CN114080233A - 给予抗cd38抗体以治疗多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体给予10mg/kg艾萨妥昔单抗，其中10mg/kg艾萨妥昔单抗的每次输注的体积是250ml。本文还提供治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括将抗CD38抗体在28天周期中给予，其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予，其中将所述CD38抗体在所述第一个28天周期后的每个28天周期的第1天和第15天给予；并且其中将所述抗CD38抗体以10mg/kg或20mg/kg的剂量给予。

Description

给予抗CD38抗体以治疗多发性骨髓瘤的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下专利申请的优先权益：2020年3月3日提交的欧洲专利申请号EP20305223.8；2019年9月11日提交的美国临时申请号62/899,088；2019年6月12日提交的美国临时申请号62/860,739；和2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,825，每个所述申请的内容通过引用以其整体并入本文。
ASCII文本文件序列表的提交
将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：183952031742SEQLIST.TXT，记录日期：2020年5月12日，大小：11KB)。
技术领域
本公开文本涉及通过给予抗CD38抗体治疗多发性骨髓瘤的方法。
背景技术
治疗性抗体已经改进了治疗患有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的患者的选择。然而，治疗性抗体通常是通过静脉内输注来给予，并且输注反应(IR)是经常报告的副作用。IR的症状(例如，皮疹、荨麻疹、潮红、心率和/或血压的变化、发热、呼吸困难和/或恶心)需要及时管理以避免包括死亡在内的严重的不良事件。用于减轻IR的风险(或使轻度IR消退)的策略包括在连续两天或更多天内减慢输注速率、暂时中断输注、和/或分割输注剂量。然而，漫长和/或频繁的静脉内输注可能对于患者是昂贵的、繁重的和不方便的，从而导致降低对治疗方案的依从性。另外，漫长和/或频繁的IV输注需要延长的住院期和更长的观察时间，因此增加了医院工作人员的工作负荷。本领域中需要给予用于治疗RRMM的治疗性抗体的安全且有效的方法，所述方法对于患者、医师和其他医务人员也更方便。
发明内容
在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，抗CD38抗体的给予)是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，提供将抗CD38抗体给予有需要的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的第一输注在前30分钟内以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第二静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。在一些实施方案中，将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第三静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。在一些实施方案中，将所述抗CD38的第三静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的第四静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体是至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的第四静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的第四静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第一个28天周期中给予，其中所述抗CD38抗体的第一静脉内输注是在所述第一个28天周期的第1天给予，所述抗CD38抗体的第二静脉内输注是在第8天给予，所述抗CD38抗体的第三静脉内输注是在第15天给予，并且所述抗CD38抗体的第四静脉内输注是在第22天给予。
在一些实施方案中，所述方法包括在第四静脉内输注后向所述个体给予所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注，其中对于所述一次或多次后续静脉内输注中的每一次，将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。在一些实施方案中，将第四静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将第四静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第一个28天周期后的一个或多个后续28天周期中给予，其中在第一个28天周期后一个或多个后续28天周期中的每一个的第1天和第15天给予在第四静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次。
在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少三次静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3；其中将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；并且其中将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
在一些实施方案中，提供将抗CD38抗体给予有需要的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少三次静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3；其中将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；并且其中将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述方法还包括在第三静脉内输注后向所述个体给予所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注，其中对于所述一次或多次后续静脉内输注中的每一次，将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。在一些实施方案中，将第三静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。
在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括将所述抗CD38抗体通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，抗CD38抗体的给予)是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，提供将抗CD38抗体给予有需要的个体的方法，所述方法包括将所述抗CD38抗体通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第一个28天周期中给予，并且将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天将抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续下一个30分钟，并且其中在前60分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在一个或多个后续28天周期中进一步给予，并且将所述抗CD38抗体在每个后续28天周期的第1天和第15天以至少10mg/kg的剂量给予，在一个或多个后续周期中给予的所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml。在一些实施方案中，在每个后续28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体安全地给予所述抗CD38抗体的至少第一剂量，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第一剂量是在约1.5小时与约6.5小时的持续时间内输注，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，抗CD38抗体的给予)是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，提供将抗CD38抗体安全地给予有需要的人个体的方法，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一剂量，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第一剂量是在约1.5小时与约6.5小时的持续时间内输注，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的至少第二剂量通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第二剂量是在约0.5小时与约3.5小时的持续时间内输注。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体的至少第三剂量通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第三剂量是在约0.5小时与约1.5小时的持续时间内输注。在一些实施方案中，在约0.5小时与约1.5小时之间的持续时间内输注在第三剂量后的在250ml体积中的至少10mg/kg抗CD38抗体的每个剂量。在本文的任何方法的一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的剂量是10mg/kg或20mg/kg。
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历输注反应(IR)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历严重程度大于1级的IR。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历严重程度为2级或更高级的IR。在一些实施方案中，所述个体在通过静脉内输注给予所述抗CD38抗体之前没有出于预防或最小化输注反应的目的预先接受使用以下各项中的一种或多种的前驱用药：镇痛药、抗酸药、抗炎剂、抗组胺药。
在一些实施方案中，提供静脉内(IV)袋，其含有250ml的10mg/kg剂量的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的10mg/kg剂量是基于要给予所述抗CD38抗体的患者的体重来计算的。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)从浓缩的配制品(例如，本文所述的配制品)稀释至0.9％氯化钠、5％葡萄糖或5％右旋糖中。在一些实施方案中，所述袋含有在约360mg与约1600mg之间、在约450mg与约16000mg之间、在约450mg与1140mg之间、或在约450mg与约910mg之间，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，含有250ml体积中的10mg/kg剂量的抗CD38抗体的静脉输注袋还包含0.9％氯化钠或5％右旋糖。
在一些实施方案中，提供用于治疗个体的多发性骨髓瘤的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中将所述抗CD38抗体在28天周期中给予；其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予；其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期后的每个28天周期的第1天和第15天给予；并且其中将所述抗CD38抗体以10mg/kg或20mg/kg的剂量给予。
在一些实施方案中，提供治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，其中将所述抗CD38抗体在28天周期中给予；其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予；其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期后的每个28天周期的第1天和第15天给予；并且其中将所述抗CD38抗体以10mg/kg或20mg/kg的剂量给予。
在一些实施方案中，所述个体具有选自以下各项的至少一种高风险细胞遗传学异常：17p缺失、4(4；14)易位和t(14；16)易位。在一些实施方案中，所述个体具有至少两种高风险细胞遗传学异常。
在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是复发性/难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述个体是针对多发性骨髓瘤的最近先前疗法难治的。在一些实施方案中，所述个体是来那度胺难治的。在一些实施方案中，所述个体的针对多发性骨髓瘤的最近先前疗法是来那度胺。在一些实施方案中，所述个体是蛋白酶体抑制剂难治的。在一些实施方案中，所述个体的最近先前疗法是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米、玛利佐米、奥洛佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，所述个体接受使用来那度胺和蛋白酶体抑制剂的先前疗法，并且将所述来那度胺以组合的形式给予所述个体。在一些实施方案中，所述个体接受使用来那度胺和蛋白酶体抑制剂的先前疗法，并且将所述来那度胺分开给予所述个体(例如，各自在不同的先前治疗线期间给予)。在一些实施方案中，所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少两种先前疗法。在一些实施方案中，所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少三种先前疗法。
在一些实施方案中，所述个体患有呼吸障碍、胸部障碍和/或纵隔障碍。在一些实施方案中，所述呼吸障碍是慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，所述呼吸障碍是哮喘。在一些实施方案中，所述呼吸障碍是支气管痉挛。
在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体与至少一种另外的药剂结合给予所述个体。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含免疫调节药物。在一些实施方案中，所述免疫调节药物是来那度胺或泊马度胺。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、玛利佐米、奥洛佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含皮质类固醇。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。
在一些实施方案中，提供用于根据本文所提供实施方案的方法治疗患有多发性骨髓瘤的个体的包含艾萨妥昔单抗的试剂盒。
附图说明
图1提供实施例1A中所述临床试验的研究设计的示意图。
图2显示与在根据标准输注方案给予艾萨妥昔单抗的平行试验中随着输注次数经历2级或3级输注反应(IR)的患者百分比相比(输注速率测量为mg/h)，在实施例1B中所述的临床试验中随着输注次数经历2级或3级输注反应(IR)的患者百分比(艾萨妥昔单抗输注速率测量为ml/h)。
图3提供与在根据标准输注方案给予艾萨妥昔单抗的平行临床试验中艾萨妥昔单抗输注的中值持续时间(小时)相比，在实施例1B中所述的临床试验中艾萨妥昔单抗输注的中值持续时间(小时)。
图4提供Logit Emax模型，其最好地描述了在实施例2中所述的建模研究中艾萨妥昔单抗暴露与ORR之间的关系。CT4W＝在4周时的C低谷。
图5提供在实施例2中所述的建模研究中，反应者和无反应者随CT4W四分位数的分布。BOR＝最佳总体反应。
图6提供在实施例2中所述的建模研究中预测的反应概率与CT4W之间的关系。BMPC＝骨髓浆细胞百分比。
图7提供来自实施例2中所述的建模研究的疾病模型，其包括暴露驱动的肿瘤生长抑制(TGI)和药代动力学模型。通过暴露驱动的TGI模型充分描述血清M蛋白动力学。使用联合模型解释退出。
图8提供对于所指示的给药方案，对模型预测的与观察到的血清M蛋白纵向动力学的比较。
图9A-图9B提供对使用所指示给药方案的艾萨妥昔单抗单一疗法的临床试验模拟。模拟了5000次临床试验，每次100名患者。图9A显示使用来自实施例2中所述的建模研究的E-R模型模拟的总体反应率(RR)。从168名真实患者对临床试验模拟中的100名患者进行再取样，假定所述真实患者对于每次模拟实验接受相同的剂量水平。图9B显示使用来自实施例2中所述的建模研究的疾病M蛋白模型模拟的在基线后八周时M蛋白的变化百分比。每次临床试验模拟是基于122名真实患者，假定所述真实患者接受相同的剂量水平。
图10提供实施例3中所述研究的1期和2期的患者布置。SD＝标准差。
图11提供在实施例3中所述研究的1期周期1中，艾萨妥昔单抗(平均艾萨妥昔单抗浓度)的药代动力学分布图(pharmacokinetic profile)。
图12提供实施例2中所述研究的2期中最佳反应和治疗时间的Swimmer图。用20mg/kg QW/Q2W的艾萨妥昔单抗剂量治疗患者。AE，不良事件；CR，完全反应；MR，最小反应；NE，无法评价；ORR，总体反应率；PD，进展性疾病；PR，部分反应；SD，稳定疾病；UNCPD，未确认的PD；VGPR，极佳的部分反应。
图13A-图13B提供在实施例3中所述的研究中以20mg/kg QW/Q2W用艾萨妥昔单抗治疗的患者的无进展存活期(图13A)和总存活期(图13B)的Kaplan-Meier图。
图14显示在以10mg/kg QWx4/Q2W或20mg/kg QWx4/Q2W的剂量接受艾萨妥昔单抗的患者中，CD38受体密度与临床反应之间的关系。
图15显示被给予艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松的患者的无进展存活期(PFS)的Kaplan-Meier图，其中将艾萨妥昔单抗从250ml的固定输注体积给予所述患者。
图16显示被给予艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松的患者的总存活期(OS)的Kaplan-Meier图，其中将艾萨妥昔单抗从250ml的固定输注体积给予所述患者。
具体实施方式
用于治疗多发性骨髓瘤(包括复发性和/或难治性多发性骨髓瘤“RRMM”)的治疗性抗体具有在静脉内给予时引起输注反应(IR)的潜力。在静脉内输注的24小时期间或24小时内，IR呈现多种症状，包括例如皮疹、荨麻疹、潮红、心率和/或血压的变化、发热、呼吸困难和/或恶心等。IR的严重程度可以在轻度至危及生命的范围内，但是在所有情况下，对患者的初始症状的及时关注和立即反应都是必需的。已经采取多种策略来减轻和/或预防IR，所述策略例如包括减慢输注速率、中断输注和在连续两天或更多天内分割输注。然而，此类策略可能给患者带来不便并增加医疗成本。另外，延长的住院期和频繁的医院就诊增加医院工作人员的工作负荷。
本文提供治疗多发性骨髓瘤(例如，RRMM)的方法，所述方法包括将有效量的抗CD38抗体(例如，10mg/kg艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注给予个体，其中每次抗CD38抗体输注的体积是250ml。申请人发现，这种固定体积的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)可以快速输注，从而在不损害患者安全性的情况下显著缩短持续时间。
本文还提供治疗多发性骨髓瘤(例如，RRMM)的方法，所述方法包括在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天将20mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)给予个体，以及在第一个28天周期后的每个后续28天周期的第1天和第15天中的每一天将20mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)进一步给予所述个体。
定义
除非上下文另有明确说明，否则如在本说明书及所附权利要求书中所使用的单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种分子”时任选地包括两种或更多种此类分子的组合等。
如本文所用的术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的相应值的常用误差范围。本文提及“约”某一值或参数时包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。“持续反应”是指对预防或延迟疾病(例如多发性骨髓瘤)进展和/或改进停止治疗后的一种或多种反应标准的持续作用。例如，可以根据以下文献中的标准测量对多发性骨髓瘤的治疗的反应：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteriafor response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346)；和Durie等人(2006)“International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473。(还参见本文中的表14)。在一些实施方案中，持续反应具有与治疗持续时间至少相同的持续时间，治疗持续时间的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X长度。
术语“药物配制品”是指如下制剂，其形式使得活性成分的生物活性有效，并且其不含对会被给予所述配制品的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。此类配制品是无菌的。“药学上可接受的”赋形剂(媒介物、添加剂)是可以合理地给予受试哺乳动物以提供所采用活性成分的有效剂量的那些。
如本文所用的术语“治疗”是指被设计以在临床病理学过程期间改变所治疗的疾病或细胞(例如癌细胞)的典型过程的临床干预。所需治疗效果包括降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态、以及消退或改进的预后。例如，如果与癌症相关的一种或多种症状被减轻或消除，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、减少由疾病所致的症状、提高患有疾病的那些个体的生活品质、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、和/或延长个体的存活，则个体被成功“治疗”。
如本文所用，“延迟疾病的进展”意指推迟、阻碍、减慢、迟滞、稳定和/或推延疾病(如癌症)的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为使个体不会患上疾病。例如，可以延迟晚期癌症，如转移的发展。
“有效量”至少是实现特定障碍的可测量改进或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如以下的因素而变化：患者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及抗体在个体体内引发所需反应的能力。有效量也是其中治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害影响的量。对于预防性用途，有益的或所需的结果包括诸如以下的结果：消除或降低风险、减轻严重程度、或延迟疾病(包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、疾病、其并发症和在所述疾病发展期间呈现的中间病理表型)的发作。对于治疗性用途，有益的或所需的结果包括诸如以下的临床结果：减少疾病所致的一种或多种症状、提高患有疾病的患者的生活品质、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、如通过靶向来增强另一种药物的效果、延迟疾病进展和/或延长存活。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢或合意地停止)癌细胞浸润至周围器官中；抑制(即，在某种程度上减慢并合意地停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与障碍相关的一种或多种症状。可以将有效量以一次或多次给予来给予。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接地或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床情况下所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可与或可不与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，可以在给予一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果单一药剂与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现了所需结果，则可以认为所述单一药剂是以有效量给予。
如本文所用，“与……结合”是指除了一种治疗模态外，还给予另一种治疗模态。因此，“与……结合”是指在将一种治疗模态给予个体之前、期间或之后，给予另一种治疗模态。
“受试者”或“个体”出于治疗目的是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物，以及动物园动物、运动动物或宠物动物，如狗、马、猫、牛等。优选地，哺乳动物是人。
术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用并且明确涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出所需生物学活性即可。如本文所用的术语“总体反应率”或“ORR”是指具有严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、极佳的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)的患者的比例，如由IRC使用以下文献中所述的IMWG反应标准来评估：Kumar等人(2016)“International MyelomaWorking Group consensus criteria for response and minimal residual diseaseassessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiplemyeloma.Leukemia.20:1467-1473。还参见表14。
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，这个描述并不意图作为对本公开文本的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
概述
本文提供治疗个体的多发性骨髓瘤或延迟多发性骨髓瘤的进展的方法，所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少两种先前疗法(例如，如来那度胺和蛋白酶体抑制剂)。在一些实施方案中，所述方法包括通过静脉内输注向所述受试者给予10mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)，其中10mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注是在250ml体积中。在一些实施方案中，在输注期间或之后，所述个体没有经历IR(或仅经历轻度IR)。在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天将20mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)给予所述个体。在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期后的一个或多个后续28天周期中将抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)进一步给予所述个体。在一些实施方案中，所述方法包括在第一个28天周期后的每个后续28天周期的第1天和第15天中的每一天将20mg/kg的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)进一步给予所述个体。
抗CD38抗体
在一些实施方案中，抗CD38抗体与人CD38结合。在一些实施方案中，抗CD38抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，抗CD38抗体包含重链可变结构域(VH)，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:7至少90％(例如，91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的至少任一个，包括这些值之间的任何范围)相同的氨基酸序列。另外地或可替代地，在一些实施方案中，抗CD38抗体包含轻链可变结构域(VL)，所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9至少90％(例如，91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的至少任一个，包括这些值之间的任何范围)相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:7的VH和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9的VL。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGYAQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS(SEQ ID NO:7)
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR(SEQ ID NO:8)
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR(SEQ ID NO:9)
在一些实施方案中，抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗(CAS登记号：1461640-62-9)。艾萨妥昔单抗也称为hu38SB19和SAR650984，是WO 2008/047242和美国专利号8,153,765中描述的抗CD38抗体，所述两个专利的内容通过引用以其整体并入本文。
艾萨妥昔单抗的重链包含以下氨基酸序列：
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGYAQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQTYICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG(SEQ ID NO:10)
并且艾萨妥昔单抗的轻链包含以下氨基酸序列：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPDRFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC(SEQ ID NO:11)
可以使用重组方法产生抗CD38抗体。对于抗抗原抗体的重组产生，将编码所述抗体的核酸分离并插入可复制载体，用于进一步克隆(DNA的扩增)或用于表达。编码抗体的DNA可以使用常规程序(例如，通过使用能够与编码所述抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)容易地分离和测序。许多载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下各项中的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。载体通常被转化至适合于表达核酸的宿主细胞中。在一些实施方案中，宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在一些实施方案中，真核细胞是哺乳动物细胞。有用的哺乳动物宿主细胞系的例子是用SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(293细胞或被亚克隆用于在悬浮培养物中生长的293细胞，Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)；小鼠支持细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1，ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)；buffalo大鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；和人肝细胞瘤系(HepG2)。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，如NS0和Sp2/0。对于适合抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki和Wu,Methodsin Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo,编辑,Humana Press,托托瓦市,新泽西州,2003),第255-268页。可使用例如羟基磷灰石色谱、疏水相互作用色谱、凝胶电泳、透析和亲和色谱来纯化由细胞制备的抗CD38抗体，其中亲和色谱是通常优选的纯化步骤之一。通常，制备用于研究、测试和临床应用的抗体的各种方法是本领域已确立的，与上述方法一致，和/或被本领域技术人员认为是适当的。
治疗方法
包括来自250ml固定体积的抗CD38抗体的静脉内输注的治疗
本文提供将抗CD38抗体给予(例如，安全地给予)有需要的个体(例如，人个体)的方法，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体给予10mg/kg(例如，至少10mg/kg)剂量的抗CD38抗体(例如，如下抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3)，其中所述抗CD38抗体的每个剂量是在250ml的体积中。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，在通过静脉内输注给予抗CD38抗体期间或之后，所述个体没有经历输注反应(IR)，其中所述抗CD38抗体是在250ml的体积中。在一些实施方案中，所述个体在通过静脉内输注给予抗CD38抗体期间或之后仅经历轻度IR，其中所述抗CD38抗体是在250ml的体积中。(关于IR和轻度IR的特征的其他细节提供于本文中的其他地方。)
本文提供在个体(例如，人个体)中治疗多发性骨髓瘤(如复发性多发性骨髓瘤或复发性且难治性多发性骨髓瘤)或延迟所述多发性骨髓瘤的进展的方法，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体给予10mg/kg(例如，至少10mg/kg)的抗CD38抗体(例如，如下抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3)，其中每次输注是在250ml的体积中。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的剂量是20mg/kg。
在一些实施方案中，在第一个28天周期中将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)给予所述个体。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天中的每一天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中给予所述个体。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且在前一小时后将输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.2、6.3、6.4或6.5小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约3.3与约6.1小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约3.2与5.5小时之间，如在约3.36与约5.32小时之间。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约3.8与4.2小时之间，如约3.94小时。在一些实施方案中，输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将输注速率增加50ml/hr，持续下一个30分钟，并且其中在前60分钟后将输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.5与约3.5小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.4与2.7小时之间，如在约1.52与约2.6小时之间。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.5与2.0小时之间，如约1.88小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.2与约3.4小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.03与约1.87小时之间。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天，输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.27小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.1与约2小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.18与约1.52小时之间。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.27小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在一个或多个后续28天周期中(例如，在第一个28天周期后)，在每个后续28天周期的第1天和第15天中的每一天，将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量进一步给予，其中所述抗CD38抗体是在250ml的体积中。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.1与约1.6小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.19与约1.41小时之间。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.27小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第15天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第15天将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第15天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.2与约1.6小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.2与约1.46小时之间。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.27小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天或之后(例如，包括第一个28天周期的第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天或之后(例如，包括第一个28天周期的第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间在约0.7与约3.4小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第15天或之后(例如，包括第一个28天周期的第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.13与约1.53小时之间。在一些实施方案中，在每个后续28天周期(例如，在第一个28天周期后)的第1天，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.25小时。
在一些实施方案中，在第一输注(例如，在第一个28天周期的第1天)后，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过0.5小时。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天之后(例如，包括第一个28天周期的第8天、第15天和第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5小时。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天或之后(例如，包括第一个28天周期的第15天或第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5小时。
本文还提供将抗CD38抗体安全地给予有需要的人个体的方法，所述方法包括通过静脉内输注(即，第一静脉内输注)给予至少第一10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在安全地给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一些实施方案中，在所述抗CD38抗体的输注期间或之后，所述个体没有经历3级或更高级的IR。在安全地给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一些实施方案中，在所述抗CD38抗体的第二输注或后续输注期间或之后，所述个体没有经历2级或更高级的IR。
在一些实施方案中，10mg/kg剂量(即，例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量的第一剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注是在250ml的体积中，并且在前一小时内是以25mL/小时的输注速率给予所述个体，其中在前一小时后将输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注是在250ml的体积中，并且在前30分钟是以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.2、6.3、6.4或6.5小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注的持续时间在约3.3与约6.1小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注的持续时间在约3.2与5.5小时之间，如在约3.36与约5.32小时之间。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注的持续时间在约3.8与4.2小时之间，如约3.94小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第一输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，将第二10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)通过静脉内输注(即，第二静脉内输注)给予有需要的个体，其中所述抗CD38抗体是在250ml的体积中。
在一些实施方案中，10mg/kg剂量(即，例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量的第二剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二静脉内输注是在250ml的体积中，并且在前30分钟内是以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(即，例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量的第二剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二静脉内输注在250ml的体积中，并且在前30分钟内是以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二静脉内输注在250ml的体积中，并且在前30分钟内是以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注的持续时间在约1.5与约3.5小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注的持续时间在约1.4与2.7小时之间，如在约1.52与约2.6小时之间。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注的持续时间大约在约1.5与2.0小时之间，如约1.88小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，第三10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)是在250ml体积中，并且是通过静脉内输注(即，第三静脉内输注)给予有需要的个体。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(即，例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量的第三剂量)的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第三输注是在250ml的体积中，并且是以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第三输注在250ml的体积中，并且在前30分钟内是以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第三输注的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，第三10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1.2与约3.4小时之间，包括该范围内的任何值。在一些实施方案中，第三10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.03与约1.87小时之间。在一些实施方案中，第三10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注的持续时间在约1与1.5小时之间，如约1.27小时。在一些实施方案中，10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第三输注的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第三静脉内输注后将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续静脉内输注给予所述个体，其中所述一次或多次后续输注中的每一次将10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)(例如，第四剂量、第五剂量、第六剂量等)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)提供给有需要的个体，并且其中所述抗CD38抗体的一次或多次后续输注中的每一次是在250ml的体积中。所述一次或多次后续输注包括但不限于例如第四输注、第五输注、第六输注等。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注各自是在250ml的体积中，并且各自是以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注各自是在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)为止。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注中的每一次的持续时间不超过以下各项中的任一项：约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注中的每一次的持续时间在约0.7与约3.4小时之间，如在约1.1与约1.6小时之间，包括这些值内的任何值。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注中的每一次的持续时间在约1与2小时之间，如在约1.13与约1.53之间，或在约1.19与约1.41小时之间，包括这些范围内的任何值。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注中的每一次的持续时间大约在约1与1.5小时之间，如约1.27小时或1.25小时。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的一次或多次后续输注中的每一次的持续时间包括在输注完成之前的暂时中断。
在一些实施方案中，在第一输注(例如，在第一个28天周期的第1天)后，提供10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过0.5小时。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天之后(例如，包括第一个28天周期的第8天、第15天和第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，提供10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过约0.5小时。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天或之后(例如，包括第一个28天周期的第15天或第22天以及每个后续28天周期的第1天和第15天)，提供10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg剂量、或20mg/kg剂量)的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的每次输注的持续时间不超过约0.5小时。
在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中给予(例如，静脉内输注)所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)期间或之后，所述个体没有经历输注反应(IR)。在一些实施方案中，以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中给予(例如，通过静脉内输注)所述抗CD38抗体在给予期间或之后没有使所述个体经历IR。在一些实施方案中，在输注所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)期间或之后，所述个体没有经历3级或更高级的IR。在一些实施方案中，在所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注期间或之后，所述个体没有经历IR。在一些实施方案中，在所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二输注期间或之后，或者在所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的后续输注中，所述个体没有经历IR。IR是指以对抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的静脉内输注的不良反应为特征的障碍。IR可能在输注期间或在输注的24小时(如从输注开始时起24小时)内发生。IR的体征或症状包括以下各项中的一种或多种：感觉异常、胸痛、咳嗽、鼻塞、喷嚏、咽喉刺激、瘙痒、晕厥、潮红、发冷、发热、荨麻疹、血管性水肿、皮疹、皮肤反应、发痒、斑状丘疹、心动过速、低血压、呼吸困难、恶心、呕吐、头痛、背痛、胸部不适或非心源性胸痛、腹痛、腹部绞痛、支气管痉挛、喉痉挛、哮鸣、呼吸道充血、多汗和红斑。(其他细节参见例如，Doessegger等人(2015)Clin&Trans Immunol.4(7):e39。)因此，在一些实施方案中，所述个体没有经历这些体征或症状中的任何一种或多种。
在一些实施方案中，所述个体接受(例如，需要)前驱用药，即，在输注所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)之前给予用于预防或最小化IR的目的的药物。在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中输注所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)之前，所述个体接受使用以下各项中的一种或多种的前驱用药用于预防或最小化IR的目的：镇痛药(例如，对乙酰氨基酚或扑热息痛)、H2拮抗剂或抗酸药(如雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎剂(如皮质类固醇或非类固醇抗炎药)、和/或抗组胺药(如苯海拉明、西替利嗪、异丙嗪、右氯苯那敏)。
在一些实施方案中，所述个体不接受(例如，需要)前驱用药，即，在输注所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)之前出于预防或最小化IR的目的给予的药物。在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中输注所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)之前，所述个体不接受(例如，需要)使用以下各项中的一种或多种的前驱用药用于预防或最小化IR的目的：镇痛药(例如，对乙酰氨基酚或扑热息痛)、H2拮抗剂或抗酸药(如雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎剂(如皮质类固醇或非类固醇抗炎药)、和/或抗组胺药(如苯海拉明、西替利嗪、异丙嗪、右氯苯那敏)。在一些实施方案中，在完成所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的输注后，所述个体不接受(例如，需要)用于预防或最小化IR的药物(例如，预防性用药)。在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中给予(例如，静脉内输注)所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)后，所述个体没有经历延迟的输注反应。在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量在250ml的体积中给予(例如，静脉内输注)所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中约任一时间内，所述个体没有经历延迟的输注反应。在一些实施方案中，在250ml体积中的第一、第二、第三、第四和/或第五输注之前，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的前驱用药或预防性用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第一、第二、第三和/或第四输注之前，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的前驱用药或预防性用药。在一些实施方案中，在开始250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第四输注之前，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的前驱用药或预防性用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第三输注后的任何输注开始之前，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的前驱用药或预防性用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的任何输注之前，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的前驱用药或预防性用药。在一些实施方案中，所述个体不接受(例如，需要)在后用药(post-medication)，即，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)的输注完成后(例如，在输注完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，给予用于预防或最小化IR的目的的药物。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg剂量的所述抗CD38抗体(例如艾萨妥昔单抗)的输注完成后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内，所述个体不接受(例如，需要)在后用药，例如用于预防或最小化IR的目的。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第一、第二、第三、第四和/或第五输注完成后(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的在后用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第一、第二、第三和/或第四输注完成后(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的在后用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第四输注完成后(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的在后用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的第三输注之后的任何输注完成后(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的在后用药。在一些实施方案中，在250ml体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)剂量的抗CD38抗体的任何输注完成后(例如，在完成的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、6.0、9.0、12.0、18.0、21.0或24.0小时(包括这些值之间的任何范围)中至少约任一时间内)，所述个体不接受(例如，需要)例如如上所述的在后用药。在一些实施方案中，在以10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的剂量以250ml的体积输注所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)之前，所述个体不接受使用以下各项中的任何一种或多种的前驱用药或在后用药用于预防或最小化IR的目的：镇痛药(例如，对乙酰氨基酚或扑热息痛)、H2拮抗剂或抗酸药(如雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑或埃索美拉唑)、抗炎剂(如皮质类固醇或非类固醇抗炎药)、和/或抗组胺药(如苯海拉明、西替利嗪、异丙嗪、右氯苯那敏)。
在一些实施方案中，在给予所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)后，所述个体经历轻度IR。在一些实施方案中，轻度IR是不超过1级或2级IR，如在国家癌症研究院的不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events)4.03版(NCI-CTCAEv.4.03)中所定义。NCI-CTCAE v.4.03可在evs(dot)nci(dot)nih(dot)gov/ftp1/CTCAE/About(dot)html在线公开获得。在一些实施方案中，如果所述个体经历轻度短暂反应(例如，本文所述的体征/症状中的一种或多种，如在开始输注的24小时内)，其中不指示中断输注和/或其中不指示干预，则IR是1级IR。在一些实施方案中，如果所述个体经历反应(例如，本文所述的体征/症状中的一种或多种，如在开始输注的24小时内)，其中中断输注和/或其中指示干预，并且其中所述个体对治疗(即，对IR的一种或多种体征或症状(如本文所述的那些)的治疗)及时反应，如在针对IR的治疗的2、4、6、8、10、12、14、16、18、20或24小时(包括这些值之间的任何范围)中约任一时间内反应，则IR是2级IR。在一些实施方案中，针对IR的治疗包括以下各项中的一种或多种：短期中断输注、给氧、给予支气管扩张药、给予皮质类固醇、给予组胺阻断剂、以及以较慢速率重新开始输注。
在一些实施方案中，在250ml固定体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的第一静脉内输注期间或之后，例如，在第一个28天周期的第1天输注期间，所述个体经历轻度IR(例如，1级或2级IR)。在一些实施方案中，在250ml固定体积中的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第二或后续输注期间，所述个体未经历IR(或未经历另一IR)。例如，在一些实施方案中，在第一个28天周期的第8天、第15天和第22天中的任一天以及在任何后续28天周期的第1天和第15天中的任一天，在250ml固定体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的输注期间，所述个体未经历IR(或未经历另一IR)。
在一些实施方案中，在例如根据本文所述的方法以250ml体积输注抗CD38抗体后，所述个体没有经历中度或严重IR。在一些实施方案中，所述个体没有经历如国家癌症研究院的不良事件通用术语标准4.03版(NCI-CTCAE v.4.03)中所定义的3级、4级或5级的IR。在一些实施方案中，如果所述个体经历延长的IR体征/症状(如本文所述)并且没有对针对IR的药物和/或对中断输注快速反应，则IR是3级IR。在一些实施方案中，如果所述个体在初始改进后经历IR体征/症状(如本文所述)的复发，则IR是3级IR。在一些实施方案中，如果个体因为IR体征/症状(如本文所述)而需要住院，则IR是3级IR。在一些实施方案中，如果体征/症状(如本文所述)危及生命和/或需要紧急干预，则IR是4级IR。在一些实施方案中，如果IR体征/症状导致死亡，则IR是5级IR。
在一些实施方案中，在250ml固定体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的第四静脉内输注期间或之后，所述个体没有经历任何等级的IR(例如，1级、2级、3级、4级或5级IR)。另外地或可替代地，在一些实施方案中，在第四静脉内输注后250ml固定体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的任何静脉内输注期间或之后，所述个体没有经历任何等级的IR(例如，1级、2级、3级、4级或5级IR)。在一些实施方案中，在250ml固定体积中的所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的第四输注期间或第四输注后的输注期间，所述个体未经历IR(或未经历另一IR)。例如，在一些实施方案中，在第一个28天周期的第22天以及在任何后续28天周期(即，在第一个28天周期后)的第1天和第15天中的任一天，在250ml固定体积中的10mg/kg(例如，至少10mg/kg、或20mg/kg)的所述抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的输注期间，所述个体未经历IR(或未经历另一IR)。
在一些实施方案中，在固定的250ml体积中并且被给予所述个体的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的剂量在治疗期间不被减小，例如，无论所述个体是否经历IR。
在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)是在包含约20mg/mL抗体、约20mM组氨酸、约10％(w/v)蔗糖、约0.02％(w/v)聚山梨酯80的配制品(pH 6.0)中。在一些实施方案中，本文所述的抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)是在包含约20mg/mL抗体、约100mg/mL蔗糖、2.22mg/mL组氨酸盐酸盐一水合物、约1.46mg/ml组氨酸和约0.2mg/ml聚山梨酯80的配制品中。在一些实施方案中，所述配制品包含注射用水(WFI)，如无菌注射用水(SWFI)。在一些实施方案中，所述配制品是无菌的。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包含5ml配制品(即，100mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，单次使用的5ml配制品是在例如配备有橡胶塞的I型6mL无色透明玻璃小瓶中提供。在一些实施方案中，已确定所述小瓶的填充体积以确保取出5mL。在一些实施方案中，填充体积是5.4mL。在一些实施方案中，所述配制品的单次使用包含25ml配制品(即，500mg抗CD38抗体)。在一些实施方案中，单次使用的25ml配制品是在例如配备有橡胶塞的30mL无色透明玻璃小瓶中提供。在一些实施方案中，已确定所述小瓶的填充体积以确保取出25mL。在一些实施方案中，在约2℃与约8℃之间的温度下以及避光的情况下，所述配制品稳定至少约6、12、18、24、30或36个月，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，稀释所述配制品用于在0.9％氯化钠、5％葡萄糖或5％右旋糖中输注。在一些实施方案中，在约2℃与约8℃之间，稀释的输注溶液稳定长达约6、12、18、24、30、36、42或48小时，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在约2℃与约8℃之间储存(例如，持续长达约6、12、18、24、30、36、42或48小时，包括这些值之间的任何范围)后是稳定的，并且在室温下另外稳定8小时(包括输注时间)。在一些实施方案中，用于输注的稀释溶液在光存在下是稳定的。在一些实施方案中，储存用于输注的稀释溶液的袋是由以下各项制造的：聚烯烃(PO)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、具有二(乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)的聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。在一些实施方案中，用于输注的管道是由PE、PVC(具有或不具有DEHP)、聚丁二烯(PBD)或聚氨酯(PU)制造的，具有管内过滤器(聚醚砜(PES)、聚砜或尼龙)。
对于给予患者，将适当体积的艾萨妥昔单抗稀释于0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖或5％右旋糖的输注袋中。在输注袋中储存不需要避光。将研究性医药产品在+2℃至+8℃下储存。
在一些实施方案中，提供静脉内(IV)袋，其含有250ml的10mg/kg剂量(例如，至少10mg/kg，或20mg/kg)的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的10mg/kg剂量是基于要给予所述抗CD38抗体的患者的体重来计算的。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)从浓缩的配制品(例如，本文所述的配制品)稀释至0.9％氯化钠、5％葡萄糖或5％右旋糖中。在一些实施方案中，所述袋含有在约360mg与约1600mg之间、在约450mg与约16000mg之间、在约450mg与1140mg之间、或在约450mg与约910mg之间，包括这些值之间的任何范围。
包括给予10mg/kg或20mg/kg剂量的抗CD38抗体的治疗
本文还提供在个体(例如，人个体)中治疗多发性骨髓瘤(如复发性多发性骨髓瘤或复发性且难治性多发性骨髓瘤)或延迟多发性骨髓瘤的进展的方法，所述方法包括在第一个28天周期中通过静脉内输注向所述个体给予抗CD38抗体(例如，如下抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3)，并且其中在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，将所述抗CD38抗体以10mg/kg的剂量给予。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第一个28天周期后的一个或多个后续28天周期中通过静脉内输注给予，其中在第一个28天周期后一个或多个后续28天周期中的每一个的第1天和第15天，将所述抗CD38抗体以10mg/kg的剂量给予。在一些实施方案中，治疗导致血清M蛋白从基线减少以下各项中的至少约任一项：40％、45％、50％、55％、60％、65％或大于65％。在一些实施方案中，治疗导致血清M蛋白从基线减少至少约52％。在一些实施方案中，在约两个治疗周期后，血清M蛋白水平减少。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含：含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体不与第二药物组合给予(即，所述抗CD38抗体是作为单一疗法给予)。
本文还提供在个体(例如，人个体)中治疗多发性骨髓瘤(如复发性多发性骨髓瘤或复发性且难治性多发性骨髓瘤)或延迟多发性骨髓瘤的进展的方法，所述方法包括在第一个28天周期中通过静脉内输注向所述个体给予抗CD38抗体(例如，如下抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3)，并且其中在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，将所述抗CD38抗体以20mg/kg的剂量给予。在一些实施方案中，将所述抗CD38抗体在第一个28天周期后的一个或多个后续28天周期中通过静脉内输注给予，其中在第一个28天周期后一个或多个后续28天周期中的每一个的第1天和第15天，将所述抗CD38抗体以20mg/kg的剂量给予。在一些实施方案中，治疗导致血清M蛋白从基线减少以下各项中的至少约任一项：40％、45％、50％、55％、60％、65％或大于65％。在一些实施方案中，治疗导致血清M蛋白从基线减少至少约52％。在一些实施方案中，在约两个治疗周期后，血清M蛋白水平减少。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体包含：含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体不与第二药物组合给予(即，所述抗CD38抗体是作为单一疗法给予)。
在一些实施方案中，所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或至少六种先前疗法(如7、8、9、10、11或12种先前疗法)。在一些实施方案中，针对多发性骨髓瘤的先前疗法是免疫调节药物(例如，来那度胺、泊马度胺和/或沙利度胺)。在一些实施方案中，所述个体是免疫调节药物难治的。在一些实施方案中，针对多发性骨髓瘤的先前疗法是蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米和/或伊沙佐米)。在一些实施方案中，所述个体是蛋白酶体抑制剂难治的。在一些实施方案中，所述个体接受使用免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的先前疗法。在一些实施方案中，免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂是组合给予。在一些实施方案中，免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂是在分开的疗法(例如，分开的治疗方案)期间给予。在一些实施方案中，所述个体是免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治的。
在一些实施方案中，所述个体具有至少一种高风险细胞遗传学异常(例如，在开始用抗CD38抗体治疗之前)。在一些实施方案中，所述至少一种高风险细胞遗传学异常选自：17p缺失/del(17p)(TP53)、t(4；14)易位(FGFR3/IGH)和t(14；16)易位(IGH/MAF)。在一些实施方案中，所述个体具有至少两种高风险细胞遗传学异常。在一些实施方案中，所述个体具有所有三种高风险细胞遗传学异常。
接受包含抗CD38抗体的治疗的个体的其他特征
在一些实施方案中，在最近先前疗法(或治疗线)(例如，在即将开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前的疗法(或治疗线))期间，所述个体显示进展性疾病。在一些实施方案中，在针对多发性骨髓瘤的最近先前疗法(或治疗线)(例如，在即将开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的治疗(包括给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗)之前的疗法(或治疗线))结束后60天内，所述个体显示进展性疾病(PD)。在一些实施方案中，进展性疾病(PD)是根据国际骨髓瘤工作组标准(参见例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensuscriteria for response and minimal residual disease assessment in multiplemyeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346；Durie等人(2006)“International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473；和本文中的表14)来定义的。在一些实施方案中，治疗线是单一药剂、或者两种或更多种药剂的组合的≥1个完整周期，或者包括干细胞移植的计划连续疗法。在一些实施方案中，如果符合以下3种情况中的任何1种，则认为给定治疗是新治疗线：
1.在先前线中止后开始新治疗线。如果治疗方案因为任何原因中止并且开始不同的方案，则可以认为所述不同方案是新治疗线。例如，如果方案中的所有药物都已经停止，则认为该给定方案已经被中止。例如，如果方案的一些但不是所有药物已经中止，则认为所述方案还没有中止。在一些实施方案中，中止、添加、取代或SCT的原因不影响如何计数治疗线。变化的原因可能包括例如计划疗法的结束、毒性、进展、缺少反应、反应不足。
2.在现有方案中无计划地添加或取代1种或多种药物。可以将由于任何原因无计划地添加新药物或转换成不同药物(或药物组合)认为是新治疗线。
3.干细胞移植(SCT)：在经历>1次SCT的患者中，除了在具有预定间隔(如3个月)的计划的串联SCT的情况下，可以将每次SCT(自体的或同种异体的)认为是新治疗线，不管所用调理方案是相同的还是不同的。通常，将计划的串联SCT认为是1个治疗线。通常将计划的诱导和/或巩固、用任何SCT维持(前线、复发、自体的或同种异体的)认为是1个治疗线。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤难以治疗。在一些实施方案中，所述个体患有难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是所有先前疗法(或先前治疗线)难治，但是至少对一种先前疗法(或治疗线)产生最小反应(MR)的个体。在一些实施方案中，最小反应(MR)是根据国际骨髓瘤工作组标准(参见例如，Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria for responseand minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”Lancet Oncol.17(8):e328-e346；Durie等人(2006)“International uniform response criteria formultiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473；和本文中的表14)来定义的。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是对先前疗法(或先前治疗线)无反应的个体。在一些实施方案中，对针对多发性骨髓瘤的疗法(或治疗线)“无反应”意味着，所述个体对针对多发性骨髓瘤的所述疗法(或治疗线)未能产生最小反应(MR)。在一些实施方案中，对针对多发性骨髓瘤的疗法(或治疗线)“无反应”意味着，所述个体在针对多发性骨髓瘤的所述疗法(或治疗线)期间显示进展性疾病。在一些实施方案中，患有难治性多发性骨髓瘤的个体是从针对多发性骨髓瘤的最后疗法结束起60天内显示进展性疾病的个体。
在一些实施方案中，针对多发性骨髓瘤的先前治疗(如来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂)对所述个体无效。在一些实施方案中，先前治疗“无效”意味着，在治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂治疗)进行中或在从治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂治疗)结束起60天内，所述个体显示疾病进展(例如根据表A中的标准)。在一些实施方案中，针对多发性骨髓瘤的先前治疗“无效”意味着，所述个体显示对治疗(如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂治疗)的部分反应(PR)或更好的反应(例如，根据表A中的标准)，但是在中止治疗(例如，如用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的治疗)后6个月内展现疾病进展。在一些实施方案中，针对多发性骨髓瘤的先前治疗“无效”意味着，在治疗方案(例如，含有来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)的治疗方案)的最少2个连续周期后，该个体发生毒性/不耐受。在一些实施方案中，对含有蛋白酶体的方案的不耐受是指个体(例如，在开始所述方案之前未患周围神经病变的个体)发生周围神经病变或神经性疼痛。在一些实施方案中，对含有来那度胺的方案的不耐受是指个体发生严重皮疹。
在一些实施方案中，所述个体患有复发性且难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患有复发性且难治性多发性骨髓瘤的个体是如下个体：从至少一种针对多发性骨髓瘤的先前疗法(或治疗线)复发，并且是针对多发性骨髓瘤的最近疗法(或治疗线)难治的。在一些实施方案中，患有复发性且难治性多发性骨髓瘤的个体是如下个体：从至少一种针对多发性骨髓瘤的先前疗法(或治疗线)复发，是针对多发性骨髓瘤的最近疗法(或治疗线)难治的，并且是针对多发性骨髓瘤的最近疗法(或治疗线)之前的一种或多种疗法(或治疗线)难治的。在一些实施方案中，患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的个体是在最近疗法(或治疗线)结束后60天内显示进展性疾病的个体。
在一些实施方案中，所述个体是最近先前疗法(或治疗线)难治的。
在一些实施方案中，所述个体患有复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)且具有可测量的疾病(例如，血清M蛋白≥0.5g/dL，使用血清蛋白免疫电泳测量；和/或尿液M蛋白≥200mg/24小时，使用尿蛋白免疫电泳测量；和/或血清游离轻链(FLC)(即，FLC测定≥10mg/dl(≥100mg/L)和异常血清FLC比率(<0.26或>1.65)))，所述个体已经接受至少2种先前疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米)，并且是最后治疗线(即，最近治疗线)难治的。在一些实施方案中，所述个体具有充足的肾、肝和骨髓功能。
在一些实施方案中，所述个体具有不良预后。在本文所提供的方法和用途的一些实施方案中，所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种先前疗法(或治疗线)，或者多于四种先前疗法(或治疗线)，例如，5、6、7、8、9、10或11种先前疗法(或治疗线)中的至少任一种。
在一些实施方案中，所述个体已经经历至少一种使用来那度胺的先前疗法(或治疗线)。在一些实施方案中，先前来那度胺疗法(或治疗线)包括来那度胺的至少两个连续周期。在一些实施方案中，先前来那度胺疗法(或治疗线)对所述个体无效(例如，无反应)。在一些实施方案中，先前来那度胺疗法(或治疗线)无效的个体在使用来那度胺的疗法(或治疗线)期间未产生至少最小反应(MR)。在一些实施方案中，先前来那度胺疗法(或治疗线)无效的个体在使用来那度胺的疗法(或治疗线)期间显示进展性疾病(PD)。如本文其他地方所述，在一些实施方案中，“最小反应”和“进展性疾病”是根据以下文献中的标准评估的：Kumar等人(2016)“International Myeloma Working Group consensus criteria forresponse and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.”LancetOncol.17(8):e328-e346；以及Durie等人(2006)“International uniform responsecriteria for multiple myeloma.Leukemia.20:1467-1473(还参见本文中的表14)。在一些实施方案中，在针对多发性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或之后的疗法(或治疗线)期间(即，在包括给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前)，给予先前来那度胺疗法。在一些实施方案中，所述个体是来那度胺难治的。在一些实施方案中，将先前来那度胺作为单一药剂给予个体。在一些实施方案中，将先前来那度胺与至少一种另外的药剂结合给予所述个体。
在一些实施方案中，所述个体已经经历使用蛋白酶体抑制剂的至少一种先前疗法(或至少一个先前治疗线)。在一些实施方案中，所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，使用蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或治疗线)包括蛋白酶体抑制剂的至少两个连续周期。在一些实施方案中，先前蛋白酶体抑制剂疗法(或先前治疗线)对所述个体无效(例如，无反应)。在一些实施方案中，使用蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或治疗线)无效的个体在使用蛋白酶体抑制剂的疗法(或治疗线)期间未产生至少最小反应(MR)。在一些实施方案中，使用蛋白酶体抑制剂的先前疗法(或治疗线)无效的个体在使用蛋白酶体抑制剂的疗法(或治疗线)期间显示进展性疾病(PD)。在一些实施方案中，在针对多发性骨髓瘤的第一、第二、第三、第四、第五、第六和/或之后的疗法(或治疗线)期间(即，在包括给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前)，给予先前蛋白酶体抑制剂疗法。在一些实施方案中，所述个体是蛋白酶体抑制剂(例如，如一种或多种蛋白酶体抑制剂)难治的。在一些实施方案中，将先前蛋白酶体抑制剂疗法作为单一药剂给予所述个体。在一些实施方案中，将先前蛋白酶体抑制剂疗法与至少一种另外的药剂结合给予所述个体。
在一些实施方案中，所述个体已经接受至少两种先前疗法(或治疗线)，所述先前疗法包括来那度胺(如本文中其他地方所述)和蛋白酶体抑制剂(如本文中其他地方所述)。在一些实施方案中，在最近先前疗法进行中或在最近先前疗法完成后(例如，在包括给予抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前)，所述个体也显示疾病进展。在一些实施方案中，将来那度胺和蛋白酶体抑制剂组合给予所述个体。在一些实施方案中，所述个体先前产生对来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂(单独或组合给予)的部分反应(PR)或更大反应，但是在使用来那度胺和/或蛋白酶体抑制剂的所述疗法(或治疗线)结束的6个月内显示进展性疾病(PD)。
在一些实施方案中，所述个体已经接受使用泊马度胺的先前疗法(或至少一个先前治疗线)。
在一些实施方案中，所述个体患有呼吸障碍、胸部障碍和/或纵隔障碍。在一些实施方案中，所述个体患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前，所述个体被诊断患有COPD。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之后，所述个体发生和/或被诊断患有COPD。在一些实施方案中，所述个体患有哮喘。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前，所述个体被诊断患有哮喘。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之后，所述个体发生和/或被诊断患有哮喘。在一些实施方案中，所述个体患有(例如，经历)支气管痉挛。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前，所述个体经历支气管痉挛。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之后，所述个体发生支气管痉挛。在一些实施方案中，所述个体患有以下各项中的一种或多种：支气管过敏、咳嗽、呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、气肿、缺氧、肺浸润、口咽痛、胸腔积液、胸膜痛、肺栓塞、肺动脉高压、变应性鼻炎和鼻漏。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之前，所述个体经历以下各项中的一种或多种：支气管过敏、咳嗽、呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、气肿、缺氧、肺浸润、口咽痛、胸腔积液、胸膜痛、肺栓塞、肺动脉高压、变应性鼻炎和鼻漏。在一些实施方案中，在开始包括给予所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)的本文所述治疗之后，所述个体发生以下各项中的一种或多种：支气管过敏、咳嗽、呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、气肿、缺氧、肺浸润、口咽痛、胸腔积液、胸膜痛、肺栓塞、肺动脉高压、变应性鼻炎和鼻漏。
在一些实施方案中，所述个体未患原发性难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，患有原发性难治性多发性骨髓瘤的个体是在疾病过程期间从未对任何疗法(或治疗线)产生至少最小反应(MR)的个体。在一些实施方案中，所述个体未患仅游离轻链(FLC)可测量的疾病。在一些实施方案中，所述个体没有接受使用抗CD38抗体的先前治疗。在一些实施方案中，所述个体没有接受使用艾萨妥昔单抗的先前疗法(或先前治疗线)。在一些实施方案中，在使用抗CD38抗体的先前疗法(或先前治疗线)期间，所述个体没有显示进展性疾病(PD)。在一些实施方案中，在使用抗CD38抗体的疗法(或治疗线)结束后60天内，所述个体没有显示PD。在一些实施方案中，所述个体没有接受使用泊马度胺的先前疗法(或先前治疗线)。在一些实施方案中，所述个体没有接受先前同种异体造血干细胞移植。
在一些实施方案中，所述个体的年龄小于65岁。在一些实施方案中，所述个体的年龄在65岁与小于75岁之间。在一些实施方案中，所述个体的年龄是75岁或更大。在一些实施方案中，所述个体是女性(例如有生育能力的育龄女性)。在一些实施方案中，所述个体的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态得分不大于0、不大于1、或者不大于2。在一些实施方案中，根据多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS)，所述个体处于I期、II期或III期。
单一药剂和组合治疗
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法包括给予作为单一药剂(例如，作为单一疗法)的抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是与至少一种另外的药剂(如两种或更多种另外的药剂)结合给予。所述另外的药剂可以是小分子药物或生物制品，如抗体。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含免疫调节药物
Figure BDA0003460483530000431
在一些实施方案中，与抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)结合给予的
Figure BDA0003460483530000432
是沙利度胺、来那度胺和/或泊马度胺。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)和免疫调节药物是进一步与皮质类固醇(例如，地塞米松或泼尼松)结合给予。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)是与来那度胺和地塞米松结合给予。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)是与泊马度胺和地塞米松结合给予。在一些实施方案中，抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)、免疫调节药物(例如来那度胺)和皮质类固醇(例如，地塞米松)是进一步与抗凝血剂(例如，阿司匹林、华法林或肝素)结合给予。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，与所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)结合给予的所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸伊沙佐米、玛利佐米和/或奥洛佐米。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)和所述蛋白酶体抑制剂是进一步与皮质类固醇(例如，地塞米松或泼尼松)结合给予。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)和所述蛋白酶体抑制剂是与
Figure BDA0003460483530000441
(例如，沙利度胺、来那度胺和/或泊马度胺)结合给予。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是与卡非佐米、来那度胺和地塞米松结合给予。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是与硼替佐米、来那度胺和地塞米松结合给予。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)和所述蛋白酶体抑制剂是进一步与烷基化剂(例如，包括但不限于环磷酰胺、环磷酰胺一水合物、苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、美法仑氟芬胺、盐酸美法仑、噻替派、曲奥舒凡)结合给予。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)是与硼替佐米、来那度胺和地塞米松结合给予。
另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)，例如但不限于帕比司他或乳酸帕比司他)。另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含蒽环类药物，例如但不限于柔红霉素、多柔比星、盐酸多柔比星、伊达比星、脂质体盐酸多柔比星、米托蒽醌、聚乙二醇化脂质体多柔比星或聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星。另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含皮质类固醇，例如但不限于倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、甲基泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松。另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂包含长春花生物碱，例如但不限于长春新碱或硫酸长春新碱。
制品或试剂盒
在本发明的另一个实施方案中，提供包含抗CD38抗体(诸如艾萨妥昔单抗)的制品或试剂盒。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒还包含包装插页，所述包装插页包含在已经接受针对多发性骨髓瘤的至少两种先前疗法(例如，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的个体中使用抗CD38抗体(例如，艾萨妥昔单抗)治疗多发性骨髓瘤(例如，难治性多发性骨髓瘤或复发性且难治性多发性骨髓瘤)或延迟多发性骨髓瘤的进展的说明书。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒还包含包装插页或标签，所述包装插页或标签包含根据本文所述的方法给予抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的一个或多个10mg/kg剂量的说明书，其中每个剂量是在250ml的体积中。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒还包含包装插页或标签，所述包装插页或标签包含给予20mg/kg抗CD38抗体(如艾萨妥昔单抗)的说明书。
说明书被视为足以使得本领域技术人员能够实施本发明。除了本文所示和所述的那些修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言从上文的描述将变得清楚并且落入所附权利要求的范围内。本文引用的所有公开、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其整体特此并入。
实施例1A：用于评价与泊马度胺和地塞米松组合的艾萨妥昔单抗短持续时间固定体积输注用于复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的初步结果.
该实施例描述多中心、开放标签、非比较性1b期研究，所述研究评估在患有复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的患者中使用固定输注体积的与泊马度胺和地塞米松(Pd)组合的艾萨妥昔单抗(I)的简化输注给予，所述患者先前已经暴露于蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物并且对于最近疗法是复发性/难治性的。
I.研究目标
该研究的主要目标是评价与泊马度胺和地塞米松(Pd)组合的从固定输注体积给予的艾萨妥昔单抗(I)的可行性，如通过≥3级输注反应(IR)的发生所评估。
该研究的次要目标是：(1)评价以固定输注体积与Pd组合给予艾萨妥昔单抗的输注持续时间；(2)评价与以固定体积的艾萨妥昔单抗给予组合的Pd的安全性特征；(3)评价与Pd组合的艾萨妥昔单抗的免疫原性；和(4)基于国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准和在RRMM患者中的反应持续时间(参见表14)(Kumar等人,(2016)Lancet Oncol.17(8):e328-e346；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiplemyeloma.Leukemia.20:1467-1473.)描述艾萨妥昔单抗与Pd的组合在总体反应率(ORR，即，CR+VGPR+PR)和临床受益率(CBR，即，CR+VGPR+PR+MR)方面的功效。
该研究的探索性目标是：(1)研究多发性骨髓瘤分子亚型(如通过细胞遗传学所定义)和临床反应；(2)研究免疫遗传决定簇、免疫表型与临床反应的参数之间的关系；(3)评估实现完全反应(CR)的患者的最小残留疾病(MRD)并与临床结果(参见表14)相关联；和(4)研究在免疫电泳和免疫固定测定中艾萨妥昔单抗对M蛋白评估的潜在干扰。
II.研究群体
A.纳入标准
如果患者满足所有以下标准，则考虑将合格患者纳入该研究中：
●患者先前已经基于标准准则被诊断患有多发性骨髓瘤(MM)，并且因为MM已经在根据IMWG标准的反应后复发而需要治疗。
●患者接受至少两种先前疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，并且在最后疗法时或在最后疗法完成后已经显示疾病进展。
●患者患有定义为以下各项中的至少一种的可测量疾病：
○血清M蛋白≥0.5g/dL(≥5g/L)。
○尿液M蛋白≥200mg/24小时。
○血清游离轻链(sFLC)测定：涉及FLC测定≥10mg/dL(≥100mg/L)和异常血清FLC比率(<0.26或>1.65)。
●招募到该试验中的所有患者都予以登记并遵守POMALYST REMSTM程序的所有要求(www(dot)pomalystrems(dot)com)。
B.排除标准
符合以下标准中的任一项的患者对于该研究是不合格的：
●男性或女性患者的年龄小于18岁。
●在招募前3年内诊断为另一种恶性肿瘤或对其治疗的患者，但完全切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌(原位恶性肿瘤)或治愈性疗法后的低风险前列腺癌除外。
●东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态得分大于2，或预期寿命小于或等于3个月的患者。
●临床实验室排除标准：如果筛选实验室结果如下，则排除患者：
○绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)<1000个细胞/μl(1.0x 109/L)。在先前7天内无法使用生长因子。
○天冬氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)或丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)≥2.5x正常值上限(ULN)。
○在先前7天中没有血小板输注的情况下血小板计数<50 000个细胞/μl(50x109/L)。
○总胆红素>1.5x ULN。
○根据MDRD方程使用<30mL/min计算的肌酸酐清除率(CrCl)：
■肾小球滤过率(mL/min/1.73m2)＝175x(Scr)-1.154x(年龄)-0.203x(0.742，如果是女性)x(1.212，如果是非裔美国人)，其中Scr是血清肌酸(以mg/dL计)并且年龄是以岁计。
○高于ULN范围的血清钙(针对白蛋白矫正)水平。如果用标准治疗使高钙血症恢复正常，则允许高钙血症的治疗并且允许在该研究中招募患者。
●最初对使用任何抗CD38单克隆抗体(MoAb)的先前疗法是难治或不耐受的，或者在作为最后疗法给予的抗CD38 MoAb期间(在实现≥MR的反应后)具有疾病进展。
●在14天或研究药物的5个半衰期(以较长者为准)内接受任何研究药物。
●在14天内的先前抗癌疗法。
●根据NCI CTC AE v.4.03未从先前治疗消退的任何>1级的不良反应。允许脱发或无疼痛的≤2级的周围神经病变的存在。
●用于活动性移植物抗宿主病(GVHD)的先前同种异体干细胞移植，或者在纳入试验之前最后2个月中正在进行免疫抑制疗法。
●每天需要皮质类固醇(相当于10mg/天泼尼松持续超过连续7天，吸入式皮质类固醇除外，并且患者正在针对肾上腺功能不全进行治疗/替代疗法)。
●已知患者为人免疫缺陷病毒(HIV)阳性、乙型肝炎表面抗原阳性，或者患有活动性丙型肝炎感染。
●任何临床上显著的、不受控的医学病症，根据研究者的看法，所述医学病症会对患者造成过大风险或者可能会干扰依从性或对研究结果的解释。
●针对先前
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的多形红斑或严重过敏史。
●对
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地塞米松、蔗糖、组氨酸(作为碱和盐酸盐)和聚山梨酯80或研究疗法的任何组分的过敏或不耐受史，其不适合使用类固醇和H2阻断剂的前驱用药或者将禁止使用这些药剂的进一步治疗。
●对硼和或甘露醇过敏(即，在研究性医药产品(IMP)和/或非研究性医药产品(NIMP)含有硼和/或甘露醇的情况下)。
●不能耐受血栓预防药。
III.研究设计
A.主要终点
该研究的主要终点是在与Pd组合的来自固定输注体积的艾萨妥昔单抗的前六次输注期间报告的≥3级的IR的发生率。
B.次要终点
该研究的次要终点是：
i.输注时间的持续时间
测量从艾萨妥昔单抗输注开始到艾萨妥昔单抗输注结束的输注持续时间，不考虑临时停止/中断。
ii.安全性和免疫原性
通过收集治疗紧急不良事件(TEAE)以及实验室参数(血液学、生物化学和尿分析)、生命体征(心率、血压和体重)、ECG、身体检查和ECOG PS的变化来评估安全性。关于针对艾萨妥昔单抗的人抗药物抗体(ADA)的存在评估患者。将不良事件定义为被给予药物产品的患者中的任何不幸的医疗事件，并且所述不良事件不一定与研究治疗具有因果关系。
iii.功效
根据更新的IMWG反应标准(参见Kumar S.等人,Lancet Oncol.2016；17(8):e328-e46；Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiplemyeloma.Leukemia.20:1467-1473；和本文中的表14)评估功效，以评价具有客观反应的患者的百分比(总体反应率)，以及使用IMWG定义的反应标准的临床受益反应率(CBR)，和反应持续时间。
C.探索性终点
针对基因组分析和多发性骨髓瘤分子亚型(使用细胞遗传学)分析骨髓和/或血液样品，并且针对CD38 mRNA的水平分析骨髓。将这些标记与临床反应相关联。另外，针对与临床反应相关的免疫遗传决定簇(如Fc多态性、人白细胞抗原(HLA)和杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)等)，对血液样品进行细胞遗传学分析。还评估外周血中的免疫表型(如B细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞子集)与临床反应的参数的相关性。最后，在CR患者中通过测序评估MRD，并将其与临床结果相关联。
D.统计学方法
所报告的≥3级的IR的发生率决定了样品大小。对于总共约40名患者，如果95％CI的下界>5.5％；即，如果≥6名患者具有≥3级的IR，则不会认为艾萨妥昔单抗的所述固定输注体积是可行的。
对所有分析的统计学评价都是描述性的并且是基于所治疗的所有患者来进行，所述患者完成了至少6次艾萨妥昔单抗输注或提前终止研究治疗(决定性的治疗结束)。使用可用数据的数量、平均值、标准差、中值、最小值和最大值来总结连续数据。使用患者的数量和百分比来总结分类和顺序数据。使用Clopper-Pearson方法以95％置信区间分析，对于IR评估可评价的患者中，在前六次艾萨妥昔单抗输注内具有≥3级的IR的患者的数量(百分比)。
E.研究参与的持续时间
单独患者的研究持续时间包括长达21天的用于纳入的筛选阶段。治疗阶段持续直到疾病进展、不可接受的AE或其他中止原因为止。在最后使用研究性医药产品/非研究性医药产品(IMP/NIMP)后追踪患者最少30天，或者在未消退的IMP/NIMP相关不良事件(AE)的情况下追踪患者超过30天。对于所有患者，在随访阶段期间追踪在研究治疗中止时正在发生的任何研究治疗相关的不良事件以及所有严重不良事件(SAE)(不考虑它们与研究治疗的因果关系)，直到消退或稳定为止。主要分析截止日期出现在最后招募的患者完成六次输注时。最终分析截止日期是最后招募的患者的第一剂量的日期之后10个月。
在10个周期后，不收集样品用于ADA分析。如果最后的ADA样品呈阳性或是不确定的，在3个月后进行另外的ADA采样。即使所述3个月样品呈阳性，也不进行进一步ADA采样。
F.固定体积输注时间表
如图1中所示，在一步式过程中以10mg/kg的所选剂量从250mL的固定体积用以ml/h表示的输注速率静脉内(IV)给予艾萨妥昔单抗。在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予固定体积。在每个后续28天周期期间，在第1天和第15天给予固定体积。在每个周期之前测量患者体重，以允许计算艾萨妥昔单抗剂量。在每个28天周期的第1-21天口服给予泊马度胺。在每个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天口服或静脉内给予地塞米松。在将地塞米松作为前驱用药的部分共给予时，将其在给予艾萨妥昔单抗之前口服或静脉内给予。如下文更详细地描述，所有患者都接受针对过敏反应的治疗前预防。
在前六次艾萨妥昔单抗输注期间评估3级或更高级IR。将对经历≥3级IR的患者的研究治疗永久中止并给予适当的支持疗法。在第六输注后，患者继续进行研究治疗直到出现疾病进展、不可接受的毒性或其他中止原因为止。如下文更详细地描述，如果患者符合开始新疗法周期的标准，则患者开始另外的周期。
G.固定体积输注速率
第一输注：第一输注是以25mL/小时的输注速率开始的。在输注1小时后不存在IR的情况下，将输注速率每30分钟增加25mL/小时增量，至150mL/小时的最大输注速率。在第一输注期间的2级IR的情况下，以初始输注速率的一半速率(12.5mL/小时)重新开始输注，此后IR改进至≤1级。如果在30分钟后症状未复发，则将输注速率每30分钟以25mL/小时增量增加，直到输注完全部体积为止。
第二输注：第二输注是以50mL/小时的速率开始的。在30分钟输注后不存在2级IR的情况下，使速率增加100mL/小时持续30分钟，然后以200mL/小时持续30分钟，然后以300mL/小时进行，直到输注完全部体积为止。在第二输注期间的2级IR的情况下，以初始输注速率的一半速率(25mL/小时)重新开始输注，此时IR改进至≤1级。如果在30分钟后症状未复发，则将输注速率每30分钟以50mL/小时增量增加，直到输注完全部体积为止。
第三和后续输注：第三和后续输注是以200mL/小时的固定输注速率开始，直到输注完全部体积为止。在第三输注期间的2级IR的情况下，以输注速率的一半(100mL/小时)重新开始输注，此时IR改进至≤1级。如果在30分钟后症状未复发，则将输注速率每30分钟以50mL/小时增量增加，直到输注完全部体积为止。
H.研究性医药产品(IMP)
i.艾萨妥昔单抗
艾萨妥昔单抗是抗CD38抗体，其包含含有SEQ ID NO:10的序列的重链和含有SEQID NO:11的序列的轻链。艾萨妥昔单抗是作为无菌、无热原、可注射的无色浓缩物在配备有橡胶塞的30mL玻璃小瓶中提供。每个小瓶含有于20mM组氨酸、10％(w/v)蔗糖、0.02％(w/v)聚山梨酯80、pH 6.0缓冲液中的20mg/mL(500mg/25mL)艾萨妥昔单抗。允许小瓶具有白色至灰白色沉淀物。每个小瓶含有标称含量为500mg的艾萨妥昔单抗。
在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天以10mg/kg IV的所选剂量(来自250mL的固定体积)给予艾萨妥昔单抗。在后续周期期间，在第1天和第15天给予艾萨妥昔单抗。在每个周期之前测量患者体重，以允许计算艾萨妥昔单抗剂量。
对于给予患者，将适当体积的艾萨妥昔单抗在0.9％氯化钠溶液的输注袋中稀释。在输注袋中储存不需要避光。将研究性医药产品在+2℃至+8℃下储存。
ii.泊马度胺
根据泊马度胺处方信息(可在以下网站获得：www(dot)accessdata.fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2013/204026lbl(dot)pdf)，在每个28天周期的第1-21天以4mg剂量口服给予泊马度胺胶囊。
iii.地塞米松
在每个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，口服(PO)或通过IV输注给予地塞米松(40mg，用于年龄小于75岁的患者；20mg，用于年龄为75岁或更大的患者)。
I.非研究性医药产品(NIMP)–用于预防输注反应(IR)的前驱用药
患者在艾萨妥昔单抗输注之前常规地接受前驱用药，以降低一般在使用单克隆抗体时观察到的IR的风险和严重程度。推荐的前驱药剂是：苯海拉明，25-50mg，IV给予(或等效途径，静脉内途径对于至少前4次输注是优选的)；雷尼替丁，50mg，IV给予(或等效途径)；以及对乙酰氨基酚，650-1000mg，在艾萨妥昔单抗输注之前15-30分钟(但不长于60分钟)PO给予。一旦完成前驱用药方案，开始艾萨妥昔单抗输注。
另外，在给予艾萨妥昔单抗之前，PO或IV给予40mg地塞米松(或20mg，在患者年龄≥75岁的情况下)作为前驱用药的一部分。因为地塞米松也是在艾萨妥昔单抗输注的日期期间，在每个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予的IMP，在艾萨妥昔单抗输注之前仅给予一次地塞米松，并且对于前驱用药和研究治疗二者都使用单一给予。给予前驱用药的顺序提供于下文中：
在PO给予地塞米松时，使用以下顺序：
●地塞米松40mg PO(或20mg PO，用于年龄≥75岁的患者)。
●对乙酰氨基酚(扑热息痛)650mg至1000mg PO。
●雷尼替丁50mg IV(或等效途径)。
●苯海拉明25mg至50mg IV(或等效途径)。
在IV给予地塞米松时，使用以下顺序：
●对乙酰氨基酚(扑热息痛)650mg至1000mg PO。
●雷尼替丁50mg IV(或等效途径)。
●苯海拉明25mg至50mg IV(或等效途径)。
●地塞米松40mg IV(或20mg IV，用于年龄≥75岁的患者)。
对于在研究治疗期间无法耐受地塞米松的患者或过早地停止地塞米松的情况，甲泼尼龙100mg IV仅作为前驱用药给予。然而，两种药物不同时用于前驱用药目的。
J.剂量延迟、省略和/或修改
i.艾萨妥昔单抗
对于艾萨妥昔单抗不批准剂量减少。如果艾萨妥昔单抗发生剂量减少，则患者从研究治疗退出，除非观察到来自疗法的明显益处。
如果在周期内发生毒性并且在计划输注日没有恢复，则患者省略艾萨妥昔单抗的剂量。在此类情况下，可以将输注延迟至多3天。否则，省略输注并且患者在从毒性恢复后接受下一次艾萨妥昔单抗输注。允许每名患者省略不超过两次连续艾萨妥昔单抗输注。
允许响应于如下IR停止和改变艾萨妥昔单抗的输注速率：
1级IR：对于经历1级IR的患者未指示输注中断或干预。然而，如果认为需要停止输注，则将所述IR归类为2级。
2级IR：对于经历2级IR的患者，指示根据需要进行输注中断和另外的前驱用药。一旦2级IR改进至≤1级，根据需要在密切监测和支持照护下以初始输注速率的一半重新开始输注。如果在30分钟后症状未复发，如下增加输注速率：
●在第一输注期间，每30分钟25mL/小时增量，直到输注完全部体积为止。
●在第二输注期间，每30分钟50mL/小时增量，直到输注完全部体积为止。
●在第三和后续输注期间，每30分钟50mL/小时增量，直到输注完全部体积为止。
3级或4级IR：具有3级或4级IR的患者永久中止艾萨妥昔单抗治疗并给予适当的疗法。
ii.泊马度胺
如果发生毒性并且在计划输注/给予日没有恢复，则在周期内省略泊马度胺的一个或若干个剂量。对于第一剂量减少，将泊马度胺的剂量从4mg的起始剂量调整至3mg，对于第二剂量减少调整至2mg，并且对于第三剂量减少调整至1mg。允许每名患者进行不超过3次泊马度胺的剂量减少。一旦减少，绝不再升高剂量。如果在存在CYP3A4的强抑制剂和P-糖蛋白的抑制剂的情况下共给予CYP1A2的强抑制剂，则将泊马度胺剂量减少50％。如果过早地永久中止泊马度胺，则继续给予艾萨妥昔单抗，直到出现疾病进展或不可接受的毒性或者患者拒绝进一步治疗为止。
iii.地塞米松
如果发生毒性并且在计划输注/给予日没有恢复，则在周期内省略地塞米松的一个或若干个剂量。对于年龄小于75岁的患者，对于第一剂量减少，将地塞米松的40mg的起始剂量调整至20mg，并且对于第二剂量减少调整至12mg，对于第三剂量减少调整至8mg，并且如果需要进一步减少则中止地塞米松。对于年龄为75岁或更大的患者，对于第一剂量减少，将地塞米松的20mg的起始剂量调整至12mg，对于第二剂量减少调整至8mg，对于第三剂量减少调整至4mg，并且如果需要进一步减少则中止地塞米松。一旦减少，绝不再升高剂量。如果过早地永久中止地塞米松，则继续给予艾萨妥昔单抗，直到出现疾病进展或不可接受的毒性或者患者拒绝进一步治疗为止。
K.合并疗法
在没有输注后皮质类固醇预防的情况下给予使用抗组胺药和退热剂的标准预防性用药。重新考虑4次输注后的前驱用药。在评估每名患者的潜在风险因子后，需要抗凝血预防。除非存在过高的出血风险，否则所有患者都接受标准(例如，预防性)抗血栓治疗(除非有禁忌)。
L.新周期的开始
如果符合以下标准，则开始研究治疗的周期：
●ANC≥1,000/mm3。G-CSF的使用被允许在所有周期期间进行，并且被允许与治疗给予在同一天进行。
●血小板计数≥50,000/mm3。血小板输注被允许在所有周期期间进行，并且被允许与治疗给予在同一天进行。
●任何IMP相关AE已经降低至低于1级严重程度或基线程度。
如果在排定周期的第1天不符合上述标准，则每周重新评价患者。使在排定周期的第1天的14天内未符合上述标准的患者中止研究治疗。
IV.结果
A.患者特征
结果中包括完成至少6次艾萨妥昔单抗输注(2个周期)或提前终止研究治疗(决定性的治疗结束)的所有患者。因此，包括总共34名患者，其中24名(70.6％)在研究结束时仍在进行治疗，并且10名(29.4％)已经提前终止治疗(表1)。
如表1中所示，在已经提前终止治疗的10名(29.4％)患者中，决定性的研究治疗中止的原因是：疾病进展(7名患者)和AE(3名患者)。一名患者过早地中止泊马度胺治疗，并且没有患者过早地中止地塞米松治疗。
表1：全部治疗患者的患者数量以及治疗中止的原因。
Figure BDA0003460483530000541
Figure BDA0003460483530000551
表2提供34名所治疗患者的人口统计学特征的总结。中值年龄是64岁(在46至85岁范围内)，并且大部分患者的年龄<65岁(55.9％)。有18名女性患者和16名男性患者。大部分患者是白种人(88.2％)并且不是西班牙人或拉丁美洲人(85.3％)。所有患者的ECOG PS都是0或1，只有一名患者(2.9％)的ECOG PS是2。在进入研究时，患者的体重在40kg至121kg范围内，中值是89.1kg。
表2：全部治疗患者的人口统计学特征。
Figure BDA0003460483530000552
表2：全部治疗患者的人口统计学特征。
Figure BDA0003460483530000561
表2：全部治疗患者的人口统计学特征。
Figure BDA0003460483530000571
如表3中所示，在进入研究时，15名(44.1％)、10名(29.4％)和5名(14.7％)患者的国际分期系统(ISS)标准分别是I期、II期和III期。4名患者(11.8％)的ISS分期是未知的。大多数患者(67.6％)具有可测量的血清M蛋白。患者具有中值为12.6％(在0％至96.0％范围内)的骨髓浆细胞，并且47.1％的患者具有20％至50％的骨髓浆细胞。大多数患者(67.6％)在基线时具有骨病灶，并且10名(29.4％)患者具有在基线时存在的浆细胞瘤。
表3：在进入研究时全部治疗患者的疾病特征。
Figure BDA0003460483530000572
表3：在进入研究时全部治疗患者的疾病特征。
Figure BDA0003460483530000581
病史中报告的最频繁病症是：高血压(18名患者，52.9％)、周围感觉神经病(17名患者，50.0％)、背痛(16名患者，47.1％)和胃食管反流病(10名患者，29.4％)。三名患者(8.8％)在其病史中报告过药物过敏。表4提供相关呼吸病史的总结，其包括5名患者(14.7％)中的哮喘、1名患者(2.9％)中的支气管高反应性和2名患者(5.9％)中的慢性阻塞性肺病。
表4：全部治疗患者中依据系统器官分类和首选术语的相关呼吸病史的总结。
Figure BDA0003460483530000591
如表5中所示，所有患者都已经在先前治疗线中接受免疫调节剂
Figure BDA0003460483530000592
包括来那度胺、泊马度胺或沙利度胺；蛋白酶体抑制剂(PI)，包括硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸伊沙佐米、玛利佐米或奥洛佐米；以及皮质类固醇，包括地塞米松或泼尼松。二十九名患者(85.3％)在先前治疗线中接受烷基化剂(苯达莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺、美法仑或美法仑氟芬胺)。十四名(41.2％)和7名(20.6％)先前已经分别接受泊马度胺和卡非佐米。在进入研究前，五名(14.7％)和7名(20.6％)患者已经分别接受达雷木单抗(抗CD38单克隆抗体)和艾洛珠单抗(抗SLAM7单克隆抗体)。
表5：全部治疗患者中的先前抗癌治疗。
Figure BDA0003460483530000601
表5：全部治疗患者中的先前抗癌治疗。
Figure BDA0003460483530000611
B.艾萨妥昔单抗暴露的程度
总体上，艾萨妥昔单抗输注周期的中值数量是3.5(min-max：1至9)，其中17名(50.0％)患者已经开始至少4个周期(最少9次输注)。暴露的总体中值持续时间是13.4周(min-max：1至37)。艾萨妥昔单抗的中值相对剂量强度(RDI)是94.80％(69.8％至112.9％)(表6)。泊马度胺和地塞米松的中值相对剂量强度分别是84.7％和87.5％。
表6：在全部治疗患者中的总体暴露程度。
Figure BDA0003460483530000621
表6：在全部治疗患者中的总体暴露程度。
Figure BDA0003460483530000631
C.剂量修改和停用
如表7中所示，在1名(3.0％)患者中发生艾萨妥昔单抗输注的延迟(在周期内，不包括周期的第一输注)。在12名(35.3％)患者中发生剂量省略，且146个(11.0％)周期中有16个具有一次剂量省略。
十七名(50.0％)患者具有至少1次输注中断，并且总体上，317次(5.4％)输注中有17次在完成前被暂时中断。所有输注中断都仅发生在第一输注时(表7)。从开始输注到第一次中断的中值时间是85分钟(min-max：46至145分钟)，其中大多数中断发生在61至90分钟之间(6次中断)(表7)。不存在艾萨妥昔单抗剂量减少。
表7：艾萨妥昔单抗剂量修改。
Figure BDA0003460483530000641
表7：艾萨妥昔单抗剂量修改。
Figure BDA0003460483530000651
如表8中所示，在具有艾萨妥昔单抗输注中断的十七名患者中，15名的中断是由于治疗紧急不良事件(TEAE)。没有TEAE≥3级。具有输注中断的其余两名(5.9％)患者经历食物不耐受(G1恶心和G1呕吐)或技术问题，并且他们的输注中断与IR无关。在两种情况下，输注短暂中断，但是在重新开始后在不降低输注速率的情况下继续进行，并且直到按照计划完成为止。
表8：依据通过所有等级和≥3级呈现的主要系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)的导致艾萨妥昔单抗剂量中断的紧急不良事件的治疗总结。
Figure BDA0003460483530000661
治疗紧急不良事件(TEAE)
如表9中所示，第一和第二输注的中值持续时间分别是3.94小时(min-max：3.3至6.1小时)和1.88小时(min-max：1.5至3.5小时)。第三、第四、第五和第六输注中的每一个的中值持续时间是1.27小时。以200mL/小时的固定输注速率给予的第三和后续输注的中值持续时间是1.25小时(min-max：0.7至3.4小时)。
表9：在全部治疗患者中艾萨妥昔单抗的输注持续时间。
Figure BDA0003460483530000662
表9：在全部治疗患者中艾萨妥昔单抗的输注持续时间。
Figure BDA0003460483530000671
表9：在全部治疗患者中艾萨妥昔单抗的输注持续时间。
Figure BDA0003460483530000681
E.输注反应
i.全部治疗患者中的输注反应
尽管使用固定体积的输注的持续时间短，但是没有报告≥3级IR，并且所有IR都是2级。不存在由于IR所致的治疗中止。如表10中所示，在16/34(47.1％)的患者中以及在16/317(5.0％)的输注中报告IR。所有经历IR的患者都仅发生一次IR发作，并且仅在其艾萨妥昔单抗第一输注期间发生。所有IR的发作都发生在艾萨妥昔单抗输注的同一天期间，并且所有IR都在同一天恢复。在>2名患者中发生的IR是呼吸困难和咳嗽(各自的n＝6)以及发冷(n＝3)
表10：输注反应的描述(如研究者所报告的通用术语)。
Figure BDA0003460483530000691
表10：输注反应的描述(如研究者所报告的通用术语)。
Figure BDA0003460483530000701
表10：输注反应的描述(如研究者所报告的通用术语)。
Figure BDA0003460483530000711
表10：输注反应的描述(如研究者所报告的通用术语)。
Figure BDA0003460483530000721
ii.导致艾萨妥昔单抗输注中断的输注反应
具有IR的16名患者中有十五名中断其艾萨妥昔单抗输注。在经历2级IR和3级缺氧(IR的症状)的其余患者中，没有中断艾萨妥昔单抗输注，并且通过补充给氧来管理缺氧。在>1名患者中发生的IR的症状是咳嗽(6名患者，17.6％)、呼吸困难(5名患者，14.7％)、鼻塞(2名患者，5.9％)和发冷(2名患者，5.9％)。大多数与IR相关的症状被报告为1级或2级，但3级缺氧和3级呼吸困难(各自有1名患者，2.9％)除外(表11)。
表11：依据通过所有等级和≥3级呈现的主要SOC和PT的输注反应(包括如研究者所报告的症状)的总结。
Figure BDA0003460483530000731
表11：依据通过所有等级和≥3级呈现的主要SOC和PT的输注反应(包括如研究者所报告的症状)的总结。
Figure BDA0003460483530000741
通过剂量中断和/或使用药物来管理IR，所述药物由以下各项组成：H1/H2阻断剂、和/或扑热息痛、和/或孟鲁司特、和/或类固醇。H1/H2阻断剂和类固醇各自用于9/16名患者(56.3％)中，扑热息痛用于3/16名患者(18.8％)中，并且孟鲁司特用于1/16名患者(6.3％)中(表12)。
表12：根据研究者报告的IR和症状列表以及在后用药。
Figure BDA0003460483530000742
表12：根据研究者报告的IR和症状列表以及在后用药。
Figure BDA0003460483530000751
表12：根据研究者报告的IR和症状列表以及在后用药。
Figure BDA0003460483530000761
表12：根据研究者报告的IR和症状列表以及在后用药。
Figure BDA0003460483530000771
表12：根据研究者报告的IR和症状列表以及在后用药。
Figure BDA0003460483530000781
按照安全性互补形式，受试者840-017-203和840-017-206接受H1/H2阻断剂和类固醇作为针对输注反应的药物。
iii.具有相关治疗史和呼吸病史的患者中的输注反应
在先前暴露于达雷木单抗的7名患者中，3名经历IR。
在具有支气管障碍(哮喘、支气管高反应性、COPD)的病史的患者中存在可接受的IR耐受性。
七名患者(20.6％)具有支气管痉挛和阻塞的病史(参见表4)。如表13中所示，这7名患者中的五名经历2级IR。最频繁地，用支气管扩张药和类固醇管理IR。
表13：在病史中具有支气管痉挛和阻塞的患者中的IR及其管理列表。
Figure BDA0003460483530000782
Figure BDA0003460483530000791
F.免疫应答
在整个研究期间在患者血浆中使用PandA方法以100μl测定体积评估针对艾萨妥昔单抗的抗药物抗体(ADA)(Sanofi，阿尔福维尔，法国)。
G.功效
根据更新的IMWG反应标准(Kumar S.等人,Lancet Oncol.2016；17(8):e328-e46；和Durie等人(2006)“International uniform response criteria for multiplemyeloma.Leukemia.20:1467-1473)评估功效，以评价具有客观反应的患者的百分比(总体反应率“ORR”)，以及使用IMWG定义的反应标准的临床受益反应率(“CBR”)，和反应持续时间(DOR)。
总体反应率：ORR被定义为具有使用更新的IMWG反应标准的严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、极佳的部分反应(VGPR)和部分反应(PR)的患者的比例(参见表14)。反应评价每月进行并且包括以下：
●M蛋白定量(血清和24hr尿液)。
●血清游离轻链水平。
●骨髓活检/穿刺(如果临床上指示的话)。
●浆细胞瘤的CT/MRI扫描(如果临床上指示的话)。
●骨骼检查(如果临床上指示的话)。
临床受益反应率：CBR被定义为根据IMWG标准具有sCR、CR、VGPR、PR和最小反应(MR)的患者的比例(参见表14)。
反应的持续时间：DOR被评价为从第一次反应的日期到后续PD或死亡(以较早发生的为准)的日期的时间。在研究结束前没有确认后续疾病进展或死亡的情况下，在研究结束前进行的最后一次有效评估的日期或者在开始新抗癌治疗的日期(以较早发生的为准)检查DOR。仅确定实现≥PR的反应的患者的DOR。不计算未实现反应的患者的DOR。
表14：标准国际骨髓瘤工作组(IMWG)反应标准
Figure BDA0003460483530000801
Figure BDA0003460483530000811
Figure BDA0003460483530000821
Figure BDA0003460483530000822
所测量病灶的最大垂直直径的乘积之和
在可评价功效的31名患者中，ORR为64.5％，并且中值PFS为17.58个月(95％CI：6.538至未达到)。功效结果与临床试验NCT02990338的结果一致。
H.探索性分析
分析临床反应与骨髓和/或血液样品中的基因组分析、多发性骨髓瘤分子亚型(使用细胞遗传学)和骨髓CD38 mRNA水平的相关性。另外，针对免疫遗传决定簇(如Fc多态性、人白细胞抗原(HLA)和杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)等)对血液样品进行细胞遗传学分析，并且确定与临床反应的相关性。最后，评估外周血中的免疫表型(如B细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞子集)与临床反应的参数的相关性。
结论
与由以mg/h给予的基于重量的体积组成的输注方法相比，使用以mL/小时测量的输注速率以250ml固定输注体积给予的艾萨妥昔单抗具有可管理的安全性特征(profile)以及显著较短的输注时间。通常，使用基于以mL/h计的固定体积的简化输注方法的艾萨妥昔单抗给予的安全性特征(包括输注反应)是可管理的，并且与对于艾萨妥昔单抗输注的其他方法所观察到的安全性特征一致(参见例如，临床试验NCT02990338)，在所述其他方法中，输注速率是以mg/h测量的。
所述研究符合其主要终点，未观察到≥3级的IR。所有IR都是2级，在第一艾萨妥昔单抗输注期间发生，并且在同一天消退；未报告延迟发作的IR。对于第三和后续输注，使用以mL/h计的输注速率以250ml固定输注体积给予的10mg/kg艾萨妥昔单抗的中值输注时间是75分钟。这个时间显著短于以mg/h给予的艾萨妥昔单抗的输注时间(对于第三和后续输注，中值是174分钟)。Isa的简化输注的一般安全性特征是有利的，并且与这种Isa-Pd组合的先前观察一致。
实施例1B：用于评价与泊马度胺和地塞米松组合的艾萨妥昔单抗短持续时间固定体积输注用于复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的进一步结果.
下文描述实施例1A中描述的1b期研究的进一步结果。简单来说，治疗47名患者。患者的基线特征显示于下表15中。所有患者先前已经接受来那度胺，并且48.9％的患者已经进行先前泊马度胺治疗。在14.9％的患者中记录了先前达雷木单抗(Dara)暴露，并且在19.1％的患者中记录了先前艾洛珠单抗暴露。在进入研究时，从初始诊断起的中值时间长度为约6.2年(在1.1-22.7年范围内)。41名患者(87.2％)是他们的最后一种方案难治的。
表15.患者的人口统计学和疾病特征
Figure BDA0003460483530000831
Figure BDA0003460483530000841
COPD，慢性阻塞性肺病；IMID，免疫调节药物；ISS，国际分期系统；PI，蛋白酶体抑制剂
在数据截止时，30名(63.8％)患者仍在进行治疗，并且17名(36.2％)患者已经中止治疗。中止的原因是疾病进展(n＝10)、不良事件(AE；n＝4)和其他原因(n＝3)。
治疗暴露
中值周期数量为4.0，其中45名(95.7％)患者已经开始至少2个周期(最少5次输注)，并且31名(66.0％)患者已经开始至少4个周期(最少9次输注)。暴露的总体中值持续时间是18.1周(在1–45范围内)。艾萨妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松的中值相对剂量强度分别为94.1％、84.7％和87.5％。
在总共490次Isa输注中，22次(4.5％)被中断并重新开始。二十次(90.9％)中断发生在第一输注时。二十五名患者(53.2％)具有≥1次泊马度胺剂量省略；21名患者(44.7％)具有≥1次剂量减少。大多数剂量减少(85.7％)发生在周期2期间。
输注反应
不存在≥3级IR或由于IR所致的治疗中止。在19/47(40.4％)的患者和19/490(3.9％)的输注中报告任何等级的IR。在部分1中，48.3％的接受Isa 10mg/kg的患者经历IR(图2)。所有IR都是2级严重程度，都发生在Isa的第一输注期间，并且所有IR都在同一天恢复。在>2名患者中发生的IR是呼吸困难和咳嗽(各自的n＝6)以及发冷(n＝3)。在18名(38.3％)患者中通过剂量中断管理IR，而在1名患者(2.1％)中不中断剂量。
在设计为评估艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松在已经经历至少两种针对多发性骨髓瘤的先前疗法的患者中的功效的平行临床试验中，根据标准方案将艾萨妥昔单抗给予研究参与者(n＝31)，其中以mg/小时测量艾萨妥昔单抗输注速率。图2的左侧显示平行临床试验中经历IR(即，根据标准方案给予艾萨妥昔单抗)的患者数量。图2的右侧显示本发明临床研究中在以250ml固定体积给予艾萨妥昔单抗时经历IR的患者数量(即，如实施例1A中章节III G中所述)。如实施例1A中所讨论，艾萨妥昔单抗输注速率是以ml/h来测量。在本发明研究中第一输注期间经历≥2级IR的患者的百分比是40.4％。相比之下，平行研究中经历≥2级IR(即，在根据标准方案给予艾萨妥昔单抗时)的患者的百分比是48.3％。在本发明可行性和安全性研究中没有患者在第一输注期间经历3级IR。相比之下，平行研究中3.2％的患者(即，根据标准方案给予艾萨妥昔单抗)在第一输注期间经历3级IR。
本发明研究中患者经历的所有IR都通过剂量中断管理，并且如果证明合理，使用由以下各项组成的药物来管理：H1/H2阻断剂、和/或扑热息痛、和/或孟鲁司特、和/或类固醇、和/或支气管扩张药。所有IR的发作都发生在Isa输注的同一天期间(即，没有发生延迟的IR)。不需要输注后预防。在本发明研究中先前暴露于Dara的7名患者中，3名经历IR。在本发明研究中具有支气管障碍(哮喘、支气管高反应性、COPD)病史的患者中，存在可接受的IR耐受性。
输注持续时间
图2的左侧显示平行临床试验(即，其中根据标准方案向参与者给予艾萨妥昔单抗)中第一艾萨妥昔单抗输注的中值持续时间和后续艾萨妥昔单抗输注(即，在第一输注后)的中值持续时间。图2的右侧显示本发明研究(即，其中以250ml固定体积向参与者给予艾萨妥昔单抗，如实施例1A中章节III G中所述)中第一艾萨妥昔单抗输注、第二艾萨妥昔单抗输注和后续艾萨妥昔单抗输注(即，在第二输注后)的中值持续时间。
在本发明研究(其在本文中可替代地称为“部分B”)中，艾萨妥昔单抗输注的中值持续时间从第一输注的3.70h(222min，范围：1.0-6.1小时)缩短至第二输注的1.85h，然后进一步缩短至第三输注向前的1.25h(75min)(图3的右侧)。中值输注持续时间在后续输注中保持稳定(1.25h，范围：0.9-3.4小时)。在平行研究(在本文中可替代地称为“部分A”)中，中值输注持续时间是第一输注的3.30小时和第二输注向前的2.9h(174min)(图3的左侧)，即，其中根据标准方案向患者给予艾萨妥昔单抗(其中输注速率是以mg/hr测量)。
治疗紧急不良事件(TEAE)
除了一名患者以外的所有患者(97.9％)都经历TEAE，最常见的TEAE是疲劳(55.3％)、IR(40.4％)和上呼吸道感染(38.3％)，以及嗜中性粒细胞减少症(38.3％)。参见例如，表16。在31名(68.1％)患者中观察到≥3级TEAE。在>2名患者中观察到的非血液学TEAE包括关节痛、肺炎和肌肉骨骼痛(各自的n＝3)。在34名(72.3％)患者中报告任何等级的感染，其中在9名(19.1％)患者中报告≥3级感染。45名(95.7％)患者经历治疗相关TEAE，其中26名(55.3％)患者经历≥3级的治疗相关TEAE。在23名(48.9％)患者中观察到严重TEAE，所述严重TEAE在12名(25.5％)患者中是治疗相关的。四名(8.5％)患者由于TEAE(2个严重感染；1个急性心肌梗塞；1个猝死)而中止。六名患者在治疗阶段期间(从研究药物的最后一个剂量起≤30天)死亡；在治疗后阶段期间(从研究药物的最后一个剂量起>30天)没有死亡。死亡被归因于AE(n＝3；急性心肌梗塞、脓毒症和直肠出血/脓毒症)、进展性疾病(n＝2)和1个原因未知的猝死。所有死亡都被认为与治疗无关。
表16.最常见的TEAE
TEAE*，n(％) 所有等级 ≥3级
任何 46(97.9) 32(68.1)
疲劳 26(55.3) 2(4.3)
输注反应 19(40.4) 0
上呼吸道感染 18(38.3) 2(4.3)
呼吸困难 14(29.8) 1(2.1)
便秘 13(27.7) 0
腹泻 13(27.7) 1(2.1)
恶心 12(25.5) 0
咳嗽 11(23.4) 0
关节痛 10(21.3) 3(6.4)
肺炎 7(14.9) 3(6.4)
肌肉骨骼痛 5(10.6) 3(6.4)
*TEAE，治疗紧急不良事件
在大多数患者中观察到血液学异常(所有等级)：白细胞减少症(95.7％)；嗜中性粒细胞减少症(93.5％)；贫血和血小板减少症(二者都是82.6％)；淋巴细胞减少症(63.0％)。嗜中性粒细胞减少症是最常见的3/4级血液学不良事件，有17名患者经历3级并且有16名患者经历4级(参见表17)。在34.8％的患者中观察到4级嗜中性粒细胞减少症，并且在8.7％的患者中观察到4级血小板减少症。20名患者(42.6％)接受粒细胞集落刺激因子。
表17. 3/4级血液学事件(n＝46)
血液学异常，n(％) 3级 4级
白细胞减少症 25(54.3) 6(13.0)
嗜中性粒细胞减少症 17(37.0) 16(34.8)
淋巴细胞减少症 16(34.8) 4(8.7)
血小板减少症 9(19.6) 4(8.7)
贫血 8(17.4) 0
结论
所述研究符合其主要终点，未观察到≥3级的IR。所有IR都是2级，在第一艾萨妥昔单抗输注期间发生，并且在同一天消退；未报告延迟发作的IR。对于第三和后续输注，使用以mL/h计的输注速率以250ml固定输注体积给予的10mg/kg艾萨妥昔单抗的中值输注时间是75分钟。这个时间显著短于平行研究的输注时间，在所述平行研究中艾萨妥昔单抗是根据标准给予方案以mg/hr给予(对于第三和后续输注，中值是174分钟)。艾萨妥昔单抗的简化输注的一般安全性特征是有利的，并且与这种艾萨妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松的组合的先前观察一致。艾萨妥昔单抗的固定输注体积(250ml)可以有助于监测对具有肾损伤的患者推荐的流体平衡。另外，从用于艾萨妥昔单抗输注的基于重量的体积给予方法(mg/hr)到固定体积输注方法(ml/hr)的变化对药代动力学参数的影响有限，二者具有相当的模拟稳态下Cmax(283μg/ml与284μg/ml)和C低谷(119μg/ml与119μg/ml)。
实施例1C：用于评价与泊马度胺和地塞米松组合的艾萨妥昔单抗短持续时间固定体积输注用于复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的可行性和安全性的1b期研究的功效结果。
实施例1A和1B中描述的1b期研究的进一步结果描述于下文中。在全部治疗的群体中包括47名患者。在最终截止时，22名患者(46.8％)仍在进行治疗。在分析时研究治疗中止的原因是：疾病进展(15名患者，31.9％)、不良事件(AE)；(5名患者，10.6％)；和其他原因(5名患者，10.6％)。一名患者(2.1％)由于不良事件而过早地中止泊马度胺治疗，并且没有患者过早地中止地塞米松治疗。参见表17B。
表17B-治疗中止的原因
Figure BDA0003460483530000881
人口统计学
中值年龄是65最(在45至85岁范围内)，最大比例的患者的年龄<65岁(23名患者，48.9％)。所有患者的ECOG PS都是0或1，但有2名患者(4.3％)的ECOG PS是2。在基线时，患者的体重在40kg至121kg范围内，中值是90.3kg。
病史
病史中报告的最频繁病症由以下各项组成：周围感觉神经病(27名患者，57.4％)；高血压(25名患者，53.2％)；背痛(18名患者，38.3％)；和胃食管反流病(15名患者，31.9％)。相关呼吸病史包括8名患者(17.0％)中的哮喘和2名患者(4.3％)中的慢性阻塞性肺病。
在进入研究时的疾病特征
在进入研究时，23名(48.9％)、12名(25.5％)和7名(14.9％)患者的国际分期系统(ISS)标准分别是I期、II期和III期。5名患者(10.6％)的ISS分期是未知的。在进入研究时，大多数患者(33名患者，70.2％)具有可测量的血清M蛋白。)分别I期、II期和III期的标准。5名患者(10.6％)的ISS分期是未知的。在进入研究时，大多数患者(33名患者，70.2％)具有可测量的血清M蛋白。
患者具有中值为22.5％(在0至100％范围内)的骨髓浆细胞。大多数患者(33名患者，70.2％)在基线时具有骨病灶，并且12名(25.5％)患者具有在基线时存在的浆细胞瘤。有10名患者(21.3％)具有高风险细胞遗传学特征：细胞遗传学异常包括7名患者(14.9％)中的del17p、3名患者(6.4％)中的t(4；14)易位和1名患者(2.1％)中的t(14；16)易位。十七名患者(36.2％)进入研究时具有中度肾损伤(GFR 30至≤60mL/min/1.73m2)，并且一名患者进入研究时具有严重肾损伤(GFR 15至<30mL/min/1.73m2)。
先前抗癌治疗
先前治疗线的中值数量为3(min-max：1-8)，其中1名患者(2.1％)已经接受1个先前治疗线，并且17名患者(36.2％)已经接受2个先前治疗线。
所有患者都已经在先前治疗线中接受IMiD(包括来那度胺、泊马度胺或沙利度胺)、PI剂(包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、玛利佐米或奥洛佐米)和皮质类固醇(地塞米松或泼尼松)。所有患者都已经接受先前来那度胺。19名患者(40.4％)是进入研究前最后一次方案的来那度胺难治的。大多数患者(39名患者，83.0％)已经在先前治疗线中接受烷基化剂(苯达莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺、美法仑或美法仑氟芬胺)。二十三名(48.9％)和11名(23.4％)患者已经分别接受先前泊马度胺和卡非佐米。七名(14.9％)和9名(19.1％)患者已经在进入研究之前分别接受达雷木单抗(抗CD38单克隆抗体)和艾洛珠单抗(抗-SLAM7单克隆抗体)。
功效
总体反应率(ORR)
在全部治疗的群体(n＝47)中确定的ORR是53.2％(95％置信区间[CI]：38.1％至67.9％)，包括具有CR的2名患者(4.3％)、具有VGPR的11名患者(23.4％)和具有PR的12名患者(25.5％)。参见表17C。“至少VGPR”的比率是27.6％。临床受益率或“CBR”(MR或更好)是72.3％(95％CI：57.4％至84.4％)，上述所有加上具有MR的9名患者(19.1％)。研究者评估反应和疾病进展。“至少VGPR”的比率是27.6％。临床受益率或“CBR”(MR或更好)是72.3％(95％CI：57.4％至84.4％)，上述所有加上具有MR的9名患者(19.1％)。研究者评估反应和疾病进展。
表17C-最佳总体反应、总体反应率和临床受益率
Figure BDA0003460483530000901
a通过Clopper-Pearson精密方法来估计
CI：置信区间，CR：完全反应，VGPR：极佳的部分反应，PR：部分反应，MR：最小反应，SD：稳定疾病
在先前暴露于达雷木单抗治疗的7名患者中(参见表17D)，对于14.3％的ORR存在1个PR反应。另外，7名患者中的2名(28.6％)获得MR，导致CBR为42.9％。先前暴露于达雷木单抗的一名患者的反应是不可评价的。未使用先前达雷木单抗的患者的ORR是60.0％(40中的24)。
表17D-接受作为先前疗法的达雷木单抗的患者的最佳总体反应、总体反应率和临床受益率
Figure BDA0003460483530000902
Figure BDA0003460483530000911
a通过Clopper-Pearson精密方法来估计
CI：置信区间，CR：完全反应，VGPR：极佳的部分反应，PR：部分反应，MR：最小反应，SD：稳定疾病
ORR是：对于使用先前泊马度胺的患者，52.2％(23中的12)；对于未使用先前泊马度胺或先前达雷木单抗的患者，56.5％(23中的13)；具有基于血清可测量M蛋白的患者，54.5％(33中的18)；对于具有基于尿液可测量M蛋白的患者，33.3％(6中的2)；和对于具有仅基于FLC可测量疾病的患者，66.7％(6中的4)。
随访的持续时间、至第一次反应的时间和反应的持续时间(DOR)
随访的中值持续时间是9.9个月(范围：0至17.3)。至第一次反应的中值时间是0.95个月(范围：0.9至3.4)。
使用Kaplan-Meier方法在25名反应者中评估反应的持续时间(DOR)。在最后的疾病评估时检查在DOR分析时具有进行中的反应的所有反应患者(n＝21)。还没有达到中值DOR和第25分位数。
无进展存活期(PFS)
在分析时，报告20名患者(42.6％)已经具有PFS事件(即，确认的进展性疾病(PD)、症状恶化或死亡)，并且检查了27名患者(57.4％)。还没有达到中值PFS；PFS的6个月概率是65.0％(95％CI：49.3％至76.9％)，并且12个月概率是55.7％(95％CI：40.1％至68.8％)。PFS的Kaplan-Meier图提供于图15中。
总存活期(OS)
在分析时，报告12名患者(25.5％)已经死亡。还没有达到中值OS。存活6个月的概率是84.5％(95％CI：70.1％至92.3％)，并且存活12个月的概率是70.6％(95％CI：53.7％至82.3％)。OS的Kaplan-Meier图提供于图16中。
安全性
暴露程度
总体上，中值周期数量为9(范围：1至19)，其中31名(66.0％)患者已经开始至少6个周期，并且18名(38.3％)患者已经开始至少12个周期。暴露的总体中值持续时间是36.9周(在1至77范围内)。参见表17E。
表17E-总体暴露程度
Figure BDA0003460483530000921
Figure BDA0003460483530000931
输注持续时间总结于表17F中。第一输注的中值持续时间是3.70小时(在1至6.1小时范围内)；第二输注的中值持续时间是1.85小时(在1.5至3.9小时范围内)；并且从第三输注向前，中值持续时间是1.25小时(在0.8至3.4小时范围内)。
表17F-艾萨妥昔单抗的输注持续时间
Figure BDA0003460483530000932
Figure BDA0003460483530000941
a输注持续时间定义为从输注的开始时间到输注的结束时间，包括中断时间(如果存在中断的话)。
输注反应
输注反应(IR)总结于表17G中。总体上，在19名患者(40.4％)中以及在871次输注的20次发作(2.3％)中报告任何等级的IR。所有IR都是2级，并且没有患者具有≥3级的IR。除了1名患者以外的所有经历IR的患者都仅具有单次发作，并且所有IR都仅在其艾萨妥昔单抗的第一输注期间发生；一名患者(2.1％)在第一输注期间具有2次IR发作。所有IR的发作都发生在艾萨妥昔单抗输注的同一天期间，并且所有IR都在同一天恢复。
通过剂量中断和/或使用药物来管理IR，所述药物由以下各项组成：任一H1/H2阻断剂、和/或扑热息痛、和/或孟鲁司特、和/或类固醇。19名具有IR的患者中有十八名的艾萨妥昔单抗输注被中断；在具有2级IR和3级缺氧(IR的症状)的其余患者中，没有中断输注，并且通过给氧来管理缺氧。
在先前已经暴露于达雷木单抗治疗的7名患者中，3名经历IR。
表17G-输注反应的描述(如研究者所报告的通用术语)
Figure BDA0003460483530000951
Figure BDA0003460483530000961
Figure BDA0003460483530000971
Figure BDA0003460483530000981
治疗紧急不良事件
所有患者都具有至少1个TEAE(任何等级)，35名患者(74.5％)具有≥3级TEAE(不考虑与研究治疗的关系)，并且27名患者(57.4％)具有至少一个严重TEAE(不考虑与研究治疗的关系)。有6名患者(12.8％)在研究期间经历导致死亡的TEAE。无名(10.6％)患者经历导致决定性的治疗中止(即，中止所有研究治疗)的TEAE，另外1名患者(2.1％)经历导致泊马度胺的过早中止的TEAE。
不考虑与研究治疗的关系，最频繁报告的任何等级的非血液学TEAE(在>20％的患者中)是疲劳(30名患者，63.8％)、输注相关反应(19名患者，40.4％)、上呼吸道感染(19名患者，40.4％)、咳嗽(19名患者，40.4％)、腹泻(16名患者，34.0％)、恶心(16名患者，34.0％)、呼吸困难(16名患者，34.0％)、失眠症(15名患者，31.9％)、背痛(14名患者，29.8％)、便秘(14名患者，29.8％)、关节痛(13名患者，27.7％)、周围感觉神经病(10名患者，21.3％)和肺炎(10名患者，21.3％)。最频繁报告的≥3级非血液学TEAE(在>5％的患者中)是肺炎(5名患者，10.6％)、关节痛(3名患者，6.4％)、上呼吸道感染(3名患者，6.4％)和肌肉骨骼痛(3名患者，6.4％)。
五名(10.6％)患者具有导致决定性的研究治疗中止的TEAE。除了具有上述致死事件(急性心肌梗塞、脓毒症、直肠出血和脓毒症、猝死)的4名患者以外，还有1名患者具有严重的3级脊髓压迫症，这被认为与研究治疗无关。还有1名患者由于震颤、步态障碍和潮红的不严重1级事件而选择性中止泊马度胺(继续用艾萨妥昔单抗和地塞米松治疗)。
在治疗阶段期间，71.7％的患者具有3级或4级嗜中性粒细胞计数减少(分别减少37.0％和34.8％)，67.4％的患者具有3级或4级白细胞减少(分别减少55.2％和15.2％)，并且65.2％的患者具有3级或4级淋巴细胞计数减少(分别减少54.3％和10.9％)。在21.7％的患者中报告3级贫血，并且在治疗期间在所有患者中都没有报告4级贫血。
结论
实施例1A和实施例1B中讨论的主要安全性分析的结果已经确认从固定输注体积给予艾萨妥昔单抗的安全性和可行性。这个实施例总结来自最终截止时的功效分析的主要发现，所述最终截止是在最后招募的患者的第一剂量的日期之后10个月。
总共招募47名患者，并且22名患者(46.8％)在截止日期时仍然在接受研究治疗。
所给予的中值周期数量是9(范围：1-19)。在以200mL/小时的固定输注速率给予输注时，输注的中值持续时间从第一输注期间的3.70小时缩短至第二输注期间的1.85小时，并且对于≥3次输注缩短至1.25小时。虽然从第二输注向前输注速率增加并且输注持续时间更短，但是在第一输注后没有观察到IR。
在接受与泊马度胺和地塞米松组合的从固定输注体积给予的艾萨妥昔单抗的这47名患者中观察功效，其中ORR为53.2％(95％CI：38.1％至67.9％)，并且在9.9个月随访的中值持续时间，还没有达到中值PFS和OS。PFS的12个月概率是55.7％，并且OS的12个月概率是70.6％。在先前暴露于达雷木单抗的7名患者中，对于14.3％的ORR和42.9％的CBR，有1名PR和2名MR；先前没有暴露于达雷木单抗的40名患者中的ORR是60.0％。反应是持久的，并且还没有达到反应的中值持续时间。基于对泊马度胺和其他治疗的先前暴露以及可测量M蛋白的类型的其他ORR亚组分析没有显示与全部治疗的群体相比，反应率的重大差异的证据。
使用固定体积输注的功效数据与来自平行研究的数据一致，所述平行研究在患有难治性或复发性且难治性多发性骨髓瘤的患者中比较与泊马度胺和地塞米松组合的艾萨妥昔单抗与泊马度胺和地塞米松。在平行研究中，以基于蛋白质的量/小时的速率(mg/hr)输注给予艾萨妥昔单抗。在本发明研究中，没有暴露于达雷木单抗的患者的ORR为60.0％，相比之下在平行研究中为60.4％。在本发明研究中，1年PFS率为55.7％，相比之下在平行研究中为47.6％。在本发明研究中，1年OS率为70.6％，相比之下在平行研究中为72.％。在本发明研究中，至第一次反应的时间是0.95个月，相比之下在平行研究中为1.94个月。在本发明研究中，还没有达到反应的中值持续时间，相比之下在平行研究中为13.27个月。
安全性发现与实施例1A和实施例1B中报告的那些一致，没有≥3级IR并且在第二输注后没有IR，并且使用固定体积给予的情况下没有记录新的安全性信号。安全性数据还与平行研究中与IPd一起使用的输注时间表一致。这些结果确认了通过固定输注体积方法给予的艾萨妥昔单抗的安全性、功效和可行性。
实施例2：用于在患有多发性骨髓瘤的患者中选择艾萨妥昔单抗作为单一药剂的最佳给药方案的暴露-反应分析和疾病建模
进行肿瘤负荷的暴露-反应(E-R)分析和疾病建模以评价艾萨妥昔单抗暴露与功效结果之间的关系，并支持艾萨妥昔单抗作为单一药剂在复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中的给药方案选择。
研究设计
以在1mg/kg至20mg/kg范围内的剂量向194名RRMM患者静脉内给予艾萨妥昔单抗。将艾萨妥昔单抗作为单一疗法每周一次或每2周一次以所选剂量来给予。如表18中所示，中值年龄为63岁，94.3％的患者具有≥3个先前治疗线，并且中值骨髓浆细胞百分比为27.6。
表18.患者特征。
Figure BDA0003460483530001001
Figure BDA0003460483530001011
将药代动力学、最佳总体反应(ORR)和血清M蛋白数据(122名患者的子集)用于这个实施例中所述的ER分析和疾病建模。
暴露-反应分析
使用逻辑回归建模来检查若干个艾萨妥昔单抗暴露参数(包括C低谷和骨髓浆细胞百分比)与实现客观反应(CR、VGPR或PR；反应标准参见表14)的概率的关联。
在模型中还考虑基线协变量以降低潜在的混杂效应。C低谷被定义为在重复给药期间在即将治疗给予之前观察到的艾萨妥昔单抗的血浆浓度。
疾病进展建模
在122名可评价患者的子集中用血清M蛋白的动力学捕获疾病进展。使用联合模型来解释退出。
将肿瘤生长抑制(TGI)模型(Claret等人,J Clin Oncol 27(2009)25:4103-4108；Jonsson等人,CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol(2015)4(12):711-719)应用于194名RRMM患者的122名中的血清M蛋白的纵向动力学，每周一次或每2周一次以1mg/kg至20mg/kg的剂量向所述RRMM患者静脉内给予艾萨妥昔单抗单一疗法。使用联合模型来解释患者退出。
试验模拟
然后进行基于上述E-R分析和TGI建模二者的临床试验模拟(5000次试验模拟，每次使用100名患者)，以使用两种模型(E-R分析和疾病进展模型)评价不同的目的给药方案。
结果
Logit Emax模型
通过使用平行线性和非线性(靶标特异性介导的)清除率的双指数分布模型最好地描述了药代动力学数据。
通过Logit Emax模型(ROC曲线的AUC＝0.91)最好地描述了艾萨妥昔单抗暴露与ORR之间的关系(图4)。表19提供Logit Emax模型的参数估计值。
表19.Logit Emax模型的参数估计值。
参数 估计值 标准误差 P值 95％置信界限
E<sub>0</sub> -3.0063 0.9560 0.0019 -4.8918--1.1208
Emax 2.7205 0.9211 0.0035 0.9038-4.5372
Log_EC<sub>50</sub> 2.6584 1.0985 0.0164 0.4919-4.8248
β -1.0480 0.4885 0.0331 -2.0114--0.0847
所述模型揭示，4周时的C低谷(CT4W)和骨髓浆细胞(BMPC)百分比是总体反应率(ORR)的重要预测因子。
ORR随着CT4W增加而增加，且对于CT4W从第3四分位数达到约33％的ORR平台期(图5)。用于提供90％最大作用(EC90)的CT4W值是128.5μg/mL。因此，对于高于预测EC90的CT4W，预期在ORR方面有限的额外益处。
BMPC低于50％的患者更可能有反应(图6)。对于给定的BMPC值，使用更高的CT4W获得更高的对治疗有反应的概率。
M蛋白模型
通过暴露驱动的TGI模型充分描述血清M蛋白动力学(图7)(Claret等人,J ClinOncol 27(2009)25:4103-4108；Jonsson等人,CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol(2015)4912):711-719)。M蛋白模型的疾病的参数估计值提供于表20中。
表20.疾病M蛋白模型的参数估计值。
Figure BDA0003460483530001021
Figure BDA0003460483530001031
如图8中所示，疾病M蛋白模型充分描述所观察到的血清M蛋白水平的时程。
临床试验模拟
进行5000次临床试验模拟，每次使用100名患者。所述模型假设，患者在每次模拟试验中接受相同的剂量水平。
如图9A和图9B中所示，临床试验模拟显示，在第一周期(负荷剂量阶段)与高剂量一起每周给予由于更快地达到有效浓度而允许反应的最佳化。
使用若干种给药方案达到30％ORR的成功概率提供于表21中。图9A提供在若干种给药方案(包括20mg/kg QWX4Q2W给药方案)下模拟的总体反应率。
表21.模拟的使用所指示的给药方案达到30％ORR的概率。
Figure BDA0003460483530001032
对于若干种给药方案，在两个月时相对于基线的M蛋白水平的中值变化百分比提供于表22中。QWX4Q2W导致在2个月的治疗后，血清M蛋白从基线水平降低52％(图9B)。
表22.模拟的从基线起两个月时M蛋白的变化百分比。
Figure BDA0003460483530001041
另外，QWX4Q2W艾萨妥昔单抗给药方案显现为耐受良好。
结论
本实施例证实，基于模型的药物开发方法已经成功地应用于支持在RRMM患者中进行II期艾萨妥昔单抗单一疗法给药方案选择。这种方法显示，在仅4次每周给予内每周给予一次、接着每2周给予一次20mg/kg艾萨妥昔单抗的负荷剂量显现为足以使肿瘤反应最大化，并且在耐受良好的同时在单一疗法中维持功效。
20mg/kg QW/Q2W的剂量推荐适用于单一疗法。
实施例3：艾萨妥昔单抗单一疗法用于日本患者中复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的1/2期研究.
该实施例描述艾萨妥昔单抗单一疗法用于日本患者中复发性和/或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的1/2期研究。
研究目标
1期：为了在患有RRMM的日本患者中评价艾萨妥昔单抗的安全性和耐受性，以及剂量限制性毒性(DLT)。
2期：为了在患有RRMM的日本患者中评价艾萨妥昔单抗在推荐剂量下的功效，并且为了确定其总体反应率(ORR；≥部分反应[PR])。
研究群体
在该研究中招募符合以下标准的患者：
●年龄≥20岁的患者，具有症状性多发性骨髓瘤的诊断、至少三个先前治疗线，或者是
Figure BDA0003460483530001051
和蛋白酶体抑制剂(PI)二者难治的，对至少一个治疗线具有最小反应或更好的反应，是最近疗法难治的，且具有可测量疾病。
●RRMM是根据国际骨髓瘤工作组标准诊断的(Palumbo A等人JClin Oncol 2014；32:587–600)并根据国际分期系统进行分期(Greipp PR等人,J Clin Oncol 2005；23:3112–20)。
关键排除标准是：使用抗CD38剂的先前治疗；招募5年内的另一种恶性肿瘤的诊断；第一次药物输注的21天内的先前抗癌疗法；在第一次药物输注前4周内的全身放射疗法或1周内的局部放射疗法；异常实验室值；正在发生的≥2级的毒性；先前同种异体干细胞移植；或者Crow-Fukase综合征、浆细胞白血病、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、或IgM亚型的多发性骨髓瘤的诊断。
研究设计
该研究是在日本进行的开放标签、非随机化、单臂、两期、多中心试验。所述试验包括剂量递增期(1期)，其用于基于剂量限制性毒性(DLT)来确定最大耐受剂量)；接着是确认期(2期)，其以在1期中确定的最大耐受剂量招募患者。
1期
在呈3+3设计的两个患者群组中确定艾萨妥昔单抗单一疗法的最大耐受剂量(MTD)：
群组1：在28天周期中以10mg/kg给予艾萨妥昔单抗，在周期1(即，四周)中每周(QW)给予一次，并且在随后的四周周期中每2周(Q2W)给予一次。
群组2：在28天周期中以20mg/kg给予艾萨妥昔单抗，在周期1中QW给予一次，并且在后续周期中Q2W给予一次；在群组1中在完成DLT观察阶段后开始招募。
选择1期中使用的剂量方案作为研究中使用的最高剂量的一半(群组1)和最高剂量(群组2)，Martin TG等人,J Clin Oncol 2014；32:摘要8532。
2期
患者接受在1期中确立的MTD。在群组2中在完成DLT观察阶段后开始招募。2期中的患者包括在用推荐剂量治疗的1期群组中招募的那些患者。
研究终点
主要终点
该研究的主要终点是1期中艾萨妥昔单抗的安全性和耐受性(包括DLT)，以及评价艾萨妥昔单抗在推荐剂量下的功效，包括评估ORR。
次要终点
次要终点包括：
●艾萨妥昔单抗的安全性和免疫原性(抗药物抗体[ADA])。
●艾萨妥昔单抗的药代动力学。
●使用IMWG统一反应标准、ORR、临床受益率(CBR)、总存活期(OS)和无进展存活期(PFS)确定的功效。
●副蛋白方面的最佳反应。
●多发性骨髓瘤细胞上的基线CD38受体密度(RD)。
探索性目标
探索性目标包括：
●在实现完全反应(CR)的患者中评估的最小残留疾病(MRD)、及其与临床结果的相关性。
统计分析
在1期或2期中以推荐剂量接受至少一个剂量的艾萨妥昔单抗的所有患者中评估ORR。假设真实ORR为28％，使用具有0.025的显著性水平的单侧精确二项式检验来检验真实反应率<10％的无效(null)假设。
结果
患者人口统计学和基线特征
如图10中所示，在1期中招募八名患者并且在2期中招募28名患者。所有患者都已经接受至少两种先前疗法，包括
Figure BDA0003460483530001061
和PI，并且大部分患者是
Figure BDA0003460483530001062
和/或PI难治的(表23)。
表23.患者特征。
Figure BDA0003460483530001063
Figure BDA0003460483530001071
Figure BDA0003460483530001081
Figure BDA0003460483530001091
Figure BDA0003460483530001101
周期数量在1至24范围内，暴露的持续时间在2至96周范围内，并且累积剂量在40.0至859.3mg/kg范围内(表24)。
表24.艾萨妥昔单抗暴露。
Figure BDA0003460483530001102
Figure BDA0003460483530001111
1期中的五名患者和2期中的九名患者在截止日期仍然在进行治疗。
安全性
剂量限制性毒性(DLT)
一名患者由于不良事件被从DLT可评价群体排除(两个AE都与艾萨妥昔单抗无关)。
在1期中的任一群组中都没有发生DLT。因此，将2期中的起始剂量设定为20mg/kgQW/Q2W。
不良事件
将两个时期中的治疗紧急AE(TEAE)依据剂量和等级总结于表25中。唯一的严重药物相关TEAE是≥3级肺炎，它发生在1期中用10mg/kg QW/Q2W治疗的1名患者中以及2期中的两名患者中。
输注相关反应发生于3名1期患者中(在10mg/kg下的2名患者中的2个事件，以及在20mg/kg下的1名患者中的2个事件)，以及发生于2期的12名患者中(13个事件)。所有输注相关反应都是≤2级。在反应发生时，其是在1期中所有患者以及2期中11名患者的第一输注时发生。2期中的一名患者在第一和第三输注时经历反应。所有输注相关反应在1天内消退，两名患者除外，他们的反应持续了2天。没有患者由于输注反应而中止治疗。
在1期和2期中所有36名患者中发生的临床上显著的TEAE合并起来是19名患者中的呼吸道感染、8名患者中的下呼吸道TEAE、和13名患者中的嗜中性粒细胞减少症。
表25.安全性结果的总结。
Figure BDA0003460483530001121
Figure BDA0003460483530001131
免疫原性
在所有36名患者中测量抗药物抗体(ADA)。在截止日期，1期中的所有患者都对ADA呈阴性。在2期中，四名患者显示治疗诱导的免疫原性的证据，在1名患者中具有短暂的ADA(仅周期1)且在3名患者中具有治疗加强的ADA。在低谷艾萨妥昔单抗浓度与免疫原性之间没有关系。
药代动力学
周期1中输注的持续时间在以20mg/kg QW/Q2W接受艾萨妥昔单抗的患者中更长(表26；输注速率测量为mg/hr)。
表26. 1期的周期1中艾萨妥昔单抗的药代动力学参数。
Figure BDA0003460483530001132
如图11中所示，剂量的2倍增加(从10mg/kg至20mg/kg)将艾萨妥昔单抗暴露增加2.3倍。
功效
如表27A中所示，在1期群组2中或2期中以20mg/kg QW/Q2W接受艾萨妥昔单抗的33名患者中评估ORR。ORR(≥PR)是36.4％(95％CI：20.4％，54.9％；12/33名患者)，基于具有0.025的显著性水平的单侧精确二项式检验，其显著超过<10％的无效假设率(P<0.0001)。CBR(≥MBR)是54.5％(95％CI：36.4％，71.9％；18/33名患者)。在所有招募的患者中，在2名患者中实现CR，在5名患者中实现VGPR，并且在5名患者中实现PR。根据先前治疗线数量或细胞遗传学风险，反应率似乎不存在差异。在具有细胞遗传学异常的八名患者中，在三名患者中反应≥PR，并且在两名患者中是VGPR。具有≥PR的所有三名患者都具有t(4,14)细胞遗传学异常。在其他患者亚组中，在筛选时具有低ECOG、低ISS等级、基线肌酸酐清除率≥60mL/min/1·73m2并且不存在浆细胞瘤的患者中，反应率往往较大。
表27A.最佳总体反应。
Figure BDA0003460483530001141
Figure BDA0003460483530001151
从艾萨妥昔单抗疗法开始起随访患者4.1至90.1周(表27B)，且在1期的10和20mg/kg QW/Q2W组中，中值随访为84.6周和52.0周，并且在2期中，中值随访为19.2周。三组中反应的中值持续时间分别为82.6周、48.1周和241周。
表27B.依据研究时期和剂量的次要功效结果
Figure BDA0003460483530001152
图12显示2期中随治疗时间而变的最佳反应。至第一次反应的中值时间在所有三组中相当(分别为4.9周、5.4周和4.3周)。
图13A提供该研究2期中28名患者的无进展存活期的Kaplan-Meier图。如表28中所示，中值PFS为约4.7个月(95％CI：3.75至未达到)。
表28.无进展存活期的Kaplan-Meier统计。
Figure BDA0003460483530001161
图13B提供该研究的2期中患者的总存活期的Kaplan-Meier图。如表29中所示，没有达到中值OS。在6个月和1年时的OS概率分别为1.000和0.781。2期中存在两例死亡。两名患者都是在治疗后阶段期间死亡，并且死因与伴随研究治疗的AE无关。这些患者中的一名没有接受后续疗法，并且在艾萨妥昔单抗中止后用卡非佐米和地塞米松治疗其他患者。
表29.总存活期的Kaplan-Meier统计。
Figure BDA0003460483530001162
副蛋白方面的最佳反应
所有患者中约一半患者的副蛋白减少≥50％，其中在1期的4名患者中(一名以10mg/kg QW/Q2W给予并且三名以20mg/kg QW/Q2W给予)和2期的6名患者中减少≥90％。在副蛋白的最佳变化百分比与总体反应之间不存在明显相关性。
最小残留疾病(MRD)
在三名患者中评估MRD。在实现CR的两名患者中，1期的20mg/kg组中的一名患者是MRD阴性的，并且2期中的一名患者是MRD阳性的(在10-5阈值下)。1期的10mg/kg组中具有VGPR的患者在10-5下是MRD阳性的。
生物标记
32名患者的CD38 RD数据是可用的。使用如下转换公式将CD38受体密度(×103/细胞)计算为每个细胞的特定分子当量(sMEC)：sMEC＝MEC(所选抗体)-MEC(阴性同种型对照)，其中MEC(每个细胞的分子当量)＝10^(log[MFI]×a+b)，其中a和b分别是校正曲线方程的斜率和y-截距。CD38RD在反应者中比在无反应者中稍高，其中在14名反应者中，中值(范围)值为122,313·5(71,808至232,958)，并且在18名无反应者中，中值(范围)值为72,731·0(26,921至394,910)。参见图14(CR＝完全反应；VGPR＝极佳的部分反应；PR＝部分反应；MR＝最小反应；SD＝稳定疾病；PD/UNCPD＝进展性疾病/未确认的进展性疾病；NE＝无法评价)。在根据CD38 RD阈值划分患者时，在RD高于阈值的患者中ORR往往更大。然而，具有较低RD值的一些患者显示对艾萨妥昔单抗的反应。
艾萨妥昔单抗的药代动力学
1期的周期1中的艾萨妥昔单抗的药代动力学特性显示于表30。暴露参数的总变异性是低至中等，且变异系数为18％至32％。对于两倍剂量增加(从10至20mg/kg)，艾萨妥昔单抗暴露增加了2.3倍(基于几何平均值比率)。
表30.在1期的周期1的艾萨妥昔单抗血浆药代动力学参数
Figure BDA0003460483530001171
Figure BDA0003460483530001181
an＝5
QW，每周；Q2W，每2周；Ceoi，在输注结束时的浓度；Cmax，最大浓度；AUC1周，在1周给药间隔中血浆浓度与时间的曲线下面积；tmax，达到Cmax的时间。
结论
该研究确认，20mg/kg QW/Q2W是用于患有RRMM的日本患者的艾萨妥昔单抗单一疗法的适当给药方案，与在其他国家进行的先前1/2期单一疗法研究中使用的给药方案一致(Martin TG等人,(2014)J Clin Oncol 32:摘要8532；Martin T等人,(2017)Blood 129:3294–303)。艾萨妥昔单抗通常耐受良好并且展示有利的功效。
该研究指示，艾萨妥昔单抗单一疗法可以是多发性骨髓瘤患者的治疗选择，所述患者已经接受至少三个先前治疗线，包括PI和
Figure BDA0003460483530001182
或者所述患者是PI和
Figure BDA0003460483530001183
双重难治的。其显示有利的安全性特征并且即使在深度治疗的患者中也耐受良好，并且因此可以适合于老年和虚弱的患者。在具有高风险细胞遗传学的患者中以及在具有多于六个先前治疗线的患者(包括PI和
Figure BDA0003460483530001184
二者都难治的患者)中，观察到反应。深度预治疗的患者通常显示由于原发性疾病所致的肾功能和骨髓功能的恶化，并且在此类患者中由于安全性原因，通常难以继续治疗。当前发现是临床相关的，并且表明了在这些患者中使用艾萨妥昔单抗的可能性，对于所述患者可能存在很少替代方案。
除非明确指示相反含义，否则本文所述的每个实施方案可以与其他任何一个或多个实施方案组合。特定地，除非明确指示相反含义，否则指示为优选或有利的任何特征或实施方案可以与指示为优选或有利的其他任何一个或多个特征或一个或多个实施方案组合。
本申请中引用的所有参考文献均以引用的方式明确地并入本文。
序列表
<110> 赛诺菲
<120> 给予抗CD38抗体以治疗多发性骨髓瘤的方法
<130> 18395-20317.42
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> EP 20305223.8
<151> 2020-03-03
<150> US 62/899,088
<151> 2019-09-11
<150> US 62/860,739
<151> 2019-06-12
<150> US 62/847,825
<151> 2019-05-14
<160> 11
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
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Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
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<220>
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1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
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Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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<210> 11
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (85)

1.一种用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ IDNO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
2.一种将抗CD38抗体给予有需要的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的抗CD38抗体或根据权利要求2所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
4.根据权利要求1或3所述的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤，或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。
5.根据权利要求1和3-4中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。
6.根据权利要求1和3-4中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中将所述抗CD38抗体的第一输注在前30分钟内以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml体积为止。
7.根据权利要求1和3-6中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-6中任一项所述的方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第二静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。
9.根据权利要求7所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml体积为止。
10.根据权利要求7所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第三静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38的第三静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。
13.根据权利要求11所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的第四静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。
15.根据权利要求14所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体的第四静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。
16.根据权利要求14所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体的第四静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期中给予，其中所述抗CD38抗体的第一静脉内输注是在所述第一个28天周期的第1天给予，所述抗CD38抗体的第二静脉内输注是在第8天给予，所述抗CD38抗体的第三静脉内输注是在第15天给予，并且所述抗CD38抗体的第四静脉内输注是在第22天给予。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，所述方法包括在所述第四静脉内输注后向所述个体给予所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注，其中对于所述一次或多次后续静脉内输注中的每一次，将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。
19.根据权利要求18所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述第四静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。
20.根据权利要求18所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述第四静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体在所述第一个28天周期后的一个或多个后续28天周期中给予，其中在所述第一个28天周期后一个或多个后续28天周期中的每一个的第1天和第15天给予在所述第四静脉内输注后的所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次。
22.一种用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少三次静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ IDNO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3；
其中将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；
其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；并且
其中将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
23.一种将抗CD38抗体给予有需要的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少三次静脉内输注，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的剂量是在250ml的体积中，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3；
其中将所述抗CD38抗体的第一静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；
其中将所述抗CD38的第二静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止；并且
其中将所述抗CD38的第三静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml体积为止。
24.根据权利要求22所述的用于所述用途的抗CD38抗体或根据权利要求23所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
25.根据权利要求22或24所述的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤，或根据权利要求23或24所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。
26.根据权利要求21和23-25中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求22-25中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述第三静脉内输注后向所述个体给予所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注，其中对于所述一次或多次后续静脉内输注中的每一次，将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予。
27.根据权利要求26所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述第三静脉内输注后所述抗CD38抗体的一次或多次后续静脉内输注中的每一次以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml体积为止。
28.一种用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括将所述抗CD38抗体通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
29.一种将抗CD38抗体给予有需要的个体的方法，所述方法包括将所述抗CD38抗体通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量给予，其中所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
30.根据权利要求28所述的用于所述用途的抗CD38抗体或根据权利要求29所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
31.根据权利要求28或30所述的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤，或根据权利要求29或30所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。
32.根据权利要求28和30-31中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期中给予，并且其中将所述抗CD38抗体在所述第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予。
33.根据权利要求32所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前一小时内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前一小时后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时至150mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
34.根据权利要求32所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以12.5mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加25mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，其中将所述输注速率增加50ml/hr，持续第二个30分钟，并且其中在第二个30分钟后将所述输注速率每30分钟增加100mL/小时至200mL/小时的最大输注速率，直到输注250ml体积为止。
36.根据权利要求32-34中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以50mL/小时的输注速率给予所述个体，以100mL/小时持续第二个30分钟，以200mL持续第三个30分钟，并在第三个30分钟后以300mL/小时给予，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
37.根据权利要求32-34中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第8天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以25mL/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
38.根据权利要求32-37中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
39.根据权利要求32-37中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
40.根据权利要求32-39中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
41.根据权利要求32-39中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在所述第一个28天周期的第22天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
42.根据权利要求32-41中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体在一个或多个后续28天周期中进一步给予，并且其中将所述抗CD38抗体在每个后续28天周期的第1天和第15天以至少10mg/kg的剂量给予，其中在所述一个或多个后续周期中给予的所述抗CD38抗体的每个剂量的体积是250ml。
43.根据权利要求42所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在每个后续28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
44.根据权利要求42所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在每个后续28天周期的第1天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在每个后续28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注以200ml/小时的输注速率给予所述个体，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
46.根据权利要求42-44中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中在每个后续28天周期的第15天将所述抗CD38抗体通过静脉内输注在前30分钟内以100ml/小时的输注速率给予所述个体，并且其中在前30分钟后将所述输注速率每30分钟增加50mL/小时，直到输注250ml剂量的所述抗CD38抗体为止。
47.一种用于治疗有需要的个体的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体安全地给予所述抗CD38抗体的至少第一剂量，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第一剂量是在约1.5小时与约6.5小时的持续时间内输注，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
48.一种将抗CD38抗体安全地给予有需要的人个体的方法，所述方法包括通过静脉内输注向所述个体给予所述抗CD38抗体的至少第一剂量，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第一剂量是在约1.5小时与约6.5小时的持续时间内输注，并且其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
49.根据权利要求47所述的用于所述用途的抗CD38抗体或根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体是艾萨妥昔单抗。
50.根据权利要求47或49所述的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是用于治疗疾病或障碍，任选地其中所述疾病或障碍是多发性骨髓瘤，或根据权利要求48或49所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予是用于治疗多发性骨髓瘤。
51.根据权利要求47和49-50中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求48-50中任一项所述的方法，所述方法包括将所述抗CD38抗体的至少第二剂量通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第二剂量是在约0.5与3.5小时的持续时间内输注。
52.根据权利要求41和43-45中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求42-45中任一项所述的方法，所述方法包括将所述抗CD38抗体的至少第三剂量通过静脉内输注给予所述个体，其中将所述抗CD38抗体以至少10mg/kg的剂量在250ml的体积中给予，其中所述第三剂量是在约0.5与1.5小时的持续时间内输注。
53.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-52中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历输注反应(IR)。
54.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-52中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历严重程度大于1级的IR。
55.根据1、3-22、24-28、30-47和49-52中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-52中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体的给予不会导致所述个体经历严重程度为2级或更高级的IR。
56.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-55中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-55中任一项所述的方法，其中250ml体积中的至少10mg/kg剂量的所述抗CD38抗体还包含0.9％氯化钠或5％右旋糖。
57.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-56中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-56中任一项所述的方法，其中所述个体在通过静脉内输注给予所述抗CD38抗体之前没有出于预防或最小化输注反应的目的预先接受使用以下各项中的一种或多种的前驱用药：镇痛药、抗酸药、抗炎剂、抗组胺药。
58.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-57中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-57中任一项所述的方法，其中抗CD38抗体的所述剂量是10mg/kg或20mg/kg。
59.一种用于治疗个体的多发性骨髓瘤的方法中的抗CD38抗体，所述方法包括向所述个体给予抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ IDNO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，
其中将所述抗CD38抗体在28天周期中给予；
其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予；
其中将所述抗CD38抗体在所述第一个28天周期后的每个28天周期的第1天和第15天给予；
并且其中将所述抗CD38抗体以10mg/kg或20mg/kg的剂量给予。
60.一种治疗患有多发性骨髓瘤的人个体的方法，所述方法包括向所述个体给予抗CD38抗体、泊马度胺和地塞米松，所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:
1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:
2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3，
其中将所述抗CD38抗体在28天周期中给予；
其中将所述抗CD38抗体在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天给予；
其中将所述抗CD38抗体在所述第一个28天周期后的每个28天周期的第1天和第15天给予；
并且其中将所述抗CD38抗体以10mg/kg或20mg/kg的剂量给予。
61.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗CD38抗体或根据权利要求60所述的方法，其中所述个体具有选自以下各项的至少一种高风险细胞遗传学异常：17p缺失、4(4；14)易位和t(14；16)易位。
62.根据权利要求61所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体具有至少两种高风险细胞遗传学异常。
63.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-62中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性/难治性多发性骨髓瘤。
64.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-63中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体是针对多发性骨髓瘤的最近先前疗法难治的。
65.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-64中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体是来那度胺难治的。
66.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-65中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述最近先前疗法是来那度胺。
67.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-66中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体是蛋白酶体抑制剂难治的。
68.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-67中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述最近先前疗法是蛋白酶体抑制剂。
69.根据权利要求67或68所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自：硼替佐米、卡非佐米、玛利佐米、奥洛佐米和伊沙佐米。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述来那度胺和所述蛋白酶体抑制剂组合给予。
71.根据权利要求1、3-22、24-28、30-47和49-70中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体，或根据权利要求2-21、23-27、29-46和48-70中任一项所述的方法，其中所述个体患有呼吸障碍、胸部障碍和/或纵隔障碍。
72.根据权利要求71所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述呼吸障碍是慢性阻塞性肺病(COPD)。
73.根据权利要求71所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述呼吸障碍是哮喘。
74.根据权利要求71所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述呼吸障碍是支气管痉挛。
75.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-74中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少两种先前疗法。
76.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-74中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述个体已经接受针对多发性骨髓瘤的至少三种先前疗法。
77.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-76中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中将所述抗CD38抗体与至少一种另外的药剂结合给予。
78.根据权利要求77所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述至少一种另外的药剂包含免疫调节药物。
79.根据权利要求78所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述免疫调节药物是来那度胺或泊马度胺。
80.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-79中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述至少一种另外的药剂包含蛋白酶体抑制剂。
81.根据权利要求80所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、玛利佐米、奥洛佐米和伊沙佐米。
82.根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-81中任一项所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述至少一种另外的药剂包含皮质类固醇。
83.根据82所述的用于所述用途的抗CD38抗体或方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
84.一种试剂盒，所述试剂盒包含用于根据权利要求4-21、25-27、31-46和50-83中任一项所述的方法治疗患有多发性骨髓瘤的个体的艾萨妥昔单抗。
85.一种静脉输注袋，所述静脉输注袋含有250ml体积中的在约360mg与1600mg之间的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含(a)重链可变结构域(VH)，其含有：包含氨基酸序列DYWMQ(SEQ ID NO:1)的CDR-H1、包含氨基酸序列TIYPGDGDTGYAQKFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2和包含氨基酸序列GDYYGSNSLDY(SEQ ID NO:3)的CDR-H3，以及(b)轻链可变结构域(VL)，其含有：包含氨基酸序列KASQDVSTVVA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1、包含氨基酸序列SASYRYI(SEQ ID NO:5)的CDR-L2和包含氨基酸序列QQHYSPPYT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
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