限定的であった。
試験はその一次エンドポイントを満たし、グレード≧３のＩＲは観察されなかった。全てのＩＲはグレード２であり、第１のイサツキシマブ注入の間に起こり、同じ日に解消した；開始が遅延したＩＲは報告されなかった。第３および以降の注入のためのｍＬ／時間の注入速度で２５０ｍＬの固定注入容量で投与されたイサツキシマブ１０ｍｇ／ｋｇの注入時間中央値は、７５分であった。これは、標準投与プロトコールによってｍｇ／時間でイサツキシマブが投与された並行試験からの注入時間よりかなり短い（第３および以降の注入の場合中央値１７４分）。イサツキシマブの簡略化された注入の一般安全性プロファイルは良好で、イサツキシマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンのこの組合せの以前の観察と一貫していた。イサツキシマブの固定注入容量（２５０ｍｌ）は、腎臓障害を有する患者のために推奨される体液平衡の監視に役立つことができる。さらに、イサツキシマブ注入のための重量ベースの容量の投与方法（ｍｇ／時間）から固定容量注入方法（ｍｌ／時間）への変更は、定常状態で同等のシミュレーションＣｍａｘ（２８３μｇ／ｍｌ対２８４μｇ／ｍｌ）およびＣｔｒｏｕｇｈ（１１９μｇ／ｍｌ対１１９μｇ／ｍｌ）であるので、薬物動態学的パラメータへの影響は限定的であった。
［実施例１Ｃ］
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からの有効性結果。
実施例１Ａおよび１Ｂに記載されるフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果を下に記載する。４７人の患者が全処置母集団に含まれた。最終カットオフ時に、２２人の患者（４６．８％）はなお処置中であった。分析時点での試験処置中止の理由は以下の通りであった：疾患進行（１５人の患者、３１．９％）、有害事象（ＡＥ）；（５人の患者、１０．６％）および他の理由（５人の患者、１０．６％）。１人の患者（２．１％）は有害事象のためにポマリドミド処置を早期に中止し、デキサメタゾン処置を早期に中止した患者はいなかった。表１７Ｂを参照する。
再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせたイサツキシマブ短期固定容量注入の実現可能性および安全性を評価するフェーズ１ｂ試験からの有効性結果。
実施例１Ａおよび１Ｂに記載されるフェーズ１ｂ試験からのさらなる結果を下に記載する。４７人の患者が全処置母集団に含まれた。最終カットオフ時に、２２人の患者（４６．８％）はなお処置中であった。分析時点での試験処置中止の理由は以下の通りであった：疾患進行（１５人の患者、３１．９％）、有害事象（ＡＥ）；（５人の患者、１０．６％）および他の理由（５人の患者、１０．６％）。１人の患者（２．１％）は有害事象のためにポマリドミド処置を早期に中止し、デキサメタゾン処置を早期に中止した患者はいなかった。表１７Ｂを参照する。
人口統計
年齢中央値は６５歳（４５から８５歳の範囲）であり、最大割合の患者は＜６５歳であった（２３人の患者、４８．９％）。２のＥＣＯＧ ＰＳを有していた２人の患者（４．３％）以外、全ての患者は０または１のＥＣＯＧ ＰＳを有していた。ベースライン時、患者は４０ｋｇから１２１ｋｇの体重を有し、中央値は９０．３ｋｇであった。
年齢中央値は６５歳（４５から８５歳の範囲）であり、最大割合の患者は＜６５歳であった（２３人の患者、４８．９％）。２のＥＣＯＧ ＰＳを有していた２人の患者（４．３％）以外、全ての患者は０または１のＥＣＯＧ ＰＳを有していた。ベースライン時、患者は４０ｋｇから１２１ｋｇの体重を有し、中央値は９０．３ｋｇであった。
病歴
病歴で報告された最も頻度の高い状態は、以下からなった：末梢感覚神経障害（２７人の患者、５７．４％）；高血圧（２５人の患者、５３．２％）；背部痛（１８人の患者、３８．３％）；および胃食道逆流症（１５人の患者、３１．９％）。関連する呼吸器病歴には、８人の患者（１７．０％）の喘息および２人の患者（４．３％）の慢性閉塞性肺疾患が含まれた。
病歴で報告された最も頻度の高い状態は、以下からなった：末梢感覚神経障害（２７人の患者、５７．４％）；高血圧（２５人の患者、５３．２％）；背部痛（１８人の患者、３８．３％）；および胃食道逆流症（１５人の患者、３１．９％）。関連する呼吸器病歴には、８人の患者（１７．０％）の喘息および２人の患者（４．３％）の慢性閉塞性肺疾患が含まれた。
試験エントリー時の疾患特性
試験エントリー時、２３人（４８．９％）、１２人（２５．５％）および７人（１４．９％）の患者は、それぞれステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＳＳ）判定基準を有していた。５人の患者（１０．６％）のＩＳＳステージは未知であった。試験エントリー時、ほとんどの患者（３３人の患者、７０．２％）は、測定可能な血清Ｍタンパク質を有していた。
試験エントリー時、２３人（４８．９％）、１２人（２５．５％）および７人（１４．９％）の患者は、それぞれステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＳＳ）判定基準を有していた。５人の患者（１０．６％）のＩＳＳステージは未知であった。試験エントリー時、ほとんどの患者（３３人の患者、７０．２％）は、測定可能な血清Ｍタンパク質を有していた。
患者は骨髄に中央値２２．５％（範囲０％～１００％）の形質細胞を有していた。ほとんどの患者（３３人の患者、７０．２％）はベースライン時に骨の病巣を有し、１２人（２５．５％）の患者はベースライン時に形質細胞腫が存在していた。高リスクの細胞遺伝学的特徴を有する１０人の患者（２１．３％）がいた：細胞遺伝学的異常には、７人の患者（１４．９％）のｄｅｌ１７ｐ、３人の患者（６．４％）のｔ（４；１４）転座、および１人の患者（２．１％）のｔ（１４；１６）転座が含まれた。１７人の患者（３６．２％）は中等度の腎臓障害（ＧＦＲ ３０～≦６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）で試験に入り、１人の患者は重度の腎臓障害（ＧＦＲ １５～＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）で試験に入った。
以前の抗がん処置
以前の処置ラインの数の中央値は３（最低～最高：１～８）であり、１人の患者（２．１％）は１つの以前の処置ラインを受け、１７人の患者（３６．２％）は２つの以前の処置ラインを受けていた。
以前の処置ラインの数の中央値は３（最低～最高：１～８）であり、１人の患者（２．１％）は１つの以前の処置ラインを受け、１７人の患者（３６．２％）は２つの以前の処置ラインを受けていた。
全ての患者は、ＩＭｉＤ（レナリドマイド、ポマリドミドまたはサリドマイドを含む）、ＰＩ剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、マリゾミブまたはオプロゾミブを含む）およびコルチコステロイド（デキサメタゾンまたはプレドニゾン）を以前の処置ラインで受けていた。全ての患者は、以前のレナリドマイドを受けていた。１９人の患者（４０．４％）は、試験エントリーの前の最後のレジメンでレナリドマイドに不応性であった。大半の患者（３９人の患者、８３．０％）は、以前のラインでアルキル化剤（ベンダムスチン、カルムスチン、シクロホスファミド、メルファランまたはメルファランフルフェナミド）を受けた。２３人（４８．９％）および１１人（２３．４％）の患者は、それぞれ以前のポマリドミドおよびカルフィルゾミブを受けていた。試験エントリーの前に、７人（１４．９％）および９人（１９．１％）の患者はそれぞれダラツムマブ（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体）およびエロツズマブ（抗ＳＬＡＭ７モノクローナル抗体）を受けていた。
有効性
全体的応答率（ＯＲＲ）
全処置母集団（ｎ＝４７）で決定されたＯＲＲは、ＣＲを有する２人の患者（４．３％）、ＶＧＰＲを有する１１人の患者（２３．４％）およびＰＲを有する１２人の患者（２５．５％）を含む、５３．２％（９５％信頼区間［ＣＩ］：３８．１％～６７．９％）であった。表１７Ｃを参照する。「少なくともＶＧＰＲ」率は、２７．６％であった。臨床受益率または「ＣＢＲ」（ＭＲ以上）は、上の全てプラスＭＲを有する９人の患者（１９．１％）を含む、７２．３％（９５％ＣＩ：５７．４％～８４．４％）であった。応答および疾患進行は、試験担当医によって調査された。
全体的応答率（ＯＲＲ）
全処置母集団（ｎ＝４７）で決定されたＯＲＲは、ＣＲを有する２人の患者（４．３％）、ＶＧＰＲを有する１１人の患者（２３．４％）およびＰＲを有する１２人の患者（２５．５％）を含む、５３．２％（９５％信頼区間［ＣＩ］：３８．１％～６７．９％）であった。表１７Ｃを参照する。「少なくともＶＧＰＲ」率は、２７．６％であった。臨床受益率または「ＣＢＲ」（ＭＲ以上）は、上の全てプラスＭＲを有する９人の患者（１９．１％）を含む、７２．３％（９５％ＣＩ：５７．４％～８４．４％）であった。応答および疾患進行は、試験担当医によって調査された。
ダラツムマブ処置への以前の曝露を有した７人の患者の間で（表１７Ｄを参照する）、１４．３％のＯＲＲについてＰＲの１件の応答があった。さらに、７人の患者（２８．６％）のうちの２人はＭＲを得、４２．９％のＣＢＲをもたらした。ダラツムマブへ以前曝露した１人の患者は、応答が評価不能であった。以前のダラツムマブのない患者のＯＲＲは、６０．０％（４０中２４）であった。
ＯＲＲは、以前のポマリドミドを有する患者の場合５２．２％（２３中１２）、以前のポマリドミドも以前のダラツムマブもない患者の場合５６．５％（２３中１３）、血清の測定可能なＭタンパク質を有する患者の場合５４．５％（３３中１８）、尿の測定可能なＭタンパク質を有する患者の場合３３．３％（６中２）、およびＦＬＣだけで測定可能な疾患を有する患者の場合６６．７％（６中４）であった。
経過観察の期間、第１の応答までの時間および応答期間（ＤＯＲ）
経過観察期間の中央値は９．９カ月（範囲：０～１７．３）であった。第１の応答までの時間の中央値は、０．９５カ月（範囲：０．９～３．４）であった。
経過観察期間の中央値は９．９カ月（範囲：０～１７．３）であった。第１の応答までの時間の中央値は、０．９５カ月（範囲：０．９～３．４）であった。
応答期間（ＤＯＲ）は、２５人の応答体でカプラン－マイヤー方法を使用して調査した。ＤＯＲ分析で継続中の応答を有した全応答患者は、最後の疾患調査で打ち切られた（Ｎ＝２１）。ＤＯＲ中央値および第２５分位数は、到達しなかった。
無進行生存（ＰＦＳ）
分析時、２０人の患者（４２．６％）はＰＦＳ事象（すなわち、確認された進行性疾患（ＰＤ）、症候的な悪化または死亡）を有していたことが報告され、２７人の患者（５７．４％）は打ち切られた。ＰＦＳ中央値は、到達しなかった；６カ月のＰＦＳ確率は６５．０％（９５％ＣＩ：４９．３％～７６．９％）であり、１２カ月確率は５５．７％（９５％ＣＩ：４０．１％～６８．８％）であった。ＰＦＳのカプラン－マイヤープロットは、図１５で提供される。
分析時、２０人の患者（４２．６％）はＰＦＳ事象（すなわち、確認された進行性疾患（ＰＤ）、症候的な悪化または死亡）を有していたことが報告され、２７人の患者（５７．４％）は打ち切られた。ＰＦＳ中央値は、到達しなかった；６カ月のＰＦＳ確率は６５．０％（９５％ＣＩ：４９．３％～７６．９％）であり、１２カ月確率は５５．７％（９５％ＣＩ：４０．１％～６８．８％）であった。ＰＦＳのカプラン－マイヤープロットは、図１５で提供される。
全体的生存（ＯＳ）
分析時、１２人の患者（２５．５％）は死亡していたことが報告された。ＯＳ中央値は到達しなかった。６カ月生存の確率は８４．５％（９５％ＣＩ：７０．１％～９２．３％）であり、１２カ月生存確率は７０．６％（９５％ＣＩ：５３．７％～８２．３％）であった。ＯＳのカプラン－マイヤープロットは、図１６で提供する。
分析時、１２人の患者（２５．５％）は死亡していたことが報告された。ＯＳ中央値は到達しなかった。６カ月生存の確率は８４．５％（９５％ＣＩ：７０．１％～９２．３％）であり、１２カ月生存確率は７０．６％（９５％ＣＩ：５３．７％～８２．３％）であった。ＯＳのカプラン－マイヤープロットは、図１６で提供する。
安全性
曝露の程度
全体で、周期数の中央値は９（範囲：１～１９）であり、３１人（６６．０％）の患者は少なくとも６周期を開始し、１８人（３８．３％）の患者は少なくとも１２周期を開始していた。曝露の全体的期間中央値は３６．９週間（範囲１～７７）であった。表１７Ｅを参照する。
曝露の程度
全体で、周期数の中央値は９（範囲：１～１９）であり、３１人（６６．０％）の患者は少なくとも６周期を開始し、１８人（３８．３％）の患者は少なくとも１２周期を開始していた。曝露の全体的期間中央値は３６．９週間（範囲１～７７）であった。表１７Ｅを参照する。
注入期間は、表１７Ｆに要約する。第１の注入期間の中央値は３．７０時間（範囲１～６．１時間）であった；第２の注入期間中央値は１．８５時間（範囲１．５～３．９時間）であった；第３の注入以降は、期間中央値は１．２５時間（範囲０．８～３．４時間）であった。
注入反応
注入反応（ＩＲ）は、表１７Ｇに要約する。全体で、いずれかのグレードのＩＲが１９人の患者（４０．４％）、および８７１回の注入における２０件の発症（２．３％）で報告された。全てのＩＲはグレード２であり、いずれの患者もグレード≧３のＩＲを有していなかった。ＩＲを経験した患者の１人以外の全員は単一の発症だけを有し、全てはイサツキシマブの第１の注入の間だけであった；１人の患者（２．１％）は第１の注入の間に２件のＩＲ発症を有した。全てのＩＲの開始はイサツキシマブ注入の同じ日に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。
注入反応（ＩＲ）は、表１７Ｇに要約する。全体で、いずれかのグレードのＩＲが１９人の患者（４０．４％）、および８７１回の注入における２０件の発症（２．３％）で報告された。全てのＩＲはグレード２であり、いずれの患者もグレード≧３のＩＲを有していなかった。ＩＲを経験した患者の１人以外の全員は単一の発症だけを有し、全てはイサツキシマブの第１の注入の間だけであった；１人の患者（２．１％）は第１の注入の間に２件のＩＲ発症を有した。全てのＩＲの開始はイサツキシマブ注入の同じ日に起こり、全てのＩＲは同日中に回復した。
ＩＲは投与中断、ならびに／またはＨ１／Ｈ２ブロッカー、および／もしくはパラセタモール、および／もしくはモンテルカスト、および／もしくはステロイドからなる医薬品の使用によって管理された。ＩＲを有する１９人の患者のうちの１８人はイサツキシマブ注入が中断され；グレード２のＩＲおよびグレード３の低酸素（ＩＲの症状）を有する残りの患者では、注入は中断されず、低酸素は酸素投与で管理された。
ダラツムマブ処置への以前の曝露を有した７人の患者の間で、３人はＩＲを経験した。
処置中に発生した有害事象
全ての患者は少なくとも１つのＴＥＡＥ（いずれかのグレード）を有し、３５人の患者（７４．５％）は試験処置に関係なくグレード≧３のＴＥＡＥを有し、２７人の患者（５７．４％）は試験処置に関係なく少なくとも１つの重大なＴＥＡＥを有した。試験の間に死亡につながったＴＥＡＥを経験した６人の患者（１２．８％）がいた。５人（１０．６）の患者は、確定的処置中止（すなわち、全ての試験処置の中止）につながったＴＥＡＥを経験し、さらに、１人の患者（２．１％）は、ポマリドミドの早期中止につながったＴＥＡＥを経験した。
全ての患者は少なくとも１つのＴＥＡＥ（いずれかのグレード）を有し、３５人の患者（７４．５％）は試験処置に関係なくグレード≧３のＴＥＡＥを有し、２７人の患者（５７．４％）は試験処置に関係なく少なくとも１つの重大なＴＥＡＥを有した。試験の間に死亡につながったＴＥＡＥを経験した６人の患者（１２．８％）がいた。５人（１０．６）の患者は、確定的処置中止（すなわち、全ての試験処置の中止）につながったＴＥＡＥを経験し、さらに、１人の患者（２．１％）は、ポマリドミドの早期中止につながったＴＥＡＥを経験した。
試験処置に関係なく（患者の＞２０％で）最も高い頻度で報告されたいずれかのグレードの非血液学的ＴＥＡＥは、疲労（３０人の患者、６３．８％）、注入関連の反応（１９人の患者、４０．４％）、上気道感染症（１９人の患者、４０．４％）、咳（１９人の患者、４０．４％）、下痢（１６人の患者、３４．０％）、吐き気（１６人の患者、３４．０％）、呼吸困難（１６人の患者、３４．０％）、不眠症（１５人の患者、３１．９％）、背部痛（１４人の患者、２９．８％）、便秘（１４人の患者、２９．８％）、関節痛（１３人の患者、２７．７％）、末梢感覚神経障害（１０人の患者、２１．３％）および肺炎（１０人の患者、２１．３％）であった。最も頻繁に報告されたグレード≧３の非血液学的なＴＥＡＥ（患者の＞５％で）は、肺炎（５人の患者、１０．６％）、関節痛（３人の患者、６．４％）、上気道感染症（３人の患者、６．４％）および筋骨格痛（３人の患者、６．４％）であった。
５人（１０．６％）の患者は、確定的試験処置中止につながったＴＥＡＥを有した。上記の致命的事象（急性心筋梗塞、敗血症、直腸出血および敗血症、突然死）を有する４人の患者に加えて、試験処置に関係しないとみなされた重大なグレード３の脊髄圧迫を有する１人の患者がいた。振戦、歩行障害および紅潮の重大でないグレード１事象のためにポマリドミドを選択的に中止した（イサツキシマブおよびデキサメタゾンによる処置は継続された）１人の患者もいた。
処置期間の間、患者の７１．７％はグレード３または４の好中球数減少（それぞれ、３７．０％および３４．８％）を有し、患者の６７．４％はグレード３または４の白血球減少（それぞれ、５５．２％および１５．２％）を有し、患者の６５．２％はグレード３または４のリンパ球数減少（それぞれ、５４．３％および１０．９％）を有した。グレード３の貧血が患者の２１．７％で報告され、グレード４の貧血は処置の間に患者のいずれでも報告されなかった。
結論
実施例１Ａおよび１Ｂで議論される一次安全性分析からの結果は、固定注入容量からのイサツキシマブの投与の安全性および実現可能性を確認した。この実施例は、最終カットオフ時、最後の登録患者の第１の投与日の１０カ月後の有効性分析からの主要な所見を要約する。
実施例１Ａおよび１Ｂで議論される一次安全性分析からの結果は、固定注入容量からのイサツキシマブの投与の安全性および実現可能性を確認した。この実施例は、最終カットオフ時、最後の登録患者の第１の投与日の１０カ月後の有効性分析からの主要な所見を要約する。
合計４７人の患者が登録され、２２人の患者（４６．８％）はカットオフ日に試験処置をなお受けていた。
投与された周期数の中央値は、９（範囲：１～１９）であった。注入が２００ｍＬ／時間の固定注入速度で投与された場合、注入期間の中央値は第１の注入の間の３．７０時間から第２の注入の間の１．８５時間に、および≧３の注入の場合１．２５時間に減少した。第２の注入以降の増加した注入速度およびより短い注入期間にもかかわらず、第１の注入の後にいかなるＩＲも観察されなかった。
ポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて固定注入容量から投与されるイサツキシマブを受けたこれらの４７人の患者で有効性が観察され、ＯＲＲは５３．２％（９５％ＣＩ：３８．１％～６７．９％）であり、ＰＦＳおよびＯＳ中央値は、中央値９．９カ月の経過観察期間でまだ到達していなかった。ＰＦＳの１２カ月確率は５５．７％であり、ＯＳの１２カ月確率は７０．６％であった。ダラツムマブへの以前の曝露を有する７人の患者のうち、１４．３％のＯＲＲおよび４２．９％のＣＢＲに１つのＰＲおよび２つのＭＲがあった；ダラツムマブへの以前の曝露のない４０人の患者におけるＯＲＲは６０．０％であった。応答は永続的であり、応答の期間中央値はまだ到達していなかった。ポマリドミドおよび他の処置への以前の曝露、ならびに測定可能なＭタンパク質のタイプに基づく他のＯＲＲサブグループ分析は、全処置母集団と比較して応答速度における主要な差の証拠を示さなかった。
固定容量注入による有効性データは、難治性のまたは再発および難治性の多発性骨髄腫を有する患者においてポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用したイサツキシマブをポマリドミドおよびデキサメタゾンに対して比較した並行試験からのデータと一貫していた。並行試験では、イサツキシマブは、タンパク質の量／時間（ｍｇ／時間）に基づく速度で注入投与された。本試験では、ダラツムマブへの曝露のない患者におけるＯＲＲは６０．０％であり、対して並行試験では６０．４％であった。本試験では、１年ＰＦＳ率は５５．７％であり、対して並行試験では４７．６％であった。本試験では、１年ＯＳ率は７０．６％であり、対して並行試験では７２％であった。本試験では、第１の応答までの時間は０．９５カ月であり、対して並行試験では１．９４カ月であった。本試験では、応答期間の中央値は到達しておらず、対して並行試験では１３．２７カ月であった。
安全性所見は実施例１Ａおよび１Ｂで報告されたものと一貫しており、グレード≧３のＩＲはなく、第２の注入の後にＩＲはなく、いかなる新規の安全性シグナルも固定容量投与で記されなかった。安全性データは、並行試験においてＩＰｄで使用された注入スケジュールとも一貫している。これらの結果は、固定注入容量方法によって投与されるイサツキシマブの安全性、有効性および実現可能性を確認する。
［実施例２］
多発性骨髄腫を有する患者における単一薬剤としてのイサツキシマブの最適な投薬レジメンの選択のための曝露－応答分析および疾患モデル化
イサツキシマブ曝露と有効性結果の間の関係を評価するため、および再発／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）患者における単一薬剤としてのイサツキシマブのための投薬レジメン選択を裏付けるために、腫瘍負荷の曝露－応答（Ｅ－Ｒ）分析および疾患モデル化を実行した。
多発性骨髄腫を有する患者における単一薬剤としてのイサツキシマブの最適な投薬レジメンの選択のための曝露－応答分析および疾患モデル化
イサツキシマブ曝露と有効性結果の間の関係を評価するため、および再発／難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）患者における単一薬剤としてのイサツキシマブのための投薬レジメン選択を裏付けるために、腫瘍負荷の曝露－応答（Ｅ－Ｒ）分析および疾患モデル化を実行した。
試験計画
１９４人のＲＲＭＭ患者にイサツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。イサツキシマブは、１週または２週おきに１回、選択された用量で単独療法として投与した。表１８に示すように、年齢中央値は６３歳であり、患者の９４．３％は≧３つの以前の処置ラインを有し、パーセント骨髄形質細胞中央値は２７．６であった。
１９４人のＲＲＭＭ患者にイサツキシマブを１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。イサツキシマブは、１週または２週おきに１回、選択された用量で単独療法として投与した。表１８に示すように、年齢中央値は６３歳であり、患者の９４．３％は≧３つの以前の処置ラインを有し、パーセント骨髄形質細胞中央値は２７．６であった。
この実施例に記載されるＥＲ分析および疾患モデル化のために、薬物動態、最良の全体的応答（ＯＲＲ）および血清Ｍタンパク質データ（１２２人の患者のサブセット）を使用した。
曝露－応答分析
Ｃｔｒｏｕｇｈおよびパーセント骨髄形質細胞を含むいくつかのイサツキシマブ曝露パラメータと客観的応答（ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ；応答判定基準については表１４を参照する）を達成する確率との関連を検討するために、ロジスティック回帰モデル化を使用した。
Ｃｔｒｏｕｇｈおよびパーセント骨髄形質細胞を含むいくつかのイサツキシマブ曝露パラメータと客観的応答（ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ；応答判定基準については表１４を参照する）を達成する確率との関連を検討するために、ロジスティック回帰モデル化を使用した。
潜在的交絡効果を低減するために、ベースライン共変量もモデルで考慮した。Ｃｔｒｏｕｇｈは、反復投薬の間に処置投与の直前に観察されるイサツキシマブの血漿中濃度と規定された。
疾患進行モデル化
疾患進行は、血清Ｍタンパク質の動態力学を有する１２２人の評価可能な患者のサブセットで捕捉した。ドロップアウトは、ジョイントモデルを使用して説明された。
疾患進行は、血清Ｍタンパク質の動態力学を有する１２２人の評価可能な患者のサブセットで捕捉した。ドロップアウトは、ジョイントモデルを使用して説明された。
腫瘍増殖阻止（ＴＧＩ）モデル（Ｃｌａｒｅｔ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７巻（２００９）２５号：４１０３～４１０８頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ等、ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１５）４巻（１２号）：７１１～７１９頁）を、イサツキシマブ単独療法を１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で１週または２週おきに１回静脈内投与した１９４人のＲＲＭＭ患者のうちの１２２人の血清Ｍタンパク質の縦動態力学に適用した。ドロップアウトは、ジョイントモデルを使用して説明された。
治験シミュレーション
両方のモデル（Ｅ－Ｒ分析および疾患進行モデル）を使用して目的の異なる投薬レジメンを評価するために、次に上記のＥ－Ｒ分析およびＴＧＩモデル化に基づく臨床治験シミュレーション（各々１００人の患者による５０００件の治験シミュレーション）を実行した。
両方のモデル（Ｅ－Ｒ分析および疾患進行モデル）を使用して目的の異なる投薬レジメンを評価するために、次に上記のＥ－Ｒ分析およびＴＧＩモデル化に基づく臨床治験シミュレーション（各々１００人の患者による５０００件の治験シミュレーション）を実行した。
結果
ロジットＥｍａｘモデル
薬物動態データは、平行線形および非線形（標的特異的媒介）クリアランスによる２指数関数分布モデルによって最も良好に記載された。
ロジットＥｍａｘモデル
薬物動態データは、平行線形および非線形（標的特異的媒介）クリアランスによる２指数関数分布モデルによって最も良好に記載された。
イサツキシマブ曝露とＯＲＲの間の関係は、ロジットＥｍａｘモデル（ＲＯＣ曲線のＡＵＣ＝０．９１）によって最も良好に記載された（図４）。表１９は、ロジットＥｍａｘモデルのパラメータ推定値を提供する。
４週後のＣｔｒｏｕｇｈ（ＣＴ４Ｗ）および骨髄形質細胞（ＢＭＰＣ）のパーセントが全体的応答速度（ＯＲＲ）の有意な予測因子であることを、モデルは明らかにした。
ＯＲＲはＣＴ４Ｗの増加とともに増加し、約３３％のＯＲＲのプラトーは第３の四分位値からのＣＴ４Ｗで到達した（図５）。９０％最大効果（ＥＣ９０）を提供するＣＴ４Ｗ値は、１２８．５μｇ／ｍＬであった。したがって、予測されたＥＣ９０より高いＣＴ４Ｗで、ＯＲＲの限定的な追加の利益が予想される。
５０％より低いＢＭＰＣを有する患者は、応答する可能性がより高かった（図６）。所与のＢＭＰＣ値について、処置への応答のより高い確率が、より高いＣＴ４Ｗで得られた。
Ｍタンパク質モデル
血清Ｍタンパク質カイネティクスは、曝露促進型ＴＧＩモデルによって十分に記載された（図７）（Ｃｌａｒｅｔ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７巻（２００９）２５号：４１０３～４１０８頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ等、ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１５）４巻（１２号）：７１１～７１９頁）。Ｍタンパク質モデルの疾患のパラメータ推定値は、表２０に提供される。
血清Ｍタンパク質カイネティクスは、曝露促進型ＴＧＩモデルによって十分に記載された（図７）（Ｃｌａｒｅｔ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７巻（２００９）２５号：４１０３～４１０８頁；Ｊｏｎｓｓｏｎ等、ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１５）４巻（１２号）：７１１～７１９頁）。Ｍタンパク質モデルの疾患のパラメータ推定値は、表２０に提供される。
図８に示すように、疾患Ｍタンパク質モデルは、血清Ｍタンパク質レベルの観測された時間経過を十分に記載した。
臨床治験シミュレーション
各々１００人の患者の５０００件の臨床治験シミュレーションを実行した。モデルは、患者が各シミュレーション治験で同じ用量レベルを受けると仮定した。
各々１００人の患者の５０００件の臨床治験シミュレーションを実行した。モデルは、患者が各シミュレーション治験で同じ用量レベルを受けると仮定した。
図９Ａおよび９Ｂに示すように、臨床治験シミュレーションは、有効濃度により速やかに到達するので、第１の周期の高い用量（初回負荷量期間）と一緒の週ごとの投与が応答の最適化を可能にすることを明らかにした。
いくつかの投薬レジメンで３０％ＯＲＲに到達する成功の確率は、表２１に提供する。図９Ａは、２０ｍｇ／ｋｇのＱＷＸ４Ｑ２Ｗ投薬レジメンを含むいくつかの投薬レジメンでシミュレーションされた、全体的応答速度を提供する。
ベースラインと比較した２カ月後のＭタンパク質レベルのパーセント変化中央値は、いくつかの投薬レジメンについて表２２に提供する。ＱＷＸ４Ｑ２Ｗは、２カ月の処置の後に血清Ｍタンパク質のベースラインレベルからの５２％の低減につながった（図９Ｂ）。
さらに、ＱＷＸ４Ｑ２Ｗイサツキシマブ投薬レジメンは、耐容性が良好であるようである。
結論
本実施例は、モデルをベースとした薬物開発アプローチが、ＲＲＭＭ患者におけるフェーズＩＩイサツキシマブ単独療法投薬レジメンの選択を裏付けるために首尾よく適用されたことを実証する。このアプローチは、４回の週ごとの投与だけの毎週のイサツキシマブ２０ｍｇ／ｋｇの初回負荷量、続いて２週間おきの投与が、腫瘍応答を最大にし、十分な耐容性を保ちながら単独療法での有効性を持続させるのに十分であるようであることを示した。
本実施例は、モデルをベースとした薬物開発アプローチが、ＲＲＭＭ患者におけるフェーズＩＩイサツキシマブ単独療法投薬レジメンの選択を裏付けるために首尾よく適用されたことを実証する。このアプローチは、４回の週ごとの投与だけの毎週のイサツキシマブ２０ｍｇ／ｋｇの初回負荷量、続いて２週間おきの投与が、腫瘍応答を最大にし、十分な耐容性を保ちながら単独療法での有効性を持続させるのに十分であるようであることを示した。
２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗの推奨用量が単独療法に適用される。
［実施例３］
日本人の患者における再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのイサツキシマブ単独療法のフェーズ１／２試験。
この実施例は、日本人の患者における再発および／または難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）のためのイサツキシマブ単独療法のフェーズ１／２試験を記載する。
日本人の患者における再発および／または難治性の多発性骨髄腫のためのイサツキシマブ単独療法のフェーズ１／２試験。
この実施例は、日本人の患者における再発および／または難治性の多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）のためのイサツキシマブ単独療法のフェーズ１／２試験を記載する。
試験目的
フェーズ１：ＲＲＭＭを有する日本人の患者におけるイサツキシマブの安全性および耐容性、および用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価すること。
フェーズ１：ＲＲＭＭを有する日本人の患者におけるイサツキシマブの安全性および耐容性、および用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価すること。
フェーズ２：ＲＲＭＭを有する日本人の患者において推奨用量のイサツキシマブの有効性を評価すること、およびその全体的応答率（ＯＲＲ；≧部分応答［ＰＲ］）を決定すること。
試験母集団
以下の判定基準を満たした患者が、この試験に登録された：
・症候的多発性骨髄腫の診断を有し、少なくとも３つの以前の療法ラインを有するかＩＭｉＤ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）の両方に不応性であり、少なくとも１つのラインに対して最小応答以上であり、ほとんどの直近の療法に不応性であり、および測定可能な疾患を有する、≧２０歳の患者。
・ＲＲＭＭはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判定基準（ＰａｌｕｍｂｏＡ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２巻：５８７～６００頁）により診断され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｒｅｉｐｐ ＰＲ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３巻：３１１２～２０頁）により病期診断された。
以下の判定基準を満たした患者が、この試験に登録された：
・症候的多発性骨髄腫の診断を有し、少なくとも３つの以前の療法ラインを有するかＩＭｉＤ（登録商標）およびプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）の両方に不応性であり、少なくとも１つのラインに対して最小応答以上であり、ほとんどの直近の療法に不応性であり、および測定可能な疾患を有する、≧２０歳の患者。
・ＲＲＭＭはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ判定基準（ＰａｌｕｍｂｏＡ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２巻：５８７～６００頁）により診断され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｒｅｉｐｐ ＰＲ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３巻：３１１２～２０頁）により病期診断された。
鍵除外判定基準は以下の通りであった：抗ＣＤ３８薬剤による以前の処置；登録から５年以内の別の悪性腫瘍の診断；第１の薬物注入から２１日以内の以前の抗がん療法；第１の薬物注入の前の４週以内の全身放射線療法または１週以内の局所放射線療法；異常な検査値；グレード≧２の継続中の毒性；以前の同種異系幹細胞移植；または、Ｃｒｏｗ－Ｆｕｋａｓｅ症候群、形質細胞白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症もしくはＩｇＭサブタイプの多発性骨髄腫の診断。
試験計画
この試験は、日本で実行された非盲検非ランダム化単一群二相多施設治験である。この治験は、用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づく最大耐容量を決定するための用量漸増相（フェーズ１）、続くフェーズ１で決定した最大耐容量の患者を登録させた確証相（フェーズ２）を含んだ。
この試験は、日本で実行された非盲検非ランダム化単一群二相多施設治験である。この治験は、用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づく最大耐容量を決定するための用量漸増相（フェーズ１）、続くフェーズ１で決定した最大耐容量の患者を登録させた確証相（フェーズ２）を含んだ。
フェーズ１
イサツキシマブ単独療法の最大耐容量（ＭＴＤ）は、３＋３設計の患者の２コホートで決定された：
コホート１：イサツキシマブは、第１周期（すなわち、４週間）に毎週（ＱＷ）１０ｍｇ／ｋｇにより２８日周期で、および以降の４週周期では２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与された。
コホート２：イサツキシマブは、第１周期に２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷにより２８日周期で、および以降の周期ではＱ２Ｗで投与された；登録は、コホート１ではＤＬＴ観察期間の完了後に開始した。
イサツキシマブ単独療法の最大耐容量（ＭＴＤ）は、３＋３設計の患者の２コホートで決定された：
コホート１：イサツキシマブは、第１周期（すなわち、４週間）に毎週（ＱＷ）１０ｍｇ／ｋｇにより２８日周期で、および以降の４週周期では２週おきに（Ｑ２Ｗ）投与された。
コホート２：イサツキシマブは、第１周期に２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷにより２８日周期で、および以降の周期ではＱ２Ｗで投与された；登録は、コホート１ではＤＬＴ観察期間の完了後に開始した。
フェーズ１で使用された投与レジメンは、試験Ｍａｒｔｉｎ ＴＧ等、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２巻：要約８５３２、で使用された最高用量（コホート１）および最高用量（コホート２）の半量として選択された。
フェーズ２
患者は、フェーズ１で確立されたＭＴＤを受けた。登録は、コホート２ではＤＬＴ観察期間の完了後に開始した。フェーズ２の患者には、推奨用量で処置されたフェーズ１コホートに登録された患者が含まれた。
患者は、フェーズ１で確立されたＭＴＤを受けた。登録は、コホート２ではＤＬＴ観察期間の完了後に開始した。フェーズ２の患者には、推奨用量で処置されたフェーズ１コホートに登録された患者が含まれた。
試験エンドポイント
一次エンドポイント
この試験の一次エンドポイントは、ＤＬＴを含むフェーズ１のイサツキシマブの安全性および耐容性、ならびにＯＲＲの調査を含む推奨用量でのイサツキシマブの有効性を評価することであった。
一次エンドポイント
この試験の一次エンドポイントは、ＤＬＴを含むフェーズ１のイサツキシマブの安全性および耐容性、ならびにＯＲＲの調査を含む推奨用量でのイサツキシマブの有効性を評価することであった。
二次エンドポイント
二次エンドポイントには、以下のものが含まれた：
・イサツキシマブの安全性および免疫原性（抗薬物抗体［ＡＤＡ］）。
・イサツキシマブの薬物動態。
・ＩＭＷＧ均一応答判定基準、ＯＲＲ、臨床受益率（ＣＢＲ）、全体的生存（ＯＳ）および無進行生存（ＰＦＳ）を使用して決定した有効性。
・パラプロテインでの最良の応答。
・多発性骨髄腫細胞の上のベースラインＣＤ３８受容体密度（ＲＤ）。
二次エンドポイントには、以下のものが含まれた：
・イサツキシマブの安全性および免疫原性（抗薬物抗体［ＡＤＡ］）。
・イサツキシマブの薬物動態。
・ＩＭＷＧ均一応答判定基準、ＯＲＲ、臨床受益率（ＣＢＲ）、全体的生存（ＯＳ）および無進行生存（ＰＦＳ）を使用して決定した有効性。
・パラプロテインでの最良の応答。
・多発性骨髄腫細胞の上のベースラインＣＤ３８受容体密度（ＲＤ）。
調査目的
調査目的には、以下のものが含まれた：
・完全応答（ＣＲ）を達成した患者において調査した最小残留疾患（ＭＲＤ）、および臨床結果とのその関連。
調査目的には、以下のものが含まれた：
・完全応答（ＣＲ）を達成した患者において調査した最小残留疾患（ＭＲＤ）、および臨床結果とのその関連。
統計分析
ＯＲＲは、フェーズ１またはフェーズ２の推奨用量でのイサツキシマブの少なくとも１回の投与を受けた全ての患者で調査された。真の応答率が＜１０％であったとの帰無仮説は、２８％の真のＯＲＲを仮定して、０．０２５の有意水準による片側正確二項検定を使用して検定した。
ＯＲＲは、フェーズ１またはフェーズ２の推奨用量でのイサツキシマブの少なくとも１回の投与を受けた全ての患者で調査された。真の応答率が＜１０％であったとの帰無仮説は、２８％の真のＯＲＲを仮定して、０．０２５の有意水準による片側正確二項検定を使用して検定した。
結果
患者人口統計およびベースライン特性
図１０に示すように、８人の患者がフェーズ１に登録され、２８人の患者がフェーズ２に登録された。全ての患者はＩＭｉＤ（登録商標）およびＰＩを含む少なくとも２つの以前の療法を受けており、大半はＩＭｉＤ（登録商標）および／またはＰＩに不応性であった（表２３）。
患者人口統計およびベースライン特性
図１０に示すように、８人の患者がフェーズ１に登録され、２８人の患者がフェーズ２に登録された。全ての患者はＩＭｉＤ（登録商標）およびＰＩを含む少なくとも２つの以前の療法を受けており、大半はＩＭｉＤ（登録商標）および／またはＰＩに不応性であった（表２３）。
周期数は１～２４であり、曝露期間は２～９６週であり、累積用量は４０．０～８５９．３ｍｇ／ｋｇであった（表２４）。
フェーズ１の５人の患者およびフェーズ２の９人の患者は、カットオフ日になお処置中であった。
安全性
用量制限毒性（ＤＬＴ）
有害事象（両方のＡＥはイサツキシマブに無関係であった）のために、１人の患者はＤＬＴ評価母集団から除外された。
用量制限毒性（ＤＬＴ）
有害事象（両方のＡＥはイサツキシマブに無関係であった）のために、１人の患者はＤＬＴ評価母集団から除外された。
フェーズ１のいずれのコホートでもＤＬＴは起こらなかった。したがって、フェーズ２の開始用量は２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗに設定した。
有害事象
両方のフェーズで処置中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）は、用量およびグレード別に表２５に要約する。唯一の重大な薬物関連のＴＥＡＥはグレード≧３の肺炎であり、それはフェーズ１では１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗで処置した１人の患者で、フェーズ２では２人の患者で起こった。
両方のフェーズで処置中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）は、用量およびグレード別に表２５に要約する。唯一の重大な薬物関連のＴＥＡＥはグレード≧３の肺炎であり、それはフェーズ１では１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗで処置した１人の患者で、フェーズ２では２人の患者で起こった。
注入関連の反応は３人のフェーズ１患者（１０ｍｇ／ｋｇでは２人の患者で２つの事象および２０ｍｇ／ｋｇでは１人の患者で２つの事象）、およびフェーズ２の１２人の患者（１３の事象）で起こった。全ての注入関連の反応は、グレード≦２であった。反応が起こった場合、それはフェーズ１では全ての患者で、フェーズ２では１１人の患者で第１の注入のときであった。フェーズ２の１人の患者は、第１および第３の注入で反応を経験した。２日間持続した反応を有した２人の患者以外は、全ての注入関連の反応は１日以内に解消した。いずれの患者も注入反応のために処置を中止しなかった。
フェーズ１および２の合わせた３６人の患者の全てで起こった臨床的に有意なＴＥＡＥは、１９人の患者の呼吸器感染症、８人の患者の下部呼吸器ＴＥＡＥおよび１３人の患者の好中球減少であった。
免疫原性
抗薬物抗体（ＡＤＡ）を、全ての３６人の患者で測定した。カットオフ日に、フェーズ１の全ての患者はＡＤＡ陰性であった。フェーズ２では４人の患者が処置によって誘導された免疫原性の証拠を示し、１人の患者（第１周期だけ）では一時的ＡＤＡおよび３人の患者では処置によって増強されたＡＤＡであった。トラフイサツキシマブ濃度と免疫原性の間に関係はなかった。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）を、全ての３６人の患者で測定した。カットオフ日に、フェーズ１の全ての患者はＡＤＡ陰性であった。フェーズ２では４人の患者が処置によって誘導された免疫原性の証拠を示し、１人の患者（第１周期だけ）では一時的ＡＤＡおよび３人の患者では処置によって増強されたＡＤＡであった。トラフイサツキシマブ濃度と免疫原性の間に関係はなかった。
薬物動態
第１周期での注入期間は、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗでイサツキシマブを受けた患者でより長かった（表２６；注入速度はｍｇ／時間で測定した）。
第１周期での注入期間は、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗでイサツキシマブを受けた患者でより長かった（表２６；注入速度はｍｇ／時間で測定した）。
図１１に示すように、用量の２倍の増加（１０ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ）は、イサツキシマブ曝露を２．３倍増加させた。
有効性
表２７Ａに示すように、ＯＲＲは、フェーズ１コホート２またはフェーズ２の２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗのイサツキシマブを受けた３３人の患者で調査された。ＯＲＲ（≧ＰＲ）は３６．４％（９５％ＣＩ：２０．４％、５４．９％；３３人中１２人の患者）であり、０．０２５の有意水準による片側正確二項検定に基づく＜１０％の率の帰無仮説を有意に上回った（Ｐ＜０．０００１）。ＣＢＲ（≧ＭＢＲ）は５４．５％（９５％ＣＩ：３６．４％、７１．９％；３３人中１８人の患者）であった。全ての登録患者の間で、ＣＲは２人の患者で、ＶＧＰＲは５人の患者で、およびＰＲは５人の患者で達成された。以前のラインの数または細胞遺伝学的リスクによると、応答率に差はないようであった。細胞遺伝学的異常を有する８人の患者の間で、応答は３人の患者で≧ＰＲであり、２人の患者ではＶＧＰＲであった。≧ＰＲを有する全ての３人の患者は、ｔ（４、１４）細胞遺伝学的異常を有していた。患者の他のサブグループでは、応答率は低いＥＣＯＧ、低いＩＳＳグレード、≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のベースラインクレアチニンクリアランス、およびスクリーニング時の形質細胞腫の不在を有する患者でより高い傾向があった。
表２７Ａに示すように、ＯＲＲは、フェーズ１コホート２またはフェーズ２の２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗのイサツキシマブを受けた３３人の患者で調査された。ＯＲＲ（≧ＰＲ）は３６．４％（９５％ＣＩ：２０．４％、５４．９％；３３人中１２人の患者）であり、０．０２５の有意水準による片側正確二項検定に基づく＜１０％の率の帰無仮説を有意に上回った（Ｐ＜０．０００１）。ＣＢＲ（≧ＭＢＲ）は５４．５％（９５％ＣＩ：３６．４％、７１．９％；３３人中１８人の患者）であった。全ての登録患者の間で、ＣＲは２人の患者で、ＶＧＰＲは５人の患者で、およびＰＲは５人の患者で達成された。以前のラインの数または細胞遺伝学的リスクによると、応答率に差はないようであった。細胞遺伝学的異常を有する８人の患者の間で、応答は３人の患者で≧ＰＲであり、２人の患者ではＶＧＰＲであった。≧ＰＲを有する全ての３人の患者は、ｔ（４、１４）細胞遺伝学的異常を有していた。患者の他のサブグループでは、応答率は低いＥＣＯＧ、低いＩＳＳグレード、≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のベースラインクレアチニンクリアランス、およびスクリーニング時の形質細胞腫の不在を有する患者でより高い傾向があった。
患者は、イサツキシマブ療法の開始から４．１～９０．１週間経過観察をし（表２７Ｂ）、経過観察中央値はフェーズ１の１０および２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ群では８４．６および５２．０週、フェーズ２では１９．２週であった。３群における応答期間中央値は、それぞれ８２．６、４８．１および２４１週であった。
図１２は、フェーズ２の処置への最良の応答を時間の関数として示す。第１の応答までの時間の中央値は、全ての３つの群で同等であった（それぞれ４．９、５．４および４．３週）。
図１３Ａは、この試験のフェーズ２の２８人の患者の無進行生存のカプラン－マイヤープロットを提供する。表２８に示すように、ＰＦＳ中央値は約４．７カ月（９５％ＣＩ：３．７５から未到達まで）であった。
図１３Ｂは、この試験のフェーズ２の患者の全体的生存のカプラン－マイヤープロットを提供する。表２９に示すように、ＯＳ中央値は到達しなかった。６カ月および１年のＯＳ確率は、それぞれ１．０００および０．７８１であった。フェーズ２に２件の死亡例があった。両患者は処置後の期間に死亡し、死因は試験処置によるＡＥに関係しなかった。これらの患者の１人は以降の療法を受けず、他はイサツキシマブ中止の後にカルフィルゾミブおよびデキサメタゾンで処置された。
パラプロテインでの最良の応答
全ての患者の約半分はパラプロテインの≧５０％の低減を有し、フェーズ１の４人の患者（１人は１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗおよび３人は２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ）およびフェーズ２の６人の患者で≧９０％の低減であった。パラプロテインでの最良のパーセント変化と全体的応答の間に明白な相関はなかった。
全ての患者の約半分はパラプロテインの≧５０％の低減を有し、フェーズ１の４人の患者（１人は１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗおよび３人は２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ）およびフェーズ２の６人の患者で≧９０％の低減であった。パラプロテインでの最良のパーセント変化と全体的応答の間に明白な相関はなかった。
最小残留疾病（ＭＲＤ）
ＭＲＤは３人の患者で調査した。ＣＲを達成した２人の患者のうち、フェーズ１の２０ｍｇ／ｋｇ群の１人の患者はＭＲＤ陰性であり、フェーズ２の１人の患者はＭＲＤ陽性（１０－５の閾値で）であった。フェーズ１の１０ｍｇ／ｋｇ群でＶＧＰＲを有した患者は、１０－５でＭＲＤ陽性であった。
ＭＲＤは３人の患者で調査した。ＣＲを達成した２人の患者のうち、フェーズ１の２０ｍｇ／ｋｇ群の１人の患者はＭＲＤ陰性であり、フェーズ２の１人の患者はＭＲＤ陽性（１０－５の閾値で）であった。フェーズ１の１０ｍｇ／ｋｇ群でＶＧＰＲを有した患者は、１０－５でＭＲＤ陽性であった。
バイオマーカー
ＣＤ３８ ＲＤデータは、３２人の患者で利用可能であった。ＣＤ３８受容体密度（×１０３／細胞）は、変換式：ｓＭＥＣ＝ＭＥＣ（選択された抗体）－ＭＥＣ（負のアイソタイプ対照）を使用して１細胞あたりの（ｓＭＥＣ）特異的分子当量で計算し、ここでＭＥＣ（１細胞あたりの分子当量）＝１０＾（ｌｏｇ［ＭＦＩ］×ａ＋ｂ）であり、ａおよびｂはそれぞれ較正曲線式の勾配およびｙ切片である。ＣＤ３８ＲＤは不応答体より応答体でわずかに高く、１４人の応答体の間で中央値（範囲）は１２２，３１３・５（７１，８０８～２３２，９５８）および１８人の不応答体の間で７２，７３１・０（２６，９２１～３９４，９１０）であった。図１４を参照する（ＣＲ＝完全応答；ＶＧＰＲ＝非常に優れた部分応答；ＰＲ＝部分応答；ＭＲ＝最小応答；ＳＤ＝安定疾患；ＰＤ／ＵＮＣＰＤ＝進行性疾患／未確定の進行性疾患；ＮＥ＝評価不能）。患者をＣＤ３８ ＲＤ閾値により分けた場合、ＯＲＲはＲＤが閾値を上回った患者でより高い傾向があった。しかし、より低いＲＤ値を有する一部の患者は、イサツキシマブへの応答を示した。
ＣＤ３８ ＲＤデータは、３２人の患者で利用可能であった。ＣＤ３８受容体密度（×１０３／細胞）は、変換式：ｓＭＥＣ＝ＭＥＣ（選択された抗体）－ＭＥＣ（負のアイソタイプ対照）を使用して１細胞あたりの（ｓＭＥＣ）特異的分子当量で計算し、ここでＭＥＣ（１細胞あたりの分子当量）＝１０＾（ｌｏｇ［ＭＦＩ］×ａ＋ｂ）であり、ａおよびｂはそれぞれ較正曲線式の勾配およびｙ切片である。ＣＤ３８ＲＤは不応答体より応答体でわずかに高く、１４人の応答体の間で中央値（範囲）は１２２，３１３・５（７１，８０８～２３２，９５８）および１８人の不応答体の間で７２，７３１・０（２６，９２１～３９４，９１０）であった。図１４を参照する（ＣＲ＝完全応答；ＶＧＰＲ＝非常に優れた部分応答；ＰＲ＝部分応答；ＭＲ＝最小応答；ＳＤ＝安定疾患；ＰＤ／ＵＮＣＰＤ＝進行性疾患／未確定の進行性疾患；ＮＥ＝評価不能）。患者をＣＤ３８ ＲＤ閾値により分けた場合、ＯＲＲはＲＤが閾値を上回った患者でより高い傾向があった。しかし、より低いＲＤ値を有する一部の患者は、イサツキシマブへの応答を示した。
イサツキシマブの薬物動態
フェーズ１の第１周期のイサツキシマブの薬物動態学的特性は、表３０に示す。曝露パラメータの全体の変動性は低いから中等度であり、変動性の係数は１８～３２％であった。２倍の用量増加（１０から２０ｍｇ／ｋｇ）の場合、イサツキシマブ曝露は２．３倍（幾何平均比に基づく）増加した。
フェーズ１の第１周期のイサツキシマブの薬物動態学的特性は、表３０に示す。曝露パラメータの全体の変動性は低いから中等度であり、変動性の係数は１８～３２％であった。２倍の用量増加（１０から２０ｍｇ／ｋｇ）の場合、イサツキシマブ曝露は２．３倍（幾何平均比に基づく）増加した。
結論
この試験は、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２ＷがＲＲＭＭを有する日本人の患者のためのイサツキシマブ単独療法のための適当な投薬レジメンであることを確認し、他国で実行された以前のフェーズ１／２単独療法研究で使用された試験と一貫した（Ｍａｒｔｉｎ ＴＧ等、（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２巻：要約８５３２；Ｍａｒｔｉｎ Ｔ等、（２０１７）Ｂｌｏｏｄ １２９巻：３２９４～３０３頁）。イサツキシマブは一般的に耐容性に優れ、良好な有効性を示した。
この試験は、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ／Ｑ２ＷがＲＲＭＭを有する日本人の患者のためのイサツキシマブ単独療法のための適当な投薬レジメンであることを確認し、他国で実行された以前のフェーズ１／２単独療法研究で使用された試験と一貫した（Ｍａｒｔｉｎ ＴＧ等、（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２巻：要約８５３２；Ｍａｒｔｉｎ Ｔ等、（２０１７）Ｂｌｏｏｄ １２９巻：３２９４～３０３頁）。イサツキシマブは一般的に耐容性に優れ、良好な有効性を示した。
この試験は、イサツキシマブ単独療法が、ＰＩおよびＩＭｉＤ（登録商標）を含む少なくとも３つの以前の療法ラインを受けたか、またはＰＩおよびＩＭｉＤ（登録商標）に二重不応性である多発性骨髄腫患者のための処置オプションである可能性があることを示す。それは良好な安全性プロファイルを示し、大用量で処置された患者の間でさえ耐容性に優れており、したがって、高齢者および虚弱な患者のために好適であるかもしれない。応答は、高リスクの細胞遺伝学を有する患者で、およびＰＩおよびＩＭｉＤ（登録商標）の両方に不応性である患者を含む６つを超える以前のラインを受けた患者で観察された。大量に前処置された患者は、一次疾患のために腎機能および骨髄機能の悪化を頻繁に示し、安全性上の理由のためにそのような患者で処置を続けることはしばしば困難である。現所見は臨床的に重要であり、代替案がほとんどないこれらの患者でイサツキシマブを使用する可能性を示唆する。
本明細書に記載される各実施形態は、明らかにそれとは反対に指示されない限り、任意の他の１つまたはそれ以上の実施形態と組み合わせることができる。特に、好ましいかまたは有利であると示されるいずれの構成または実施形態も、明らかにそれとは反対に指示されない限り、好ましいかまたは有利であると示される任意の他の１つまたはそれ以上の構成または１つまたはそれ以上の実施形態と組み合わせることができる。
この出願で引用される全ての参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
Claims (85)
- それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、該抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記抗ＣＤ３８抗体。
- それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、該抗ＣＤ３８抗体は（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記方法。
- 抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は疾患または障害の処置のためであり、場合により該疾患または障害は多発性骨髄腫である、請求項１または３に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、または抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである、請求項２または３に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される、請求項１および３～４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の第１の注入は、最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項１および３～４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
- 個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第２の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１および３～６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～６のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される、請求項７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は２５０ｍｌの容量が注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で個体に投与される、請求項７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は２５ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第３の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される、請求項１１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項１１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体に抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される、請求項１４に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項１４に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は該第１の２８日周期の１日目に投与され、該抗ＣＤ３８抗体の第２の静脈内注入は８日目に投与され、該抗ＣＤ３８抗体の第３の静脈内注入は１５日目に投与され、該抗ＣＤ３８抗体の第４の静脈内注入は２２日目に投与される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 第４の静脈内注入の後に個体に抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は１回またはそれ以上の以後の該静脈内注入の各々について２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 第４の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される、請求項１８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 第４の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項１８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の２８日周期に投与され、第４の静脈内注入の後の該抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、第１の２８日周期の後の１つまたはそれ以上の以後の該２８日周期の各々の１および１５日目に投与される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は、該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み；
該抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加され；
該抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加され；
該抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、前記抗ＣＤ３８抗体。 - それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも３回の静脈内注入を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の用量は２５０ｍｌの容量であり、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み；
該抗ＣＤ３８抗体の第１の静脈内注入は、最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加され；
該抗ＣＤ３８の第２の静脈内注入は、最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加され；
該抗ＣＤ３８の第３の静脈内注入は、最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で該個体に投与され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、前記方法。 - 抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項２２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２３に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は疾患または障害の処置のためであり、場合により該疾患または障害は多発性骨髄腫である、請求項２２または２４に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、または抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである、請求項２３または２４に記載の方法。
- 第３の静脈内注入の後に個体に抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入を投与する工程をさらに含み、該抗ＣＤ３８抗体は１回またはそれ以上の以後の該静脈内注入の各々について２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２１および２３～２５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 第３の静脈内注入の後の抗ＣＤ３８抗体の１回またはそれ以上の以後の静脈内注入の各々は、２５０ｍｌの容量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で個体に投与される、請求項２６に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は静脈内注入を通して該個体に該抗ＣＤ３８抗体を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌであり、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記抗ＣＤ３８抗体。
- それを必要とする個体に抗ＣＤ３８抗体を投与する方法であって、静脈内注入を通して該個体に該抗ＣＤ３８抗体を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌであり、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記方法。
- 抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項２８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２９に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は疾患または障害の処置のためであり、場合により該疾患または障害は多発性骨髄腫である、請求項２８または３０に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、または抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである、請求項２９または３０に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期で投与され、該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与される、請求項２８および３０～３１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２９～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１日目に最初の１時間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の１時間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ最大注入速度１５０ｍＬ／時間まで増加される、請求項３２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１日目に最初の３０分間は１２．５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに２５ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項３２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は第２の３０分間に５０ｍｌ／時間増加され、該注入速度は２５０ｍｌの容量が注入されるまで第２の３０分間の後に３０分おきに１００ｍＬ／時間ずつ最大注入速度２００ｍＬ／時間まで増加される、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は５０ｍＬ／時間、第２の３０分間は１００ｍＬ／時間、第３の３０分間は２００ｍＬ、第３の３０分間の後は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで３００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の８日目に最初の３０分間は２５ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１５日目に該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍＬ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の２２日目に該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、第１の２８日周期の２２日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は１つまたはそれ以上の以後の２８日周期にさらに投与され、該抗ＣＤ３８抗体は以後の各２８日周期の１および１５日目に少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、１つまたはそれ以上の以後の該周期に投与される該抗ＣＤ３８抗体の各用量の容量は２５０ｍｌである、請求項３２～４１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１日目に該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される、請求項４２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項４２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１５日目に該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで２００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は、以後の各２８日周期の１５日目に最初の３０分間は１００ｍｌ／時間の注入速度で静脈内注入を通して個体に投与され、該注入速度は該抗ＣＤ３８抗体の２５０ｍｌ用量が注入されるまで最初の３０分間の後に３０分おきに５０ｍＬ／時間ずつ増加される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- それを必要とする個体を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は静脈内注入を通して該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の用量を安全に投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該第１の用量は約１．５および約６．５時間の持続期間にわたって注入され、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記抗ＣＤ３８抗体。
- それを必要とするヒト個体に抗ＣＤ３８抗体を安全に投与する方法であって、静脈内注入を通して該個体に該抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第１の用量を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該第１の用量は約１．５および約６．５時間の持続期間にわたって注入され、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記方法。
- 抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである、請求項４７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項４８に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は疾患または障害の処置のためであり、場合により該疾患または障害は多発性骨髄腫である、請求項４７または４９に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体、または抗ＣＤ３８抗体の投与は多発性骨髄腫の処置のためである、請求項４８または４９に記載の方法。
- 静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第２の用量を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該第２の用量は約０．５および３．５時間の持続期間にわたって注入される、請求項４７および４９～５０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
- 静脈内注入を通して個体に抗ＣＤ３８抗体の少なくとも第３の用量を投与する工程を含み、該抗ＣＤ３８抗体は２５０ｍｌの容量で少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該第３の用量は約０．５および１．５時間の持続期間にわたって注入される、請求項４１および４３～４５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項４２～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が注入反応（ＩＲ）を経験することはない、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が重症度がグレード１より大きいＩＲを経験することはない、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の投与により、個体が重症度がグレード２以上のＩＲを経験することはない、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５２のいずれか１項に記載の方法。
- ２５０ｍｌの容量の抗ＣＤ３８抗体の少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量は０．９％塩化ナトリウムまたは５％ブドウ糖をさらに含む、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 個体は、静脈内注入を通した抗ＣＤ３８抗体の投与の前に、注入反応を阻止または最小化する目的のために、鎮痛剤、制酸剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤の１つまたはそれ以上による前投薬を事前に受けない、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 抗ＣＤ３８抗体の用量は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇである、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～５７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～５７のいずれか１項に記載の方法。
- 個体で多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための抗ＣＤ３８抗体であって、該個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与する工程を含み、
該抗ＣＤ３８抗体は２８日周期で投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の後の全ての２８日周期の１および１５日目に投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記抗ＣＤ３８抗体。 - 多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、該個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与する工程を含み、
該抗ＣＤ３８抗体は２８日周期で投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は第１の２８日周期の１、８、１５および２２日目に投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は該第１の２８日周期の後の全ての２８日周期の１および１５日目に投与され；
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。 - 個体は１７ｐ欠失、４（４；１４）転座およびｔ（１４；１６）転座から選択される少なくとも１つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する、請求項５９に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項６０に記載の方法。
- 個体は少なくとも２つの高リスクの細胞遺伝学的異常を有する、請求項６１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 多発性骨髄腫は再発／難治性の多発性骨髄腫である、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体は多発性骨髄腫のための直近の前の療法に不応性であった、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体はレナリドマイドに不応性である、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 直近の前の療法はレナリドマイドであった、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体はプロテアソーム阻害剤に不応性である、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 直近の前の療法はプロテアソーム阻害剤であった、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～６７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブおよびイクサゾミブからなる群から選択される、請求項６７または６８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- レナリドマイドおよびプロテアソーム阻害剤は併用投与された、請求項６４～６９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体は呼吸器障害、胸部障害および／または縦隔障害を有する、請求項１、３～２２、２４～２８、３０～４７および４９～７０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または請求項２～２１、２３～２７、２９～４６および４８～７０のいずれか１項に記載の方法。
- 呼吸器障害は慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）である、請求項７１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 呼吸器障害は喘息である、請求項７１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 呼吸器障害は気管支痙攣である、請求項７１に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体は多発性骨髄腫のために少なくとも２つの前の療法を受けている、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～７４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 個体は多発性骨髄腫のために少なくとも３つの前の療法を受けている、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～７４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 抗ＣＤ３８抗体は少なくとも１つの追加の薬剤と併用して投与される、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～７６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 少なくとも１つの追加の薬剤は免疫調節薬を含む、請求項７７に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 免疫調節薬はレナリドマイドまたはポマリドミドである、請求項７８に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 少なくとも１つの追加の薬剤はプロテアソーム阻害剤を含む、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～７９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブおよびイクサゾミブである、請求項８０に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 少なくとも１つの追加の薬剤はコルチコステロイドを含む、請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～８１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- コルチコステロイドはデキサメタゾンである、請求項８２に記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体または方法。
- 請求項４～２１、２５～２７、３１～４６および５０～８３のいずれか１項に記載の方法に従って多発性骨髄腫を有する個体を処置するためのイサツキシマブを含むキット。
- ２５０ｍｌの容量に約３６０ｍｇ～１６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体を含有する静脈内注入バッグであって、該抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、前記静脈内注入バッグ。
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