RU2777363C2 - Режим дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования - Google Patents
Режим дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777363C2 RU2777363C2 RU2019112816A RU2019112816A RU2777363C2 RU 2777363 C2 RU2777363 C2 RU 2777363C2 RU 2019112816 A RU2019112816 A RU 2019112816A RU 2019112816 A RU2019112816 A RU 2019112816A RU 2777363 C2 RU2777363 C2 RU 2777363C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- weeks
- cancer
- thr
- val
- Prior art date
Links
- 229950002916 Avelumab Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 108010010826 avelumab Proteins 0.000 title claims abstract description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims description 27
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 70
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 70
- 230000036922 C Trough Effects 0.000 description 47
- 208000002030 Merkel Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 27
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 27
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 26
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 26
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 26
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 13
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 11
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 11
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 7
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 6
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 6
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 6
- VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 5
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 4
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 4
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 4
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 4
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 4
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 3
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N 0.000 description 3
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003135 Vibrissae Anatomy 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 3
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 3
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N val-gly Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MLNSNVLOEIYJIU-ZUDIRPEPSA-N (2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLNSNVLOEIYJIU-ZUDIRPEPSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N (2S,3S)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Asparagine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 2
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 2
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 2
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- XYVRXLDSCKEYES-JSGCOSHPSA-N Met-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 XYVRXLDSCKEYES-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N Methionyl-Asparagine Chemical compound CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 2
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 2
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Cysteine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Lysine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Aspartate Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N gly-val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Aspartyl-L-proline Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical group O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N Cyanogen Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Asparagine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WRPDZHJNLYNFFT-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WRPDZHJNLYNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100008614 IDO1 Human genes 0.000 description 1
- 101710031171 IDO1 Proteins 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Threonine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229950001290 Lorlatinib Drugs 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N OSP71S83EU Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N Pro-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GRQCSEWEPIHLBI-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Asparagine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 GRQCSEWEPIHLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical group CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000035494 population pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения злокачественного новообразования. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента включает введение авелумаба пациенту в соответствии с режимом дозирования 400-800 мг фиксированной дозы 1 раз / 2 недели. Использование изобретения позволяет повысить эффективность и безопасность лечения злокачественного новообразования. 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретения
Настоящее изобретение относится к режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования. В частности, изобретение относится к улучшенным режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и PD-1 лиганды 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2, соответственно) осуществляют интегральные роли в регуляции иммунного ответа. При экспрессии на активированных Т25 клетках, PD-1 активируется с помощью PD-L1 (также известен как В7-Н1) и PD-L2 экспрессируется стромальными клетками, опухолевыми клетками или обеими видами клеток, инициируя Т-клеточную гибель и локализируя подавление иммунного ответа (Dong и др., Nat Med 1999; 5: 1365-69; Freeman и др., J Exp Med 2000; 192: 1027-34), потенциально обеспечивая иммунно-толерантную окружающую среду для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может усиливать локальные Т30 клеточные ответные реакций и опосредовать противоопухолевую активность на неклинических моделях у животных (Iwai Y, и др., Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 12293-97).
Авелумаб представляет собой полностью человеческое mAb изотипа IgG1, которое специфически нацеливает и блокирует PD-L1. Авелумаб является международным непатентованным названием (INN) для моноклонального антитела к PD-L1 MSB0010718C и его полноразмерные последовательности тяжелых и легких цепей было описаны в WO 2013079174, где оно обозначается как А09-246-2. Гликозилирование и усечение С-концевого лизина в его тяжелой цепи описано в WO 2017097407. Авелумаб был клинически разработан для лечения карциномы из клеток Меркеля (МСС), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), уротелиальной карциномы (UC), почечно-клеточной карциномы (RCC) и различных других злокачественных состояний согласно режимам дозирования 10 мг/кг 1 раз 12 недели (Q2W).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к режимам дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования. В частности, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение пациенту авелумаба согласно режиму дозирования, которая обеспечивает более высокую экспозицию, как изменяется с помощью Ctrough или других подходящих PK параметров, у пациента, по сравнению с существующим в настоящее время режимом дозирования 10 мг/кг 1 раз в 2 недели, которая используется в клинических исследованиях.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 5-10 мг/кг 1 раз в неделю. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет 5 мг/кг 1 раз в неделю, 6 мг/кг 1 раз в неделю, 7 мг/кг 1 раз в неделю, 8 мг/кг 1 раз в неделю, 9 мг/кг 1 раз в неделю или 10 мг/кг 1 раз в неделю. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 5 мг/кг 1 раз в неделю, 8 мг/кг 1 раз в неделю или 10 мг/кг 1 раз в неделю. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 10 мг/кг 1 раз в неделю. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи и рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС. В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Предпочтительно, режим дозирования составляет 13, 15, 17 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 15 или 20 мг/кг 1 раз /2 недели. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 20 мг/кг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования 15-30 мг/кг 1 раз /3 недели. В одном аспекте этого варианта осуществления, режим дозирования составляет, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29 или 30 мг/кг 1 раз /3 недели. Предпочтительно, режим дозирования составляет 15, 20, 25 или 30 мг/кг 1 раз /3 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет 15, 20 или 25 мг/кг 1 раз /3 недели. Еще более предпочтительно, режим дозирования составляет 20 мг/кг 1 раз /3 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту согласно режиму дозирования X мг/кг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением Y мг/кг 1 раз /2 недели, где X составляет 5-20, Y составляет 10-20, n составляет 6, 12 или 18. В одном аспекте этого варианта осуществления, n составляет 12. В другом аспекте варианта осуществления, n составляет 6. В другом аспекте варианта осуществления, и в комбинации с любым другим аспектом этого варианта осуществления, X составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 18, 19 или 20. Предпочтительно, X составляет 5, 10, 15 или 20. Более предпочтительно, X составляет 5, 10, или 15. Еще более предпочтительно, X составляет 10. В другом аспекте варианта осуществления, и в комбинации с любым другим аспектом этого варианта осуществления, Y составляет 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20. Предпочтительно, Y составляет 10, 15 или 20. Более предпочтительно, Y составляет 10. В другом аспекте этого варианта осуществления, и в комбинации с другими аспектами этого варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MSCLC или МСС.
В некоторых вариантах осуществления, фиксированная доза может использоваться вместо дозы в мг/кг, указанной выше. Корреляция между дозой в мг/кг и фиксированной дозой может быть осуществлена, например, следующим образом: 5 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 500 мг; 10 мг/кг составляет приблизительно 800 мг; 11 мг/мг составляет приблизительно 900 мг; 15 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 1240 мг; 20 мг составляет приблизительно фиксированную дозу 1600 мг и 30 мг/кг составляет приблизительно фиксированную дозу 2400 мг. Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, вышеуказанные варианты осуществления изобретения, основанные на режиме дозирования авелумаба в мг/кг, могут быть заменены соответствующим фиксированным режимом дозирования, как описано в настоящей заявке.
В других вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту в соответствии с фиксированным режимом дозирования авелумаба. В одном аспекте осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400-800 мг 1 раз в неделю. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг или 800 мг 1 раз в неделю. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз в неделю. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 880-1600 мг 1 раз /2 недели. Предпочтительно фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 880 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200-2400 мг 1 раз /3 недели, предпочтительно 1200 мг 1 раз /3 недели. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг или 2400 мг 1 раз /3 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет фиксированную дозу 1200 мг 1 раз /3 недели. В другом аспекте варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет 400-1600 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800-1600 мг 1 раз /2 недели, где n составляет 6, 12 или 18. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг, 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг или 1600 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз в неделю в течение n недель с последующим введением 800 мг фиксированная доза 1 раз /2 недели. Еще более предпочтительно, n составляет 12. В другом аспекте этого варианта осуществления, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400-800 мг 1 раз /2 недели. Предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг 750 мг или 800 мг 1 раз /2 недели. Более предпочтительно, фиксированный режим дозирования составляет фиксированную дозу 800 мг 1 раз /2 недели. В другом аспекте этого варианта осуществления, и в комбинации с другими аспектами этого не противоречащего варианта осуществления, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому. Предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи рак желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой NSCLC или МСС.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования, который включает введение пациенту авелумаба в соответствии с режимом дозирования, как описано в любом из предшествующих вариантах осуществления, где пациент имеет TPS PD-L1 экспрессии 1% и выше, 5% и выше, 10% и выше, 20% и выше, 30% и выше, 40% и выше, 50% и выше, 60% и выше, 70% и выше, 80% и выше 95% и выше, или 95% и выше. Предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 20% и выше. Более предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 50% и выше.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту в соответствии с режимом дозирования, выбранным из группы, включающей 800 мг 1 раз в неделю в течение 12 недель с последующим введением 800 мг 1 раз /2 недели, 10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 1200 мг 1 раз /3 недели, и где шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли составляет 5% и выше, 20% и выше, 50% и выше или 80% и выше. Предпочтительно, шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли составляет 20% и выше. Более предпочтительно, TPS PD-L1 экспрессии составляет 50% и выше. В одном аспекте этого варианта осуществления и злокачественное новообразование выбирают из NSCLC, рака уротелия, RCC, рака яичников, рака головы и шеи и рака желудка. Более предпочтительно, злокачественное новообразование представляет собой NSCLC.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования, который включает введение пациенту авелумаба в соответствии с режимом дозирования, как описано в любом из предшествующих вариантах осуществления, дополнительно, который включает введение пациенту по меньшей мере одного второго противоракового лечения. В аспекте этого варианта осуществления, способ дополнительно включает введение одного или двух вторых противораковых лечений. Предпочтительно, второе противораковое лечение выбирают из группы, включающей VEGFR антагонист, анти-4-1ВВ антитело анти-ОХ-40 антитело, анти-MCSF антитело, конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC) на основании анти-PTK-7 антитела, где загруженное лекарственное средство представляет собой противоопухолевое средство, IDO1 антагонист, ALK антагонист, противораковую вакцину, лучевую терапию и стандартное лечение злокачественных новообразований для релевантного типа опухоли. Предпочтительно, VEGFR антагонист представляет собой акситиниб, анти-4-1ВВ антитело представляет собой PF0582566, антиОХ-40 антитело представляет собой PF4518600, анти-MCSF антитело представляет собой PF-0360324, ALK антагонист представляет собой кризотиниб или лорлатиниб (PF-06463922) и ADC на основании анти-PTK7 антитела представляет собой PF-06647020.
Краткое описание фигур и иллюстраций
На Фиг. 1 представлены Ctrough отн. ORR кривой для 88 пациентов в фазе III МСС исследований.
На Фиг. 2. представлены Ctrough отн. ORR кривой для 156 пациентов в фазе III первой линии NSCLC пациентов
На Фиг. 3 представлены Ctrough отн. ORR кривой для 184 пациентов в фазе I, второй линии NSCLC пациентов.
На Фиг. 4А и Фиг. 4В представлены графики плотности распределения, на которых показано распределение AUC0-336ч (мкг/мл) после введения 10 мг/кг 1 раз /2 недели и фиксированного дозирования 800 мг 1 раз /2 недели, используя PK SS модель для все популяции (Фиг. 4А) и разделенные на квартили по весу (Фиг. 4В)
На Фиг. 5А и Фиг. 5В представлены диаграммы типа «ящик с усами», на которых показано AUC0-336ч (мкг/мл) после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели, используя PK SS модель для все популяции (Фиг. 5А) и разделенные на квартили по весу (Фиг. 5В)
На Фиг. 6 представлен график плотности распределения средней вероятности наилучшего общего ответа (BOR) в стимулированных исследованиях с метастатическим МСС (mMCC) на основании PK CYCLE модели, для дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и дозы 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 7 представлена диаграмма типа «ящик с усами» средней вероятности BOR в стимулированных исследованиях с UC для дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 8А и Фиг. 8В представлены график плотности распределения (Фиг. 8А) и диаграммы типа «ящик с усами» (Фиг. 8В), используя PK CYCLE модель, на которых показано вероятность проявления иммуноопосредованного нежелательного явления (irAE) после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
На Фиг. 9А и Фиг. 9В представлены график плотности распределения (Фиг. 9А) и диаграмма типа «ящик с усами» (Фиг. 9В), используя PK SS модель, на которых показано вероятность проявления irAE после введения дозы 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели.
Подробное описание изобретения
Как используется в настоящей заявке, такие термины, как "площадь под кривой" (AUC), Ctrough, Cmax, "наилучший общий ответ" (BOR), "суммарная частота ответа" (ORR), 1 раз в неделю, 1 раз /2 недели, 1 раз /3 недели, имеют значение, как они обычно понимаются квалифицированным специалистом в данной области техники.
Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое лечение" относится к любому стандартному лечению злокачественных новообразований для любых релевантных типов опухолей или введению любого отдельного лекарственного средства, любых комбинаций с фиксированными дозами двух или более отдельных лекарственных средств, отличающихся от стандартного лечения злокачественного новообразования, документально подтвержденного в данной области техники как имеющего или потенциально имеющего эффект для лечения злокачественного новообразования или релевантных типов опухолей.
Как используется в настоящей заявке, термин "стандартное лечение злокачественных новообразований" относится к любому нехирургическому лечению любого конкретного типа опухоли, как предлагается в Руководстве NCCN версия 1, 2017 г. Для ясности, такое стандартное лечение злокачественных новообразований может представлять собой облучение или введение отдельного лекарственного средства, комбинаций с фиксированными дозами двух или более отдельных лекарственных средств или комбинации двух или более отдельных лекарственных средств, при условии, что стандартное лечение злокачественных новообразований уже не содержит какого-либо антагониста PD-1 или PD-L1.
Как используется в настоящей заявке термин "отдельное лекарственное средство" обозначает любую композицию, которая содержит отдельное вещество в качестве единственного активного фармацевтического компонента в композиции.
Как используется в настоящей заявке, термин "шкала пропорции опухоли" или "TPS", как используется в настоящей заявке, относится к проценту жизнеспособных опухолевых клеток, проявляющих частичное или полное мембранное окрашивание при иммуногистохимическом тестировании образца. "Шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли" используется в настоящей заявке по отношению к проценту жизнеспособных опухолевых клеток, проявляющих частичное или полное мембранное окрашивание при иммуногистохимическом тестировании PD-L1 экспрессии образца. Типичные образцы включают, но не ограничиваясь только ими, биологический образец, образец ткани, зафиксированный в формалине и залитый парафином (FFPE) образец ткани человека и зафиксированный в формалине и залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани человека. Типичные иммуногистохимические тестирования PD-L1 экспрессии включают, но не ограничиваясь только ими, PD-L1 IHC 22С3 PharmDx (утвержденный FDA, Daco), исследование Ventana PD-L1 SP263, и тесты, описанные в РСТ/ЕР2017/073712.
"Введение" и "лечение", как оно применяется по отношению к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости, относится к контактированию экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического средства или композиции с животным, человеком, субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Лечение клетки охватывает контактирование реагента с клеткой, а также контактирование реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой. "Введение" и "лечение" также обозначает лечение в условиях in vitro и ex vivo, например, клетки, с применением реагента, диагностического, связывающего соединения, или с помощью другой клетки. Термин "субъект" включает любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (например, крысу, мышь, собаку, кошку и кролика) и наиболее предпочтительно человека. "Лечение", как используется в клинических условиях, предназначено для получения благоприятных или желательных клинических результатов. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, один или несколько следующих параметров: уменьшение пролиферации (или разрушение) опухолевых или злокачественных клеток, ингибирование метастазирования опухолевых клеток, сокращение или уменьшение размера опухоли, ремиссию заболевания (например, злокачественного новообразования), уменьшение симптомов, обусловленных заболеванием (например, злокачественным новообразованием), улучшения качества жизни субъектов, страдающих от заболевания (например, злокачественного новообразования), снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания (например, злокачественного новообразования), замедление прогрессирование заболевания (например, злокачественного новообразования), лечение заболевания (например, злокачественного новообразования), и/или пролонгирование выживания пациентов, имеющих заболевание (например, злокачественное новообразование).
"Антитело" представляет собой молекулу иммуноглобулина, способную специфически связывать мишень, такую как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.д., с помощью по меньшей мере одного сайта распознавания антигена, расположенном на вариабельном участке молекулы иммуноглобулина. Как используется в настоящей заявке, термин охватывает не только поликлональные или моноклональные антитела, а также их антигенсвязывающие фрагменты (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одну цепь (scFv) и домен антитела (включая, например, акулие и верблюжие антитела), и слитые белки, содержащие антитело и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена. Антитело включает антитело любого класса, такого как IgG, IgA или IgM (или его подкласса), и антитело не должно быть какого-либо предпочтительного класса. В зависимости от аминокислотной последовательности константной области их тяжелых цепей, иммуноглобулины могут быть разделены на различные классы. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные области тяжелых целей, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов, называются альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Хорошо известны субъединичные структуры и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов.
Термин "антигенсвязывающий фрагмент" или "антигенсвязывающая часть" антитела, как используется в настоящей заявке, относится к одному или нескольким фрагментам интактного антитела, который(е) сохраняет(ют) способность специфически связываться с данным антигентом (например, PD-L1). Антигенсвязывающие функции антитела могут быть осуществлены фрагментами интактного антитела. Примерами связывающих фрагментов, которые охватываются термином "антигенсвязывающий фрагмент" антитела, включают Fab; Fab'; F(ab')2; Fd фрагмент, состоящий из VH и СН1 доменов; Fv фрагмент, состоящий из VL и VH доменов одного плеча антитела; фрагмент антитела с единичным доменом (dAb) (Ward и др., Nature 341: 544-546, 1989), и выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR).
Антитело, конъюгат антитела или полипептид, который "избирательно связывается" или "специфически связывается" (используются взаимозаменяемо в настоящей заявке) с мишенью (например, PD-L1 белком) представляют собой термин, который хорошо известен в данной области техники, и способы определения такого предпочтительного или избирательного связывания также хорошо известны в данной области техники. Молекула считается такой, что проявляет "специфическое связывание" или "избирательное связывание", если она реагирует или ассоциирует более часто, более быстро, с большей продолжительностью и/или с 
аффинностью с предпочтительной клеткой или веществом, чем она это осуществляет с альтернативными клетками или веществами. Антитело "специфически связывается" или "избирательно связывается" с мишенью, если оно связывается с аффинностью, авидностью, более легко, и/или с продолжительностью, чем оно связывается с другими веществами. Например, антитело, которое специфически или избирательно связывается с PD-L1 эпитопом, представляет собой антитело, которое связывается с этим эпитопом с аффинностью, авидностью, более легко, и/или с продолжительностью, чем оно связывается с другими PD-L1 эпитопами или не-PD-L1 эпитопами. Также при понимании этого определения подразумевается, что, например, антитело (или часть или эпитоп), которое специфически или избирательно связывается с первой мишенью, может или не может специфически или избирательно связываться со второй мишенью. Как таковое, "специфическое связывание" или "избирательное связывание" не обязательно предусматривает (хотя оно может включать) исключительное связывание. Как правило, но не является обязательным, ссылка на связывание обозначает избирательное связывание.
"Вариабельный участок" антитела относится к вариабельному участку легкой цепи антитела или к вариабельному участку тяжелой цепи антитела, либо отдельно или в комбинации. Как известно в данной области техники, вариабельные участки тяжелой и легкой цепи каждый состоит из четырех каркасных участков (FR), соединенных с помощью трех участков, определяющих комплементарность (CDR), также известных как гипервариабельные участки. CDR в каждой цепи удерживаются совместно в тесной близости с помощью FR и с CDR из другой цепи, способствуя образованию антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере две технологии для определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой вариабельности последовательностей (то есть, Kabat и др. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5oe изд., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al-lazikani и др., 1997, J. Molec. Biol. 273: 927-948). Как используется в настоящей заявке, CDR может относится к CDR, определенных с помощью любого подхода или комбинации обоих этих подходов.
"CDR" вариабельного домена представляют собой аминокислотные остатки в пределах вариабельного участка, которые идентифицированы с соответствии с определениями Кабат, Чотия (Chothia), аккумуляции обоих Кабат и Чотиа, AbM, контактирования и/или конформационными определениями или любого способа определения CDR, хорошо известного в данной области техники. CDR антител могут быть идентифицированы в качестве гипервариабельных участков, изначально определенных Kabat и др. См., например, Kabat и др., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5oe изд., Public Health Service, NIH, Washington D.C. Положения CDR также могут быть идентифицированы в качестве структур структурной петли, описанных Chothia и другими. См., например, Chothia и др., Nature 342: 877-883, 1989. Другие подходы для идентификации CDR включают "определение AbM," которое является компромиссным между Кабат и Чотиа и его получают с использованием программного обеспечения моделирования AbM антитела Oxford Molecular (в настоящее время Accelrys®), или "контактного определения" CDR на основании наблюдаемых антигенных контактов, указанных в MacCallum и др., J. Mol. Biol., 262: 732-745, 1996. В другом подходе, который обозначается в настоящей заявке как "конформационное определение" CDR, положения CDR могут быть идентифицированы в качестве остатков, которые осуществляют энтальпийные вклады в связывание антигена. См., например, Makabe и др., Journal of Biological Chemistry, 283: 1156-1166, 2008. Также другие определения границ CDR могут не строго соответствовать одному из вышеуказанных подходов, но никогда не перекрываются по меньшей мере с частью CDR Кабат, хотя они могут быть более короткими или длинными с учетом предсказаний или экспериментальных данных, что конкретные остатки или группы остатков или даже целые CDR не оказывают существенного влияния на связывание антигена. Как используется в настоящей заявке, CDR может относится к CDR, определенными с помощью любого подхода, известного в данной области техники, включая комбинации подходов. Способы, используемые в настоящей заявке, могут применять CDR, определенные в соответствии с любыми из этих подходов. Для любого данного варианта осуществления, включающего более одного CDR, CDR могут быть определены в соответствии с любым из Кабат, Чотиа, удлинения, AbM, контактирования и/или конформационных определений.
"Выделенное антитело" и "выделенный фрагмент антитела" относится к очищенному состоянию и в таком контексте обозначает, что указанная молекула по существу не содержит других биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы, или другого материала, такого как клеточный дебрис и ростовая среда. В целом, термин "выделенный" не предназначенный для обозначения полного отсутствия такого материала или отсутствия воды, буферов или солей, за исключением тех случаев, когда они присутствуют в количествах, существенно влияющих на экспериментальное или терапевтическое применение связывающего соединения, как описано в настоящей заявке.
"Моноклональное антитело" или "mAb" или "Mab", как используется в настоящей заявке, относится к популяции существенно гомогенных антител, то есть, молекулы антител, составляющие популяцию, являются идентичными по аминокислотной последовательности, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые могут присутствовать в небольших количествах. В отличие от этого, общепринятые препараты (поликлональных) антител типично включают множество различных антител, имеющих различных аминокислотные последовательности в их вариабельных доменах, в особенности их CDR, которые часто являются специфическими в различным эпитопам. Модификатор "моноклональное" указывает на характеристику антитела, что оно было получено из по существу гомогенной популяции антител и не должен истолковываться как требование получения антитела с помощью какого-либо конкретного способа. Например, моноклональные антитела, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены с помощью гибридомного метода, впервые описанного Kohler и др. (1975) Nature 256: 495, или могут быть получены с помощью методов рекомбинантных ДНК (см., например, патент США №4,816,567). "Моноклональные антитела" также могут быть выделены из фаговых библиотек антител, используя технологии, описанные, например, в Clackson и др. (1991) Nature 352: 624-628 и Marks и др. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597. См. также Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731.
"Химерное антитело" относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи является идентичной с или гомологичной последовательностям в антителе, имеющим происхождение из определенных видов (например, человека) или принадлежащим к определенному классу или подклассу антител, в то время как оставшаяся (оставшиеся) часть(и) является(ются) идентичными с или гомологичными соответствующим последовательностям в антителе, имеющим происхождение из других видов (например, мыши) или принадлежащим к другому классу или подклассу антител, а также к фрагментам таких антител, до тех пор, пока они проявляют желательную биологическую активность.
"Человеческое антитело" относится к антителу, которое содержит только последовательности белка иммуноглобулина человека. Человеческое антитело может содержать мышиные углеводные цепи, если оно получено в мыши, в мышиной клетке или в гибридоме, имеющей происхождение из мышиной клетки. Аналогичным образом, "мышиное антитело" или "крысиное антитело" относится к антителу, которое содержит только последовательности мышиных или крысиных иммуноглобулинов, соответственно.
"Гуманизированное антитело" относится к формам антител, которые содержат последовательности из нечеловеческих (например, мышиных) антител, а также антител человека. Такие антитела содержат минимальную последовательность, имеющую происхождение из нечеловеческого иммуноглобулина. В целом, гуманизированное антитело будет содержать по существу все из по меньшей мере одного, и типично двух, вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют таким петлям нечеловеческого иммуноглобулина и все или по существу все из FR участков представляют собой такие участки последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также будет содержать по меньшей мере часть константного участка иммуноглобулина (Fc), типичного такого из иммуноглобулина человека. Префикс "hum", "hu" или "h" добавляют к обозначению клона антитела, при необходимости, для отличия гуманизированных антител от родительских антител грызунов. Гуманизированные формы антител грызунов в целом будут состоять из таких же последовательностей CDR родительских антител грызунов, хотя могут быть включены определенные аминокислотные замены для повышения аффинности, увеличения стабильности гуманизированного антитела или по другим соображениям.
Авелумаб вошел в 1 фазу клинических исследований в начале 2013 г. и за прошедшее время продвинулся в 3 фазу исследований для определенных различных типов опухолей, таких как МСС, NSCLC, RCC, рак желудка, рак яичников и рак мочевого пузыря. Режим дозирования в этих исследованиях составляет 10 мг/кг 1 раз /2 недели. В настоящей заявке обеспечиваются улучшенные режимы дозирования для авелумаба, которые будут предоставлять лучшую суммарную частоту ответа, чем существующий в настоящее время режим дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
В таблице 1 ниже представлены последовательности антитела к PD-L1 авелумаба для использования в способе лечения, лекарственных средства и применениях согласно настоящему изобретению. Авелумаб описан в международной патентной публикации № WO 2013/079174, раскрытие которой таким образом полностью включено в данную заявку в качестве ссылки.
Примеры
Общие методы для Примеров 1-3: использовали популяционную фармакокинетическую (PK) модель для оценки индивидуальных показателей воздействия, используя индивидуальные фармакокинетические параметры для пациентов с МСС и NSCLC. Влияние показателей воздействия (Ctrough,) на ответную реакции выражали с помощью логистической регрессии и применяли к взаимосвязям между воздействиями и суммарной частотой ответа (ORR). На фигурах для каждого примера, выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой суммарную статистику наблюдаемых данных, разделенную на квартили. Ось X для каждого квартиля представляет собой среднюю Ctrough пациентов в каждом из квартилей и ось Y представляет собой вероятность ответа для индивидуального квартиля и он соответствует 95% доверительному интервалу. Изогнутая тонкая линия представляет собой подогнанную модель логистической регрессии, практически все наблюдаемые данные вместе с 95% предсказанным интервалом относительно регрессии (затушеванная красная область).
Пример 1. Корреляция Ctrough и ORR для 88 пациентов в фазе 3 МСС исследований.
88 пациентов принимали участие в фазе 3 МСС исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании Cthrough значения для пациентов, по 22 пациента в каждом квартиле. Для каждого пациента рассчитывали значение Ctrough на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 1, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение Ctrough каждого квартиля представлено с помощью среднего Ctrough значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
Наблюдали положительную корреляцию Ctrough и ORR (Фиг. 1). Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 60% (Фиг. 1). Средняя Ctrough около 44-50 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 50-60% (Фиг. 1).
Пример 2. Корреляция Ctrough и ORR для 156 пациентов в фазе 3 первой линии NSCLC исследований.
156 пациентов принимали участие в фазе 3 первой линии NSCLC исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании Cthrough значения для пациентов, по 39 пациентов в каждом квартиле. Для каждого пациента рассчитывали значение Ctrough на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 2, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение Ctrough каждого квартиля представлено с помощью среднего Ctrough значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
Наблюдали положительную корреляцию Ctrough и ORR (Фиг. 2). Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 35% (Фиг. 2). Средняя Ctrough около 44-54 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 35-50% (Фиг 2).
Пример 3. Корреляция Ctrough и ORR для 184 пациентов в фазе 1b второй линии NSCLC исследований.
184 пациентов принимали участие в фазе 1b второй линии NSCLC исследований с дозированием авелумаба в количестве 10 мг/кг 1 раз /2 недели в течение одночасовой в/в инфузии. Пациентов разделяли на четыре квартиля на основании Cthrough значения для пациентов, по 46 пациентов в каждом квартиле. Для каждого пациента значение рассчитывали Ctrough на основании существующей модели и тестировали фактическую концентрацию авелумаба в сыворотке для каждого пациента в различные моменты времени во время осуществления исследований. Как показано на Фиг. 3, четыре квартиля пациентов представлены четырьмя вертикальными планками на фигуре. Значение Ctrough каждого квартиля представлено с помощью среднего Ctrough значения квартиля. Выделенная точка на каждой вертикальной черте представляет собой вероятность суммарной частоты ответа для группы.
Наблюдали положительную корреляцию Ctrough и ORR. Пациенты верхнего 4го квартиля имели вероятность ORR приблизительно 31% (Фиг. 3). Средняя Ctrough около 60-85 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 35-50% (Фиг. 3).
Тестировали шкалу пропорции опухоли (TPS) PD-L1 экспрессии опухолевых тканей, собранных во время клинических исследований. TPS PD-L1 экспрессию анализировали совместно с Cthrough и частотой ответа. Наблюдали неожиданные ORR среди поднабора пациентов с обоими высокой экспозицией любой возрастающей PD-L1 экспрессии в опухолевых клетках. Из 184 пациентов, у 142 пациентов оценивали Ctrough экспозицию, и 71 пациенты находились в верхней половине (верхние два квартиля). Для пациентов в верхней половине (верхние два квартиля) Ctrough экспозиции, предельные значения TPS PD-L1 экспрессии ≥1%, ≥5%, ≥50%, и ≥80% обеспечивали получение ORR 25,4%, 25,6%, 33,3%, и 42,9%, соответственно (Таблица 2).
Наблюдали согласующуюся положительную корреляцию среднего Ctrough и вероятности ORR (Примеры 1-3). Принимая во внимание наилучшую вероятность ORR в каждом Примере, которая происходит обычно в 4ом квартиле (Примеры 1-3), полагают, что корреляция Ctrough и ORR будет продолжаться в целесообразном диапазоне выше 4го квартиля. Эти данные указывают на то, что средняя Ctrough 44-85 мкг/мл коррелирует с вероятностью ORR 50% на различных типах опухолей.
Пример 4. Моделирования Ctrough для различных режимов дозирования Авелумаба.
В Таблице 3 представлены различные режимы дозирования для авелумаба. Созданную популяционную PK модель для авелумаба на основании предшествующей работы, использовали для моделирования Ctrough выбранных режимов дозирования, на МСС, SCCLC и на опухолях 
типов.
Общие способы: Фармакокинетические моделирования режимов дозирования авелумаба осуществляли с использованием программного обеспечения NONMEM версия 7,3 (ICON Development Solutions, Hanover, MD). Использовали двухкомпонентную IV модель с линейной элиминацией в качестве популяционной PK модели. Эта модель основывается на более трех тысяч PK наблюдений от более семисот пациентов, которые до настоящего времени принимали участие в клинических исследованиях авелумаба. Для осуществления моделирования режимов дозирования, описанных выше в Таблице 3, создавали набор данных с дозирующими событиями, дозирующими количествами, 1 часовой скоростью инфузии, и независимые переменные включали в популяционную PK модель. Рассчитывали концентрации Ctrough в стационарном состоянии путем удаления первых 3 доз и последующего вычисления средней Ctrough от оставшегося дозированного события для данного дозового количества. Для режимов дозовой нагрузки, рассчитывали Ctrough для нагрузочной части режима, а также для продолжающегося дозирования после периода нагрузки.
Результаты вышеописанного моделирования представлены ниже в Таблицах 4-6.
Режимы дозирования №№1-2, 4-5, 8-16 в Таблице 4, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 20-30 мг/кг 1 раз /3 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную Ctrough более высокую, чем существующий в настоящее время режим дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели (Таблица 4). Из Примера 1, режим дозирования, который обеспечивает средняя Ctrough свыше 50 мкг/мл, коррелирует с более высокой вероятностью ORR при МСС. Данные, представленные в Таблице 4 для режимов дозирования авелумаба 1-2, 10 и 11-16, указывают на то, что эти режимы дозирования могут благоприятно обеспечивать более высокую предполагаемую вероятность ORR для МСС.
Режимы дозирования №№1-2, 4-5, 10, 11-16 в Таблице 5, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную Ctrough выше существующего в настоящее время режима дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели (Таблица 5). Вышеописанные примеры 1-3 демонстрируют, что средняя Ctrough имеет положительную корреляцию с вероятностью ORR. В Примерах 2 и 3, средняя Ctrough от 44 мкг/мл до 85 мкг/мл соответствует от приблизительно 35% до приблизительно 50% вероятности ORR, где для 4го квартиля вероятность ORR в Примерах 2 и 3 составляла 35% и 31% соответственно. Данные из Таблицы 5 демонстрируют, что режимы дозирования №№1-2, 5 и 11-16 обеспечивают предполагаемую среднюю Ctrough приблизительно или свыше 44 мкг/мл и, следовательно, могут благоприятно обеспечивать лучшую вероятность ORR у NSCLC пациентов. Другие благоприятные режимы дозирования включают, например, режимы дозирования №№2, 12-13 и 15-16, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 10 мг - 20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из которых соответствуют усредненной Ctrough приблизительно или больше, чем 85 мкг/мл. Другими благоприятными режимами дозирования для NSCLC являются те, которые обеспечивают среднюю Ctrough в диапазоне от 44 мкг/мл до 85 мкг/мл, то есть режимы дозирования №№1, 2, 5, 11, 12, 14, 15 в Таблице 5, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
Режимы дозирования Авелумаба №№1-2, 4-5, 11-16 в Таблице 6, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 11-20 мг/кг 1 раз /2 недели, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6-12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, обеспечивали предполагаемую усредненную Ctrough выше существующего в настоящее время режима дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели, и могут благоприятно обеспечивать лучшую вероятность ORR (см., Примеры 1-3). Из Примеров 1-3, средняя Ctrough 44-85 мкг/мл соответствует приблизительно 50% ORR соответственно. Таким образом, режимы дозирования, которые обеспечивают среднюю Ctrough свыше 44 мкг/мл, могут благоприятно обеспечивать более высокую вероятность ORR в пациентов с 
опухолями. В связи с этим, режимы дозирования 1-2, 5 и 11-16, представленные в Таблице 6, или диапазоны, содержащиеся в них, такие как 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, являются благоприятными для лечения опухолей 
типа. Другие благоприятные режимы дозирования для лечения 
опухоли включают режимы дозирования авелумаба №№2, 12-13 и 15-16 и диапазоны в пределах этих режимов, такие как 10 мг - 20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из них соответствуют усредненной Ctrough приблизительно или более, чем 85 мкг/мл. Другие благоприятные режимы дозирования авелумаба включают режимы дозирования №№1-2, 5, 11-12 и 14-15, представленные в Таблице 6, и диапазоны в пределах этих режимов, такие как, например, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю, 5-10 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 или 12 недель с последующим введением 10 мг/кг 1 раз /2 недели, все из них соответствуют усредненной Ctrough в диапазоне от приблизительно 44 мкг/мл до приблизительно 85 мкг/мл при 
опухолях. Типичные типы опухолей, подходящие для лечения с использованием режимов дозирования авелумаба, раскрытых в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь только ими, МСС, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи, рак желудка, мезотелиому, уротелиальную карциному, рак молочной железы, аденокарциному желудка и тимому.
Пример 5. Моделирование безопасности и эффективности дозирования 800 мг 1 раз /2 недели по сравнению с дозированием 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
Клинический профиль авелумаба оценивали на основании данных, полученных от более 1800 субъектов при проведении исследований в фазе I, II, и III у взрослых субъектов с различными типами опухолей. Клинические фармакологические результаты получали от 1827 субъектов из трех исследований с PK информацией, доступной на 9 июня 2016 г. (исследования EMR100070-001 и EMR100070-003) и 20 ноября 2015 г. (исследование EMR100070-002).
Показатели воздействия.
На основании результатов клинической фармакологии от этих более, чем 1800 субъектов, указанных выше, создавали 10000 и 4000 моделированных субъектов, используя PK CYCLE модель и PK SS модель соответственно для проектирования показателей воздействия авелумаба AUC, Cthough и Cmax для обоих режимов дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели. При этом PK CYCLE модель представляет собой PK модель, созданную с использованием PK данные от первой дозы авелумаба, а PK SS модель представляет собой PK модель, созданную с использованием PK данных после повторного дозирвоания авелумаба. Затем такие спроектированные показатели воздействия использовали в нижеописанном моделировании корреляции экспозиция-эффективность и корреляции экспозиция-безопасность. Графики распределения таких спроектированных AUC0-336 авелумаба представлены на Фиг. 4А, Фиг. 4В, Фиг. 5А и Фиг. 5В. Графики, представленные на Фиг. 4А и Фиг. 4В, свидетельствуют о том, что моделированные значения AUC0-336 имеют близкое соответствие между двумя режимами дозирования. Диаграммы на Фиг. 5А и Фиг. 5В свидетельствуют о том, что общая вариабельность AUC0-336 авелумаба является более низкой при режиме 800 мг 1 раз /2 недели по сравнению с режимом 10 мг/кг 1 раз /2 недели.
Корреляция экспозиция - эффективность и корреляция экспозиция - безопасность.
Разрабатывали однофакторную модель логистической регрессии для описания взаимозависимости экспозиция - наилучший общий ответ (BOR) для n=88 наблюдаемых субъектов с mMCC. Значения экспозиции, которые использовали для разработки модели логистической регрессии, воспроизводили из PK CYCLE и PK SS моделей. Четыреста наборов оцениваемых параметров отбирали из неопределенного распределения модели логистической регрессии экспозиция-BOR. Для каждого из этих 400 наборов параметров, 2500 субъектов отбирали из mMCC популяции из n=10000 субъектов, моделированных на основании PK CYCLE и PK SS моделей. После этого получали среднюю предсказанную вероятность ответа (для n=2500 моделированных субъектов) для каждого из 400 наборов оцениваемых параметров логистической модели.
Аналогичную процедуру осуществляли для UC показания, с n=153 наблюдаемых субъектов с UC.
Результаты обобщены на графиках, представленных на Фиг. 6 и Фиг. 7. График на Фиг. 6 показывает, что вероятность BOR у индивидуальных моделированных пациентов с mMCC имеет большое перекрывание между собой, и является сходной для режимов дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели. График на Фиг. 7 свидетельствует о том, что средняя вероятность BOR является очень сходной между режимом дозирования 10 мг/кг 1 раз /2 недели и 800 мг 1 раз /2 недели для UC с более низкой вариабельностью для дозирования 800 мг 1 раз /2 недели.
Корреляцию экспозиция - безопасность моделировали аналогично, используя переменные безопасности иммуноопосредованных АЕ любой степени (irAE) и реакций, связанных с инфузиями (IRR). Результаты представлены на Фиг. 8А, Фиг. 8В, Фиг. 9А и Фиг. 9В. Графики, представленные на Фиг. 8А и Фиг. 8В, указывают на очень сходную вероятность проявления irAE между двумя режимами дозирования. Графики, представленные на Фиг. 9А и Фиг. 9В, свидетельствуют о том, что режим дозирования 800 мг 1 раз /2 недели имеет тенденцию к более низкой вариабельности по сравнению с дозированием 10 мг/кг 1 раз 12 недели.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ПФАЙЗЕР ИНК., МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ
<120> СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ АВЕЛУМАБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО
НОВООБРАЗОВАНИЯ
<130> PC72326A
<150> 62/565,728
<151> 2017-09-29
<150> 62/405,188
<151> 2016-10-06
<160> 10
<170> Patent In версия 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 1
Ser Tyr Ile Met Met
1 5
<210> 2
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 2
Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr
1 5 10
<210> 3
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 3
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 4
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 5
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 6
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val
1 5 10
<210> 7
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 8
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 9
<211> 450
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 10
<211> 216
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Суз Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lуs
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Суз Ser
210 215
<---
Claims (4)
1. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который включает введение авелумаба пациенту в соответствии с режимом дозирования 400-800 мг фиксированной дозы 1 раз / 2 недели.
2. Способ по п. 1, где режим дозирования составляет 800 мг фиксированной дозы 1 раз / 2 недели.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, где шкала пропорции PD-L1 экспрессии опухоли составляет 1% и выше, 5% и выше, 10% и выше, 20% и выше, 30% и выше, 40% и выше, 50% и выше, 60% и выше, 70% и выше, 80% и выше, 95% и выше или 95% и выше.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей MCC, NSCLC, RCC, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головы и шеи и рак желудка.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662405188P | 2016-10-06 | 2016-10-06 | |
| US62/405,188 | 2016-10-06 | ||
| US201762565728P | 2017-09-29 | 2017-09-29 | |
| US62/565,728 | 2017-09-29 | ||
| PCT/IB2017/056160 WO2018065938A1 (en) | 2016-10-06 | 2017-10-05 | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019112816A RU2019112816A (ru) | 2020-11-06 |
| RU2019112816A3 RU2019112816A3 (ru) | 2021-01-29 |
| RU2777363C2 true RU2777363C2 (ru) | 2022-08-02 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016089873A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Combination therapies |
| WO2016137985A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016089873A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Combination therapies |
| WO2016137985A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PASSIGLIA F et al. PD-L1 expression as predictive biomarker in patients with NSCLC: a pooled analysis. Oncotarget, 2016 Apr 12; 7 (15): 19738-47. BOYERINAS B et al. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer Immunol Res., 2015, 3 (10): 1148-1157. GARON EB. Current Perspectives in Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Semin Oncol, 2015, 42 Suppl 2:S11-8. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020117524A (ja) | 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用 | |
| JP6788600B2 (ja) | がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びｖｅｇｆｒ／ｆｇｆｒ／ｒｅｔチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ | |
| CN106456753B (zh) | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和ido1抑制剂的组合 | |
| CN107810013B (zh) | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 | |
| US20220220205A1 (en) | Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer | |
| CN109071666A (zh) | 人脊髓灰质炎病毒受体（pvr）特异性抗体 | |
| KR20230023810A (ko) | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr 억제제의 조합 | |
| CN111712255A (zh) | 用抗pd-1抗体治疗癌症的方法 | |
| BR112020015915A2 (pt) | Usos de um anticorpo anti-pd-1 e um anticorpo anti-ctla4 ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, bem como kit para tratamento de um paciente com câncer | |
| CN110505882A (zh) | 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法 | |
| CN108350081A (zh) | 使用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合治疗肺癌 | |
| TW201113036A (en) | Method of treating cancer with Dll4 antagonist and chemotherapeutic agent | |
| TW201902514A (zh) | Ｐｄ－１抗體與ｖｅｇｆ配體或ｖｅｇｆ受體抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
| KR20190015407A (ko) | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 | |
| BR112020016551A2 (pt) | Inibidores de bcl-2 seletivos em combinação com anticorpo anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para o tratamento de cânceres | |
| KR20200108868A (ko) | 암을 치료하기 위한 항-il-8 항체 및 항-pd-1 항체와의 조합 요법 | |
| CN110382532A (zh) | 抗g-csf抗体及其用途 | |
| CN109689102A (zh) | Mek抑制剂,pd-1轴抑制剂,和vegf抑制剂的组合疗法 | |
| CN113316589A (zh) | 抗lag3抗体的给药方案以及与抗pd-1抗体组合用于治疗癌症的组合疗法 | |
| RU2777363C2 (ru) | Режим дозирования авелумаба для лечения злокачественного новообразования | |
| US20220211846A1 (en) | Abt-165 in combination with folinic acid, 5-fluorouracil, and irinotecan for the treatment of cancers | |
| AU2021393908A1 (en) | Antibody and taxane combination therapy | |
| JP2023539506A (ja) | 非小細胞肺がんの治療における抗ｐｄ－１抗体及び細胞毒性抗がん剤の用途 | |
| KR20230170029A (ko) | 항-pd1 항체의 피하 투여로 암을 치료하는 방법 | |
| JP2023538683A (ja) | 鼻咽頭癌の治療における抗ｐｄ－１抗体の使用 |