CN107810013B - 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了包含程序性死亡1受体(PD‑1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐的联合治疗，以及所述联合治疗用于治疗癌症的用途。

Description

用于治疗癌症的PD-1拮抗剂和艾立布林的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月4日提交的美国临时申请62/128,373和2015年12月7日提交的美国临时申请62/264,068的权益，其内容在此通过引用以其整体并入。
序列表
也附带了包含SEQ ID NO: 1-25的序列表，其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于治疗乳腺癌的联合治疗。具体地，本发明涉及包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和艾立布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的联合治疗。
背景技术
PD-1被视作在免疫调节以及在外周耐受性的维持中扮演重要角色。PD-1在原初T、B和NKT细胞上适度表达，并通过淋巴细胞、单核细胞和髓系细胞上的T/B细胞受体信号传递上调(1)。
PD-1、PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)的两种已知配体在起源于不同组织的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤等大量样品集合中，证实了PD-L1表达与不良预后和减少的总存活率（不论后续治疗）相关(2-13)。类似地，发现在肿瘤浸润性淋巴细胞上的PD-1表达会标志着乳腺癌和黑素瘤中的功能障碍性T细胞(14-15)并与肾癌中的不良预后有关(16)。因而，已经提出，表达PD-L1的肿瘤细胞会与表达PD-1的T细胞相互作用以减弱T细胞活化和免疫监视的癌细胞逃避，由此导致针对肿瘤的受损的免疫应答。
几种抑制PD-1及其配体PD-L1和PD-L2中的一个或两个之间的相互作用的单克隆抗体正处于用于治疗癌症的临床开发中。已经提出，如果与其它经批准的或实验性的癌症治疗（例如，辐射、外科手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其它信号传递途径的试剂和其它免疫增强剂）联合施用，可能增强这样的抗体的效力。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤的方法，所述方法包括给所述个体施用包含PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的联合治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含PD-1拮抗剂的药物，所述药物用于与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合使用用于治疗乳腺癌或黑素瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的药物，所述药物用于与PD-1拮抗剂联合使用用于治疗乳腺癌或黑素瘤。
其它实施方案提供了PD-1拮抗剂在药物制备中的用途，所述药物当与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合施用时用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤，并提供了艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)在药物制备中的用途，所述药物当与PD-1拮抗剂联合施用时用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)在药物制备中的用途，所述药物用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。在某些实施方案中，所述药物包含试剂盒，且所述试剂盒还可以包含包装说明书，所述包装说明书包含关于与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合使用PD-1拮抗剂来治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤的指导。
在所有以上治疗方法、药物和用途中，PD-1拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合，且优选地也抑制PD-L2与PD-1的结合。在以上治疗方法、药物和用途的某些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是特异性地结合PD-1或PD-L1并阻断PD-L1与PD-1的结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1抗体，且其中所述重链和轻链包含图6中所示的氨基酸序列(SEQ ID NO: 21和SEQ ID NO: 22)。
在本文的治疗方法、药物和用途的所有以上实施方案中，所述艾立布林任选地是甲磺酸艾立布林。
在以上治疗方法、药物和用途的某些实施方案中，所述个体是人，且所述乳腺癌是转移性乳腺癌和/或三重阴性乳腺癌（triple negative breast cancer）。
并且，在任何以上治疗方法、药物和用途的某些实施方案中，所述乳腺癌或黑素瘤就PD-L1和PD-L2中的一种或两种的表达而言测试为阳性的。在其它实施方案中，所述乳腺癌或黑素瘤具有升高的PD-L1表达。
在以上治疗方法、药物和用途的一个实施方案中，所述个体是人，且所述癌症是就人PD-L1而言测试为阳性的乳腺癌(例如，转移性和/或三重阴性乳腺癌)。
在以上治疗方法、药物和用途的另一个实施方案中，所述乳腺癌以前用转移环境中的0、1或2线化学疗法治疗。
附图简述
图1显示了可用于本发明的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQ ID NO: 1-6)。
图2显示了可用于本发明的另一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQ ID NO: 7-12)。
图3显示了可用于本发明的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的重链可变区和全长重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 13和SEQ ID NO: 14)。
图4显示了可用于本发明的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的替代轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO: 15-17)。
图5显示了可用于本发明的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的替代轻链的氨基酸序列，其中图5A显示了K09A-L-11和K09A-L-16轻链的氨基酸序列(分别是SEQ ID NO: 18和19)，且图5B显示了K09A-L-17轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 20)。
图6显示了派姆单抗（pembrolizumab）的重链和轻链的氨基酸序列(分别是SEQ IDNO: 21和22)。
图7显示了纳武单抗（nivolumab）的重链和轻链的氨基酸序列(分别是SEQ ID NO:23和24)。
图8显示了1b/2期、开放标签、单臂、多中心试验的研究设计。
发明详述
I. 缩写. 贯穿本发明的详细描述和实施例，将使用以下缩写：
AE 不良事件
ANC 嗜中性粒细胞绝对计数
BOR 最佳总应答
CDR 互补性决定区
CHO 中国仓鼠卵巢
CR 完全应答
DFS 无疾病存活
DLT 剂量限制毒性
DOR 应答的持续时间
FFPE 福尔马林固定的、石蜡包埋的
FR 框架区
IHC 免疫组织化学或免疫组织化学的
irRC 免疫有关的应答标准
mTNBC 转移性的三重阴性乳腺癌
NCBI 美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information）
OR 总应答
OS 总存活
PD 进行性疾病
PD-1 程序性死亡1
PD-L1 程序性细胞死亡1配体1
PD-L2 程序性细胞死亡1配体2
PFS 无进展存活
PP 预测性概率
PR 部分应答
Q2W 每2周一剂
Q3W 每3周一剂
RECIST 在实体瘤中的应答评价标准
SD 稳定疾病
VH 免疫球蛋白重链可变区
VK 免疫球蛋白κ轻链可变区。
I. 定义
为了可以更容易地理解本发明，下面特别地定义了某些技术和科学术语。除非在本文件别处特别地定义，否则本文中使用的所有其它技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文（包括所附权利要求书）中使用的，词语的单数形式诸如“一个/种”和“所述”包括它们的相应复数形式，除非上下文另外清楚地指明。
当用于修饰用数字限定的参数(例如，PD-1拮抗剂(或艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林))的剂量或使用PD-1拮抗剂(或艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林))的治疗时间的长度)时，“约”是指所述参数可以该参数的所述数值以上或以下变化多达10%。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，“施用”和“治疗/处理（treatment）”表示外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞发生接触。“施用”和“治疗/处理”也指通过试剂、诊断剂、结合化合物或用另一种细胞体外和离体处理（例如，细胞）。术语”受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，且最优选人。
本文中使用的术语“抗体”表示表现出期望的生物活性或结合活性的抗体的任意形式。因而，它以最宽的含义使用，并具体地涵盖，但不限于，单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、人源化的和灵长类源化的抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化的单结构域抗体。“亲本抗体”是为了预期用途修饰抗体（诸如在小鼠中产生的用于用作人治疗剂的亲本抗体的人源化）之前将免疫系统暴露于抗原而得到的抗体。
一般而言，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包括两个相同的多肽链对，每个对具有一个“轻”链(约25 kDa)和一个“重”链(约50-70 kDa)。每条链的氨基端部分包括主要负责抗原识别的约100-110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基端部分可以限定主要负责效应子功能的恒定区。可以将人轻链分类为κ和λ轻链。此外，可以将人重链分类为 μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区由约12个或更多个氨基酸的“J”区域连接，其中重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区域。通常参见Fundamental Immunology第7章(Paul, W., 编, 第2版Raven Press, N.Y. (1989)。
每个轻链/重链对的可变区形成抗体结合位点。因而，一般而言，完整抗体具有两个结合位点。除了在双功能的或双特异性的抗体中以外，所述两个结合位点一般而言是相同的。
通常，重链和轻链的可变结构域包含位于相对保守的框架区(FR)内的三个高变区，也称为互补性决定区(CDR)。所述CDR经常通过框架区对齐，从而能够结合至特定表位。一般而言，从N-端至C-端，轻链和重链可变结构域都包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸向每个结构域的分配通常是根据以下定义：Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, 等人.; National Institutes of Health,Bethesda, Md.；第5版；NIH公开号91-3242 (1991)；Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, 等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, 等人, (1987)J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia, 等人, (1989) Nature 342:878-883。
本文中使用的术语“高变区”表示抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。所述高变区包含来自“互补性决定区”或“CDR”(即轻链可变结构域中的CDRL1、CDRL2和CDRL3和重链可变结构域中的CDRH1、CDRH2和CDRH3)的氨基酸残基。参见Kabat等人(1991) Sequences ofProteins of Immunological Interest, 第5版Public Health Service, NationalInstitutes of Health, Bethesda, Md. (用序列限定抗体的CDR区域)；也参见Chothia和Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (用结构限定抗体的CDR区域)。本文中使用的术语“框架”或“FR”残基表示除了高变区残基（在本文中被定义为CDR残基）以外的那些可变结构域残基。
如本文中使用的，除非另有说明，否则“抗体片段”或“抗原结合片段”表示抗体的抗原结合片段，即保留特异性地结合被全长抗体结合的抗原的能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区域的片段。抗体结合片段的例子包括、但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双体；直链抗体；单链抗体分子，例如，sc-Fv；纳米抗体（nanobodies）和由多个抗体片段形成的多特异性抗体。
“特异性地结合”特定靶蛋白的抗体是这样的抗体：与其它蛋白相比，其表现出优先结合该靶标，但是该特异性不需要绝对结合特异性。如果抗体结合会确定靶蛋白在样品中的存在，例如，不产生不希望的结果诸如假阳性，那么该抗体被认为对其预定靶标是“特异性的”。可用于本发明的抗体或其结合片段将以比与非靶蛋白的亲和力大至少2倍、优选地大至少10倍、更优选地大至少20倍和最优选地大至少100倍的亲和力结合靶蛋白。如本文中使用的，在以下情况下，就说抗体特异性地结合包含给定氨基酸序列（例如成熟的人PD-1或人PD-L1分子的氨基酸序列）的多肽：所述抗体结合包含该序列的多肽，但是不结合缺乏该序列的蛋白。
“嵌合抗体”表示这样的抗体：其中重链和/或轻链的部分与源自特定物种(例如，人)或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源，同时所述链的其余部分与源自另一个物种(例如，小鼠)或属于另一个抗体类别或亚类的抗体以及这样抗体的片段中的对应序列相同或同源，只要它们表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”表示仅包含人免疫球蛋白蛋白序列的抗体。如果在小鼠中、在小鼠细胞中或在源自小鼠细胞的杂交瘤中产生的话，人抗体可以含有鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”表示分别仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”表示含有来自非人(例如，鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。这样的抗体含有源自非人免疫球蛋白的最少序列。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个、并且通常两个可变结构域，其中所有的或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且所有的或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体还任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc) (通常为人免疫球蛋白的恒定区)的至少一部分。啮齿动物抗体的人源化形式通常包含亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列，尽管为了增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或为了其它原因可以包括某些氨基酸置换。
当提及用治疗剂（诸如PD-1拮抗剂）治疗的癌症患者时，“抗肿瘤应答”是指至少一种积极的治疗效果，诸如减少的癌细胞数目、减小的肿瘤大小、减小的癌细胞浸润进周围器官中的速率、减小的肿瘤转移或肿瘤生长速率或无进展存活。可以以许多方式测量癌症中的积极治疗效果(参见例如，W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009)；Eisenhauer等人, 出处同上)。在某些实施方案中，使用RECIST 1.1标准、二维irRC或单维irRC，评估对PD-1拮抗剂的抗肿瘤应答。在某些实施方案中，抗肿瘤应答是SD、PR、CR、PFS和DFS中的任一种。
“二维irRC”表示在Wolchok JD, 等人. Guidelines for the evaluation ofimmune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria.Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420中描述的标准集合。这些标准利用靶病灶的二维肿瘤测量结果，它们通过将每个病灶的最长直径乘以最长垂直直径(cm2)而得到。
“生物治疗剂”是指一种生物分子，诸如抗体或融合蛋白，其阻断任何生物学通路中的配体/受体信号传递，这样的信号传递支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答。
术语“癌症”、“癌性的”或“恶性的”表示或描述哺乳动物中通常以失调的细胞生长为特征的生理状态。癌症的例子包括乳腺癌(例如，转移性的和/或三重阴性乳腺癌)和黑素瘤。根据本发明可以治疗的特别优选的乳腺癌或黑素瘤包括以在测试的组织样品中PD-L1和PD-L2中的一种或两种的升高表达为特征的那些。
本文中使用的“CDR”或“CDR”是指，除非另外指出，使用Kabat编号系统定义的免疫球蛋白可变区中的互补性决定区。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的种类包括、但不限于：烷化剂、抗代谢药、激酶抑制剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性的/抗肿瘤的抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、抗-黄体酮、雌激素受体下调剂(ERD)、雌激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素激动剂、抗雄激素类、芳香酶抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、抑制在异常细胞增殖或肿瘤生长中涉及的基因的表达的反义寡核苷酸。可用于本发明的治疗方法的化学治疗剂包括细胞生长抑制剂和/或细胞毒性剂。
本文中使用的“Chothia”是指在Al-Lazikani等人,JMB 273:927-948 (1997)中描述的抗体编号系统。
“包含”或变体诸如“包括”、“含有”在本说明书和权利要求中以包含性含义使用，即，指示所述特征的存在，但是不排除可能实质上增强本发明的任何实施方案的运行或效用的其它特征的存在或添加，除非由于表达语言或必要的暗示上下文另外要求。
如贯穿说明书和权利要求书所用的，“基本上由……组成”和变体诸如“基本上由……组成”指示包括任何列举的要素或要素集合，并任选地包括具有与列举的要素类似或不同的性质的其它要素，所述其它要素不会实质上改变指定的剂量方案、方法或组合物的基本或新的特性。作为一个非限制性例子，基本上由列举的氨基酸序列组成的PD-1拮抗剂还可以包括不会实质上影响结合化合物的特性的一个或多个氨基酸，包括一个或多个氨基酸残基的置换。
“保守修饰变体”或“保守置换”表示用具有类似特征(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、主链构象和刚度等)的其它氨基酸置换蛋白中的氨基酸，使得所述变化可以经常做出，而不改变蛋白的生物活性或其它期望的特性，诸如抗原亲和力和/或特异性。本领域技术人员公知，一般而言，在多肽的非必需区域中的单个氨基酸置换不会实质上改变生物活性(参见，例如，Watson等人(1987) Molecular Biology of the Gene, TheBenjamin/Cummings Pub. Co., 第224页(第4版))。另外，在结构上或在功能上类似的氨基酸的置换不太可能破坏生物活性。示例性的保守置换阐述在下面表1中。
表1. 示例性的保守氨基酸置换
原始残基 保守置换
Ala (A) Gly; Ser
Arg (R) Lys; His
Asn (N) Gln; His
Asp (D) Glu; Asn
Cys (C) Ser; Ala
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp; Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn; Gln
Ile (I) Leu; Val
Leu (L) Ile; Val
Lys (K) Arg; His
Met (M) Leu; Ile; Tyr
Phe (F) Tyr; Met; Leu
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr; Phe
Tyr (Y) Trp; Phe
Val (V) Ile; Leu
“诊断性抗-PD-L单克隆抗体”是指特异性地结合在某些哺乳动物细胞的表面上表达的指定PD-L (PD-L1或PDL2)的成熟形式的mAb。成熟的PD-L缺乏分泌前前导序列，也被称作前导肽。术语“PD-L”和“成熟的PD-L”在本文中可互换地使用，并指相同的分子，除非另外指出或从上下文容易明白。
本文中使用的诊断性抗-人PD-L1 mAb或抗-hPD-L1 mAb表示特异性地结合成熟的人PD-L1的单克隆抗体。成熟的人PD-L1分子由下述序列的氨基酸19-290组成：
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQID NO: 25)。
可用作诊断性mAb用于免疫组织化学(IHC)检测在福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织切片中的PD-L1表达的诊断性抗-人PD-L1 mAb的具体例子是抗体20C3和抗体22C3，其描述于2013年12月18日提交并在2014年6月26日公开为WO2014/100079的共同未决的国际专利申请PCT/US13/075932中。已经报道可用于IHC检测FFPE组织切片中的PD-L1表达(Chen, B.J. 等人, Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))的另一种抗-人PD-L1mAb是可从Sino Biological, Inc. (Beijing, P.R. China；目录号10084-R015)公开获得的兔抗-人PD-L1 mAb。
本文中使用的“剂量限制毒性”或“DLT”是指在DLT评估窗中发生并被认为与派姆单抗和/或艾立布林有关的毒性。毒性可以包括血液学毒性(例如，持续> 7天的任何第4级血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症)和/或非血液学毒性(例如，第2级或更高级的巩膜外层炎、葡萄膜炎或虹膜炎，第4级毒性，在72小时内通过医学干预控制的、除了恶心、呕吐或腹泻以外的任何第3级毒性)。
“应答的持续时间”被定义为从首次记录经证实的客观应答的日期至PD或死亡（由于具有经证实的PR或CR的那些受试者的任何原因）的日期的时间。
本文中使用的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区域的免疫球蛋白可变区。
“同源性”表示，当两个多肽序列进行最佳比对时，它们之间的序列相似性。当两个对比的序列二者中的位置被相同氨基酸单体亚基占据（例如，如果两个不同Ab的轻链CDR的位置被丙氨酸占据）时，那么所述两个Ab在该位置处是同源的。同源性百分比是两个序列共有的同源位置的数目除以对比的位置的总数×100。例如，当序列进行最佳比对时，如果两个序列的10个位置中的8个匹配或同源，那么所述两个序列是80%同源的。通常，当比对两个序列以给出最大同源性百分比时，做出所述对比。例如，可以通过多核苷酸比对算法BLAST®执行对比，所述BLAST®是美国国家医学图书馆（National Library of Medicine）的注册商标，其中选择该算法的参数以给出各个序列在各个参照序列的整个长度上的最大匹配。
以下参考文献涉及常常用于序列分析的BLAST®算法：BLAST算法（BLASTALGORITHMS）: Altschul, S.F., 等人, (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410; Gish,W., 等人, (1993) Nature Genet. 3: 266-272; Madden, T.L., 等人, (1996) Meth. Enzymol. 266: 131-141; Altschul, S.F., 等人, (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., 等人, (1997) Genome Res. 7: 649-656; Wootton, J.C., 等 人, (1993) Comput. Chem. 17: 149-163; Hancock, J.M. 等人, (1994) Comput. Appl. Biosci. 10: 67-70；比对评分系统(ALIGNMENT SCORING SYSTEMS): Dayhoff,M.O., 等人, “A model of evolutionary change in proteins.”，见Atlas of ProteinSequence and Structure, (1978)第5卷, 增刊3. M.O. Dayhoff (编), 第345-352页,Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., 等人, “Matricesfor detecting distant relationships.”，见Atlas of Protein Sequence andStructure, (1978)第5卷, 增刊3.”M.O. Dayhoff (编), 第353-358页, Natl. Biomed.Res. Found., Washington, DC；Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219: 555-565; States, D.J., 等人, (1991) Methods 3: 66-70; Henikoff, S., 等人, (1992)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919; Altschul, S.F., 等人, (1993) J. Mol. Evol. 36: 290-300；比对统计学(ALIGNMENT STATISTICS): Karlin, S., 等人,(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268; Karlin, S., 等人, (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877; Dembo, A., 等人, (1994) Ann. Prob.22: 2022-2039；和Altschul, S.F. “Evaluating the statistical significance ofmultiple distinct local alignments.”，见Theoretical and Computational Methodsin Genome Research (S. Suhai, 编), (1997)第1-14页, Plenum, New York。
“分离的抗体”和“分离的抗体片段”表示纯化状态，并且在这样的上下文中是指指定的分子基本上不含有其它生物学分子诸如核酸、蛋白、脂质、碳水化合物，或其它物质诸如细胞碎片和生长培养基。通常，术语“分离的”和“纯化的”无意表示这样的物质的完全缺失，或水、缓冲剂或盐的缺失，除非它们以实质上干扰如本文中所述的结合化合物的实验或治疗用途的量存在。
“分离的抗体”和“分离的抗体片段”表示纯化状态，并且在这样的上下文中是指指定的分子基本上不含有其它生物学分子诸如核酸、蛋白、脂质、碳水化合物，或其它物质诸如细胞碎片和生长培养基。通常，术语“分离的”无意表示这样的物质完全不存在或表示水、缓冲剂或盐的缺失，除非它们以实质上干扰如本文中所述的结合化合物的实验或治疗用途的量存在。
本文中使用的“Kabat”是指由Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteinsof Immunological Interest, 第5版Public Health Service, National Institutes ofHealth, Bethesda, MD)倡导的免疫球蛋白比对和编号系统。
本文中使用的“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”表示基本上均一的抗体的群体，即，除了可能以小量存在的可能的天然存在的突变外，构成所述群体的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。相反，常规(多克隆)抗体制剂通常包括许多在它们的可变结构域（特别是它们的CDR）中具有不同氨基酸序列的不同抗体，它们经常对不同表位是特异性的。修饰词“单克隆的”指示所述抗体得自基本上同源的抗体群体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产所述抗体。例如，要根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler等人(1975)Nature 256: 495首次描述的杂交瘤方法制备，或可以通过重组DNA方法(参见，例如，美国专利号4,816,567)制备。也使用在例如Clackson等人(1991) Nature 352: 624-628和Marks等人(1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库分离“单克隆抗体”。也参见Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731。
当提及对PD-1拮抗剂治疗的特异性抗肿瘤应答时，“非应答者患者”是指，所述患者没有表现出对施用的PD-1拮抗剂治疗的抗肿瘤应答。
“患者”表示需要治疗或正在参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单个人受试者。
“PD-1拮抗剂”是指阻断在癌细胞上表达的PD-L1与在免疫细胞(T细胞、B细胞或天然杀伤T (NKT)细胞)上表达的PD-1的结合并且还优选地阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫-细胞表达的PD-1的结合的任何化学化合物或生物学分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：对于PD-1；PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；对于PD-L1，PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和对于PD-L2，PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中正在治疗人个体的本发明的多个方面和实施方案中的任一个中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，且优选地阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。可以在NCBI基因座编号NP_005009中发现人PD-1氨基酸序列。可以分别在NCBI基因座编号NP_054862和NP_079515中发现人PD-L1和PD-L2氨基酸序列。
可用于本发明的多个方面和实施方案中的任一个的PD-1拮抗剂包括特异性地结合PD-1或PD-L1、且优选地特异性地结合人PD-1或人PD-L1的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。所述mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可以包括人恒定区。在某些实施方案中，所述人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，且在优选的实施方案中，所述人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在某些实施方案中，所述抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合人PD-1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的例子描述在US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。可用于本发明的治疗方法、药物和用途中的PD-1拮抗剂的具体抗-人PD-1 mAb包括：派姆单抗 (也被称作MK-3475)、人源化的IgG4 mAb（其具有在WHO Drug Information, 第27卷, 第2期, 第161-162页(2013)中描述的结构，且其包含图6所示的重链和轻链氨基酸序列）、纳武单抗 (BMS-936558)、人IgG4 mAb（其具有在WHO Drug Information, 第27卷, 第1期, 第68-69页(2013)中描述的结构，且其包含图7所示的重链和轻链氨基酸序列）、人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17（它们描述在WO2008/156712和AMP-514中，它们正在由MedImmune开发）。
结合人PD-L1且可用于本发明的多个方面和实施方案中的任一个的mAb的例子描述在WO2013/019906、W02010/077634 A1和US8383796中。可用于本发明的多个方面和实施方案中的PD-1拮抗剂的具体抗-人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和分别包含WO2013/019906的SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 21的重链和轻链可变区的抗体。
可用于本发明的多个方面和实施方案中的任一个的其它PD-1拮抗剂包括特异性地结合PD-1或PD-L1、且优选地特异性地结合人PD-1或人PD-L1的免疫粘附素，例如，含有与恒定区（诸如免疫球蛋白分子的Fc区）融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。特异性地结合PD-1的免疫粘附分子的例子描述在WO2010/027827和WO2011/066342中。可用作本发明的治疗方法、药物和用途中的PD-1拮抗剂的具体融合蛋白包括AMP-224(也被称作B7-DCIg)，其为PD-L2-FC融合蛋白且结合人PD-1。
在本发明的治疗方法、药物和用途的某些优选实施方案中，所述PD-1拮抗剂是包含以下序列的单克隆抗体或其抗原结合片段：(a)轻链CDR SEQ ID NO: 1、2和3和重链CDRSEQ ID NO: 4、5和6；或(b)轻链CDR SEQ ID NO: 7、8和9和重链CDR SEQ ID NO: 10、11和12。
在本发明的治疗方法、药物和用途的其它优选实施方案中，所述PD-1拮抗剂是特异性地结合人PD-1且包含以下区域的单克隆抗体或其抗原结合片段：(a)包含SEQ ID NO:13或其变体的重链可变区，和(b)包含选自SEQ ID NO: 15或其变体；SEQ ID NO: 16或其变体；和SEQ ID NO: 17或其变体的氨基酸序列的轻链可变区。除了具有在框架区中(即，在CDR的外面)的至多17个保守氨基酸置换且优选地具有在框架区中的小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守氨基酸置换以外，重链可变区序列的变体与参照序列相同。除了具有在框架区中(即，在CDR的外面)的至多5个保守氨基酸置换且优选地具有在框架区中的小于4、3、2或1个保守氨基酸置换以外，轻链可变区序列的变体与参照序列相同。
在本发明的治疗方法、药物和用途的另一个优选实施方案中，所述PD-1拮抗剂是特异性地结合人PD-1且包含以下链的单克隆抗体：(a)包含SEQ ID NO: 14的重链，和(b)包含SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19或SEQ ID NO: 20的轻链。
在本发明的治疗方法、药物和用途的另一个优选实施方案中，所述PD-1拮抗剂是特异性地结合人PD-1且包含以下链的单克隆抗体：(a)包含SEQ ID NO: 14的重链和(b)包含SEQ ID NO: 18的轻链。
下面表2提供了用于用在本发明的治疗方法、药物和用途中的示例性抗-PD-1 mAb的氨基酸序列的列表，且所述序列显示在图1-5中。
Figure 444531DEST_PATH_IMAGE001
本文中使用的“PD-L1”或“PD-L2”表述是指指定的PD-L蛋白在细胞表面上或指定的PD-L mRNA在细胞或组织内的任何可检测的表达水平。在肿瘤组织切片的IHC测定中用诊断性PD-L抗体或通过流式细胞计量术，可以检测PD-L蛋白表达。可替换地，通过正电子发射断层摄影术(PET)成像，使用特异性地结合期望的PD-L靶标（例如，PD-L1或PD-L2）的结合剂(例如，抗体片段、亲和体（affibody）等)，可以检测肿瘤细胞的PD-L蛋白表达。用于检测和测量PD-L mRNA表达的技术包括RT-PCR和实时定量RT-PCR。
已经描述了几个用于在肿瘤组织切片的IHC测定中量化PD-L1蛋白表达的方案。参见，例如，Thompson, R. H., 等人, PNAS 101 (49): 17174-17179 (2004); Thompson,R. H. 等人, Cancer Res. 66: 3381-3385 (2006); Gadiot, J., 等人, Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. 等人, Sci Transl Med 4: 127ra37 (2012)；和Toplian, S. L. 等人, New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)。
一个方案采用PD-L1表达阳性或阴性的简单二进制端点，其中阳性结果以表现出细胞-表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比的方式来定义。被计数为PD-L1表达阳性的肿瘤组织切片是总肿瘤细胞的至少1%，并优选5%。
在另一个方案中，在肿瘤细胞中以及在浸润性免疫细胞(其主要包含淋巴细胞)中量化肿瘤组织切片中的PD-L1表达。表现出膜染色的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞的百分比被分别量化为< 5%、5-9%，然后以10%增量直到100%。对于肿瘤细胞，如果评分< 5%评分，则PD-L1表达被计数为阴性，如果评分≥5%，则为阳性。在免疫浸润中的PD-L1表达被报告为称作经调整的炎症评分(AIS)的半定量测量，其通过将膜染色细胞的百分比乘以浸润的强度来确定，所述炎症评分被分级为无(0)、轻度(评分为1，很少的淋巴细胞)、中度(评分为2，淋巴组织细胞聚集体对肿瘤的局部浸润)或严重(评分为3，弥漫性浸润)。如果AIS≥5，将肿瘤组织切片通过免疫浸润计数为PD-L1表达阳性。
可以将PD-L mRNA表达的水平与频繁地用在定量RT-PCR中的一种或多种参照基因（诸如泛素C）的mRNA表达水平进行对比。
在某些实施方案中，基于与适当对照的PD-L1表达(蛋白和/或mRNA)水平的对比，将恶性细胞和/或肿瘤内的浸润性免疫细胞的PD-L1表达(蛋白和/或mRNA)的水平确定为“过表达的”或“升高的”。例如，对照PD-L1蛋白或mRNA表达水平可以是在相同类型的非恶性细胞中或在来自匹配的正常组织的切片中定量的水平。在某些优选的实施方案中，如果在样品中的PD-L1蛋白(和/或PD-L1 mRNA)比在对照中大至少10%、20%或30%，那么确定在肿瘤样品中的PD-L1表达是升高的。
“派姆单抗生物类似物”是指由Merck Sharpe & Dohme以外的实体制备的生物制品，且其被任何国家的管理机构批准用于作为派姆单抗生物类似物销售。在一个实施方案中，派姆单抗生物类似物包含派姆单抗变体作为药用物质。在一个实施方案中，派姆单抗生物类似物具有与派姆单抗相同的氨基酸序列。
本文中使用的“派姆单抗变体”是指这样的单克隆抗体：除了具有在位于轻链CDR之外的位置处的3、2、或1个保守氨基酸置换和位于重链CDR之外的6、5、4、3、2或1个保守氨基酸置换以外（例如，变体位置位于FR区或恒定区中），其包含与派姆单抗中的那些相同的重链和轻链序列。换而言之，派姆单抗和派姆单抗变体包含相同的CDR序列，但是由于分别在它们的全长轻链序列和重链序列的不超过3个或6个其它位置处具有保守氨基酸置换而彼此不同。派姆单抗变体就以下性能而言基本上与派姆单抗相同：对PD-1的结合亲和力，和阻断PD-L1和PD-L2中的每一种与PD-1的结合的能力。
本文中使用的“RECIST 1.1应答标准”是指在Eisenhauer等人, E.A. 等人, Eur. J. Cancer 45: 228-247 (2009)中关于靶病灶或非靶病灶阐述的定义，适当时基于在其中测量应答的上下文。
当提及对使用本文描述的联合治疗的治疗的具体抗肿瘤应答时，“应答者患者”是指表现出抗肿瘤应答的患者。
当提及在本文中提及的肿瘤或任意其它生物学材料时，“样品”是指已经从受试者取出的样品；因而，本文描述的测试方法没有在受试者内部或体表进行。
“持久应答”是指使用治疗剂或本文描述的联合治疗的治疗停止以后的持久治疗效果。在某些实施方案中，所述持久应答具有至少与治疗持续时间相同的持续时间，或至少是治疗持续时间的1.5、2.0、2.5或3倍。
“组织切片”表示组织样品的单个部分或碎片，例如，从正常组织或肿瘤的样品切下的组织薄片。
本文中使用的“治疗”癌症是指，给具有癌症或诊断出癌症的受试者施用PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)或另一种治疗剂，以实现至少一种积极的治疗效果，例如，减少的癌细胞数目，减小的肿瘤大小或肿瘤负荷，减小的癌细胞浸润进周围器官中的速率，或减小的肿瘤转移或肿瘤生长速率。可以以许多方式测量癌症中的积极治疗效果(参见，W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009)；Eisenhauer等人, 出处同上)。在某些优选的实施方案中，使用RECIST 1.1标准或irRC评估对PD-1拮抗剂的应答。在某些实施方案中，通过治疗有效量实现的治疗是PR、CR、PFS、DFS、OR或总存活(OS)中的任一种。在某些优选的实施方案中，本发明的基因标记生物标志物预测具有实体瘤的受试者是否可能实现PR或CR。有效地治疗癌症患者的本文描述的疗法的剂量方案可以随诸如以下因素而变化，例如：患者的疾病状态、年龄和重量，所述疗法在受试者中引起抗癌应答的能力。尽管本发明的治疗方法、药物和用途的一个实施方案不可能在每位受试者中有效地实现积极的治疗效果，但是它将在统计上显著数目的受试者中做到，如通过本领域已知的任何统计检验所确定的，诸如Student氏t-检验、卡方检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstra-检验和Wilcoxon-检验。
“肿瘤”当它应用于诊断出癌症或疑似具有癌症的受试者时，表示恶性的或潜在地恶性的任何大小的肿瘤或组织团块，并包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是组织的异常生长或团块，通常不含有囊肿或液体区域。不同类型的实体瘤用形成它们的细胞的类型来命名。实体瘤的例子是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病（血液的癌症）通常不形成实体瘤（美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）, 癌症术语词典（Dictionary of CancerTerms））。
“肿瘤负荷”也被称作“肿瘤负载”，表示遍布于体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷表示整个体内（包括淋巴结和骨髓）的癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从受试者取出后测量肿瘤的尺寸（例如，使用测径器），或当在体内时使用成像技术，例如，超声、骨扫描、计算机体层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描，可以确定肿瘤负荷。
术语“肿瘤大小”表示可以测量为肿瘤的长度和宽度的肿瘤的总大小。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从受试者取出后测量肿瘤的尺寸（例如，使用测径器），或当在体内时使用成像技术，例如，骨扫描、超声、CT或MRI扫描，可以确定肿瘤大小。
“单维irRC”表示在Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M,Ramaiya NH, Hodi FS. “Developing a Common Language for Tumor Response toImmunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensionalmeasurements.”Clin Cancer Res. 2013; 19(14): 3936-3943)中描述的标准集合。这些标准利用每个病灶的最长直径(cm)。
本文中使用的“可变区”或“V区”是指IgG链的片段，例如其在不同抗体之间在序列上是可变的。它延伸至轻链中的Kabat残基109和重链中的Kabat残基113。
“艾立布林”是软海绵素B的合成类似物。艾立布林也被称作ER-086526，且已经分配了CAS编号253128-41-5和US NCI命名编号NSC-707389。艾立布林的甲磺酸盐(甲磺酸艾立布林，其在商业名称HALAVEN®下销售，且也被称作E7389)被批准用于治疗具有乳腺癌的患者，所述患者以前已经接受至少两种化疗方案用于治疗转移性疾病，所述化疗方案已经在佐剂或转移环境中包括蒽环类抗生素和紫杉烷。
甲磺酸艾立布林的化学名称是11,15:18,21:24,28-三环氧-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并[3,2-i]呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环二十五碳烯-5(4H)-酮, 2-[(2S)-3-氨基-2-羟丙基]二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)-, (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,l0aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S, 21S,24S,26R,28R,29aS)-甲磺酸盐(盐)，且它可以描述如下：
Figure 299354DEST_PATH_IMAGE002
。
用于合成艾立布林的方法描述在，例如，美国专利号6,214,865；美国专利号7,982,060；美国专利号8,350,067；和美国专利号8,093,410中，它们中的每一篇通过引用并入本文。甲磺酸艾立布林是可商业上得到的且作为HALAVEN®销售。
如上面所指出的，艾立布林可以任选地以盐形式用在本发明中。关于使用的盐没有特别限制，无论是无机酸盐还是有机酸盐。例如，所述盐可以选自甲磺酸盐(例如，甲磺酸艾立布林)、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、超磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸（salicic acid）盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、已糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(扑酸盐)、诸如此类。此外，可接受的是，使用铝、钙、锂、镁、钠、锌和二乙醇胺的盐。
艾立布林通常以液体形式提供，用于静脉内施用。
I.方法、用途和药物
在本发明的一个方面，本发明提供了一种用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤的方法，所述方法包括给所述个体施用包含PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的联合治疗。
所述联合治疗还可以包含一种或多种另外的治疗剂。所述另外的治疗剂可以是，例如，除了艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)以外的化疗剂、生物治疗剂、免疫原性药剂（例如，减弱的癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞诸如用肿瘤衍生的抗原或核酸刺激过的树突细胞、免疫刺激性细胞因子（例如，IL-2、IFNα2、GM-CSF）和用编码免疫刺激性细胞因子（诸如但不限于GM-CSF）的基因转染的细胞）。
化学治疗剂的例子包括：烷化剂诸如塞替派和环磷酰胺；磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺；番荔枝内酯(acetogenin) (尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素; callystatin; CC-1065 (包括它的合成类似物阿多来新、卡泽来新和比泽来新)；念珠藻环肽(尤其是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素；氮芥类诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；硝基脲类诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素phiI1, 参见，例如，Agnew, Chem. Intl.Ed. Engl., 33:183-186 (1994)；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酪；抗肾上腺类诸如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美坦辛类诸如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；尼曲吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；根霉素；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2, 2′,2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin) A、杆孢菌素A和蛇行菌素)；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂9-硝基喜树碱(RFS 2000)；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸类诸如视黄酸；卡培他滨；和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。还包括其作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类和选择性的雌激素受体调节剂(SERM)，包括、例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；抑制在肾上腺中调节雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑、来曲唑和阿那曲唑；和抗雄激素类诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
根据标准药学实践，在本发明的联合治疗中的每种治疗剂可以单独施用，或在包含一种或多种治疗剂和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的药物(在本文中也被称作药物组合物)中施用。
在本发明的联合治疗中的每种治疗剂可以同时地(即，在相同药物中)、并行地(即，在单独药物中，以任意次序施用一种以后适当地施用另一种)或以任意次序依次地施用。当所述联合治疗中的治疗剂呈不同剂型(一种药剂是片剂或胶囊且另一种药剂是无菌液体)和/或按不同定量给药计划施用（例如，至少每天施用化疗剂，以更低的频率施用生物治疗剂，诸如每周1次、每2周1次或每3周1次）时，依次施用是特别有用的。
在某些实施方案中，在施用PD-1拮抗剂之前施用艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)，而在其它实施方案中，在施用PD-1拮抗剂之后施用艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)。
在某些实施方案中，使用当将所述联合治疗中的至少一种治疗剂用作单一疗法用于治疗相同癌症时常用的相同剂量方案(剂量、频率和治疗持续时间)施用所述药剂。在其它共同实施方案中，与当将所述联合治疗中的至少一种治疗剂用作单一疗法时相比，所述患者接受更低总量的所述药剂，例如，更小的剂量、更低频率的给药和/或更短的治疗持续时间。
可以口服地或胃肠外地施用本发明的联合治疗中的每种小分子治疗剂，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠、局部和透皮施用途径。
本发明的联合治疗可以在除去肿瘤的外科手术之前或之后使用，且可以在辐射疗法之前、过程中或之后使用。
在某些实施方案中，将本发明的联合治疗施用给以前没有用生物治疗剂或化学治疗剂治疗过的患者，即，是治疗原初的。在其它实施方案中，将所述联合治疗施用给在使用生物治疗剂或化学治疗剂的先前疗法以后没有实现持久应答的患者，即，所述患者是经历过治疗的。
本发明的联合治疗通常用于治疗这样的肿瘤：其足够大以致于通过触诊或通过本领域众所周知的成像技术（诸如MRI、超声或计算机轴位体层摄影术（CAT）扫描）发现。
优选地将本发明的联合治疗施用给具有乳腺癌或黑素瘤的人患者，其就PD-L1表达而言测试为阳性的。在某些优选的实施方案中，在取自患者的肿瘤样品的FFPE或冷冻组织切片上在IHC测定中使用诊断性抗-人PD-L1抗体或其抗原结合片段检测PD-L1表达。通常，在使用PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的治疗开始之前，患者的医师将安排诊断测试来确定取自患者的肿瘤组织样品中的PD-L1表达，但是预见到，所述医师可以在治疗开始以后的任何时间（例如在治疗周期结束后）安排第一个或后续诊断测试。
用于本发明的联合治疗的剂量方案(在本文中也被称作施用方案)的选择取决于几个因素，包括实体的血清或组织周转率、征状的水平、实体的免疫原性和正在治疗的个体中的靶细胞、组织或器官的可达性。优选地，剂量方案使递送给患者的每种治疗剂的量最大化，与可接受的副作用水平一致。因此，所述组合中的每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量量和给药频率部分地取决于具体治疗剂、正在治疗的癌症的严重程度和患者特征。选择抗体、细胞因子和小分子的适当剂量的指导是可获得的。参见，例如，Wawrzynczak (1996)Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd., Oxfordshire, UK; Kresina (编)(1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, NewYork, NY; Bach (编) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert等人(2003) New Engl. J. Med. 348: 601-608; Milgrom等人(1999) New Engl. J. Med. 341: 1966-1973;Slamon等人(2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792; Beniaminovitz等人(2000) New Engl. J. Med. 342: 613-619; Ghosh等人(2003) New Engl. J. Med. 348: 24-32;Lipsky等人(2000) New Engl. J. Med. 343: 1594-1602; Physicians' Desk Reference2003 (Physicians' Desk Reference, 第57版); Medical Economics Company; ISBN:1563634457；第57版(2002年11月)。临床医师可以做出适当剂量方案的确定，例如，使用本领域中已知或疑似影响治疗或预测会影响治疗的参数或因素，且取决于，例如，患者的临床史(例如，以前的治疗)、要治疗的癌症的类型和阶段、和对联合治疗中的一种或多种治疗剂的应答的生物标志物。
通过连续输注，或通过定期给药，例如，每天、每2天、每周3次、或每周、每2周、每3周、每月、每2月1次等，可以施用本发明的联合治疗中的生物治疗剂。总每周剂量通常是至少0.05 μg/kg、0.2 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、100 μg/kg、0.2 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg体重或更多。参见，例如，Yang等人(2003)New Engl. J. Med. 349: 427-434; Herold等人(2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu等人(1999) J.Neurol. Neurosurg. Psych. 67: 451-456; Portielji等人(2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144。
在采用抗-人PD-1 mAb作为联合治疗中的PD-1拮抗剂的某些实施方案中，定量施用方案将包含贯穿疗程：以约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的间隔以1、2、3、5或10mg/kg的剂量施用抗-人PD-1 mAb。
在采用抗-人PD-1 mAb作为联合治疗中的PD-1拮抗剂的其它实施方案中，定量施用方案将包含：以约0.005 mg/kg至约10 mg/kg的剂量施用抗-人PD-1 mAb，患者内剂量递增。在其它递增剂量实施方案中，剂量之间的间隔将逐渐缩短，例如，第一剂和第二剂之间约30天(±2天)，第二剂和第三剂之间约14天(±2天)。在某些实施方案中，对于第二剂以后的剂量，所述给药间隔将是约14天(±2天)。
在某些实施方案中，将给受试者施用包含本文描述的任意PD-1拮抗剂的药物的静脉内(IV)输注。
在本发明的一个优选实施方案中，所述联合治疗中的PD-1拮抗剂是prembrolizumab，其以选自以下的剂量静脉内地施用：1 mg/kg Q2W、2 mg/kg Q2W、3 mg/kgQ2W、5 mg/kg Q2W、10 mg Q2W、1 mg/kg Q3W、2 mg/kg Q3W、3 mg/kg Q3W、5 mg/kg Q3W和10mg Q3W。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述联合治疗中的PD-1拮抗剂是派姆单抗，其以选自以下的剂量在液体药物中施用：1 mg/kg Q2W、2 mg/kg Q2W、3 mg/kg Q2W、5mg/kg Q2W、10 mg Q2W、1 mg/kg Q3W、2 mg/kg Q3W、3 mg/kg Q3W、5 mg/kg Q3W、10 mgQ3W，和这些剂量中的任一种的固定剂量（flat-dose）当量，即，诸如200 mg Q3W。在某些实施方案中，将派姆单抗作为液体药物施用，所述液体药物包含在10 mM组氨酸缓冲液pH 5.5中的25 mg/ml 派姆单抗、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80，并在约30分钟的时间段内通过静脉内输注施用选定剂量的药物。
与艾立布林或其药学上可接受的盐组合的派姆单抗的最佳剂量，可以通过这些药剂中的一种或两种的剂量递增来鉴别。在一个实施方案中，在21-天周期的第1和8天在1.4mg/m2历时约2-5分钟静脉内地施用艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)，并在21-天周期的第1天在200 mg历时约30分钟静脉内地施用派姆单抗。
图8显示了1b/2期、开放标签、单臂、多中心试验的研究设计。可以招募共大约95位成年患者，包括在试验的1b期中的12位和在2期部分中的83位，估计80位患者可进行主要分析评价。可以在试验的1b期部分中确定派姆单抗和艾立布林的组合方案的剂量限制毒性(DLT)，所述部分可以包括单个最初插入（run-in）组群，其中至少6位患者(直到12的最大值)可以接受在21-天周期的第1和8天静脉内地(IV)施用的甲磺酸艾立布林1.4 mg/m2 (相当于1.23 mg/m2艾立布林[表示为游离碱])和在第1天的200 mg IV 派姆单抗(剂量水平1)。如果6位患者中的一位或更少在剂量水平1具有DLT，可以选择该方案用在试验的2期部分中。否则，可以将艾立布林剂量降低至21-天周期的第1和8天的1.1 mg/m2 (剂量水平0)。如果6位患者中的一位或更少经历DLT，试验的2期部分可以使用剂量水平0进行，如在图8中所示。在试验的2期部分中，根据转移环境中先前化学疗法的处方，可以将患者招募进2个组群中(无相对于1-2个先前线)。患者可能经历治疗，只要表现出临床益处或直到中间发生的疾病、不可接受的毒性、疾病进展、同意的撤回或死亡。
在另一个实施方案中，在28-天周期的第1和15天在1.4 mg/m2施用艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)，并在21-天周期的第1天在200 mg静脉内地施用派姆单抗。
在另一个实施方案中，如果上面指出的剂量组合不被患者耐受，那么将艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的剂量降低至21-天周期的第1和8天(或28-天周期的第1和15天)的1.1 mg/m2。
在另一个实施方案中，如果上面指出的剂量组合不被患者耐受，那么将艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的剂量降低至21-天周期的第1和8天(或28-天周期的第1和15天)的0.7 mg/m2。
在某些实施方案中，如果所述患者已经被诊断出乳腺癌，其任选地是转移性乳腺癌和/或三重阴性乳腺癌，选择所述患者用于用本发明的联合治疗进行治疗。
本发明也提供了一种药物，其包含如上所述的PD-1拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。当所述PD-1拮抗剂是生物治疗剂（例如，mAb）时，所述拮抗剂可以使用常规细胞培养和回收/纯化技术在CHO细胞中产生。
在某些实施方案中，包含抗-PD-1抗体作为PD-1拮抗剂的药物可以提供为液体制剂，或通过在使用之前用无菌注射用水重构冻干的粉末来制备。WO 2012/135408描述了适合用在本发明中的包含派姆单抗的液体和冻干药物的制备。在某些实施方案中，包含派姆单抗的药物提供在玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶含有在4 ml溶液中的约100 mg 派姆单抗。
本发明还提供了一种药物，其包含艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)和药学上可接受的赋形剂。
本文描述的PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)药物可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含第一容器和第二容器和包装说明书。所述第一容器含有至少一剂包含PD-1拮抗剂的药物，所述第二容器含有至少一剂包含艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的药物，且所述包装说明书或标签包含关于使用所述药物治疗患者的乳腺癌的指导。所述第一容器和第二容器可以由相同的或不同的形状(例如，小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如，塑料或玻璃)构成。所述试剂盒还可以包含在药物施用中可能有用的其它材料，诸如稀释剂、过滤器、IV袋和管线、针头和注射器。在所述试剂盒的某些优选实施方案中，所述PD-1拮抗剂是抗-PD-1抗体，并且所述指导阐明，所述药物意图用于治疗具有乳腺癌的患者，所述患者通过IHC测定测试为PD-L1表达阳性。
从本文所含的教导会使本发明的这些和其它方面显而易见（包括下面列出的示例性具体实施方案）。
本发明的示例性具体实施方案
1. 一种用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤的方法，所述方法包括给所述个体施用包含PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐的联合治疗。
2. 实施方案1的方法，其中所述PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
3. 实施方案1或2的方法，其中所述艾立布林的药学上可接受的盐是甲磺酸艾立布林。
4. 一种包含PD-1拮抗剂的药物，其用于与艾立布林或其药学上可接受的盐联合用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤，其中所述PD-1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
5. 一种包含艾立布林或其药学上可接受的盐的药物，其用于与PD-1拮抗剂联合用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。
6. 实施方案4或5的药物，所述药物还包含药学上可接受的赋形剂。
7. PD-1拮抗剂在药物制备中的用途，所述药物当与艾立布林或其药学上可接受的盐联合施用时用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。
6. 艾立布林或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物当与PD-1拮抗剂联合施用时用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。
7. PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中的乳腺癌或黑素瘤。
8. 一种试剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装说明书，其中所述第一容器包含至少一剂含有抗-PD-1拮抗剂的药物，所述第二容器包含至少一剂含有艾立布林或其药学上可接受的盐的药物，且所述包装说明书包含关于使用所述药物治疗个体的乳腺癌的指导。
9. 实施方案8的试剂盒，其中所述指导阐明，所述药物意图用于治疗具有乳腺癌的个体，所述个体通过免疫组织化学(IHC)测定测试为PD-L1表达阳性。
10. 实施方案1-9中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述个体是人，且所述PD-1拮抗剂是特异性地结合人PD-L1并阻断人PD-L1与人PD-1的结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。
11. 实施方案9的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂是MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C或分别包含WO2013/019906的SEQ ID NO:24和SEQ IDNO:21的重链和轻链可变区的单克隆抗体。
12. 实施方案1-9中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述个体是人，且所述PD-1拮抗剂是特异性地结合人PD-1并阻断人PD-L1与人PD-1的结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。
13. 实施方案12的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂也阻断人PD-L2与人PD-1的结合。
14. 实施方案13的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a) SEQ ID NO: 1、2和3的轻链CDR和SEQ ID NO: 4、5和6的重链CDR；或(b) SEQID NO: 7、8和9的轻链CDR和SEQ ID NO: 10、11和12的重链CDR。
15. 实施方案13的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO: 7、8和9的轻链CDR和SEQ ID NO: 10、11和12的重链CDR。
16. 实施方案13的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1单克隆抗体，且其中所述重链包含SEQ ID NO: 21，且所述轻链包含SEQ IDNO: 22。
17. 实施方案13的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1单克隆抗体，且其中所述重链包含SEQ ID NO: 23，且所述轻链包含SEQ IDNO: 24。
18. 实施方案10-17中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述乳腺癌是实体瘤。
19. 实施方案10-17中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述乳腺癌是三重阴性乳腺癌。
20. 实施方案10-17中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述乳腺癌是转移性的。
21. 实施方案10-17中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述个体以前没有治疗过乳腺癌。
22. 实施方案10-21中的任一个的方法、药物、用途或试剂盒，所述乳腺癌是人PD-L1测试阳性的。
23. 实施方案22的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述人PD-L1表达升高。
25. 实施方案13的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂是派姆单抗、派姆单抗变体、派姆单抗生物类似物或纳武单抗。
26. 实施方案25的方法、药物、用途或试剂盒，其中将派姆单抗配制为液体药物，所述液体药物包含在10 mM组氨酸缓冲液pH 5.5中的25 mg/ml 派姆单抗、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80。
27. 实施方案1-26中的任一项的方法、药物、用途或试剂盒，其中所述艾立布林是甲磺酸艾立布林。
28. 一种用于治疗诊断出乳腺癌的人个体的方法，所述方法包括给所述个体施用包含派姆单抗和艾立布林或其药学上可接受的盐的联合治疗，其中在21-天周期的第1和8天以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量施用所述艾立布林或其药学上可接受的盐，且以选自1 mg/kg Q3W、2 mg/kg Q3W和200 mg Q3W的剂量施用派姆单抗。
29. 一种包含派姆单抗的药物，其用于与艾立布林或其药学上可接受的盐组合地通过特定方法治疗人个体的乳腺癌，所述方法包括在21-天周期的第1和8天以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量给所述个体施用艾立布林或其药学上可接受的盐，并以选自1mg/kg Q3W、2 mg/kg Q3W和200 mg Q3W的剂量施用派姆单抗。
30. 一种包含艾立布林或其药学上可接受的盐的药物，其用于与派姆单抗组合地通过特定方法治疗人个体的乳腺癌，所述方法包括在21-天周期的第1和8天以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量给所述个体施用艾立布林或其药学上可接受的盐，并以选自1mg/kg Q3W、2 mg/kg Q3W和200 mg Q3W的剂量施用派姆单抗。
31. 实施方案28-31中的任一项的方法或药物，其中所述乳腺癌是转移性和/或三重阴性乳腺癌。
32. 实施方案31的方法或药物，其中所述个体以前没有治疗过乳腺癌。
33. 实施方案28-32中的任一项的方法或药物，其中在联合治疗施用之前从个体取出的乳腺癌的组织切片测试为PD-L1表达阳性。
34. 实施方案33的方法或药物，其中所述组织切片的至少50%的肿瘤细胞通过免疫组织化学(IHC)测定测试为PD-L1表达阳性。
35. 实施方案34的方法或药物，其中所述IHC测定采用抗体22C3来检测PD-L1表达。
36. 实施方案31-35中的任一项的方法或药物，其中通过静脉内输注来施用派姆单抗。
一般方法
分子生物学中的标准方法描述在Sambrook, Fritsch和Maniatis (1982和1989第2版, 2001第3版) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001)Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold SpringHarbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, 第217卷, Academic Press, San Diego,CA)。标准方法还出现在Ausbel, 等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY，其描述了在细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
描述了用于蛋白纯化的方法，包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心和结晶(Coligan,等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1卷, John Wiley and Sons,Inc., New York)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的生产、蛋白的糖基化(参见，例如，Coligan, 等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第2卷,John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, 等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第3卷, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, 第16.0.5-16.22.17页; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St.Louis, MO；第45-89页; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory,Piscataway, N.J., 第384-391页)。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化(Coligan, 等人(2001) Current Protcols in Immunology, 第1卷, John Wiley andSons, Inc., New York; Harlow和Lane (1999) Using Antibodies, Cold SpringHarbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow和Lane, 出处同上)。用于表征配体/受体相互作用的标准技术是可得到的(参见，例如，Coligan, 等人(2001)Current Protocols in Immunology, 第4卷, John Wiley, Inc., New York)。
可以制备单克隆抗体、多克隆抗体和人源化抗体(参见，例如，Sheperd和Dean(编) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY;Kontermann和Dubel (编) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, NewYork; Harlow和Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 第139-243页; Carpenter, 等人(2000)J. Immunol. 165:6205; He, 等人(1998) J. Immunol. 160:1029; Tang等人(1999) J.Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca等人(1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684;Chothia等人(1989) Nature 342:877-883; Foote和Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499；美国专利号6,329,511)。
人源化的一个替代方案是使用在噬菌体上展示的人抗体文库或在转基因小鼠中的人抗体文库(Vaughan等人(1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995)Nature Medicine 1:837-839; Mendez等人(1997) Nature Genetics 15:146-156;Hoogenboom和Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas等人(2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor, New York; Kay等人(1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin等人(1999) Nature Biotechnol. 17:397-399)。
抗原的纯化并非抗体产生所必需的。可以用带有目标抗原的细胞免疫动物。然后可以从经免疫的动物分离脾细胞，且可以使所述脾细胞与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(参见，例如，Meyaard等人(1997)Immunity 7:283-290; Wright等人(2000) Immunity 13:233-242; Preston等人, 出处同上; Kaithamana等人(1999) J. Immunol. 163:5157-5164)。
可以使抗体与例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)缀合。抗体可用于治疗、诊断、试剂盒或其它目的，且包括与例如染料、放射性同位素、酶或金属(例如，胶体金)偶联的抗体(参见，例如，Le Doussal等人(1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini等人(1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing和Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts等人(2002) J. Immunol. 168:883-889)。
用于流式细胞计量术的方法，包括荧光活化细胞分选(FACS)，是可得到的(参见，例如，Owens, 等人(1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 第2 版; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, JohnWiley and Sons, Hoboken, NJ)。适合用于修饰核酸（包括用作例如诊断试剂的核酸引物和探针、多肽和抗体）的荧光试剂是可得到的(Molecular Probesy (2003) Catalogue,Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St.Louis, MO)。
描述了免疫系统的组织学的标准方法(参见，例如，Muller-Harmelink (编)(1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York,NY; Hiatt, 等人(2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, andWilkins, Phila, PA; Louis, 等人(2002) Basic Histology: Text and Atlas,McGraw-Hill, New York, NY)。
用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可得到的(参见，例如，GenBank, Vector NTI®Suite (Informax,Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA);DeCypher®(TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, 等人(2000)Bioinformatics 16: 741-742; Menne, 等人(2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, 等人(2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690)。
表3提供了序列表中的序列的简要描述.
SEQ ID NO: 描述
1 hPD-1.08A轻链CDR1
2 hPD-1.08A轻链CDR2
3 hPD-1-08A轻链CDR3
4 hPD-1.08A重链CDR1
5 hPD-1.08A重链CDR2
6 hPD-1.08A重链CDR3
7 hPD-1.09A轻链CDR1
8 hPD-1.09A轻链CDR2
9 hPD-1.09A轻链CDR3
10 hPD-1.09A重链CDR1
11 hPD-1.09A重链CDR2
12 hPD-1.09A重链CDR3
13 109A-H重链可变区
14 409A-H重链全长
15 K09A-L-11轻链可变区
16 K09A-L-16轻链可变区
17 K09A-L-17轻链可变区
18 K09A-L-11轻链全长
19 K09A-L-16轻链全长
20 K09A-L-17轻链全长
21 派姆单抗重链
22 派姆单抗轻链
23 纳武单抗重链
24 纳武单抗轻链
25 人PD-L1
实施例
研究设计
下面描述了在转移环境中在先前用0-2个化学疗法方案治疗过的、具有转移性的三重阴性乳腺癌的受试者中与派姆单抗组合的艾立布林的开放标签的、单臂、多中心、1b/2期研究。图8显示了1b/2期、开放标签、单臂、多中心试验的研究设计的一个例子。在下面为研究的每个阶段提供的受试者的数目是非限制性例子。特定定量施用方案和/或量也是非限制性的。本领域普通技术人员会理解，可以增加或减小参与研究的受试者的数目。本领域普通技术人员可以理解如何为特定患者或受试者集合修改定量施用方案和/或量。
如果患者具有以前用0-2线针对转移性疾病的化学疗法治疗过的mTNBC，那么可以在研究中包括所述受试者/患者。可测量的疾病的存在可以定义为≥1个以下病灶：对于非淋巴结，≥10 mm的长轴直径；或对于淋巴结，≥15 mm的短轴直径，其为根据RECIST 1.1版标准可连续测量的。还可以要求患者具有足够的肾、骨髓和肝功能以及≥3个月的预期寿命。除了稳定的感觉神经病(等级≤2)和脱发(任何等级)以外，所述患者可以具有≤1级严重程度的所有化学疗法或辐射相关的毒性分辨率。
如果患者已经经历过使用艾立布林或任何抗-PD-1、PD-L1或PD-L2药剂的先前治疗，或以前参与过MK-3475 Merck研究，那么可以从研究中排除所述受试者/患者。如果患者具有需要使用全身性类固醇或免疫抑制剂的治疗的自身免疫病，从先前的新/佐剂化学疗法算起小于6个月，和/或患者在先前的3周内已经接受使用化学疗法或生物疗法的治疗或在先前的2周内已经接受辐射或小分子靶向疗法，那么可以排除所述患者。除了以下患者以外，如果患者具有已知的中枢神经系统疾病，那么可以从研究排除所述患者：稳定≥1个月的具有治疗过的脑转移的那些患者，其在治疗以后不具有进展或出血的证据，且不继续需要皮质类固醇，如在筛选阶段中通过临床检查和脑成像(磁共振成像或计算机体层摄影术)所确定的。
受试者可能已经接受先前的新/佐剂化学疗法。1b期部分包括一个最初的安全性插入组群，其中6-12位受试者可以接受在21-天周期的第1和8天静脉内地(IV)施用的1.4mg/m2甲磺酸艾立布林和在21-天周期的第1天静脉内地(IV)施用的200 mg 派姆单抗(剂量水平1)。可以将艾立布林输注约2-5分钟/剂，且可以将派姆单抗输注约25-40分钟/剂，优选地约30分钟/剂。可以将艾立布林在0.9%盐水中稀释至100 mL用于静脉内输注。
所述研究的1b期部分包括一个最初的安全性插入组群，其中至少6位受试者可以接受在21-天周期的第1和8天静脉内地(IV)施用的1.4 mg/m2甲磺酸艾立布林和在21-天周期的第1天静脉内地(IV)施用的200 mg 派姆单抗 (剂量水平1)。可以在第一个周期中评估DLT。如果不超过1位受试者具有DLT，可以选择剂量水平1作为推荐的2期剂量(RP2D)。否则，可以在21-天周期的第1和8天将甲磺酸艾立布林剂量从1.4 mg/m2降低至1.1 mg/m2 (剂量水平0)。如果6位受试者中的不超过1位在剂量水平0具有DLT，2期部分可以用剂量水平0进行。在研究的1b期部分中可以招募大约12位受试者。
在2期部分中，可以在2个层级中招募大约83位受试者，并在RP2D水平接受相同的联合治疗。所述层级包括在转移环境中无先前化学疗法(层级1)和在转移环境中先前用1-2线化学疗法治疗过(层级2)。可以分别从层级1和2招募大约70%和30%的受试者。
在可得到至少38位受试者的基线后肿瘤评估以后，可以使用应答率的贝叶斯预测性概率(PP)监测应答率。如果PP穿过预先指定的边界，可以因效力或无效较早地停止研究。因此，在研究中完全招募80位可评价的受试者之前，基于预测性概率可以做出ORR的主要端点的效力结论。
在研究的1b期部分中可以在所有受试者中执行甲磺酸艾立布林的药代动力学(PK)评估。在可行的情况下，在2期部分中的受试者可能经历稀少的PK取样用于群体药代动力学/药效动力学(PK/PD)分析。
研究治疗. 可以在一个组群中研究组合剂量。在第1天和第8天历时2-5分钟经由静脉内注射施用1.4 mg/m2的甲磺酸艾立布林，并在第1天历时30分钟经由静脉内输注施用200 mg 派姆单抗 (21-天周期)。如果必要的话，在2期部分开始之前可以探究替代剂量以鉴别RP2D。可以减少/延迟甲磺酸艾立布林剂量；在毒性的情况下，每个方案可以延迟派姆单抗剂量。在下面详细描述由于与甲磺酸艾立布林和派姆单抗有关的毒性引起的剂量延迟和修改。
治疗的持续时间. 可以用甲磺酸艾立布林和派姆单抗治疗受试者，且可以在有临床益处存在下保留一种或两种研究药物，直到中间发生的疾病、不可接受的毒性或疾病进展发生，或直到受试者撤回同意。
效力分析
主要效力1b期. 所述研究可以包括至少一个安全性插入组群，其中6位转移性mTNBC受试者在21-天周期的第1和8天接受1.4 mg/m2的甲磺酸艾立布林和在第1天接受200mg 派姆单抗 (剂量水平1)。可以在第一个周期中针对剂量限制毒性观察受试者。所述安全性插入组群的目的是研究两种药物组合的安全性。当不超过一位受试者具有DLT时，所述2期部分可以用剂量水平1进行。否则，可以在另一个6位受试者组群中评价1.1 mg/m2的较低甲磺酸艾立布林剂量和200 mg 派姆单抗 (剂量水平0)。如果不超过一位受试者具有DLT，所述2期部分将用剂量水平0进行作为RP2D。否则，可以在2期部分开始之前探究替代剂量(0.7 mg/m2的甲磺酸艾立布林)。
主要效力2期. 在可得到至少38位受试者的基线后肿瘤评估以后，可以使用贝叶斯预测性概率(PP)监测应答率。PP的计算是基于在研究结束时声明所述组合的优秀的目标
如果
P(p>0.2|数据)≥0.95 (方程1)
其中p是所述组合的应答率，0.2是历史对照的应答率，基于近期试验中的单一药剂派姆单抗和甲磺酸艾立布林；0.95是预先指定的靶概率(θT)，且P(p>0.2|数据)是后概率。基于到目前为止在研究中积累的数据，可以增加在研究结束时导致方程式(1)的所有可能的将来结果的概率，以便得到所述组合的效力的预测性概率。因此，早期确定对于声明所述组合的有效性而言（当PP高于预先指定的上阈值(θU)时）或对于声明无效性而言（当PP低于预先指定的下阈值(θL)时）是可能的。将用于做出决策的上和下截止概率θU和θL设定为0.99和0.025。在预测性监测下，所述研究可以如下进行：
如果PP> θU(=0.99)，停止研究并声明所述组合是有效的或有前途的；
如果PP< θL(=0.025)，停止研究并声明所述组合是没有前途的；
否则，继续研究直到可评价的受试者的数目达到80。
在下面表4中包括贝叶斯停止边界。在研究过程中，可以用更新的应答信息计算PP直到边界发生交叉。在因为操作和逻辑原因(例如，延迟的肿瘤评估和快速的招募)不进行连续PP监测或决定进行研究至完全招募以便收集更有效力的数据的情况下，可以评价方程式(1)中的后概率以确定已经从最后的可评价的受试者收集肿瘤应答状态以后所述组合方案的效力。也就是说，如果P (p>0.2|数据)≥0.95，声明效力。可以构建可评价的受试者中的客观应答率的2-侧95%置信区间以辅助结果的解释。
表4：贝叶斯停止边界
N LB UB N LB UB
38 6 16 60 13 21
39 7 16 61 13 21
40 7 17 62 14 22
41 7 17 63 14 22
42 8 17 64 14 22
43 8 17 65 15 22
44 8 18 66 15 22
45 8 18 67 15 22
46 9 18 68 16 23
47 9 18 69 16 23
48 9 19 70 17 23
49 10 19 71 17 23
50 10 19 72 17 23
51 10 19 73 18 23
52 10 20 74 18 23
53 11 20 75 19 23
54 11 20 76 19 23
55 11 20 77 20 23
56 12 20 78 20 23
57 12 21 79 21 23
58 12 21 80 22 23
59 13 21
N = 数目
LB =下界
UB = 上界。
基于例如RECIST 1.1和irRC，可以进行肿瘤评估。根据用于分析主要端点(ORR)、次要端点(PFS和DOR)和探究端点(临床有益率(CBR))的实体瘤中的应答评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST [1.1版])，通过研究人员提供的客观肿瘤应答可以评价效力。使用一致成像方法(即，CT扫描/MRI或骨扫描)和造影剂的一致使用或不使用，可以每9周±1周执行肿瘤评估。在探究分析中，使用irRC也可以评价联合治疗的临床活性，包括ORR、PFS、DOR和CBR。另外，可以贯穿研究评估OS状态(布置)。
主要效力最终分析. 尽管可能以研究中的早期ORR的方式确定组合方案的效力以辅助快速做出决策，但是可能在以下情况下执行最终分析：所有进行中的受试者结束至少24周的治疗或从治疗中断以后，并且至少75%受试者具有疾病进展或死亡事件。可以总体上并按照组群总结主要端点、次要端点和探究端点。在2期定量施用方案中治疗并被认为可评价的在1b期部分中的受试者可以在效力分析中与2期受试者组合。
次要效力
使用Kaplan-Meier乘积极限估计可以分析无进展存活(PFS)、OS和DOR。如果可估计的话，中位值PFS和OS以及PFS、OS和DOR在6和12个月的累积概率可以与2-侧95%置信区间(Ci)一起呈现。可以将累积PFS、OS和DOR相对于时间绘图。如果可估计的话，可以将来自PFS、OS和DOR的Kaplan-Meier估计的中位值和第一和第三四分位数与95%置信区间一起提供。在用外部数据确定截止点以后，可以在PD-L1阳性集合中进一步评价主要和次要效力端点(即，ORR、PFS、OS和DOR)。可以评估PD-L1作为预测性标志物在接受艾立布林和派姆单抗联合治疗的mTNBC受试者中的临床效用。
施用的治疗.
可以如在表5中所述施用甲磺酸艾立布林和派姆单抗。
表5: 施用的治疗
药物名称 剂量 剂量形式 输注速率 天/周期
甲磺酸艾立布林 1.4 mg/m<sup>2</sup> 静脉内输注 历时2-5分钟输注 每个21-天周期的第1天和第8天
派姆单抗 200 mg 静脉内输注 历时30分钟(允许-5 min/+10 min范围)输注 每个21-天周期的第1天
可以将所述量的甲磺酸艾立布林(如上计算)从适当数目的小瓶抽入注射器中。这可以作为静脉内注射剂历时2-5分钟直接施用，或在0.9%盐水中稀释至100 mL用于历时2-5分钟静脉内输注。甲磺酸艾立布林的静脉内施用不需要特殊管道。
可以施用派姆单抗直到每个周期的计划第1天之前或之后3天。当计划在每个21-天周期的第1天同时施用2种研究药物时，可以首先施用派姆单抗，然后施用甲磺酸艾立布林。最初用甲磺酸艾立布林和派姆单抗治疗的受试者可以在有临床益处存在下保留一种或两种研究药物，直到中间发生的疾病、不可接受的毒性或疾病进展发生，或直到受试者撤回同意。在AE导致任一种研究药物的治疗中断或延迟的情况下，所述受试者可以继续用其它研究药物治疗，只要存在临床益处。
可以在研究过程中减少/延迟甲磺酸艾立布林剂量。经历艾立布林毒性的受试者的剂量中断和剂量减少指导呈现在表6中:
表6: 针对毒性的甲磺酸艾立布林剂量调节
Figure 79091DEST_PATH_IMAGE003
ANC = 嗜中性粒细胞绝对计数。
a: 根据美国国立癌症研究所关于不良事件的通用术语标准（National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events）评级的毒性，4.03版(NCI-CTCAE, v 4.03)。
b: 甲磺酸艾立布林有关的。
作为剂量延迟的一个例子，在以下任一种的情况下可以不施用艾立布林：(1)嗜中性粒细胞绝对计数(“ANC”) <1000，(2)血小板<75,000/mm3，和/或(3) 3或4级非血液学毒性。艾立布林第8天剂量可以延迟直到另外7天的最大值(共15天)。如果毒性在第15天之前没有消退或改善至≤2级严重程度，可以省略艾立布林第8天剂量，且在第8天以后至少2周之前不可以开始下一个周期。如果剂量由于毒性而延迟（其中患者以后恢复至2级严重程度或更低），那么艾立布林的施用可以在上表所示的减少的剂量重新开始。
不可以对派姆单抗进行剂量减少。派姆单抗的剂量可以因为不良事件而延迟。与派姆单抗暴露有关的不严重的和严重的不良事件可能代表免疫学病原学。这些不良事件可能发生在第一剂以后不久或最后一剂或治疗以后几个月。对于在派姆单抗剂量以后不久发生的药物相关的毒性和严重的或危及生命的AE，必须按照表7停止或中断派姆单抗:
表7：由派姆单抗相关的不良事件引起的剂量修改指南
Figure DEST_PATH_IMAGE005
AE = 不良事件，ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶
注：由于复发的任何严重的或3级药物相关的不良事件(AE)或由于任何危及生命的事件，永久中断。
a: 对于开始2级AST或ALT治疗的具有肝转移的受试者，如果AST或ALT相对于基线增加了大于或等于50%且持续至少1周，那么受试者应当中断。
b: 具有无法忍受的或持续的2级药物相关的AE的受试者可能按照医师的决定保持研究药物。由持续2级不良反应(除了脱发和外周感觉神经病以外，对于它们，已经保持研究药物治疗)引起的永久中断研究药物在最后一剂的12周内没有恢复至0-1级。
治疗/治疗评估的终点
可以为1b期受试者进行剂量限制毒性(DLT)评估。DLT包括血液学毒性诸如持续>7天的任何4级血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症，和包括以下内容的非血液学毒性：
●2级或更高的巩膜外层炎、葡萄膜炎或虹膜炎
●任何4级毒性
●任何3级毒性，不包括：
○ 在72小时内通过医学干预得到控制的恶心/呕吐/腹泻
○ 在没有脱屑存在下的3级疹，没有粘膜牵连，不需要类固醇，且在下一个计划的派姆单抗剂量之前消退至1级
○ 短暂的3级AST或ALT升高，定义为在有或没有类固醇使用下不超过3天
●由于治疗相关的AE，任一种研究药物超过2周的中断或延迟可以视作DLT
在21天的第一个周期的DLT评估窗中可以针对DLT评估在1b期中招募的受试者。可以替换在结束DLT评估窗之前由于DLT以外的任何原因中断研究治疗的受试者。
安全性评估可以包括在研究过程中监测和记录不良事件(AE)，包括关于不良事件的通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.03级，它是关于增加和降低严重程度和严重不良事件；血液学、临床化学和尿的常规监测；生命体征的定期测量；和体格检查的性能。可以在每个治疗周期的基线(第1天)和第8天和最终治疗的30天内进行体格检查和血液学实验室评价。可以在基线(第1天)和最终治疗的30天内进行关于化学的实验室评价。将在筛选就诊时和然后在研究中每2个周期评估甲状腺功能。
研究端点
主要端点. 主要端点是关于研究的1b期部分的安全性和耐受性(基于RECIST 1.1版)以及关于研究的2期部分的客观应答率(ORR)。将ORR定义为具有CR或PR的BOR的受试者的比例。
次要端点. 研究的次要端点是无进展存活、总存活、应答的持续时间和通过PD-L1表达定义的患者子集中的效力。
●无进展存活(PFS) - 定义为从第一剂研究药物的日期至疾病进展或死亡（以先发生者为准）的首次记录日期的时间
●总存活(OS) - 定义为从第一剂研究药物的日期直到任何原因引起的死亡的日期的时间
●应答的持续时间(DOR) - 定义为从首次记录经证实的客观应答的日期至PD或死亡（对于具有经证实的PR或CR的那些受试者，由于任何原因）的日期的时间。
参考文献
1.Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., 和Freeman G.J., The functionof programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity andinfection.Nature Immunology (2007); 8: 239-245.
2.Dong H等人, Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: apotential mechanism of immune evasion.Nat Med.2002 Aug; 8(8): 793-800.
3.Yang等人, PD-1 interaction contributes to the functionalsuppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro.Invest Ophthalmol Vis Sci.2008 Jun; 49(6 (2008): 49: 2518-2525.
4.Ghebeh等人, The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule isexpressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma:correlation with important high-risk propgnostic factors.Neoplasia (2006) 8:190-198.
5.Hamanishi J等人, Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovariancancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.
6.Thompson RH等人, Significance of B7-H1 overexpression in kidneycancer.Clinical genitourin Cancer (2006): 5: 206-211.
7.Nomi, T.Sho, M., Akahori, T., 等人, Clinical significance andtherapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1pathway in human pancreatic cancer.Clinical Cancer Research (2007) ;13: 2151-2157.
8.Ohigashi Y等人, Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophagealcancer.Clin.Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.
9.Inman等人, PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of thebladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stageprogression.Cancer (2007): 109: 1499-1505.
10.Shimauchi T等人, Augmented expression of programmed death-1 inboth neoplasmatic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/Lymphoma.Int.J.Cancer (2007): 121: 2585-2590.
11.Gao等人, Overexpression of PD-L1 significantly associates withtumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellularcarcinoma.Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.
12.Nakanishi J., Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantlyassociates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelialcancers.Cancer Immunol Immunother.(2007) 56: 1173- 1182.
13.Hino等人, Tumor cell expression of programmed cell death-1 is aprognostic factor for malignant melanoma.Cancer (2010): 00: 1-9.
14.Ghebeh H., Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implicationfor immunotherapy.BMC Cancer.2008 Feb 23; 8:57.
15.Ahmadzadeh M.等人, Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltratingthe tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired.Blood(2009) 114: 1537-1544.
16.Thompson RH等人, PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells andis associated with poor outcome for patients with renal carcinoma.Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.
本文中引用的所有参考文献都通过引用并入，如同每篇单独的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利被明确地且单独地指出通过引用并入。申请人根据37 C.F.R. §1.57(b)(1)意图用该通过引用并入的声明来表示每个和每篇单独的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利，它们中的每一个按照37 C.F.R. §1.57(b)(2)清楚地鉴别，即使这样的引用不紧接于通过引用并入的专门声明。如果包含的话，在说明书中包含的通过引用并入的专门声明不以任何方式弱化该通过引用并入的一般声明。本文中对参考文献的引用无意承认：所述参考文献为有关的现有技术，其也不构成关于这些出版物或文件的内容或日期的任何承认。
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Claims (12)

1.程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体中的三重阴性乳腺癌，其包括给所述个体施用联合治疗，所述联合治疗包含程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐，其中所述PD-1拮抗剂是派姆单抗，其中所述乳腺癌是转移性的。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体是人。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌是实体瘤。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的用途，其中所述艾立布林的药学上可接受的盐是甲磺酸艾立布林。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌是通过免疫组织化学(IHC)测定测试为PD-L1表达阳性的实体瘤。
6.根据权利要求1所述的用途，其中将派姆单抗配制为包含在10 mM组氨酸缓冲液pH5.5中的25 mg/ml 派姆单抗、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80的液体药物，且将艾立布林或其药学上可接受的盐配制为包含0.5 mg/mL甲磺酸艾立布林或其药学上可接受的盐的液体药物。
7.一种试剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装说明书，其中所述第一容器包含至少一剂含有程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的拮抗剂的药物，所述第二容器包含至少一剂含有艾立布林或其药学上可接受的盐的药物，且所述包装说明书包含关于使用所述药物治疗个体的三重阴性乳腺癌的指导，其中所述PD-1拮抗剂是派姆单抗，其中所述乳腺癌是转移性的。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述指导阐明所述药物意图用于治疗具有乳腺癌的个体，所述个体通过免疫组织化学(IHC)测定测试为PD-L1表达阳性。
9.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述个体是人。
10.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述PD-1拮抗剂派姆单抗配制为包含在10 mM组氨酸缓冲液pH 5.5中的25 mg/ml 派姆单抗、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80的液体药物，且所述艾立布林的药学上可接受的盐是甲磺酸艾立布林，所述甲磺酸艾立布林配制为包含0.5 mg/mL甲磺酸艾立布林的液体药物。
11.派姆单抗和艾立布林或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗诊断出三重阴性乳腺癌的人个体，其包括给所述个体施用联合治疗，所述联合治疗包含派姆单抗和艾立布林或其药学上可接受的盐，其中所述艾立布林或其药学上可接受的盐以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量在21-天周期的第1和8天施用，且派姆单抗以200 mg Q3W的剂量施用，其中所述乳腺癌是转移性的。
12.一种药物，其包含：
(a) 派姆单抗，其与艾立布林或其药学上可接受的盐联合用于通过一种方法治疗人个体中的三重阴性乳腺癌，所述方法包括给所述个体在21-天周期的第1和8天以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量施用艾立布林或其药学上可接受的盐和以200 mg Q3W的剂量施用派姆单抗；
(b) 艾立布林或其药学上可接受的盐，其与派姆单抗联合用于通过一种方法治疗人个体中的三重阴性乳腺癌，所述方法包括给所述个体在21-天周期的第1和8天以1.4 mg/m2、1.1 mg/m2或0.7 mg/m2的剂量施用艾立布林或其药学上可接受的盐和以200 mg Q3W的剂量施用派姆单抗；
其中所述乳腺癌是转移性的。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2522663T1 (sl) 2004-06-03 2015-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Vmesne spojine za pripravo halihondrina B
RS53072B (en) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
JP6951248B2 (ja) 2015-03-04 2021-10-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
AU2016275574B2 (en) * 2015-06-11 2019-07-11 Bionomics Limited Pharmaceutical combination and uses thereof
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
CN110072552A (zh) * 2016-10-14 2019-07-30 默沙东公司 用于治疗尿路上皮癌的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合
EP3528834A4 (en) * 2016-10-21 2020-07-01 Merck Sharp&Dohme Corp. TREATMENT OF CANCER USING A COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND AN IL-27 ANTAGONIST
US20200129473A1 (en) * 2017-07-21 2020-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and cyclin dependent kinase inhibitors in the treatment of cancer
US11419856B2 (en) 2017-11-20 2022-08-23 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
JP7329860B2 (ja) * 2018-06-15 2023-08-21 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｓ－エクオールを用いた乳癌の治療及び予防方法
US11083705B2 (en) * 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
IL139960A0 (en) 1998-06-17 2002-02-10 Eisai Co Ltd Macrocylic analogs and methods of their use and preparation
MXPA01005515A (es) 1998-12-01 2003-07-14 Protein Design Labs Inc Anticuerpos humanizados para gamma-interferon.
PT2206517T (pt) 2002-07-03 2023-11-07 Tasuku Honjo Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
SI2522663T1 (sl) 2004-06-03 2015-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Vmesne spojine za pripravo halihondrina B
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
RS53072B (en) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1
US8093410B2 (en) 2007-10-03 2012-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2328919A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
PL2342226T3 (pl) 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
WO2011094339A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs
JP2014508165A (ja) 2011-03-02 2014-04-03 モルフォテック、インク． 乳癌の治療のためのエリブリンおよびファーレツズマブの共投与
CN103562406B (zh) 2011-03-18 2018-03-27 卫材R&D管理有限公司 用于预测对艾日布林的反应的方法和组合物
LT2691112T (lt) 2011-03-31 2018-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Stabilios antikūnų kompozicijos prieš žmogaus programuojamos mirties receptorių pd-1 ir susiję gydymo būdai
CN103842030B (zh) 2011-08-01 2018-07-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
WO2014087230A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin in the treatment of breast cancer
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
DK2970473T3 (da) 2013-03-14 2017-11-27 Bristol Myers Squibb Co Kombination af dr5-agonist og anti-pd-1-antagonist og fremgangsmåder til anvendelse heraf
EP3003316B1 (en) * 2013-05-31 2020-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapies for cancer
MX2015017058A (es) 2013-06-11 2016-04-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de pi3k y un agente de desestabilizacion de microtubulos.
WO2014208774A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CN106255510A (zh) 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
BR112016026545A8 (pt) 2014-05-28 2021-07-06 Eisai R&D Man Co Ltd eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seus usos e kit para utilização no tratamento de câncer da mama
JP6951248B2 (ja) 2015-03-04 2021-10-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんを治療するための、ｐｄ−１アンタゴニスト及びエリブリンの組合せ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors";Merck Sharp & Dohme Corp;《Archive for ClinicalTrials.Gov》;20140430;第2-3页 *

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Publication number Publication date
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