TW202134273A

TW202134273A - 藉由投予ｉｌ－３３拮抗劑治療ｃｏｐｄ的方法

Info

Publication number: TW202134273A
Application number: TW109143074A
Authority: TW
Inventors: 雷歐萊特阿布杜萊; 亞歷山大巴迪; 黛柏拉杜柯維克; 海蓮恩古拉歐科; 安卓亞斯杰索; 羅曉東; 賀里柏特史托丁格; 艾瑞兒泰普; 馬歇拉魯迪; 尼奇爾厄敏; 錫范哈瑞爾; 查德尼汶斯
Original assignee: 法商賽諾菲生物技術公司; 美商再生元醫藥公司
Priority date: 2019-12-06
Filing date: 2020-12-07
Publication date: 2021-09-16
Also published as: EP4069365A1; IL293544A; CA3160521A1; MX2022006812A; CN114786775A; BR112022010934A2; US20210230265A1; AU2020398168A1; JP2023505215A; WO2021113707A1; KR20220110553A

Abstract

本文提供了用於治療或預防患者的COPD和相關病症的方法。本文提供了包括向有需要的受試者投予治療組成物的方法，所述治療組成物包含介白素-33（IL-33）拮抗劑，如抗IL-33抗體或其抗原結合片段。

Description

藉由投予IL-33拮抗劑治療COPD的方法

相關申請的交叉引用

本申請要求美國臨時專利申請序號62/944,878（2019年12月6日提交）、62/964,966（2020年1月23日提交）和63/082,502（2020年9月24日提交）的優先權。這些申請的各自全部公開內容特此通過引用以其整體併入本文。

本發明涉及慢性阻塞性肺疾病（COPD）和相關病症的治療和/或預防。更具體地，本發明涉及投予介白素-33（IL-33）拮抗劑以治療或預防有需要的患者中的COPD和/或減少COPD的急性加重（AECOPD）事件。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質綜合症，其與肺對有害顆粒和氣體的異常發炎免疫反應相關。慢性發炎導致結構性變化、小呼吸道變窄以及肺實質破壞，從而導致肺泡與小呼吸道的附著喪失，並降低肺彈性回縮。其導致進行性氣流阻塞，這種阻塞僅是部分可逆的或甚至是不可逆的。COPD的發炎組分被認為涉及許多細胞類型，包括結構細胞、T淋巴細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞及其生物產物。在一些患者中，嗜酸性粒細胞、T輔助細胞（Th）2或第2組先天性淋巴樣細胞也可能增加，尤其是在臨床上與哮喘重疊的情況下。COPD的主要原因是吸食煙草，但其他因素也已被鑒定，如空氣污染、職業暴露和遺傳易感性。最常見的呼吸道症狀包括慢性呼吸困難、咳嗽和/或痰液產生。所述疾病因加重而進一步惡化，特別是對於重度COPD。這些的最常見原因是肺部的病毒和細菌感染，引發發炎反應、組織破壞和隨之而來的缺氧。COPD患者的加重與疾病的快速進展（肺功能隨時間下降的速率）和死亡風險增加相關。醫學合併症（如心血管疾病、糖尿病、肺癌、骨骼肌功能障礙、骨質疏鬆症、心理障礙和代謝綜合症）在COPD患者中很常見，並以各種疾病嚴重度發生。

慢性阻塞性肺疾病是一種高度流行的嚴重進行性疾病，其導致高發病率、死亡率和經濟負擔（Adeloye等人Global and regional estimates of COPD prevalence: systematic review and meta-analysis.J Glob Health .2015年12月;5(2):020415；Guarascio等人The clinical and economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA.Clinicoecon.Outcomes Res .2013年6月17日; 5:235-45）。僅在美國，就有多於1200萬被診斷的患者，並且隨著人口老齡化，COPD的發病率有望快速增長。COPD是一種進行性的部分可逆或不可逆的發發炎肺病，其周期性地出現疾病加重，導致長期殘疾和死亡。在全球範圍內，每年約300萬人死於COPD。隨著發展中國家吸煙率的上升和高收入國家的人口老齡化，預計到2030年，吸煙率將上升，並且死亡人數將達到450萬人。

中度COPD的護理標準始於支氣管擴張劑（如長效毒蕈鹼拮抗劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）或長效β2促效劑（long-acting β2 agonists，LABA）），並且隨著疾病的進展，支氣管擴張劑與其他藥物（如吸入性皮質類固醇（ICS），以及4型磷酸二酯酶（PDE-4）抑制劑（羅氟司特））組合（Aaron等人Tiotropium in Combination with Placebo, Salmeterol, or Fluticasone-Salmeterol for Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a randomized trial.Ann Intern Med .2007年4月17日;146(8):545-55；Calverley等人Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomized clinical trials.Lancet .2009年8月29日;374(9691):685-94）。現有的COPD藥物的主要局限性包括適度的功效和呼吸道感染的風險。考慮到口服或全身性皮質類固醇在COPD人群中不可接受的長期安全性特徵，將所述口服或全身性皮質類固醇保留用於治療加重。尚沒有經過批准的治療劑可阻止1秒用力呼氣容積（FEV1）隨時間的下降或改變COPD的進行性病程。

因此，在越來越多的COPD患者群體中，仍存在大量未滿足的醫療需求。因此，業內需要用於治療和/或預防COPD和/或減少COPD急性加重（AECOPD）事件的新型標靶療法。

在一個態樣，提供了用於在有需要的受試者中治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33），並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列。在一個態樣，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列的抗體或其抗原結合片段，以用於在有需要的受試者中治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

在某些示例性實施例中，一個或多個COPD相關參數在所述受試者中得到改善。在某些示例性實施例中，所述一個或多個COPD相關參數選自：中度至重度的COPD急性加重（acute exacerbations of COPD，AECOPD）的年化率，重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率，1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1），呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF），用力肺活量（forced vital capacity，FVC），用力呼氣流量（forced expiratory flow，FEF）25%至75%，呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO），慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解藥物的頻率或劑量，全身性皮質類固醇的頻率或劑量，抗生素的頻率或劑量，口服皮質類固醇的每日階梯、頻率或劑量，靜息氧飽和度和靜息呼吸速率。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1在受試者中得到改善。在某些示例性實施例中，AECOPD的年化率在受試者中減少。

在某些示例性實施例中，所述受試者在選自以下的一種或多種問卷或評估中的得分得到提高：COPD評估測試（COPD Assessment Test，CAT）、聖喬治呼吸問卷（St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）、慢性阻塞性肺疾病加重工具（Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool，EXACT）、COPD呼吸道症狀評價（Evaluating Respiratory Symptoms in COPD，E-RS）、體重指數、氣流阻塞、呼吸困難、運動表現（Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise performance，BODE）指數和歐洲5維生存品質問卷（Euro Quality of Life-5 Dimension questionnaire，EQ-5D）。

在某些示例性實施例中，所述COPD是經背景療法未良好控制的中度至重度COPD。在某些示例性實施例中，所述背景療法包括使用以下中的至少兩種的療法：長效β2腎上腺素能促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和吸入性皮質類固醇（ICS）。在某些示例性實施例中，所述背景療法包括LABA和LAMA。在某些示例性實施例中，所述背景療法包括LABA和ICS。在某些示例性實施例中，所述背景療法包括LAMA和ICS。在某些示例性實施例中，所述背景療法包括用LABA、LAMA和ICS的療法。

在某些示例性實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）。在某些示例性實施例中，所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈（也稱為SAR440340、REGN3500或依特吉單抗（itepekimab））。

在某些示例性實施例中，在治療之前，所述受試者的血中嗜酸性粒細胞計數係大於或等於約250個細胞/μl或者小於250個細胞/μl。在某些示例性實施例中，在治療之前，所述受試者的血中嗜酸性粒細胞計數係大於或等於約250個細胞/µL。在某些示例性實施例中，在治療之前，所述受試者的血中嗜酸性粒細胞計數係大於或等於約300個細胞/μl或者小於300個細胞/μl。在某些示例性實施例中，在治療之前，所述受試者的血中嗜酸性粒細胞計數係大於或等於約300個細胞/µL。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑後FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FVC係得到改善。

在某些示例性實施例中，所述受試者是現時吸煙者、曾吸煙者或不吸煙者。在某些示例性實施例中，所述受試者是曾吸煙者。在某些示例性實施例中，曾吸煙者具有每年吸大於或等於10包的歷史。在某些示例性實施例中，曾吸煙者已經戒煙了至少6個月。在某些示例性實施例中，吸煙者打算永久戒煙。

在某些示例性實施例中，受試者中的中度至重度AECOPD事件的年化率降低。在某些示例性實施例中，到第一次中度至重度AECOPD事件的時間減少。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑後FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FVC係得到改善。在某些示例性實施例中，血中嗜酸性粒細胞的位準降低。

在某些示例性實施例中，受試者中的重度AECOPD事件的年化率降低。在某些示例性實施例中，到第一次重度AECOPD事件的時間減少。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑後FEV1係得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1下降的速率減小。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑後FEV1下降的速率減小。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FVC係得到改善。在某些示例性實施例中，維持肺功能或減少肺功能下降。在某些示例性實施例中，血中嗜酸性粒細胞的位準降低。在某些示例性實施例中，所述受試者具有高嗜酸性粒細胞血液位準和/或是曾吸煙者。

在某些示例性實施例中，以約0.1 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg或約300 mg的劑量投予所述抗體或其抗原結合片段。在某些示例性實施例中，以約300 mg的劑量投予所述抗體或其抗原結合片段。

在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段每周（q1w）、每隔一周（q2w）、每三周（q3w）、每四周（q4w）、每五周（q5w）、每6周（q6w）、每七周（q7w）或每八周（q8w）投予一次。在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段每隔一周（q2w）投予一次。在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段每四周（q4w）投予一次。

在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1在第一次投予所述抗體或其抗原結合片段的4周內得到改善。在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1在治療期間被維持。

在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段皮下投予。在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予。在某些示例性實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。

在另一方面，提供了用於在有需要的受試者中治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33）並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體或其抗原結合片段。

在某些示例性實施例中，所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）。

在另一方面，提供了用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD），其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。

在另一方面，提供了用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD），其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每四周皮下投予一次。

在某些示例性實施例中，一個或多個COPD相關參數在所述受試者中得到改善。

在某些示例性實施例中，所述一個或多個慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關參數選自：中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率、1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1的下降速率、呼氣流量峰值（PEF）、用力肺活量（FVC）、用力呼氣流量（FEF）25%-75%、呼出氣一氧化氮（FeNO）、COPD緩解藥物的頻率或劑量、全身性皮質類固醇的頻率或劑量以及抗生素的頻率或劑量。

在某些示例性實施例中，支氣管擴張劑前FEV1得到改善。在某些示例性實施例中，受試者中的中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率降低。在某些示例性實施例中，受試者中的AECOPD的重度急性加重的年化率降低。

在某些示例性實施例中，將至少兩種另外的治療劑投予所述受試者。在某些示例性實施例中，所述至少兩種另外的治療劑選自長效β2腎上腺素能促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和吸入性皮質類固醇（ICS）。

在某些示例性實施例中，所述至少兩種另外的治療劑包括LABA和ICS。在某些示例性實施例中，所述至少兩種另外的治療劑包括LAMA和ICS。在某些示例性實施例中，將包括LABA、LAMA和ICS的總共三種另外的治療劑投予受試者。

在另一方面，提供了用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33）並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體或其抗原結合片段。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列的抗體或其抗原結合片段，以用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率，其中將所述抗體或其抗原結合片段以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予。

在另一方面，提供了用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率，其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。

在另一方面，提供了用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次，其中所述受試者是曾吸煙者。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在是曾吸煙者並且患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率，其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。

在另一方面，提供了用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率，其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每四周皮下投予一次。

在另一方面，提供了用於在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次，其中所述受試者是曾吸煙者。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈，以用於在是曾吸煙者並且患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率，其中將所述抗體以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以一個或多個約300 mg的後續劑量投予，並且其中將所述抗體每四周皮下投予一次。

從以下說明性實施例的詳細描述結合附圖將更充分地理解本發明的前述和其他特徵和優點。

在描述本發明之前，應當理解，本發明並不限於所述的特定方法和實驗條件；因為此類方法和條件可變。還應當理解，因為本發明的範圍將僅由所附申請專利範圍限制，所以本文所用的術語僅是出於描述具體實施例的目的，而不旨在是限制性的。

除非另外定義，否則本文中使用的所有技術術語和科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解的相同的含義。

如本文所用，術語「約」，當用於提及具體列舉的數值時，意指值可以與所述值相差不多於1%。例如，如本文所用，表述「約100」包括99和101以及它們之間的所有值（例如，99.1、99.2、99.3、99.4等）。

如本文所用，術語「治療（treat）」、「治療（treating）」等等意指減輕症狀、暫時或永久地消除症狀的原因、或預防或減緩所提到的障礙或病症的症狀的出現（例如，用於預防COPD的一種或多種症狀的加重）。

儘管在本發明的實踐中可以使用任何相似於或等效於本文所述那些的方法和材料，現在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通過引用以其整體併入本文。用於降低 COPD 加重的發生率的方法

提供了用於在有需要的受試者中降低一種或多種COPD加重的發生率的方法，所述方法包括投予包含介白素-33（IL-33）拮抗劑的醫藥組成物。根據某些實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段。本文描述了可以在本發明中表徵的方法的背景下使用的示例性抗IL-33抗體。

一方面，如果受試者從醫師處基於慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）（診斷、管理和預防慢性阻塞性肺疾病的全球策略（2017年報告）（可從以下網站獲得：goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-GOLD-2017-Pocket-Guide.pdf.））獲得診斷，則所述受試者被鑒定為患有「輕度」、「中度」、「重度」或「非常重度」COPD。在這些方面，基於如使用支氣管擴張劑後FEV1測試的呼吸道受限嚴重程度將受試者的COPD分類。如果受試者的FEV1大於或等於預測FEV1的80%，則使用GOLD分類系統將所述受試者的COPD分類為「輕度」。FEV1的預測值是基於肺部健康的具有相似年齡、種族、身高和性別的普通人的FEV1值。如果受試者的FEV1大於或等於預測FEV1的50%，但小於預測FEV1的80%，則根據GOLD分類系統將所述受試者的COPD分類為「中度」。如果受試者的FEV1大於或等於預測FEV1的30%，但小於預測FEV1的50%，則根據GOLD分類系統將所述受試者的COPD分類為「重度」。如果受試者的FEV1小於預測FEV1的30%，則根據GOLD分類系統將所述受試者的COPD分類為「非常重度」。

在另一方面，提供了用於在有需要的受試者中降低COPD或COPD加重的發生率或復發率的方法，所述方法包括投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以用於在有需要的受試者中降低COPD或COPD加重的發生率或復發率。如本文所用，表述「COPD加重」意指COPD的一種或多種症狀或指標的嚴重程度和/或頻率和/或持續時間的增加。「COPD加重」還包括受試者呼吸健康的任何惡化，所述惡化需要治療性干預COPD（例如像類固醇治療、抗生素治療、吸入性皮質類固醇治療、住院治療等），或可通過治療性干預COPD來治療。在一些實施例中，中度加重被定義為需要全身性皮質類固醇（如肌內、靜脈內或口服）和/或用抗生素治療的AECOPD事件。在一些實施例中，重度加重被定義為需要住院治療、緊急醫療護理訪視或導致死亡的AECOPD事件。根據某些實施例，中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率包括中度加重和重度加重。

COPD加重的「發生率或復發率降低」意指，接受了本發明的醫藥組成物的受試者在治療後經歷的COPD加重少於治療前（即，加重少至少一次），或在開始用本發明的醫藥組成物治療後在至少4周（例如，4周、6周、8周、12周、14周或更長時間）內不經歷COPD加重。COPD加重的「發生率或復發率降低」可替代地意指，在投予本發明的醫藥組成物之後，受試者經歷COPD加重的可能性相比於沒有接受本發明的醫藥組成物的受試者降低至少10%（例如，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多）。

提供了用於在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率的方法，所述方法包括向受試者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物並且向所述受試者投予一個或多個維持劑量的第二或第二和第三控制劑，例如長效β-促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和/或吸入性皮質類固醇（ICS）。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，其與一個或多個維持劑量的第二或第二和第三控制劑，例如長效β-促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和/或吸入性皮質類固醇（ICS）組合使用，以在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物與一個或多個維持劑量的第二或第二和第三控制劑，例如長效β-促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和/或吸入性皮質類固醇（ICS）的組合，以用於在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率。

合適的LABA包括但不限於沙美特羅（例如，Serevent®）、福莫特羅（例如，Foradil®、Perforomist®）、茚達特羅（例如，Arcapta®）、阿福特羅（例如，Brovana®）、奧達特羅（例如，Stiverdi®）等。

合適的ICS包括但不限於氟替卡松（例如，丙酸氟替卡松，例如Flovent®）、布地奈德、莫米松（例如，糠酸莫米松，例如，Asmanex®）、氟尼縮松（例如，Aerobid®）、醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶鹼（例如，Azmacort®）、二丙酸倍氯米松HFA（Qvar®）等。

合適的LAMA包括但不限於噻托溴銨（例如，Spiriva®）、阿地溴銨（例如，Eklira®、Tudorza®）、格隆溴銨（例如，Seebri®）、蕪地溴銨（例如，Incruse®）等。

合適的LAMA和LABA組合包括但不限於蕪地溴銨和維蘭特羅（例如，Anoro）、奧達特羅和噻托溴銨（例如，Stiolto）、茚達特羅和格隆溴銨（例如，Utibron），以及格隆溴銨和福莫特羅（例如，Bevespi）。

提供了用於在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率的方法，所述方法包括向所述受試者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物並且向所述受試者投予一種或多種緩解藥物，以消除或減少一種或多種COPD相關症狀。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，其與一種或多種緩解醫藥組合使用，以消除或減輕一種或多種COPD相關症狀，以在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率。提供了包含含有IL-33拮抗劑的醫藥組成物與一種或多種緩解藥物的組合，以消除或減輕一種或多種COPD相關症狀，以用於在有需要的受試者中降低COPD加重的發生率。合適的緩解藥物包括但不限於速效β2-腎上腺素能受體促效劑，例如像阿布特諾/沙丁胺醇或左阿布特諾/左旋沙丁胺醇（包括異丙托溴銨或異丙托銨/短效β促效劑（SABA）組合）。用於改善 COPD 相關參數的方法

提供了在有需要的受試者中改善一個或多個COPD相關參數（在本文中也稱為「COPD修飾」或「疾病修飾」）的方法，其中所述方法包括將包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物投予受試者。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以用於在有需要的受試者中改善一個或多個COPD相關。COPD加重的發生率的降低（如上所述）可能與一個或多個COPD相關參數的改善相關聯；然而，這種關聯不一定在所有情況下被觀察到。

「COPD相關參數」的例子包括但不限於以下中的一種或任何組合：(1) 中度至重度AECOPD的年化率；(2) 重度AECOPD的年化率；(3) 支氣管擴張劑前1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線（例如，第52周）的相對絕對變化；(4) 支氣管擴張劑前1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線（例如，第24周）的相對絕對變化；(5) 支氣管擴張劑後1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線（例如，第52周）的相對絕對變化；(6) 支氣管擴張劑前1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線（例如，在第24周和第52周）的相對百分比變化；(7) 支氣管擴張劑後1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線（例如，在第24周）的相對百分比變化；(8) 支氣管擴張劑前和/或後1秒用力呼氣容積（FEV1）的相對下降率（例如，斜率）；(9) 到第一次中度或重度AECOPD的時間；(10) COPD加重工具（EXACT）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(11) COPD呼吸道症狀評價（E-RS）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(12) 聖喬治呼吸問卷（SGRQ）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(13) 歐洲5維生存品質問卷（EQ-5D）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(14) 中度至重度AECOPD發生率；(15) 用力肺活量（FVC）自基線到第16至24周的變化；(16) 經修改的英國醫學研究委員會問卷（mMRC）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(17) 健康相關生存品質問卷（HRQOL）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(18) 體重指數、氣流阻塞、呼吸困難、運動表現（BODE）得分自基線的變化（例如，在第24周）；(19) 每日階梯自基線的變化（例如，在第24周）；(20) 口服皮質類固醇的天數；(21) 使用抗生素的天數；(22) 靜息氧飽和度自基線的變化（例如，在第24周）；(23) 靜息呼吸速率自基線的變化（例如，在第24周）；(24) 肺功能的維持（例如，相對於沒有治療或相對於用安慰劑治療）；和 (25) 肺功能下降的減少（例如，相對於沒有治療或相對於用安慰劑治療）。

「COPD相關參數的改善」意指FEV1或到第一次中度或重度AECOPD的時間自基線的增加，和/或AECOPD速率自基線的減少。如本文所用，關於COPD相關參數的術語「基線」意指在投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物之前或之時患者的COPD相關參數的數值。

為了確定COPD相關參數是否已經「改善」，在基線和投予本文所述的醫藥組成物之後的時間點對所述參數進行定量。例如，可以在用所述醫藥組成物進行初始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更長的時間量測COPD相關參數。用所述參數在治療開始後的特定時間點的值與所述參數在基線的值之間的差來確定所述COPD相關參數是否已有「改善」（例如，增加或降低，視具體情況而定，取決於被量測的具體參數）。

如本文所用，術語「獲取（acquire或acquiring）」是指通過「直接獲取」或「間接獲取」物理實體或值（如COPD相關參數）而獲得對物理實體或值（例如，數值）的佔有。「直接獲取」意指進行某個過程（例如，進行合成或分析方法）以獲得物理實體或值。「間接獲取」是指從另一方或另一來源（例如，直接獲取物理實體或值的協力廠商實驗室）接收物理實體或值。直接獲取物理實體包括進行這樣的過程，所述過程包括某種物理物質（例如，起始材料）的物理變化。示例性變化包括：從兩種或更多種起始材料製造物理實體，剪切或破碎某種物質，分離或純化某種物質，將兩個或更多個分離的實體合併為混合物，進行包括斷裂或形成共價或非共價鍵的化學反應。直接獲取某個值包括進行這樣的過程，所述過程包括樣品或另一種物質的物理變化；例如進行包括在某種物質（例如樣品、分析物、或試劑）中的物理變化的分析過程（有時在本文中稱為「物理分析」）。

間接獲取的資訊可以提供為報告的形式，例如，以紙質或電子形式提供，如從線上資料庫或應用程式（「App」）提供。所述報告或信息可以由，例如，衛生保健機構（如醫院或診所）；或衛生保健提供者（如醫生或護士）來提供。

1 秒用力呼氣容積（ FEV1 ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致1秒用力呼氣容積（FEV1）自基線增加。量測FEV1的方法是業內已知的。例如，可以使用符合2005年美國胸科學會（American Thoracic Society）（ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society）（ERS）建議的肺活量計來量測患者的FEV1。可以使用ATS/ERS肺活量測定標準作為指南。肺活量測定通常在上午6時與10時之間，在阿布特諾停用至少6小時之後進行。肺功能測試通常以坐位量測，並且記錄FEV1的最高量測值（以升計）。

本文包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物開始治療後第24周時的FEV1自基線增加至少0.01 L。本文包括包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，其用於使在用所述醫藥組成物開始治療後第24周時的FEV1自基線增加至少0.01 L。例如，投予IL-33拮抗劑使得第24周時的FEV1自基線增加約0.01 L、0.02 L、0.03L、0.04 L、0.05 L、0.10 L、0.12 L、0.14 L、0.16 L、0.18 L、0.20 L、0.22 L、0.24 L、0.26 L、0.28 L、0.30 L、0.32 L、0.34 L、0.36 L、0.38 L、0.40 L、0.42 L、0.44 L、0.46 L、0.48 L、0.50 L或更多。

用力肺活量（ FVC ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致FVC（用力肺活量）自基線增加。用於量測FVC的方法是業內已知的。例如，可以使用符合2005年美國胸科學會（American Thoracic Society）（ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society）（ERS）建議的肺活量計來量測患者的FVC。可以使用ATS/ERS肺活量測定標準作為指南。肺活量測定通常在上午6時與10時之間，在阿布特諾停用至少6小時之後進行。肺功能測試通常以坐位量測，並且記錄FVC的最高量測值（以升計）。

FEF25 至 75% 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致FEF25-75%（25%至75%之間的用力呼氣流量）自基線增加。用於量測FEF的方法是業內已知的。例如，可以使用符合2005年美國胸科學會（American Thoracic Society）（ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society）（ERS）建議的肺活量計來量測患者的FEV1。FEF25至75%是個人在最大呼氣（即，用力肺活量或FVC）期間可以排空他或她的中間一半空氣的速度（以升/秒計）。所述參數涉及從已呼出FVC的25%的點到已呼出FVC的75%的點的平均流量。受試者的FEF25至75%提供了關於小呼吸道功能的資訊，使得小呼吸道疾病和/或發炎的程度。FEF25至75%的變化是阻塞性肺疾病的早期指征。在某些實施例中，FEF25至75%參數的改善和/或增加是相比於基線的至少10%、25%、50%或更多的改善。在某些實施例中，本發明的方法導致受試者中的FEF25至75%值正常（例如，值在平均值的50%至60%的範圍內並且最高至130%）。

本文包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物開始治療後第24周時的AECOPD自基線減少至少5%。本文包括包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，其用於使在用所述醫藥組成物開始治療後第24周時的AECOPD自基線減少至少5%。例如，根據本發明，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑使得第24周時的AECOPD自基線減少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%或更多。

本文包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物開始治療後第24周時，在特定時間點時第一次AECOPD的可能性相對於基線降低至少5%。本文包括包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，其用於使在用所述醫藥組成物開始治療後第24周時，在特定時間點時第一次AECOPD的可能性降低至少5%。例如，根據本發明，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑使得第24周時，在特定時間點時第一次AECOPD的可能性相對於基線降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%或更多。

阿布特諾 / 左阿布特諾使用（ Albuterol/Levalbuterol Use ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致每日阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少。阿布特諾/左阿布特諾吸入的次數可以每日由患者記錄在日誌、PEF計、或其他記錄裝置中。在用本文所述的醫藥組成物治療期間，典型地可以對症按需使用阿布特諾/左阿布特諾，而不是定期或預防性使用。可以基於對於在投予第一劑量的包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物前7天的均值來計算阿布特諾/左阿布特諾的基線吸入次數/天。

本發明包括這樣的治療方法，其導致用包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物開始治療後第12周時的阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少至少0.25次噴霧/天。例如，向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑使得第12周時的阿布特諾/左阿布特諾使用自基線減少約0.25次噴霧/天、0.50次噴霧/天、0.75次噴霧/天、1.00次噴霧/天、1.25次噴霧/天、1.5次噴霧/天、1.75次噴霧/天、2.00次噴霧/天、2.25次噴霧/天、2.5次噴霧/天、2.75次噴霧/天、3.00次噴霧/天或更多。

每日階梯 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致每日階梯自基線的變化，例如，導致在限定時間段內的每日階梯相對於在投予IL-33拮抗劑之前的限定時間段內的每日階梯增加。

皮質類固醇 / 抗生素使用 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致口服皮質類固醇的天數減少。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致在限定時間內使用抗生素的天數相對於在投予IL-33拮抗劑之前的限定時間內患者使用抗生素的天數減少。

氧飽和度 。在一些實施例中，向患者投予IL-33拮抗劑導致靜息氧飽和度自基線的變化，例如，導致比投予IL-33拮抗劑之前獲得的靜息氧飽和度增加。

呼吸速率 。在一些實施例中，向患者投予IL-33拮抗劑導致靜息呼吸速率自基線的變化，例如呼吸速率的降低或升高。在某些示例性實施例中，向患者投予IL-33拮抗劑導致相對於在投予IL-33拮抗劑之前的靜息呼吸速率，靜息呼吸速率自基線的降低。

體重指數、氣流阻塞、呼吸困難、運動表現（ BODE ）指數 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致BODE指數得分自基線的改善。在一些實施例中，向患者投予IL-33拮抗劑導致BODE指數得分自基線改善大於1分。BODE指數綜合了體重指數、氣流受限（FEV1）、呼吸困難和6分鐘步行距離，並預測了COPD患者的死亡率。（Celli等人The Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Performance (BODE) index in chronic obstructive pulmonary disease.New Eng. J. Med.2004; 350:1005-1012）。

COPD 評估測試（ CAT ）得分 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致CAT得分自基線的減少。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得CAT得分自基線減少。CAT是為COPD患者設計的問卷，用於量測疾病對其生存品質的影響（COPD評估測試。可從以下網站獲得：catestonline.org/.）。CAT是一項8項自我‑投予的問卷，其已被開發用於常規臨床實踐，以量測COPD患者的健康狀況。CAT得分範圍是0到40，得分越高表示對健康狀況的影響越大。所述測試涉及咳嗽、痰、胸悶、呼吸困難、活動受限、自信心、睡眠和精力。患者根據自己對疾病的感覺對問題進行1-5的評分（1 =我很高興；5 =我很難過）。

聖喬治呼吸問卷（ SGRQ ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致SGRQ得分自基線的減少。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得SGRQ得分自基線減少。聖喬治呼吸問卷（SGRQ）是一項50項問卷，旨在量測和量化患有慢性氣流受限的成年患者的健康相關健康狀況（Jones等人A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire.Am Rev Respir Dis .1992年6月;145(6):1321-7）。全域得分範圍為0至100。按維度為三個領域計算得分：症狀、活動和影響（心理-社會）以及總得分。得分越低表示生存品質（QoL）越好。第一部分（「症狀」）評價症狀學，包括咳嗽、痰液產生、喘息、呼吸困難的頻率以及呼吸困難或喘息發作的持續時間和頻率。第二部分具有兩個部分：「活動」和「影響」。「活動」部分處理導致呼吸困難或由於呼吸困難而受限的活動。「影響」部分涵蓋了一系列因素，包括對就業的影響、對健康的控制、恐慌、汙名化、藥物需求、處方療法的副作用、對健康的期望以及日常生活的干擾。問卷的回憶期為過去4周。心理測試證明了其可重複性、可靠性和有效性。靈敏性已在臨床試驗中得到證明。在患者和臨床醫生測試後，4個單位的得分最低變化被確定為臨床相關。SGRQ已用於一系列疾病組，包括哮喘、COPD和支氣管擴張。

慢性阻塞性肺疾病加重工具（ EXACT ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致EXACT得分自基線的減少。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得EXACT得分自基線減少。EXACT總得分衡量慢性支氣管炎的急性細菌性加重-COPD（ABECB-COPD）的症狀，即超出日常變異性的急性、持續性和惡化的體徵和症狀。儀器的總得分由代表以下領域的總共14項組成：呼吸困難（5項）、咳嗽和痰液（2項）、胸部症狀（3項）、咳痰困難（1項）、疲倦或虛弱（1項）、睡眠障礙（1項）和害怕或擔心（1項）。EXACT是每日日記，每天晚上在入睡前完成。開發所述儀器時考慮到了電子日記管理，使用紙筆手冊和個人數位助理（PDA）進行認知訪談，以記錄受訪者對兩種模式的理解以及使用者對PDA的接受程度。

COPD 呼吸道症狀評價（ E-RS ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致患者在COPD呼吸道症狀評價（E-RS）中報告更好的健康狀況。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得此患者在E-RS中報告更好的健康狀態。E-RS量表旨在用作評價治療對COPD呼吸道症狀影響的臨床試驗中的主要、次要或探索性終點。E-RS是基於來自14項EXACT的11個呼吸道症狀項目，所述EXACT是用於量測COPD加重的每日日記。E-RS得出總得分，量化呼吸道症狀的總體嚴重程度，和3個評估呼吸困難；咳嗽和痰；以及胸部症狀的分量表得分。這允許單個日記的兩種驗證用途：使用E-RS總得分和分量表得分對穩定COPD中的呼吸道症狀進行定量，以及使用EXACT總得分評估急性加重（症狀定義事件的頻率、嚴重程度、持續時間以及經藥物治療事件的加重症狀的變化）。

EuroQual 問卷（ EQ-5D-3L 或 EQ-5D-5L ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致患者在EuroQual問卷（EQ-5D-3L或EQ-5D-5L）中報告更好的健康狀況。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得此患者在EuroQual問卷（EQ-5D-3L或EQ-5D-5L）中報告更好的健康狀況。EQ-5D-5L和EQ-5D-3L是由EuroQol Group開發的標準化健康相關QoL問卷，以便提供用於臨床和經濟評價的簡單、通用健康量度。

經修改的英國醫學研究委員會問卷（ Modified British Medical Research Council Questionnaire ， mMRC ）。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致患者在經修改的英國醫學研究委員會問卷（mMRC）中報告更好的健康狀況。提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得此患者在經修改的英國醫學研究委員會問卷（mMRC）中報告更好的健康狀況。經修改的英國醫學研究委員會問卷（mMRC）是評估呼吸困難的問卷。（Fletcher等人Standardised questionnaire on respiratory symptoms: a statement prepared and approved by the MRC Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis (MRC breathlessness score).BMJ 1960; 2: 1662。）

與健康有關的生存品質（ Health-Related Quality of Life ， HRQOL ）問卷 。根據某些實施例，向患者投予IL-33拮抗劑導致患者在與健康有關的生存品質（HRQOL）問卷中報告更好的健康狀況。Centers for Disease Control and Prevention. Measuring Healthy Days. Atlanta, Georgia: CDC, 2000年11月, 可在以下網站上獲得：cdc.gov/hrqol/pdfs/mhd.pdf.）提供了用於患者的抗IL-33拮抗劑，以使得此患者在HRQOL問卷中報告更好的健康狀態。

生物標記物 。在某些實施例中，受試者經歷如通過生物標記物量測的肺功能的改善。在某些示例性實施例中，受試者在投予抗IL-33拮抗劑之後經歷生物標記物位準的增加（相對於投予抗IL-33拮抗劑之前的生物標記物位準）。在某些示例性實施例中，受試者在投予抗IL-33拮抗劑之後經歷生物標記物位準的降低（相對於投予抗IL-33拮抗劑之前的生物標記物位準）。例如，生物標記物可以選自：血中嗜酸性粒細胞、血液嗜中性粒細胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）（例如，支氣管擴張劑前FeNO）、總IL-33、可溶性IL-33受體（sST2）、降鈣素、肺和活化調節的趨化因子（PARC）、血液C反應蛋白（CRP）、血液IL-6、嗜酸性粒細胞趨化因子-3（eotaxin-3）、總IgE、纖維蛋白原、降鈣素、原降鈣素、降鈣素基因相關肽（CGRP）、抵抗素樣α（RETNA）、趨化因子（C-C基序）配體8（Ccl8）、血清澱粉樣蛋白A3（Saa3）、Gm1975（BC117090）、殺傷細胞凝集素樣受體（Kirg1）、stefin A1（Csta）、跨膜4結構域（Ms4a8a）、趨化因子（C-C基序）配體11（Ccl11）、絲胺酸（或半胱胺酸）肽（Serpina3f）等。在某些實施例中，獲得全血mRNA樣品用於測序或全轉錄體分析。在某些實施例中，獲得血清和/或血漿樣品，並視情況地存檔以用於關於疾病或藥物作用的探索性生物標記物的研究。在某些實施例中，樣品用於研究以開發與IL-33、疾病過程、與疾病狀態相關的途徑和/或研究干預的作用機制有關的方法、測定、預後和/或伴隨診斷。在某些實施例中，肺功能的改善通過治療後第4周、第12周或第24周時的降低或增加（視情況而定）來指示。用於治療 COPD 的方法

在一些實施例中，提供了用於在有需要的受試者中治療COPD（包括例如中度至重度COPD）的方法，其中所述方法包括投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在某些實施例中，所述方法可用於在受試者中治療中度至重度COPD。在某些實施例中，所述方法可用於減少一個或多個AECOPD事件。提供了包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以在有需要的受試者中治療COPD，包括例如中度至重度COPD。提供了包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以在受試者中治療中度至重度COPD。還提供了包含抗IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以在患者中減少一個或多個AECOPD事件。

在一個態樣，提供了用於治療COPD的方法，其包括：(a) 選擇展現出等於或大於300個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準的患者；和 (b) 向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在使用的組成物的一方面，患者展現出等於或大於300個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準。

在一個態樣，提供了用於治療COPD的方法，其包括：(a) 選擇展現出等於或大於250個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準的患者；和 (b) 向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在使用的組成物的一方面，患者展現出等於或大於250個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準。

在一個態樣，提供了用於治療COPD的方法，其包括：(a) 選擇展現出少於300個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準的患者；和 (b) 向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在使用的組成物的一方面，患者展現出少於個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞。

在另一方面，提供了用於治療COPD的方法，其包括：(a) 選擇展現出150-299個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準的患者；和 (b) 向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在使用的組成物的一方面，患者展現出150-299個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準。

在另一方面，提供了用於治療COPD的方法，其包括：(a) 選擇展現出少於150個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準的患者；和 (b) 向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。在使用的組成物的一方面，患者展現出少於150個細胞/微升的血中嗜酸性粒細胞位準。

在相關方面，提供了包括針對背景療法的添加療法的用於治療COPD的方法。在相關方面，提供了IL-33拮抗劑用於治療患者的COPD，其中IL-33拮抗劑被用作背景療法的添加療法。在某些實施例中，將IL-33拮抗劑作為添加療法投予接受一定時間段（例如，1周、2周、3周、1個月、2個月、5個月、12個月、18個月、24個月、或更長）（也稱為「穩定階段」）的背景療法的COPD患者。在某些實施例中，提供了IL-33拮抗劑用於治療患者的COPD，其中IL-33拮抗劑作為添加療法投予已接受背景療法一段時間的COPD患者。在一些實施例中，所述背景療法包括ICS和LABA。在其他實施例中，所述背景療法包括ICS和LAMA。在其他實施例中，所述背景療法包括LABA和LAMA。在其他實施例中，所述背景療法包括ICS、LAMA和LABA。在一些實施例中，所述背景療法包括PDE-4抑制劑，如羅氟司特。在其他實施例中，所述背景療法包括阿奇黴素。

在一些實施例中，本發明包括用於降低COPD患者對用於治療一種或多種COPD加重的ICS、LAMA或LABA的依賴性的方法，所述方法包括：(a) 選擇患有用包括ICS、LABA、LAMA或其組合的背景療法未良好控制的中度至重度COPD的患者；和向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以用於在患有用包括ICS、LABA、LAMA或其組合的背景COPD療法未良好控制的中度至重度COPD的患者中，降低COPD患者對用於治療一種或多種COPD加重的ICS、LAMA或LABA的依賴性。

在一些實施例中，本發明包括治療長期使用ICS、LAMA或LABA的患者的一種或多種COPD加重的方法，所述方法包括：(a) 選擇長期使用CS、LABA、LAMA或其組合的患有中度至重度COPD的患者；並且向患者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物。提供了包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物，以用於在長期使用CS、LABA、LAMA或其組合的患有中度至重度COPD的患者中，治療長期使用ICS、LAMA或LABA的患者的一種或多種COPD加重。介白素 -33 （ IL-33 ）拮抗劑

本發明中表徵的方法包括向有需要的受試者投予包含IL-33拮抗劑的治療組成物。如本文所用，「IL-33拮抗劑」是與IL-33結合或相互作用並且當IL-33在體外或體內表現於細胞上時抑制IL-33的正常生物信號傳導功能的任何藥劑。

IL-33拮抗劑的類別的非限制性例子包括小分子IL-33拮抗劑、抗IL-33適體、基於肽的IL-33拮抗劑（例如，「肽體（peptibody）」分子）以及特異性結合人類IL-33的抗體或抗體的抗原結合片段。

根據某些實施例中，IL-33拮抗劑包括可以在本發明中表徵的方法的背景下使用的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，如本文別處所述的。例如，在一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別來自SEQ ID NO: 2和10的重鏈可變區（HCVR）和輕鏈可變區（LCVR）的重鏈和輕鏈（互補決定區）CDR序列。在另一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO: 4、6和8以及SEQ ID NO: 12、14和16的重鏈和輕鏈CDR序列。在另一個實施例中，IL-33拮抗劑是特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段，並且包含分別為SEQ ID NO: 2和10的HCVR/LCVR對。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） HCVR 的 DNA 序列：

aggtgcagct ggtggagtct gggggaaact tggaacagcc tggggggtcc cttagactct cctgtacagc ctctggattc acctttagca gatctgccat gaactgggtc cgccgggctc cagggaaggg gctggagtgg gtctcaggaa ttagtggtag tggtggtcga acatactacg cagactccgt gaagggccgg ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaat acgctatatc tgcaaatgaa cagcctgagc gccgaggaca cggccgcata ttactgtgcg aaagattcgt atactaccag ttggtacgga ggtatggacg tctggggcca cgggaccacg gtcaccgtct cctca（SEQ ID NO: 1）。SAR440340 （ REGN3500 ） HCVR 胺基酸序列：

VQLVESGGNLEQPGGSLRLSCTASGFTFSRSAMNWVRRAPGKGLEWVSGISGSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLSAEDTAAYYCAKDSYTTSWYGGMDVWGHGTTVTVSS（SEQ ID NO: 2）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR1 的 DNA 序列：

ggattcacctt tagcagatct gcc（SEQ ID NO: 3）。SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR1 胺基酸序列：

GFTFSRSA（SEQ ID NO: 4）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR2 的 DNA 序列：

attagtggtag tggtggtcga aca（SEQ ID NO: 5）。SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR2 胺基酸序列：

ISGSGGRT（SEQ ID NO: 6）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR3 的 DNA 序列：

gcgaaagattc gtatactacc agttggtacg gaggtatgga cgtc（SEQ ID NO: 7）。SAR440340 （ REGN3500 ） HCDR3 胺基酸序列：

AKDSYTTSWYGGMDV（SEQ ID NO: 8）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） LCVR 的 DNA 序列：

acatccagat gacccagtct ccatcttccg tgtctgcatc tgtaggagac agagtcacca tcacttgtcg ggcgagtcag ggtattttca gctggttagc ctggtatcag cagaaaccag gaaaagcccc taagctcctg atctatgctg cttccagttt acaaagtggg gtcccatcaa gattcagcgg cagtggatct gggacagatt tcactctcac catcagcagc ctgcagcctg aggattttgc aatttactat tgtcaacagg ctaacagtgt cccgatcacc ttcggccaag ggacacgact ggagattaaa cga（SEQ ID NO: 9）。SAR440340 （ REGN3500 ） LCVR 胺基酸序列：

IQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIFSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAIYYCQQANSVPITFGQGTRLEIKR（SEQ ID NO: 10）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR1 的 DNA 序列：

cagggtatttt cagctgg（SEQ ID NO: 11）。SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR1 胺基酸序列：

QGIFSW（SEQ ID NO: 12）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR2 的 DNA 序列：

gctgcttcc（SEQ ID NO: 13）。SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR2 胺基酸序列：

AAS（SEQ ID NO: 14）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR3 的 DNA 序列：

caacaggctaa cagtgtcccg atcacc（SEQ ID NO: 15）。SAR440340 （ REGN3500 ） LCDR3 胺基酸序列：

QQANSVPIT（SEQ ID NO: 16）。

編碼 SAR440340 （ REGN3500 ）重鏈的 DNA 序列：

aggtgcagct ggtggagtct gggggaaact tggaacagcc tggggggtcc cttagactct cctgtacagc ctctggattc acctttagca gatctgccat gaactgggtc cgccgggctc cagggaaggg gctggagtgg gtctcaggaa ttagtggtag tggtggtcga acatactacg cagactccgt gaagggccgg ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaat acgctatatc tgcaaatgaa cagcctgagc gccgaggaca cggccgcata ttactgtgcg aaagattcgt atactaccag ttggtacgga ggtatggacg tctggggcca cgggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccct gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agtccctctc cctgtctctg ggtaaatga（SEQ ID NO: 17）。SAR440340 （ REGN3500 ）重鏈胺基酸序列：

VQLVESGGNLEQPGGSLRLSCTASGFTFSRSAMNWVRRAPGKGLEWVSGISGSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLSAEDTAAYYCAKDSYTTSWYGGMDVWGHGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK（SEQ ID NO: 18）。編碼 SAR440340 （ REGN3500 ）輕鏈的 DNA 序列：

acatccagat gacccagtct ccatcttccg tgtctgcatc tgtaggagac agagtcacca tcacttgtcg ggcgagtcag ggtattttca gctggttagc ctggtatcag cagaaaccag gaaaagcccc taagctcctg atctatgctg cttccagttt acaaagtggg gtcccatcaa gattcagcgg cagtggatct gggacagatt tcactctcac catcagcagc ctgcagcctg aggattttgc aatttactat tgtcaacagg ctaacagtgt cccgatcacc ttcggccaag ggacacgact ggagattaaa cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg ttag （SEQ ID NO: 19）。SAR440340 （ REGN3500 ）輕鏈胺基酸序列：

IQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIFSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAIYYCQQANSVPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 20）。

術語「人類IL-33（hIL-33）」是指特異性結合介白素-33受體（IL-33R）的人類細胞因子。

術語「抗體」是指包含通過雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈即兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體（例如，IgM）。每條重鏈包含重鏈可變區（本文縮寫為HCVR或V_H ）和重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個結構域，C_H 1、C_H 2和C_H 3。每條輕鏈包含輕鏈可變區（本文縮寫為LCVR或V_L ）和輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個結構域（C_L 1）。V_H 和V_L 區可以進一步細分為具有高度變異性的區域，稱為互補決定區（CDR），散佈有更保守的區域，稱為框架區（FR）。每個V_H 和V_L 由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的實施例中，抗IL-33抗體或其抗原結合部分的FR可以與人類種系序列相同，或者可以是天然或人工修飾的。可以基於兩個或更多個CDR的並排分析來定義胺基酸共有序列。

術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等包括特異性結合抗原以形成複合物的任何天然存在的、可酶促獲得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術，如蛋白水解消化或涉及操縱和表現編碼抗體可變結構域和任選恆定結構域的DNA的重組基因工程技術，例如從完整抗體分子衍生。這種DNA是已知的和/或容易從例如商業來源、DNA文庫（包括例如噬菌體-抗體文庫）獲得，或可以合成。DNA可以按化學方式或通過使用分子生物學技術進行測序和操縱，例如，以將一個或多個可變結構域和/或恆定結構域排列成合適的構型，或引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加胺基酸或使之缺失等。

抗原結合片段的非限制性例子包括但不限於：(i) Fab片段；(ii) F(ab')2片段；(iii) Fd片段；(iv) Fv片段；(v) 單鏈Fv（scFv）分子；(vi) dAb片段；和(vii) 由模擬抗體高變區的胺基酸殘基組成的最小識別單位（例如，分離的互補決定區（CDR），如CDR3肽），或受限FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子，如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體（例如單價奈米抗體、二價奈米抗體等）、小的模組化免疫藥物（SMIP）和鯊魚可變IgNAR結構域也涵蓋在表述「抗原結合片段」內。

抗體的抗原結合片段通常將包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，並且通常將包含與一個或多個框架序列相鄰或同框的至少一個CDR。在其中V_H 結構域與V_L 結構域相締合的抗原結合片段中，V_H 結構域和V_L 結構域可以按任何適合的排列相對彼此定位。例如，可變區可以是二聚體的並且含有V_H -V_H 、V_H -V_L 或V_L -V二聚體。可替代地，抗體的抗原結合片段可以含有單體V_H 或V_L 結構域。

在某些實施例中，抗體的抗原結合片段可以含有與至少一個恆定結構域共價連接的至少一個可變結構域。可以在本文所述抗體的抗原結合片段中發現的可變結構域和恆定結構域的非限制性示例性構型包括：(i) V_H -C_H 1；(ii) V_H -C_H 2；(iii) V_H -C_H 3；(iv) V_H -C_H 1-C_H 2；(v) V_H -C_H 1-C_H 2-C_H 3；(vi) V_H -C_H 2-C_H 3；(vii) V_H -C_L ；(viii) V_L -C_H 1；(ix) V_L -C_H 2；(x) V_L -C_H 3；(xi) V_L -C_H 1-C_H 2；(xii) V_L -C_H 1-C_H 2-C_H 3；(xiii) V_L -C_H 2-C_H 3；和 (xiv) V_L -C_L 。在可變結構域和恆定結構域的任何構型中，包括上文列出的任何示例性構型，可變結構域和恆定結構域可以彼此直接連接或可以通過完整或部分鉸鏈或連接子區連接。鉸鏈區可以由至少2個（例如，5、10、15、20、40、60或更多個）胺基酸組成，其導致單個多肽分子中相鄰可變結構域和/或恆定結構域之間的柔性或半柔性連接，典型地，鉸鏈區可以由2至60個胺基酸，典型地5至50個，或典型地10至40個胺基酸組成。此外，本文所述抗體的抗原結合片段可以包含上文列出的任何可變結構域和恆定結構域構型的同型二聚體或異型二聚體（或其他多聚體），彼此非共價締合和/或與一個或多個單體V_H 或V_L 結構域非共價締合（例如，通過一個或多個雙硫鍵）。

正如完整抗體分子一樣，抗原結合片段可以是單特異性的或多特異性的（例如，雙特異性的）。抗體的多特異性抗原結合片段通常將包含至少兩個不同的可變結構域，其中每個可變結構域能夠特異性結合單獨的抗原或同一抗原上的不同表位。使用業內可獲得的常規技術，任何多特異性抗體形式可以適用於本文所述的抗體的抗原結合片段的背景下。

抗體的恆定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基於對於抗體來說介導細胞毒性是否是理想的來選擇抗體的同種型。

術語「人類抗體」包括具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區的抗體。儘管如此，本發明中表徵的人類抗體可以包括不由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例如，通過體外隨機或位點特異性誘變或通過體內體細胞突變引入的突變），例如在CDR中，並且特別是在CDR3中。然而，術語「人類抗體」不包括其中衍生自另一種哺乳動物物種（如小鼠）的種系的CDR序列已經被移植到人框架序列上的抗體。

術語「重組人類抗體」包括通過重組手段製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體（下文進一步描述），從重組的組合人類抗體文庫（下文進一步描述）分離的抗體，從針對人免疫球蛋白基因為基因轉殖的動物（例如小鼠）分離的抗體（參見例如，Taylor等人(1992) Nucl.Acids Res.20:6287-6295）或通過涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區。然而，在某些實施例中，將此類重組人類抗體進行體外誘變（或者，當使用針對人Ig序列為基因轉殖的動物時，體內體細胞誘變）並且因此重組抗體的V_H 和V_L 區域的胺基酸序列是如下的序列，在衍生自人類種系V_H 和V_L 序列並與之相關時，所述序列可能不會體內天然存在於人類抗體種系組庫中。

人類抗體可以以兩種與鉸鏈異質性相關聯的形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含大約150至160 kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體通過鏈間重鏈雙硫鍵保持在一起。在第二種形式中，二聚體不通過鏈間雙硫鍵連接，並且形成約75至80 kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈（半抗體）構成。這些形式即使在親和純化之後也極難以分離。

在各完整IgG同種型中第二種形式出現的頻率是歸因於但不限於與抗體的鉸鏈區同種型相關的結構差異。人IgG4鉸鏈的鉸鏈區中的單個胺基酸取代可以將第二種形式的出現率（Angal等人(1993) Molecular Immunology 30:105）顯著降低至典型地使用人IgG1鉸鏈觀察到的位準。本發明涵蓋在鉸鏈、C_H 2或C_H 3區中具有一個或多個突變的抗體，所述一個或多個突變例如在產生中可能是希望的，以改善所希望抗體形式的產率。

「分離的抗體」意指已從它的天然環境的至少一種組分中鑒定和分離和/或回收的抗體。例如，已從生物體的至少一種組分、或從其中天然存在或天然產生抗體的組織或細胞中分離或去除的抗體是「分離的抗體」。分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。分離的抗體是已經受至少一個純化或分離步驟的抗體。根據某些實施例，分離的抗體可以基本上不含其他細胞物質和/或化學物質。

術語「特異性結合」等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合抗原的方法是業內公知的，並且包括例如平衡透析、表面電漿共振等。例如，正如本發明表徵的，「特異性結合」IL-33的抗體包括分別以如下的K_D （如在表面電漿共振測定中所量測）結合IL-33的抗體或其部分：小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約300 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約90 nM、小於約80 nM、小於約70 nM、小於約60 nM、小於約50 nM、小於約40 nM、小於約30 nM、小於約20 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約4 nM、小於約3 nM、小於約2 nM、小於約1 nM、或小於約0.5 nM。然而，特異性結合人類IL-33的分離的抗體可以具有與其他抗原如來自其他（非人類）物種的IL-33分子的交叉反應性。

與衍生抗體的對應種系序列相比，可用於所述方法的抗IL-33抗體可以包含在重鏈和輕鏈可變結構域的框架區和/或CDR區中的一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個缺失）。通過將本文公開的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。本發明包括涉及使用抗體及其抗原結合片段的方法，所述抗體及其抗原結合片段衍生自本文公開的任何胺基酸序列，其中將一個或多個框架區和/或一個或多個（例如對於四聚體抗體而言為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個，對於抗體的HCVR和LCVR而言為1、2、3、4、5或6個）CDR區中的一個或多個胺基酸（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸）突變為衍生所述抗體的種系序列的一個或多個對應殘基，或另一個人類種系序列的一個或多個對應殘基，或所述一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代（此類序列變化在本文中統稱為「種系突變」）。從本文公開的重鏈和輕鏈可變區序列開始，一般熟習此項技術者可以容易地產生包含一個或多個單獨種系突變或其組合的許多抗體和抗原結合片段。在某些實施例中，V _H 和/或V _L 結構域內的所有框架和/或CDR殘基突變回在衍生所述抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他實施例中，僅將某些殘基突變回原始種系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現的突變殘基。在其他實施例中，一個或多個框架和/或CDR殘基中的一個或多個突變為不同種系序列（即，與最初衍生所述抗體的種系序列不同的種系序列）的一個或多個對應殘基。此外，抗體可以含有該框架和/或CDR區內的兩個或更多個種系突變的任何組合，例如，其中某些單獨殘基突變為特定種系序列的對應殘基，同時保留不同於原始種系序列的某些其他殘基或使之突變為不同種系序列的對應殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改善或增強的拮抗或激動生物學特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。本發明涵蓋使用以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段。

本發明還包括涉及使用抗IL33抗體的方法，所述抗IL33抗體包含具有一個或多個保守取代的本文公開的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的變異體。例如，本發明包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗IL-33抗體，相對於本文公開的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列，所述抗體具有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。

術語「表面電漿共振」是指一種光學現象，它允許通過例如使用BIAcore™系統（Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ）檢測生物感測器矩陣內蛋白質濃度的改變來分析即時相互作用。

術語「K_D 」是指特定抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。

術語「表位」是指與抗體分子的可變區中稱為互補位的特異性抗原結合位點相互作用的抗原決定簇。單一抗原可以具有多於一個表位。因此，不同的抗體可以與抗原上的不同區域結合，並且可以具有不同的生物學效應。表位可以是構象的或線性的。通過來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列胺基酸產生構象表位。線性表位是由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基產生的表位。在某些情況下，表位可包括抗原上的糖、磷醯基或磺醯基的部分。人類抗體的製備

用於在基因轉殖小鼠中生成人類抗體的方法是業內已知的。可以將任何此類已知方法用於製備與人類IL-33特異性結合的人類抗體。

使用VELOCIMMUNE®技術（參見，例如，US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals）或用於生成單克隆抗體的任何其他已知方法，最初分離具有人可變區和小鼠恆定區的針對IL-33的高親和力嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及生成具有如下基因體的基因轉殖小鼠，該基因體包含與內源小鼠恆定區基因座可操作地連接的人類重鏈和輕鏈可變區，使得小鼠反應於抗原刺激產生包含人類可變區和小鼠恆定區的抗體。將編碼抗體重鏈和輕鏈可變區的DNA分離並與編碼人重鏈和輕鏈恆定區的DNA可操作地連接。然後在能夠表現完全人類抗體的細胞中表現該DNA。

通常，用感興趣的抗原激發VELOCIMMUNE®小鼠，並從表現抗體的小鼠中回收淋巴細胞（如B細胞）。可以將淋巴細胞與骨髓瘤細胞系融合以製備永生雜交瘤細胞系，並且篩選並選擇這種雜交瘤細胞系以鑒定產生對感興趣的抗原具有特異性的抗體的雜交瘤細胞系。編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA可以被分離並連接到重鏈和輕鏈的所需同種型恆定區。這種抗體蛋白質可以在細胞如CHO細胞中產生。可替代地，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變結構域的DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞中分離。

首先，分離具有人類可變區和小鼠恆定區的高親和力嵌合抗體。使用熟習此項技術者已知的標準程序來表徵和選擇抗體的理想特徵，包括親和力、選擇性、表位等。用希望的人類恆定區替換小鼠恆定區以生成本發明中表徵的完全人類抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。雖然選擇的恆定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和目標特異性特徵。

通常，當通過與固定在固相上或固定在溶液相中的抗原結合來量測時，可以用於所述方法中的抗體具有高親和力，如上所述。用希望的人類恆定區替換小鼠恆定區以生成本發明中表徵的完全人類抗體。雖然選擇的恆定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和目標特異性特徵。

在一個實施例中，可以在本發明表徵的方法的背景下使用的特異性結合IL-33的人類抗體或其抗原結合片段包含三個重鏈CDR（HCDR1、HCDR2和HCDR3），所述CDR被包含在具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）內。所述抗體或抗原結合片段可以包含三個CDR（LCVR1、LCVR2、LCVR3），所述CDR被包含在具有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）內。

用於鑒定HCVR和LCVR內的CDR的方法和技術是業內熟知的，並且可用於鑒定本文公開的指定HCVR和/或LCVR胺基酸序列內的CDR。可用於鑒定CDR邊界的示例性規則包括，例如，Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般來說，Kabat定義基於序列變異性，Chothia定義基於結構環區的位置，並且AbM定義是Kabat與Chothia方法之間的折衷。參見，例如Kabat, “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991)；Al-Lazikani等人, J. Mol.Biol. 273:927-948 (1997)；和Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86 :9268-9272 (1989)。公共資料庫也可供用於鑒定抗體內的CDR序列。

在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO: 2和10的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對（HCVR/LCVR）的六個CDR（HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 4/6/8/12/14/16的胺基酸序列的六個CDR（HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3）。

在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 2和10的HCVR/LCVR胺基酸序列對。

在一個實施例中，所述抗體是SAR440340，其包含SEQ ID NO: 2和10的HCVR/LCVR胺基酸序列對，並且包含SEQ ID NO: 18和20的重鏈/輕鏈胺基酸序列對。醫藥組成物

本發明包括這樣的方法，所述方法包括向患者投予IL-33拮抗劑，其中所述IL-33拮抗劑包含在醫藥組成物中。本發明還包括使用的IL-33拮抗劑，其中所述IL-33拮抗劑包含在醫藥組成物中。本發明中表徵的醫藥組成物是與合適的載劑、賦形劑以及提供合適的轉移、遞送、耐受性等等的其他試劑一起配製的。在所有藥物化學家都已知的配方中可以找到許多適當的調配物：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA。這些調配物包括例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有脂質（陽離子或陰離子）的囊泡（如LIPOFECTIN™）、DNA綴合物、無水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蠟（carbowax）（具有不同分子量的聚乙二醇）、半固體凝膠和含有卡波蠟的半固體混合物。另外參見Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA (1998)J. Pharm.Sci.Technol. 52:238-311。

投予患者的抗體的劑量可以根據患者的年齡和體格、症狀、病症、投予途徑等等而變化。典型地根據體重或體表面積計算劑量。根據病症的嚴重程度，可以調整治療的頻率和持續時間。包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的有效劑量和投予方案可以憑經驗確定。例如，可以通過周期性評估來監測患者的進展，並相應地調整劑量。此外，可以使用業內熟知的方法進行劑量的種間類推（例如，Mordenti等人, 1991,Pharmaceut.Res.8 :1351）。

各種遞送系統是已知的並且可用於投予本發明中表徵的醫藥組成物，例如包封在脂質體、微粒、微膠囊中，能夠表現突變型病毒的重組細胞，受體介導的內吞作用（參見，例如，Wu等人, 1987,J. Biol.Chem. 262:4429-4432）。投予方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、氣管內、硬膜外和口服途徑。可以將組成物通過任何方便的途徑投予，例如通過輸注或快速注射，通過經由上皮或粘膜皮膚內層（例如，口腔粘膜、直腸和腸粘膜等）吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。

可以將本發明中表徵的醫藥組成物用標準針和注射筒皮下或靜脈內遞送。此外，對於皮下遞送，筆式遞送裝置（例如，自動注射器筆）可方便地應用於遞送本發明中表徵的醫藥組成物。這種筆式遞送裝置可以是可重複使用的或一次性的。可重複使用的筆式遞送裝置通常利用含有醫藥組成物的可更換藥筒。一旦投予了藥筒內的所有醫藥組成物並且藥筒是空的，就可以容易地丟棄空藥筒並用含有醫藥組成物的新藥筒更換。然後可以重複使用所述筆式遞送裝置。在一次性筆式遞送裝置中，沒有可更換的藥筒。相反，所述一次性筆式遞送裝置預裝有保持在裝置內的儲器中的醫藥組成物。一旦儲器內的醫藥組成物排空，則丟棄整個裝置。

許多可重複使用的筆式和自動注射遞送裝置已應用於醫藥組成物的皮下遞送。例子包括但不限於AUTOPEN™（Owen Mumford, Inc., 伍德斯托克, 英國），DISETRONIC™筆（Disetronic Medical Systems, 波道夫, 瑞士），HUMALOG MIX 75/25™筆，HUMALOG™筆，HUMALIN 70/30™筆（Eli Lilly and Co., 印弟安納波里斯, 印第安那州），NOVOPEN™ I、II和III（Novo Nordisk, 哥本哈根, 丹麥），NOVOPEN JUNIOR™（Novo Nordisk, 哥本哈根, 丹麥），BD™筆（Becton Dickinson, 佛蘭克林湖, 新澤西州），OPTIPEN™，OPTIPEN PRO™，OPTIPEN STARLET™，以及OPTICLIK™（Sanofi-Aventis, 法蘭克福, 德國），僅舉幾例。用於皮下遞送本發明中表徵的醫藥組成物的一次性筆式遞送裝置的例子包括但不限於SOLOSTAR™筆（Sanofi-Aventis）、FLEXPEN™（Novo Nordisk）和KWIKPEN™（Eli Lilly）、SURECLICK^TM 自動注射器（Amgen, 千橡, 加利福尼亞州）、PENLET^TM （Haselmeier, 斯圖加特, 德國）、EPIPEN（Dey, L.P.）以及HUMIRA^TM 筆（Abbott Labs, Abbott Park IL），僅舉幾例。大體積遞送裝置（例如，大體積注射器）的例子包括但不限於快速注射器，如例如BD Libertas West SmartDose、Enable Injections、SteadyMed PatchPump、Sensile SenseTrial、YPsomed YpsoDose、Bespak Lapas等等。

對於向鼻竇直接投予，可以使用例如微導管（例如，內窺鏡和微導管）、氣霧器、粉末分配器、霧化器、或吸入器投予本發明中表徵的醫藥組成物。所述方法包括以霧化調配物的形式向有需要的受試者投予IL-33拮抗劑。例如，可以投予針對IL-33的霧化抗體來治療患者的COPD。可以如例如US 8,178,098（通過引用以其整體併入本文）中所述來製備霧化抗體。

在某些情況下，所述醫藥組成物可以在控釋系統中遞送。在一個實施例中，可以使用幫浦（參見Langer，同上；Sefton, 1987, CRC Crit.Ref. Biomed.Eng. 14:201）。在另一個實施例中，可以使用聚合物材料；參見，Medical Applications of Controlled Release, Langer和Wise (編), 1974, CRC Pres., 波卡拉頓, 佛羅里達州。在又另一個實施例中，控釋系統可以放置在組成物之標的附近，因此僅需要全身劑量的一小部分（參見，例如，Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, 同上, 卷2, 第115-138頁）。Langer, 1990, Science 249:1527-1533的回顧性文章中討論了其他控釋系統。

可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可通過已知方法製備。例如，可以通過例如將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在常規用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備可注射製劑。作為注射用水性介質，有例如生理鹽水，一種含有葡萄糖和其他助劑等的等滲溶液，其可以與適當的增溶劑如醇（例如，乙醇）、多元醇（例如，丙二醇、聚乙二醇）、非離子表面活性劑（例如，聚山梨醇酯80，HCO-50（氫化蓖麻油的聚氧乙烯（50 mol）加合物））等組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可以與增溶劑如苯甲酸苄酯、苯甲醇等組合使用。這樣製備的注射劑典型地填充在適當的安瓿中。

有利地，將上述的用於口服或腸胃外使用的醫藥組成物製備成適於配合活性成分劑量的單位劑量的劑型。單位劑量的此類劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑（安瓿劑）、栓劑等。劑量

根據本發明中表徵的方法投予受試者或根據本發明使用的IL-33拮抗劑（例如，抗IL-33抗體或其抗原結合片段）的量通常是治療有效量。如本文所用，短語「治療有效量」意指IL-33拮抗劑的導致以下中的一者或多者的量：(a) COPD加重的發生率降低；(b) 一個或多個COPD相關參數的改善（如本文別處所定義的）；和/或 (c) 上呼吸道發炎病症的一種或多種症狀或指標的可檢測的改善。「治療有效量」還包括抑制、預防、減輕或延遲受試者中COPD進展的IL-33拮抗劑的量。

在抗IL-33抗體的情況下，治療有效量可以為約0.05 mg至約700 mg，例如約0.05 mg、約0.1 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約3.0 mg、約5.0 mg、約7.0 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg或約700 mg的抗IL-33抗體。在某些實施例中，投予300 mg的抗IL-33抗體。

單獨劑量內包含的IL-33拮抗劑的量可以按照每公斤患者體重的抗體毫克數（即mg/kg）表示。例如，可以將IL-33拮抗劑以約0.0001至約10 mg/kg患者體重的劑量投予患者。例如，可以將IL-33拮抗劑以1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg或4 mg/kg的劑量投予。

在某些實施例中，所述方法包括約200至約600 mg的初始劑量的IL-33拮抗劑，例如約300 mg的IL-33拮抗劑。

在某些實施例中，所述方法包括一個或多個約200至約400 mg的後續劑量的IL-33拮抗劑，例如，約300 mg的IL-33拮抗劑。

在某些實施例中，將ICS和LABA在IL-33拮抗劑的整個投予期間內投予。在某些實施例中，將ICS和LAMA在IL-33拮抗劑的整個投予期間內投予。在某些實施例中，將LAMA和LABA在IL-33拮抗劑的整個投予期間內投予。在某些實施例中，將ICS、LAMA和LABA在IL-33拮抗劑的整個投予期間內投予。

在某些實施例中，初始劑量包括300 mg抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每隔一周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在其他實施例中，初始劑量包括300 mg抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每四周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在其他實施例中，初始劑量包括300 mg的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每周一次投予的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在其他實施例中，初始劑量包括300 mg抗IL-33抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每三周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。組合療法

本發明中表徵的方法的某些實施例包括將一種或多種另外的治療劑與所述IL-33拮抗劑組合投予受試者。本發明的某些實施例包括與另外的治療劑組合使用的IL-33拮抗劑。本發明的某些實施例包括IL-33拮抗劑與另外的治療劑的組合以便使用。如本文所用，表述「與……組合」意指在包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物之前、之後或同時投予另外的治療劑。在一些實施例中，術語「與……組合」包括將IL-33拮抗劑與另外的治療劑依次或同時投予。本發明包括治療COPD或相關病症或併發症、或減少至少一種加重的方法，所述方法包括將IL-33拮抗劑與另外的治療劑組合投予，以便實現加和或協同活性。本發明包括IL-33拮抗劑，其與另外的治療劑組合使用以便實現加和或協同活性，以治療COPD或相關病症或併發症，或者用於減少至少一種加重。本發明包括包含IL-33拮抗劑和另外的治療劑的組合以便實現加和或協同活性，以用於治療COPD或相關病症或併發症，或者用於減少至少一種加重。

例如，當在包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物「之前」投予時，可以將所述另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物之前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、或約10分鐘投予。當在包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物「之後」投予時，可以將所述另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物之後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時、或約72小時投予。與包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物「同時」投予意指另外的治療劑在投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物不到5分鐘之內（之前、之後或同時）以分開的劑型投予受試者，或者作為包含另外的治療劑和IL-33拮抗劑兩者的單一組合劑量調配物投予受試者。

另外的治療劑可以是，例如，另一種IL-33拮抗劑、IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑（包括，例如，在美國專利號6,927,044中提出的IL-1拮抗劑）、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑（包括，例如，在美國專利號7,582,298中提出的抗IL-6R抗體）、TNF拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-9拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-5拮抗劑、IgE拮抗劑、CD48拮抗劑、白三烯抑制劑、抗真菌劑、NSAID、長效毒蕈鹼拮抗劑（例如，噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨或蕪地溴銨）長效β2促效劑（例如，沙美特羅或福莫特羅）、吸入性皮質類固醇（例如，氟替卡松或布地奈德）、全身性皮質類固醇（例如，口服或靜脈內）、甲基黃嘌呤、奈多羅米鈉、色甘酸鈉或其組合。例如，在某些實施例中，將包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物與包含長效β₂ 促效劑和吸入性皮質類固醇（例如，氟替卡松+沙美特羅[例如，Advair®（GlaxoSmithKline）]；或布地奈德+福莫特羅[例如，SYMBICORT®（Astra Zeneca）]）的組合一起投予。在其他實施例中，將包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物與包含長效毒蕈鹼拮抗劑和吸入性皮質類固醇（例如，氟替卡松+沙美特羅（例如，Advair®（GlaxoSmithKline））；或布地奈德+福莫特羅（例如，SYMBICORT®（Astra Zeneca）））的組合一起投予。在再其他實施例中，將包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物與包含長效毒蕈鹼拮抗劑、長效β₂ 促效劑和吸入性皮質類固醇（（例如，氟替卡松+沙美特羅（例如，Advair®（GlaxoSmithKline））；或布地奈德+福莫特羅（例如，SYMBICORT®（Astra Zeneca）））的組合一起投予。投予方案

根據某些實施例，可以在限定的時間進程內向受試者投予（或使用）多個劑量的IL-33拮抗劑。此類方法包括向受試者依次投予多個劑量的IL-33拮抗劑。如本文所用，「依次投予」意指將每個劑量的IL-33拮抗劑在不同時間點投予受試者，例如，以預定間隔（例如，數小時、數天、數周或數月）隔開的不同日期。包括這樣的方法（或用途），其包括向患者依次投予單一初始劑量的IL-33拮抗劑，隨後投予一個或多個二級劑量的IL-33拮抗劑，並且視情況地隨後投予一個或多個三級劑量的IL-33拮抗劑。

本發明包括這樣的方法（或用途），所述方法包括以下述投予頻率向受試者投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物：約每周四次、每周兩次、每周一次（q1w）、每兩周一次（每兩周或q2w）、每三周一次（每三周或q3w）、每四周一次（每月或q4w）、每五周一次（q5w）、每六周一次（q6w）、每七周一次（q7w）、每八周一次（q8w）、每九周一次（q9w）、每十周一次（q10w）、每十一周一次（q11w）、每十二周一次（q12w）或更低的頻率，只要能實現治療反應即可。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的某些實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、或300 mg量的每周一次投予。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、或300 mg量的每兩周一次投予（每兩周投予）。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每三周一次投予。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每四周一次投予（每月投予）。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每五周一次投予。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每六周一次投予。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每八周一次投予。在涉及投予包含抗IL-33抗體的醫藥組成物的其他實施例中，可以採用約75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg量的每十二周一次投予。在一個實施例中，投予途徑是皮下的。

術語「周（week）」或「周（weeks）」是指（n x 7天）± 3天的時期，例如（n x 7天）± 1天，或（n x 7天），其中「n」指示周數，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。

術語「初始劑量」、「二級劑量」和「三級劑量」是指投予IL-33拮抗劑的時間順序。因此，「初始劑量」是在治療方案開始時投予的劑量（也稱為「基線劑量」）；「二級劑量」是初始劑量後投予的劑量；並且「三級劑量」是在二級劑量後投予的劑量。初始、二級和三級劑量可以全部都含有相同量的IL-33拮抗劑，但在投予頻率方面可以彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、二級和/或三級劑量中含有的IL-33拮抗劑的量在治療過程中彼此不同（例如，適當時向上或向下調整）。在某些實施例中，在治療方案開始時投予兩個或更多個（例如，2、3、4或5個或更多個）劑量作為「初始劑量」或「負荷劑量」，隨後是在頻率較小的基礎上投予的後續劑量（例如，「維持劑量」）。在一個實施例中，維持劑量可以低於負荷或初始劑量。例如，可以投予600 mg IL-33拮抗劑的一個或多個負荷劑量，隨後是約75 mg至約300 mg的維持劑量。

在某些實施例中，初始劑量是約200至約600 mg的IL-33拮抗劑。在一個實施例中，初始劑量是300 mg的IL-33。

在某些實施例中，後續劑量是約200至約300 mg的IL-33拮抗劑。在一個實施例中，後續劑量是200 mg的IL-33拮抗劑。在另一個實施例中，後續劑量是300 mg的IL-33拮抗劑。

在某些實施例中，初始劑量是所述一個或多個後續劑量的兩倍。在某些實施例中，初始劑量與所述一個或多個後續劑量的量相同。

在一些實施例中，初始劑量包括300 mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每隔一周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，受試者患有中度至重度COPD，並且初始劑量包括300 mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每隔一周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，初始劑量包括300 mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每四周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，受試者患有中度至重度COPD，並且初始劑量包括300 mg的抗體或其抗原結合片段，並且所述一個或多個後續劑量包括每四周投予一次的300 mg所述抗體或其抗原結合片段。

在一個示例性實施例中，緊接在前劑量後1至14（例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½或更多）周投予每個二級和/或三級劑量。短語「緊接在前的劑量」意指在多次投予序列中，在投予所述序列中緊接著的劑量之前向患者投予IL-33拮抗劑的劑量，而其間沒有插入劑量。

所述方法（或用途）可以包括向患者投予任何數目的二級和/或三級劑量的IL-33拮抗劑。例如，在某些實施例中，僅向患者投予單個二級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個（例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個）二級劑量。同樣地，在某些實施例中，僅向患者投予單個三級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個（例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個）三級劑量。

在涉及多個後續或二級劑量的實施例中，每個後續或二級劑量可以與其他後續或二級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後1至2周向患者投予每個後續或二級劑量。類似地，在涉及多個三級劑量的實施例中，每個三級劑量可以與其他三級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後2至4周向患者投予每個三級劑量。可替代地，投予患者二級和/或三級劑量的頻率可在治療方案的過程中變化。也可以在治療過程中由醫師在臨床檢查之後根據個體患者的需要對投予頻率加以調整。

本發明包括這樣的方法，所述方法包括向患者依次投予IL-33拮抗劑和另外的治療劑以治療COPD或相關病症。本發明還包括用於患者以治療COPD或相關病症的IL-33拮抗劑，其中所述IL-33拮抗劑用於與另外的治療劑依次投予。本發明進一步包括用於患者以治療COPD或相關病症的IL-33拮抗劑，其中所述患者通過依次投予IL-33拮抗劑和另外的治療劑來治療。在一些實施例中，所述方法包括投予一個或多個劑量的IL-33拮抗劑，隨後投予一個或多個（例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個）劑量的另外的治療劑。例如，可以投予一個或多個約75 mg至約300 mg劑量的IL-33拮抗劑，之後可以投予一個或多個（例如2、3、4、5、6、7、8個或更多個）劑量的另外的治療劑（例如，吸入性皮質類固醇或β2-促效劑或毒蕈鹼拮抗劑或如本文別處所述的任何其他治療劑），以治療、減輕、減少或改善一種或多種COPD症狀。在一些實施例中，投予一個或多個（例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個）劑量的IL-33拮抗劑，導致一個或多個COPD相關參數的改善，隨後投予第二治療劑以預防至少一種COPD症狀復發。替代性實施例涉及將IL-33拮抗劑與另外的治療劑同時投予。例如，投予一個或多個（例如，2、3、4、5、6、7、8個或更多個）劑量的IL-33拮抗劑，並且以分開的劑量、以相對於IL-33拮抗劑相似或不同的頻率投予另外的治療劑。在一些實施例中，將另外的治療劑在IL-33拮抗劑之前、之後或與其同時投予。

在某些實施例中，將IL-33拮抗劑每隔一周投予一次，持續12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更長時間。在其他實施例中，將IL-33拮抗劑每四周投予一次，持續12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更長時間。在具體的實施例中，將IL-33拮抗劑投予至少24周。

本發明包括用於治療患有中度至重度COPD的受試者的方法，其包括向所述受試者投予負荷劑量的特異性結合IL-33的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，所述方法包括向受試者投予多個維持劑量的所述抗體或其一種或多種抗原結合片段，其中將所述多個維持劑量在治療階段期間投予。

在另一方面，用於治療患有中度至重度COPD的受試者的方法包括向受試者投予約300 mg的初始劑量的特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體或其抗原結合片段，並且向受試者投予多個後續劑量的所述抗體或其抗原結合片段。在另一方面，提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體或其抗原結合片段，以用於治療患有中度至重度COPD的受試者，其中將所述抗體或抗原結合片段以約300 mg的初始劑量投予所述受試者，並且然後以後續劑量投予所述受試者多次。在另一方面，還提供了特異性結合介白素-33（IL-33）的抗體或其抗原結合片段，以用於治療患有中度至重度COPD的受試者，其中以約300 mg的初始劑量並且然後以後續劑量多次用所述抗體或抗原結合片段治療所述受試者。每個後續劑量是約300 mg抗體或其抗原結合片段，其中在包括誘導階段、口服皮質類固醇（OCS）減少階段和維持階段的治療階段期間投予多個後續劑量，並且其中抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 4、6、8、12、14和16的重鏈和輕鏈CDR序列。治療群體

本發明中表徵的方法（或用途）包括向有需要的受試者投予包含IL-33拮抗劑的治療組成物。表述「有需要的受試者」意指這樣的人或非人動物，其展現出COPD（例如，中度至重度COPD）的一種或多種症狀或指標，或已經被診斷為患有COPD。例如，「有需要的受試者」可以包括，例如，在治療之前展現出（或已經展現出）一個或多個COPD相關參數（例如像受損的FEV1（例如，小於2.0 L）），和/或經歷了一個或多個COPD加重事件，例如COPD急性加重（AECOPD）事件的受試者。

如本文所用，「COPD加重」是指一種或多種呼吸道症狀的急性惡化期，其可以進一步表徵為加重率、到第一次加重的時間或具有一種或多種加重。COPD加重可以包括但不限於呼吸困難的增加、喘息的增加、咳嗽的增加、痰液量的增加和/或痰性化膿的增加。COPD的急性加重（AECOPD）可能需要全身性皮質類固醇（口服、靜脈內或肌肉內）治療、抗生素治療和/或住院治療。在各種實施例中，所述方法可以用於治療有需要的患者中的輕度、中度、中度至重度、以及重度AECOPD事件。

在一些實施例中，「有需要的受試者」是40和75歲之間的受試者。在一些實施例中，受試者為至少40歲。在一些實施例中，受試者為至少65歲。在一些實施例中，受試者為75歲或更大。在一些實施例中，受試者為40和85歲之間。在一些實施例中，受試者小於40歲。

在一些實施例中，「有需要的受試者」是為現時吸煙者的受試者。在一些實施例中，受試者是吸煙的現時吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸大於或等於10包香煙的吸煙史的現時吸煙者。在一些實施例中，受試者是現時吸煙者並且具有每年吸少於10包香煙的吸煙史。在一些實施例中，受試者是現時吸煙者並且具有每年吸多於1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香煙的吸煙史。在一些實施例中，受試者是具有吸6個月、1年、2年、3年、5年、10年或更長的吸煙史的現時吸煙者。

在一些實施例中，「有需要的受試者」是為曾吸煙者的受試者。在一些實施例中，受試者是具有吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸大於或等於10包香煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸少於10包的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸多於1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有每年吸約10、15、20、25、30、35、40、45、50包或更多包香煙的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是具有吸6個月、1年、2年、3年、5年、10年或更長的吸煙史的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是已停止吸煙至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或更久的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是已停止吸煙至少6個月的曾吸煙者。在一些實施例中，受試者是打算永久戒煙的曾吸煙者。

在一些實施例中，「有需要的受試者」可以是基於GOLD分類系統被分類為具有「輕度」COPD的受試者。在其他實施例中，「有需要的受試者」可以是基於GOLD分類系統被分類為具有「中度」COPD的受試者。在另一個實施例中，「有需要的受試者」可以是基於GOLD分類系統被分類為具有「重度」COPD的受試者。在又另一個實施例中，「有需要的受試者」可以是基於GOLD分類系統被分類為具有「非常重度」COPD的受試者。在另一個實施例中，「有需要的受試者」可以是基於GOLD分類系統被分類為具有介於「中度」與「重度」之間的COPD的受試者，例如，具有「中度至重度」COPD的受試者。

在一些實施例中，「有需要的受試者」可以是測試的FEV1值小於預測的FEV1的90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、20%、15%或10%或更小的受試者。

健康受試者中的正常IgE位準低於約100 kU/L（例如，如使用IMMUNOCAP®測定[Phadia, Inc. 波蒂奇, 密西根州]）量測的。因此，提供了這樣的方法，所述方法包括選擇展現出升高的血清IgE位準的受試者，並且向所述受試者投予包含治療有效量的IL-33拮抗劑的醫藥組成物，所述升高的血清IgE位準為大於約100 kU/L、大於約150 kU/L、大於約500 kU/L、大於約1000 kU/L、大於約1500 kU/L、大於約2000 kU/L、大於約2500 kU/L、大於約3000 kU/L、大於約3500 kU/L、大於約4000 kU/L、大於約4500 kU/L或大於約5000 kU/L的血清IgE位準。

嗜酸性粒細胞趨化因子-3屬於一組由呼吸道上皮細胞釋放的趨化因子，其被Th2細胞因子IL-4和IL-13上調（Lilly等人 1999, J. Allergy Clin.Immunol.104: 786-790）。本發明包括這樣的方法，所述方法包括投予IL-33拮抗劑以治療具有升高的嗜酸性粒細胞趨化因子-3位準（如多於約100 pg/ml、多於約150 pg/ml、多於約200 pg/ml、多於約300 pg/ml或多於約350 pg/ml）的患者。可以例如通過ELISA量測血清嗜酸性粒細胞趨化因子-3位準。

呼出氣NO（FeNO）是支氣管或呼吸道發炎的生物標記物。FeNO是由回應於包括IL-4和IL-13的發炎細胞因子的呼吸道上皮細胞產生的（Alwing等人 1993, Eur.Respir.J. 6: 1368-1370）。健康成人中的FeNO位準在2至30個10億分率（ppb）的範圍內。用於量測FeNO的示例性測定是使用瑞典索爾納Aerocrine AB的NIOX儀。評估可以在肺活量測定之前和禁食至少1小時後進行。本發明包括這樣的方法，所述方法包括向具有升高的呼出NO（FeNO）位準（如多於約30 ppb、多於約31 ppb、多於約32 ppb、多於約33 ppb、多於約34 ppb或多於約35 ppb）的患者投予IL-33拮抗劑。

經誘發的痰液嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞是良好確立的呼吸道發炎直接標記物（Djukanovic等人 2002, Eur.Respire.J. 37: 1S-2S）。吸入高滲透壓鹽水溶液以誘發痰液，並且根據業內已知的方法，例如歐洲呼吸學會的指引進行處理以用於細胞計數。

在一些實施例中，將受試者分為下列各組：血中嗜酸性粒細胞計數≥ 300個細胞/µL（或細胞/mm³ ）或≥ 250個細胞/µL（或細胞/mm³ ）（高血液嗜酸性粒細胞）；血中嗜酸性粒細胞計數在299至150個細胞/µL（或細胞/mm³ ）之間（中度血液嗜酸性粒細胞）；血中嗜酸性粒細胞計數＜ 150個細胞/µL（或細胞/mm³ ）（低血液嗜酸性粒細胞）；或血中嗜酸性粒細胞計數＜ 300個細胞/µL（或細胞/mm³ ），並以視情況地基於嗜酸性粒細胞位準的劑量或投予方案投予IL-33拮抗劑。用於評估藥效學 COPD 相關參數的方法

本文還包括用於評估有需要的受試者中由於投予包含IL-33拮抗劑的醫藥組成物所致的一種或多種藥效學COPD相關參數的方法。COPD加重發生率的降低（如上所述）或一個或多個COPD相關參數的改善（如上所述）可以與一個或多個藥效學COPD相關參數的改善相關聯；然而，這種關聯不一定在所有情況下觀察到。

「藥效學COPD相關參數」的例子包括，例如，以下項：(a) 生物標記物表現位準；(b) 血清蛋白和RNA分析；(c) 經誘發的痰液嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞的位準；(d) 呼出氣一氧化氮（FeNO）；和(e) 血中嗜酸性粒細胞計數。「藥效學COPD相關參數的改善」意指，例如，一種或多種生物標記物（如TARC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3或IgE）自基線的降低；痰液嗜酸性粒細胞或嗜中性粒細胞、FeNO或血中嗜酸性粒細胞計數的減少。如本文所用，術語「基線」，就藥效學COPD相關參數而言，意指患者在投予本文所述的醫藥組成物之前或之時的藥效學COPD相關參數的數值。

為了評估藥效學COPD相關參數，在基線和投予所述醫藥組成物之後的時間點對所述參數進行定量。例如，可以在用所述醫藥組成物進行初始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更長的時間量測藥效學COPD相關參數。用所述參數在治療開始後的特定時間點的值與所述參數在基線的值之間的差來確定所述藥效學COPD相關參數是否已有變化，如「改善」（例如，增加或降低，視具體情況而定，取決於被量測的具體參數）。

在某些實施例中，向患有COPD的受試者投予IL-33拮抗劑使得特定生物標記物的表現變化，如減少或增加。

與IL-33相關的生物標記物包括但不限於：降鈣素、原降鈣素、降鈣素基因相關肽（CGRP）、抵抗素樣α（RETNA）、趨化因子（C-C基序）配體8（Ccl8）、血清澱粉樣蛋白A 3（Saa3）、Gm1975（BC117090）、殺傷細胞凝集素樣受體（Kirg1）、stefin A1（Csta）、跨膜4結構域（Ms4a8a）、趨化因子（C-C基序）配體11（Ccl11），和絲胺酸（或半胱胺酸）肽（Serpina3f）等。

與COPD相關的生物標記物包括但不限於：呼出氣一氧化氮（FeNO）、總IL-33、可溶性IL-33受體（sST2）、降鈣素、PARC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3、總IgE、血液C反應蛋白（CRP）、血液IL-6、纖維蛋白原等。

在某些實施例中，向患有COPD的受試者投予IL-33拮抗劑可以導致總血清IgE位準或嗜酸性粒細胞趨化因子-3位準中的一種或多種降低。在其他實施例中，向患有COPD的受試者投予IL-33拮抗劑可以導致一種或多種IL-33相關生物標記物的減少。一種或多種生物標記物的減少可以在投予IL-33拮抗劑後第1周、第2周、第3周、第4周、第5周或更長的時間時檢測到。生物標記物表現可以通過業內已知的方法來測定。例如，蛋白質位準可以通過ELISA（酵素結合免疫吸附分析）來量測。RNA位準可以通過反轉錄偶聯的聚合酶鏈鎖反應（RT-PCR）來量測。

生物標記物表現（如上文論述的）可以通過檢測血清中的蛋白質或RNA來量測。血清樣品還可以用於監測與對IL-33拮抗劑治療的反應相關的另外的蛋白質或RNA生物標記物。在一些實施例中，RNA樣品用於確定RNA位準（非遺傳分析），例如生物標記物的RNA位準；並且在其他實施例中，RNA樣品用於轉錄體測序（例如，遺傳分析）。實例

提出以下實例以向一般熟習此項技術者提供關於如何製備和使用本發明中表徵的方法和組成物的完整公開內容和描述，並且不旨在限制諸位發明人視為其發明的範圍。已經努力確保關於所使用的數位（例如量、溫度等）的準確性，但應考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則份數是重量份，分子量是重均分子量，溫度是按攝氏度計，並且壓力是大氣壓或接近大氣壓。

在以下實例中使用的示例性IL-33拮抗劑是名為SAR440340的人抗IL-33抗體，其也稱為REGN3500或其國際非專有名稱（INN），依特吉單抗（itepekimab）。實例 1. 一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、概念驗證（ PoC ）研究，以評估 SAR440340 在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）患者中的功效、安全性和耐受性 A. 研究目的、終點和概述

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種在世界範圍內高度流行的疾病，伴有巨大的經濟負擔，並且對於其而言，可用的護理標準療法顯示出對症狀、肺功能、疾病加重和長期演變的治療效果不足。介白素-33（IL-33）是一種促發炎細胞因子，其反應於上皮細胞應激或由於暴露於氣載過敏原、病毒、香煙煙霧和空氣污染物而引起的損害，引發並放大先天性和適應性發炎級聯反應。

所述研究的主要目的是研究與安慰劑相比，SAR440340（抗IL-33 mAb）對中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率的影響。

所述研究的次要目的是：研究如通過支氣管擴張劑前FEV1評估的SAR440340與安慰劑相比對改善呼吸功能的影響；評價SAR440340與安慰劑相比對支氣管擴張劑後FEV1的影響；評價SAR440340與安慰劑相比對從基線到第一次中度或重度AECOPD事件的持續時間的影響；以及評價SAR440340與安慰劑相比對安全性和耐受性的影響。

所述研究的探索性目的是：評價SAR440340與安慰劑相比，對患者報告的症狀和生存品質（如由電子日記記錄）的影響，並利用慢性阻塞性肺疾病加重工具（EXACT）、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）和歐洲5維生存品質（EQ 5D）問卷：在用SAR440340/安慰劑治療的所有患者中，以及在具有高血中嗜酸性粒細胞位準（≥ 250 /mm³ ）和低血中嗜酸性粒細胞位準（＜ 250 /mm³ ）的子群體中；評價SAR440340在血清中的藥動學（PK）概況；評價SAR440340抗藥物抗體（ADA）的作用；評價SAR440340與安慰劑相比對FEV1、AECOPD和其他選定終點的影響：在具有高血中嗜酸性粒細胞位準（≥ 250 /mm³ ）和低血中嗜酸性粒細胞位準（＜ 250 /mm³ ）的子群體中，以及在根據使用/不使用以支氣管擴張劑作為背景療法的ICS、纖維蛋白原位準和吸煙狀況的子群體中；評價藥物基因體學對SAR440340的影響；評價SAR440340與安慰劑相比對其他呼吸評估的影響（擴大的AECOPD終點）；在用SAR440340/安慰劑治療的所有患者中評價用SAR440340治療相比於安慰劑治療的患者的COPD臨床症狀：在具有高血中嗜酸性粒細胞位準（≥ 250 /mm³ ）和低血中嗜酸性粒細胞位準（＜ 250 /mm³ ）的子群體中，以及在根據使用/不使用以支氣管擴張劑作為背景療法的ICS、纖維蛋白原位準和吸煙狀況的子群體中；評價SAR440340的藥效學作用；評價SAR440340與安慰劑相比對睡眠、活動和家庭肺活量測定參數的影響；並比較家庭肺活量測定相比於診所肺活量測定的實用性。

所述研究的主要終點是治療時期中的中度至重度（AECOPD）的年化率。研究者記錄了中度加重，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（如肌內、靜脈內或口服）和/或抗生素的AECOPD。研究者記錄了重度加重，並將其定義為需要住院治療、緊急醫療護理訪視或導致死亡的AECOPD。

次要終點是FEV1（支氣管擴張劑前）從基線到第16至24周的平均變化。比較了治療組之間第16、20和24周的基於模型的平均值。

另一個次要終點是FEV1（支氣管擴張劑後）從基線到第24周的變化。支氣管擴張劑後意指在400 mcg沙丁胺醇/阿布特諾（4次噴霧，每次100 mcg）或80 mcg異丙托溴銨（4次噴霧，每次20 mcg）後30分鐘。

又另一個次要終點是到第一次中度或重度AECOPD的時間。

再其他次要終點是治療中出現的不良事件（TEAE）和嚴重不良事件（SAE）。

第三終點包括第24周時的EXACT、SGRQ或EQ-5D得分自基線的變化。

其他第三終點包括：血清功能性SAR440340濃度；針對SAR440340的抗藥物抗體（ADA）；FEV1從基線到第24周的變化（支氣管擴張劑前和支氣管擴張劑後）；以及中度至重度AECOPD率。

尚有其他的第三終點包括：對藥物基因體學子研究的DNA或RNA樣品的未來評估，以鑒定與臨床或生物標記物反應的基因體關聯，以及其他臨床結局量測和可能的AE；FVC從基線到第16至24周的變化（%預測值和絕對值，以mL為單位）；到第一次中度和重度加重的時間，或基於研究者的判斷，由於缺乏功效而導致的研究藥物中止的時間（第4周後）（擴大的AECOPD終點）；以及到第一次臨床重要惡化（CID）的時間，所述第一次臨床重要惡化定義為直至第24周（以及52周可變治療時期期間）穀FEV1自基線下降＞ 100 mL和/或SGRQ惡化4個單位和/或中度至重度AECOPD。

與藥效學相關的其他第三終點包括：血中嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞計數；介白素（IL）-33和/或2型發炎途徑的生物標記物的位準，包括總IL-33、sST2位準、降鈣素位準、PARC位準、嗜酸性粒細胞趨化因子-3位準、總IgE位準和纖維蛋白原位準；誘導痰液進行RNA表現（在一部分位點對患者是任選的）；任選的信使核糖核酸測序或全轉錄體分析；並且視情況地收集DNA/RNA樣品以用於藥物基因體學作用。

與活動記錄（睡眠和活動）和家庭肺活量測定有關的其他第三終點包括：睡眠和活動參數從基線（在隨機化前2周）的平均量測值到10-12周（第8次訪視前2周）和22-24周（第14次訪視前2周）的平均量測值的變化，所述睡眠和活動參數包括睡眠（總睡眠時間、睡眠開始後醒來、夜間活動計數）、活動（白天活動計數、久坐活動所花費的時間百分比、中度至劇烈身體活動所花費的時間百分比）和肺活量測定（FEV1）。FEV1量測是從在家庭和診所進行的肺活量測定獲得的。B. 研究設計

這項研究是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組（2組）、概念驗證（PoC）研究，其旨在評估SAR440340在接受已建立的長效β2腎上腺素能促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和/或ICS背景療法（雙重或三重療法）的中度至重度COPD患者中的功效、安全性和耐受性。用SAR440340或安慰劑治療患者最少24周並且最長52周*，並且有20周的安全性隨訪期。大約343名患者被隨機分為2個治療組，每組171或172名患者。*本研究採用24至52周的可變治療持續時間，以便以一種省時的方式最大化主要終點的資料（加重的年化率）。參加所述試驗的患者在治療時期內持續最長52周，或者直到最後一名隨機分組的患者完成了24周的最少治療時期。

如圖 1 所示，臨床試驗由三個時期組成。首先，篩檢期（10天至4周），以確定患者是否符合進入標準，其中患者在第2次訪視/隨機化之前接受護理標準背景療法3個月，並且在第1次篩檢訪視之前接受穩定劑量至少1個月，包括雙重療法（LABA + LAMA或ICS + LABA或ICS + LAMA）或三重療法（ICS + LABA + LAMA）。其次，隨機化治療時期，其中滿足納入和排除標準的患者被隨機納入治療組，所述治療組每2周（q2w）接受作為2次SC注射投予的SAR440340（300 mg）持續24至52周，或q2w接受作為2次SC注射投予的SAR440340的匹配安慰劑持續24至52周。第三，治療後時期，其包括20周的觀察性隨訪。

表 1 中描述了完成計畫治療的患者的活動時間表（Schedule of Activities，SoA）。表 1. 完成計畫治療的患者的活動時間表（ SoA ）。

S

R/B

訪視

1

2a,b

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

EOTc

F1

F2d

EOS

周

W-4 至 W-1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50

52

60

66

72

知情同意

X

患者人口統計學

X

既往醫學和外科史

X

胸部X光片e

X

納入/排除

X

COPD評估測試 (CAT)f

X

吸煙狀況

X

既往及伴隨藥物

X

研究治療管理

調用IVRS/ IWRS

X

隨機化

X

IMP投予g

X

分發或上傳電子日記h

X

安全性

身體檢查i

X

生命體徵j

X

心電圖 (12導聯)k

X

血液學、生物化學、尿液分析，包括可替寧l

X

肝炎和HIV 血清學測試m

X

Quantiferon Gold

X

妊娠 (β-HCG血) 測試n

X

尿液妊娠測試n

X

不良事件報告，包括SAE

X

藥動學

用於 SAR440340 濃度的血清樣品o

X

抗SAR440340 抗體p

X

生物標記物

血液嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞

X

Xq

X

Xq

X

Xq

X

總IL33和 sST2o

X

降鈣素

X

PARC

X

嗜酸性粒細胞趨化因子-3

X

總IgE

X

纖維蛋白原

X

支氣管擴張劑前 FeNO (視情況存在的)r

X

支氣管擴張劑後 FeNO (視情況存在的)r

X

誘發痰液 (視情況存在的)s

X

用於RNA 樣品的血液樣品 (視情況存在的)

X

用於探索性研究的血液樣品檔案 (視情況存在的)t

X

DNA藥物基因體學分析 (視情況存在的)

X

功效

研究者的 COPD 加重報告

X

肺活量測定 (BD前)u ,v

X

肺活量測定 (BD後)u ,v

X

EXACTw

從篩檢到第52周的每一天(日記)

SGRQw

X

EQ-5D-5Lw

X

活動記錄任選的評估 (僅美國/ 加拿大)

連續的

家庭肺活量測定(FEV1) 視情況存在的評估 (僅美國/ 加拿大)

BID

S = 篩檢；R/B = 隨機化/基線；F = 隨訪 β-hCG = 人絨毛膜促性腺激素-β；BID = 每日兩次評估；CAT = COPD評估測試；連續 = 治療時期期間的後續訪視；COPD = 慢性阻塞性肺疾病；cont. = 連續的；DNA = 去氧核糖核酸；EDTA = 乙二胺四乙酸；EOS = 研究結束；EOT = 治療結束；EQ-5D = 歐洲5維生存品質問卷；EXACT = COPD加重工具（EXACT）；HIV = 人免疫缺陷病毒；IgE = 免疫球蛋白E；IMP = 研究藥物產品；IVRS = 互動式語音反應系統；IWRS = 互動式網路反應系統；LABA = 長效β2腎上腺素能促效劑；LAMA = 長效毒蕈鹼拮抗劑；PARC = 肺和活化調節的趨化因子；PK = 藥動學；RNA = 核糖核酸；SABA = 短效β-促效劑；SAE = 嚴重不良事件；SC = 皮下；SGRQ = 聖喬治呼吸問卷。a 隨機化/基線訪視被定義為第1天。訪視計畫應堅持在篩檢期和隨機化IMP治療時期的± 3天內，以及IMP治療後時期期間的第2次訪視的± 5天內。b 第2次訪視（第1天）的所有評估均應在IMP投予前進行，除了對SC注射的局部耐受性的評估之外。c 治療結束訪視：d 可以通過電話執行。e 除非可獲得＜ 6個月的胸部x光片/胸部CT/胸部MRI，否則應進行胸部X光片檢查。如果由於當地法規導致胸部X光片不可行，將進行磁共振成像（MRI）。f COPD評估測試（CAT）將通過患者的電子日記進行註冊。g 將IMP（SAR440340或安慰劑）在部位處每2周投予一次。最後一次劑量將在計畫的EOT訪視之前2周投予，例如，對於52周治療時期的患者，最後一次劑量將在第50周或如由發起者指示的更早時服用。在投予所有IMP注射後，網站人員應監測患者至少30分鐘。監測期可以根據國家的特定要求而延長。h 電子日記用於記錄患者對EXACT、SGRQ和EQ-5D-5L問卷的回答，CAT評估以及用於記錄緩解藥物。在第1次篩檢訪視時分配此裝置（包括使用說明書），並且在其他指定的天從此裝置下載記錄的資訊。在EOS訪視時，電子日記被下載並返回到網站。i 完整的身體檢查將包括皮膚、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸道、心血管系統、胃腸系統、神經系統、淋巴系統和肌肉骨骼系統。j 生命體徵（包括收縮壓和舒張壓（mmHg）、脈搏率（每分鐘心跳）、體溫（ºC）和呼吸頻率）將在篩檢、基線和每次後續網站訪視時進行量測。僅在篩檢（第1次訪視）時量測身高（cm）。體重（kg）將在篩檢（第1次訪視）和EOT/EOS訪視時進行量測。k ECG有待集中收集和讀取。l 血液學將包括血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數、具有5部分分類計數的總白細胞計數，以及總紅細胞計數。血清化學將包括肌酐、血尿素氮、葡萄糖、乳酸脫氫酶、尿酸、總膽固醇、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸轉胺酶、鹼性磷酸酶、電解質（鈉、鉀、氯）、碳酸氫鹽、和肌酸磷酸激酶。尿分析將包括比重、pH、葡萄糖、酮、血液、蛋白質、硝酸鹽、白細胞酯酶、尿膽素原和膽紅素。如果試紙上的任何參數異常，則應將尿樣送到中心實驗室進行定量量測。如果對於蛋白質和/或紅細胞是陽性的，將通過中心實驗室進行顯微鏡分析。可替寧將使用收集的尿液樣品進行測試。m 在第1次篩檢訪視時的臨床實驗室測試包括肝炎篩檢，涵蓋乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）、乙型肝炎表面抗體（HBs Ab）、乙型肝炎核心抗體（HBc Ab）、丙型肝炎病毒抗體（HCV Ab）、人免疫缺陷病毒（HIV）篩檢（抗HIV-1和HIV-2抗體）和抗核抗體（ANA）。在結果顯示HBs Ag（陰性）和HBc Ab（陽性）的情況下，如果研究者認為患者為假陽性則可以在隨機化之前進行HBV DNA測試以排除假陽性，或者如果研究者發現在沒有已知的HBV感染的情況下無法清楚解釋，則闡明血清學狀態。在結果顯示HCV Ab（陽性）的情況下，如果研究者認為患者為假陽性，可以進行HCV RNA檢測以排除假陽性。注意：如果ANA為陽性（滴度≥1 : 160），則將測試抗ds DNA抗體。n 僅針對有生育可能性的女性：在篩檢/V1時進行血清妊娠測試，並且從隨機化至EOT的每4周以及EOS時進行尿液妊娠測試。隨機化之前，必須在V1和V2時獲得陰性結果。在尿液測試陽性的情況下，將停止研究治療，並應儘快進行血清妊娠測試以確認妊娠。在所有情況下妊娠將導致明確的治療中止。o 有關收集詳情，參閱中央實驗室手冊。p 如果在第12周時的ADA評估為陽性，則可以由在第4周收集的PK樣品進行另外的量測。q 將進行完整的血液學檢查。r FeNO：僅在可使用FeNO設備的網站進行量測。s 在V2時的任選痰液樣品應在隨機化後和IMP投予前採集，只要患者同意任選的採集即可。僅在某些國家的所選網站可得。t 存檔的樣品可以用於與以下相關的研究目的：COPD或其他呼吸道疾病如哮喘或發炎疾病（例如疾病或藥物作用的探索性生物標記物）、途徑生物學、另外的藥物安全性評估、或開發和驗證超出本方案定義的生物測定方法。u 肺活量測定將根據歐洲呼吸學會（ERS）/美國胸腔學會（ATS）2005指南在當地進行，但由中央實驗室進行量測。肺活量測定將在支氣管擴張劑的穀時期根據其作用持續時間（例如，最後劑量的沙丁胺醇/阿布特諾或左旋沙丁胺醇/左阿布特諾保留至少6小時，最後劑量的異丙托銨保留至少8小時，最後劑量的LABA保留至少12小時（超長效LABA樣維蘭特羅應保留至少24小時），以及最後劑量的LAMA保留至少24小時）進行。在執行量測之前，將對此進行驗證。注意：當評估支氣管擴張劑前和後的肺活量測定兩者時，應與緩解劑的作用機理一致地進行支氣管擴張劑後的肺活量測定（即，對於阿布特諾或其他SABA為30分鐘）。v 隨機化後和治療時期期間-如果在計畫的訪視時未進行肺活量測定，則應在治療時期期間的下一次訪視時進行肺活量測定。w EXACT、SGRQ和EQ-5D-5L有待在患者的電子日記中完成。C. 患者的選擇

選定患者的示意圖示於圖 37 中。在這項研究中，大約340名患者被隨機分組（每組170名患者），其中大約50%的患者血中嗜酸性粒細胞計數≥ 250 / mm³ ，並且約50%的患者血中嗜酸性粒細胞計數＜ 250 / mm³ 。

下表 2 呈現了關鍵的納入和排除標準的匯總。表 2. 關鍵的納入和排除標準。

關鍵的納入標準
年齡 / 性別	成人，≥ 40-75歲，男性和女性
COPD 病史	基於慢性阻塞性肺疾病全球倡議[GOLD]定義，COPD持續至少12個月
背景 COPD tx	雙重療法：LABA + LAMA或ICS + LABA或ICS + LAMA（或）三重療法：ICS + LABA + LAMA
吸煙	吸煙史≥ 10包-年的現時吸煙者或曾吸煙者
BD 後 FEV1	在第1次和第2次訪視時，FEV1 ≥ 30%但＜ 80%預測正常值
CAT	在第1次和第2次訪視時≥ 10
先前重度加重的次數	篩檢前1年內≥ 2次中度（需要OCS +/- Abx）或≥ 1次重度AECOPD（需要住院治療）
篩檢嗜酸性粒細胞	所有嗜酸性粒細胞位準，按＜ 250和≥ 250分層（訪視編號1）
關鍵的排除標準
	當前診斷為哮喘（過去/哮喘病史OK）診斷為α-1抗胰蛋白酶缺乏症晚期COPD，需要長期（＞ 15小時/天）氧氣支持伴隨禁忌使用ICS或LABA的重度疾病在第1次訪視的1個月內使用全身性皮質類固醇，或在6個月內使用4+種IV皮質類固醇來源篩檢前4周內發生中度或重度AECOPD事件；篩檢4周內或篩檢期間發生LRTI 肺切除術或LVR手術既往病史或計畫進行篩檢前參與肺康復計畫急性期（＜ 4周）的患者

年齡為40至75歲（含）的參與者有資格參加本研究。僅當所有以下標準被應用時，參與者才有資格被納入本研究：(1) 診斷為COPD至少1年的參與者（基於慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）定義，可見於慢性阻塞性肺疾病全球倡議。診斷、處理和預防慢性阻塞性肺疾病的全球策略（2017年報告）。（引自2018年3月8日）。可從以下網站獲得：goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-GOLD-2017-Pocket-Guide.pdf.）；(2) 在第1次和第2次訪視時，患有中度至重度COPD（支氣管擴張劑後FEV1/用力肺活量[FVC] ＜ 70%，並且支氣管擴張劑後FEV1 %預測為＜ 80%，但≥ 30%）的參與者；(3) 在第1次和第2次篩檢訪視/隨機化時的COPD評估測試（CAT）得分≥ 10的參與者；(4) 具有慢性支氣管炎的體徵和症狀報告史的參與者（在排除了其他慢性咳嗽原因（例如，胃食管反流、慢性鼻竇炎、支氣管擴張）的患者中，在篩檢之前的一年中慢性排痰性咳嗽持續3個月）；(5) 在篩檢前一年內具有≥ 2次中度加重或≥ 1次重度加重的記錄史（例如，醫療記錄驗證）的參與者，其中中度加重被定義為需要全身性皮質類固醇（口服、靜脈內或肌內）和/或抗生素治療的AECOPD（然而，單獨使用抗生素不構成「中度加重」，除非有文件證明有必要使用抗生素來治療COPD的惡化症狀），並且重度加重被定義為需要住院治療的AECOPD；(6) 在第2次訪視/隨機化之前接受護理標準背景療法3個月並且在篩檢之前接受穩定劑量至少1個月的參與者，包括雙重療法（LABA + LAMA或ICS + LABA或ICS + LAMA）或三重療法（ICS + LABA + LAMA）；(7) 吸煙史≥ 10包-年的現時或曾吸煙者；(8) 體重指數（BMI）≥ 18.0 kg/m² （含）；(9) 男性或女性；以及 (10) 能夠給出經簽署的知情同意書。

對滿足所有以上納入標準的患者進行以下排除標準的篩檢：(1) 在訪視1時有臨床意義的異常心電圖（ECG），可能影響研究者判斷的本研究的實施；(2) 伴隨的重度疾病，或者禁忌使用ICS（例如，活動性肺結核）或LABA的疾病（例如，重大心血管疾病、胰島素依賴型糖尿病、甲狀腺機能亢進、甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、低鉀血症病史的診斷）；(3) 在第1次訪視/篩檢前1個月內使用可注射糖皮質激素或口服全身性糖皮質激素，或者在第1次訪視前6個月內使用多於4個療程的IV糖皮質激素；(4) 接受包括以下各項的被禁止的作為伴隨藥物的藥物或療法的參與者：全身性類固醇（除了用於治療加重的情況之外，注意：當出於與AECOPD無關的醫療原因是醫療必要的，例如在重度毒葛暴露的情況下，允許在24周內使用一個短期療程的全身性皮質類固醇（長達6天）；PDE-4抑制劑，如羅氟司特；甲基黃嘌呤（茶鹼、胺茶鹼）；白三烯受體拮抗劑或白三烯合成抑制劑；脂氧合酶抑制劑；抗IL5 mAb（例如，本雷利珠單抗；美泊利單抗）；抗IgE療法（例如，奧馬珠單抗）；抗IL4R mAb（例如，度匹魯單抗）；全身性免疫抑制劑（例如，甲胺蝶呤、任何抗TNF mAb、B和/或T細胞靶向免疫抑制療法）；支氣管熱成形術；靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）療法；減毒活疫苗；β-腎上腺素能受體阻滯劑（除了在第1次訪視前1個月使用劑量穩定的選擇性β-1腎上腺素能受體阻滯劑）；除沙丁胺醇/阿布特諾、左旋沙丁胺醇/左阿布特諾或異丙托銨之外的COPD緩解劑（在研究期間不建議使用這些藥物，如果在特殊情況（例如，由未參與本研究的醫師開具）下使用，則在患者檔中記錄其使用情況並在eCRF中報告)；其他研究藥物。在研究過程中，允許以下伴隨藥物：抗組胺藥，眼、鼻內和局部皮質類固醇；(5) 具有臨床顯著性腎臟、肝臟、心血管、代謝、神經、血液學、眼科、呼吸道、胃腸道、腦血管或其他重大醫學疾病或病症（經研究者判斷可能會干擾本研究或需要可能干擾本研究的治療）病史的參與者。具體的例子包括但不限於控制不良的胰島素依賴型糖尿病；(6) 接受支氣管熱成形術程式的參與者（第1次訪視之前最長3年）；(7) 與結核病（TB）相關的排除：活動性TB或有未完全治療的TB病史、經確認的定量陽性患者（無活動性疾病）被排除在本研究之外，除非滿足以下條件：有先前記錄的完成潛伏性結核病感染化學預防（使用根據當地指南的治療方案）或活動性TB感染治療史且經專科醫生會診排除或治療活動性TB感染、疑似肺外TB感染的患者，或者處於高TB感染風險中（如與具有活動性或潛伏性TB的個體有密切接觸）的患者；(8) 根據哮喘全球倡議（GINA）指南（Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA 2018). 2018. [引自2018年3月8日]。可從以下網站獲得：ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention）的哮喘的當前診斷；(9) 除COPD之外的重大肺部疾病（例如，肺纖維化、結節病、間質性肺病、肺動脈高壓、支氣管擴張、嗜酸性肉芽腫病伴多血管炎、顯著性睡眠呼吸暫停對雙位準呼吸道正壓通氣的影響等）或者與升高的外周嗜酸性粒細胞計數相關的另一種經診斷的肺部或全身性疾病；(10) α-1抗胰蛋白酶缺乏症的診斷；(11) 晚期COPD，需要長期（＞ 15個小時/天）氧氣支持；(12) 篩檢之前4周內出現中度或重度AECOPD事件的參與者；(13) 在篩檢/第1次訪視之前的4周內或在篩檢期期間經歷過上呼吸道或下呼吸道感染的參與者；(14) 肺切除術或肺減容術既往病史或計畫進行；(15) 有mAb藥物的全身性超敏反應史的參與者；(16) 在第1次訪視之前130天內進行了抗IgE療法（例如，奧馬珠單抗（XOLAIR^® ）），或者在第1次訪視之前2個月或5個半衰期（以較長者為准）內，用於哮喘的任何其他生物療法（包括抗IL5 mAb，例如本雷利珠單抗（FASENRA^® ）或美珀利珠單抗（NUCALA^® ）），或者用於治療其他炎性疾病或自身免疫性疾病（例如，類風濕性關節炎、炎性腸病、原發性膽汁性肝硬化、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等）和其他疾病的全身性免疫抑制劑（例如，甲胺蝶呤）；(17) 當前藥物和/或酒精濫用史；(18) 無法進行本研究的程式（例如，由於語言問題、心理障礙），或者在沒有任何説明的情況下無法閱讀、理解和填寫問卷或使用電子日記；(19) 在＜抗體的5個PK半衰期的第1次訪視之前的一段時間內暴露於另一種研究藥物（小分子以及mAb，包括度匹魯單抗）。如果半衰期未知，則自暴露於先前的研究抗體以來的最小間隔為6個月。自暴露於任何其他（非抗體）研究性研究藥物以來的最小間隔為第1次訪視之前30天；(20) 正在參與肺康復方案急性期的患者，即在篩檢之前＜ 4周開始康復的患者（注：可以包括康復方案維持期中的患者）；(21) 臨床相關（基於研究的研究者的判斷）異常實驗室值，表明存在未知疾病，並需要進一步評價；(22) 先前在SAR440340的任何臨床試驗中治療的參與者；(23) 參與者是直接參與進行本研究的研究者、或任何助理研究者、研究助理、藥劑師、研究協調員、其他工作人員或其親屬；(24) 依法收容的罪犯和參與者；(25) 已知對多西環素或相關化合物過敏，或已知對SAR440340賦形劑過敏；(26) 哺乳期、母乳哺育或者懷孕的女性；(27) 具有生育潛力（生物學上能夠懷孕的絕經前女性）的婦女，其未受到可接受的有效避孕形式之一的保護，或者在第1次訪視時未確認血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）測試陰性，且在第2次訪視/隨機化之前未確認尿妊娠測試陰性（絕經後婦女（定義為至少連續12個月沒有月經）不要求使用另外的避孕）；具有有生育潛力的女性伴侶的男性參與者沒有資格參與，除非他們同意以下之一：作為他們通常和優選的生活方式禁止陰莖-陰道性交（在長期和持久基礎上禁止），並同意保持禁欲或同意使用男性避孕套加上伴侶使用避孕方法，其中當與當前未懷孕的具有生育潛力的婦女進行陰莖-陰道性交時，每年失敗率＜ 1%；具有懷孕或母乳哺育伴侶的男性必須同意保持禁止陰莖‑陰道性交，或者在每次陰莖插入時使用男性避孕套；(28) 診斷為活動性寄生蟲感染（蠕蟲），疑似或高危寄生蟲感染，除非在隨機化前臨床和（如有必要）實驗室評估已排除活動性感染；(29) 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史或HIV 1/2血清學陽性；(30) 已知或疑似免疫抑制史，包括侵襲性機會性感染史（例如，TB、組織胞漿菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子菌病、麯黴病），儘管感染消退；或根據研究者的判斷得出的異常頻繁、反復或延長的感染；(31) 第1次訪視之前12周內的減毒活疫苗接種或本研究期間計畫的減毒活疫苗接種；(32) 患有自身免疫性疾病的患者或者使用針對自身免疫性疾病（例如，類風濕性關節炎、炎性腸病、原發性膽汁性肝硬化、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等）的全身性免疫抑制療法的患者，或在篩檢時具有高滴度自身抗體的患者（根據研究者或發起者的決定，這些患者被懷疑具有發生自身免疫性疾病的高風險）；(33) 排除患有心血管疾病/病症的患者，包括不穩定的缺血性心臟病，包括過去1年內的急性心肌梗塞或過去6個月內的不穩定型心絞痛，心律失常（包括陣發性（例如，間歇性）心房顫動）。具有持續性心房顫動（如由持續心房顫動至少6個月，並採用速率控制策略（即，選擇性β阻斷劑、鈣通道阻斷劑、起搏器置入、地高辛或消融療法）進行控制，且穩定適當抗凝位準至少6個月所定義）的患者可以考慮納入，心肌病（如由III-IV期（New York Heart Association）心力衰竭所定義），或者研究者判斷可能使患者處於風險中或對研究結果產生負面影響的其他相關心血管疾病，以及無法控制的高血壓（即，儘管使用了抗高血壓療法，收縮壓[BP] ＞ 180 mm Hg或舒張BP ＞ 110 mm Hg）；(34) 指示活動性或慢性感染的乙型和/或丙型肝炎血清學；(35) 在第2次訪視之前5年內有惡性腫瘤或活動性惡性腫瘤（包括淋巴增生性疾病（成功治療的宮頸原位癌、非轉移性鱗狀細胞癌或皮膚基底細胞癌除外））的任何先前病史；(36) 篩檢/第1次訪視時具有臨床顯著性的實驗室測試，包括丙胺酸轉胺酶（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）＞正常範圍上限（ULN）的3倍，血紅蛋白對於男性＜ 10 g/dL且對於女性＜ 9 g/dL，中性粒細胞＜ 1.5 K/mm³ （對於非洲人種＜ 1 K/mm³ ），血小板＜ 100 K/mm³ ，或肌酐≥ 150 μmol/L；(37) 接受大環內酯類藥物（例如，阿奇黴素）療法的患者，除非接受穩定療法＞ 1年；(38) 接受PDE-4抑制劑（羅氟司特）或白三烯阻斷劑（孟魯司特、順爾寧等）的患者；和 (40) 儘管對患者進行了篩檢，但仍在研究位準停止了入組/隨機化。

本研究僅包括符合所有納入標準且無任何排除標準的患者。

表 3 呈現了研究參與者的基線人口統計學。治療組與安慰劑組之間的人口統計學是平衡的，並且女性占群體的大於40%。表 3. 基線人口統計學。

D. 研究治療 研究藥物產品

如下表 4 所示，在研究過程中，研究藥物產品（IMP）包括用於皮下注射的SAR440340和安慰劑。

在接受IMP的組中，在一個含有287 mg凍幹藥品的20 mL小瓶中提供了無菌SAR440340。用2.5 mL無菌注射用水將一小瓶凍幹藥品（287 mg）或安慰劑重構，得到2.9 mL 100 mg/mL SAR440340或安慰劑。從所述小瓶中取出1.5 mL的體積用於每次注射。患者每劑接受2次皮下注射。皮下注射部位在大腿上部、腹部的4個象限或上臂之間交替，使得在連續訪視期間不會在相同部位注射兩次。將研究藥物產品（IMP）或安慰劑每14 ± 3天（q2w）投予一次，持續24至52周。表 4. 投予的研究藥物產品的概述。

研究藥物產品名稱	SAR440340	安慰劑
劑量調配物	將在一個含有287 mg凍幹藥品的20 mL小瓶中提供無菌SAR440340。由未加掩蔽的網站藥劑師或指定人員(除製備IMP之外未參與任何研究相關的評估/活動)用2.5 mL無菌注射用水將一小瓶凍幹藥品(287 mg)重構，得到2.9 mL 100 mg/mL SAR440340。將從所述小瓶中取出1.5 mL的體積用於每次注射。患者每劑將接受2次注射。	將在一個含有凍幹安慰劑的20 mL小瓶中提供無菌安慰劑。由未加掩蔽的網站藥劑師或指定人員(除製備IMP之外未參與任何研究相關的評估/活動)用2.5 mL無菌注射用水將一小瓶凍幹物重構，得到2.9 mL IMP。將從所述小瓶中取出1.5 mL的體積用於每次注射。患者每劑將接受2次注射。
一個或多個單位劑量強度/一個或多個劑量位準	300 mg	不適用
投予途徑	皮下注射部位應在大腿上部、腹部的4個象限或上臂之間交替，使得在連續訪視期間不會在相同部位注射兩次	皮下注射部位應在大腿上部、腹部的4個象限或上臂之間交替，使得在連續訪視期間不會在相同部位注射兩次
投予說明	14±3天(q2w)	14±3天(q2w)
包裝和加標籤	將在包裝於試劑盒中的玻璃小瓶中提供SAR440340。每個試劑盒都將根據國家要求加上標籤。	將在包裝於試劑盒中的玻璃小瓶中提供匹配的安慰劑。每個試劑盒都將根據國家要求加上標籤。

非研究藥物產品

在第1次篩檢訪視時，所有患者在第2次訪視/隨機化之前均接受護理標準背景療法3個月，並且在篩檢/第1次訪視之前接受穩定劑量至少1個月，包括雙重療法（LABA + LAMA或ICS + LABA或ICS + LAMA）或三重療法（ICS + LABA + LAMA）。

背景療法的調配物是乾粉吸入器（DPI）、定量吸入器（MDI）或袖珍霧化器。背景療法的投予途徑是口服吸入。背景療法的劑量方案如所規定的。

在整個研究過程中，患者將繼續接受其針對COPD的已建立背景療法。在整個研究期間，患者願意繼續接受其針對COPD的已建立背景藥物。在成功處理了COPD急性加重（例如，使用口服皮質類固醇和/或抗生素）後，如果研究者認為這在醫學上是可接受的，則應盡一切努力恢復初始背景COPD治療方案。在1次重度或2次中度COPD加重後，應允許在背景療法中調整劑量以控制症狀，並在剩餘的試驗期內根據需要進行調整。

在研究期間，患者可以根據需要使用予阿布特諾/沙丁胺醇或左阿布特諾/左旋沙丁胺醇（包括異丙托溴銨或異丙托銨/短效β促效劑[SABA]組合）作為緩解藥物。霧化器方案可以用作替代的遞送方法。

緩解藥物的調配物包括乾粉吸入器（DPI）、定量吸入器（MDI）或袖珍霧化器。緩解藥物的投予途徑是口服吸入。背景療法的劑量方案如所規定的。功效評估

COPD加重的嚴重程度由本方案定義。研究者記錄了「中度加重」，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（如肌內、靜脈內或口服）和/或抗生素的AECOPD。研究者記錄了「重度加重」，並將其定義為需要住院治療、緊急醫療護理訪視或導致死亡的AECOPD。除了這些方案定義的COPD加重之外，eCRF中還捕獲了COPD加重的臨床體徵和症狀（包括但不限於呼吸困難的增加、喘息的增加、咳嗽的增加、痰液量的增加和/或痰性化膿的增加）。

研究者認為有必要時對COPD加重進行治療。在成功處理了COPD急性加重（例如，使用口服皮質類固醇和/或抗生素）後，如果研究者認為這在醫學上是可接受的，則盡一切努力恢復初始背景COPD治療方案。在1次重度或2次中度COPD加重後，允許在背景療法中調整劑量以控制症狀，並在剩餘的試驗期內根據需要進行調整。

臨床網站訪視時的肺活量測定應按照歐洲呼吸學會（ERS）/美國胸腔學會（ATS）指南（Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A等人Standardization of spirometry.Series “ATS/ERS TASK FORCE: Standardization of Lung Function Testing” 由Brusasco V、Crapo R和Viegi G編輯. Eur Respir. J. 2005年8月;26(2):319-38）並在投予研究藥物之前進行。對於支氣管擴張劑前量測的參數（包括FEV1、呼氣流量峰值（PEF）、FVC和用力呼氣流量（FEF）25%-75%），在支氣管擴張劑的清除期後根據其作用持續時間（例如，最後劑量的沙丁胺醇/阿布特諾或左旋沙丁胺醇/左阿布特諾保留至少6小時，最後劑量的LABA保留至少12小時（超長效LABA樣維蘭特羅應保留至少24小時），最後劑量的異丙托銨保留至少8小時，以及最後劑量的LAMA保留至少24小時）進行肺活量測定。在執行量測之前，對此進行驗證。當評估支氣管擴張劑前和後的肺活量測定兩者時，與緩解劑的作用機理一致地進行支氣管擴張劑後的肺活量測定（即，對於阿布特諾或其他SABA為30分鐘）。在所有訪視時，肺活量測定優選地在早晨進行；在無法進行早晨肺活量測定的特殊情況下，下午/晚上是允許的；在整個本研究中，在每次訪視的大約同一時間進行肺活量測定。提醒現時吸煙者在肺活量測定前至少1小時不要吸煙。在所有訪視時，都使用相同的肺活量計和標準肺活量測定技術（包括校準）來進行肺活量測定，並且在可能的情況下，由同一個人進行量測。如果可能的話，在每次訪視時都獲得三個符合ATS可接受性和可重複性標準的量測值。

使用NIOX儀器（Aerocrine AB, 索爾納, 瑞典）或類似的分析儀，使用50 mL/s的流速分析呼出氣一氧化氮（FeNO），並以十億分率（ppb）的形式報告。這項評估在肺活量測定之前和禁食至少1小時後進行。

還包括對活動記錄（睡眠和活動）和家庭肺活量測定的任選評估。向患者發放了活動腕帶，並要求他們在三個監測期（包括晚上）連續（包括晚上）佩戴。活動記錄資料用於量測睡眠參數和白天活動。在篩檢期期間以及在治療階段中的兩個監測期都佩戴了活動記錄儀。在監測期之後，每次門診訪視時，所述裝置的資料都上傳到電腦。患者在篩檢期間接受了有記錄的診所培訓，以使用動態家庭肺活量測定。在研究期間，要求患者使用帶有電子資料存儲的家庭肺活量測定來量測FEV1。在篩檢期期間，在每天06:00至12:00小時之間以及18:00至24:00小時之間至少兩次，指導患者如研究手冊中所述地進行呼氣流量操作，並在治療和隨訪期間間隔2周。

選擇了一部分研究網站來進行誘導痰液的評價，並且這些選定網站的患者可以選擇參與此評估。痰液誘導是一種相對非侵入性的方法，用於獲得痰液以進行細胞或液相發炎指標、培養或細胞學檢查。它是通過由超聲霧化器產生的正常或高滲鹽水的氣霧劑進行的。由於這種氣霧劑是潛在的支氣管收縮刺激物，因此通過用沙丁胺醇預處理並以劑量反應方式吸入使其安全。

在篩檢（第1次訪視）時，向患者發送了電子日記。指導患者使用所述裝置，並向患者提供關於使用電子裝置的書面說明書。在其他指定的日期從裝置下載了記錄的資訊。在篩檢和治療期間，患者每天使用電子日記以：回答EXACT工具的COPD症狀量表問題，記錄COPD緩解藥物的日常使用情況，以及記錄為COPD加重而服用的全身性皮質類固醇和/或抗生素的使用情況。電子日記用於患者報告的結局問卷。這些問卷如下所述。 COPD 評估測試（ CAT™ ）

CAT™是為COPD患者設計的新的問卷，用於量測疾病對其生存品質的影響。CAT™是一項8項自我投予的問卷，其已被開發用於常規臨床實踐，以量測COPD患者的健康狀況。

CAT™得分範圍是0到40，得分越高表示對健康狀況的影響越大。所述測試涉及咳嗽、痰、胸悶、呼吸困難、活動受限、自信心、睡眠和精力。患者根據自己對疾病的感覺對問題進行1-5的評分（1 =我很高興；5 =我很難過）。 聖喬治呼吸問卷（ SGRQ ）

聖喬治呼吸問卷（SGRQ）是一項50項問卷，旨在量測和量化患有慢性氣流受限的成年患者的健康相關健康狀況。全域得分範圍為0至100。按維度為三個領域計算得分：症狀、活動和影響（心理-社會）以及總得分。得分越低表示生存品質（QoL）越好。

第一部分（「症狀」）評價症狀學，包括咳嗽、痰液產生、喘息、呼吸困難的頻率以及呼吸困難或喘息發作的持續時間和頻率。第二部分具有兩個部分：「活動」和「影響」。「活動」部分處理導致呼吸困難或由於呼吸困難而受限的活動。「影響」部分涵蓋了一系列因素，包括對就業的影響、對健康的控制、恐慌、汙名化、藥物需求、處方療法的副作用、對健康的期望以及日常生活的干擾。問卷的回憶期為過去4周。

心理測試證明了其可重複性、可靠性和有效性。靈敏性已在臨床試驗中得到證明。在患者和臨床醫生測試後，4個單位的得分最低變化被確定為臨床相關。SGRQ已用於一系列疾病組，包括哮喘、COPD和支氣管擴張。 慢性阻塞性肺疾病加重工具（ EXACT ）

EXACT總得分衡量慢性支氣管炎的急性細菌性加重-COPD（ABECB-COPD）的症狀，即超出日常變異性的急性、持續性和惡化的體徵和症狀。儀器的總得分由代表以下領域的總共14項構成：呼吸困難（5項）、咳嗽和痰液（2項）、胸部症狀（3項）、咳痰困難（1項）、疲倦或虛弱（1項）、睡眠障礙（1項）和害怕或擔心（1項）。

EXACT是每日日記，每天晚上在入睡前完成。開發所述儀器時考慮到了電子日記管理，使用紙筆手冊和個人數位助理（PDA）進行認知訪談，以記錄受訪者對兩種模式的理解以及使用者對PDA的接受程度。歐洲 5 維生存品質問卷（ EQ-5D ）

EQ-5D-5L是由EuroQol Group開發的標準化健康相關QoL問卷，以便提供用於臨床和經濟評價的簡單、通用健康量度。EQ-5D被設計用於由患者自我完成。安全性評估

相同的安全性評估將應用於治療組和安慰劑組。在每次訪視時收集不良事件，包括SAE和特別關注的不良事件（AESI）。

完整的身體檢查包括皮膚、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸道、心血管系統、胃腸系統、神經系統、淋巴系統和肌肉骨骼系統。記錄所有與正常的偏差，包括歸因於患者疾病的那些偏差。

在篩檢、基線和每次後續網站訪視時量測生命體徵（包括收縮和舒張BP（mm Hg）、脈搏率（每分鐘心跳）、體溫（ºC）和呼吸頻率）。僅在篩檢（第1次訪視）時量測身高（cm）。在篩檢（第1次訪視）和EOT/EOS訪視時量測體重（kg）。

在網站記錄標準的12導聯心電圖（ECG）。在隨機訪視時，在研究產品投予之前進行ECG。對適當導聯（導聯II）中的最少3個複合波進行平均化，以確定針對每個ECG量測的PR‑間期、QT/QTc‑間期、QRS複合波和心率。 吸煙者

確定受試者的吸煙狀況。吸煙習慣僅涉及煙草（例如，香煙、雪茄、煙斗）。咀嚼或吸食煙草的使用未用於報告。如果受試者平均每天抽少於一根煙，則給出「從不」的得分，並且所述受試者被認為是不吸煙者。如果受試者在過去7天內每天平均抽至少一根煙，則給出「現時吸煙者」的得分。如果受試者先前吸煙但在本研究之前至少8天停止吸煙，則給出「曾吸煙者」的得分。本研究中的戒煙持續時間低至大約1.2個月，並且高至56.1年，其中平均為11.80年且中位數為9.92年。基線疾病特徵

下表 5 呈現了COPD特異性基線疾病特徵。SAR440340治療組和安慰劑組在COPD疾病特異性特徵方面是平衡的。表 5. COPD 特異性的基線疾病特徵。

圖 2 呈現了與SAR440340治療組和安慰劑組的基線加重史相關的資料。在圖 2A 中，呈現了過去一年中兩組的中度或重度AECOPD數量的資料。還分別呈現了中度（圖 2B ）和重度（圖 2C ）AECOPD數量的資料。此資料表明，SAR440340治療組和安慰劑組兩者在加重史方面是平衡的。

圖 3 呈現了與SAR440340治療組和安慰劑組的基線吸煙史相關的資料。在圖 3A 中，呈現的數據示出了兩組中為現時和曾吸煙者的參與者的數量和百分比。還呈現了基於嗜酸性粒細胞位準的子群組資料（高的為≥ 250 /µl（圖 3B ），相比於低的為＜ 250 /µl （圖 3D ））。呈現了另外的資料，其示出了SAR440340治療和安慰劑組每年吸煙的總包數（圖 3C ）和自戒煙以來的年數（圖 3E ）。此資料表明，SAR440340治療組和安慰劑組兩者在吸煙史方面是平衡的。

圖 4 呈現了與SAR440340治療組和安慰劑組的基線背景藥物相關的資料。圖 4A 呈現了與採用以下背景醫藥組合的對應組的每一組中的參與者數量相關的資料：LABA + LAMA、ICS + LAMA、ICS + LABA和ICS + LABA + LAMA。另外，圖 4B 呈現的資料示出了使用含有ICS的背景方案的對應組的每一組中的參與者數量。圖 4C 中還呈現了這樣的資料，其示出了在SAR440340治療和安慰劑組中，採用含有ICS的背景方案的那些參與者的ICS劑量（低、中或高）。這些資料表明，大多數患者接受了含有ICS的方案。

圖 5 呈現了示出SAR440340治療組和安慰劑組的基線血中嗜酸性粒細胞的數據。呈現了基於嗜酸性粒細胞位準的子群組資料（高的為≥ 250 /µl，相比於低的為＜ 250 /µl）。呈現了在篩檢（圖 5A ）和基線（圖 5B ）時的數據。此資料表明，在篩檢時，SAR440340治療組和安慰劑組的嗜酸性粒細胞組接近均勻地被代表。然而，在基線時，SAR440340治療組和安慰劑組兩者中嗜酸性粒細胞位準較低的參與者數量較多。

下表 6 示出了投予SAR440340或安慰劑的參與者的研究參與者基線生物標記物值。此資料表明，在基線時，SAR440340和安慰劑投予組在血液生物標記物方面是平衡的。下表 7 示出了曾吸煙者和現時吸煙者的研究參與者基線生物標記物值。這些結果表明，與現時吸煙者組相比，曾吸煙者的平均EOS更高（包括更多患者的EOS大於250和更少患者的EOS小於150），平均FeNO更高（注意，僅n=33量測了FeNO）以及平均血清IgE位準更低。表 6. 基線疾病特徵的匯總

*安慰劑、SAR440340和所有的基線BD前FeNO - N分別=20、12、33 **安慰劑、SAR440340和所有的基線BD後FeNO - N分別=20、12、33

*安慰劑、SAR440340和所有的基線BD前FeNO，N分別 = 20、12、33**安慰劑、SAR440340和所有的基線BD後FeNO，N分別 = 20、12、33血液生物標記物縮寫：sST2，可溶性IL-33受體；PARC，肺和活化調節的趨化因子；FeNO，呼出氣一氧化氮；BD前，支氣管擴張劑前；以及BD後，支氣管擴張劑後。表 7. 曾吸煙者和現時吸煙者的基線生物標記物的匯總。

功效主要功效終點

主要分析將SAR440340治療組與安慰劑組進行了比較。主要功效終點是治療時期中的中度至重度AECOPD的年化率。

對於主要功效終點AECOPD，使用負二項式回歸模型來評估治療差異。所述模型包括治療時期期間（直至第52周）發生的事件總數作為反應變數，並且治療組、基線嗜酸性粒細胞層和區域（合併國家）作為協變數。對數轉換的觀察持續時間是偏移變數。使用採用牛頓-拉夫森演算法的最大似然法估計參數。在此模型內比較了治療組與安慰劑組之間的年化事件率，並估計了率比及其95%信賴區間。在研究藥物過早中止的情況下，次要分析包括最後一次投予後長達14天的事件。

圖 6 示出了用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組的AECOPD。這些結果表明，SAR440340治療導致組合的高和低嗜酸性粒細胞組的AECOPD降低約18%。

如圖 7 所示，依據基線嗜酸性粒細胞位準（高的為≥ 250 /µl（圖 7B ）相比於低的為＜ 250 /µl（圖 7A ））分別進行子群組分析。這些結果表明，無論基線嗜酸性粒細胞計數如何，SAR440340治療均導致AECOPD的相似降低。在低嗜酸性粒細胞組中降低約15%，而在高嗜酸性粒細胞組中降低約20%。次要功效終點 到第一次中度至重度 AECOPD 的時間

本研究中使用的一個次要功效終點是到第一次中度至重度AECOPD的時間。使用以治療、基線嗜酸性粒細胞層和區域（合併國家）作為協變數的Cox回歸模型分析了到第一次中度或重度AECOPD的時間。使用卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier，K-M）方法來估計每個組在特定時間點時第一次AECOPD的可能性。

圖 8 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，到第一次中度至重度AECOPD的時間的統計分析。這些結果表明，SAR440340治療導致在特定時間點時第一次AECOPD的可能性降低了約17%。

如圖 9 所示，依據基線嗜酸性粒細胞位準（高EOS≥ 250 /µl（圖 9B ）相比於低EOS＜ 250 /µl（圖 9A ））分別進行子群組分析。這些結果表明，SAR440340治療對於低嗜酸性粒細胞位準子群組，導致在特定時間點時第一次AECOPD的可能性降低了約24%，並且對於高嗜酸性粒細胞位準子群組，導致在特定時間點時第一次AECOPD的可能性降低了約11%。支氣管擴張劑（ BD ）前 FEV1

本研究中使用的另一個次要功效終點是BD前FEV1。使用重複量測混合效應模型（MMRM）方法分析了支氣管擴張劑前FEV1從基線到第16至24周的平均變化。比較了治療組之間第16、20和24周的基於模型的平均值。因變數是支氣管擴張劑前FEV1在每個時間點自基線的變化。所述模型包括基線FEV1值、治療組、訪視和治療-訪視相互作用、基線嗜酸性粒細胞層和區域（合併國家）作為協變數。使用非結構化相關矩陣來類比患者內的相關性。使用採用牛頓-拉夫森演算法的約束最大似然法估計參數。基於對盲資料的評價和統計分析計畫（SAP）中記錄的最終分析模型，考慮將另外的協變數（如背景藥物、年齡、身高、性別、種族和吸煙狀況）納入分析模型。在此模型內進行了治療組與安慰劑組之間的比較，並估計了最小平方平均差及其95%信賴區間。在研究藥物過早中止的情況下，主要分析包括最後一次投予後長達14天的資料。

圖 10 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD前FEV1自基線的變化。結果作為從基線到第16至24周的平均變化呈現。圖 28 呈現了從基線到第24周的平均變化的相似資料。

圖 11 示出了從基線到第16至24周的BD前FEV1平均變化的圖。這些結果表明，SAR440340治療對BD前FEV1具有快速且持續的作用。

如圖 12 所示，依據基線嗜酸性粒細胞位準（高EOS≥ 250 /µl（圖 12B ）相比於低EOS＜ 250 /µl（圖 12A ））分別進行子群組分析。圖 29 在經修改的意向治療分析中呈現了這種相同資料。如上所述，進行了經修改的意向治療分析。這些結果表明，SAR440340在高嗜酸性粒細胞位準子群組中將BD前FEV1提高了110 mL，而在低嗜酸性粒細胞位準子群組中提高了20 mL。

圖 13 呈現了對於高嗜酸性粒細胞位準組（圖 13B ）和低嗜酸性粒細胞位準組（圖 13A ）兩者，從基線到第16至24周的BD前FEV1平均變化的圖。這些結果表明，SAR440340治療導致高嗜酸性粒細胞位準子群組中肺功能的快速且持續改善。

圖 39 呈現了對於曾吸煙者組（圖 39A ）和現時吸煙者組（圖 39B ）兩者，從基線到第16至24周的BD前FEV1平均變化的圖。這些結果顯示，在曾吸煙者中，SAR440340治療使BD前FEV1提高了90 mL。相比之下，現時吸煙者的BD前FEV1沒有改善。支氣管擴張劑（ BD ）後 FEV1

本研究中使用的另一個次要功效終點是BD後FEV1。以與FEV1支氣管擴張劑前相同的方法，分析了對FEV1支氣管擴張劑後從基線到第24周的變化的統計分析。應用了類似的分析方法來分析FEV1（支氣管擴張劑前和支氣管擴張劑後兩者）從基線到第24周後的時間點的變化。

圖 14 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD前FEV1自基線的變化。圖 32 在經修改的意向治療分析中呈現了這種相同資料。如上所述，進行了經修改的意向治療分析。這些結果表明，在SAR440340組中，對BD後FEV1有適度的影響。

如圖 15 所示，依據基線嗜酸性粒細胞位準（高EOS≥ 250 /µl（圖 15B ）相比於低EOS＜ 250 /µl（圖 15A ））分別進行子群組分析。圖 33 在經修改的意向治療分析中呈現了這種相同資料。如上所述，進行了經修改的意向治療分析。這些結果表明，高嗜酸性粒細胞子群組中的BD後FEV1改善了70 mL。

圖 16 呈現了對於高嗜酸性粒細胞位準組和低嗜酸性粒細胞位準組兩者，從基線到第16至24周的BD後FEV1平均變化的圖。這些結果表明，在高嗜酸性粒細胞位準子群組中，SAR440340治療顯示BD後FEV1有朝向早期和持續改善的趨勢。在吸煙者中的功效：現時吸煙者和曾吸煙者子群組

表 8 和表 9 示出了曾吸煙者和現時吸煙者子群組的基線特徵。基線特徵是平衡的，除了現時吸煙者中呈現的FeNO位準較低。另外，在曾吸煙者子群組中，基線嗜酸性粒細胞≥250的患者數量略高，接受LABA + LAMA的患者略少，並且接受含有ICS的方案的患者略多。表 8. 曾吸煙者相較於現時吸煙者的基線特徵。

表 9. 吸煙者子群組內的基線特徵。

圖 17 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中的年化和累積中度至重度AECOPD。將現時吸煙者（圖 17B ）和曾吸煙者（圖 17A ）兩者的資料作為子群組呈現。在曾吸煙者子群組中，SAR440340將年化中度至重度COPD加重減少了42%，並將BD前FEV1提高了90 mL。相比之下，現時吸煙者組中增加了12%，而FEV1沒有改善。圖 26A 示出了與曾吸煙者子群組的經調整年化中度至重度AECOPD相比，未經調整的年化中度至重度AECOPD。圖 26B 示出了與現時吸煙者子群組的經調整的年化中度至重度AECOPD相比，未經調整的年化中度至重度AECOPD。如上所述，計算了年化中度至重度AECOPD的經調整和未經調整值。此資料表明，SAR440340治療導致曾吸煙者的AECOPD降低約42%。

圖 18 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD前FEV1自基線的變化。將現時吸煙者（圖 18B ）和曾吸煙者（圖 18A ）兩者的資料作為子群組呈現。圖 30 在經修改的意向治療分析中呈現了這種相同資料。如上所述，進行了經修改的意向治療分析。這些資料表明，SAR440340治療導致曾吸煙者的BD前FEV1改善約90 mL，以及現時吸煙者的BD前FEV1改善約20 mL。

圖 19 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD後FEV1自基線的變化。將現時吸煙者（圖 19B ）和曾吸煙者（圖 19A ）兩者的資料作為子群組呈現。圖 34 在經修改的意向治療分析中呈現了這種相同資料。如上所述，進行了經修改的意向治療分析。這些資料表明，SAR440340治療導致曾吸煙者的BD後FEV1改善約60 mL。在BD前和BD後兩者中，曾吸煙者的FEV1百分比變化改善最大（圖 64 ）。

圖 20 呈現了與吸煙狀態和嗜酸性粒細胞子群組兩者的功效結局關係相關的資料。這些資料表明，無論嗜酸性粒細胞子群組如何，在使用SAR440340治療的曾吸煙者中，觀察到預防AECOPD的最高功效。

中度至重度AECOPD事件（主要終點）的年化率在慰劑組中是1.61，並且在依特吉單抗組中是1.30（相對風險[RR] 0.81；95% CI[信賴區間] 0.61至1.07），而在mITT群體中，支氣管擴張劑前FEV1從基線到第16周至第24周的LS平均變化（關鍵次要終點）是0.00 L（使用安慰劑）和0.06 L（使用依特吉單抗）（LS平均差異為0.06；95% CI為0.01至0.10）。AECOPD和FEV1兩者的所有益處都可以由曾吸煙者子群組中更顯著的治療效果來解釋，而互補性現時吸煙者子群組中沒有治療益處。總體AECOPD治療效果是由曾吸煙者子群組中AECOPD相比於安慰劑明顯降低42.5%驅動的（RR 0.58；95% CI 0.39至0.85；到第一次AECOPD事件的時間的HR 0.57；95% CI 0.37至0.88），而在現時吸煙者中未觀察到影響（RR 1.09；95% CI 0.74至1.61；HR 1.15；95% CI 0.75至1.77）。類似地，FEV1治療效果在曾吸煙者的子群組中最為明顯（LS平均差異為0.09；95% CI為0.02至0.15），而在現時吸煙者中沒有治療效果。

雖然對AECOPD的治療效果與嗜酸性粒細胞位準無關，但在嗜酸性粒細胞≥ 250個細胞/mm³ 的患者子群組中，對FEV₁ 的治療效果更高（LS平均差異為0.12；95% CI為0.02至0.21）。

圖 38A 至圖 38D 以圖形方式描繪了SAR440340對血中嗜酸性粒細胞位準的影響。呈現了曾吸煙者中嗜酸性粒細胞的中位數（圖 38A ）和平均值（圖 38B ）百分比變化以及現時吸煙者中嗜酸性粒細胞的中位數（圖 38C ）和平均值（圖 38D ）百分比變化的資料。中度 COPD 相比於重度 COPD 類別中的功效

圖 27A 示出了SAR440340治療組和安慰劑組兩者中，患有中度COPD的參與者中經調整和未經調整的年化中度至重度AECOPD的數據。圖 27B 示出了SAR440340治療組和安慰劑組兩者中，患有重度COPD的參與者中經調整和未經調整的年化中度至重度AECOPD的數據。這些結果表明，基於COPD分類的治療功效沒有顯著差異。

圖 31A 示出了用SAR440340或安慰劑治療的中度COPD參與者的BD前FEV1資料。圖 31B 示出了用SAR440340或安慰劑治療的重度COPD參與者的BD前FEV1資料。這些結果表明，SAR440340導致改善具有較低肺功能的患者的BD前FEV1。

圖 35A 示出了用SAR440340或安慰劑治療的中度COPD參與者的BD後FEV1資料。圖 351B 示出了用SAR440340或安慰劑治療的重度COPD參與者的BD後FEV1資料。這些結果表明，SAR440340導致改善具有較低肺功能的患者的BD後FEV1。聖喬治呼吸問卷（ SGRQ ）

圖 21 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，SGRQ自基線的變化。這些結果表明，SAR440340治療組的SGRQ沒有變化。

如圖 22 所示，依據基線嗜酸性粒細胞位準（高EOS≥ 250 /µl（圖 22B ）相比於低EOS＜ 250 /µl（圖 22A ））分別進行子群組分析。這些結果表明，SAR440340導致高EOS子群組中的SGRQ改善。生物標記物

圖 23 示出了與用SAR440340治療或用安慰劑治療的受試者中的血中嗜酸性粒細胞位準有關的資料。圖 23A 示出了血中嗜酸性粒細胞的平均變化，並且圖 23B 示出了血中嗜酸性粒細胞的中位數百分比變化。圖 23C 示出了在第24周時自基線的百分比變化。這些資料表明，SAR440340治療導致血中嗜酸性粒細胞快速且持續減少，其中中位數變化為約-42%。

圖 24 示出了與用SAR440340治療或用安慰劑治療的受試者中的生物標記物IgE位準有關的資料。圖 24A 示出了IgE位準自基線的平均百分比變化。圖 24B 示出了IgE位準自基線的中位數百分比變化。這些資料表明，SAR440340治療組中IgE位準自基線略有降低。

圖 25 示出了與用SAR440340治療或用安慰劑治療的受試者中的總IL-33和sST2位準有關的資料。圖 25A 示出了總IL-33的平均變化。圖 25B 示出了sST2的平均變化。這些資料表明，SAR440340治療對IL-33有顯著影響，而對sST2則沒有。

圖 40A 至圖 40B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的血中嗜酸性粒細胞的平均變化。在兩組中都觀察到了類似的影響，但在曾吸煙者中觀察到了更大的影響。圖 41A 至圖 41B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的嗜中性粒細胞的平均變化。圖 42A 至圖 42B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的總IL-33的平均變化。圖 43A 至圖 43B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的支氣管擴張劑前（BD前）FeNO的平均變化。圖 44A 至圖 44B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的支氣管擴張劑後（BD後）FeNO的平均變化。曾吸煙者的FEV1百分比變化改善最大。（參見圖 45A 至圖 45B 。）

圖 36 描繪了BD前和BD後FeNO自基線的平均變化，顯示FeNO減少。

下表 10 示出了用於分析主要和次要終點的統計方法。表 10. 功效分析。

終點	統計分析方法
主要 52周內中度至重度AECOPD的發生率。	對於主要功效終點，年化加重率，將使用負二項式回歸模型來評估治療差異。所述模型將包括觀察時期期間(直至第52周)發生的事件總數作為反應變數，並且治療組、基線嗜酸性粒細胞層和區域(合併國家)作為協變數。對數轉換的觀察持續時間將是偏移變數。將使用採用牛頓-拉夫森演算法的最大似然法估計參數。將從所述模型估計每個治療組的年化事件率以及治療與安慰劑之間的比率及其95%信賴區間。在研究藥物過早中止的情況下，次要分析將包括最後一次投予後長達14天的事件。使用相同的方法，將依據基線嗜酸性粒細胞位準(≥ 250 /mm³ 相比於＜ 250 /mm³ )分別進行子群組分析。
次要關鍵次要 FEV1從基線到第16至24周的變化(支氣管擴張劑前*)	關鍵次要終點將使用重複量測混合效應模型(MMRM)方法分析關鍵次要功效終點，支氣管擴張劑前FEV1從基線到第16至24周的平均變化。將比較治療組之間第16、20和24周的基於模型的平均值。因變數是支氣管擴張劑前FEV1在每個時間點自基線的變化。所述模型將包括基線FEV1值、治療組、訪視和治療-訪視相互作用、基線嗜酸性粒細胞層和區域(合併國家)作為協變數。將使用非結構化相關矩陣來類比患者內的相關性。將使用採用牛頓-拉夫森演算法的約束最大似然法估計參數。基於對盲資料的評價和統計分析計畫(SAP)中記錄的最終分析模型，將考慮將另外的協變數(如背景藥物、年齡、身高、性別、種族和吸煙狀況)納入分析模型。將在此模型內進行治療組與安慰劑組之間的比較，並將估計最小平方平均差及其95%信賴區間。在研究藥物過早中止的情況下，主要分析將包括最後一次投予後長達14天的資料。依據基線嗜酸性粒細胞位準(≥ 250 /mm³ 相比於＜ 250 /mm³ )，將使用相同的方法進行子群組分析。
其他次要 FEV1從基線到第24周的變化(支氣管擴張劑後*) 到第一次中度或重度AECOPD的時間	其他次要終點將以與關鍵次要功效終點相同的方式分析FEV1支氣管擴張劑後從基線到第24周的變化。將應用類似的分析方法來分析FEV1(支氣管擴張劑前和支氣管擴張劑後兩者)從基線到第24周後的時間點的變化。將使用將治療、基線嗜酸性粒細胞層和區域(合併國家)作為協變數的Cox回歸模型分析到第一次中度或重度AECOPD的時間。將使用卡普蘭-邁耶(K-M)方法來估計每個組在特定時間點時第一次AECOPD的可能性。將基於對盲資料的評價和SAP中記錄的最終分析模型來考慮另外的協變數。
探索性	將在資料庫鎖定之前完成的統計分析計畫中描述

結果匯總

如下表 11 所匯總，SAR440340使COPD患者的中度至重度加重降低了18%（ns，p = 0.1647），而與參與者的血中嗜酸性粒細胞位準無關。SAR440340在總體群體（低和高嗜酸性粒細胞）中將BD前FEV1提高了60 mL，具有明顯的如下趨勢：高EOS（110 mL）相比於低EOS（20 mL）具有更高的功效，並且起效迅速（4周）。在曾吸煙者中觀察到的對於加重減少和FEV1改善的功效位準有所改善，分別為42%（p = 0.0066）和90 mL（p = 0.0072）。綜上所述，這些資料表明，在護理標準（SOC）（雙重或三重療法）之外，SAR440340可以獨立地具有支氣管擴張劑作用，起效快（主要在高EOS患者中）以及在總體群體中對加重具有預防作用。這些有益作用在曾吸煙者中更為突出，表明香煙煙霧不會造成持續的上皮細胞應激，從而使SAR440340具有更快的修復/疾病改善作用。

SAR440340在數值上降低了AECOPD的年化率（降低了19%），並且還改善了支氣管擴張劑前FEV₁ （改善了0.06 L），但無統計學顯著性。然而，減少AECOPD和改善FEV₁ 的所有潛在益處都可以由曾吸煙者子群組中更明顯的益處（AECOPD率降低45%，並且FEV₁ 改善0.09 L）來解釋，所述子群組約占患者群體的約55%。相比之下，其餘的為現時吸煙者的45%患者在AECOPD率或FEV₁ 方面均未獲益。

儘管子群組分析經常可能產生誤導，但有充分的理由對這些發現充滿信心。最重要的是，總體分析在臨床終點方面具有很強的趨勢（就所有時間點的AECOPD和FEV₁ 量測兩者而言），並且所有這些都可以由描述良好的大子群組中更顯著的益處來解釋，而其餘患者沒有獲益，但沒有出現「負子群組」問題。此外，歸因於所有終點的曾吸煙者的顯著益處的一致性是非常受支持的。

總之，這是證明了生物療法在加入到COPD曾吸煙者的標準療法中時在加重率和肺功能方面的潛在益處的首個研究。

SAR440340在中度至重度COPD患者中顯示出良好的安全性特徵。在治療後，未發現抗藥物抗體（ADA）患者。就事件和嚴重程度而言，SAR440340與安慰劑之間的總體TEAE和SAE是平衡的。最常見的特別關注的不良事件（AESI）是感染和注射部位反應。SAR440340治療組中的感染略多。沒有嚴重的AESI。表 11. 功效和安全性結果的匯總。

治療中出現的不良事件，TEAE；SAE，嚴重不良事件。

下表 12 是SAR440340在COPD總體和曾吸煙者中的功效分析的匯總。下表 13 是SAR440340在COPD總體和現時吸煙者中的功效分析的匯總。呈現了有關加重的相對率降低、BD前和BD後FEV1以及聖喬治呼吸問卷（SGRQ）的資料。表 12. SAR440340 在 COPD 總體和曾吸煙者中的功效分析的匯總。

RRR，相對率降低；BD，支氣管擴張劑；FEV1，1秒用力呼氣容積；SGRQ，聖喬治呼吸問卷；Eo，嗜酸性粒細胞。表 13. SAR440340 在 COPD 總體和現時吸煙者中的功效分析的匯總。

RRR，相對率降低；BD，支氣管擴張劑；FEV1，1秒用力呼氣容積；SGRQ，聖喬治呼吸問卷；Eo，嗜酸性粒細胞。治療和治療後時期的結果

圖 46 示出了核心和治療後時期期間的中度至重度和重度AECOPD。圖 47 示出了核心和治療後時期期間的中度至重度AECOPD和BD前FEV1。BD前FEV1改善在核心和治療後時期期間持續。圖 48A 至圖 48B 示出了總體意向治療（ITT）群體的核心和治療後時期的BD後FEV1和BD前用力肺活量（FVC）變化。在SAR440340治療的患者中，觀察到BD後FEV1和BD前FVC的持續改善，而在安慰劑組中觀察到下降。圖 49A 至圖 49B 示出了曾吸煙者和現時吸煙者的核心和治療後時期中的BD前FEV1。圖 50A 至圖 50B 示出了曾吸煙者和現時吸煙者的核心和治療後時期中的BD後FEV1。與總群體相似，在整個治療後時期都有持續的影響，但在安慰劑組中明顯下降。藥動學（ Pharmacokinetics ， PK ） / 藥效學（ Pharmacodynamics ， PD ）分析

初步的PK/PD分析揭示，用FEV1觀察到的治療反應顯現與PK變化無關。

圖 51 示出了核心和治療後時期期間吸煙子群組的PK/PD。不受科學理論的束縛，現時吸煙者中觀察到的稍低IL-33位準不可能解釋不同的功效。圖 52 示出了核心和治療後時期期間吸煙子群組的血中嗜酸性粒細胞位準。曾吸煙者和現時吸煙者兩者的血中嗜酸性粒細胞水平均降低，其中後者總體上反應遲鈍。圖 53 示出了核心治療時期期間曾吸煙者中與AECOPD相關的臨床結局。觀察到減少的衛生保健資源利用率（HCRU）、呼吸支援療法（例如，氧氣）以及錯過的工作/活動日。

圖 65 進行了ITT群體中PK和FEV1的比較（圖 65 ）。PK下降，如二室PK所預期的。從治療結束（EOT）到研究結束（EOS），FEV1自基線的平均變化保持平穩。在隨訪期間，FEV1自基線的平均變化（積極治療-安慰劑（SOC））的治療效果顯現略有進一步提高，因為對於安慰劑，護理標準（SOC）效果隨時間下降。總體上，FEV1與PK沒有直接的效應關係。效應偏移顯現高度延遲。

進行了ITT群體中EOS和FEV1的比較（圖 66 ）。在隨訪期間，EOS自基線的變化顯示出返回基線的趨勢。

來自所有研究的PK資料均使用二室PK模型建模，所述模型合理地描述了資料。生物利用度估計為53%。體重被鑒定為是影響PK的主要協變數。僅對CL和V2將COPD作為協變數進行測試。鑒定了對V2的影響（COPD降低19%）。其他疾病特異性因素未被鑒定為協變數。

使用標的介導的藥物處置（TMDD）方法對總IL-33相比於時間的關係進行建模。所有研究均包括在所述分析中。將每個個體的PopPK預測PK用於驅動總IL-33動態。基於所述分析，估計KD = 701 nM（95% CI，6.2-7.9），其給出閾值結構-活性關係（SAR）濃度為9.5 mg/L（95% CI，8.3-10.5）以滿足90%的IL-33參與度。（這是基於½定量下限（LLOQ）的基線IL-33假設。）基於計算的閾值，300 mg Q2W、300 mg Q4W和300 mg Q8W可能能夠滿足閾值目標，以實現90%的目標參與度。結論總體上，群體PK建模結果表明體重是影響PK的顯著協變數。PD生物標記物概況（IL-33）相比於PK概況被延遲。隨訪期間，FEV1變化和AECOPD未直接與PK相關；存在顯著延長的延遲效應。主要和次要功效終點

圖 54 示出了經修改的意向治療（mITT）群體、基線嗜酸性粒細胞位準大於或等於250 mm³ 的群體、基線嗜酸性粒細胞位準小於250 mm³ 的群體、曾吸煙者和現時吸煙者的結果。圖 55 示出了在mITT群體中到第一次AECOPD的時間。圖 56 示出了曾吸煙者（左圖）和現時吸煙者（右圖）中到第一次AECOPD的時間。圖 57 示出了mITT群體中BD前FEV1自基線的變化。圖 58 示出了mITT群體中曾吸煙者的BD前FEV1自基線的變化。圖 59 示出了現時吸煙者隨時間的肺功能，作為mITT群體中現時吸煙者的BD前FEV1自基線的變化。

圖 60 示出了第24周的BD後FEV1結果（mITT，基線嗜酸性粒細胞＜ 250或≥ 250/mm3，曾吸煙者/現時吸煙者）。圖 61 示出了mITT群體中隨時間的肺功能。圖 62A 至圖 62B 示出了曾吸煙者和現時吸煙者中隨時間的肺功能。圖 63 示出了安全性群體中血中嗜酸性粒細胞計數（10⁹ /mL）自基線的平均變化。

在這項具有可變治療持續時間的新研究中，包括具有高和低基線嗜酸性粒細胞的患者，SAR440340與中度至重度AECOPD的較低年化率數值、和到第一次中度或重度AECOPD的較長時間數值（與安慰劑相比）、以及mITT群體中從基線到第16至24周的BD前FEV1的標稱改善相關。在具有高基線血中嗜酸性粒細胞計數的患者中，SAR440340治療與從基線到第16至24周的BD前FEV1的標稱改善相關。在mITT的曾吸煙者中，與安慰劑相比，SAR440340與中度或重度AECOPD發生率和到第一次中度或重度AECOPD的時間的標稱改善（與安慰劑相比）以及從基線到第16至24周的BD前FEV1的標稱改善相關。在mITT群體中的當前吸煙者群體中未觀察到這些影響。

SAR440340通常具有良好的耐受性，並具有可接受的安全性特徵。在SAR440340和安慰劑治療組之間，TEAE和SAE的發生率是平衡的。實例 2. 與血清 IL-33 蛋白位準的遺傳關聯性

在兩項獨立的人類遺傳學研究（涉及蓋辛格研究中的大約100,000名受試者，其中包括患有COPD的大約11,000名受試者；以及英國生物樣本庫中的大約450,000名受試者，其中大約11,000名患有COPD）中，評價了一種與哮喘風險降低相關的罕見IL33 LOF（剪接）變異體，以及先前與哮喘風險增加相關的IL33 及其受體IL1RL1 中的兩種常見GOF變異體。在確認與哮喘的預期關聯性後，觀察到與COPD的關聯性相似但較弱。罕見的LOF變異體與COPD幾率降低21%（薈萃分析p = 0.005）相關，以及兩種常見COF變異體與COPD幾率增加相關（單獨（每種變異體的薈萃分析p ＜ 0.05）和合計（趨勢p ＝ 0.0001））（圖 70 ），證明了基因劑量效應，其中GOF變異體遺傳得分的增加賦予了增加的COPD風險。這些關聯性支持評價IL-33阻斷在COPD中的作用。

在先前已進行過基因分型的來自蓋辛格衛生系統（GHS）的437名個體（53%女性）的血清中量測了總IL-33濃度。為了提高檢測與rs146597587關聯性的能力，相對於群體頻率，針對雜合子攜帶者（總共115個）富集樣品。使用來自Meso Scale Discovery（MD, USA）的電化學發光免疫測定法量測IL-33位準。所述方法涉及對樣品進行酸處理以解離與內源性結合配偶體複合的IL-33，從而能夠檢測血清中的總IL-33位準。所述測定法使用生物素化的抗人類IL-33單克隆抗體作為捕獲試劑，並使用重組人類IL-33作為標準品。使用釕標記的抗人類IL-33單克隆抗體檢測捕獲的IL-33。所述測定法對還原形式的IL-33具有特異性，並且在純人血清中的靈敏度為6.25 pg/mL。使用線性回歸測試純合子與雜合子攜帶者之間的IL-33位準差異，其中包括年齡、性別和哮喘病例-對照狀態作為協變數。與嗜酸性粒細胞計數、哮喘和 COPD 的遺傳關聯性

對先前與哮喘風險相關的IL-33途徑中常見功能獲得（GOF）變異體和罕見的功能喪失（LOF）變異體進行了遺傳分析，確定了COPD風險特徵。關聯性分析是根據先前描述的兩項研究（英國生物樣本庫（UKB）和GHS研究）對經遺傳學確認的歐洲血統的個體進行的。 UKB 研究

使用基於秩（rank-based）的逆正態轉換對嗜酸性粒細胞計數（N = 448,848）進行標準化，並使用BOLT-LMM v0.4測試與UKB釋放的估算變異體的關聯性。包括年齡、年齡2、性別、年齡-性別、年齡2-性別和10個具有祖先資訊的主要組分作為協變數。哮喘病例（N = 53,190）是以下個體：(i) 具有自我報告的醫生診斷（資料欄位6152和20002）或哮喘的ICD10代碼（資料欄位41270或GP臨床表中的J45或J46）；和 (ii) 沒有COPD（見下文）、肺氣腫或慢性支氣管炎（基於資料欄位20002、22128至22130）。COPD病例（N = 11,514）是以下個體：(i) 具有自我報告的醫生診斷（資料欄位6152和20002）或COPD的ICD10代碼（J41、J42、J43或J44）；和 (ii) 沒有哮喘（見上文）。哮喘和COPD均使用一組通用對照（N = 271,400）；這些是以下個體：(i) 基於ICD10代碼和資料欄位6152、20002、22126至22130而沒有哮喘、COPD、其他呼吸道或過敏性病症，和 (ii) 如果有肺活量測定資料，FEV1/FVC＞= 0.7，並且預測FEV1百分比＞= 0.8。用SAIGE v0.6 [Zhou 2018]，使用以上列出的相同協變數，進行關聯性分析。 GHS 研究

如對於UKB研究所述，用BOLT-LMM測試了嗜酸性粒細胞計數（N = 100,413）與估算的變異體（參考組：Haplotype Reference Consortium）之間的關聯性。對於具有縱向資料的個體，我們分析了可用觀察值的中位數。對用兩種不同的Illumina陣列（OMNI和GSA）進行基因分型的樣品分別進行了關聯性分析，並使用逆方差薈萃分析組合了結果。哮喘病例（N = 14,829）被定義為具有哮喘而非COPD的ICD10代碼的個體，而COPD病例（N = 10,838）則相反。兩項分析的對照（N = 63,665）為以下個體：(i) 基於ICD10代碼而沒有哮喘、COPD、其他呼吸道或過敏性病症；(ii) 未正在採用治療呼吸道疾病的藥物；和 (iii) 沒有可用的肺活量測定資料，因為發現肺活量測試（無論結局如何）是呼吸道疾病的預測因子。用SAIGE進行了關聯性分析。 UKB 和 GHS 研究的薈萃分析（ Meta-Analysis ）

使用METAL將關聯性結果與逆方差薈萃分析組合。常見變異體（頻率＞ 1%）的基因體膨脹因子（即λ）對於嗜酸性粒細胞計數為1.57，對於哮喘為1.18，並且對於COPD為1.07。LD得分回歸的相應截距為1.21、1.15和1.02。 孟德爾隨機化分析

使用由Burgess等人（Stat Med. 2016;35(11):1880-1906）描述的逆方差加權方法評估了介白素1受體樣1（IL-33R，ST2）的蛋白質位準對疾病風險的因果效應。工具變數是rs10179654（2:102305323:T:G，次要等位基因頻率[MAF] = 48%，位於IL1RL1上游6 Kb）和rs13029918（2:102340831:A:G，MAF = 3%，位於剪接區域），其將IL-33R的血漿位準分別降低0.85（對於G等位基因；P = 10-391）和1.28（對於G等位基因；P = 10-213）個SD單位（Sun (2018) Nature. 558(7708):73-79）。 人類遺傳學研究

為了研究IL-33與COPD之間的關聯性，研究了一種罕見的剪接受體等位基因（rs146597587:C，歐洲人中0.4%頻率），其導致不結合IL-33受體，並使總IL33 mRNA降低40%，並且使哮喘風險降低約50%的截短IL-33同種型（Smith PLoS Genet. 2017;13(3):e1006659）。與非攜帶者相比，雜合子個體的血清IL-33蛋白位準降低46%（圖 67A ），並證實了報告的（同上）外周血嗜酸性粒細胞計數（在英國生物樣本庫研究中-0.26個標準差[SD]單位，-30個細胞/uL）降低（圖 67B ）和防止哮喘（風險降低39%）（圖 67C ）。在一項包括22,352個COPD病例和335,065個對照的薈萃分析中，發現疾病風險降低了21%（優勢比[OR] =0.794，95% CI=0.676-0.933，P=0.0049）（圖 67D ）。

接下來，研究了IL-33的一種常見內含子變異體（rs992969:G，75%頻率），其使支氣管上皮細胞中的總IL-33 mRNA降低4%（Ketelaar J Allergy Clin Immunol. 2020;S0091-6749(20)30680-1），嗜酸性粒細胞計數降低0.09個SD單位(9個細胞/uL)，以及哮喘風險降低13%（圖 68 ）。此等位基因與COPD風險降低3%相關（OR = 0.973，95% CI = 0.950-0.997，P = 0.026）。

最後，研究了兩種常見的變異體，其分別使可溶性IL-33R（ST2，IL-33的誘餌受體）的血漿位準提高了0.85個SD單位（rs10179654:T）和1.28個SD單位（rs13029918:A）（Sun, 同上）。基於使用這兩種變異體作為工具變數的孟德爾隨機化分析，發現可溶性IL-33R位準升高一個SD單位與COPD風險降低3%相關（OR = 0.969，95% CI = 0.948-0.991，P = 0.0061）（圖 69 ）。

遺傳分析證明，IL33 中的LOF與COPD風險降低相關，而IL33途徑中的GOF（IL33 和IL-33受體IL1RL1 ）變異體與風險升高相關。在使用安慰劑和依特吉單抗的隨機化試驗中，AECOPD為1.61和1.30（相對風險[RR] 0.81；95% CI 0.61-1.07），並且最小二乘平均（LSM）支氣管擴張劑前1秒用力呼氣容積（FEV1）到第16至24周的變化分別為0.00 L和0.06 L（LSM差異0.06 L；95% CI 0.01-0.10）。總群體中的AECOPD減少和FEV1改善兩者均由以下來解釋：依特吉單抗在曾吸煙者中的更顯著益處、AECOPD的標稱顯著減少（0.58；0.39-0.85）和FEV1改善（0.09L；0.02-0.15）。現時吸煙者在加重（1.09；0.74-1.61）或FEV1方面沒有顯示出顯著的益處。

總的來說，這些遺傳發現與IL-33阻斷和防止COPD一致。實例 3. 隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組之 3 期研究，以評價 SAR440340 / REGN3500 / 依特吉單抗（抗 IL-33 mAb ）在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）的曾吸煙者（ AERIFY-1 ）中的功效、安全性和耐受性 整體設計

這是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組（3組）的為期52周的3期研究，旨在評估依特吉單抗兩種投予方案對患有中度至重度COPD患者的功效、安全性和耐受性，所述患者為曾吸煙者並且正在接受已建立的雙重（ICS + LABA或LAMA + LABA）或三重控制療法（LAMA + LABA + ICS）。研究治療為在52周治療時期期間，每2周（Q2W）投予依特吉單抗300 mg、每4周（Q4W）投予依特吉單抗300 mg，或皮下（SC）投予匹配的安慰劑。圖 71 以圖形方式描繪了所述研究設計。

主要功效終點是在52周的安慰劑對照治療時期內中度或重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率。研究者記錄了中度加重，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（如肌內（IM）、靜脈內（IV）或口服）和/或抗生素的呼吸道症狀的急性惡化。研究者記錄了重度加重，並將其定義為需要住院治療、在急診室/緊急護理設施中觀察大於24小時或導致死亡的AECOPD。對於應計為兩個單獨事件的中度和重度事件兩者，它們在全身性類固醇/抗生素的任何療程之間相隔至少14天，或者在住院治療的情況下（僅針對重度事件），在出院與再次入院之間相隔14天。

對於功效終點分析，主要群體是意向治療（ITT）群體。除了當前研究中的分析之外，還將使用本實例的匯總資料和在實例4中獲得的資料進一步進行使用三重控制療法的參與者亞群的統計分析。

依據國家（一些國家可能合併在一起）、篩檢血中嗜酸性粒細胞計數（＜ 300個細胞/mm³ 或≥ 300個細胞/mm³ ）和基線時的控制療法（雙重或三重）對隨機化進行分層。為了確保根據控制療法和嗜酸性粒細胞計數的預期分佈入組，對進入每個分層組的參與者數量進行了如下控制和監測： •雙重控制療法（ICS + LABA或LAMA + LABA）：最多大約 35%的參與者。 •嗜酸性粒細胞≥ 300個細胞/mm³ ，大約35%的參與者。

以下概述了研究持續時間： •篩檢期（3至5周）。 •隨機化研究藥物產品（IMP）治療時期（52周）。 •IMP治療後的隨訪期（20周）。

參與者在篩檢（第1A次訪視）前至少3個月已接受了COPD的SoC控制療法，其中在篩檢（第1A次訪視）前≥ 1個月和篩檢期接受了穩定劑量的控制療法，並在整個研究期間保持接受其已建立的COPD的控制藥物，其中用於AECOPD的全身性類固醇和抗生素除外。

滿足納入標準的參與者被隨機分配（1:1:1）到以下IMP治療組之一，投予52周： •依特吉單抗300 mg，按Q2W以單次皮下（SC）注射投予。 •依特吉單抗300 mg，按Q4W以單次SC注射投予，交替投予匹配安慰劑的SC注射（以活性IMP之間的2周間隔）。 •安慰劑，按Q2W以與依特吉單抗匹配的安慰劑的單次SC注射投予。參與者數量：

將大約930名參與者1:1:1隨機分配到3個治療組中。將每組大約310名參與者隨機分配，以接受依特吉單抗300 mg Q2W、依特吉單抗300 mg Q4W，或依特吉單抗的匹配安慰劑。干預組和持續時間：

有3個組： •A組：依特吉單抗300 mg SC Q2W。 •B組：依特吉單抗300 mg SC Q4W。 •C組：匹配安慰劑SC Q2W。

參與者接受治療52周。參與者的類型和疾病特徵：

參與者經醫師診斷為COPD持續至少1年（基於GOLD定義）。

參與者的吸煙史≥ 10包-年，但目前沒有吸煙，並且在篩檢（第1A次訪視）前≥ 6個月戒煙，並打算永久戒煙。在篩檢（第1A次訪視）和本研究期間的每次後續訪視時測試尿液可替甯位準。

參與者患有中度至重度COPD，其中BD後FEV1/FVC比率≤ 0.70，並且在篩檢（第1A次訪視）和基線/隨機化（第2次訪視）時，BD後FEV1%預測≥ 30%且＜ 80%。

在篩檢（第1A次訪視）和基線/隨機化（第2次訪視）時，參與者的COPD評估測試（CAT）得分≥ 10。

參與者具有參與者報告的慢性支氣管炎的體徵和症狀史（在排除了其他慢性咳嗽原因（例如，治療不當的胃食管反流或慢性鼻竇炎；或支氣管擴張的臨床診斷）的參與者中，在篩檢之前的一年中慢性排痰性咳嗽持續至少3個月）。

參與者具有記錄的高加重風險史，定義為在篩檢（第1A次訪視）之前的一年內具有≥ 2次中度或≥ 1次重度加重，其中至少1次加重用全身性皮質類固醇治療。在參與者接受其當前的控制療法時，發生了至少一次加重：研究者記錄了中度加重，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（IM、V或口服）和/或抗生素（然而，單獨使用抗生素並不構成中度加重，除非有文件證明使用抗生素是治療COPD惡化症狀所必需的）的呼吸道症狀的急性惡化；研究者記錄了重度加重，並將其定義為需要住院治療或在急診室/緊急護理設施中觀察＞ 24小時的AECOPD。

參與者在篩檢（第1A次訪視）之前使用SoC控制療法≥ 3個月，並且在篩檢之前至少1個月和篩檢期期間接受穩定劑量的控制療法，包括：雙重療法（即，ICS + LABA或LAMA + LABA）或三重療法（即，LAMA + LABA + ICS）。一種或多種研究干預： 一種或多種研究藥物產品

在預灌裝注射器中提供了無菌依特吉單抗或匹配安慰劑，用於SC投予。每個預灌裝注射器均含有2 mL的可遞送體積，其中的依特吉單抗濃度為150 mg/mL或0 mg/mL。 •調配物：2 mL注射溶液（150 mg/mL）。 •投予途徑：皮下（SC）。 •劑量方案：所有參與者均接受Q2W投予，以維持盲態。Q4W的參與者將接受交替劑量的IMP和安慰劑。 一種或多種非研究藥物產品

參與者繼續進行其已建立的控制療法。 •調配物：乾粉吸入器（DPI）、定量吸入器（MDI）或霧化器。 •投予途徑：口服吸入LAMA、LABA、ICS、ICS + LABA， LAMA + LABA，或LAMA + LABA + ICS。 •劑量方案：按照處方。 緩解藥物（阿布特諾 / 沙丁胺醇、左阿布特諾 / 左旋沙丁胺醇、異丙托溴銨、異丙托銨 / 阿布特諾）

在研究期間，參與者可以根據需要投予阿布特諾/沙丁胺醇、左阿布特諾/左旋沙丁胺醇、異丙托溴銨或異丙托銨/阿布特諾作為緩解藥物。 •調配物：DPI、MDI、霧化器。 •一種或多種投予途徑：口服吸入、霧化。 •劑量方案：根據需要，按照處方。統計考慮 : 主要終點：

根據ITT原則，對52周安慰劑對照治療時期期間中度或重度AECOPD的年化率進行主要分析。主要被估量是治療方略被估量。包括了52周治療時期期間的所有中度或重度AECOPD事件，並且觀察持續時間是從隨機化到第28次訪視（52周）。要求並鼓勵永久中止IMP的參與者返回診所進行所有剩餘的研究訪視，在計畫的52周治療時期期間的所有脫離治療的中度或重度AECOPD都將被包括在主要分析中。類似地，如果參與者在52周治療時期結束前退出研究，則直到最後一次接觸日期之前所有觀察到的中度或重度AECOPD事件都將被包括在所述分析中，並且在這種情況下，觀察持續時間是從隨機化到最後一次接觸日期。對於研究中止後直至第52周可能發生的未觀察到的事件，不進行插補。將使用負二項式回歸模型分析中度或重度AECOPD的年化率。所述模型將包括在治療時期期間（直至第52周）發生的中度或重度AECOPD事件的總數作為反應變數，其中治療組（安慰劑、依特吉單抗300 mg SC Q2W、依特吉單抗300 mg SC Q4W）、區域（合併國家）、篩檢嗜酸性粒細胞層（＜ 300個細胞/mm³ ，≥ 300個細胞/mm³ ）、控制療法（雙重、三重）層、基線疾病嚴重程度（作為%預測的支氣管擴張劑後（BD）FEV1用作連續變數）、以及研究前一年內重度AECOPD事件的總數（0或≥ 1）作為協變數。

對數轉換的觀察持續時間將是偏移變數。與安慰劑的治療比較是使用逐步降低程式進行的，以首先將依特吉單抗300 mg SC Q2W與安慰劑進行比較。只有當比較具有統計學顯著性時，才能進行依特吉單抗300 mg SC Q4W與安慰劑的比較。

這個被估量比較了隨機分配給依特吉單抗方案與安慰劑的參與者的中度或重度AECOPD的發生率，無論參與者實際接受何種治療或是否依從所述治療方案。其評估了治療方略或策略相對於安慰劑的益處。將從負二項式模型得出每個治療組及其雙側95%信賴區間（CI）的估計年化事件率。還將提供每種依特吉單抗方案相比於安慰劑的事件率比（RR），以及相應的雙側95% CI和p值。

還進行了一項治療中分析，以評估依特吉單抗的功效，不包括參與者未按照方案依從治療方案時量測的資料，並且所述治療中分析用於估計當依從依特吉單抗治療時的獲益。在此分析中，僅包括在治療中時期期間（從第一次投予IMP到最後一次投予IMP + 14天）觀察到的AECOPD事件。所述分析不包括過早中止治療的參與者的脫離治療事件。使用具有如主要分析中指定的相同協變數集的負二項式模型。此模型包括在治療中時期期間發生的中度或重度AECOPD作為反應變數，並且治療時期的對數變換持續時間是偏移變數。此方法定義了用以評價依特吉單抗治療功效的被估量。 次要終點： BD前FEV1在第52周時自基線的變化

第52周時BD前FEV1自基線的變化的主要分析用於評估依特吉單抗對肺功能的功效。使用重複量測混合效應模型（MMRM）方法分析了第52周時BD前FEV1自基線的變化。所述模型包括直至第52周的BD前FEV1值自基線的變化作為反應變數，以及治療、年齡（連續變數（年））、性別、基線身高（連續變數）、區域（合併國家）、篩檢嗜酸性粒細胞層、控制療法層（雙重或三重）、訪視、治療-訪視相互作用、以及基線BD前FEV1值（連續變數）和基線BD前FEV1-訪視相互作用作為協變數。要求並鼓勵在第52周之前中止IMP的參與者返回診所進行所有剩餘的研究訪視，並將直至第52周測得的額外脫離治療的BD前FEV1值包括在所述分析中。對於在第52周之前退出研究的參與者，在研究中止或最後一次接觸後，BD前FEV1值將缺失。對於此分析中的缺失值，不進行插補。這個被估量比較了隨機分配給依特吉單抗方案的參與者相比於隨機分配給安慰劑組的參與者的BD前FEV1自基線的變化，而與參與者實際接受的治療無關。其評估了治療方略或策略相對於安慰劑的益處。

使用非結構化相關矩陣來類比參與者內誤差。使用採用牛頓-拉夫森演算法的約束最大似然法估計參數。從混合效應模型得出第52周時BD前FEV1自基線變化的治療比較的統計推斷。提供了自基線的最小二乘（LS）平均變化差異、相應的95% CI和p值，用於比較每種依特吉單抗方案與安慰劑。

為了評估參與者按照指示依從研究治療時的治療效果，使用與主要BD前FEV1分析中相似的MMRM模型（包括相同的協變數集和估計演算法）分析了治療中BD前FEV1量測值。所述模型包括直至第52周的BD前FEV1值自基線的治療中變化作為反應變數。如果在最後一次投予日期 + 14天之時或之前量測，則BD前FEV1值被視為治療中。 AECOPD

在52周的安慰劑對照治療時期內確定到第一次中度或重度AECOPD的時間。在52周的安慰劑對照治療時期內確定重度AECOPD的年化率。在52周的安慰劑對照治療時期內確定到第一次重度AECOPD的時間。在52周的安慰劑對照治療時期內確定皮質類固醇治療的AECOPD的年化率。呼吸道症狀

在第52周時確定E-RS:COPD（COPD呼吸道症狀評價）總得分自基線的變化。 FEV1斜率

在4-12周後確定BD後FEV1（L）自基線的變化率（BD後FEV1斜率）。通過SGRQ評估的HRQoL

在第52周確定聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分自基線的變化。在第52周確定SGRQ總得分自基線降低至少4分的參與者比例。安全性和耐受性

確定了導致永久性治療中止的治療中出現的不良事件（TEAE）、特殊關注的不良事件（AESI）、嚴重不良事件（SAE）和不良事件（AE）的發生率。在治療中出現的時期中確定可能具有臨床顯著性的實驗室測試、生命體徵和ECG異常的發生率。藥動學（PK）概況

從基線到研究結束，確定了血清中功能性依特吉單抗的濃度。免疫原性

在整個研究中，確定了治療中出現的抗依特吉單抗抗體反應的發生率。第三 / 探索性終點： 衛生保健利用

在52周的安慰劑對照治療時期內，確定了衛生保健資源利用的年化天數。死亡率預測因子

確定了與AECOPD相關的ER年化數量和住院天數。在第52周時確定了體重指數、氣流阻塞、呼吸困難和運動能力（BODE）指數得分降低＞ 1分（=改善）的參與者比例。肺功能

在第52周時確定了BD前FEV1改善≥ 100 mL的參與者比例。在第24周時確定了BD前FEV1改善≥ 100 mL的參與者比例。減少口服皮質類固醇和抗生素使用

確定了在52周內接受口服皮質類固醇和抗生素的天數。呼吸道生命體徵

在第52周時確定了靜息氧飽和度自基線的變化。生物標記物

在第4、8、12、24、36和52周確定了血中嗜酸性粒細胞位準和嗜中性粒細胞位準自基線的變化。在第4、12、24和52周時確定了總血液IL-33和血液C反應蛋白（CRP）自基線的變化。基因表現和遺傳因素

可以進行藥物基因體學分析、DNA採樣和RNA採樣。實例 4. 隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組之 3 期研究，以評價 SAR440340 / REGN3500 / 依特吉單抗（抗 IL-33 mAb ）在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）的曾吸煙者（ AERIFY-2 ）中的功效、安全性和耐受性 整體設計

這是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組且為期52周的3期研究，以評估依特吉單抗在兩個隊列中的功效、安全性和耐受性。一個隊列由為曾吸煙者（主要群體）的中度至重度COPD參與者組成（圖 71 ），並且一個隊列由為現時吸煙者（次要群體）的中度至重度COPD參與者組成（圖 72 ）。來自這兩個隊列的所有參與者均接受已建立的三重（LAMA + LABA + ICS）或雙重控制療法（LAMA + LABA或ICS + LABA）。曾吸煙者隊列中的研究目的是評價兩種依特吉單抗投予方案的功效，並評估其安全性和耐受性。曾吸煙者的研究治療為在52周隨機化治療時期期間（三個治療組），每2周（Q2W）皮下投予依特吉單抗300 mg、每4周（Q4W）皮下投予依特吉單抗300 mg、或皮下投予匹配的安慰劑。此外，所述研究還估計了與現時吸煙者隊列中的匹配安慰劑相比，依特吉單抗的300 mg Q2W投予方案的功效、安全性和耐受性。現時吸煙者的研究治療為在52周隨機化治療時期期間（2個治療組），Q2W皮下投予依特吉單抗300 mg、或皮下投予匹配的安慰劑。

主要功效終點是曾吸煙者在52周的安慰劑對照治療時期內中度或重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率。研究者將記錄中度加重，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（如肌內（IM）、靜脈內（IV）或口服）和/或抗生素的呼吸道症狀的急性惡化。研究者記錄了重度加重，並將其定義為需要住院治療、在急診室/緊急護理設施中觀察大於24小時或導致死亡的AECOPD。對於應計為兩個單獨事件的中度和重度事件兩者，它們在全身性類固醇/抗生素的任何療程之間相隔至少14天，或者在住院治療的情況下（僅針對重度事件），在出院與再次入院之間相隔14天。

對於功效終點分析，主要群體是曾吸煙者隊列的意向治療（ITT）群體。

對曾吸煙者隊列（cohort）（其是主要群體）和現時吸煙者隊列（其是次要群體）分別進行了隨機化。

對於曾吸煙者隊列（主要群體），依據國家（一些國家可能合併在一起）、篩檢血中嗜酸性粒細胞計數（＜ 300個細胞/mm3或≥ 300/mm³ ）和基線時的控制療法（雙重或三重），使用互動式語音反應系統（IVRS）/互動式網路反應系統（IWRS）對參與者隨機化（依特吉單抗300 mg Q2W、依特吉單抗300 mg Q4W、或匹配的安慰劑）進行分層。對進入每個分層組的參與者數量進行了如下控制和監測： •雙重控制療法（LAMA + LABA或ICS + LABA）：最多大約35% 的參與者。 •嗜酸性粒細胞≥ 300個細胞/mm³ ，大約35%的參與者。

對於現時吸煙者隊列（次要群體），依據國家（一些國家可能合併在一起）、篩檢血中嗜酸性粒細胞計數（＜ 300個細胞/mm³ 或≥ 300個細胞/mm³ ）和基線時的控制療法（雙重或三重），以相同方式對參與者隨機化（依特吉單抗300 mg Q2W或匹配的安慰劑）進行分層（IVRS/IWRS）。對進入每個分層組的參與者數量進行了如下控制和監測： •雙重控制療法（LAMA + LABA或ICS + LABA）：最多大約35%的參與者。 •嗜酸性粒細胞≥ 300個細胞/mm³ ，大約35%的參與者。

參與者在篩檢（第1A次訪視）前至少3個月已接受了COPD的SoC控制療法，其中在篩檢（第1A次訪視）前≥ 1個月和篩檢期期間接受了穩定劑量的控制療法。在整個研究期間，參與者保持接受其已建立的COPD的控制藥物，其中用於AECOPD的全身性類固醇和抗生素除外。

滿足資格標準的曾吸煙者參與者被隨機分配（1:1:1）到以下IMP治療組之一，投予52周： •依特吉單抗300 mg，按Q2W以單次皮下（SC）注射投予。 •依特吉單抗300 mg，按Q4W以單次SC注射投予，交替投予匹配安慰劑的SC注射（以活性IMP之間的2周間隔）。 •與依特吉單抗匹配的安慰劑，按Q2W以單次SC注射投予。

滿足資格標準的現時吸煙者參與者將被隨機分配（1:1）到以下IMP治療組之一，投予52周： •依特吉單抗300 mg，按Q2W以單次SC注射投予。 •與依特吉單抗匹配的安慰劑，按Q2W以單次SC注射投予。參與者數量：

在這項3期研究中，大約總共1170名為曾吸煙者（n = 930）或現時吸煙者（n = 240）的參與者入選並分別被隨機分配到不同隊列中。將大約930名曾吸煙者參與者1:1:1隨機分配到3個治療組中。將每組大約310名參與者隨機分配，以接受依特吉單抗300 mg Q2W、依特吉單抗300 mg Q4W，或依特吉單抗的匹配安慰劑。大約240名現時吸煙者參與者被隨機分組，其中每組120名參與者接受依特吉單抗300 mg Q2W或依特吉單抗的匹配安慰劑。干預組和持續時間：

對於曾吸煙者，有3個治療組： •A組：依特吉單抗300 mg SC Q2W。 •B組：依特吉單抗300 mg SC Q4W。 •C組：匹配安慰劑SC Q2W。參與者將接受治療52周。

對於現時吸煙者，有2個治療組： •A組：依特吉單抗300 mg SC Q2W •B組：匹配安慰劑SC Q2W 參與者將接受治療52周。參與者的類型和疾病特徵：

參與者經醫師診斷為COPD持續至少1年（基於GOLD定義）。參與者的吸煙史≥ 10包-年。

對於曾吸煙者：參與者報告說，他們目前沒有吸煙，並且在篩檢（第1A次訪視）前≥ 6個月戒煙，並打算永久戒煙。在篩檢（第1A次訪視）和本研究期間的每次後續訪視時測試尿液可替甯位準。

對於現時吸煙者：參與者報告說，他們目前在篩檢（第1A次訪視）時吸煙（參與者在過去七天期間平均每天吸至少一根香煙），並且目前在篩檢（第1A次訪視）時或篩檢期期間未參與或計畫發起戒煙干預。

參與者報告慢性支氣管炎的體徵和症狀史（在排除了其他慢性咳嗽原因（例如，治療不當的胃食管反流或慢性鼻竇炎；或支氣管擴張的臨床診斷）的參與者中，在篩檢之前的一年中慢性排痰性咳嗽持續至少3個月）。

參與者具有記錄的高加重風險史，定義為在篩檢（第1A次訪視）之前的一年內具有≥ 2次中度或≥ 1次重度加重，其中至少1次加重用全身性皮質類固醇治療。在參與者接受其當前的控制療法時，發生了至少1次加重：研究者記錄了中度加重，並將其定義為需要全身性皮質類固醇（IM、IV或口服）和/或抗生素（然而，單獨使用抗生素並不構成中度加重，除非有文件證明使用抗生素是治療COPD惡化症狀所必需的）的呼吸道症狀的急性惡化；研究者記錄了重度加重，並將其定義為需要住院治療或在急診室/緊急護理設施中觀察＞ 24小時的AECOPD。

參與者在篩檢（第1A次訪視）之前使用SoC控制療法≥ 3個月，並且在篩檢之前至少1個月和篩檢期期間接受穩定劑量的控制療法，包括：雙重療法（即，LAMA + LABA或ICS + LABA）或三重療法（即，LAMA + LABA + ICS）。一種或多種研究干預： 一種或多種研究藥物產品

將在預灌裝注射器中提供無菌依特吉單抗或匹配安慰劑，用於SC投予。每個預灌裝注射器均含有2 mL的可遞送體積，其中的依特吉單抗濃度為150 mg/mL（活性）或0 mg/mL（安慰劑）。 •調配物：2 mL注射溶液（150 mg/mL） •投予途徑：SC •劑量方案：所有參與者均將接受Q2W投予，以維持盲態。接受Q4W投予方案的曾吸煙者參與者接受交替劑量的活性IMP和安慰劑Q2W。 一種或多種非研究藥物產品

參與者繼續進行其已建立的控制療法。 •調配物：乾粉吸入器（DPI）、定量吸入器（MDI）或霧化器。 •投予途徑：口服吸入LAMA、LABA、ICS、LAMA + LABA， ICS + LABA，或LAMA + LABA + ICS。 •劑量方案：按照處方。 緩解藥物（阿布特諾 / 沙丁胺醇、左阿布特諾 / 左旋沙丁胺醇、異丙托溴銨、異丙托銨 / 阿布特諾）

將根據ITT原則，對曾吸煙者中52周安慰劑對照治療時期期間中度或重度AECOPD的年化率進行主要分析。主要被估量是治療方略被估量。包括了52周治療時期期間的所有中度或重度AECOPD事件，並且觀察持續時間將是從隨機化到第28次訪視（52周）。要求並鼓勵永久中止IMP的參與者返回診所進行所有剩餘的研究訪視，在計畫的52周治療時期期間的所有脫離治療的中度或重度AECOPD都將被包括在主要分析中。類似地，如果參與者在52周治療時期結束前退出研究，則直到最後一次接觸日期之前所有觀察到的中度或重度AECOPD事件都將被包括在所述分析中，並且在這種情況下，觀察持續時間將是從隨機化到最後一次接觸日期。對於研究中止後直至第52周可能發生的未觀察到的事件，將不進行插補。使用負二項式回歸模型分析中度或重度AECOPD的年化率。所述模型包括在治療時期期間（直至第52周）發生的中度或重度AECOPD事件的總數作為反應變數，其中治療組（安慰劑、依特吉單抗300 mg SC Q2W、依特吉單抗300 mg SC Q4W）、區域（合併國家）、篩檢嗜酸性粒細胞層（＜ 300個細胞/mm³ ，≥ 300個細胞/mm³ ）、控制療法（雙重、三重）層、基線疾病嚴重程度（作為%預測的支氣管擴張劑後（BD）FEV1用作連續變數）、以及研究前1年內重度AECOPD事件的總數（0或≥ 1）作為協變數。對數轉換的觀察持續時間將是偏移變數。與安慰劑的治療比較將使用逐步降低的程式進行，以首先比較依特吉單抗300 mg SC Q2W與安慰劑；僅在統計學上顯著的情況下，才可以進行依特吉單抗300 mg SC Q4W與安慰劑的比較。

這個被估量比較了隨機分配給依特吉單抗方案與安慰劑的參與者的中度或重度AECOPD的發生率，無論參與者實際接受何種治療或是否依從所述治療方案。其評估了治療方略或策略相對於安慰劑的益處。從負二項式模型得出每個治療組及其雙側95%信賴區間（CI）的估計年化事件率。還提供了每種依特吉單抗方案相比於安慰劑的事件率比（RR），以及相應的雙側95% CI和p值。

進行了一項治療中分析，以評估依特吉單抗的功效，不包括參與者未按照方案依從治療方案時量測的資料，並且所述治療中分析用於估計當依從依特吉單抗治療時的獲益。在此分析中，僅包括在治療中時期期間（從第一次投予IMP到最後一次投予IMP + 14天）觀察到的AECOPD事件。所述分析將不包括過早中止治療的參與者的脫離治療事件。使用具有如主要分析中指定的相同協變數集的負二項式模型。此模型包括在治療中時期期間發生的中度或重度AECOPD作為反應變數，並且治療時期的對數變換持續時間將是偏移變數。此方法定義了用以評價依特吉單抗治療功效的被估量。 次要終點： BD前FEV1在第52周時自基線的變化

第52周時BD前FEV1自基線的變化的主要分析用於評估依特吉單抗對曾吸煙者肺功能的功效。使用重複量測混合效應模型（MMRM）方法分析了第52周時BD前FEV1自基線的變化。所述模型包括直至第52周的BD前FEV1值自基線的變化作為反應變數，以及治療、年齡（連續變數（年））、性別、基線身高（連續變數）、區域（合併國家）、篩檢嗜酸性粒細胞層、控制療法層（雙重或三重）、訪視、治療-訪視相互作用、以及基線BD前FEV1值（連續變數）和基線BD前FEV1-訪視相互作用作為協變數。將要求並鼓勵在第52周之前中止IMP的參與者返回診所進行所有剩餘的研究訪視，並將直至第52周測得的額外脫離治療的BD前FEV1值包括在所述分析中。對於在第52周之前退出究的參與者，在研究中止或最後一次接觸後，BD前FEV1值將缺失。對於此分析中的缺失值，不進行插補。這個被估量比較了隨機分配給依特吉單抗方案的參與者相比於隨機分配給安慰劑組的參與者的BD前FEV1自基線的變化，而與參與者實際接受的治療無關。其評估了治療方略或策略相對於安慰劑的益處。

為了評估參與者按照指示依從研究治療時的治療效果，使用與主要BD前FEV1分析中相似的MMRM模型（包括相同的協變數集和估計演算法）分析了治療中BD前FEV1量測值。所述模型包括直至第52周的BD前FEV1值自基線的治療中變化作為反應變數。如果在最後一次投予日期 + 14天之時或之前量測，則BD前FEV1值被視為治療中。肺功能 - 曾吸煙者

在第52周時確定BD前FEV1自基線的變化。在第52周時確定BD後FEV1自基線的變化。在第24周時確定BD前FEV1自基線的變化。 AECOPD - 曾吸煙者

在52周的安慰劑對照治療時期內確定到第一次中度或重度AECOPD的時間。重度AECOPD - 曾吸煙者

在52周的安慰劑對照治療時期內確定重度AECOPD的年化率。在52周的安慰劑對照治療時期內確定到第一次重度AECOPD的時間。皮質類固醇治療的AECOPD - 曾吸煙者

在52周的安慰劑對照治療時期內確定皮質類固醇治療的AECOPD的年化率。呼吸道症狀- 曾吸煙者

在第52周時確定E-RS:COPD總得分自基線的變化。 FEV1斜率 - 曾吸煙者

在4至12周後確定BD後FEV1（L）自基線的變化率（BD後FEV1斜率）。通過SGRQ評估的HRQoL - 曾吸煙者

在第52周時確定SGRQ總得分自基線的變化。在第52周確定SGRQ總得分自基線降低至少四分的參與者比例。安全性和耐受性 - 曾吸煙者

確定了導致永久性治療中止的TEAE、AESI、SAE和AE的發生率。在治療中出現的時期中確定可能具有臨床顯著性的實驗室測試、生命體徵和ECG異常的發生率。 PK概況 - 曾吸煙者

從基線到研究結束，確定了血清中功能性依特吉單抗的濃度。免疫原性 - 曾吸煙者

在整個研究中，確定了治療中出現的抗依特吉單抗抗體反應的發生率。 AECOPD - 現時吸煙者

在52周的安慰劑對照治療時期內確定中度或重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率。肺功能 - 現時吸煙者

在第52周時確定BD前FEV1自基線的變化。安全性和耐受性 - 現時吸煙者

確定了導致永久性治療中止的TEAE、AESI、SAE和AE的發生率。確定了治療中出現的時期中可能具有臨床顯著性的實驗室、生命體徵和ECG異常的發生率。 PK概況 - 現時吸煙者

從基線到研究結束，確定了血清中功能性依特吉單抗的濃度。免疫原性 - 現時吸煙者

在整個研究中，確定了治療中出現的抗依特吉單抗抗體反應的發生率。第三 / 探索性終點： 衛生保健利用 - 曾吸煙者

在52周的安慰劑對照治療時期內，確定了衛生保健資源利用的年化天數。死亡率預測因子 - 曾吸煙者

確定了與AECOPD相關的ER年化數量和住院天數。在第52周時確定了BODE指數得分降低＞ 1分（= 改善）的參與者比例。肺功能 - 曾吸煙者

在第52周時確定了BD前FEV1改善≥ 100 mL的參與者比例。減少口服皮質類固醇和抗生素使用 - 曾吸煙者

確定了在52周內接受口服皮質類固醇和抗生素的天數。呼吸道生命體徵 - 曾吸煙者

在第52周時確定了靜息氧飽和度自基線的變化。生物標記物 - 曾吸煙者

在第4、8、12、24、36和52周確定了血中嗜酸性粒細胞位準和嗜中性粒細胞位準自基線的變化。在第4、12、24和52周時確定了總血液IL-33位準和血液CRP位準自基線的變化。基因表現和遺傳因素 - 曾吸煙者和現時吸煙者

可以進行藥物基因體學分析、DNA採樣和RNA採樣。

無

圖 1以圖形方式描繪了本文實例1所述的臨床研究，示出了患者處置、隨機化以及旨在評估SAR440340在中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中的功效、安全性和耐受性的研究結果。星號表示治療時間點，由以下組成：兩次分別注射1.5 mL的SAR440340或安慰劑。可變治療時期由完成52周治療持續時間或最後一名完成計畫治療的患者的治療結束（EOT訪視）決定，以較早者為准。所有患者均應接受至少24周的治療。治療結束（EOT）訪視應在最後一次投予研究藥物產品（IMP）後2周進行。研究結束（EOS）訪視應在最後一次投予IMP後20周進行。

圖 2A 至圖 2C 描繪了與加重史有關的基線疾病特徵。圖 2A 示出了過去一年核心資料中，中度或重度的COPD急性加重（AECOPD）的數量。圖 2B 示出了過去一年核心資料中，中度AECOPD加重的數量。圖 2C 示出了過去一年核心資料中，重度AECOPD加重的數量。

圖 3A 至圖 3E 描繪了與吸煙有關的基線疾病特徵。圖 3A 示出了安慰劑和SAR440340組中的吸煙史。圖 3B 示出了具有高血中嗜酸性粒細胞位準（EOS ≥ 250 / mm3）的亞群中安慰劑和SAR440340組的吸煙狀況。圖 3D 示出了具有低血中嗜酸性粒細胞位準（EOS ＜ 250 / mm³ ）的亞群中安慰劑和SAR440340組的吸煙狀況。圖 3C 示出了安慰劑和SAR440340組中的每年總包數。圖 3E 示出了安慰劑和SAR440340組中曾吸煙者自戒煙以來的年數。

圖 4A 至圖 4C 描繪了與背景藥物有關的基線疾病特徵，表明大多數患者正在接受含吸入性皮質類固醇（ICS）的方案。圖 4A 示出了安慰劑和SAR440340組中背景藥物的匯總。圖 4B 示出了安慰劑和SAR440340組中參加含ICS方案的參與者數量。圖 4C 示出了在參加含ICS方案的那些參與者中的吸入性皮質類固醇劑量。

圖 5A 至圖 5C 描繪了與血中嗜酸性粒細胞位準有關的基線疾病特徵。圖 5A 示出了篩檢時的血中嗜酸性粒細胞位準。圖 5B 示出了基線血中嗜酸性粒細胞位準。圖 5C 示出了安慰劑組參與者、SAR40340治療組參與者和總參與者中的平均基線嗜酸性粒細胞計數。圖 5C 還示出了安慰劑和SAR440340的基線平均血中嗜酸性粒細胞計數，以及在第2次訪視時與他們在第1次訪視時篩檢的各自嗜酸性粒細胞計數相比，具有高或低基線嗜酸性粒細胞位準的參與者的百分比。

圖 6 示出了安慰劑和SAR440340治療組中，中度至重度AECOPD加重的年化率。SAR440340治療導致包括具有高和低嗜酸性粒細胞位準的參與者的組合組別中的AECOPD加重減少了約18%。

圖 7A 至圖 7B 描繪了中度至重度AECOPD加重的年化率。圖 7A 示出了具有低血中嗜酸性粒細胞計數（EOS ＜ 250）的參與者中的經調整的年化中度至重度AECOPD加重。圖 7B 示出了具有高血中嗜酸性粒細胞計數（EOS ≥ 250）的參與者中的經調整的年化中度至重度AECOPD加重率。SAR440340治療導致AECOPD加重的減輕程度相似，而與基線EOS計數無關（低：15%相較於高：20%）。

圖 8 描繪了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，到第一次中度至重度AECOPD加重的時間的統計分析。觀察到，到第一次中度至重度AECOPD事件的時間相對減少了17%。

圖 9A 至圖 9B 描繪了到第一次中度至重度AECOPD所花費的時間的統計分析。圖 9A 示出了在低嗜酸性粒細胞子群組（EOS ＜ 250）中，到第一次中度至重度AECOPD加重所花費的時間。圖 9B 示出了在高嗜酸性粒細胞子群組（EOS ≥ 250）中，到第一次中度至重度AECOPD加重所花費的時間。

圖 10 描繪了安慰劑組和SAR40340治療組（高和低EOS）中從基線到第16至24周的BD前FEV1最小均方變化。SAR440340將支氣管擴張劑前（BD前）1秒用力呼氣容積（FEV1）提高了60 mL。

圖 11 以圖形方式描繪了從基線到第48周的BD前FEV1平均變化。SAR440340對BD前FEV1具有快速且持續的作用。

圖 12A 至圖 12B 描繪了在高和低嗜酸性粒細胞位準子群組中，從基線到第16至24周的BD前FEV1變化。圖 12A 示出了在低嗜酸性粒細胞組（EOS ＜ 250）中，相比於安慰劑，從基線到第16至24周的BD前FEV1變化。圖 12B 示出了在高嗜酸性粒細胞組（EOS ≥ 250）中，相比於安慰劑，從基線到第16至24周的BD前FEV1變化。SAR440340在高EOS子群組中將BD前FEV1提高了110 mL。

圖 13A 至圖 13B 以圖形方式描繪了對於高嗜酸性粒細胞位準組從基線到第44周（圖 13B ）以及對於低嗜酸性粒細胞位準組從基線到第48周（圖 13A ）的BD前FEV1平均變化。SAR440340治療導致高EOS子群組中肺功能的快速且持續改善。

圖 14A 至圖 14B 描繪了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD後FEV1從基線到第24周的變化。圖 14A 示出了在第24周時相比於安慰劑的BD後FEV1平均值。圖 14B 示出了相比於安慰劑，BD後從基線到第52周的平均變化。在SAR440340組中，對BD後FEV1有適度的影響。

圖 15A 至圖 15B 描繪了在高和低嗜酸性粒細胞子群組中，從基線到第24周的BD後FEV1變化。圖 15A 示出了在低嗜酸性粒細胞組（EOS ＜ 250）中，第24周的BD後FEV1。圖 15B 示出了在高嗜酸性粒細胞組（EOS ≥ 250）中，第24周的BD後FEV1。高EOS子群組中的BD後FEV1改善了70 mL。

圖 16A 至圖 16B 描繪了從基線到第24周的FEV1平均變化。圖 16A 示出了在低嗜酸性粒細胞組（EOS ＜ 250）中，相比於安慰劑，從基線到第24周的FEV1平均變化。圖 16B 示出了在高嗜酸性粒細胞組（EOS ≥ 250）中，相比於安慰劑，從基線到第24周的FEV1平均變化。SAR440340在高EOS組中顯示BD後FEV1有朝向早期和持續改善的趨勢。

圖 17A 至圖 17B 描繪了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，中度至重度AECOPD加重的累積率和年化率。將現時吸煙者（圖 17B ）和曾吸煙者（圖 17A ）兩者的資料作為子群組呈現。SAR440340治療導致曾吸煙者的經調整的年化AECOPD降低了42%。

圖 18A 至圖 18B 示出了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD前FEV1自基線的變化。將現時吸煙者（圖 18B ）和曾吸煙者（圖 18A ）兩者的資料作為子群組呈現。SAR440340導致BD前FEV1改善了90 mL。

圖 19A 至圖 19B 描繪了在用SAR440340治療或用安慰劑治療的高和低嗜酸性粒細胞受試者的組合組別中，BD後FEV1自基線的變化。將現時吸煙者（圖 19B ）和曾吸煙者（圖 19A ）兩者的資料作為子群組呈現。SAR440340導致改善曾吸煙者的BD後FEV1。

圖 20 描繪了功效結局與吸煙狀態和嗜酸性粒細胞位準的關係。不論EOS位準如何，在使用SAR440340治療的曾吸煙者中，觀察到預防AECOPD的最大功效。

圖 21 示出了在具有高和低嗜酸性粒細胞位準的參與者的組合組別中，聖喬治呼吸問卷（SGRQ）得分自基線的變化，顯示在SAR440340治療後SGRQ沒有變化。

圖 22A 至圖 22B 描繪了高和低嗜酸性粒細胞子群組中SGRQ自基線的變化，顯示SAR440340導致高嗜酸性粒細胞子群組中SGRQ的改善。圖 22A 示出了在低嗜酸性粒細胞組（EOS ＜ 250）中，從基線到第52周的SGRQ變化。圖 22B 示出了在高嗜酸性粒細胞組（EOS ≥ 250）中，從基線到第36周的SGRQ變化。

圖 23A 至圖 23D 示出了從基線到第24周血中嗜酸性粒細胞的變化。圖 23A 示出了從基線到第52周血中嗜酸性粒細胞的平均變化。圖 23B 示出了從基線到第52周血中嗜酸性粒細胞的中位數百分比變化。圖 23C 示出了在第24周時自基線的百分比變化。這些資料表明，SAR440340治療導致血中嗜酸性粒細胞快速且持續減少，其中中位數變化為約-42%。圖 26D 示出了在第24周時自基線的絕對變化（平均變化為-10⁷ / mm³ ）。

圖 24A 至圖 24B 描繪了IgE的平均和中位數百分比變化，顯示在SAR440340組中，IgE位準自基線略有降低。圖 24A 示出了IgE的平均變化。圖 24B 示出了IgE的中位數百分比變化。

圖 25A 至圖 25B 描繪了選擇的生物標記物中自基線的平均變化。這些資料示出了SAR440340治療對IL-33的顯著影響，但對sST2沒有顯著影響。圖 25A 示出了總IL-33的平均變化。圖 25B 示出了sST2的平均變化。

圖 26A 至圖 26B 描繪了在意向治療群體中，現時吸煙者相較於曾吸煙者的子群組中的中度至重度AECOPD事件的年化率。圖 26A 示出了曾吸煙者中未經調整和經調整的年化中度至重度AECOPD事件。圖 26B 示出了現時吸煙者中經調整和未經調整的年化中度至重度AECOPD事件。SAR440340治療導致曾吸煙者的AECOPD事件減少了42%。

圖 27A 至圖 27B 描繪了在意向治療（intent-to-treat，ITT）群體中，中度COPD相比於重度COPD類別中的中度至重度AECOPD事件的年化率，顯示基於採用治療的COPD類別無顯著差異。圖 27A 示出了經調整和未經調整的年化中度至重度AECOPD事件（中度COPD）。圖 27B 示出了經調整和未經調整的年化中度至重度AECOPD事件（重度COPD）。

圖 28A 至圖 28B 示出了BD前FEV1 LS自基線的平均變化，LS平均值，表明SAR440340將BD前FEV1提高了60 mL。圖 28A 示出了BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周）。圖 28B 示出了BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周）。

圖 29A 至圖 29B 描繪了ITT群體中血液EOS ＜ 250和≥ 250時，從基線到第16至24周的BD前FEV1變化，LS平均值，顯示SAR440340在高EOS子群組中將BD前FEV1提高了110 mL。圖 295A 示出了在血液EOS ＜ 250時的BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周）。圖 29B 示出了在血液EOS ≥ 250時的BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周）。

圖 30A 至圖 30B 示出了在ITT群體中，現時吸煙者相較於曾吸煙者的BD前FEV1 LS自基線的平均變化，LS平均值，顯示SAR440340導致BD前FEV1改善了90 mL。圖 30A 示出了曾吸煙者的BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周）。圖 30B 示出了現時吸煙者的BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周）。

圖 31A 至圖 31B 示出了在ITT群體中，中度COPD相比於重度COPD類別的BD前FEV1 LS自基線的平均變化，LS平均值，顯示SAR440340導致改善具有較低肺功能的患者的BD前FEV1。圖 31A 示出了BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周，中度COPD）。圖 31B 示出了BD前FEV1，相比於PBO的LS平均值（第16至24周，重度COPD）。

圖 32A 至圖 32B 示出了在ITT群體中，從基線到第24周的BD後FEV1變化，LS平均值，顯示在SAR440340組中，對BD後FEV1有適度的影響。圖 32A 示出了在第24周時的BD後FEV1，相比於安慰劑的LS平均值。圖 32B 示出了從基線到第52周相比於安慰劑的LS平均變化。

圖 33A 至圖 33B 示出了在ITT群體中EOS ＜ 250和EOS ≥ 250時，從基線到第24周的BD後FEV1變化，LS平均值，顯示在高EOS子群組中BD後FEV1改善了70 mL。圖 33A 示出了在EOS ＜ 250時的BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周）。圖 33B 示出了在EOS ≥ 250時的BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周）。

圖 34A 至圖 34B 描繪了在ITT群體中，現時吸煙者相較於曾吸煙者的BD後FEV1 LS自基線的平均變化，LS平均值，顯示SAR440340導致改善曾吸煙者的BD後FEV1。圖 34A 示出了曾吸煙者的BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周）。圖 34B 示出了現時吸煙者的BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周）。

圖 35A 至圖 35B 描繪了在ITT群體中，中度COPD相比於重度COPD類別的BD後FEV1 LS自基線的平均變化，LS平均值，顯示SAR440340導致改善具有較低肺功能的患者的BD後FEV1。圖 35A 示出了BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周，中度COPD）。圖 35B 示出了BD後FEV1，相比於PBO的LS平均值（第24周，重度COPD）。

圖 36A 至圖 36B 描繪了BD前和BD後FeNO自基線的平均變化，顯示FeNO減少。

圖 37 以圖形方式描繪了實例1所述的臨床研究的患者群體。隨機分配的所有患者均接受了治療。這項研究的中止率很低。在治療後的隨訪期間有395名患者（95.9%）。

圖 38A 至圖 38D 以圖形方式描繪了SAR440340對血中嗜酸性粒細胞位準的影響。呈現了曾吸煙者中嗜酸性粒細胞的中位數（圖 38A ）和平均值（圖 38B ）百分比變化以及現時吸煙者中嗜酸性粒細胞的中位數（圖 38C ）和平均值（圖 38D ）百分比變化的資料。

圖 39A 至圖 39B 以圖形方式描繪了SAR440340對BD前FEV1的影響。呈現了曾吸煙者（圖 39A ）和現時吸煙者（圖 39B ）的資料，顯示在先曾吸煙者中，SAR440340將BD前FEV1提高了90 mL。

圖 40A 至圖 40B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的血中嗜酸性粒細胞的平均變化。在兩組中都觀察到了類似的影響，但在曾吸煙者中觀察到了更大的影響。

圖 41A 至圖 41B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的嗜中性粒細胞的平均變化。

圖 42A 至圖 42B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的總IL-33的平均變化。

圖 43A 至圖 43B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的支氣管擴張劑前（BD前）FeNO的平均變化。

圖 44A 至圖 44B 分別描繪了曾吸煙者相較於現時吸煙者的支氣管擴張劑後（BD後）FeNO的平均變化。

圖 45A 至圖 45B 描繪了總群體和吸煙者子群組的百分比變化。45A 描繪了BD前FEV1。45B 描繪了BD後FEV1。

圖 46 以圖形方式描繪了在核心和治療後時期期間中度至重度和重度AECOPD的減少百分比，最終資料。

圖 47 以圖形方式描繪了在核心和治療後時期的中度至重度AECOPD的減少百分比和對BD前的影響，最終資料。

圖 48A 至圖 48B 描繪了整個ITT群體中核心和治療後時期的BD後FEV1（圖 48A ）和BD前FVC（圖 48B ）變化。

圖 49A 至圖 49B 分別描繪了曾吸煙者和現時吸煙者的核心和治療後時期的BD前FEV1。

圖 50A 至圖 50B 分別描繪了曾吸煙者和現時吸煙者的核心和治療後時期的BD後FEV1。

圖 51 以圖形方式描繪了吸煙子群組在核心和治療後時期期間的PK/PD。

圖 52 以圖形方式描繪了吸煙子群組在核心和治療後時期期間的血中嗜酸性粒細胞位準。

圖 53 以圖形方式描繪了核心治療時期期間曾吸煙者的AECOPD相關臨床結局。

圖 54 匯總了選擇的主要和次要功效終點的結果：經修改的意向治療（mITT）；基線嗜酸性粒細胞位準大於或等於250 mm³ 的mITT；基線嗜酸性粒細胞位準小於250 mm³ 的mITT；曾吸煙者；和現時吸煙者。

圖 55 以圖形方式描繪了mITT群體中到第一次AECOPD的時間。

圖 56 以圖形方式描繪了曾吸煙者（左圖）和現時吸煙者（右圖）中到第一次AECOPD的時間。

圖 57 以圖形方式描繪了mITT群體中BD前FEV1自基線的變化。紅色陰影，終點：平均第26至24周。灰色陰影，可變治療時期，第24至52周。由於可變治療時期，並非所有患者都在第24周後接受治療，這反映在每個時間點的患者數量上。

圖 58 以圖形方式描繪了mITT群體中曾吸煙者的BD前FEV1自基線的變化。紅色陰影，終點：平均第26至24周。灰色陰影，可變治療時期，第24至52周。由於可變治療時期，並非所有患者都在第24周後接受治療，這反映在每個時間點的患者數量上。

圖 59 以圖形方式描繪了mITT群體中，作為BD前FEV1自基線的變化的現時吸煙者隨時間的肺功能。紅色陰影，終點：平均第26至24周。灰色陰影，可變治療時期，第24至52周。由於可變治療時期，並非所有患者都在第24周後接受治療，這反映在每個時間點的患者數量上。

圖 60 匯總了在第24周時的BD後FEV1結果（mITT，基線嗜酸性粒細胞＜ 250或≥ 250/mm3，曾/現時吸煙者）。

圖 61 以圖形方式描繪了mITT群體中隨時間的肺功能。

圖 62A 至圖 62B 描繪了（圖 62A ）曾吸煙者和（圖 62B ）現時吸煙者中隨時間的肺功能（BD後FEV1）。紅色陰影，終點：平均第26至24周。灰色陰影，可變治療時期，第24至52周。由於可變治療時期，並非所有患者都在第24周後接受治療，這反映在每個時間點的患者數量上。

圖 63 以圖形方式描繪了安全性群體中，血中嗜酸性粒細胞計數（10⁹ /mL）自基線的平均變化。

圖 64 以圖形方式描繪了總群體和吸煙者子群組中BD前FEV1和BD後FEV1的百分比變化。

圖 65 以圖形方式描繪了ITT群體中PK和FEV1的比較。

圖 66 以圖形方式描繪了ITT群體中EOS和FEV1的比較。

圖 67A 至圖 67D 描繪了IL33中罕見的剪接受體變異體rs146597587的遺傳關聯結果。rs146597587:C等位基因與（圖 67A ）血清中總IL-33蛋白位準降低46%相關（N = 437；P = 7x10-39）；（圖 67B ）外周血嗜酸性粒細胞計數減少0.26個標準差（SD）單位（N = 549,261；薈萃分析P = 6.3x10-84）；（圖 67C ）哮喘風險降低39%（68,019個病例和335,065個對照；薈萃分析P = 1.7x10-20）；以及（圖 67D ）COPD風險降低21%（22,352個病例和335,065個對照；薈萃分析P = 0.0049）。CI表示信賴區間，COPD慢性阻塞性肺疾病，GHS蓋辛格衛生服務（Geisinger Health Service），OR優勢比，SD標準差，SE標準誤差和UKB英國生物樣本庫（UK Biobank）研究。

圖 68 示出了在英國生物樣本庫和GHS研究中，IL33中的常見調節變異體（rs992969；效應等位基因：G）與哮喘和COPD的風險之間的關聯。

圖 69 示出了可溶性IL-33受體（sIL-33R）位準與哮喘和COPD風險之間的孟德爾隨機化（MR）分析。

圖 70 描繪了在英國生物樣本庫和GHS研究中，IL33（rs992969）和IL1RL1（rs1420101；效應等位基因：T）中的兩種常見調節變異體與哮喘和COPD的風險之間的總體關聯。通過使用邏輯回歸測試遺傳風險得分（GRS，為每個個體定義為兩個變異體之間的次要等位基因總數；範圍為0至4）與疾病病例對照狀態之間的關聯，估計了總體效果。GRS表示為數量性狀（範圍為0至4；趨勢測試），並且也表示為二分類性狀，對個體進行以下比較：GRS為1相比於GRS為0，GRS為2相比於GRS為0，以及GRS為3或4相比於GRS為0。CI表示信賴區間，COPD慢性阻塞性肺疾病，GHS蓋辛格衛生服務，OR優勢比和UKB 英國生物樣本庫研究。

圖 71 示意性地描繪了研究設計，其示出了根據AERIFY-1和AERIFY-2（曾吸煙者隊列）3期研究設計的曾吸煙者。SC，皮下；Q2W，每兩周；Q4W，每四周；ICS，吸入性皮質類固醇；LABA，長效β2腎上腺素能促效劑，LAMA長效毒蕈鹼拮抗劑。

圖 72 示意性地描繪了AERIFY-2 3期研究設計，其示出了現時吸煙者隊列。SC，皮下；Q2W，每兩周；ICS，吸入性皮質類固醇；LABA，長效β2腎上腺素能促效劑，LAMA長效毒蕈鹼拮抗劑。

Claims

一種用於在有需要的受試者中治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予：抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33），並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列。
如請求項1所述的方法，其中一個或多個COPD相關參數在所述受試者中得到改善。
如請求項2所述的方法，其中所述一個或多個COPD相關參數選自：中度至重度的COPD急性加重（acute exacerbations of COPD，AECOPD）的年化率，重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率，1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1），呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF），用力肺活量（forced vital capacity，FVC），用力呼氣流量（forced expiratory flow，FEF）25%至75%，呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO），慢性阻塞性肺疾病（COPD）緩解藥物的頻率或劑量，全身性皮質類固醇的頻率或劑量，抗生素的頻率或劑量，口服皮質類固醇的每日階梯、頻率或劑量，靜息氧飽和度和靜息呼吸速率。
如請求項3所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1在所述受試者中得到改善。
如請求項3所述的方法，其中AECOPD的年化率在所述受試者中減少。
如請求項1所述的方法，其中所述受試者在選自以下的一種或多種問卷或評估中的得分得到提高：COPD評估測試（CAT）、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）、慢性阻塞性肺疾病加重工具（EXACT）、COPD呼吸道症狀評價（E-RS）、體重指數、氣流阻塞、呼吸困難、運動表現（BODE）指數和歐洲5維生存品質問卷（EQ-5D）。
如請求項1所述的方法，其中所述COPD是經背景療法未良好控制的中度至重度COPD。
如請求項7所述的方法，其中所述背景療法包括使用以下中的至少兩種的療法：長效β2腎上腺素能促效劑（Long-acting β2 adrenergic agonists，LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（Long-acting muscarinic antagonist，LAMA）和吸入性皮質類固醇（ICS）。
如請求項8所述的方法，其中所述背景療法包括LABA和LAMA。
如請求項8所述的方法，其中所述背景療法包括LABA和ICS。
如請求項8所述的方法，其中所述背景療法包括LAMA和ICS。
如請求項8所述的方法，其中所述背景療法包括用LABA、LAMA和ICS的療法。
如請求項1所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）。
如請求項13所述的方法，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1所述的方法，其中在治療之前，所述受試者具有大於或等於約250個細胞/μl或者小於250個細胞/μl的血中嗜酸性粒細胞計數。
如請求項15所述的方法，其中在治療之前，所述受試者具有大於或等於約250個細胞/µL的血中嗜酸性粒細胞計數。
如請求項1所述的方法，其中在治療之前，所述受試者具有大於或等於約300個細胞/μl或者小於300個細胞/μl的血中嗜酸性粒細胞計數。
如請求項15所述的方法，其中在治療之前，所述受試者具有大於或等於約300個細胞/µL的血中嗜酸性粒細胞計數。
如請求項16或18所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1和/或支氣管擴張劑後FEV1得到改善。
如請求項16或18所述的方法，其中支氣管擴張劑後FVC得到改善。
16或18所述的方法，其中所述受試者是現時吸煙者、曾吸煙者或不吸煙者。
如請求項21所述的方法，其中所述受試者是曾吸煙者，視情況地其中所述曾吸煙者具有每年大於或等於10包的吸煙史，已經戒煙至少6個月，和/或打算永久戒煙。
如請求項22所述的方法，其中所述受試者中的中度至重度AECOPD事件的年化率降低。
如請求項22所述的方法，其中到第一次中度至重度AECOPD事件的時間減少。
如請求項22所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1和/或支氣管擴張劑後FEV1得到改善。
如請求項22所述的方法，其中支氣管擴張劑後FVC得到改善。
如請求項22所述的方法，其中FEV1的下降率降低。
如請求項22所述的方法，其中肺功能係維持或肺功能下降係減少。
如請求項1所述的方法，其中血中嗜酸性粒細胞的位準降低。
如請求項1所述的方法，其中以約0.1 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg或約300 mg的劑量投予所述抗體或其抗原結合片段。
如請求項30所述的方法，其中以約300 mg的劑量投予所述抗體或其抗原結合片段。
如請求項1或31所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段每周（q1w）、每隔一周（q2w）、每三周（q3w）、每四周（q4w）、每五周（q5w）、每6周（q6w）、每七周（q7w）或每八周（q8w）投予一次。
如請求項30所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段每隔一周（q2w）投予一次。
如請求項30所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段每四周（q4w）投予一次。
如請求項33或34所述的方法，其中在治療期間支氣管擴張劑前FEV1在第一次投予所述抗體或其抗原結合片段的4周內得到改善，和/或FEV1係維持。
如請求項33或34所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段皮下投予。
如請求項36所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段作為兩次注射投予。
如請求項36或37所述的方法，其中將所述抗體或其抗原結合片段使用自動注射器、針和注射筒、或筆式遞送裝置皮下投予。
一種用於在有需要的受試者中治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33），並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體或其抗原結合片段。
如請求項36所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）。
一種用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。
一種用於在有需要的受試者中治療中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次。
如請求項39、41或42所述的方法，其中一個或多個COPD相關參數在所述受試者中得到改善。
如請求項43所述的方法，其中所述一個或多個慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關參數選自：中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率、1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1的下降速率、呼氣流量峰值（PEF）、用力肺活量（FVC）、用力呼氣流量（FEF）25%至75%、呼出氣一氧化氮（FeNO）、COPD緩解藥物的頻率或劑量、全身性皮質類固醇的頻率或劑量以及抗生素的頻率或劑量。
如請求項44所述的方法，其中支氣管擴張劑前FEV1得到改善。
如請求項44所述的方法，其中所述受試者中的中度至重度的COPD急性加重（AECOPD）的年化率降低。
如請求項1至46中任一項所述的方法，其中將至少兩種另外的治療劑投予所述受試者。
如請求項47所述的方法，其中所述至少兩種另外的治療劑選自長效β2腎上腺素能促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）和吸入性皮質類固醇（ICS）。
如請求項48所述的方法，其中所述至少兩種另外的治療劑包括LABA和ICS。
如請求項48所述的方法，其中所述至少兩種另外的治療劑包括LAMA和ICS。
如請求項47所述的方法，其中將包括LABA、LAMA和ICS的總共三種另外的治療劑投予所述受試者。
一種在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性結合介白素-33（IL-33），並且包含含有SEQ ID NO: 4、6和8的三個重鏈互補決定區（HCDR）序列和含有SEQ ID NO: 12、14和16的三個輕鏈互補決定區（LCDR）序列；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體或其抗原結合片段。
如請求項52所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的重鏈可變區（HCVR）和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈可變區（LCVR）。
一種在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次。
一種在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每隔一周皮下投予一次，其中所述受試者是曾吸煙者。
一種在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次。
一種在患有中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的受試者中降低中度至重度的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的年化率的方法，所述方法包括向所述受試者投予：約300 mg的初始劑量的抗體，所述抗體特異性結合介白素-33（IL-33），其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的輕鏈；以及一個或多個約300 mg的後續劑量的所述抗體，其中將所述抗體每四周皮下投予一次，其中所述受試者是曾吸煙者。