KR20220110553A - Il-33 길항제를 투여하여 copd를 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

환자에서 COPD 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 인터류킨-33(IL-33) 길항제, 예컨대, 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

Description

IL-33 길항제를 투여하여 COPD를 치료하는 방법

[관련 출원]

본 출원은 2019년 12월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제62/944,878호, 2020년 1월 23일에 출원된 제62/964,966호, 및 2020년 9월 24일에 출원된 제63/082,502호에 대한 우선권을 주장한다. 여기서 각각의 상기 출원들의 전체 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

[기술 분야]

본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 및 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 COPD를 치료 또는 예방하고/예방하거나 급성 악화 COPD(acute exacerbation of COPD; AECOPD) 사례를 감소시키기 위한 인터류킨-33(IL-33) 길항제의 투여에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 유해한 입자 및 가스에 대한 폐의 비정상적인 염증성 면역 반응과 관련된 이종 증후군이다. 만성 염증은 구조적 변화, 소기도의 좁아짐, 및 소기도에 대한 폐포 부착의 상실로 이어지는 폐 실질의 파괴를 유발하고, 폐 탄성 반동을 감소시킨다. 이는 부분적으로만 가역적이거나 심지어 비가역적인 점진적인 기류 폐쇄를 초래한다. COPD의 염증 성분은 구조적 세포, T 림프구, 호중구, 대식세포 및 이들의 생물학적 산물을 포함하는 다수의 세포 유형을 포함하는 것으로 사료된다. 일부 환자에서, 특히 천식과 임상적으로 중첩되는 경우, 또한 호산구, T-헬퍼(Th) 2 또는 그룹 2 선천성 림프구 세포의 증가가 있을 수 있다. COPD의 주요 원인은 흡연이지만, 대기 오염, 직업적 노출 및 유전적 감수성과 같은 다른 요인들이 확인되었다. 가장 흔한 호흡기 증상은 만성 호흡곤란, 기침 및/또는 객담 생성을 포함한다. 이러한 질환은 특히 중증 COPD의 경우 악화에 의해 더욱 가중된다. 이들은 대부분 흔히 염증 반응, 조직 파괴 및 그에 따른 저산소증을 촉발시키는 폐의 바이러스 및 세균 감염에 기인한다. COPD 환자의 악화는 급속한 질환 진행(시간 경과에 따른 폐 기능 저하율) 및 사망 위험 증가와 관련이 있다. 심혈관 질환, 당뇨병, 폐암, 골격근 기능장애, 골다공증, 심리적 장애, 및 대사 증후군과 같은 의학적 동반이환은 COPD 환자들 중에서 흔하며, 질환 중증도의 범주에 걸쳐 발생한다.

만성 폐쇄성 폐 질환은 심각한 이환율, 사망률 및 경제적 부담을 초래하는 고도로 만연된 심각한 진행성 질환이다(Adeloye et al. Global and regional estimates of COPD prevalence: systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2015 Dec;5(2):020415; Guarascio et al. The clinical and economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA. Clinicoecon. Outcomes Res. 2013 Jun 17; 5:235-45). 미국에서만 1,200만 명이 넘는 진단된 환자가 있으며, COPD의 발생률은 인구 고령화에 따라 빠르게 증가할 것으로 예상된다. COPD는 장기적인 장애 및 사망을 초래하는 질환 악화에 의해 주기적으로 저지되는 점진적이고 부분적으로 가역적이거나 비가역적인 염증성 폐 질환이다. 전 세계적으로 매년 COPD로 인한 사망자가 약 3 백만 명에 이른다. 개발 도상국에서 흡연율의 증가로, 그리고 고소득 국가에서 인구의 고령화로, 유병률이 증가하고 2030년까지 사망자 수가 450만명에 이를 것으로 예상된다.

중등도 COPD에 대한 표준 치료는 기관지확장제(예컨대, 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA) 또는 장기간 작용 β2 효능제(LABA))로 시작하며, 질환이 진행됨에 따라 기관지확장제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 및 포스포디에스테라제 4형(PDE-4) 억제제(로플루밀라스트)와 같은 다른 약물과 병용된다(Aaron et al. Tiotropium in Combination with Placebo, Salmeterol, or Fluticasone-Salmeterol for Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007 Apr 17;146(8):545-55; Calverley et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomized clinical trials. Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):685-94). COPD에 대한 기존 작용제의 주요 한계는 약한 효능과 호흡기 감염의 위험을 포함한다. 경구 또는 전신 코르티코스테로이드는 COPD 집단에서 허용되지 않는 이들의 장기 안전성 프로파일을 고려하여 악화 치료용으로 처방된다. 시간 경과에 따른 1초간 강제 호기량(FEV1)의 저하를 막거나 COPD의 진행성 질환 과정을 변형시키지 않는 승인된 치료제는 없다.

따라서, 증가하는 COPD 환자 모집단에서 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 계속 존재한다. 이에 따라, COPD의 치료 및/또는 예방 및/또는 급성 악화 COPD(AECOPD) 사례의 감소를 위한 신규한 표적화된 치료법이 해당 분야에 필요하다.

일 양태에서, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하도록 사용하기 위해 제공된다.

특정 예시적 구현예에서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 대상체에서 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 1초간 강제 호기량(FEV1), 최대 호기 유량(PEF), 강제 폐활량(FVC), 강제 호기 유량(FEF) 25% 내지 75%, 호기 산화질소 분율(FeNO), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 완화 약제의 빈도 또는 투여량, 전신 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 항생제의 빈도 또는 투여량, 1일 걸음수, 경구 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 휴식기 산소 포화도, 및 휴식기 호흡률로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 대상체에서 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, AECOPD의 연간 비율은 대상체에서 감소된다.

특정 예시적 구현예에서, COPD 평가 검사(COPD Assessment Test; CAT), 세인트 조지 호흡기 설문지(St. George's Respiratory Questionnaire; SGRQ), 악화 만성 폐쇄성 폐 질환 툴(Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool; EXACT), COPD의 호흡기 증상 평가(Evaluating Respiratory Symptoms in COPD; E-RS), 체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란, 운동 수행(Exercise performance; BODE) 지수, 및 Euro 삶의 질-5차원 설문지(Euro Quality of Life-5 Dimension questionnaire; EQ-5D)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 설문지 또는 평가에 대한 점수가 대상체에서 개선된다.

특정 예시적 구현예에서, COPD는 백그라운드 치료법에서 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 COPD이다. 특정 예시적 구현예에서, 백그라운드 치료법은 다음 중 적어도 2개로의 치료법을 포함한다: 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및 흡입 코르티코스테로이드(ICS). 특정 예시적 구현예에서, 백그라운드 치료법은 LABA 및 LAMA를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 백그라운드 치료법은 LABA 및 ICS를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 백그라운드 치료법은 LAMA 및 ICS를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 백그라운드 치료법은 LABA, LAMA, 및 ICS로의 치료법을 포함한다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다(SAR440340, REGN3500 또는 이테페키맙(itepekimab)으로도 알려짐).

특정 예시적 구현예에서, 대상체는 치료 전에 약 250개 세포/μl 이상 또는 250개 세포/μl 미만의 혈중 호산구 수를 갖는다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 치료 전에 약 250개 세포/μl 이상의 혈중 호산구 수를 갖는다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 치료 전에 약 300개 세포/μl 이상 또는 300개 세포/μl 미만의 혈중 호산구 수를 갖는다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 치료 전에 약 300개 세포/μl 이상의 혈중 호산구 수를 갖는다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 후 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FVC는 개선된다.

특정 예시적 구현예에서, 대상체는 현 흡연자(current smoker), 전 흡연자(former smoker) 또는 비 흡연자이다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 전 흡연자이다. 특정 예시적 구현예에서, 전 흡연자는 1년에 10 팩 이상의 흡연 이력을 갖는다. 특정 예시적 구현예에서, 전 흡연자는 적어도 6개월 동안 금연했다. 특정 예시적 구현예에서, 흡연자는 영구적으로 금연할 의향이 있다.

특정 예시적 구현예에서, 중등도 내지 중증 AECOPD 사례의 연간 비율은 대상체에서 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 사례까지의 시간은 단축된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 후 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FVC는 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 혈중 호산구의 수준이 감소된다.

특정 예시적 구현예에서, 중증 AECOPD 사례의 연간 비율은 대상체에서 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 첫 중증 AECOPD 사례까지의 시간은 단축된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 후 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1 저하율이 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 후 FEV1 저하율이 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FVC는 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 폐 기능이 유지되거나 폐 기능 저하가 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 혈중 호산구의 수준이 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 고 호산구 혈중 수준을 갖고/갖거나 전 흡연자이다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.1 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 300 mg의 용량으로 투여된다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 매주(q1w), 격주로(q2w), 3주마다(q3w), 4주마다(q4w), 5주마다(q5w), 6주마다(q6w), 7주마다(q7w) 또는 8주마다(q8w) 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 격주로(q2w) 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 4주마다(q4w) 투여된다.

특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 첫 투여의 4주 이내에 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1는 치료 동안 유지된다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2회 주사로 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 자기주사기, 주사바늘 및 주사기, 또는 펜 전달 장치를 사용하여 피하 투여된다.

또 다른 양태에서, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 격주로 피하 투여되는, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 격주로 피하 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 4주마다 피하 투여되는, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 항체는 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 4주마다 피하 투여된다.

특정 예시적 구현예에서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 대상체에서 개선된다.

특정 예시적 구현예에서, 하나 이상의 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)-관련 파라미터(들)은 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 1초간 강제 호기량(FEV1), FEV1의 저하율, 최대 호기 유량(PEF), 강제 폐활량(FVC), 강제 호기 유량(FEF) 25% 내지 75%, 호기 산화질소 분율(FeNO), COPD 완화 약제의 빈도 또는 투여량, 전신 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 및 항생제의 빈도 또는 투여량으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 예시적 구현예에서, 기관지확장제 전 FEV1은 개선된다. 특정 예시적 구현예에서, 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율은 대상체에서 감소된다. 특정 예시적 구현예에서, AECOPD의 중증 급성 악화의 연간 비율은 대상체에서 감소된다.

특정 예시적 구현예에서, 적어도 2개의 추가 치료제가 대상체에게 투여된다. 특정 예시적 구현예에서, 적어도 2개의 추가 치료제는 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및 흡입 코르티코스테로이드(ICS)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 예시적 구현예에서, 적어도 2개의 추가 치료제는 LABA 및 ICS를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 적어도 2개의 추가 치료제는 LAMA 및 ICS를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, LABA, LAMA, 및 ICS를 포함하는 총 3개의 추가 치료제가 대상체에게 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 항체는 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율을 감소시키도록 사용하기 위해 제공되고, 여기서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체에게 약 300 mg의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여된다.

특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 격주로 피하 투여되는, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율 감소시키도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 격주로 피하 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 격주로 피하 투여되고, 대상체는 전 흡연자인, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 전 흡연자이고 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율 감소시키도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 격주로 피하 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 4주마다 피하 투여되는, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율 감소시키도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 4주마다 피하 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량, 및 약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 4주마다 피하 투여되고, 대상체는 전 흡연자인, 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 전 흡연자이고 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율 감소시키도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 항체는 대상체에게 약 300 mg의 항체의 초기 용량으로 투여된 후, 약 300 mg의 하나 이상의 후속 용량으로 투여되고, 항체는 4주마다 피하 투여된다.

본 발명의 상기 및 다른 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 아래의 예시적인 구현예의 상세한 설명으로부터 보다 충분히 이해될 것이다.

도 1은 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 있는 환자에서 SAR440340의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하도록 설계된 연구의 환자 배치, 무작위 배정, 및 결과를 보여주는 실시예 1에서 본원에 기재된 임상 연구를 그래프로 도시한 것이다. 별표는 SAR440340 또는 위약 각각 1.5 mL의 2회 주사로 이루어진 치료 시점을 나타낸다. 가변 치료 기간은 52주의 치료 기간의 완료 또는 계획된 치료를 완료한 마지막 환자의 치료 종료(EOT 방문) 중 더 이른 시점에 의해 결정되었다. 모두 적어도 24주간의 치료를 받아야 했다. 치료 종료(EOT) 방문은 연구용 의약품(IMP)의 마지막 투여 2주 후에 이루어져야 했다. 연구 종료(EOS) 방문은 IMP의 마지막 투여 20주 후에 이루어져야 했다.
도 2a 내지 도 2c는 악화 이력에 관한 기준선 질환 특징을 도시한 것이다. 도 2a는 지난 1년 동안의 중등도 또는 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 수, 핵심 데이터를 보여준다. 도 2b는 지난 1년 동안의 중등도 AECOPD 악화의 수, 핵심 데이터를 보여준다. 도 2c는 지난 1년 동안의 중증 AECOPD 악화의 수, 핵심 데이터를 보여준다.
도 3a 내지 도 3e는 흡연에 관한 기준선 질환 특징을 도시한 것이다. 도 3a는 위약 및 SAR440340 군에서의 흡연 이력을 보여준다. 도 3b는 고 혈중 호산구 수준(EOS ≥250/mm³)을 갖는 하위모집단에서 위약 및 SAR440340 군의 흡연 상태를 보여준다. 도 3d는 저 혈중 호산구 수준(EOS <250/mm³)을 갖는 하위모집단에서 위약 및 SAR440340 군의 흡연 상태를 보여준다. 도 3c는 위약 및 SAR440340 군에서 연간 총 팩을 보여준다. 도 3e는 위약 및 SAR440340 군의 전 흡연자에서 금연 이후 연수를 보여준다.
도 4a 내지 도 4c는 대부분의 환자가 흡입 코르티코스테로이드(ICS)-함유 요법을 받는 중이었음을 보여주는 백그라운드 약제과 관련된 기준선 질환 특징을 도시한 것이다. 도 4a는 위약 및 SAR440340 군의 백그라운드 약제의 요약을 보여준다. 도 4b는 위약 및 SAR440340 군에서 ICS-함유 요법에 등록된 참여자의 수를 보여준다. 도 4c는 ICS-함유 요법에 등록된 참여자의 흡입 코르티코스테로이드 투여량을 보여준다.
도 5a 내지 도 5c는 혈중 호산구 수준과 관련된 기준선 질환 특징을 도시한 것이다. 도 5a는 스크리닝 시 혈중 호산구 수준을 보여준다. 도 5b는 기준선 혈중 호산구 수준을 보여준다. 도 5c는 위약 군, SAR440340 치료군, 및 총 참여자에서 참여자의 평균 기준 호산수 수를 보여준다. 도 5c는 또한 방문 1에서 스크리닝 시 이들의 각각의 호산구 수와 비교하여, 방문 2에서 위약 및 SAR440340에 대한 기준선 평균 혈중 호산구 수 및 고 또는 저 기준선 호산구 수준을 갖는 참여자의 백분율을 보여준다.
도 6은 위약 및 SAR440340 치료군에서 중등도 내지 중증 AECOPD 악화의 연간 비율을 보여준다. SAR440340 치료는 고 호산구 수준과 저 호산구 수준 둘 모두를 갖는 참여자를 포함하는 조합군에서 AECOPD 악화의 약 18% 감소를 야기하였다.
도 7a 및 도 7b는 중등도 내지 중증 AECOPD 악화의 연간 비율을 도시한 것이다. 도 7a는 저 혈중 호산구 수, EOS <250을 갖는 참여자에서 조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 악화를 보여준다. 도 7b는 고 혈중 호산구 수, EOS ≥250을 갖는 참여자에서 조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 악화 비율을 보여준다. SAR440340 치료는 기준선 EOS 수에 관계없이 AECOPD 악화에서 유사한 감소를 야기하였다(저: 15% 대 고: 20%).
도 8은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 악화까지의 시간의 통계적 분석을 도시한 것이다. 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 사례까지의 시간에서 17%의 상대 감소가 관찰되었다.
도 9a 및 도 9b는 첫 중등도 내지 중증 AECOPD까지 경과된 시간의 통계적 분석을 도시한 것이다. 도 9a는 저 호산구 하위군, EOS <250에서 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 악화까지 경과된 시간을 보여준다. 도 9b는 고 호산구 하위군, EOS ≥250에서 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 악화까지 경과된 시간을 보여준다.
도 10은 위약군 및 SAR440340 치료군(고 및 저 EOS)에서 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 최소 평균 제곱 변화를 도시한 것이다. SAR440340은 기관지확장제 전(BD 전) 1초간 강제 호기량(FEV1)을 60 mL까지 개선하였다.
도 11은 기준선으로부터 제48주까지의 BD 전 FEV1 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. SAR440340은 BD 전 FEV1에 빠르고 지속적인 효과를 가졌다.
도 12a 및 도 12b는 고 및 저 호산구 수준의 하위군에서 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 변화를 도시한 것이다. 도 12a는 저 호산구 군, EOS <250에서 위약 대비 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. 도 12b는 고 호산구 군, EOS ≥250에서 위약 대비 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. SAR440340은 고 EOS 하위군에서 BD 전 FEV1을 110 mL까지 개선하였다.
도 13a 및 도 13b는 고 호산구 수준 군에서 기준선으로부터 제44주까지(도 13b) 및 저 호산구 수준 군에서 제48주까지(도 13a) BD 전 FEV1 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. SAR440340 치료는 고 EOS 하위군에서 폐 기능의 빠르고 지속적인 개선을 야기하였다.
도 14a 및 도 14b는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터 제24주까지의 BD 후 FEV1 변화를 도시한 것이다. 도 14a는 제24주의 위약 대비 평균 BD 후 FEV1을 보여준다. 도 14b는 위약 대비 기준선으로부터 제52주까지의 BD 후 평균 변화를 보여준다. SAR440340 군에서 BD 후 FEV1에 미미한 영향이 있었다.
도 15a 및 도 15b는 고 및 저 호산구의 하위군에서 기준선으로부터 제24주까지의 BD 후 FEV1 변화를 도시한 것이다. 도 15a는 저 호산구 군, EOS <250에서 제24주의 BD 후 FEV1를 보여준다. 도 15b는 고 호산구 군, EOS ≥250에서 제24주의 BD 후 FEV1를 보여준다. 고 EOS 하위군에서 BD 후 FEV1에 70 mL 개선이 있었다.
도 16a 및 도 16b는 기준선으로부터 제24주까지의 FEV1 평균 변화를 도시한 것이다. 도 16a는 저 호산구 군, EOS <250에서 위약 대비 기준선으로부터 제24주까지의 FEV1 평균 변화를 보여준다. 도 16b는 고 호산구 군, EOS ≥250에서 위약 대비 기준선으로부터 제24주까지의 FEV1 평균 변화를 보여준다. SAR440340은 고 EOS 군에서 BD 후 FEV1의 이르고 지속적인 개선의 경향을 보였다.
도 17a 및 도 17b는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 중등도 내지 중증 AECOPD 악화의 누적 및 연간 비율을 도시한 것이다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 17b)와 전 흡연자(도 17a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. SAR440340 치료는 전 흡연자에서 조정된 연간 AECOPD의 42% 감소를 야기하였다.
도 18a 및 도 18b는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 18b)와 전 흡연자(도 18a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. SAR440340은 BD 전 FEV1에서 90 mL 개선을 야기하였다.
도 19a 및 도 19b는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 후 FEV1 변화를 도시한 것이다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 19b)와 전 흡연자(도 19a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. SAR440340은 전 흡연자에서 BD 후 FEV1의 개선을 야기하였다.
도 20은 흡연 상태 및 호산구 수준에 대한 효능 결과 관계를 도시한 것이다. AECOPD 예방에 있어서 가장 큰 효능은 EOS 수준에 관계없이 SAR440340으로 치료를 받은 전 흡연자에서 관찰되었다.
도 21은 고 호산구 수준과 저 호산구 수준 둘 모두를 갖는 참여자의 조합군에서 기준선으로부터의 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 점수 변화를 보여 주며, SAR440340 치료로 SGRQ에 변화가 없었음을 보여준다.
도 22a 및 도 22b는 고 및 저 호산구 하위군에서 기준선으로부터의 SGRQ 변화를 도시한 것이며, 이는 SAR440340이 고 호산구 하위군에서 SGRQ의 개선을 야기했음을 보여준다. 도 22a는 저 호산구 군, EOS <250에서 기준선으로부터 제52주까지의 SGRQ 변화를 보여준다. 도 22b는 고 호산구 군, EOS ≥250에서 기준선으로부터 제36주까지의 SGRQ 변화를 보여준다.
도 23a 및 도 23d는 기준선으로부터 제24주까지의 혈중 호산구의 변화를 보여준다. 도 23a는 기준선으로부터 제52주까지의 혈중 호산구의 평균 변화를 보여준다. 도 23b는 기준선으로부터 제52주까지의 혈중 호산구의 중앙값 변화 백분율을 보여준다. 도 23c는 기준선으로부터 제24주까지의 변화 백분율을 보여준다. 이러한 데이터는 SAR440340 치료가 약 -42%의 중앙값 변화와 함께 혈중 호산구의 빠르고 지속적인 감소를 야기했음을 보여준다. 도 26d는 제24주에 기준선으로부터의 절대 변화(평균 변화 -10⁷/mm³)를 보여준다.
도 24a 및 도 24b는 IgE의 평균 및 중앙값 변화 백분율을 도시한 것이고, 이는 SAR440340 군에서 기준선으로부터 IgE 수준에 약간의 감소가 있었음을 보여준다. 도 24a는 IgE의 평균 변화를 보여준다. 도 24b는 IgE의 중앙값 변화 백분율를 보여준다.
도 25a 및 도 25b는 선택된 바이오마커에서 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한 것이다. 이들 데이터는 SAR440340 치료 IL-33의 유의한 영향을 나타내지만 sST2에 대해서는 그렇지 않다. 도 25a는 전체 IL-33의 평균 변화를 보여준다. 도 25b는 sST2의 평균 변화를 보여준다.
도 26a 및 도 26b는 치료 목적 모집단에서 현 흡연자 대 전 흡연자의 하위군에서 중등도 내지 중증 AECOPD 사례의 연간 비율을 도시한 것이다. 도 26a는 전 흡연자의 비조정된 및 조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 사례를 보여준다. 도 26b는 현 흡연자의 조정된 및 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 사례를 보여준다. SAR440340 치료는 전 흡연자에서 AECOPD 사례의 42% 감소를 야기하였다.
도 27a 및 도 27b는 치료 목적(ITT) 모집단에서 중등도 COPD 대 중증 COPD 범주에서의 중등도 내지 중증 AECOPD 사례의 연간 비율을 도시한 것이고, 이는 치료에 따른 COPD 분류에 기초하여 유의한 차이가 없었음을 보여준다. 도 27a는 조정된 및 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 사례, 중등도 COPD를 보여준다. 도 27b는 조정된 및 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 사례, 중증 COPD를 보여준다.
도 28a 및 도 28b는 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 LS 평균 변화, LS 평균을 나타내고, 이는 SAR440340이 BD 전 FEV1을 60 mL까지 개선하였음을 보여준다. 도 28a는 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1, LS 평균을 보여준다. 도 28b는 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1, LS 평균을 보여준다.
도 29a 및 도 29b는 ITT 모집단의 혈중 EOS <250 및 ≥250에서 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 변화, LS 평균을 도시한 것이고, 이는 SAR440340이 고 EOS 하위군에서 BD 전 FEV1을 110 mL까지 개선하였음을 보여준다. 도 295a는 혈중 EOS <250에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1, LS 평균을 보여준다. 도 29b는 혈중 EOS ≥250에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1, LS 평균을 보여준다.
도 30a 및 도 30b는 ITT 모집단에서 현 흡연자 대 전 흡연자의 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 LS 평균 변화, LS 평균을 나타내며, 이는 SAR440340이 BD 전 FEV1에서 90 mL 개선을 야기하였음을 보여준다. 도 30a는 전 흡연자에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 30b는 현 흡연자에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1 LS 평균을 보여준다.
도 31a 및 도 31b는 ITT 모집단에서 중등도 COPD 대 중증 COPD 범주의 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 LS 평균 변화, LS 평균을 나타내며, 이는 SAR440340이 더 낮은 폐 기능을 갖는 환자에서 BD 전 FEV1의 개선을 야기하였음을 보여준다. 도 31a는 중등도 COPD에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 31b는 중증 COPD에서 제16주 내지 제24주의 위약 대비 BD 전 FEV1 LS 평균을 보여준다.
도 32a 및 도 32b는 ITT 모집단에서 기준선으로부터 제24주까지의 BD 후 FEV1 변화의 LS 평균을 도시한 것이고, 이는 SAR440340 군에서 BD 후 FEV1에 미미한 영향이 있었음을 보여준다. 도 32a는 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 32b는 위약 대비 기준선으로부터 제52주까지 LS 평균 변화를 보여준다.
도 33a 및 도 33b는 ITT 모집단에서 EOS <250 및 EOS ≥250의 기준선으로부터 제24주까지의 BD 후 FEV1 변화를 나타내며, 이는 고 EOS 하위군에서 BD 후 FEV1의 70 mL 개선이 있었음을 보여준다. 도 33a는 EOS <250에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 33b는 EOS ≥250에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다.
도 34a 및 도 34b는 ITT 모집단에서 현 흡연자 대 전 흡연자의 기준선으로부터의 BD 후 FEV1 LS 평균 변화, LS 평균을 도시한 것이고, 이는 SAR440340이 전 흡연자에서 BD 후 FEV1의 개선을 야기했음을 보여준다. 도 34a는 전 흡연자에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 34b는 현 흡연자에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다.
도 35a 및 도 35b는 ITT 모집단에서 중등도 COPD 대 중증 COPD 범주의 기준선으로부터의 BD 후 FEV1 LS 평균 변화, LS 평균 도시한 것이고, 이는 SAR440340이 더 낮은 폐 기능을 갖는 환자에서 BD 후 FEV1의 개선을 야기하였음을 보여준다. 도 35a는 중등도 COPD에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다. 도 35b는 중증 COPD에서 제24주의 위약 대비 BD 후 FEV1 LS 평균을 보여준다.
도 36a 및 도 36b는 BD 전 및 BD 후 FeNO의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한 것이고, 이는 FeNO의 감소가 있었음을 보여준다.
도 37은 실시예 1에 기재된 임상 연구의 환자 모집단을 그래프로 도시한 것이다. 모든 환자는 무작위 배정되어 치료를 받았다. 연구 중단은 적었다. 치료 후 추적 기간에는 395명의 환자(95.9%)가 있었다.
도 38a 내지 도 38d는 혈중 호산구 수준에 대한 SAR440340의 효과를 그래프로 도시한 것이다. 데이터는 전 흡연자에서 호산구의 중앙값(도 38a) 및 평균(도 38b) 변화 백분율 및 현 흡연자에서 호산구의 중앙값(도 38c) 및 평균(도 38d) 변화 백분율에 대하여 제시되어 있다.
도 39a 및 도 39b는 BD 전 FEV1에 대한 SAR440340의 효과를 그래프로 도시한 것이다. 데이터는 전 흡연자(도 39a) 및 현 흡연자(도 39b)에 대하여 제시되어 있으며, 전 흡연자 중에서 SAR440340이 BD 전 FEV1을 90 mL까지 개선했음을 보여준다.
도 40a 및 도 40b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 혈중 호산구의 평균 변화를 도시한 것이다. 두 군 모두에서 유사한 영향이 관찰되었지만, 전 흡연자에서 더 큰 영향이 관찰되었다.
도 41a 및 도 41b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 호중구의 평균 변화를 도시한 것이다.
도 42a 및 도 42b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 전체 IL-33의 평균 변화를 도시한 것이다.
도 43a 및 도 43b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 기관지확장제 전(BD 전) FeNO의 평균 변화를 도시한 것이다.
도 44a 및 도 44b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 기관지확장제 후(BD 후) FeNO의 평균 변화를 도시한 것이다.
도 45a 및 도 45b는 전체 모집단에서 흡연자 하위군별 변화 백분율을 도시한 것이다. 도 45a는 BD 전 FEV1을 나타낸다. 도 45b는 BD 후 FEV1을 나타낸다.
도 46은 최종 데이터에서 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안 중등도 내지 중증 및 중증 AECOPD의 감소 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 47은 최종 데이터에서 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안 중등도 내지 중증 AECOPD의 감소 백분율 및 BD 전에 대한 효과를 그래프로 도시한 것이다.
도 48a 및 도 48b는 전체 ITT 모집단에서 핵심 치료 및 치료 후에 대한 BD 후 FEV1(도 48a) 및 BD 전 FVC(도 48b) 변화를 도시한 것이다.
도 49a 및 도 49b는 각각 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간의 BD 전 FEV1을 도시한 것이다.
도 50a 및 도 50b는 각각 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간의 BD 후 FEV1을 도시한 것이다.
도 51은 흡연 하위군별 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안의 PK/PD를 그래프로 도시한 것이다.
도 52는 흡연 하위군별 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안의 혈중 호산구 수준을 그래프로 도시한 것이다.
도 53은 핵심 치료 기간 동안 전 흡연자에서 AECOPD-관련 임상 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 54는 선택된 일차 및 이차 효능 종점에 대한 결과를 요약한 것이다: 수정된 치료 목적(mITT); 기준선 호산구 수준이 250 mm³ 이상인 mITT; 기준선 호산구 수준이 250 mm³ 미만인 mITT; 전 흡연자; 및 현 흡연자.
도 55는 mITT 모집단에서 첫 AECOPD까지의 시간을 그래프로 도시한 것이다.
도 56은 전 흡연자(좌측 패널) 및 현 흡연자(우측 패널)에서 첫 AECOPD까지의 시간을 그래프로 도시한 것이다.
도 57은 mITT 모집단에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화를 그래프로 도시한 것이다. 적색 음영, 종점: 평균 제26주 내지 제24주. 회색 음영, 가변 치료 기간 제24주 내지 제52주. 가변 치료 기간으로 인해, 제24주 이후 모든 환자가 치료를 받은 것이 아니고, 이는 각 시점의 환자 수에 반영된다.
도 58은 mITT 모집단의 전 흡연자에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화를 그래프로 도시한 것이다. 적색 음영, 종점: 평균 제26주 내지 제24주. 회색 음영, 가변 치료 기간 제24주 내지 제52주. 가변 치료 기간으로 인해, 제24주 이후 모든 환자가 치료를 받은 것이 아니고, 이는 각 시점의 환자 수에 반영된다.
도 59는 mITT 모집단에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화로서 현 흡연자에서 시간 경과에 따른 폐 기능을 그래프로 도시한 것이다. 적색 음영, 종점: 평균 제26주 내지 제24주. 회색 음영, 가변 치료 기간 제26주 내지 제52주. 가변 치료 기간으로 인해, 제24주 이후 모든 환자가 치료를 받은 것이 아니고, 이는 각 시점의 환자 수에 반영된다.
도 60은 제24주의 BD 후 FEV1 결과를 요약한 것이다(mITT, 기준선 호산구 <250 또는 ≥250/mm³, 전 흡연자/현 흡연자).
도 61은 mITT 모집단에서 시간 경과에 따른 폐 기능을 그래프로 도시한 것이다.
도 62a 및 도 62b는 (도 62a) 전 흡연자 및 (도 62b) 현 흡연자에서 시간 경과에 따른 폐 기능(BD 후 FEV1)을 도시한 것이다. 적색 음영, 종점: 평균 제26주 내지 제24주. 회색 음영, 가변 치료 기간 제24주 내지 제52주. 가변 치료 기간으로 인해, 제24주 이후 모든 환자가 치료를 받은 것이 아니고, 이는 각 시점의 환자 수에 반영된다.
도 63은 안전성 모집단에서 혈중 호산구 수(10⁹/mL)의 기준선으로부터의 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다.
도 64는 전체 모집단에서 흡연자 하위군별 BD 전 FEV1 및 BD 후 FEV1의 변화 백분율을 그래프로 도시한 것이다.
도 65는 ITT 모집단에서 PK 및 FEV1의 비교를 그래프로 도시한 것이다.
도 66은 ITT 모집단에서 EOS 및 FEV1의 비교를 그래프로 도시한 것이다.
도 67a 내지 도 67d는 IL33에서 희귀 스플라이스-억셉터 변수 rs146597587에 대한 유전적 연관성 결과를 도시한 것이다. rs146597587:C 대립유전자는 (도 67a) 혈청중 전체 IL-33 단백질 수준의 46% 감소(N = 437; P = 7x10-39); (도 67b) 말초혈중 호산구 수에서 0.26 표준 편차(SD) 단위의 감소(N = 549,261; 메타-분석 P = 6.3x10-84); (도 67c) 천식 위험의 39% 감소(68,019 사례 및 335,065 대조군; 메타-분석 P = 1.7x10-20); 및 (도 67d) COPD 위험의 21% 감소(22,352 사례 및 335,065대조군; 메타-분석 P = 0.0049)과 관련되었다. CI는 신뢰 구간, COPD는 만성 폐쇄성 폐 질환, GHS는 Geisinger Health Service, OR은 승산 비, SD는 표준 편차, SE는 표준 오차, 그리고 UKB는 UK Biobank 연구를 나타낸다.
도 68은 UK Biobank 및 GHS 연구에서 IL33(rs992969; 효과 대립유전자: G)의 공통 조절 변수와 천식 및 COPD 위험 사이의 연관성을 보여준다.
도 69는 가용성 IL-33 수용체(sIL-33R) 수준과 천식 및 COPD의 위험 사이의 멘델 무작위화(MR) 분석을 보여준다.
도 70은 UK Biobank 및 GHS 연구에서 IL33(rs992969) 및 IL1RL1(rs1420101; 효과 대립유전자: T)의 2개의 공통 조절 변수와 천식 및 COPD 위험 사이의 합한 연관성을 도시한 것이다. 합한 효과는 로지스틱 회귀를 사용하여 유전적 위험 점수(GRS, 각 개인에 대해 2개의 변수에 걸친 총 소수 대립유전자 수로 정의됨; 범위 0 내지 4)와 질환 사례-조절 상태 사이의 연관성을 시험함으로써 추정되었다. GRS는 정량적 특성(범위 0 내지 4; 경향 시험), 및 또한 GRS 1 대 GRS 0, GRS 2 대 GRS 0, GRS 3 또는 GRS 4 대 GRS 0인 개인을 비교하는 이분형 특성으로 나타냈다. CI는 신뢰 구간, COPD는 만성 폐쇄성 폐 질환, GHS는 Geisinger Health Service, OR은 승산 비, 그리고 UKB는 UK Biobank 연구를 나타낸다.
도 71은 AERIFY-1 및 AERIFY-2(전 흡연자 코호트) 제3상 연구 설계에 따른 전 흡연자를 보여주는 연구 설계를 개략적으로 도시한 것이다. SC, 피하; Q2W 2주마다 Q4W; 4주마다; ICS, 흡입 코르티코스테로이드; LABA, 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제, LAMA 장기간 작용 무스카린 길항제.
도 72는 현 흡연자 코호트를 보여주는 AERIFY-2 제3상 연구 설계를 개략적으로 도시한 것이다. SC, 피하; Q2W 2주마다; ICS, 흡입 코르티코스테로이드; LABA, 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제, LAMA 장기간 작용 무스카린 길항제.

본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술된 특정한 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로, 이러한 방법 및 실험 조건으로 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본 명세서에 사용된 용어는 특수 구현예만을 기술할 목적이며, 제한하는 것으로 의도된 것이 아님이 이해되어야 한다.

달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "약"은, 인용된 특정 수치를 참조하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하로 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 명세서에 사용되는 표현 "약 100"은, 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 증상을 완화시키거나, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 지정된 장애 또는 질병의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것(예를 들어, COPD의 하나 이상의 증상의 악화를 예방하는 것)을 의미한다.

본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 전형적인 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

COPD 악화의 발생률의 감소 방법

인터류킨-33(IL-33) 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 COPD 악화 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 COPD 악화 발생률의 감소 방법이 제공된다. 특정 구현예에 따르면, IL-33 길항제는 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 항-IL-33 항체는 본 명세서에 기술되어 있다.

일 양태에서, 대상체는 대상체가 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 국제 기구(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; GOLD)(만성 폐쇄성 폐 질환의 진단, 관리, 및 예방을 위한 국제 전략(2017 보고서)(웹사이트: goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-GOLD-2017-Pocket-Guide.pdf.로부터 입수 가능))에 기초하여 의사로부터 그러한 진단을 받는 경우 "경증", "중등도", "중증", 또는 "매우 증증"을 갖는 것으로 확인된다. 이들 양태에서, 대상체의 COPD는 기관지확장제 후 FEV1을 사용하여 시험된 바와 같이 기도 제한 중증도에 기초하여 분류된다. 대상체의 COPD는 대상체의 FEV1이 예측 FEV1의 80% 이상인 경우 GOLD 분류 체계을 사용하여 "경증"으로 분류된다. FEV1에 대한 예측 값은 폐가 건강한 유사한 연령, 인종, 신장 및 성별의 사람의 평균에 대한 FEV1 값을 기초로 한다. 대상체의 COPD는 대상체의 FEV1이 예측 FEV1의 50% 이상이되 예측 FEV1의 80% 미만인 경우 GOLD 분류 체계에서 "중등도"로 분류된다. 대상체의 COPD는 대상체의 FEV1이 예측 FEV1의 30% 이상이되 예측 FEV1의 50% 미만인 경우 GOLD 분류 체계에서 "중증"으로 분류된다. 대상체의 COPD는 대상체의 FEV1이 예측 FEV1의 30% 미만인 경우 GOLD 분류 체계에서 "매우 중증"으로 분류된다.

또 다른 양태에서, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, COPD, 또는 COPD 악화의 발생률 또는 재발률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD, 또는 COPD 악화의 발생률 또는 재발률의 감소 방법이 제공된다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 COPD, 또는 COPD 악화의 발생률 또는 재발률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD, 또는 COPD 악화의 발생률 또는 재발률을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다. 본 명세서에 사용되는 표현 "COPD 악화"는 COPD의 하나 이상의 증상 또는 징후의 중증도 및/또는 빈도 및/또는 지속기간의 증가를 의미한다. "COPD 악화"는 또한 COPD를 위한 치료 개입(예를 들어, 스테로이드 치료, 항생제 치료, 흡입 코르티코스테로이드 치료, 입원 등과 같은)을 필요로 하고/하거나 그에 의해 치료 가능한 대상체의 호흡기 건강의 임의의 악화를 포함한다. 일부 구현예에서, 중등도 악화는 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 경구) 및/또는 항생제 치료가 필요한 AECOPD 사례로 정의된다. 일부 구현예에서, 중증 악화는 입원, 응급 의료 방문이 필요하거나, 사망을 초래하는 AECOPD 사례로 정의된다. 특정 구현예에 따르면, 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율은 중등도 악화 및 중증 악화를 포함한다.

COPD 악화의 "발생률 또는 재발률의 감소"는 본 발명의 약학적 조성물을 제공받은 대상체가 치료 전보다 치료 후에 더 적은 COPD 악화(즉, 적어도 1회 더 적은 악화)를 경험하거나, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 적어도 4주(예를 들어, 4, 6, 8, 12, 14주 이상) 동안 COPD 악화를 경험하지 않는 것을 의미한다. COPD 악화의 "발생률 또는 재발률의 감소"는 대안적으로 본 발명의 약학적 조성물의 투여 후에, 대상체가 COPD 악화를 경험할 가능성이 본 발명의 약학적 조성물을 제공받지 않은 대상체에 비하여 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상) 감소되는 것을 의미한다.

IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 하나 이상의 유지 용량의 제2 또는 제2와 제3 조절제, 예를 들어, 장기간 작용 베타-효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및/또는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률의 감소 방법이 제공된다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 유지 용량의 제2 또는 제2와 제3 조절제, 예를 들어, 장기간 작용 베타-효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및/또는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 병용하여 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물과 하나 이상의 유지 용량의 제2 또는 제2와 제3 조절제, 예를 들어, 장기간 작용 베타-효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및/또는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)의 병용은 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다.

적합한 LABA는 살메테롤(예를 들어, Serevent®), 포르모테롤(예를 들어, Foradil®, Perforomist®), 인다카테롤(예를 들어, Arcapta®), 아르포르모테롤(예를 들어, Brovana®), 올로다테롤(예를 들어, Stiverdi®) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적합한 ICS는 플루티카손(예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 예를 들어, Flovent®), 부데소니드, 모메타손(예를 들어, 모메타손 푸로에이트, 예를 들어, Asmanex®), 플루니솔리드(예를 들어, Aerobid®), 덱사메타손 아세테이트/페노바르비탈/테오필린(예를 들어, Azmacort®), 베클로메타손 디프로피오네이트 HFA(Qvar®) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적합한 LAMA는 티오트로피움 브로마이드(예를 들어, Spiriva®), 아클리디니움 브로마이드(예를 들어, Eklira®, Tudorza®), 글리코피로니움 브로마이드(예를 들어, Seebri®), 우메클리디니움(예를 들어, Incruse®) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

적합한 LAMA와 LABA 병용은 우메클리디니움과 빌란테롤(예를 들어, Anoro), 올로다테롤과 티오트로피움(예를 들어, Stiolto), 인다카테롤과 글리코피롤레이트(예를 들어, Utibron), 및 글리코피롤레이트와 포르모테롤(예를 들어, Bevespi)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 및 하나 이상의 COPD-관련 증상을 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 완화 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률의 감소 방법이 제공된다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 COPD-관련 증상을 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 완화 약제와 병용하여 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물 및 하나 이상의 COPD-관련 증상을 제거하거나 감소시키기 위한 하나 이상의 완화 약제를 포함하는 병용은 COPD 악화의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에서 COPD 악화의 발생률을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다. 적합한 완화 약제는 신속 작용 베타2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 알부테롤/살부타몰 또는 레발부테롤/레보살부타몰(이프라트로피움 또는 이프라트로피움/단기간 작용 β 효능제(SABA) 병용을 포함하는)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

COPD-관련 파라미터의 개선 방법

하나 이상의 COPD-관련 파라미터의 개선을 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 COPD-관련 파라미터를 개선하는 방법(본원에서 "COPD 수식" 또는 "질환 수식"으로도 지칭됨)이 제공되고, 여기서 방법은 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 COPD-관련 파라미터의 개선을 필요로 하는 대상체에서 COPD-관련 파라미터의 개선에 사용하기 위해 제공된다. (위에 기술된 바와 같은) COPD 악화의 발생률의 감소는 하나 이상의 COPD-관련 파라미터의 개선과 상관 관계가 있을 수 있으나; 이러한 상관 관계가 모든 경우에 반드시 관찰되는 것은 아니다.

"COPD-관련 파라미터"의 예에는 (1) 중등도 내지 중증 AECOPD의 연간 비율; (2) 중증 AECOPD의 연간 비율; (3) 기관지확장제 전 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 절대 변화(예를 들어, 제52주); (4) 기관지확장제 전 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 절대 변화(예를 들어, 제24주); (5) 기관지확장제 후 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 절대 변화(예를 들어, 제52주); (6) 기관지확장제 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 변화 백분율(예를 들어, 제24주 및 제52주); (7) 기관지확장제 후 1초간 강제 호기량(FEV1)의 기준선으로부터의 상대 변화 백분율(예를 들어, 제24주); (8) 기관지확장제 전 및/또는 후 1초간 강제 호기량(FEV1)에서 상대 저하율(예를 들어, 기울기); (9) 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간; (10) 악화 COPD 툴(EXACT) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (11) COPD의 호흡기 증상 평가(E-RS) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (12) 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (13) Euro 삶의 질-5차원 설문지(EQ-5D) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (14) 중등도 내지 중증 AECOPD의 비율; (15) 강제 폐활량(FVC)의 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 변화; (16) 수정된 영국 의학 연구 위원회 설문지(mMRC) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (17) 건강-관련 삶의 질 설문지(HRQOL) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (18) 체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란, 운동 수행(BODE) 점수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (19) 1일 걸음수의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (20) 경구 코르티코스테로이드 일수; (21) 항생제 일수; (22) 휴식기 산소 포화도의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (23) 휴식기 호흡률의 기준선으로부터의 변화(예를 들어, 제24주); (24) 폐 기능의 유지(예를 들어, 비치료 또는 위약으로의 치료 대비); 및 (25) 폐 기능 저하의 감소(예를 들어, 비치료 또는 위약으로의 치료 대비) 중 하나 또는 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"COPD-관련 파라미터의 개선"은 FEV1 또는 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간의 기준선으로부터의 증가, 및/또는 AECOPD의 기준선 비율로부터의 감소를 의미한다. COPD 관련 파라미터에 관하여 본 명세서에 사용되는 용어 "기준선"은 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여 이전의, 또는 그의 투여 시의 환자에 대한 COPD 관련 파라미터의 수치를 의미한다.

COPD 관련 파라미터의 "개선" 여부를 결정하기 위하여, 파라미터는 기준선에서, 그리고 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 투여 후의 시점에서 정량화된다. 예를 들어, COPD 관련 파라미터는 약학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제14일에, 또는 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 제20주, 제21주, 제22주, 제23주, 제24주 이상에서 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 사이의 차이를 사용하여, COPD 관련 파라미터의 "개선"(예를 들어, 경우에 따라, 측정되는 특정 파라미터에 따른 증가 또는 감소) 여부를 규명한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "획득" 또는 "획득하는"은 물리적 실체 또는 값, 예를 들어, COPD 관련 파라미터를 "직접적으로 획득"하거나 또는 "간접적으로 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값, 예를 들어, 수치를 갖게 되는 것을 말한다. "직접적으로 획득"하는 것은 과정을 수행하여(예를 들어, 합성 또는 분석 방법을 수행하여), 물리적 실체 또는 값을 얻는 것을 의미한다. "간접적으로 획득"하는 것은 다른 단체 또는 공급처(예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접적으로 획득하는 제3의 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 제공받는 것을 말한다. 물리적 실체를 직접적으로 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어, 출발 물질의 물리적 변화를 포함하는 과정을 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화에는 2가지 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 것, 물질을 전단시키거나 단편화시키는 것, 물질을 분리하거나 정제하는 것, 2가지 이상의 개별 실체를 혼합물로 조합하는 것, 파괴를 포함하는 화학 반응을 수행하는 것 또는 공유 또는 비 공유 결합을 형성하는 것이 포함된다. 값을 직접적으로 획득하는 것은 시료 또는 다른 물질에서의 물리적 변화를 포함하는 과정을 수행하는 것, 예를 들어, 물질, 예를 들어, 시료, 피분석물 또는 시약에서의 물리적 변화를 포함하는 분석 과정(때때로, 본 명세서에서, "물리적 분석"으로 언급됨)을 수행하는 것을 포함한다.

간접적으로 획득되는 정보는 보고서 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어, 종이, 또는 온라인 데이터베이스 또는 어플리케이션("앱")으로부터의 것과 같은 전자적 형태로 공급될 수 있다. 보고서 또는 정보는 예를 들어, 건강관리 시설, 예를 들어, 병원 또는 클리닉; 또는 건강관리 제공자, 예를 들어, 의사 또는 간호사에 의해 제공될 수 있다.

1초간 강제 호기량(FEV1). 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-33 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터의 1초간 강제 호기량(FEV₁)의 증가가 야기된다. FEV₁을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 2005 미국 흉부 학회(American Thoracic Society, ATS)/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society, ERS) 권고를 만족하는 폐활량계(spirometer)를 사용하여 환자에서 FEV₁을 측정할 수 있다. 폐활량계의 ATS/ERS 표준이 지침으로 사용될 수 있다. 폐활량계는 일반적으로 적어도 6시간의 알부테롤 중단 후 오전 6시에서 10시 사이에 수행된다. 폐 기능 시험은 일반적으로 앉은 자세에서 측정하며, FEV₁에 대하여 가장 높은 측정치를 기록한다(리터 단위).

본 개시는 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 제24주에 기준선으로부터 적어도 0.01 ℓ의 FEV₁의 증가를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 본 개시는 약학적 조성물로 치료를 개시한 후 제24주에 적어도 0.01 L의 기준선으로부터 FEV1 증가에 사용하기 위한 항-IL-33 길항제를 포함하는 상기 약학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, IL-33 길항제의 투여는 제24주에 약 0.01 L, 0.02 L, 0.03L, 0.04 L, 0.05 L, 0.10 L, 0.12 L, 0.14 L, 0.16 L, 0.18 L, 0.20 L, 0.22 L, 0.24 L, 0.26 L, 0.28 L, 0.30 L, 0.32 L, 0.34 L, 0.36 L, 0.38 L, 0.40 L, 0.42 L, 0.44 L, 0.46 L, 0.48 L, 0.50 L 이상의 기준선으로부터의 FEV1 증가를 야기한다.

강제 폐활량(FVC). 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-33 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터의 FVC(강제 폐활량)의 증가가 야기된다. FVC를 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 2005 미국 흉부 학회(American Thoracic Society, ATS)/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society, ERS) 권고를 만족하는 폐활량계(spirometer)를 사용하여 환자에서 FVC를 측정할 수 있다. 폐활량측정의 ATS/ERS 표준이 지침으로 사용될 수 있다. 폐활량측정은 일반적으로 적어도 6시간의 알부테롤 중단 후 오전 6시에서 10시 사이에 수행된다. 폐 기능 시험은 일반적으로 앉은 자세에서 측정하며, FVC에 대하여 가장 높은 측정치를 기록한다(리터 단위).

FEF25 내지 75%. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-33 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터의 FEF25 내지 75%(25% 내지 75%의 강제 호기 유량)의 증가가 야기된다. FEF를 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 2005 미국 흉부 학회(American Thoracic Society, ATS)/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society, ERS) 권고를 만족하는 폐활량계(spirometer)를 사용하여 환자에서 FEV₁을 측정할 수 있다. FEF25 내지 75%는 최대 호기 중 공기의 절반을 사람이 비울 수 있는 속도(초당 리터 단위)(즉, 강제 폐활량 또는 FVC)이다. 이 파라미터는 FVC의 25%가 흡입된 시점으로부터 FVC의 75%가 흡입된 시점까지의 평균 유량에 관한 것이다. 대상체의 FEF25 내지 75%는 소기도 질환 및/또는 염증의 정도와 같은 소기도 기능에 관한 정보를 제공한다. FEF25 내지 75의 변화는 폐쇄성 폐 질환의 조기 지표이다. 특정 구현예에서, FEF25 내지 75% 파라미터의 개선 및/또는 증가는 기준선과 비교하여 적어도 10%, 25%, 50% 이상의 개선이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 정상적인 FEF25 내지 75% 값(예를 들어, 평균의 50~60% 내지 최대 130% 범위의 값)을 야기한다.

본 개시는 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물로의 치료 개시 후 제24주에 적어도 5%의 기준선으로부터의 AECOPD 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 본 개시는 약학적 조성물로 치료를 개시한 후 제24주에 적어도 5%의 기준선으로부터 AECOPD 감소에 사용하기 위한 항-IL-33 길항제를 포함하는 상기 약학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 IL-33 길항제의 투여는 제24주에 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 이상의 기준선으로부터의 AECOPD 감소를 야기한다.

본 개시는 기준선 대비 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물로의 치료 개시 후 제24주에 적어도 5%의 특정 시점에 첫 AECOPD 확률의 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 본 개시는 약학적 조성물로 치료를 개시한 후 제24주에 적어도 5%의 특정 시점에 첫 AECOPD 확률의 감소에 사용하기 위한 항-IL-33 길항제를 포함하는 상기 약학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따르면, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 IL-33 길항제의 투여는 기준선 대비 제24주에 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 이상의 특정 시점에 첫 AECOPD의 확률 감소 야기한다.

알부테롤/레발부테롤 사용. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-33 길항제의 투여에 의해 기준선으로부터 1일 알부테롤 또는 레발부테롤 사용의 감소가 야기된다. 알부테롤/레발부테롤 흡입 횟수는 환자에 의해 다이어리, PEF 계량기 또는 기타 기록 장치에 매일 기록될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물을 사용한 치료 중에, 알부테롤/레발부테롤의 사용은 전형적으로, 정기적 또는 예방적이 아니라, 증상을 위한 필요에 근거할 수 있다. 기준선 알부테롤/레발부테롤 흡입 횟수/일은 제1 용량의, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 7일 동안의 평균에 기초하여 계산될 수 있다.

본 발명은 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 사용한 치료의 개시 후 제12주에 기준선으로부터 적어도 0.25회 퍼프/일의 알부테롤/레발부테롤 사용의 감소를 야기하는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체로의 IL-33 길항제의 투여에 의해 제12주에 기준선으로부터 약 0.25회 퍼프/일, 0.50회 퍼프/일, 0.75회 퍼프/일, 1.00회 퍼프/일, 1.25회 퍼프/일, 1.5회 퍼프/일, 1.75회 퍼프/일, 2.00회 퍼프/일, 2.25회 퍼프/일, 2.5회 퍼프/일, 2.75회 퍼프/일, 3.00회 퍼프/일 이상의 알부테롤/레발부테롤 사용의 감소가 야기된다.

1일 걸음수. 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제의 투여는 1일 걸음 수의 기준선으로부터의 변화를 야기하며, 예를 들어, IL-33 길항제의 투여 전 정해진 기간 동안의 1일 걸음수에 비해 정해진 기간 동안의 1일 걸음수의 증가를 야기한다.

코르티코스테로이드/항생제 사용. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 IL-33 길항제의 투여는 경구 코르티코스테로이드 일수의 감소를 야기한다. 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제의 투여는 IL-33 길항제의 투여 전 정해진 기간 동안의 항생제에 대한 환자의 일수에 비해 정해진 기간 동안의 항생제 일수의 감소를 야기한다.

산소 포화도. 일부 구현예에서, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 휴식기 산소 포화도의 기준선으로부터의 변화를 야기하고, 예를 들어, IL-33 길항제의 투여 전 얻어진 것보다 휴식기 산소 포화도의 증가를 야기한다.

호흡률. 일부 구현예에서, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 휴식기 호흡률의 기준선으로부터의 변화, 예를 들어, 호흡률의 감소 또는 증가를 야기한다. 특정 예시적 구현예에서, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 IL-33 길항제의 투여 전 휴식기 호흡률에 비해 휴식기 호흡률의 기준선으로부터의 감소를 야기한다.

체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란, 운동 수행(BODE) 지수. 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 BODE 지수 점수의 기준선으로부터의 개선을 야기한다. 일부 구현예에서, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 1점 초과의 BODE 지수 점수의 기준선으로부터의 개선을 야기한다. BODE 지수는 체질량 지수, 기류 제한(FEV1), 호흡곤란 및 6분 도보 거리를 통합하고 COPD 환자의 사망률을 예측한다(Celli, et al. The Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Performance (BODE) index in chronic obstructive pulmonary disease. New Eng. J. Med. 2004; 350:1005-1012).

COPD 평가 검사(CAT) 점수. 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 CAT 점수의 기준선으로부터의 감소를 야기한다. 항-IL-33 길항제는 기준선 CAT 점수로부터 감소시키도록 환자에서 사용하기 위해 제공된다. CAT는 COPD 환자가 삶의 질 감소에 미치는 질환 영향을 측정하기 위해 고안된 설문지이다(COPD 평가 검사. 웹사이트: catestonline.org/.로부터 입수 가능). CAT는 COPD 환자의 건강 상태를 측정하기 위해 일상적인 임상 실습에서 사용하기 위해 개발된 8개 항목의 자가 관리 설문지이다. CAT 점수의 범위는 0 내지 40이며, 점수가 높을수록 건강 상태에 미치는 영향이 더 높음을 나타낸다. 검사는 기침, 객담, 가슴 답답함, 호흡곤란, 활동성 제한, 자신감, 수면 및 기력에 관한 것이다. 환자는 질환에 대한 자신의 느낌에 따라 1 내지 5의 질의에 점수를 매긴다(1 = 매우 행복함; 5 = 매우 슬픔).

세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ). 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 SGRQ 점수의 기준선으로부터의 감소를 야기한다. 항-IL-33 길항제는 기준선 SGRQ 점수로부터 감소시키는 데 환자에서 사용하기 위해 제공된다. 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ)는 만성 기류 제한이 있는 성인 환자의 건강-관련 건강 상태를 측정하고 정량화하기 위해 고안된 50개 항목 설문지이다(Jones et al. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis. 1992 Jun;145(6):1321-7). 전체 점수는 0 내지 100의 범위이다. 차원별 점수는 증상, 활동성 및 영향(심리사회적)의 세 가지 영역뿐만 아니라 총점에 대해 계산된다. 점수가 낮을수록 더 나은 삶의 질(QoL)을 나타낸다. 첫 번째 파트("증상")는 기침, 객담 생성, 쌕쌕거림, 숨가쁨 및 호흡곤란 또는 쌕쌕거림의 지속 기간 및 빈도를 포함한 증상을 평가한다. 두 번째 파트는 "활동성"과 "영향"의 두 가지 구성 요소를 갖는다. "활동성" 섹션은 호흡곤란을 유발하거나 호흡곤란으로 인해 제한되는 활동성을 다룬다. "영향" 섹션은 사용에 대한 영향, 건강 조절, 공황, 홍반발현, 약물치료의 필요성, 처방된 치료법의 부작용, 건강에 대한 기대 및 일상 생활 장애를 포함한 다양한 요인을 포괄한다. 설문지의 회수 기간은 지난 4주 동안이다. 심리측정 검사는 이의 반복성, 신뢰성 및 타당성을 입증했다. 임상 시험에서 민감도가 입증되었다. 4개 유닛의 최소 점수 변화는 환자 및 임상 시험 후에 임상적으로 관련이 있는 것으로 확립되었다. SGRQ는 천식, COPD 및 기관지확장증을 포함한 다양한 질환 군에서 사용되고 있다.

악화 만성 폐쇄성 폐 질환 툴(EXACT). 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 EXACT 점수의 기준선으로부터의 감소를 야기한다. 항-IL-33 길항제는 기준선 EXACT 점수로부터 감소시키는 데 환자에서 사용하기 위해 제공된다. EXACT 총점은 급성 세균성 악화 만성 기관지염-COPD(ABECB-COPD)의 증상, 즉 급성, 지속 및 악화 징후 및 일상적 변동성을 넘어서는 증상을 측정한다. 도구의 총점은 다음 도메인을 나타내는 총 14개 문항으로 구성된다: 호흡곤란(5문항), 기침 및 객담(2문항), 흉부 증상(3문항), 객담을 참기 어려움(1문항), 피곤하거나 허약함(1문항), 수면 장애(1문항), 및 두려움 또는 근심(1문항). EXACT는 매일 저녁 취침 전에 작성하는 일일 다이어리이다. 이러한 도구는 e-다이어리 관리를 염두에 두고 개발되었으며, 종이 펜 소책자 및 개인용 디지털 단말기(personal digital assistant; PDA)를 사용하여 인지 인터뷰를 수행하여 두 모드에서 응답자의 이해와 PDA에 대한 사용자의 수용을 문서화했다.

COPD의 호흡기 증상 평가(E-RS). 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 환자가 COPD의 호흡기 증상 평가(E-RS)에서 더 나은 건강을 보고하게 한다. 항-IL-33 길항제는 E-RS에서 환자가 더 나은 건강을 보고하도록 환자에서 사용하기 위해 제공된다. E-RS 척도는 COPD의 호흡기 증상에 대한 치료 효과를 평가하는 임상 시험에서 1차, 2차 또는 탐색적 종점으로 사용하도록 설계되었다. E-RS는 COPD의 악화를 측정하는 데 사용되는 14개 항목 EXACT 일일 다이어리로부터의 11개 호흡기 증상 항목을 기초로 한다. E-RS는 전반적인 호흡기 증상 중증도를 정량화하는 총점, 및 호흡곤란; 기침 및 객담; 및 흉부 증상을 평가하는 3개의 하위척도를 산출한다. 이는 단일 다이어리에 대해 두 가지 검증된 사용을 허용한다: E-RS 총점 및 하위척도 점수를 사용하여 안정한 COPD에서 호흡기 증상의 정량화 및 EXACT 총점을 사용한 급성 악화의 평가(증상이 정의된 사례의 빈도, 중증도, 지속 기간, 및 의학적으로 치료된 사례가 있는 악화 증상의 변화).

EuroQual 설문지(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L). 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 환자가 EuroQual 설문지(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L)에서 더 나은 건강 상태를 보고하게 한다. 항-IL-33 길항제는 환자가 EuroQual 설문지(EQ-5D-3L 또는 EQ-5D-5L)에서 더 나은 건강을 보고하게 하도록 환자에서 사용하기 위해 제공된다. EQ-5D-5L 및 EQ-5D-3L은 EuroQol Group에서 임상 및 경제적 평가를 위한 간단하고 일반적인 건강 척도를 제공하기 위해 개발한 표준화된 건강-관련 QoL 설문지이다.

수정된 영국 의학 연구 위원회 설문지(mMRC). 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 환자가 수정된 영국 의학 연구 위원회 설문지(mMRC)에서 더 나은 건강을 보고하게 한다. 항-IL-33 길항제는 수정된 영국 의학 연구 위원회 설문지(mMRC)에서 환자가 더 나은 건강 상태를 보고하도록 환자에서 사용하기 위해 제공된다. 수정된 영국 의학 연구 위원회 설문지(mMRC)는 호흡곤란을 평가하는 설문지이다(Fletcher 등의 호흡기 증상에 대한 표준화된 설문지: 만성 기관지염 병인에 대한 MRC 위원회에서 작성 및 승인한 진술서(MRC 호흡곤란 점수). BMJ 1960; 2: 1662).

건강-관련 삶의 질(HRQOL) 설문지. 특정 구현예에 따르면, 환자에 대한 IL-33 길항제 투여는 환자가 건강-관련 삶의 질(HRQOL) 설문지에서 더 나은 건강을 보고하게 한다. 질환 통제 및 예방 센터. 건강한 날 측정. Atlanta, Georgia: CDC, November 2000, 웹사이트: cdc.gov/hrqol/pdfs/mhd.pdff.에서 입수 가능). 항-IL-33 길항제는 HRQOL 설문지에서 환자가 더 나은 건강 상태를 보고하도록 환자에서 사용하기 위해 제공된다.

바이오마커. 특정 구현예에서, 대상체는 바이오마커에 의해 측정 시 폐 기능의 개선을 경험한다. 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 항-IL-33 길항제의 투여 후 바이오마커 수준의 증가를 경험한다(항-IL-33 길항제의 투여 전 바이오마커 수준에 비해). 특정 예시적 구현예에서, 대상체는 항-IL-33 길항제의 투여 후 바이오마커 수준의 감소를 경험한다(항-IL-33 길항제의 투여 전 바이오마커 수준에 비해). 예를 들어, 바이오마커는 혈중 호산구, 혈중 호중구, 호기 산화질소 분율(FeNO) (예를 들어, 기관지확장제 전 FeNO), 전체 IL-33, 가용성 IL-33 수용체(sST2), 칼시토닌, 폐 및 활성화-조절 케모카인(PARC), 혈중 C-반응성 단백질(CRP), 혈중 IL-6, 에오탁신-3, 전체 IgE, 피브리노겐, 칼시토닌, 프로칼시토닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP), 레지스틴-유사 알파(RETNA), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 8(Ccl8), 혈청 아밀로이드 A 3(Saa3), Gm1975(BC117090), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체(Kirg1), 스테핀 A1(Csta), 막-스패닝 4-도메인(Ms4a8a), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 11(Ccl11), 세린(또는 시스테인) 펩티드(Serpina3f) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 전혈 mRNA 샘플은 시퀀싱 또는 전체 전사체 분석을 위해 수득된다. 특정 구현예에서, 혈청 및/또는 혈장 샘플이 수득되고, 선택적으로 질환 또는 약물 효과의 탐색적 바이오마커에 관한 연구를 위해 보관된다. 특정 구현예에서, 샘플은 IL-33, 질환 과정(들), 질환 상태와 관련된 경로 및/또는 연구 개입의 작용 기전과 관련된 방법, 검정, 예후 및/또는 동반 진단을 개발하기 위한 연구에 사용된다. 특정 구현예에서, 폐 기능의 개선은 치료 후 제4주, 제12주 또는 제24주에서의 (적절한) 감소 또는 증가로 나타내어진다.

COPD의 치료 방법

일부 구현예에서, 예를 들어, 중등도 내지 중증의 조절되지 않은 COPD 또는 부적절하게 조절된 COPD를 포함하는 COPD의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 천식의 치료 방법이 제공되며, 방법은 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 대상체에서 중등도 내지 중증 COPD를 치료하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, 방법은 하나 이상의 AECOPD 사례를 감소시키는 데 유용하다. 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 중등도 내지 중증 COPD를 포함하는 COPD를 이를 필요로 하는 대상체에서 치료하기 위해 제공된다. 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 대상체에서 중등도 내지 중증 COPD를 치료하기 위해 제공된다. 또한, 환자에서 하나 이상의 AECOPD 사례를 감소시키기 위해 항-IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일 양태에서, 다음 단계를 포함하는 COPD의 치료 방법이 제공된다: (a) 마이크로리터당 300개 이상 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. 사용을 위한 조성물의 일 양태에서, 환자는 마이크로리터당 300개 이상 세포의 혈중 호산구 수준을 나타낸다.

일 양태에서, 다음 단계를 포함하는 COPD의 치료 방법이 제공된다: (a) 마이크로리터당 250개 이상 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. 사용을 위한 조성물의 일 양태에서, 환자는 마이크로리터당 250개 이상 세포의 혈중 호산구 수준을 나타낸다.

일 양태에서, 다음 단계를 포함하는 COPD의 치료 방법이 제공된다: (a) 마이크로리터당 300개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. 사용을 위한 조성물의 일 양태에서, 환자는 마이크로리터당 300개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타낸다.

또 다른 양태에서, 다음 단계를 포함하는 COPD의 치료 방법이 제공된다: (a) 마이크로리터당 150개 내지 299개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. 사용을 위한 조성물의 일 양태에서, 환자는 마이크로리터당 150개 내지 299개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타낸다.

또 다른 양태에서, 다음 단계를 포함하는 COPD의 치료 방법이 제공된다: (a) 마이크로리터당 150개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. 사용을 위한 조성물의 일 양태에서, 환자는 마이크로리터당 150개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타낸다.

관련 양태에서, 백그라운드 치료법에 대한 부가적 치료법을 포함하는 COPD를 치료하는 방법이 제공된다. 관련된 양태에서, IL-33 길항제가 환자에서 COPD를 치료하기 위해 제공되며, 여기서 IL-33 길항제는 백그라운드 치료법에 대한 부가적 치료법으로서 사용된다. 특정 구현예에서, IL-33 길항제는 부가적 치료법으로서, 소정의 기간(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 5개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 그 이상)("안정기"로도 지칭됨) 동안 백그라운드 치료법 중인 COPD 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, IL-33 길항제는 환자에서 COPD를 치료하도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 IL-33 길항제는 소정의 기간 동안 백그라운드 치료법 중인 COPD 환자에게 부가적 치료법으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 백그라운드 치료법은 ICS 및 LABA를 포함한다. 다른 구현예에서, 백그라운드 치료법은 ICS 및 LAMA를 포함한다. 다른 구현예에서, 백그라운드 치료법은 LABA 및 LAMA를 포함한다. 다른 구현예에서, 백그라운드 치료법은 ICS, LAMA, 및 LABA를 포함한다. 일부 구현예에서, 백그라운드 치료법은 PDE-4 억제제, 예컨대, 로플루밀라스트를 포함한다. 다른 구현예에서, 백그라운드 치료법은 아지트로마이신을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 하나 이상의 COPD 악화의 치료를 위한 ICS, LAMA, 또는 LABA에 대한 COPD 환자의 의존을 감소시키는 방법을 포함한다: (a) ICS, LABA, LAMA, 또는 이들의 조합을 포함하는 백그라운드 치료법으로 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 ICS, LABA, LAMA, 또는 이들의 조합을 포함하는 백그라운드 COPD 치료법으로 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 환자에서 하나 이상의 COPD 악화의 치료를 위한 ICS, LAMA, 또는 LABA에 대한 COPD 환자의 의존을 감소시키도록 사용하기 위해 제공된다.

일부 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 만성적으로 ICS, LAMA, 또는 LABA를 사용하는 환자에서 하나 이상의 COPD 악화의 치료를 위한 방법을 포함한다: (a) ICS, LABA, LAMA, 또는 이들의 조합을 만성적으로 사용하는 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 ICS, LAMA, 또는 LABA를 만성적으로 사용하는 환자에서, ICS, LABA, LAMA, 또는 이들의 조합을 만성적으로 사용하는 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 환자에서 하나 이상의 COPD 악화를 치료하도록 사용하기 위해 사용된다.

인터류킨-33(IL-33) 길항제

본 발명에서 특징으로 하는 방법은 IL-33 길항제를 포함하는 치료적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "IL-33 길항제"는 IL-33에 결합하거나 이와 상호 작용하며, IL-33이 시험관 내에서 또는 생체 내에서 세포 상에 발현되는 경우 IL-33의 정상의 생물학적 신호전달 기능을 억제하는 임의의 작용제이다.

IL-33 길항제의 범주의 비 제한적인 예에는 소분자 IL-33 길항제, 항-IL-33 압타머, 펩티드 기반의 IL-33 길항제(예를 들어, "펩티바디" 분자) 및 인간 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편이 포함된다.

특정 구현예에 따르면, IL-33 길항제는 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 이는 본 명세서의 다른 곳에 기술되어 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, IL-33 길항제는, IL-33에 특이적으로 결합하며, 각각 서열번호 2 및 10의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR) 유래의 중쇄 및 경쇄 (상보성 결정 영역) CDR 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 또 다른 구현예에서, IL-33 길항제는, IL-33에 특이적으로 결합하며, 각각 서열번호 4, 6 및 8 및 서열번호 12, 14 및 16의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 또 다른 구현예에서, IL-33 길항제는, IL-33에 특이적으로 결합하며, 각각 서열번호 2 및 10의 HCVR/LCVR 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

SAR440340 (REGN3500) HCVR을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCVR 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR1을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR1 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR2를 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR2 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR3을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) HCDR3 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCVR을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCVR 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR1을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR1 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR2를 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR2 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR3을 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) LCDR3 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) 중쇄를 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) 중쇄 아미노산 서열:

SAR440340 (REGN3500) 경쇄를 암호화하는 DNA 서열:

SAR440340 (REGN3500) 경쇄 아미노산 서열:

용어 "humIL-33"(hIL-33)은 인터류킨-33 수용체(IL-33R)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인을 말한다.

용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함하는 면역글로불린 분자를 말한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 V_H로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, C_H1, C_H2 및 C_H3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 V_L로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(C_L1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 다음 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열되는 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상이한 구현예에서, 항-IL-33 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석을 기준으로 정의될 수 있다.

용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연적으로 발생하는, 효소에 의해 얻을 수 있는, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로, 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 것 등에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.

항원 결합 단편의 비 제한적 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실 항체, 키메라 항체, CDR 이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인 또한 "항원 결합 단편"이라는 표현에 포함된다.

항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 그와 인 프레임(in frame)으로 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. V_H 도메인이 V_L 도메인과 연관된 항원 결합 단편에서, V_H 및 V_L 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로 관련되어 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 다량체의 V_H 또는 V_L 도메인을 함유할 수 있다.

일부 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비 제한적인 예시적인 구성은 (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L을 포함한다. 위에 열거된 예시적인 구성들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성의 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있으며, 전형적으로 힌지 영역은 2 내지 60개 아미노산, 전형적으로 5 내지 50개, 또는 전형적으로 10 내지 40개 아미노산으로 구성될 수 있다. 게다가, 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 서로의 및/또는 하나 이상의 단량체 V_H 또는 V_L 도메인과의 비 공유적 회합으로 위에 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

전체 항체 분자와 같이, 항원 결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적인 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인들을 포함할 것이며, 이때, 각각의 가변 도메인은 개별 항원 또는 동일한 항원 위의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당해 분야에서 이용 가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서의 이용을 위해 조정될 수 있다.

항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체가 세포 독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부를 기초로 하여, 항체의 이소형이 선택될 수 있다.

용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에서 특징으로 하는 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3 내에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 위치 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하지 않는다.

용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 추가로 설명됨), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 유전자 이식 동물이 사용되는 경우, 생체 내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 V_H 및 V_L 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체 내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬 간 중쇄 이황화 결합에 의해 결합되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정적인 4개의 사슬 작제물을 포함한다. 두 번째 형태에서는, 이량체가 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결되어 있지 않으며, 약 75 내지 80 kDa의 분자가 공유 결합으로 연결된 경쇄 및 중쇄로 이루어져 있다(절반 항체). 이러한 형태는 친화도 정제 후에도 분리하기가 매우 어려웠다.

여러 가지 온전한 IgG 이소형에 있어서, 두 번째 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이 때문이나, 이에 한정되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역 내의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 본 발명은, 예를 들어 생성에 있어 원하는 항체 형태의 수율을 개선하는 데 바람직할 수 있는 힌지, C_H2 또는 C_H3 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

"단리된 항체"는 그것의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나, 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

"특이적으로 결합하는" 등의 용어는 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정적인 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 특징으로 하는 IL-33에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정 시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 K_D로 각각 IL-33 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나 인간 IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 (비 인간) 종 유래의 다른 항원, 예를 들어, IL-33 분자에 대하여 교차 반응성을 가질 수 있다.

이 방법에 유용한 항-IL-33 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 삽입 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 결실)을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이들은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열들을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식계열 서열들과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 사용을 수반하는 방법을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 내의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산) 및/또는 하나 이상(예를 들어, 사량체 항체에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개, 또는 항체의 HCVR 및 LCVR에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 CDR 영역은 항체가 유래되는 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 집합적으로 본 명세서에 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨). 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이를 포함하는 수많은 항체 및 항원 결합 단편 또는 그의 조합을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, V _H 및/또는 V _L 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래된 원래 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정한 개별 잔기가 특정한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식계열 서열과는 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원 결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이렇게 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편의 용도가 본 발명 내에 포함된다.

본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 가지는 본 명세서에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 변이체를 포함하는 항-IL-33 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-IL-33 항체의 용도를 포함한다.

용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어 비아코어(BIAcore)™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호 작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.

용어 "K_D"는 특정 항체-항원 상호 작용의 평형 해리상수를 말한다.

용어 "에피토프"는 파라토프라고 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적인 항원 결합 부분와 상호 작용하는 항원 결정기를 의미한다. 단일 항원은 둘 이상의 에피토프를 보유할 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프들은 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적인 에피토프는 선형의 폴리펩티드 사슬의 상이한 부분들로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산에 의해 생성된다. 선형의 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.

인간 항체의 제조

유전자 이식 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법을 사용하여 인간 IL-33에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.

VELOCIMMUNE® 기술(예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호(Regeneron Pharmaceuticals) 참조) 또는 단클론 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 IL-33에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결시킨다. 그런 다음, DNA를 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.

일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심 항원으로 시험 감염시키고, 림프 세포(예를 들어, B 세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프 세포를 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하기 위하여 골수종 세포주와 융합시킬 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선택하여 관심 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 단리되어, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 그러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA가 항원 특이적인 림프구로부터 직접적으로 단리될 수 있다.

처음에는, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지고 있는 고친화도의 키메라 항체가 단리된다. 항체를 특성화하고 당업자에게 공지된 일반 절차를 사용하여 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함한 바람직한 특성에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 교체하여 본 발명에서 특징으로 하는 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.

일반적으로, 방법에서 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액상 중의 항원에 결합시킴으로써 측정되는 경우, 위에 기술된 바와 같이 고친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 교체하여, 본 발명에서 특징으로 하는 완전 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.

일 구현예에서, 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 IL-33에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함한다. 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.

HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 방법 및 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에 개시된 소정의 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 관례에는 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의가 포함된다. 일반적인 용어로, 카바트 정의는 서열 가변성에 기초하며, 초티아 정의는 구조 루프 영역의 위치에 기초하며, AbM 정의는 카바트 및 초티아 방법 간의 절충이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; 문헌[Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 및 문헌[Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)] 참조. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스도 이용할 수 있다.

특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2 및 10의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 4/6/8/12/14/16의 아미노산 서열을 갖는 6개의 CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2 및 10의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.

일 구현예에서, 항체는, 서열번호 2 및 10의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하고 서열번호 18 및 20의 중쇄/경쇄 아미노산 서열을 포함하는 SAR440340이다.

약학적 조성물

본 발명은 IL-33 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 IL-33 길항제는 약학적 조성물 내에 함유된다. 본 발명은 또한 사용을 위한 IL-33 길항제를 포함하며, 여기서 IL-33 길항제는 약학적 조성물 내에 함유된다. 본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물은 적절한 담체, 부형제 및 적절한 운반, 전달, 내약성 등을 제공하는 기타 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제사에게 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol. 52:238-311]을 참조한다.

환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 사이즈, 증상, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산한다. 질병의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간이 조정될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하기에 효과적인 투여량 및 스케쥴은 경험에 의거하여 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 경과는 정기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 이에 따라 용량이 조정된다. 더욱이, 투여량의 종간 규모 조정은 당해 분야에 널리 알려져 있는 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351]).

다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개의 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)가 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 기관내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예컨대, 구강 점막, 직장 점막 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적으로 활성이 있는 작용제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물은 표준 주사바늘 및 주사기에 의해 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(예를 들어, 자동주사기 펜)는 용이하게 본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 활용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나, 1회용일 수 있다. 재사용할 수 있는 펜 전달 장치는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 교체할 수 있는 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약학적 조성물 전부가 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그런 다음, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는, 교체할 수 있는 카트리지가 없다. 그 대신, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약학적 조성물로 미리 채워진다. 약학적 조성물의 저장소가 비게 되면, 전체 장치가 폐기된다.

수많은 재사용 가능한 펜형 및 자동주사기 전달 장치는 약학적 조성물의 피하 전달에 활용된다. 예로서 몇 개만 언급하자면 AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물의 피하 전달에 활용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로서 몇 개만 언급하자면, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자기주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.)및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대량 전달 장치(예를 들어, 대량 주사기)의 예에는 예를 들어, BD Libertas West SmartDose, Enable Injections, SteadyMed PatchPump, Sensile SenseTrial, YPsomed YpsoDose, Bespak Lapas 등과 같은 볼루스 주사기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

부비동으로의 직접적인 투여를 위하여, 본 발명에서 특징으로 하는 약학적 조성물은 예를 들어, 마이크로카테터(예를 들어, 내시경 및 마이크로카테터), 에어로졸화기, 분말 디스펜서, 네뷸라이저 또는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체로의 에어로졸화 제형의 IL-33 길항제의 투여를 포함한다. 예를 들어, IL-33에 대한 에어로졸화 항체를 투여하여 환자에서 COPD을 치료할 수 있다. 에어로졸화 항체는 예를 들어, 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제8,178,098호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

특정 상황에서는, 약학적 조성물은 제어된 방출 시스템 내에 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(위의 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 다른 구현예에서, 폴리머 재료가 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 극히 일부분만이 필요하다(예컨대, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에서 논의된다.

주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 위에 기재된 항체 또는 그의 염을 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁화, 또는 에멀젼화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어 에탄올), 폴리알코올(예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비 이온성 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물) 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 사용될 수 있으며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이에 따라, 제조된 주사제는 전형적으로 적절한 앰플 내에 충전된다.

유리하게는, 위에 기술된 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.

투여량

본 발명에서 특징으로 하는 방법에 따른 대상체에게 투여되는 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 IL-33 길항제(예를 들어, 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "치료적 유효량"은 다음 중 하나 이상을 야기하는 IL-33 길항제의 양을 의미한다: (a) COPD 악화의 발생률의 감소; (b) 하나 이상의 COPD 관련 파라미터(본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같음)의 개선; 및/또는 (c) 상기도 염증성 질병의 하나 이상의 증상 또는 징후의 검출 가능한 개선. 또한, "치료적 유효량"은 대상체에서 COPD를 억제하거나, 예방하거나, 완화시키거나 또는 그의 진행을 지연시키는 IL-33 길항제의 양을 포함한다.

항-IL-33 항체의 경우에, 치료적 유효량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 예를 들어, 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1.0 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2.0 ㎎, 약 3.0 ㎎, 약 5.0 ㎎, 약 7.0 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎, 약 130 ㎎, 약 140 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 약 220 ㎎, 약 230 ㎎, 약 240 ㎎, 약 250 ㎎, 약 260 ㎎, 약 270 ㎎, 약 280 ㎎, 약 290 ㎎, 약 300 ㎎, 약 310 ㎎, 약 320 ㎎, 약 330 ㎎, 약 340 ㎎, 약 350 ㎎, 약 360 ㎎, 약 370 ㎎, 약 380 ㎎, 약 390 ㎎, 약 400 ㎎, 약 410 ㎎, 약 420 ㎎, 약 430 ㎎, 약 440 ㎎, 약 450 ㎎, 약 460 ㎎, 약 470 ㎎, 약 480 ㎎, 약 490 ㎎, 약 500 ㎎, 약 510 ㎎, 약 520 ㎎, 약 530 ㎎, 약 540 ㎎, 약 550 ㎎, 약 560 ㎎, 약 570 ㎎, 약 580 ㎎, 약 590 ㎎, 약 600 ㎎, 약 610 ㎎, 약 620 ㎎, 약 630 ㎎, 약 640 ㎎, 약 650 ㎎, 약 660 ㎎, 약 670 ㎎, 약 680 ㎎, 약 690 ㎎ 또는 약 700 ㎎의 항-IL-33 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 300 ㎎의 항-IL-33 항체가 투여된다.

개별 용량에 포함되는 IL-33 길항제의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, ㎎/㎏)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, IL-33 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 ㎎/㎏(환자 체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-33 길항제는 1 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 방법은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 IL-33 길항제, 예를 들어, 약 300 mg의 IL-33 길항제의 초기 용량을 포함한다.

특정 구현예에서, 방법은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 IL-33 길항제, 예를 들어, 약 300 mg의 IL-33 길항제의 하나 이상의 후속 용량을 포함한다.

특정 구현예에서, ICS 및 LABA는 IL-33 길항제의 투여 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, ICS 및 LAMA는 IL-33 길항제의 투여 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, LAMA 및 LABA는 IL-33 길항제의 투여 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, ICS, LAMA 및 LABA는 IL-33 길항제의 투여 기간 동안 투여된다.

특정 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 격주로 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

다른 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 4주마다 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

다른 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 주 1회 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

다른 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항-IL-33 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 3주마다 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

병용 치료법

본 발명에서 특징으로 하는 방법의 특정 구현예는 IL-33 길항제와 병용하여 하나 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예는 추가 치료제와 병용하여 사용하기 위한 IL-33 길항제를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예는 사용을 위한 추가 치료제와 IL-33 길항제의 병용을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "와 병용하여"는 추가의 치료제가 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "와 병용하여"는 IL-33 길항제와 추가 치료제의 순차적 또는 동시적 투여를 포함한다. 본 발명은 상가적 또는 상승적 활성을 위하여 추가 치료제와 병용되는 IL-33 길항제의 투여를 포함하는, COPD 또는 관련 질병 또는 합병증의 치료, 또는 적어도 1회의 악화의 감소 방법을 포함한다. 본 발명은 COPD 또는 관련 질병 또는 합병증의 치료, 또는 적어도 1회의 악화의 감소를 위해 상가적 또는 상승적 활성을 위하여 추가 치료제와 병용되어 사용하기 위한 IL-33 길항제를 포함한다. 본 발명은 COPD 또는 관련 질병 또는 합병증의 치료, 또는 적어도 1회의 악화의 감소에 사용하기 위해 상가적 또는 상승적 활성을 위하여 IL-33 길항제와 추가 치료제를 포함하는 병용을 포함한다.

예를 들어, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물 "이전에" 투여되는 경우, 추가의 치료제는 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물 "이후에" 투여되는 경우, 추가의 치료제는 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여 이후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물과의 "동시적" 투여는 추가의 치료제가 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여 5분 미만 이내에(그 이전, 그 이후 또는 그와 동시에) 개별 투여형으로 대상체에게 투여되거나, 또는 추가의 치료제 및 IL-33 길항제 둘 모두를 포함하는 단일의 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여되는 것을 의미한다.

추가 치료제는 예를 들어, 또 다른 IL-33 길항제, IL-4R 길항제, IL-1 길항제(예를 들어, 미국 특허 제6,927,044호에 기재된 바와 같은 IL-1 길항제 포함), IL-6 길항제, IL-6R 길항제(예를 들어, 미국 특허 제7,582,298호에 기재된 바와 같은 항-IL-6R 항체 포함), TNF 길항제, IL-8 길항제, IL-9 길항제, IL-17 길항제, IL-5 길항제, IgE 길항제, CD48 길항제, 류코트리엔 억제제, 항진균제, NSAID, 장기간 작용 무스카린 길항제(예를 들어, 티오트로피움, 아클리디니움, 글리코피로니움 브로마이드 또는 우메클리디니움), 장기간 작용 베타₂ 효능제(예를 들어, 살메테롤 또는 포르모테롤), 흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 또는 부데소니드), 전신 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구 또는 정맥내), 메틸잔틴, 네도크로밀 나트륨, 크로몰린 나트륨 또는 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 장기간 작용 베타₂ 효능제 및 흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 + 살메테롤[예를 들어, Advair®(GlaxoSmithKline)]; 또는 부데소니드 + 포르모테롤[예를 들어, SYMBICORT®(Astra Zeneca)])을 포함하는 조합물과 투여된다. 다른 구현예에서, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 장기간 작용 무스카린 길항제 및 흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 + 살메테롤[예를 들어, Advair®(GlaxoSmithKline)]; 또는 부데소니드 + 포르모테롤[예를 들어, SYMBICORT®(Astra Zeneca)])을 포함하는 조합물과 투여된다. 추가의 다른 구현예에서, IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 장기간 작용 무스카린 길항제, 장기간 작용 베타₂ 효능제, 및 흡입 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루티카손 + 살메테롤[예를 들어, Advair®(GlaxoSmithKline)]; 또는 부데소니드 + 포르모테롤[예를 들어, SYMBICORT®(Astra Zeneca)])을 포함하는 조합물과 투여된다.

투여 요법

특정 구현예에 따르면, 다수의 용량의 IL-33 길항제는 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 다수의 용량의 IL-33 길항제를 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 IL-33 길항제의 각 용량이 상이한 시점에 예를 들어, 소정의 간격(예를 들어, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 수 개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 단일의 초기 용량의 IL-33 길항제 이후, 하나 이상의 제2 용량의 IL-33 길항제 이후, 선택적으로, 하나 이상의 제3 용량의 IL-33 길항제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법(또는 용도)이 포함된다.

본 발명은 치료 반응이 달성되는 한 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 약 주 4회, 주 2회, 주 1회(q1w), 2주마다 1회(격주로 또는 q2w), 3주마다 1회(3주마다 또는 q3w), 4주마다 1회(개월마다 또는 q4w), 5주마다 1회(q5w), 6주마다 1회(q6w), 7주마다 1회(q7w), 8주마다 1회(q8w), 9주마다 1회(q9w), 10주마다 1회(q10w), 11주마다 1회(q11w), 12주마다 1회(q12w) 또는 그 미만의 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법(또는 용도)을 포함한다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 특정 구현예에서, 주 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 2주마다 1회(격주)의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 3주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 4주마다 1회(개월마다)의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 5주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 6주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 8주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-33 항체를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 구현예에서, 12주마다 1회의 약 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 300 ㎎의 양의 투여가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 투여 경로는 피하이다.

용어 "주"는 (n x 7일) ± 3일, 예를 들어, (n x 7일) ± 1일, 또는 (n x 7일)의 기간을 말하며, 여기서, "n"은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 이상의 주 수를 나타낸다.

용어 "초기 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 IL-33 길항제의 투여의 시간 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시에 투여되는 용량(또한 "기준선 용량"으로 언급됨)이며; "제2 용량"은 초기 용량 이후 투여되는 용량이고; "제3 용량"은 제2 용량 후 투여되는 용량이다. 초기, 제2 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 IL-33 길항제를 함유할 수 있지만, 투여 빈도의 측면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량 내에 함유된 IL-33 길항제의 양은 치료 과정 중에 서로(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨) 달라진다. 특정 구현예에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5 이상)의 용량이 "초기 용량" 또는 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작 시에 투여된 다음, 후속 용량은 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다. 일 구현예에서, 유지 용량은 로딩 또는 초기 용량보다 더 적을 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 600㎎의 로딩 용량 이후 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 유지 용량의 IL-33 길항제가 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 초기 용량은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 IL-33 길항제이다. 일 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 IL-33이다.

특정 구현예에서, 후속 용량은 약 200 mg 내지 약 300 mg의 IL-33 길항제이다. 일 구현예에서, 후속 용량은 200 mg의 IL-33 길항제이다. 또 다른 구현예에서, 후속 용량은 300 mg의 IL-33 길항제이다.

특정 구현예에서, 초기 용량은 후속 용량(들)의 2배이다. 특정 구현예에서, 초기 용량은 후속 용량(들)과 동량이다.

일부 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 격주로 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체는 중등도 내지 중증 COPD를 갖고, 초기 용량은 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 격주로 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

일부 구현예에서, 초기 용량은 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 4주마다 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체는 중등도 내지 중증 COPD를 갖고, 초기 용량은 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하나 이상의 후속 용량은 4주마다 투여되는 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

예시적인 일 구현예에서, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전의 용량 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 또는 그 이상)주에 투여된다. 어구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순서에서, 끼어드는 용량 없이 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 IL-33 길항제의 용량을 의미한다.

방법(또는 용도)은 임의의 수의 제2 및/또는 제3 용량의 IL-33 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제3 용량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.

다중의 후속 또는 제2 용량을 수반하는 구현예에서, 각 후속 또는 제2 용량은 다른 후속 또는 제2 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각 후속 또는 제2 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중의 제3 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각 제3 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는, 임상 검사 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료 과정 중에 조정될 수 있다.

본 발명은 COPD 또는 관련 질병을 치료하기 위해 환자에게 IL-33 길항제 및 추가 치료제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 COPD 또는 관련 질병의 치료를 위해 환자에게 사용하기 위한 IL-33 길항제를 포함하며, 여기서 상기 IL-33 길항제는 추가 치료제와 함께 순차적 투여에 사용된다. 본 발명은 추가로 COPD 또는 관련 질병의 치료를 위해 환자에게 사용하기 위한 IL-33 길항제를 포함하며, 여기서 상기 환자는 IL-33 길항제 및 추가 치료제와 함께 순차적 투여로 치료된다. 일부 구현예에서, 방법은 1개 이상 용량의 IL-33 길항제 및 이어서 1개 이상 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 용량의 약 75 mg 내지 약 300 mg의 IL-33 길항제가 투여될 수 있고, 그 후에 하나 이상의 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 추가 치료제(예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드 또는 베타2-효능제 또는 무스카린 길항제 또는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 임의의 다른 치료제)가 투여되어 COPD의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 완화시키거나, 감소시키거나, 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, IL-33 길항제를 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상)의 용량으로 투여하여, 하나 이상의 COPD 관련 파라미터의 개선을 야기한 다음, 제2 치료제를 투여하여, COPD의 적어도 하나의 증상의 재발을 예방한다. 대안적인 구현예는 IL-33 길항제와 추가 치료제의 동시 투여에 관한 것이다. 예를 들어, 하나 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상)의 용량의 IL-33 길항제가 투여되며, 추가 치료제가 IL-33 길항제와 비교하여 유사하거나 상이한 빈도로, 개별 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 IL-33 길항제 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여된다.

특정 구현예에서, IL-33 길항제는 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주, 26주, 28주, 30주, 32주, 34주, 36주, 38주, 40주, 42주, 44주, 46주, 48주 이상 동안 격주로 투여된다. 다른 구현예에서, IL-33 길항제는 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 이상 동안 4주마다 투여된다. 특정 구현예에서, IL-33 길항제는 적어도 24주 동안 투여된다.

본 발명은 대상체에게 로딩 용량의 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 중등도 내지 중증 COPD(예를 들어, 중증 스테로이드 의존성 천식)을 앓는 대상체의 치료 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 대상체에게 복수의 유지 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편(들)을 투여하는 단계를 포함하며, 복수의 유지 용량은 치료기 동안 투여된다.

또 다른 양태에서, 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 대상체의 치료 방법은 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하는 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 용량을 대상체에게 투여하는 단계, 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 복수의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 항체는 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 대상체를 치료하도록 사용하기 위해 제공되며, 여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 약 300 mg의 초기 용량으로 대상체에게 투여된 후, 복수 회의 후속 용량으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 또한 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 대상체를 치료하도록 사용하기 위해 인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며, 여기서 상기 대상체는 약 300 mg의 초기 용량, 및 이후 복수 회의 후속 용량의 항체 또는 항원-결합 단편으로 치료된다. 각각의 후속 용량은 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서 복수의 후속 용량은 유도 단계, 경구 코르티코스테로이드(OCS) 감소 단계, 및 유지 단계를 포함하는 치료 단계 동안 투여되고, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 4, 6, 8, 12, 14 및 16을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

치료 모집단

본 발명에서 특징으로 하는 방법(또는 용도)은 IL-33 길항제를 포함하는 치료적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 COPD(예를 들어, 중등도 내지 중증 COPD)의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나, 또는 COPD로 진단된 인간 또는 비 인간 동물을 의미한다. 예를 들어, "이를 필요로 하는 대상체"는 예를 들어, 치료 전에 하나 이상의 COPD-관련 파라미터, 예를 들어, FEV1 저하(예를 들어, 2.0 ℓ 미만)을 나타내고/나타내거나(또는 나타낸 적이 있는) 하나 이상의 악화 COPD 사례, 예를 들어, 급성 악화 COPD(AECOPD) 사례를 경험한 적이 있는 대상체를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "악화 COPD"는 하나 이상의 호흡기 증상의 급성 악화 기간을 지칭하며, 이는 악화율, 첫 악화까지의 시간, 또는 하나 이상의 악화를 갖는 것을 추가로 특징으로 할 수 있다. 악화 COPD는 호흡곤란의 증가, 쌕쌕거림의 증가, 기침의 증가, 객담 부피의 증가 및/또는 객담의 고름의 증가를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 급성 악화 COPD(AECOPD)는 전신 코르티코스테로이드(경구, 정맥내 또는 근육내) 치료, 항생제 치료 및/또는 입원이 필요할 수 있다. 다양한 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 경증, 중등도, 중등도 내지 중증, 및 중증 AECOPD 사례를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 40세 내지 75세 연령의 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 40세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 65세이다. 일부 구현예에서, 개체는 75 세 이상의 연령이다. 일부 구현예에서, 대상체는 40세 내지 85세의 연령이다. 일부 구현예에서, 대상체는 40세 미만의 연령이다.

일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 현 흡연자인 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 담배를 피우는 현 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1년에 10 팩 이상의 담배를 피우는 흡연 이력을 갖는 현 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 현 흡연자이고, 1년에 10 팩 미만의 담배를 피우는 흡연 이력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 현 흡연자이고, 1년에 1 팩 초과, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 팩 이상의 담배를 피운 흡연 이력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년 이상 동안 흡연한 흡연 이력을 갖는 현 흡연자이다.

일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 전 흡연자인 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 담배를 피운 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1년에 10 팩 이상의 담배를 피운 흡연 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1년에 10 팩 미만의 담배를 피운 흡연 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1년에 1 팩 초과, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 팩 이상의 담배를 피운 흡연 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 1년에 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 팩 이상의 담배를 피운 흡연 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년, 10년 이상 동안 흡연한 흡연 이력을 갖는 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 흡연을 중단한 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 6개월 동안 흡연을 중단한 전 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 영구적으로 금연하려는 의향이 있는 전 흡연자이다.

일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 GOLD 분류 체계에 기초하여 "경증" COPD를 갖는 것으로 분류된 대상체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 GOLD 분류 체계에 기초하여 "중등도" COPD를 갖는 것으로 분류된 대상체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 GOLD 분류 체계에 기초하여 "중증" COPD를 갖는 것으로 분류된 대상체일 수 있다. 추가의 또 다른 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 GOLD 분류 체계에 기초하여 "매우 중증" COPD를 갖는 것으로 분류된 대상체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 GOLD 분류 체계에 기초하여 "중등도" 내지 "중증"에 속하는 COPD를 갖는 것으로 분류된 대상체, 예를 들어, "중등도 내지 중증" COPD를 갖는 대상체일 수 있다.

일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 예측 FEV1보다 90% 미만, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 20%, 15%, 또는 10% 이하의 시험된 FEV1 값을 갖는 대상체일 수 있다.

건강한 대상체 내의 정상 IgE 수준은 약 100 kU/ℓ 미만이다(예를 들어, IMMUNOCAP® 검정[Phadia, Inc.Portage, MI]을 사용하여 측정 시). 따라서, 상승된 혈청 IgE 수준을 나타내는 대상체를 선택하는 단계로서 상승된 혈청 IgE 수준이 약 100 kU/ℓ 초과, 약 150 kU/ℓ 초과, 약 500 kU/ℓ 초과, 약 1000 kU/ℓ 초과, 약 1500 kU/ℓ 초과, 약 2000 kU/ℓ 초과, 약 2500 kU/ℓ 초과, 약 3000 kU/ℓ 초과, 약 3500 kU/ℓ 초과, 약 4000 kU/ℓ 초과, 약 4500 kU/ℓ 초과 또는 약 5000 kU/ℓ 초과의 혈청 IgE 수준인 단계 및 치료적 유효량의 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

에오탁신-3은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-13에 의해 상향 조절되는, 기도 상피 세포에 의해 방출되는 케모카인의 군에 속한다(문헌[Lilly et al 1999, J.Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790]). 본 발명은 IL-33 길항제를 투여하여, 상승된 수준, 예를 들어, 약 100 pg/㎖ 초과, 약 150 pg/㎖ 초과, 약 200 pg/㎖ 초과, 약 300 pg/㎖ 초과 또는 약 350 pg/㎖ 초과의 에오탁신-3이 있는 환자를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 혈청 에오탁신-3 수준은 예를 들어, ELISA에 의해 측정될 수 있다.

호기 NO 분율(FeNO)은 기관지 또는 기도 염증의 바이오마커이다. FeNO는 IL-4 및 IL-13을 포함하는 염증성 사이토카인에 반응하여 기도 상피 세포에 의해 생성된다(문헌[Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370]). 건강한 성인에서의 FeNO 수준은 2 내지 30 ppb(parts per billion) 범위이다. FeNO를 측정하기 위한 예시적인 분석은 Aerocrine AB(Solna, Sweden)에 의한 NIOX 기기를 사용하는 것에 의해 이루어진다. 평가는 폐활량 측정 전에, 그리고 적어도 1시간의 단식 후에 행해질 수 있다. IL-4R 길항제를 약 30 ppb 초과, 약 31 ppb 초과, 약 32 ppb 초과, 약 33 ppb 초과, 약 34 ppb 초과 또는 약 35 ppb 초과와 같은 상승된 수준의 호기 NO(FeNO)가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 포함된다.

유도 객담내 호산구 및 호중구는 널리 인정받는 직접적인 기도 염증의 마커이다(문헌[Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S]). 객담은 고장성 염수 용액의 흡입으로 유도되며, 당해 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 유럽 호흡기 학회의 지침에 따라 세포 계수를 위해 처리된다.

일부 구현예에서, 대상체는 300개 세포/㎕ 이상(또는 세포/mm³) 또는 ≥250개 세포/μL(또는 세포/mm³)의 혈중 호산구 수(고수준 혈중 호산구); 또는 299개 내지 150개 세포/㎕(또는 세포/mm³)의 혈중 호산구 수(중등도 혈중 호산구); 150개 세포/㎕(또는 세포/mm³) 미만의 혈중 호산구 수(저 혈중 호산구); 또는 300개 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 수의 군으로 계층화되며, 선택적으로 호산구 수준에 기초한 용량 또는 투약 요법으로 IL-33 길항제가 투여된다.

약력학적 COPD-관련 파라미터의 평가 방법

또한, 본 개시는 IL-33 길항제를 포함하는 약학적 조성물의 투여에 의해 야기되는, 하나 이상의 약력학적 COPD 관련 파라미터의 평가를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 약력학적 COPD 관련 파라미터의 평가 방법을 포함한다. (위에 기술된 바와 같은) COPD 악화의 발생률의 감소 또는 (위에 기술된 바와 같은) 하나 이상의 COPD 관련 파라미터의 개선은 하나 이상의 약력학적 COPD 관련 파라미터의 개선과 상관 관계가 있을 수 있으나; 이러한 상관 관계가 모든 경우에 반드시 관찰되는 것은 아니다.

"약력학적 COPD 관련 파라미터"의 예에는 예를 들어, 다음의 것이 포함된다: (a) 바이오마커 발현 수준; (b) 혈청 단백질 및 RNA 분석; (c) 유도 객담내 호산구 및 호중구 수준; (d) 호기 산화질소(FeNO); 및 (e) 혈중 호산구 수. "약력학적 COPD 관련 파라미터의 개선"은 예를 들어, 기준선으로부터 하나 이상의 바이오마커, 예를 들어, TARC, 에오탁신-3 또는 IgE의 감소, 객담내 호산구 또는 호중구, FeNO, 페리오스틴 또는 혈중 호산구 수의 감소를 의미한다. 약력학적 COPD 관련 파라미터에 관하여 본 명세서에 사용되는 용어 "기준선"은 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 투여 전의, 또는 투여 시의 환자에 대한 약력학적 COPD 관련 파라미터의 수치를 의미한다.

약력학적 COPD 관련 파라미터를 평가하기 위하여, 파라미터는 기준선에서, 그리고 약학적 조성물의 투여 후의 시점에서 정량화된다. 예를 들어, 약력학적 COPD 관련 파라미터는 약학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제14일에, 또는 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 제20주, 제21주, 제22주, 제23주, 제24주 이상에서 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 사이의 차이를 사용하여, 약력학적 COPD 관련 파라미터의 "개선"(예를 들어, 경우에 따라, 측정되는 특정 파라미터에 따른 증가 또는 감소)과 같은 변화 여부를 규명한다.

특정 구현예에서, COPD를 갖는 대상체로의 IL-33 길항제의 투여에 의해, 특정 바이오마커의 발현의 변화, 예를 들어, 감소 또는 증가가 야기된다.

IL-33-관련 바이오마커는 칼시토닌, 프로칼시토닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP), 레지스틴-유사 알파(RETNA), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 8(Ccl8), 혈청 아밀로이드 A 3(Saa3), Gm1975(BC117090), 킬러 세포 렉틴-유사 수용체(Kirg1), 스테핀 A1(Csta), 막-스패닝 4-도메인(Ms4a8a), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 11(Ccl11), 및 세린(또는 시스테인) 펩티드(Serpina3f) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

COPD-관련 바이오마커는 호기 산화질소 분율(FeNO), 전체 IL-33, 가용성 IL-33 수용체(sST2), 칼시토닌, PARC, 에오탁신-3, 전체 IgE, 혈중 C-반응성 단백질(CRP), 혈중 IL-6, 및 피브리노겐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구현예에서, COPD를 갖는 대상체에 대한 IL-33 길항제의 투여는 총 혈청 IgE 수준 또는 에오탁신-3 수준 중 하나 이상의 감소를 야기할 수 있다. 다른 구현예에서, COPD를 갖는 대상체에 대한 IL-33 길항제의 투여는 하나 이상의 IL-33-관련 바이오마커의 감소를 야기할 수 있다. 하나 이상의 바이오 마커의 감소는 IL-33 길항제의 투여 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 그 이상에 검출될 수 있다. 바이오마커 발현은 당업계에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어, 단백질 수준은 ELISA(효소-결합 면역 흡착 검정)에 의해 측정될 수 있다. RNA 수준은, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 결합된 역전사에 의해 측정될 수 있다.

위에 논의된 바와 같은 바이오마커 발현은 혈청 중 단백질 또는 RNA의 검출에 의해 분석될 수 있다. 또한, 혈청 시료를 사용하여 IL-33 길항제를 사용한 치료에 대한 반응과 관련된 추가의 단백질 또는 RNA 바이오마커를 모니터링할 수 있다. 일부 구현예에서, RNA 시료를 사용하여 RNA 수준(비 유전학적 분석), 예를 들어, 바이오마커의 RNA 수준을 결정하며; 다른 구현예에서, RNA 시료를 전사체(transcriptome) 시퀀싱(예를 들어, 유전학적 분석)을 위해 사용한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명에서 특징으로 하는 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 존재하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 의도는 아니다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해서 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 표시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

하기의 실시예에 사용되는 예시적인 IL-33 길항제는 SAR440340으로 명명된 인간 항-IL-33 항체이고, 이는 REGN3500으로도 지칭되거나 이의 국제 일반 명칭(INN)의해 이테페키맙이다.

실시예 1. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 있는 환자에서 SAR440340의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-군, 개념 입증(PoC) 연구

A. 연구 목적, 종점 및 개요

만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 상당한 경제적 부담과 관련된 전 세계적으로 매우 널리 퍼져 있는 질환으로서, 이용 가능한 표준 치료 요법은 질환의 증상, 폐 기능, 악화 및 장기간 진행에 대한 불충분한 치료 효과를 보이고 있다. 인터류킨-33(IL-33)은 공기 중 알레르겐, 바이러스, 담배 연기 및 대기 오염 물질에 대한 노출로 인한 상피 세포 스트레스 또는 손상에 반응하여 선천성 및 적응성 염증 캐스케이드를 개시하고 증폭시키는 친-염증성 사이토카인이다.

본 연구의 일차 목적은 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율에 대한 위약과 비교한 SAR440340(항-IL-33 mAb)의 효과를 조사하는 것이었다.

본 연구의 이차 목적은 기관지확장제 전 FEV1로 평가 시 호흡 기능 개선에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 조사하고; 기관지확장제 후 FEV1에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; 기준선으로부터 첫 중등도 또는 중증 AECOPD 사례까지의 기간에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; 안전성 및 내약성에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하는 것이었다.

연구의 탐색적 목적은 SAR440340/위약으로 치료를 받은 모든 환자 및 고 혈중 호산구 수준(≥250/mm³) 및 저 혈중 호산구 수준(<250/mm³)을 갖는 하위모집단에서 e-다이어리에 기록되거나, 악화 만성 폐쇄성 폐 질환 툴(EXACT), 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 및 Euroqol-5차원(EQ 5D) 설문지를 사용하여 환자가 보고한 증상 및 삶의 질에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; 혈청 중 SAR440340의 약동학(PK) 프로파일을 평가하고; 고 혈중 호산구 수준(≥250/mm³) 및 저 혈중 호산구 수준(<250/mm³)을 갖는 하위모집단에서 및 백그라운드 치료법, 피브리노겐 수준, 및 흡연 상태로 기관지확장제와 ICS의 사용/비사용에 따른 하위모집단에서 FEV1, AECOPD, 및 기타 선택된 종점에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; SAR440340에 대한 약물유전체학의 효과를 평가하고; 다른 호흡기 평가(확장된 AECOPD 종점)에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; SAR440340/위약으로 치료를 받은 모든 환자에서, 고 혈중 호산구 수준(≥250/mm³) 및 저 혈중 호산구 수준(<250/mm³)을 갖는 하위모집단에서, 및 백그라운드 치료법, 피브리노겐 수준, 및 흡연 상태로 기관지확장제와 ICS의 사용/비사용에 따른 하위모집단에서 위약 대비 SAR440340로 치료된 환자에서 COPD의 임상 증상을 평가하고; SAR440340의 약력학 효과를 평가하고; 수면, 활동성, 및 가정에서의 폐활량측정의 파라미터에 대한 위약과 비교한 SAR440340의 효과를 평가하고; 클리닉내 폐활량측정 대비 가정에서의 폐활량측정의 유용성을 비교하는 것이었다.

연구의 일차 종점은 치료 기간 동안 중등도 내지 중증(AECOPD)의 연간 비율이었다. 중등도 악화는 조사자에 의해 기록되었고, 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 경구) 및/또는 항생제를 필요로 하는 AECOPD로 정의되었다. 중증 악화는 조사자에 의해 기록되었고, 입원, 응급 의료 방문이 필요하거나 사망을 초래하는 AECOPD로 정의되었다.

이차 종점은 FEV1(기관지확장제 전)의 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 평균 변화였다. 제16주, 제20주 및 제24주에 걸친 모델-기반 평균을 치료군 간에 비교하였다.

또 다른 이차 종점은 FEV1(기관지확장제 후)의 기준선으로부터 제24주까지의 변화였다. 기관지확장제 후는 400 mcg의 살부타몰/알부테롤(각각 100 mcg의 퍼프 4회) 또는 이프라트로피움 브로마이드 80 mcg(각각 20 mcg의 퍼프 4회) 후 30분을 의미한다.

또 다른 이차 종점은 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간이었다.

추가의 다른 이차 종점은 치료로 인한 유해 사례(TEAE) 및 중증 유해 사례(SAE)였다.

삼차 종점은 제24주에 EXACT, SGRQ, 또는 EQ-5D 점수의 기준선으로부터의 변화를 포함하였다.

다른 삼차 종점은 다음을 포함하였다: 혈청 기능성 SAR440340 농도; SAR440340에 대한 항약물 항체(ADA); FEV1의 기준선으로부터 제24주까지의 변화(기관지확장제 전 및 기관지확장제 후); 및 중등도 내지 중증 AECOPD의 비율.

추가의 다른 삼차 종점은 다음을 포함하였다: 임상 또는 바이오 마커 반응, 및 기타 임상 결과 척도 및 가능한 AE와의 게놈 연관성을 확인하기 위한 약물 유전체학 하위연구에 대한 DNA 또는 RNA 샘플의 추후 평가; FVC의 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 변화(% 예측치 및 절대치(mL)); 조사자의 판단에 근거하여, 효능 부족으로 인한 첫 중등도 및 중증 악화까지의 시간 또는 연구 약물 중단까지의 시간(제4주 후)(확장된 AECOPD 종점); 및 최저 FEV1의 기준선으로부터 >100 mL의 감소 및/또는 4개 유닛까지 SGRQ의 저하 및/또는 최대 제24주까지(및 52주 가변 치료 기간 동안) 중등도 내지 중증 AECOPD에 의해 정의된 바와 같은 첫 임상적으로 유의한 악화(CID)까지의 시간.

혈중 호산구 및 호중구 수; 전체 IL-33, sST2 수준, 칼시토닌 수준, PARC 수준, 에오탁신-3 수준, 전체 IgE 수준 및 피브리노겐 수준을 포함하는 인터류킨(IL)-33 및/또는 2형 염증 경로의 바이오마커 수준; RNA 발현을 위한 유도된 객담(부위의 하위집합에서 환자에 대해 선택사항); 선택적으로 메신저 리보핵산 시퀀싱 또는 전체 전사체 분석; 및 선택적으로 DNA/RNA 샘플을 포함하는 약력학과 관련된 다른 삼차 종점이 약물유전체학적 효과를 위해 수집된다.

다른 삼차 종점은 수면(총 수면 시간, 수면 개시 후 기상, 야간 활동 수), 활동(주간 활동 수, 좌식 활동에 소비된 시간의 백분율, 중등도 내지 격한 신체 활동에 소비한 시간 백분율), 및 폐활량측정(FEV1)을 포함한 수면 및 활동 파라미터의 기준선(무작위 배정 2주 전) 동안의 평균 측정으로부터 제10주 내지 제12주(방문 8의 2주 전) 및 제22주 내지 제24주(방문 14의 2주 전) 동안의 평균 측정까지의 변화를 포함한 액티그래피(수면 및 활동) 및 가정 폐활량측정과 관련되었다. FEV1 측정은 가정과 클리닉 둘 모두에서 수행된 폐활량측정으로부터 얻어졌다.

B. 연구 설계

본 연구는 확립된 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및/또는 ICS 백그라운드 치료법(이중 또는 삼중 치료법)에 대한 중등도 내지 중증 COPD 환자에서 SAR440340의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계된 다국적, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조, 평행-군(2 군), 개념 증명(PoC) 연구였다. 환자는 SAR440340 또는 위약으로 최소 24주에서 최대 52주*, 및 20주의 안전성 추적 기간 동안 치료받을 예정이었다. 약 343명의 환자가 군당 171명 또는 172명의 환자의 2개의 치료군으로 무작위 배정되었다. *연구는 시간 효율적인 방식으로 일차 종점(악화 연간 비율)에 대한 데이터를 최대화하기 위해 24주 내지 52주의 가변 치료 기간을 이용했다. 시험에 등록된 환자는 최대 52주까지 또는 무작위 배정된 마지막 환자가 최소 24주의 치료 기간을 완료할 때까지 치료 기간에 머물렀다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 임상 시험은 3개의 기간으로 구성되었다. 먼저, 환자는 이중 치료법(LABA + LAMA 또는 ICS + LABA 또는 ICS + LAMA) 또는 삼중 치료법(ICS + LABA + LAMA)을 포함하여, 방문 2/무작위 배정 전 3개월 동안, 및 스크리닝 방문 1 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량에 환자가 표준 치료 백그라운드 치료법을 받을 등록 기준을 충족하는지 여부를 결정하기 위한 스크리닝 기간(10일 내지 4주). 둘째, 포함 및 배제 기준을 충족하는 환자가 24주 내지 52주 동안 2주마다(q2w) 2회 SC 주사로 투여되는 SAR440340(300 mg)을 받는 치료군 또는 24주 내지 52주 동안 2회 SC 주사 q2w로 투여되는 SAR440340에 대한 대응 위약에 포함되도록 무작위 배정되는, 무작위 배정 치료 기간. 셋째, 20주의 관찰 추적을 포함하는 치료 후 기간.

계획된 치료를 완료한 환자의 활동 일정(SoA)은 표 1에 설명되어 있다.

[표 1] 계획된 치료를 완료한 환자에 대한 활동 일정(SoA).

S = 스크리닝; R/B = 무작위 배정/기준선; F = 추적

β-hCG = 인간 융모성 고나도트로핀-베타; BID = 1일 2회 평가; CAT = COPD 평가 검사; 연속 = 치료 기간 동안의 후속 방문; COPD = 만성 폐쇄성 폐 질환; cont. = 연속; DNA = 데옥시리보핵산; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EOS = 연구 종료; EOT = 치료 종료; EQ-5D = 유럽 삶의 질-5차원 설문지; EXACT = 악화 COPD 툴(EXACT); HIV = 인간 면역결핍 바이러스; IgE = 면역글로불린 E; IMP = 연구용 의료 제품; IVRS = 대화형 음성 응답 시스템; IWRS = 대화형 웹 응답 시스템; LABA = 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제; LAMA = 장기간 작용 무스카린 길항제; PARC = 폐 및 활성화-조절 케모카인; PK = 약동학; RNA = 리보 핵산; SABA = 단기간 작용 베타-효능제; SAE = 중증 유해 사례; SC = 피하; SGRQ = 세인트 조지 호흡기 설문지.

a 무작위 배정/기준선 방문은 제1일로 규정됨. 방문 일정은 스크리닝 기간 및 무작위 배정된 IMP 치료 기간 동안 ±3일 이내, 및 IMP 치료 후 기간 동안 2 회 방문의 경우 ±5일 이내로 준수되어야 한다.

b SC 주사의 국소 내약성 평가를 제외하고, 방문 2(제1일)의 모든 평가는 IMP 투여 전에 수행되어야 한다.

c 치료 종료 방문:

d 전화 통화로 수행할 수 있다.

e 6개월 미만 연령으로 흉부 X-레이/흉부 CT/흉부 MRI가 이용 가능하지 않은 경우 흉부 X-레이를 수행해야 한다. 현지 규정으로 인해 흉부-X-레이가 불가능한 경우 자기 공명 영상(MRI)이 수행될 것이다.

f COPD 평가 검사(CAT)는 환자의 전자 다이어리를 통해 등록되어야 한다.

g IMP(SAR440340 또는 위약)는 2주마다 부위에 투여된다. 마지막 용량은 계획된 EOT 방문 2주 전에 제공될 것이며, 예를 들어, 52주 치료 기간을 갖는 환자의 경우, 후원자의 지시에 따라 마지막 용량이 제50주 또는 그 이전에 취해질 것이다. 환자는 모든 IMP 주사 투여 후 적어도 30분 동안 현장 직원에 의해 모니터링되어야 함. 모니터링 기간은 국가별 특정 요건에 따라 연장될 수 있다.

h 전자 다이어리는 EXACT, SGRQ 및 EQ-5D-5L 설문지, CAT 평가에 대한 환자의 답변을 기록할 뿐만 아니라 완화 약제를 기록하는 데 사용된다. 이 장치는 스크리닝 방문 1(사용 지침 포함)에 배포되고, 기록된 정보는 다른 지정된 날짜에 이 장치로부터 다운로드된다. EOS 방문 시 전자 다이어리가 다운로드되어 현장으로 회송된다.

i 전체 신체 검사에는 피부, 비강, 눈, 귀, 호흡기, 심혈관, 위장, 신경계, 림프계 및 근골격계가 포함될 것이다.

j 수축기 및 이완기 혈압(mmHg), 맥박(분당 박동수), 체온(℃) 및 호흡률을 포함한 바이탈 사인은 스크리닝, 기준선 및 모든 후속 현장 방문에 측정될 것이다. 신장(cm)은 스크리닝(방문 1) 시에만 측정될 것이다. 체중(kg)은 스크리닝(방문 1) 시 및 EOT/EOS 방문 시 측정될 것이다.

k ECG는 중앙에서 수집 및 판독된다.

l 혈액학에는 헤모글로빈, 헤마토크릿, 혈소판 수치, 5-부 감별계산치를 갖는 총 백혈구 수치, 및 총 적혈구 수치가 포함될 것이다. 혈청 화학에는 크레아티닌, 혈중 요소 질소, 포도당, 젖산 탈수소효소, 요산, 총 콜레스테롤, 총 단백질, 알부민, 총 빌리루빈, 알라닌 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소, 알칼리성 포스파타제, 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물), 중탄산염, 및 크레아틴 포스포키나제가 포함될 것이다. 소변 분석에는 비중, pH, 포도당, 케톤, 혈액, 단백질, 질산염, 백혈구 에스테라제, 우로빌리노겐 및 빌리루빈이 포함될 것이다. 딥스틱에서 임의의 파라미터가 비정상이면 정량 측정을 위해 소변 샘플을 중앙 검사실로 보내야 한다. 단백질 및/또는 적혈구에서 양성인 경우, 중앙 검사실에서 현미경 분석이 수행될 것이다. 코티닌은 수집된 소변 샘플을 사용하여 검사될 것이다.

m 스크리닝 방문 1 시 임상 실험실 검사는 B형 간염 표면 항원(HBs Ag), B형 간염 표면 항체(HBs Ab), B형 간염 코어 항체(HBc Ab), C형 간염 바이러스 항체(HCV Ab), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 스크린(항-HIV-1 및 HIV-2 항체) 및 항-핵 항체(ANA)를 포괄하는 간염 스크린을 포함할 것이다. HBs Ag(음성) 및 HBc Ab(양성)를 나타내는 결과의 경우, 연구원이 환자가 위양성이라고 판단하는 경우 위양성을 배제하거나 연구원이 확인된 HBV 감염의 부재 하에 해석하는 것이 불분명하다고 판단하는 경우 혈청학적 상태를 명확히 하기 위해 무작위 배정 전에 HBV DNA 검사가 수행될 수 있다. HCV Ab(양성)를 나타내는 결과의 경우, 연구원이 환자가 위양성이라고 판단하는 경우 위양성을 배제하기 위해 HCV RNA 검사가 수행될 수 있다. 주: 항-ds DNA 항체는 ANA가 양성인 경우(≥1:160 역가) 검사될 것이다.

n 가임 여성만 해당: 스크리닝/V1 시 혈청 임신 검사 및 EOT 동안 EOS 시 무작위 배정으로부터 4주마다 소변 임신 검사. 무작위 배정 전에 V1 및 V2 시 음성 결과를 얻어야 한다. 소변 검사가 양성인 경우, 연구 치료제는 보류될 것이고 임신을 확인하기 위한 혈청 임신 검사가 가능한 한 빨리 수행되어야 한다. 임신은 모든 경우에 확실한 치료 중단으로 이어질 것이다.

o 수집에 대한 상세한 내용은 중앙 연구소 메뉴얼을 참조한다.

p 제12주에 ADA 평가가 양성인 경우, 제4주에 수집된 PK 샘플에서 추가 측정이 수행될 수 있다.

q 전체 혈액학 패널이 수행될 것이다.

r FeNO: FeNO 장비에 접근할 수 있는 현장에서만 측정.

s 환자가 선택적 수집에 동의하는 한, V2 시 선택적 객담 샘플은 무작위 배정 후 및 IMP 투여 전에 수집되어야 한다. 일부 국가의 선택된 현장에서만 이용 가능하다.

t 보관된 샘플은 COPD 또는 천식 또는 염증성 질환(예를 들어, 질환 또는 약물 효과의 탐색적 바이오마커)과 같은 기타 호흡기 질환, 경로 생물학, 추가 약물 안전성 평가 또는 현재 프로토콜에 규정된 것들 이상의 바이오어세이 방법의 개발 및 검증과 관련된 연구 목적으로 사용될 수 있다.

u 폐활량측정은 유럽 호흡기 학회(ERS)/미국 흉부 학회(ATS) 2005 지침에 따라 국부적으로 수행되지만 중앙 검사실에 의해 측정될 것이다. 폐활량측정은 이들의 작용 기간에 따라 기관지확장제의 최저 기간 동안 수행될 것이고, 예를 들어, 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 적어도 6시간 동안 보류하고, 마지막 용량의 이프라트로피움을 적어도 8시간 동안 보류하고, 마지막 용량의 LABA를 적어도 12시간 동안 보류하고(빌란테롤과 같은 초-장기간 작용 LABA는 적어도 24시간 동안 보류되어야 함), 마지막 용량의 LAMA를 적어도 24 시간 동안 보류한다. 이는 측정을 수행하기 전에 확인될 것이다. 주: 기관지확장제 전 및 후 둘 모두에 폐활량측정이 평가될 때, 기관지확장제 후 폐활량측정은 완화제의 작용 기전과 일치하여 수행되어야 한다(즉, 알부테롤 또는 기타 SABA의 경우 30분).

v 무작위 배정 후 및 치료 기간 동안 - 예정된 방문에서 폐활량측정이 수행되지 않는 경우 치료 기간 동안 후속 방문에서 수행되어야 한다.

w EXACT, SGRQ 및 EQ-5D-5L은 환자의 전자 다이어리에서 작성될 것이다.

C. 환자의 선택

선택된 환자의 개략도는 도 37에 나타나 있다. 본 연구에서 약 340명의 환자가 무작위 배정되었으며(아암 당 170명 환자), 이 중 약 50%의 환자가 ≥250/mm³의 혈중 호산구 수를 나타내고, 약 50%의 환자가 <250/mm³의 혈중 호산구 수를 나타냈다.

주요 포함 및 배제 기준의 요약은 하기 표 2에 제시되어 있다.

[표 2] 주요 포함 및 제외 기준.

40세 내지 75세(포함) 연령인 참여자는 연구에 참여할 자격이 있었다. 참여자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있었다: (1) 적어도 1년 동안 COPD 진단을 받은 참여자(만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 국제 기구에서 확인되는 만성 폐쇄성 폐 질환의 정의에 대한 국제 기구(GOLD)에 기초함. 만성 폐쇄성 폐 질환의 진단, 관리, 및 예방을 위한 국제 전략(2017 보고서). (2018년 3월 08일 인용). 웹사이트 goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-GOLD-2017-Pocket-Guide.pdf.로부터 입수 가능); (2) 방문 1 및 방문 2에 중등도 내지 중증 COPD(기관지확장제 후 FEV1/강제 폐활량 [FVC] <70% 및 예측 기관지확장제 후 FEV1 % <80%이되 ≥30%)를 갖는 참여자; (3) 스크리닝 방문 1 및 방문 2/무작위 배정 시 COPD 평가 검사(CAT) 점수 ≥10을 갖는 참여자; (4) 만성 기관지염의 징후 및 증상의 병력 보고(만성 기침의 다른 원인(예를 들어, 위식도역류, 만성비염, 기관지확장증)이 있는 환자에서 스크리닝까지 1년 중 3개월간 만성 가래 기침은 제외됨)가 있는 참여자; (5) 스크리닝 전 1년 이내에 ≥2 중등도 악화 또는 ≥1 중증 악화의 문서화된 병력(예를 들어, 의료 기록 확인)이 있는 참여자(여기서, 중등도 악화는 전신 코르티코스테로이드(경구, 정맥내 또는 근육내) 및/또는 항생제 치료가 필요한 AECOPD(그러나 COPD의 악화 증상의 치료에 항생제 사용이 필요했다는 문서가 입수 가능하지 않는 한 항생제 단독 사용은 "중등도 악화"로 인정되지 않음)로 정의되고, 중증 악화는 입원이 필요한 AECOPD로 정의됨); (6) 이중 치료법(LABA + LAMA 또는 ICS + LABA 또는 ICS + LAMA) 또는 삼중 치료법(ICS + LABA + LAMA)을 포함하여 방문 2/무작위 배정 전 3개월 동안 표준 치료 백그라운드 치료법 및 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량을 받은 참여자; (7) ≥10 팩-년의 흡연 이력이 있는 현 또는 전 흡연자; (8) 체질량 지수 (BMI) ≥18.0 kg/m²(포함); (9) 남성 또는 여성; 및 (10) 서명된 사전 동의 제공 가능.

상기 포함 기준 모두를 충족한 환자는 다음 제외 기준에 대해 스크리닝되었다: (1) 조사자의 판단 하에 연구의 수행에 영향을 미칠 수 있는 방문 1 시 임상적으로 유의한 이상 심전도(EGC); (2) 동반된 중증 질환 또는 ICS(예를 들어, 활동성 폐결핵) 또는 LABA의 사용이 금기인 질환(예를 들어, 중증 심혈관 질환, 인슐린-의존성 당뇨병, 갑상선기능항진증, 갑상선중독증, 크롬친화성세포종, 저칼륨혈증 진단 병력); (3) 방문 1/스크리닝 전 1개월 이내에 주사용 글루코코르티코스테로이드 또는 경구 전신용 글루코코르티코스테로이드 사용 또는 방문 1 전 6개월 이내에 IV 글루코코르티코스테로이드 4회 이상 과정; (4) 다음을 포함한 병용 약제로서 금지된 약제 또는 치료법을 받는 참여자: 전신 스테로이드(악화 치료에 사용하는 경우 제외, 주: AECOPD와 관련 없는 이유, 예를 들어, 중증 포이즌 아이비 노출의 경우에 의학적으로 필요할 때 24주 이내에 전신 코르티코스테로이드 1회 단기 과정(최대 6일)은 허용됨); PDE-4 억제제, 예컨대, 로플루밀라스트; 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린); 류코트리엔 수용체 길항제, 또는 류코트리엔 합성 억제제; 리폭시게나제 억제제; 항-IL5 mAb(예를 들어, 벤랄리주맙; 메폴리주맙); 항-IgE 치료법(예를 들어, 오말리주맙); 항-IL4R mAb(예를 들어, 두필루맙); 전신 면역억제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 임의의 항-TNF mAb, B 및/또는 T 세포 표적화된 면역억제성 치료법); 기관지 열성형술; 정맥내 면역글로불린(IVIG) 요법; 약독화 생백신; β-아드레날린 수용체 차단제(방문 1의 1개월 전 안정적인 용량으로 사용된 선택적 β-1 아드레날린 수용체 차단제 제외); 살부타몰/알부테롤, 레보살부타몰/레발부테롤 또는 이프라트로피움 이외의 COPD 완화제(이들의 사용은 연구 기간 동안 권장되지 않고, 예외적인 상황(예를 들어, 연구에 참여하지 않는 의사가 처방)에 사용되는 경우, 이들의 사용은 환자 파일에 문서화되거나 eCRF에 보고됨); 기타 연구용 약물. 다음 병용 약제는 연구 중 허용되었음: 항히스타민제, 안구, 비내, 및 국소용 코르티코스테로이드; (5) 조사자의 판단에 따라 연구를 방해하거나 연구를 방해할 수 있는 치료를 필요로 할 수 있는 임상적으로 유의한 신장, 간, 심혈관, 대사, 신경, 혈액, 안과, 호흡기, 위장, 뇌혈관 또는 기타 유의한 의학적 병 또는 장애의 병력이 있는 참여자. 특정 예에는 잘 조절되지 않는 인슐린-의존성 당뇨가 포함되나 이에 한정되지 않음; (6) 기관지 열성형술 절차를 받은 참여자(방문 1 전 최대 3년까지); (7) 결핵(TB)과 관련된 제외: 활동성 TB 또는 불완전하게 치료된 TB의 병력, 확인된 퀀티페론-양성 환자(활동성 질환 없음)는 다음 조건이 충족되지 않는 한 연구에서 제외됨: 잠복성 결핵 감염(현지 지침에 따른 치료 요법 따름) 또는 활동성 TB 감염의 치료에 대한 이전 문서화된 화학예방을 완료한 병력 및 활동성 TB 감염을 배제하거나 치료하기 위해 전문의와 상의한 경우, 폐외 TB 감염 의심의 병력이 있는 환자, 또는 활동성 또는 잠복성 TB가 있는 개인과의 긴밀한 접촉과 같은 TB를 접촉한 고위험 환자; (8) 천식 지침에 대한 국제 기구(GINA)에 따라 현재 천식 진단(천식에 대한 국제 기구, 천식 관리 및 예방에 대한 국제 전략(GINA 2018). 2018. [2018년 3월 08일 인용]. 웹사이트: ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention로부터 입수 가능); (9) COPD 이외의 유의한 폐 질환(예를 들어, 폐 섬유증, 유육종증, 간질성 폐 질환, 폐고혈압, 기관지확장증, 다발혈관염을 동반한 호산구 육아종증, 이중기도양압상 심각한 수면 무호흡증 등) 또는 말초 호산구 수 증가와 관련된 또 다른 진단된 폐 또는 전신 질환; (10) α-1 항-트립신 결핍 진단; (11) 만성(>15시간/일) 산소 지원이 필요한 진행성 COPD; (12) 스크리닝 전 4주 이내에 중등도 또는 중증 AECOPD 사례가 있는 참여자; (13) 스크리닝/방문 1 전 4주 이내에 또는 스크리닝 기간 동안 상기도 또는 하기도 감염을 경험한 참여자; (14) 폐절제술 또는 폐용적 감소 수술의 이전 병력 또는 계획; (15) mAb 약물에 대한 전신 과민 반응의 이력이 있는 참여자; (16) 방문 1 전 130일 이내에 항-IgE 치료법(예를 들어, 오말리주맙(XOLAIR^®)) 또는 방문 1 전 2개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 천식용 임의의 다른 생물학적 치료법(항-IL5 mAb, 예를 들어, 벤랄리주맙(FASENRA^®) 또는 메폴리주맙(NUCALA^®)) 또는 다른 염증성 질환 또는 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 원발성 담즙성 간경변증, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 등) 및 기타 질환을 치료하기 위한 전신 면역억제제(예를 들어, 메토트렉세이트); (17) 물질 및/또는 알코올 남용의 현재 이력; (18) 연구 절차를 따를 수 없거나(예를 들어, 언어 문제, 심리적 장애로 인해) 임의의 도움 없이 설문지를 읽고, 이해하고, 작성하거나, 전자 다이어리를 사용할 수 없음; (19) 방문 1 전 기간 이내에(항체의 <5 PK 반감기임) 또 다른 연구용 약물(두필루맙을 포함하여, mAb뿐만 아니라 소분자)에 노출. 반감기를 알 수 없는 경우 이전 연구용 항체에 노출된 이후 최소 간격은 6개월임. 임의의 다른(비-항체) 조사용 연구 약제에 노출된 이후 최소 간격은 방문 1 전 30일임; (20) 폐재활 프로그램의 급성기에 참여하고 있는 환자, 즉, 스크리닝 전 4주 이내에 재활을 시작한 환자(주: 재활 프로그램의 유지기에 있는 환자는 포함될 수 있음); (21) 비확인 질환을 암시하고 추가 평가가 필요한 임상적으로 관련된(연구 조사자의 판단에 근거) 비정상적인 실험실 값; (22) 이전에 SAR440340의 임의의 임상 시험에서 치료를 받은 참여자; (23) 참여자는 연구 수행에 직접 관여하는 조사자 또는 임의의 하위조사자, 연구 보조자, 약사, 연구 조정자, 기타 직원 또는 관련자임; (24) 수감자 및 법적으로 보호시설에 있는 참여자; (25) 독시사이클린 또는 관련 화합물에 대한 확인된 알레르기, 또는 SAR440340 부형제에 대한 확인된 알레르기; (26) 수유 또는 모유 중인 여성 또는 임신 중인 여성; (27) 허용 가능한 형태의 효과적인 피임법 중 하나로 차단되지 않거나, 방문 1에 혈청 β-인간 융모막 성선 자극 호르몬(β-hCG) 검사 음성 및 방문 2/무작위 배정 이전에 소변 임신 검사에서 음성이 확인되지 않은 가임기 여성(생물학적으로 임신할 수 있는 폐경 전 여성)(폐경 후 여성(월경이 적어도 12개월 연속으로 없는 것으로 정의됨)은 추가 피임법을 이용할 필요가 없음); 가임기 여성 파트너가 있는 남성 참여자는 다음 중 하나에 동의하지 않는 한 참여할 자격이 없음: 이들의 평소의 선호되는 생활 방식으로 음경-질 성교를 금하고(장기적이고 지속적으로 금욕) 금욕을 유지하는 데 동의하거나, 현재 임신하지 않은 가임 여성과 음경-질 성교를 할 때 실패율이 연간 1% 미만인 파트너의 피임법 사용과 함께 남성 콘돔 사용에 동의함; 임신 중이거나 수유 중인 파트너가 있는 남성은 음경 삽입의 각 에피소드 동안 음경-질 성교를 금하거나 남성용 콘돔을 사용하는 데 동의해야 함; (28) 임상 및 (필요 시) 실험실 평가에서 무작위 배정 전에 활성 감염이 배제되지 않는 한 진단된 활성 기생충 감염(기생충), 기생충 감염의 의심 또는 고위험; (29) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 병력 또는 HIV 1/2 혈청 검사 양성; (30) 감염 소실에도 불구하고 침습성 기회 감염(예를 들어, TB, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 페누모낭증, 아스페르길루스증)의 병력을 포함하는 면역억제 병력의 확인 또는 의심; 또는 조사자의 판단에 따라 비정상적으로 빈번하거나 재발하거나 장기간 감염; (31) 방문 1 전 12주 이내에 약독화 생백신 접종 또는 연구 동안 예정된 약독화 생백신 접종; (32) 자가면역 질환이 있는 환자 또는 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 원발성 담즙성 간경변증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 등)에 대해 전신 면역억제 치료법을 사용하는 환자 또는 조사자 또는 후원자의 재량으로 자가면역 질환 발병에 고위험으로 의심되는 스크리닝 시 자가항체가 고역가인 환자; (33) 지난 1년 이내에 급성 심근경색증 또는 최근 6개월 이내에 불안정 협심증을 포함한 불안정한 허혈성 심장질환, 발작성(예를 들어, 간헐적) 심방세동을 포함한 심장 부정맥을 포함한 심혈관 질환/질병이 있는 환자는 제외됨. 적어도 6개월 동안 지속적인 심방세동으로 정의되고 속도 조절 전략(즉, 선택적 β 차단제, 칼슘 채널 차단제, 심박 조율기 배치, 디곡신 또는 절제 치료법) 및 적어도 6개월 동안 안정적인 적절한 수준의 항응고로 조절되는 지속성 심방세동이 있는 환자는 포함으로 간주될 것이고, III-IV기(뉴욕 심장 협회) 심부전으로 정의된 심근병증, 또는 조사자의 판단에 따라 환자를 위험에 빠뜨리거나 연구 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 기타 관련 심혈관 장애, 및 조절되지 않는 고혈압(즉, 항-고혈압 치료법 사용에도 불구하고 수축기 혈압[BP] >180 mmHg 또는 확장기 BP >110 mmHg); (34) 활동성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 및/또는 C형 간염 혈청학; (35) 방문 2 전 5년 이내에 림프증식성 질환(성공적으로 치료된 자궁경부의 상피내암종, 비전이성 편평세포암 또는 피부의 기저세포암종 제외)을 비롯한 악성종양 또는 활동성 악성종의 임의의 이전 병력; (36) 정상 범위 상한선(ULN)의 >3배의 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 헤모글로빈(남성의 경우 <10 g/dL 및 여성의 경우 <9 g/dL), 호중구 <1.5 K/mm³(아프리카계의 경우 <1 K/mm³), 혈소판 <100 K/mm³ 또는 크레아티닌 ≥150 μmol/L을 포함한 스크리닝/방문 1 시 임상적으로 유의한 실험실 검사; (37) >1년 동안 안정적인 치료법을 받지 않는 한, 마크롤라이드(예를 들어, 아지트로마이신) 치료법을 받고 있는 환자; (38) PDE-4 억제제(로플루밀라스트) 또는 류코트리엔 차단제(몬텔루카스트, 싱귤레어 등)를 받고 있는 환자; 및 (40) 환자 스크리닝에도 불구하고 연구 수준으로 등록/무작위 배정이 중단됨.

모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않은 환자만 연구에 포함되었다.

연구 참여자의 기준선 인구통계는 표 3에 제시되어 있다. 인구통계는 치료군과 위약군 간에 균형이 있었고, 여성은 모집단의 40% 넘게 차지했다.

[표 3] 기준 인구통계.

D. 연구 치료

연구용 의약품

하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 연구용 의약품(IMP)은 연구 과정 동안 피하 주사용 SAR440340 및 위약을 포함한다.

IMP를 받은 군에서, 287 mg의 동결건조물 완제의약품을 함유하는 하나의 20 mL 바이알에 멸균 SAR440340이 제공되었다. 동결건조물 완제의약품(287 mg) 또는 위약의 한 바이알을 2.9 mL의 100 mg/mL SAR440340 또는 위약이 되도록 2.5 mL의 주사용 멸균수로 재구성하였다. 주사 당 1.5 mL의 부피를 바이알에서 덜었다. 환자는 용량 당 2회의 피하 주사를 받았다. 연속 방문 동안 동일한 부위가 2회 주사되지 않도록 허벅지 상부, 복부의 4 사분면 또는 상완 사이로 피하 주사 부위를 교대하였다. 연구용 의약품(IMP) 또는 위약을 제24주 내지 제52주 동안 14±3일마다(q2w) 투여하였다.

[표 4] 투여되는 연구용 의약품의 개요.

비-연구용 의약품

스크리닝 방문 1에서, 모든 환자는 이중 치료법(LABA + LAMA 또는 ICS + LABA 또는 ICS + LAMA) 또는 삼중 치료법(ICS + LABA + LAMA)을 포함하여 방문 2/무작위 배정 전 3개월 동안 표준 치료 백그라운드 치료법, 및 스크리닝/방문 1 전 적어도 1개월 동안 안정적인 용량을 받았다.

백그라운드 치료법의 제형은 건조 분말 흡입제(DPI), 계량 용량 흡입제(MDI) 또는 포켓 네뷸라이저였다. 백그라운드 치료법의 투여 경로는 경구 흡입이었다. 백그라운드 치료법의 용량 요법은 처방된 바와 같았다.

연구 내내, 환자는 COPD에 대해 이들의 확립된 백그라운드 치료법을 계속해야 했다. 환자는 연구 기간 내내 COPD에 대해 이들의 확립된 백그라운드 약제를 유지하려고 했다. 급성 악화 COPD의 성공적인 관리 후(예를 들어, 경구 코르티코스테로이드 및/또는 항생제로), 조사자의 의견에 따라 이것이 의학적으로 허용되는 경우에 초기 백그라운드 COPD 치료 요법을 재개하기 위한 모든 노력이 이루어져야 했다. 1 중증 또는 2 중등도 악화 COPD 후, 백그라운드 치료법에서 용량 조절은 나머지 시험 기간 동안 필요에 따라, 및 증상 조절을 위해 허용될 것이다.

환자는 연구 동안 필요에 따라 알부테롤/살부타몰 또는 레발부테롤/레보살부타몰(이프라트로피움 또는 이프라트로피움/단기간 작용 β 효능제[SABA] 조합 포함)을 완화 약제로 사용할 수 있다. 네뷸라이저 용액이 대체 전달 방법으로 사용될 수 있다.

완화 약제의 제형은 건조 분말 흡입제(DPI), 계량 용량 흡입제(MDI) 또는 포켓 네뷸라이저를 포함하였다. 완화 약제의 투여 경로는 경구 흡입이었다. 백그라운드 치료법의 용량 요법은 처방된 바와 같았다.

효능 평가

COPD 악화의 중증도는 프로토콜에 의해 정의되었다. "중등도 악화"는 조사자에 의해 기록되었고, 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 경구) 및/또는 항생제를 필요로 하는 AECOPD로 정의되었다. "중증 악화"는 조사자에 의해 기록되었고, 입원, 응급 의료 방문이 필요하거나 사망을 초래하는 AECOPD로 정의되었다. 이들 프로토콜-정의된 악화 COPD 이외에, 악화 COPD의 임상 징후 및 증상은 eCFR(호흡곤란의 증가, 쌕쌕거림의 증가, 기침의 증가, 객담 부피의 증가 및/또는 객담의 고름의 증가를 포함하나 이에 한정되지 않음)에 캡쳐되었다.

악화 COPD는 조사자에 의해 필요한 것으로 여겨짐에 따라 치료되었다. 급성 악화 COPD의 성공적인 관리 후(예를 들어, 경구 코르티코스테로이드 및/또는 항생제로), 조사자의 의견에 따라 이것이 의학적으로 허용되는 경우에 초기 백그라운드 COPD 치료 요법을 재개하기 위한 모든 노력이 이루어져야 했다. 1 중증 또는 2 중등도 악화 COPD 후, 백그라운드 치료법에서 용량 조절은 나머지 시험 기간 동안 필요에 따라 증상 조절을 위해 허용되었다.

클리닉 현장 방문 시, 폐활량측정은 유럽 호흡기 학회(ERS)/미국 흉부 학회(ATS) 지침(Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardization of spirometry. Series "ATS/ERS TASK FORCE: Standardization of Lung Function Testing" Edited by Brusasco V, Crapo R, and Viegi G. Eur Respir. J. 2005 Aug;26(2):319-38)에 따라 연구 제품의 투여 전에 수행되어야 한다. FEV1, 최대 호기 유량(PEF), FVC 및 강제 호기 유량(FEF) 25% 내지 75%를 포함하여 기관지확장제 전 측정된 파라미터의 경우, 폐활량측정을 이들의 작용 기간에 따라 기관지확장제의 세척 기간 후에 수행하고, 예를 들어, 마지막 용량의 살부타몰/알부테롤 또는 레보살부타몰/레발부테롤을 적어도 6시간 동안 보류하고, 마지막 용량의 LABA를 12시간 동안 보류하고(빌란테롤과 같은 초-장기간 작용 LABA는 적어도 24시간 동안 보류되어야 함), 마지막 용량의 이프라트로피움을 적어도 8시간 동안 보류하고, 마지막 용량의 LAMA를 적어도 24 시간 동안 보류했다. 이는 측정을 수행하기 전에 확인하였다. 기관지확장제 전 및 후 둘 모두에 폐활량측정이 평가될 때, 기관지확장제 후 폐활량측정은 완화제의 작용 기전과 일관되게 수행되었다(즉, 알부테롤 또는 기타 SABA의 경우 30분). 모든 방문 시, 폐활량측정은 바람직하게는 아침에 수행되었고; 아침에 폐활량측정을 수행할 수 없는 예외적인 상황에서는 오후/저녁이 허용 가능했고; 폐활량측정을 연구 내내 각 방문 시 거의 동일한 시간에 수행하였다. 현 흡연자에게 폐활량측정 전에 적어도 1시간 동안 흡연하지 않도록 상기시켰다. 보정을 포함하여 동일한 폐활량계 및 표준 폐활량측정 기술을 사용하여 모든 방문 시 폐활량측정을 수행하고 가능하면 동일한 사람이 측정을 수행하였다. ATS 허용성 및 반복성 기준을 충족하는 3회의 측정을 가능하면 모든 방문 시 얻었다.

호기 산화질소 분율(FeNO)을 NIOX 기기(Aerocrine AB, Solna, Sweden) 또는 유사한 분석기를 사용하여 50 mL/s의 유량을 이용하여 분석하고, 10억 분율(ppb)로 보고하였다. 이러한 평가를 폐활량측정 전, 및 적어도 1시간의 금식 후에 수행하였다.

액티그래피(수면 및 활동성) 및 가정에서의 폐활량측정의 선택적 평가를 또한 포함하였다. 환자에게 액티그래픽 손목띠를 발급하고, 야간을 포함하여 3 회의 모니터링 기간 동안 연속적으로(야간 포함) 착용하도록 요청하였다. 액티그래픽 데이터를 이용하여 수면 파라미터 및 주간 활동성을 측정하였다. 액티그래프를 스크리닝 기간 동안뿐만 아니라 치료 단계 중 2회의 모니터링 기간 동안 착용하였다. 장치로부터의 데이터는 모니터링 기간 후 각 클리닉 방문 시 컴퓨터에 업로드하였다. 환자는 스크리닝 동안 보행식 가정용 폐활량계를 사용하기 위해 문서화된 클리닉 훈련을 받았다. 연구 중에 환자는 FEV1을 측정하기 위해 전자 데이터 저장과 함께 가정에서 폐활량계를 사용해야 했다. 환자는 연구 매뉴얼에 기재된 바와 같이 스크리닝 기간 동안 06:00 내지 12:00 시 및 18:00 내지 24:00 시 사이에 적어도 1일 2회 그리고 치료 및 추적 기간 동안 2주 간격으로 호기량 조작을 수행하도록 지시받았다.

연구 현장의 하위집합을 선택하여 유도된 객담의 평가를 수행하고, 이러한 선택된 현장에서 환자는 이 평가에 참여할 수 있는 선택권을 가졌다. 객담 유도는 세포 또는 유체 상 염증 지수, 배양 또는 세포학용 객담을 얻기 위한 비교적 비침습적인 방법이다. 이를 초음파 네뷸라이저에 의해 생성된 정상 또는 고장성 식염수의 에어로졸로 수행하였다. 이러한 에어로졸은 잠재적인 기관지수축 자극이기 때문에, 살부타몰로 전처리하고 용량-반응 방식으로 흡입함으로써 안전하다.

스크리닝(방문 1) 시, 환자에게 전자 다이어리가 발행되었다. 환자에게 장치의 사용에 대해 지시하고 전자 장치의 사용에 대한 서면 지침을 환자에게 제공하였다. 기록된 정보를 다른 지정된 날짜에 이 장치로부터 다운로드하였다. 스크리닝 및 치료 동안 매일 기준으로, 환자는 EXACT 툴의 COPD 증상 척도 질의에 응답하고, COPD 완화 약제의 일일 사용을 기록하고, COPD 악화로 복용한 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제의 사용을 기록하도록 전자 일기를 사용하였다. 환자 보고 결과 설문지에는 전자 다이어리를 사용하였다. 이들 설문지는 하기에서 기술된다.

COPD 평가 검사(CAT™)

CAT™은 COPD 환자가 삶의 질 감소에 미치는 영향을 측정하기 위해 고안된 새로운 설문지이다. CAT™는 COPD 환자의 건강 상태를 측정하기 위해 일상적인 임상 실습 사용용으로 개발된 8개 항목의 자가 관리 설문지이다.

CAT™ 점수의 범위는 0 내지 40이며, 점수가 높을수록 건강 상태에 미치는 영향이 더 높음을 나타낸다. 검사는 기침, 객담, 가슴 답답함, 호흡곤란, 활동성 제한, 자신감, 수면 및 기력에 관한 것이다. 환자는 질환에 대한 자신의 느낌에 따라 1 내지 5의 질의에 점수를 매겼다(1 = 매우 행복함; 5 = 매우 슬픔).

세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ)

세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ)는 만성 기류 제한이 있는 성인 환자의 건강-관련 건강 상태를 측정하고 정량화하기 위해 고안된 50개 항목 설문지이다. 전체 점수는 0 내지 100의 범위이다. 차원별 점수는 증상, 활동성 및 영향(심리사회적)의 세 가지 도메인뿐만 아니라 총점에 대해 계산된다. 점수가 낮을수록 더 나은 삶의 질(QoL)을 나타낸다.

첫 번째 파트("증상")는 기침, 객담 생성, 쌕쌕거림, 숨가쁨 및 호흡곤란 또는 쌕쌕거림의 지속 기간 및 빈도를 포함한 증상을 평가한다. 두 번째 파트는 "활동성"과 "영향"의 두 가지 구성 요소를 갖는다. "활동성" 섹션은 호흡곤란을 유발하거나 호흡곤란으로 인해 제한되는 활동성을 다룬다. "영향" 섹션은 사용에 대한 영향, 건강 조절, 공황, 홍반발현, 약물치료의 필요성, 처방된 치료법의 부작용, 건강에 대한 기대 및 일상 생활 장애를 포함한 다양한 요인을 포괄한다. 설문지의 회수 기간은 지난 4주 동안이다.

심리측정 검사는 이의 반복성, 신뢰성 및 타당성을 입증했다. 임상 시험에서 민감도가 입증되었다. 4개 유닛의 최소 점수 변화는 환자 및 임상 시험 후에 임상적으로 관련이 있는 것으로 확립되었다. SGRQ는 천식, COPD 및 기관지확장증을 포함한 다양한 질환 군에서 사용되고 있다.

악화 만성 폐쇄성 폐 질환 툴(EXACT)

EXACT 총점은 급성 세균성 악화 만성 기관지염-COPD(ABECB-COPD)의 증상, 즉 급성, 지속 및 악화 징후 및 일상적 변동성을 넘어서는 증상을 측정한다. 도구의 총점은 하기 도메인을 나타내는 총 14개 항목으로 구성된다:

숨가쁨(5개 항목),

기침 및 가래(2개 항목),

가슴 증상(3개 항목),

객담 처리 어려움(1개 항목),

피곤하거나 허약함(1개 항목),

수면 장애(1개 항목), 및

두려움 및 근심(1개 항목).

EXACT는 매일 저녁 취침 전에 작성하는 일일 다이어리이다. 이러한 도구는 e-다이어리 관리를 염두에 두고 개발되었으며, 종이 펜 소책자 및 개인용 디지털 단말기(PDA)를 사용하여 인지 인터뷰를 수행하여 두 모드에서 응답자의 이해와 PDA에 대한 사용자의 수용을 문서화했다.

Euro 삶의 질-5차원 설문지(EQ-5D)

EQ-5D-5L은 EuroQol Group에서 임상 및 경제적 평가를 위한 간단하고 일반적인 건강 척도를 제공하기 위해 개발한 표준화된 건강-관련 QoL 설문지이다. EQ 5D는 환자에 의한 자가-작성으로 설계된다.

안전성 평가

동일한 안전성 평가가 치료군 및 위약군에 적용될 것이다. SAE 및 특수 관심 유해 사례(AESI)를 포함한 유해 사례를 모든 방문 시 수집하였다.

전체 신체 검사에는 피부, 비강, 눈, 귀, 호흡기, 심혈관, 위장, 신경계, 림프계 및 근골격계가 포함되었다. 환자의 질환에 기인하는 것들을 포함하여 정상으로부터의 모든 편차를 기록하였다.

수축기 및 이완기 BP(mmHg), 맥박(분당 박동수), 체온(℃) 및 호흡률을 포함한 바이탈 사인은 스크리닝, 기준선 및 모든 후속 현장 방문 시에 측정하였다. 신장(cm)은 스크리닝(방문 1) 시에만 측정될 것이다. 체중(kg)은 스크리닝(방문 1) 시 및 EOT/EOS 방문 시 측정되었다.

표준 12-유도 심전도(ECG)의 기록을 현장에서 수행하였다. 무작위 배정 방문 시, ECG는 조사 제품 투여 전에 수행하였다. 적절한 유도(유도 II)에 있는 최소 3개의 복합을 평균 내어 PR 간격, QT/QTc 간격, QRS-복합을 결정하고, 심박수를 각 ECG에 대해 측정하였다.

흡연자

대상체에 대해 흡연 상태를 결정하였다. 흡연 습관은 담배(예를 들어, 시가렛, 시가, 파이프)에만 해당되었다. 씹거나 태우는 담배의 사용은 보고에 사용하지 않았다. 하루 평균 1개비 미만의 담배를 흡연하는 대상체는 "전혀"의 점수가 주어지고, 비흡연자로 간주되었다. 대상체가 지난 7일 동안 하루 평균 적어도 한 개비의 담배를 피운 경우 "현"의 점수가 주어졌다. 대상체가 이전에 흡연했지만 연구 전 적어도 8일 전에 중단한 경우 "전"의 점수가 주어졌다. 연구에서 금연 기간은 평균 11.80년 및 중앙값 9.92년으로 최소 약 1.2개월에서 최대 56.1년이었다.

기준선 질환 특징

COPD-특이적 기준선 질환 특징은 하기 표 5에 제시되어 있다. SAR440340 치료군과 위약군은 COPD 질환-특이적 특징의 측면에서 균형이 있었다.

[표 5] 기준 질환 특징, COPD-특이적.

도 2는 SAR440340 치료군 및 위약군에 대한 기준선 악화 이력에 관한 데이터를 나타낸다. 도 2a에서, 두 군 모두에 대한 지난 해의 중등도 또는 중증 AECOPD의 수에 대한 데이터가 제시된다. 중등도(도 2b) 및 중증(도 2c) AECOPD의 수에 대한 데이터도 별도로 제시된다. 이러한 데이터는 SAR440340 치료군과 위약군 둘 모두가 악화 이력의 측면에서 균형이 있었다는 것을 보여준다.

도 3은 SAR440340 치료군 및 위약군에 대한 기준선 흡연 이력에 관한 데이터를 나타낸다. 도 3a에서, 두 군 모두에서 현 흡연자 및 전 흡연자인 참여자의 수 및 백분율을 보여주는 데이터가 제시된다. 데이터는 또한 호산구 수준(높은 경우 ≥250/μl(도 3b) 대 낮은 경우 <250/μl(도 3d))을 기준으로 한 하위군에 대해 제시된다. SAR440340 치료군 및 위약군에 대해 연간 흡연된 담배의 총 팩(도 3c) 및 금연 이후 연수(도 3e)를 보여주는 추가 데이터가 제시된다. 이러한 데이터는 SAR440340 치료군과 위약군 둘 모두가 흡연 이력의 측면에서 균형이 있었다는 것을 보여준다.

도 4는 SAR440340 치료군 및 위약군에 대한 기준선 백그라운드 약제와 관련된 데이터를 나타낸다. LABA + LAMA, ICS + LAMA, ICS + LABA, 및 ICS + LABA + LAMA의 백그라운드 약제의 조합을 복용하는 각각의 개별 군의 참여자 수와 관련된 데이터가 도 4a에 제시된다. 또한, 백그라운드 치료법을 함유하는 ICS를 갖는 각각의 개별 군의 참여자 수를 보여주는 데이터가 도 4b에 제시된다. SAR440340 치료군 및 위약군에서 백그라운드 치료법을 함유하는 ICS를 복용하는 참여자들의 ICS 용량(저, 중 또는 고)을 보여주는 데이터가 또한 도 4c에 제시된다. 이들 데이터는 대부분의 환자가 ICS 함유 요법을 받는 중이었음을 보여준다.

도 5는 SAR440340 치료군 및 위약군에 대한 기준선 혈중 호산구를 보여주는 데이터를 제시한다. 데이터는 호산구 수준(높은 경우 ≥250/μl 대 낮은 경우 <250/μl)을 기준으로 한 하위군에 대해 제시된다. 데이터는 스크리닝 시(도 5a) 및 기준선(도 5b)에서 제시된다. 이 데이터는 스크리닝 시 두 호산구 군 모두가 SAR440340 치료군 및 위약군에 대해 거의 균등하게 표현되었음을 보여준다. 그러나, 기준선에서, SAR440340 치료군과 위약군 둘 모두가 저 호산구 수준을 갖는 더 많은 수의 참여자를 가졌다.

SAR440340 또는 위약을 투여받은 참여자에 대한 연구 참여자 기준선 바이오마커 값은 하기 표 6에 나타나 있다. 이러한 데이터는 SAR440340 투여군 및 위약-투여군이 기준선에서 혈액 바이오마커의 측면에서 균형이 있었다는 것을 보여준다. 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 연구 참여자 기준선 바이오마커 값은 하기 표 7에 나타나 있다. 이들 결과는 현 흡연자 군과 비교하여 전 흡연자가 250 초과의 EOS를 갖는 환자를 더 많이 그리고 150 미만의 EOS를 갖는 환자를 더 적게 포함하여 평균 EOS가 더 높고, 평균 FeNO가 더 높고(n = 33만이 측정된 FeNO를 가짐에 유의), 평균 혈청 IgE 수준이 더 낮았다는 것을 보여준다.

[표 6] 기준선 질환 특징의 요약.

*각각 위약, SAR440340 및 전체에 대한 기준선 BD 전 FeNO, N = 20, 12, 33. **각각 위약, SAR440340 및 전체에 대한 기준선 BD 후 FeNO, N = 20, 12, 33. 혈액 바이오마커 약어: sST2, 가용성 IL-33 수용체; PARC, 폐 및 활성화-조절 케모카인; FeNO, 호기 산화 질소 분율; BD 전, 기관지확장제 전; 및 BD 후, 기관지확장제 후.

[표 7] 전 흡연자와 현 흡연자 사이의 기준선 바이오마커 요약.

효능

일차 효능 종점

일차 분석은 SAR440340 치료군을 위약군과 비교하였다. 일차 효능 종점은 치료 기간 동안 중등도 내지 중증 AECOPD의 연간 비율이었다.

일차 효능 종점의 경우, AECOPD, 음의 이항 회귀 모델을 사용하여 치료 차이를 평가하였다. 모델은 반응 변수로서 치료 기간(최대 제52주까지) 동안 발생한 총 사례 수를 포함하고, 공변량으로서 치료군, 기준선 호산구 계층 및 지역(풀링된 국가)을 포함하였다. 로그-변환된 관찰 기간은 오프셋 변수였다. 파라미터는 Newton-Raphson 알고리즘과 함께 최대 우도법을 이용하여 추정되었다. 치료군과 위약군 사이의 연간 사례 비율의 비교는 이 모델 내에서 이루어졌으며, 비율비와 이들의 95% 신뢰 구간이 추정되었다. 연구 약물의 조기 중단의 경우, 이차 분석은 마지막 용량 후 최대 14일까지의 사례를 포함하였다.

도 6은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에 대한 AECOPD를 보여준다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 조합된 고 및 저 호산구 군에 대해 AECOPD의 약 18% 감소를 야기했음을 보여준다.

도 7에 나타낸 바와 같이, 하위군 분석은 기준선 호산구 수준(높은 경우 ≥250/μl(도 7b) 대 낮은 경우 <250/μl(도 7a))에 의해 개별적으로 수행되었다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 기준선 호산구 수에 관계없이 AECOPD에서 유사한 감소를 야기했음을 보여준다. 저 호산구 군에서 약 15% 감소 대 고 호산구 군에서 약 20% 감소.

이차 효능 종점

첫 중등도 내지 중증 AECOPD까지의 시간

연구에 사용된 한 가지 이차 효능 종점은 첫 중등도 내지 중증 AECOPD까지의 시간이었다. 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간은 공변량으로서 치료, 기준선 호산구 계층 및 지역(풀링된 국가)으로 Cox 회귀 모델을 사용하여 분석되었다. 카플란-마이어(K-M) 방법은 각 군에 대한 특정 시점에서 첫 AECOPD의 확률을 추정하는 데 사용되었다.

도 8은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 첫 중등도 내지 중증 AECOPD까지의 시간의 통계적 분석을 보여준다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 특정 시점에 첫 AECOPD의 확률의 약 17% 감소를 야기했음을 보여준다.

도 9에 나타낸 바와 같이, 하위군 분석은 기준선 호산구 수준(고 EOS의 경우 ≥250/μl(도 9b) 대 저 EOS의 경우 <250/μl(도 9a))에 의해 개별적으로 수행되었다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 저 호산구 수준 하위군의 경우 특정 시점에 첫 AECOPD 확률의 약 24% 감소 및 고 호산구 수준 하위군의 경우 특정 시점에 첫 AECOPD 확률의 약 11% 감소를 야기했음을 보여준다.

기관지확장제(BD) 전 FEV1

연구에 사용된 또 다른 이차 효능 종점은 BD 전 FEV1이었다. 기관지확장제 전 FEV1의 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 평균 변화는 반복 측정(MMRM) 접근법으로 혼합-효과 모델을 사용하여 분석되었다. 제16주, 제20주 및 제24주 동안의 모델 기반 평균을 치료군 간에 비교하였다. 종속 변수는 각 시점에 기관지확장제 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화였다. 모델은 기준선 FEV1 값, 치료군, 방문 및 방문별 치료 상호 작용, 기준선 호산구 계층, 및 지역(풀링된 국가)을 공변량으로서 포함하였다. 구조화되지 않은 상관관계 매트릭스를 사용하여 환자 내 상관관계를 모델링하였다. 파라미터는 Newton-Raphson 알고리즘과 함께 제한된 최대 우도법을 이용하여 추정되었다. 블라인드 데이터의 평가에 기초한 분석 모델 및 통계 분석 계획(SAP)에 문서화된 최종 분석 모델에 포함시키기 위해 백그라운드 약제, 연령, 신장, 성별, 인종 및 흡연 상태와 같은 추가 공변량이 고려되었다. 치료군과 위약군 사이의 비교는 이 모델 내에서 이루어졌으며, 최소 제곱 평균 차이 및 이들의 95% 신뢰 구간이 추정되었다. 연구 약물의 조기 중단의 경우, 일차 분석은 마지막 용량 후 최대 14일까지의 데이터를 포함한다.

도 10은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. 결과는 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 평균 변화로 제시된다. 도 28은 기준선으로부터 제24주까지의 평균 변화에 대한 유사한 데이터를 나타낸다.

도 11은 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 평균 변화의 그래프를 보여준다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 BD 전 FEV1에 빠르고 지속적인 효과를 가졌음을 보여준다.

도 12에 나타낸 바와 같이, 하위군 분석은 기준선 호산구 수준(고 EOS의 경우 ≥250/μl(도 12b) 대 저 EOS의 경우 <250/μl(도 12a))에 의해 개별적으로 수행되었다. 도 29는 수정된 치료 목적 분석에서 이러한 동일한 데이터를 나타낸다. 수정된 치료 목적 분석은 상술된 바와 같이 수행되었다. 이들 결과는 SAR440340이 BD 전 FEV1을 저 호산구 수준 하위군에서 20 mL에 비해 고 호산구 수준 하위군에서 110 mL까지 개선했음을 보여준다.

도 13은 고 호산구 수준 군(도 13b)과 저 호산구 수준 군(도 13a) 둘 모두에 대한 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 평균 변화의 그래프를 나타낸다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 고 호산구 수준 하위군에서 폐 기능의 빠르고 지속적인 개선을 야기하였음을 보여준다.

도 39는 전 흡연자 군(도 39a)과 현 흡연자 군(도 39b) 둘 모두에 대한 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 전 FEV1 평균 변화의 그래프를 나타낸다. 이들 결과는 전 흡연자 중에서 SAR440340 치료가 BD 전 FEV1을 90 mL까지 개선하였음을 보여준다. 대조적으로, 현 흡연자에서 BD 전 FEV1은 개선되지 않았다.

기관지확장제(BD) 후 FEV1

연구에 사용된 또 다른 이차 효능 종점은 BD 후 FEV1이었다. 기관지확장제 후 FEV1의 기준선으로부터 제24주까지의 변화에 대한 통계적 분석은 기관지확장제 전 FEV1과 동일한 방식으로 분석되었다. FEV1(기관지확장제 전과 기관지확장제 후 둘 모두)의 기준선으로부터 제24주 이후의 시점까지의 변화를 분석하기 위해 유사한 분석 방법이 적용되었다.

도 14는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. 도 32는 수정된 치료 목적 분석에서 이러한 동일한 데이터를 나타낸다. 수정된 치료 목적 분석은 상술된 바와 같이 수행되었다. 이들 결과는 SAR440340 군에서 BD 후 FEV1에 미미한 영향이 있었음을 보여준다.

도 15에 나타낸 바와 같이, 하위군 분석은 기준선 호산구 수준(고 EOS의 경우 ≥250/μl(도 15b) 대 저 EOS의 경우 <250/μl(도 15a))에 의해 개별적으로 수행되었다. 도 33은 수정된 치료 목적 분석에서 이러한 동일한 데이터를 나타낸다. 수정된 치료 목적 분석은 상술된 바와 같이 수행되었다. 이들 결과는 고 호산구 수준 하위군에서 BD 후 FEV1의 70 mL 개선을 보여준다.

도 16은 고 호산구 수준 군과 저 호산구 수준 군 둘 모두에 대한 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 BD 후 FEV1 평균 변화의 그래프를 나타낸다. 이들 결과는 SAR440340 치료가 고 호산구 수준 하위군에서 BD 후 FEV1의 이르고 지속적인 개선의 경향을 나타냈음을 보여준다.

흡연자에서의 효능: 현 흡연자 및 전 흡연자 하위군

표 8 및 표 9는 전 흡연자 및 현 흡연자 하위군의 기준선 특징을 보여준다. 기준선 특징은 현 흡연자에서 더 낮은 것으로 제시되는 FeNO 수준을 제외하고는 균형이 있었다. 또한, 기준선 호산구가 ≥250인 환자가 약간 더 많았고, LABA + LAMA에서 약간 더 적은 환자가 있었고, 전 흡연자 하위군에서 ICS 함유 요법을 받는 환자가 약간 더 많았다.

[표 8] 기준선 특징, 전 흡연자 대 현 흡연자.

[표 9] 흡연자 하위군 내의 기준선 특징.

도 17은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 연간 및 누적 첫 중등도 내지 중증 AECOPD를 나타낸다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 17b)와 전 흡연자(도 17a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. 전 흡연자 하위군에서, SAR440340은 연간 중등도 내지 중증 COPD 악화를 42%까지 감소시켰고, BD 전 FEV1을 90 mL 개선하였다. 대조적으로, 현 흡연자 군에서는 12%의 증가가 있었고 FEV1에서는 개선이 없었다. 도 26a는 전 흡연자 하위군에 대한 조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD와 비교하여 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD를 보여준다. 도 26b는 현 흡연자 하위군에 대한 조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD와 비교하여 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD를 보여준다. 연간 중등도 내지 중증 AECOPD에 대한 조정된 값 및 비조정된 값은 상술된 바와 같이 계산되었다. 이러한 데이터는 SAR440340 치료가 전 흡연자에서 AECOPD의 약 42% 감소를 야기하였음을 보여준다.

도 18은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 전 FEV1 변화를 보여준다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 18b)와 전 흡연자(도 18a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. 도 30은 수정된 치료 목적 분석에서 이러한 동일한 데이터를 나타낸다. 수정된 치료 목적 분석은 상술된 바와 같이 수행되었다. 이들 데이터는 SAR440340 치료가 전 흡연자에서 BD 전 FEV1의 약 90 mL 개선 및 현 흡연자에서 BD 전 FEV1의 약 20 mL 개선을 야기하였음을 보여준다.

도 19는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 BD 후 FEV1 변화를 보여준다. 데이터는 하위군으로서 현 흡연자(도 19b)와 전 흡연자(도 19a) 둘 모두에 대하여 제시되어 있다. 도 34는 수정된 치료 목적 분석에서 이러한 동일한 데이터를 나타낸다. 수정된 치료 목적 분석은 상술된 바와 같이 수행되었다. 이들 데이터는 SAR440340 치료가 전 흡연자에서 BD 후 FEV1의 약 60 mL 개선을 야기하였음을 보여준다. 전 흡연자는 BD 전과 BD 후 둘 모두에서 FEV1의 변화 백분율에서 가장 많이 개선되었다(도 64).

도 20은 흡연 상태와 호산구 하위군 둘 모두에 대한 효능 결과 관계와 관련된 데이터를 나타낸다. 이들 데이터는 호산구 하위군에 관계없이 SAR440340으로 치료된 전 흡연자에서 AECOPD를 예방하는 데 가장 높은 효능이 관찰되었음을 보여준다.

중등도 내지 중증 AECOPD 사례의 연간 비율(일차 종점)은 위약군에서 1.61, 및 이테페키맙 군에서 1.30(상대 위험도 [RR] 0.81; 95% CI [신뢰 구간] 0.61 내지 1.07)이었고, 반면에 기관지확장제 전 FEV1의 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지의 LS 평균 변화(핵심 이차 종점)는 mITT 모집단에서 위약의 경우 0.00 L이고 이테페키맙의 경우 0.06 L이었다(LS 평균 차이 0.06; 95% CI 0.01 내지 0.10). AECOPD와 FEV1 둘 모두의 모든 이점은 전 흡연자 하위군에서 더 두드러진 치료 효과에 의해 설명될 수 있으며, 상보적인 현 흡연자 하위군에서는 치료 이점이 없었다. 전체 AECOPD 치료 효과는 현 흡연자에서 관찰된 효과가 없는 것과 비교하여(RR 1.09; 95% CI 0.74 내지 1.61; HR 1.15; 95% CI 0.75 내지 1.77), 전 흡연자의 하위군에서 위약에 비해 AECOPD의 현저한 42.5% 감소에 의해 유도되었다(RR 0.58; 95% CI 0.39 내지 0.85; 첫 AECOPD 사례까지의 시간에 대한 HR 0.57; 95% CI 0.37 내지 0.88). 유사하게, FEV1 치료 효과는 전 흡연자의 하위군에서 가장 두드러졌고(LS 평균 차이 0.09; 95% CI 0.02 내지 0.15), 현 흡연자에서 치료 효과는 없었다.

AECOPD에 대한 치료 효과는 호산구 수준과 관련이 없었지만, FEV₁에 대한 치료 효과는 호산구가 ≥250개 세포/mm³인 환자의 하위군에서 더 높았다(LS 평균 차이 0.12; 95% CI 0.02 내지 0.21).

도 38a 내지 도 38d는 혈중 호산구 수준에 대한 SAR440340의 효과를 그래프로 도시한 것이다. 데이터는 전 흡연자에서 호산구의 중앙값(도 38a) 및 평균(도 38b) 변화 백분율 및 현 흡연자에서 호산구의 중앙값(도 38c) 및 평균(도 38d) 변화 백분율에 대하여 제시되어 있다.

중등도 COPD 대 중증 COPD 범주에서의 효능

도 27a는 SAR440340 치료군과 위약군 둘 모두에 대한 중등도 COPD를 갖는 참여자의 조정된 및 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 둘 모두에 대한 데이터를 보여준다. 도 27b는 SAR440340 치료군과 위약군 둘 모두에 대한 중증 COPD를 갖는 참여자의 조정된 및 비조정된 연간 중등도 내지 중증 AECOPD 둘 모두에 대한 데이터를 보여준다. 이들 결과는 COPD 분류에 기초한 치료 효능에서 유의한 차이가 없었음을 보여준다.

도 31a는 SAR440340 또는 위약으로 치료된 중등도 COPD를 갖는 참여자의 BD 전 FEV1에 대한 데이터를 보여준다. 도 31b는 SAR440340 또는 위약으로 치료된 중증 COPD를 갖는 참여자의 BD 전 FEV1에 대한 데이터를 보여준다. 이들 결과는 SAR440340이 폐 기능이 낮은 환자에서 BD 전 FEV1의 개선을 야기하였음을 보여준다.

도 35a는 SAR440340 또는 위약으로 치료된 중등도 COPD를 갖는 참여자의 BD 후 FEV1에 대한 데이터를 보여준다. 도 351b는 SAR440340 또는 위약으로 치료된 중증 COPD를 갖는 참여자의 BD 후 FEV1에 대한 데이터를 보여준다. 이들 결과는 SAR440340이 폐 기능이 낮은 환자에서 BD 후 FEV1의 개선을 야기하였음을 보여준다.

세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ)

도 21은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 고 호산구 대상체와 저 호산구 대상체의 조합군에서 기준선으로부터의 SGRQ 변화를 보여준다. 이들 결과는 SAR440340 치료군에 대한 SGRQ에 변화가 없었음을 보여준다.

도 22에 나타낸 바와 같이, 하위군 분석은 기준선 호산구 수준(고 EOS의 경우 ≥250/μl(도 22b) 대 저 EOS의 경우 <250/μl(도 22a))에 의해 개별적으로 수행되었다. 이들 결과는 SAR440340이 고 EOS 하위군에서 SGRQ의 개선을 야기하였음을 보여준다.

바이오마커

도 23은 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 대상체에서 혈중 호산구의 수준과 관련된 데이터를 보여준다. 도 23a는 혈중 호산구의 평균 변화를 보여주고, 도 23b는 혈중 호산구의 중앙값 변화 백분율을 보여준다. 도 23c는 기준선으로부터 제24주까지의 변화 백분율을 보여준다. 이러한 데이터는 SAR440340 치료가 약 -42%의 중앙값 변화와 함께 혈중 호산구의 빠르고 지속적인 감소를 야기했음을 보여준다.

도 24는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 대상체에서 바이오마커 IgE의 수준과 관련된 데이터를 보여준다. 도 24a는 IgE 수준의 기준선으로부터의 평균 변화 백분율을 보여준다. 도 24b는 IgE 수준의 기준선으로부터의 중앙값 변화 백분율을 보여준다. 이들 데이터는 SAR440340 치료군에서 기준선으로부터의 IgE 수준이 약간 감소했음을 보여준다.

도 25는 SAR440340으로 치료를 받거나 위약으로 치료를 받은 대상체에서 전체 IL-33 및 sST2의 수준과 관련된 데이터를 보여준다. 도 25a는 전체 IL-33의 평균 변화를 보여준다. 도 25b는 sST2의 평균 변화를 보여준다. 이들 데이터는 SAR440340 치료가 IL-33에 대하여 유의한 영향을 나타내지만 sST2에 대해서는 그렇지 않았음을 보여준다.

도 40a 및 도 40b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 혈중 호산구의 평균 변화를 도시한 것이다. 두 군 모두에서 유사한 영향이 관찰되었지만, 전 흡연자에서 더 큰 영향이 관찰되었다. 도 41a 및 도 41b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 호중구의 평균 변화를 도시한 것이다. 도 42a 및 도 42b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 전체 IL-33의 평균 변화를 도시한 것이다. 도 43a 및 도 43b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 기관지확장제 전(BD 전) FeNO의 평균 변화를 도시한 것이다. 도 44a 및 도 44b는 각각 전 흡연자 대 현 흡연자에서 기관지확장제 후(BD 후) FeNO의 평균 변화를 도시한 것이다. 전 흡연자는 FEV1의 변화 백분율에서 가장 많이 개선되었다. (도 45a 및 도 45b 참조)

도 36은 BD 전 및 BD 후 FeNO의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한 것이고, 이는 FeNO의 감소가 있었음을 보여준다.

일차 및 이차 종점을 분석하는 데 사용되는 통계 방법은 하기 표 10에 나타나 있다.

[표 10] 효능 분석.

결과 요약

하기 표 11에 요약된 바와 같이, SAR440340은 참여자 혈중 호산구 수준에 관계없이 COPD 환자에서 중등도 내지 중증 악화를 18%(ns, p = 0.1647) 감소시켰다. SAR440340은 고 EOS(110 mL)에서 더 높은 효능에 대한 명확한 경향과 함께, 및 저 EOS(20 mL)에 비해 빠른 작용 개시(4주)와 함께 전체 모집단(저 및 고 호산구)에서 60 mL의 BD 전 FEV1을 개선했다. 악화 감소와 FEV1 개선 둘 모두에 대해 전 흡연자에서 관찰된 효능 수준은 각각 42%(p = 0.0066) 및 90 mL(p = 0.0072)로 개선되었다. 종합하면, 이들 데이터는 SAR440340이 전체 모집단에서 표준 치료 SOC(이중 또는 삼중 치료법) 외에 독립적으로 기관지확장제 효과, 신속 작용 개시(주로 고 EOS 환자에서), 및 악화에 대한 예방 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 이러한 유익한 효과는 전 흡연자에서 더 두드러졌는데, 이는 담배 연기에 의한 지속적인 상피 스트레스의 부재가 SAR440340의 더 신속한 회복/질환 개선 효과를 가능하게 한다는 것을 시사한다.

SAR440340은 AECOPD의 연간 비율을 수치적으로 감소시키고(19% 감소), 또한 기관지확장제 전 FEV₁를 개선하였지만(0.06 L 개선), 통계적 유의성을 충족시키지 못했다. 그러나, AECOPD 감소 및 FEV₁ 개선의 모든 잠재적인 이점은 환자 모집단의 약 55%를 차지하는 전 흡연자의 하위군에서 더 두드러진 이점으로 설명될 수 있다(AECOPD 비율의 45% 감소 및 FEV1의 0.09 L 개선). 대조적으로, 현 흡연자인 나머지 45%의 환자가 AECOPD 비율 또는 FEV₁의 측면에서 이점을 얻지 못했다.

하위군 분석은 종종 오해의 소지가 있지만 이들 결과에 대한 확신을 가질 수 있는 상당한 근거가 있다. 가장 중요한 것은 전체 분석이 모든 시점에 걸쳐 AECOPD와 FEV₁ 척도 둘 모두의 측면에서 임상적 종점에서 강력한 경향을 가졌는데, 이는 모두 매우 잘 설명된 하위군에서 더 두드러진 이점으로 설명될 수 있고, 반면에 나머지 환자는 이점은 없었지만 "부정적인 하위집합" 문제를 겪지 않았다. 더욱이, 모든 종점 전반에 걸쳐 전 흡연자에 기인하는 두드러진 이점의 일관성은 매우 지지적이다.

요약하면, 이는 COPD를 갖는 전 흡연자의 표준 치료법에 추가될 때 악화 비율 및 폐 기능의 측면에서 생물학적 치료법에 대한 잠재적인 이점을 입증한 최초의 연구이다.

SAR440340은 중등도 내지 중증 COPD 환자에서 우수한 안전성 프로파일을 입증하였다. 치료 후 항-약물 항체(ADA) 환자는 확인되지 않았다. 전체 TEAE 및 SAE는 사례 및 중증도의 측면에서 SAR440340과 위약 간에 균형이 있었다. 가장 빈번한 특수 관심 유해 사례(AESI)는 감염 및 주사 부위 반응이었다. SAR440340 치료군에서 약간 더 많은 감염이 있었다. 중증 AESI는 없었다.

[표 11] 효능 및 안전성 결과 요약.

치료로 인한 유해 사례, TEAE; SAE, 중증 유해 사례.

하기 표 12는 전체 및 전 흡연자 중의 COPD에서 SAR440340의 효능 분석에 대한 요약이다. 하기 표 13은 전체 및 현 흡연자 중의 COPD에서 SAR440340의 효능 분석에 대한 요약이다. BD 전 및 BD 후 FEV1의 악화의 상대 비율 감소, 및 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ)에 대한 데이터가 제시된다.

[표 12] COPD 전체 및 전 흡연자 중의 SAR440340의 효능 분석 요약.

RRR, 상대 비율 감소; BD, 기관지확장제; FEV1, 1초간 강제 호기량; SGRQ, 세인트 조지 호흡기 설문지; Eo, 호산구.

[표 13] COPD 전체 및 현 흡연자 중의 SAR440340의 효능 분석 요약.

RRR, 상대 비율 감소; BD, 기관지확장제; FEV1, 1초간 강제 호기량; SGRQ, 세인트 조지 호흡기 설문지; Eo, 호산구.

치료 및 치료 후 기간으로부터의 결과

핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안 중등도 내지 중증 및 중증 AECOPD가 도 46에 나타나 있다. 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안 중등도 내지 중증 AECOPD 및 BD 전 FEV1이 도 47에 나타나 있다. BD 전 FEV1 개선은 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안 지속되었다. 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간에 대한 BD 후 FEV1 및 BD 전 강제 폐활량(FVC) 변화는 전체 치료 목적(ITT) 모집단에 대해도 도 48a 및 도 48b에 나타나 있다. SAR440340 치료 환자에서 BD 후 FEV1 및 BD 전 FVC의 지속적인 개선이 관찰된 반면, 위약군에서는 감소가 관찰되었다. 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간의 BD 전 FEV1이 도 49a 및 도 49b에 나타나 있다. 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간의 BD 후 FEV1이 도 50a 및 도 50b에 나타나 있다. 전체 모집단과 유사하게, 치료 후 기간 동안 지속된 효과가 있었지만, 위약군에서 눈에 띄게 감소하였다.

약동학(PK)/약력학(PD) 분석

예비 PK/PD 분석은 FEV1로 관찰된 치료 반응이 PK 변화로부터 분리된 것으로 나타났음을 보여주었다.

흡연 하위군별 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안의 PK/PD가 도 51에 나타나 있다. 과학적 이론으로 국한시키려 하는 것은 아니지만, 현 흡연자에서 관찰된 약간 낮은 IL-33 수준은 차등적 효능을 설명할 가능성이 낮았다. 흡연 하위군별 핵심 치료 기간 및 치료 후 기간 동안의 혈중 호산구 수준이 도 52에 나타나 있다. 혈중 호산구 수준은 전 흡연자와 현 흡연자 둘 모두에서 감소했으며, 후자는 전반적으로 무딘 반응을 보였다. 핵심 치료 기간 동안 전 흡연자에서 AECOPD-관련 임상 결과는 도 53에 나타나 있다. 감소된 건강 관리 자원 이용(HCRU), 호흡기 보조 치료법(예를 들어, 산소), 및 업무/활동 차질 일수가 관찰되었다.

도 65에서 ITT 모집단에서 PK 및 FEV1의 비교가 수행되었다(도 65). PK는 2개의 구획 PK에 대해 예상대로 감소한다. 기준선으로부터의 FEV1 평균 변화는 치료 종료(EOT)부터 연구 종료(EOS)까지 평평하게 유지되었다. 기준선으로부터의 FEV1 평균 변화(활성 치료-위약(SOC))로서 치료 효과는 추적 동안 약간 추가로 증가한 것으로 나타났고, 위약의 경우 표준 치료(SOC) 효과가 시간이 지남에 따라 감소했다. 전반적으로, FEV1은 PK와 직접적인 효과 상관관계를 따르지 않았다. 효과 보상은 매우 지연된 것처럼 보였다.

ITT 모집단에서 EOS 및 FEV1의 비교가 수행되었다(도 66). 기준선으로부터의 EOS 변화는 추적 동안 기준선으로의 복귀 경향을 보였다.

모든 연구로부터의 PK 데이터는 데이터를 합리적으로 설명한 2 구획 PK 모델을 사용하여 모델링되었다. 생체이용률은 53%로 추정되었다. 체중은 PK에 영향을 미치는 주요 공변량으로 확인되었다. COPD는 CL 및 V2에서만 공변량으로서 시험되었다. V2에 대한 영향(COPD에서 19% 더 낮음)이 확인되었다. 다른 질환-특이적 요인은 공변량으로서 확인되지 않았다.

시간에 대한 전체 IL-33은 표적 매개 약물 배치(TMDD) 접근법을 사용하여 모델링되었다. 모든 연구가 분석에 포함되었다. 각 개인에 대한 PopPK 예측 PK가 사용되어 전체 IL-33 역학을 유추하였다. 분석에 기초하여, KD = 701 nM(95% CI, 6.2 내지 7.9)이 추정되었으며, 이는 90% IL-33 관여를 충족시키는 9.5 mg/L(95% CI, 8.3 내지 10.5)의 임계 구조-활성 관계(SAR) 농도를 제공한다. (이는 ½ 정량 하한(LLOQ)의 기준선 IL-33 가정에 기초했음.) 계산된 임계치에 기초하여, 300 mg Q2W, 300 mg Q4W 및 300 mg Q8W는 90% 표적 관여 달성을 위한 임계 표적을 충족시킬 수 있다.

결론

전반적으로, 모집단 PK 모델링 결과는 체중을 PK에 영향을 미치는 유의한 공변량으로서 나타냈다. PD 바이오마커 프로파일(IL-33)은 PK 프로파일 대비 지연되었다. FEV1 변화 및 AECOPD는 추적 동안 PK에 직접적으로 연관성이 없었고; 유의하게 연장된 지연 효과가 있었다.

일차 및 이차 효능 종점

수정된 치료 목적(mITT) 모집단, 250 mm³ 이상의 기준선 호산구 수준을 갖는 모집단, 250 mm³ 미만의 기준선 호산구 수준을 갖는 모집단, 전 흡연자 및 현 흡연자에 대한 결과가 도 54에 나타나 있다. mITT 모집단에서 첫 AECOPD까지의 시간은 도 55에 나타나 있다. 전 흡연자(좌측 패널) 및 현 흡연자(우측 패널)에서 첫 AECOPD까지의 시간이 도 56에 나타나 있다. mITT 모집단에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 도 57에 나타나 있다. mITT 모집단의 전 흡연자에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 도 58에 나타나 있다. mITT 모집단의 현 흡연자에서 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화로서 현 흡연자의 시간 경과에 따른 폐 기능은 도 59에 나타나 있다.

제24주의 BD 후 FEV1 결과(mITT, 기준선 호산구 <250 또는 ≥250/mm³, 전/현 흡연자)는 도 60에 나타나 있다. mITT 모집단에서 시간 경과에 따른 폐 기능은 도 61에 나타나 있다. 전 흡연자와 현 흡연자의 시간 경과에 따른 폐 기능은 도 62a 및 도 62b에 나타나 있다. 안전성 모집단에서 혈중 호산구 수(109/mL)의 기준선으로부터의 평균 변화는 도 63에 나타나 있다.

고 기준선 호산구와 저 기준선 호산구 둘 모두를 갖는 환자를 포함하는 가변 치료 기간의 이러한 신규한 연구에서, SAR440340은 위약 대비 중등도 내지 중증 AECOPD의 수치적으로 더 낮은 연간 비율, 및 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간의 수치적으로 더 긴 시간, 및 mITT 모집단에서 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지 BD 전 FEV1의 공칭 개선과 관련이 있었다. 고 기준선 혈중 호산구 수를 갖는 환자에서, SAR440340 치료는 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지 BD 전 FEV1의 공칭 개선과 관련이 있었다. mITT에서 전 흡연자에서, 위약과 비교하여 SAR440340은 위약 대비 중등도 또는 중증 AECOPD의 비율 및 첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간의 공칭 개선, 및 기준선으로부터 제16주 내지 제24주까지 BD 전 FEV1의 공칭 개선과 관련이 있었다. 이들 효과는 mITT 모집단에서 현 흡연자의 모집단에서 관찰되지 않았다.

SAR440340은 일반적으로 허용되는 안전성 프로파일로 내약성이 우수했다. TEAE 및 SAE의 발생률은 SAR440340 및 위약 치료군에 걸쳐 균형이 있었다.

실시예 2. 혈청 IL-33 단백질 수준과의 유전적 연관성

두 개의 독립적인 인간 유전학 연구에서(COPD가 있는 약 11,000명을 포함하는 Geisinger 연구에서의 약 100,000명의 대상체와 COPD가 있는 약 11,000명을 포함하는 UK Biobank에서의 약 450,000명의 대상체를 포함함), 천식 위험 감소와 관련된 희귀 IL33 LOF(스플라이스) 변수뿐만 아니라 이전에 천식 위험 증가와 관련된 IL33 및 이의 수용체 IL1RL1에서의 2개의 공통 GOF 변수가 평가되었다. 천식과의 예상된 연관성을 확인한 후, 유사하지만 더 약한 연관성이 COPD로 관찰되었다. 희귀 LOF 변수는 COPD 확률이 21% 감소하고(메타-분석 p = 0.005), COPD 확률이 개별적으로(각 변수에 대해 메타-분석 p <0.05) 및 합쳐서(경향 p = 0.0001) 증가된 2개의 공통 GOF 변수와 관련이 있었는데(도 70), 이는 증가하는 COPD 위험을 수반하는 GOF 변수의 유전적 점수가 증가함에 따라 유전자 투여 효과를 입증하는 것이다. 이러한 연관성은 COPD에서 IL-33 차단 역할의 평가를 뒷받침하였다.

전체 IL-33 농도는 이전에 유전자형화된 Geisinger Health System(GHS)으로부터의 437명의 개인(53% 여성)의 혈청에서 측정되었다. rs146597587과의 연관성을 검출하기 위한 능력을 증가시키기 위해, 샘플은 모집단 빈도에 비해 이형접합 보유자(총 115개)에 대해 집중되었다. IL-33 수준은 Meso Scale Discovery(MD, USA)의 전기화학발광 면역검정을 사용하여 측정되었다. 상기 방법은 내인성 결합 파트너와 복합된 IL-33을 해리시키기 위한 샘플의 산 처리를 포함하여 혈청 중 전체 IL-33 수준의 검출을 가능하게 하였다. 검정에는 포획 시약으로 비오티닐화된 항-humIL-33 단클론 항체 및 표준물로서 재조합 인간 IL-33이 사용되었다. 포획된 IL-33은 루테늄-표지 항-humIL-33 단클론 항체를 사용하여 검출되었다. 검정은 감소된 형태의 IL-33에 대해 특이적이었고 순수 인간 혈청 중 6.25 pg/mL의 민감도를 가졌다. 동형접합 보유자와 이형접합 보유자 사이의 IL-33 수준의 차이는 공변량으로서 연령, 성별 및 천식 사례-조절 상태로 선형 회귀를 사용하여 시험되었다.

호산구 수, 천식 및 COPD와의 유전적 연관성

이전에 천식 위험과 관련된 IL-33 경로에서 공통 기능 획득(GOF) 변수 및 희귀 기능 상실(LOF) 변수의 유전적 분석은 COPD 위험에 대해 특징화되었다. 연관성 분석은 이전에 기술된 두 가지 연구, UK Biobank(UKB) 및 GHS 연구로부터 유전적으로 확인된 유럽 혈통의 개인에서 수행되었다.

UKB 연구

호산구 수(N = 448,848)는 순위-기반 역-정규 변환을 사용하여 정규화하고, BOLT-LMM v0.4를 사용하여 UKB에 의해 방출된 대치된 변수와의 연관성에 대해 시험되었다. 연령, 연령2, 성별별 연령, 성별별 연령2, 및 10개의 혈통 정보 주요 구성요소가 공변량으로 포함되었다. 천식 사례(N = 53,190)는 (i) 자가보고된 의사 진단(데이터 필드 6152 및 20002) 또는 천식에 대한 ICD10 코드(데이터 필드 41270 또는 GP 임상 테이블의 J45 또는 J46); 및 (ii) COPD(하기 참조), 폐기종 또는 만성 기관지염(데이터 필드 20002, 22128 내지 22130에 기초함) 없음인 개인이었다. COPD 사례(N = 11,514)는 (i) 자가보고 의사 진단(데이터 필드 6152 및 20002) 또는 COPD에 대한 ICD10 코드(J41, J42, J43 또는 J44); 및 (ii) 천식 없음(상기 참조)인 개인이었다. 대조의 공통 집합(N = 271,400)은 천식과 COPD 둘 모두에 사용되었고; 이들은 (i) ICD10 코드 및 데이터 필드 6152, 20002, 22126 내지 22130에 기초하여 천식, COPD, 기타 호흡기 또는 알레르기 질병 없음; 및 (ii) 폐활량측정 데이터가 이용 가능한 경우, FEV1/FVC> = 0.7 및 예측 FEV1 백분율 > = 0.8인 개인이었다. SAIGE v0.6 [Zhou 2018]을 사용하여 연관성 분석을 수행했으며, 상기 나열된 동일한 공변량이 사용되었다.

GHS 연구

호산구 수(N = 100,413)와 대치된 변수(참조 패널: 일배체형 참조 컨소시엄) 사이의 연관성은 UKB 연구에 대해 기술된 바와 같이 BOLT-LMM으로 시험되었다. 종단 데이터가 있는 개인의 경우, 사용 가능한 관찰의 중앙값이 분석되었다. 연관성 분석은 2개의 상이한 Illumina 어레이(OMNI 및 GSA)로 유전자형화된 샘플에 대해 개별적으로 수행되었고, 결과는 역분산 메타-분석을 사용하여 조합되었다. 천식 사례(N = 14,829)는 COPD가 아닌 천식에 대한 ICD10 코드를 갖는 개인으로 정의되었고, COPD 사례(N = 10,838)의 경우 그 반대로 정의되었다. 두 분석 모두에 대한 대조군(N = 63,665)는 (i) ICD10 코드에 기초한 천식, COPD, 기타 호흡기 또는 알레르기 질병 없음; (ii) 호흡기 질환에 대한 약제를 복용하지 않음; 및 (iii) 폐활량측정 검사(결과에 관계없이)가 호흡기 질환의 예측 인자로 밝혀졌기 때문에 이용 가능한 폐활량측정 데이터 없음인 개인이었다. 연관성 분석은 SAIGE로 수행되었다.

UKB 및 GHS 연구의 메타-분석

연관성 결과는 METAL을 사용하여 역분산 메타-분석과 조합되었다. 공통 변수(빈도 >1%)에 대한 게놈 인플레이션 인자(즉, 람다)는 호산구 수의 경우 1.57, 천식의 경우 1.18, 및 COPD의 경우 1.07이었다. LD-점수 회귀로부터의 해당 절편은 1.21, 1.15 및 1.02였다.

멘델 무작위 배정 분석

인터류킨 1 수용체-유사 1(IL-33R, ST2)의 단백질 수준이 질환 위험에 미치는 원인 영향은 Burgess 등의 문헌[Stat Med. 2016;35(11):1880-1906]에 기재된 역 분산 가중 방법을 이용하여 추정되었다. 도구 변수는 rs10179654(2:102305323:T:G, 소수 대립유전자 빈도 [MAF] = 48%, IL1RL1의 상류에서 6 kb에 위치함) 및 rs13029918(2:102340831:A:G, MAF=3%, 스플라이스 영역에 위치함)이며, 이들은 각각 IL-33R의 혈장 수준을 0.85(G 대립유전자의 경우; P=10-391) 및 1.28(G 대립유전자의 경우; P=10-213) SD 단위까지 감소시켰다(Sun (2018) Nature. 558(7708):73-79).

인간 유전 연구

IL-33과 COPD 사이의 연관성을 연구하기 위해, IL-33 수용체에 결합하지 않는 절두된 IL-33 이소폼을 생성시키고, 전체 IL33 mRNA를 40%까지 낮추고, 천식 위험을 약 50%까지 감소시키는 희귀 스플라이스-억셉터 대립유전자(rs146597587:C, 유럽인에서 0.4% 빈도)가 조사되었다. 이형접합 개인은 비보유자에 비해 혈청 IL-33 단백질 수준이 46% 감소했으며(도 67a), 말초 혈중 호산구 수(UK Biobank 연구에서 -0.26 표준 편차 [SD] 단위, -30개 세포/uL)에서 보고된(Id.) 감소(도 67b), 및 천식으로부터의 보호(39% 위험 감소)(도 67c)가 확인되었다. 22,352의 COPD 사례와 335,065 대조군을 포함하는 메타-분석에서 질환 위험의 21% 감소가 발견되었다(승산비 [OR] = 0.794, 95% CI=0.676-0.933, P = 0.0049)(도 67d).

다음으로, 기관지 상피 세포에서 전체 IL-33 mRNA를 4%까지(Ketelaar J Allergy Clin Immunol. 2020; S0091-6749(20) 30680-1), 호산구 수를 0.09 SD 단위(9개 세포/uL)까지, 그리고 천식 위험을 13%까지 낮추는 IL-33(rs992969:G, 75% 빈도)의 공통 인트론 변수가 조사되었다(도 68). 이러한 대립유전자는 COPD 위험의 3% 감소와 관련이 있었다(OR=0.973, 95% CI=0.950-0.997, P=0.026).

마지막으로, 가용성 IL-33R(ST2, IL-33에 대한 데코이 수용체)의 혈장 수준을 각각 0.85 SD 단위(rs10179654:T) 및 1.28 SD 단위(rs13029918:A)까지 증가시키는 2개의 공통 변수(상기 Sun)가 조사되었다. 이들 2개의 변수를 도구 변수로서 사용하는 멘델의 무작위 분석에 기초하여, 가용성 IL-33R 수준의 1 SD 단위 증가는 COPD 위험의 3% 감소(OR=0.969, 95% CI=0.948-0.991, P=0.0061)와 관련이 있는 것으로 발견되었다(도 69).

유전적 분석은 감소된 COPD 위험을 갖는 IL33에서의 LOF와 증가된 위험을 갖는 IL33 경로(IL33 및 IL-33 수용체 IL1RL1) 변수에서의 GOF의 연관성을 입증하였다. 위약과 이테페키맙을 사용한 무작위 시험에서, AECOPD는 1.61 및 1.30(상대 위험도 [RR] 0.81; 95% CI 0.61-1.07)이었고, 제16주 내지 제24주까지의 최소 제곱 평균(LSM) 기관지확장제 전 1초 강제 호기량(FEV1) 변화는 0.00 L 및 0.06 L(LSM 차이 0.06 L; 95% CI 0.01-0.10)이었다. 전체 모집단에서 AECOPD 감소와 FEV1 개선 둘 모두는 모두 전 흡연자에서 이테페키맙으로 더 두드러진 이점, AECOPD(0.58; 0.39-0.85) 및 FEV1 개선(0.09 L; 0.02-0.15)에서 유의한 공칭 감소로 설명되었다. 현 흡연자는 악화(1.09; 0.74-1.61) 또는 FEV1에서 유의한 이점을 나타내지 않았다.

종합하면, 이들 유전적 결과는 IL-33 차단 및 COPD로부터의 보호로 일관된다.

실시예 3. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 있는 전 흡연자(AERIFY-1)에서 SAR440340/REGN3500/이테페키맙(항-IL-33 mAb)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-군, 제3상 연구

전반적인 설계

이는 확립된 이중(ICS + LABA 또는 LAMA + LABA) 또는 삼중 조절 치료법(LAMA + LABA + ICS)에 있는 전 흡연자인 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 환자에서 이테페키맙의 두 가지 투약 요법의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다국적, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-군(3개 군), 52-주, 제3상 연구였다. 연구 치료는 52주 치료 기간 동안 피하 투여된(SC) 이테페키맙 격주로(Q2W) 300 mg, 이테페키맙 4주마다(Q4W) 300 mg, 또는 대응 위약이었다. 연구 설계는 도 71에 그래프로 도시되어 있다.

일차 효능 종점은 52-주 위약-대조 치료 기간 동안 중등도 또는 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율이었다. 중등도 악화는 조사자에 의해 기록되며, 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 근육내(IM), 정맥내(IV) 또는 경구) 및/또는 항생제를 필요로 하는 호흡기 증상의 급성 악화로 정의된다. 중증 악화는 조사자에 의해 기록되며, 입원, 응급실/긴급 치료 시설에서 24시간 넘게 관찰이 필요하거나 사망을 초래하는 AECOPD로 정의된다. 중등도와 중증 둘 모두의 사례를 2개의 개별 사례로 계산하기 위해, 이들은 전신 스테로이드/항생제의 임의의 과정 사이에 적어도 14일, 또는 입원(중증 사례만 해당)의 경우 퇴원과 신규 입원 사이에 14일로 구분된다.

효능 종점 분석을 위해, 일차 모집단은 치료 목적(ITT) 모집단이다. 본 연구에서의 분석 외에, 삼중 조절 치료법을 갖는 참여자의 하위모집단에 대한 통계적 분석은 본 실시예의 풀링된 데이터 및 실시예 4에서 얻어진 데이터를 사용하여 추가로 실시될 것이다.

무작위 배정은 국가(일부 국가는 함께 풀링될 수 있음), 스크리닝 혈중 호산구 수(<300개 세포/mm³ 또는 ≥300개 세포/mm³) 및 기준선에서의 조절제 치료법(이중 또는 삼중) 별로 계층화된다. 조절제 치료법 및 호산구 수의 의도된 분포에 따라 등록을 보장하기 위해 각 계층 군에 등록된 참여자의 수를 다음과 같이 조절하고 모니터링하였다.

● 이중 조절제 치료법(ICS + LABA 또는 LAMA + LABA): 최대 대략 35%의 참여자.

● 호산구 ≥300개 세포/mm³ 대략 35%의 참여자.

연구 기간은 하기와 같이 개략된다:

● 스크리닝 기간(3주 내지 5주).

● 무작위 연구용 의약품(IMP) 치료 기간(52주).

● IMP 후 치료 추적 기간(20주).

참여자는 스크리닝(방문 1A) 전 ≥1개월 및 스크리닝 기간 동안 조절제 치료법에 대한 안정적인 용량과 함께 스크리닝(방문 1A) 전 적어도 3개월 동안 COPD에 대한 SoC 조절제 치료법을 받았고, AECOPD에 사용되는 전신 스테로이드 및 항생제를 제외하고 연구 기간 내내 COPD에 대한 이들의 확립된 조절제 약제를 유지하였다.

포함 기준을 충족하는 참여자는 52주 동안 투여될 하기 IMP 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다(1:1:1).

● 이테페키맙 300 mg, 단일 피하(SC) 주사 Q2W로 투여됨.

● 이테페키맙 300 mg, 활성 IMP 사이에 2주 간격으로 대응 위약의 교대 SC 주사와 함께 단일 SC 주사 Q4W로 투여됨.

● 위약, 이테페키맙에 대한 대응 위약의 단일 SC 주사로 Q2W 투여됨.

참여자 수:

대략 930명의 참여자가 3개 치료 아암에 1:1:1로 무작위 배정되었다. 대략 310명의 참여자가 이테페키맙 300 mg Q2W, 이테페키맙 300 mg Q4W, 또는 이테페키맙에 대한 대응 위약을 받는 아암에 따라 무작위 배정되었다.

개입군 및 기간:

3개의 아암이 존재했다:

● 아암 A: 이테페키맙 300 mg SC Q2W.

● 아암 B: 이테페키맙 300 mg SC Q4W.

● 아암 C: 대응 위약 SC Q2W.

참여자는 52주 동안 치료를 받았다.

참여자 유형 및 질환 특징:

참여자는 적어도 1년 동안 COPD의 의사 진단을 받았다(GOLD 정의 기준).

참여자는 ≥10팩-년의 흡연 이력을 갖지만, 현재는 흡연을 하고 있지 않으며, 영구적으로 금연할 의향으로 스크리닝(방문 1A) 전 ≥6개월 전에 금연하였다. 소변 코티닌 수준은 연구 동안 스크리닝(방문 1A) 및 각각의 후속 방문 시 시험되었다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 및 기준선/무작위 배정(방문 2) 시 BD 후 FEV1/FVC 비율 ≤0.70 및 예측 BD 후 FEV1% ≥30% 및 <80%를 갖는 중등도 내지 중증 COPD를 가졌다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 및 기준선/무작위 배정(방문 2) 시 COPD 평가 검사(CAT) 점수가 10 이상이었다.

참여자는 만성 기관염의 징후 및 증상의 참여자-보고 이력을 가졌다(만성 기침의 다른 원인(예를 들어, 부적절하게 치료된 위식도 역류 또는 만성 비부비동염; 또는 기관지확장증의 임상 진단)이 있는 참여자에서 스크리닝 전 해에 적어도 3개월 동안 만성 습성 해소는 제외됨).

참여자는 전신 코르티코스테로이드로 치료된 적어도 1 악화와 함께 스크리닝(방문 1A) 전 해에 ≥2 중등도 또는 ≥1 중증 악화를 갖는 것으로 정의되는 높은 악화 위험의 문서화된 병력을 가졌다. 참여자가 이들의 현재 조절제 치료법을 받고 있는 동안 적어도 1 악화가 발생했다: 중등도 악화는 조사자에 의해 기록되며, 전신 코르티코스테로이드(IM, V 또는 경구) 및/또는 항생제가 필요한 호흡기 증상의 급성 악화로 정의되고(그러나, COPD의 악화 증상을 치료하기 위해 항생제의 사용이 필요하다는 문서가 입수 가능하지 않는 한, 항생제 단독 사용은 중등도 악화로 자격이 없음); 중증 악화는 조사자에 의해 기록되며, 응급실/긴급 치료 시설에서 >24시간 동안 입원 또는 관찰이 필요한 AECOPD로 정의된다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 전 ≥3개월 동안 SoC 조절제 치료법을 이용하고, 이중 치료법(즉, ICS + LABA 또는 LAMA + LABA), 또는 삼중 치료법(LAMA + LABA + ICS)을 포함하여 스크리닝 전 1개월 동안 및 스크리닝 기간 동안 안정적인 용량의 조절제 치료법을 이용하였다.

연구 개입(들):

연구용 의약품(들)

멸균 이테페키맙 또는 대응 위약은 SC 투여를 위해 사전충전된 주사기로 제공되었다. 각 사전충전된 주사기는 이테페키맙 농도가 150 mg/mL 또는 0 mg/mL인 2 mL의 전달 가능한 부피를 함유하였다.

● 제형: 2 mL 주사용 용액(150 mg/mL).

● 투여 경로(들): 피하(SC).

● 용량 요법: 모든 참여자는 맹검을 유지하기 위해 Q2W 투여를 받는다. Q4W의 참여자는 IMP와 위약의 교대 용량을 받을 것이다.

비-연구용 의약품(들)

참여자는 이들의 확립된 조절제 치료법을 계속하였다.

● 제형: 건조 분말 흡입제(DPI), 정량 흡입제(MDI), 또는 네뷸라이저.

● 투여 경로(들): LAMA, LABA, ICS, ICS + LABA, LAMA + LABA, 또는 LAMA + LABA + ICS의 경우 경구 흡입.

● 용량 요법: 처방에 따름.

완화 약제(알부테롤/살부타몰, 레발부테롤/레보살부타몰, 이프라트로피움, 이프라트로피움/알부테롤)

참여자는 연구 동안 필요에 따라 완화 약제로서 알부테롤/살부타몰, 레발부테롤/레보살부타몰, 이프라트로피움 또는 이프라트로피움/알부테롤을 투여할 수 있다.

● 제형: DPI, MDI, 네뷸라이저.

● 투여 경로(들): 경구 흡입, 네뷸라이저.

● 용량 요법: 필요 시, 처방에 따름.

통계적 고려 사항:

일차 종점:

52주 위약-대조 치료 기간 동안 중등도 또는 중증 AECOPD의 연간 비율에 대한 일차 분석은 ITT 원칙에 따라 수행되었다. 일차 모수는 치료 체계 모수였다. 52주 치료 기간 동안의 모든 중등도 또는 중증 AECOPD 사례가 포함되었고, 관찰 기간은 무작위 배정으로부터 방문 28(제52주)까지였다. IMP를 영구적으로 중단한 참여자는 남은 모든 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청되고 권고되며, 계획된 52주 치료 기간 동안의 모든 비치료 중등도 또는 중증 AECOPD가 일차 분석에 포함될 것이다. 유사하게, 참여자가 52주의 치료 기간의 종료 전에 연구를 철회하는 경우, 최대 마지막 접촉일까지 관찰된 모든 중등도 또는 중증 AECOPD 사례가 분석에 포함되며, 이러한 경우 관찰 기간은 무작위 배정으로부터 마지막 접촉일까지이다. 연구 중단 후 및 최대 제52주까지 발생할 수 있는 관찰되지 않은 사례에 대해서는 대치가 수행되지 않았다. 중등도 또는 중증 AECOPD의 연간 비율은 음의 이항 회귀 모델을 사용하여 분석될 것이다. 모델은 공변량으로서 지역(풀링된 국가), 스크리닝 호산구 계층(<300개 세포/mm³, ≥300개 세포/mm³), 조절제 치료법(이중, 삼중) 계층, 기준선 질환 중증도(연속 변수로서 사용된 예측 기관지확장제(BD) 후 FEV1%), 및 연구 전 1년 이내의 총 중증 AECOPD 사례 수(0 또는 ≥1)와 함께 반응 변수로서 치료군(위약, 이테페키맙 300 mg SC Q2W, 이테페키맙 300 mg Q4W)으로 치료 기간(최대 제52주까지) 동안 발생하는 총 중등도 또는 중증 AECOPD 사례 수를 이용하여 분석될 것이다.

로그-변환된 관찰 기간은 오프셋 변수일 것이다. 위약과의 치료 비교는 먼저 위약 대비 이테페키맙 300 mg SC Q2W을 비교하기 위해 단계적 감소 절차를 사용하여 수행되었다. 위약 대비 이테페키맙 300 mg SC Q4W의 비교는 비교가 통계적으로 유의한 경우에만 수행되었다.

이러한 모수는 참여자가 실제로 받은 치료 또는 치료 요법이 준수되었는지 여부에 관계없이 위약 대비 이테페키맙 요법에 무작위로 할당된 참여자에 대한 중등도 또는 중증 AECOPD의 비율을 비교한다. 이는 위약과 비교하여 치료 체계 또는 전략의 이점을 평가하였다. 각 치료군 및 이의 2-측 95% 신뢰 구간(CI)에 대한 추정된 연간 사례 비율은 음의 이항 모델에서 유추될 것이다. 위약 대비 각 이테페키맙 요법의 사례 비율(RR), 및 대응 2-측 95% CI 및 p-값이 또한 제공될 것이다.

치료 중 분석은 참여자가 프로토콜에 따라 치료 요법을 준수하지 않을 때 측정된 데이터를 제외한 이테페키맙의 효능을 평가하기 위해 또한 수행되고, 이테페키맙 치료를 준수할 때 이점을 추정하는 데 사용되었다. 이러한 분석에서, 치료 중 기간(IMP의 첫 투여로부터 IMP의 마지막 투여까지 + 14일) 동안 관찰된 AECOPD 사례만이 포함되었다. 조기에 치료를 중단한 참여자의 비치료 사례는 분석에서 제외되었다. 일차 분석에 지정된 것과 동일한 집합의 공변량을 갖는 음의 이항 모델이 사용되었다. 이러한 모델은 반응 변수로서 치료 중 기간 동안 발생하는 중등도 또는 중증 AECOPD를 포함하고, 치료 기간의 로그-변환된 기간이 오프셋 변수였다. 이러한 접근법은 치료 중인 동안에 이테페키맙의 효능을 평가하기 위해 모수를 정의한다.

이차 종점:

제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화

제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화의 주요 분석은 폐 기능에 대한 이테페키맙의 효능을 평가하는 것이었다. 제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 반복 측정(MMRM) 접근법으로 혼합-효과 모델을 사용하여 분석되었다. 모델은 반응 변수로서 BD 전 FEV1 값의 기준선으로부터 제52주까지의 변화, 및 공변량으로서 치료, 연령(연속 변수(세)), 성별, 기준선 신장(연속 변수), 지역(풀링된 국가), 스크리닝 호산구 계층, 조절제 치료법 계층(이중 또는 삼중), 방문, 방문별 치료 상호 작용, 기준선 BD 전 FEV1 값(연속 변수) 및 방문별 기준선 BD 전 FEV1 상호 작용을 공변량으로서 포함하였다. 제52주 전에 IMP를 중단한 참여자는 나머지 모든 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청되고 권고되며, 제52주까지 측정된 추가의 비치료 BD 전 FEV1 값이 분석에 포함될 것이다. 제52주 전에 연구를 철회한 참여자의 경우, 연구 중단 또는 마지막 접촉 후 BD 전 FEV1 값이 누락될 것이다. 이러한 분석에서는 누락 값에 대한 대치가 수행되지 않았다. 이러한 모수는 참여자가 실제로 받은 치료에 관계없이 위약 아암에 무작위로 할당된 참여자 대비 이테페키맙 요법에 무작위로 할당된 참여자에 대한 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화를 비교하였다. 이는 위약과 비교하여 치료 체계 또는 전략의 이점을 평가하였다.

구조화되지 않은 상관관계 매트릭스를 사용하여 참여자 내 오차를 모델링하였다. 파라미터는 Newton-Raphson 알고리즘과 함께 제한된 최대 우도법을 이용하여 추정하였다. 제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화에 대한 치료 비교의 통계적 추론은 혼합-효과 모델로부터 유추되었다. 최소 제곱(LS) 평균의 차이는 기준선으로부터 변화하고, 대응 95% CI 및 p-값은 위약에 대한 각 이테페키맙 요법의 비교를 위해 제공되었다.

참여자가 지시된 대로 연구 치료를 준수할 때 치료 효과를 평가하기 위해, 동일한 집합의 공변량 및 추정 알고리즘을 포함하는 일차 BD 전 FEV1 분석에 따른 유사한 MMRM 모델을 사용하여 치료 중 BD 전 FEV1 측정이 분석되었다. 모델은 반응 변수로서 제52주까지의 치료 중 BD 전 FEV1 값의 기준선으로부터의 변화를 포함하였다. BD 전 FEV1 값은 마지막 투여일 + 14일 또는 그 전에 측정된 경우 치료 중으로 간주되었다.

AECOPD

첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다. 중증 AECOPD의 연간 비율은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다. 첫 중증 AECOPD까지의 시간은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다. 코르티코스테로이드-치료 AECOPD의 연간 비율은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다.

호흡기 증상

E-RS:COPD(COPD의 호흡기 증상 평가) 총점의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다.

FEV1 기울기

기준선으로부터의 BD 후 FEV1(L)의 변화율(BD 후 FEV1 기울기)은 4주 내지 12주 후에 결정되었다.

SGRQ에 의해 평가된 HRQoL

세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 총점의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다. SGRQ 총점에서 적어도 4점의 기준선으로부터 감소한 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다.

안전성 및 내약성

영구적인 치료 중단으로 이어지는 치료로 인한 유해 사례(TEAE), 특별 관심 유해 사례(AESI), 중증 유해 사례(SAE) 및 유해 사례(AE)의 발생률이 결정되었다. 잠재적으로 임상적으로 유의한 실험실 검사, 바이탈 사인, 및 ECG 이상의 발생률이 치료로 인한 기간에 결정되었다.

약동학(PK) 프로파일

혈청 중 기능적 이테페키맙 농도는 기준선으로부터 연구 종료까지 결정되었다.

면역원성

치료로 인한 항-이테페키맙 항체 반응의 발생률은 연구 전반에 걸쳐 결정되었다.

삼차/탐색 종점:

건강 관리 이용

건강 관리 자원 이용의 연간 일수는 52주 위약-대조 치료 기간 동안 결정되었다.

사망률 예측

AECOPD와 관련된 연간 ER 수 및 병원 일수가 결정되었다. > 1점 감소(= 개선)의 체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란 및 운동 능력(BODE) 지수를 갖는 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다.

폐 기능

BD 전 FEV1 개선이 ≥100 mL인 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다. BD 전 FEV1 개선이 ≥100 mL인 참여자의 비율은 제24주에 결정되었다.

경구 코르티코스테로이드의 감소, 항생제 사용

제52주 동안 경구 코르티코스테로이드 및 항생제의 일수가 결정되었다.

호흡기 바이탈 사인

휴식기 산소 포화도의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다.

바이오마커

혈중 호산구 수준 및 호중구 수준의 기준선으로부터의 변화는 제4주, 제8주, 제12주, 제24주, 제36주 및 제52주에 결정되었다. 기준선으로부터의 변화는 총 혈중 IL-33 및 혈중 C-반응성 단백질(CRP)에 대해 제4주, 제12주, 제24주 및 제52주에 결정되었다.

유전자 발현 및 유전적 요인

약물유전체학 분석, DNA 샘플링, 및 RNA 샘플링이 수행될 수 있다.

실시예 4. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 있는 전 흡연자(AERIFY-2)에서 SAR440340/REGN3500/이테페키맙(항-IL-33 mAb)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-군, 제3상 연구

전반적인 설계

이는 2개의 코호트에서 이테페키맙의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다국적, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 평행-군, 52주, 제3상 연구이다. 하나의 코호트는 전 흡연자(일차 모집단)인 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 참여자로 구성되고(도 71), 하나의 코호트는 현 흡연자(이차 모집단)인 중등도 내지 중증 COPD를 갖는 참여자로 구성되었다(도 72). 두 코호트 모두로부터의 모든 참여자는 확립된 삼중(LAMA + LABA + ICS) 또는 이중 조절제 치료법(LAMA + LABA 또는 ICS + LABA)을 받았다. 전 흡연자 코호트에서의 연구 목적은 이테페키맙의 두 가지 투약 요법의 효능을 평가하고 안전성 및 내약성을 판단하는 것이었다. 전 흡연자에 대한 연구 치료는 52주 무작위 배정 치료 기간(세 개의 치료군) 동안 피하 투여된 이테페키맙 격주로(Q2W) 300 mg, 이테페키맙 4주마다(Q4W) 300 mg, 또는 대응 위약이었다. 또한, 본 연구는 또한 현 흡연자의 코호트에서 대응 위약과 비교하여 이테페키맙의 300 mg Q2W 투여 요법의 효능, 안전성 및 내약성을 추정하는 것이었다. 현 흡연자에 대한 연구 치료는 52주 무작위 배정 치료 기간 동안 피하 투여되는 이테페키맙 300 mg Q2W, 또는 대응 위약이었다(2개의 치료군).

일차 효능 종점은 전 흡연자에서 52-주 위약-대조 치료 기간 동안 중등도 또는 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율이었다. 중등도 악화는 조사자에 의해 기록될 것이고, 전신 코르티코스테로이드(예컨대, 근육내(IM), 정맥내(IV) 또는 경구) 및/또는 항생제를 필요로 하는 호흡기 증상의 급성 악화로 정의된다. 중증 악화는 조사자에 의해 기록되며, 입원, 응급실/긴급 치료 시설에서 24시간 넘게 관찰이 필요하거나 사망을 초래하는 AECOPD로 정의된다. 중등도와 중증 둘 모두의 사례를 2개의 개별 사례로 계산하기 위해, 전신 스테로이드/항생제의 임의의 과정 사이에 적어도 14일, 또는 입원의 경우 퇴원과 신규 입원 사이에 14일(중증 사례만 해당)로 구분된다.

효능 종점 분석을 위해, 일차 모집단은 전 흡연자 코호트의 치료 목적(ITT) 모집단이었다.

일차 모집단인 전 흡연자 코호트와 이차 모집단인 현 흡연자 코호트에 대해 별도의 무작위 배정이 수행되었다.

전 흡연자(일차 모집단) 코호트의 경우, 참여자 무작위 배정(이테페키맙 300 mg Q2W, 이테페키맙 300 mg Q4W, 또는 대응 위약으로)는 국가별(일부 국가는 함께 풀링될 수 있음) 대화형 음성 반응 시스템(IVRS)/대화형 웹 반응 시스템(IWRS), 스크리닝 혈중 호산구 수(<300/mm³ 또는 ≥300/mm³), 및 기준선에서의 조절제 치료법(이중 또는 삼중)을 사용하여 계층화되었다. 각 계층 군에 등록된 참여자의 수를 다음과 같이 조절하고 모니터링하였다:

● 이중 조절제 치료법(LAMA + LABA 또는 ICS + LABA): 참여자의 최대 대략 35%.

● 호산구 ≥300개 세포/mm³, 참여자의 대략 35%.

현 흡연자 코호트(이차 모집단)의 경우, 참여자 무작위 배정(이테페키맙 300 mg Q2W 또는 대응 위약으로)은 동일한 방식으로 국가별(일부 국가는 함께 풀링될 수 있음) (IVRS/IWRS), 스크리닝 혈중 호산구 수(<300개 세포/mm³ 또는 ≥300개 세포/mm³), 및 기준선에서의 조절제 치료법(이중 또는 삼중)으로 계층화되었다. 각 계층 군에 등록된 참여자의 수를 다음과 같이 조절하고 모니터링하였다:

● 이중 조절제 치료법(LAMA + LABA 또는 ICS + LABA): 참여자의 최대 대략 35%.

● 호산구 ≥300개 세포/mm³, 참여자의 대략 35%.

연구 기간은 하기와 같이 개략된다:

● 스크리닝 기간(3주 내지 5주).

● 무작위 연구용 의약품(IMP) 치료 기간(52주).

● IMP 후 치료 추적 기간(20주).

참여자는 스크리닝(방문 1A) 전 ≥1개월 및 스크리닝 기간 동안 조절제 치료법에 대한 안정적인 용량과 함께 스크리닝(방문 1A) 전 적어도 3개월 동안 COPD에 대한 SoC 조절제 치료법을 받았다. 참여자는 AECOPD에 사용되는 전신 스테로이드 및 항생제를 제외하고 연구 기간 내내 COPD에 대해 이들의 확립된 조절제 약제를 유지하였다.

적격성 기준을 충족하는 전 흡연자 참여자는 52주 동안 투여될 하기 IMP 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다(1:1:1).

● 이테페키맙 300 mg, 단일 피하(SC) 주사 Q2W로 투여됨.

● 이테페키맙 300 mg, 활성 IMP 사이에 2주 간격으로 대응 위약의 교대 SC 주사와 함께 단일 SC 주사 Q4W로 투여됨

● 이테페키맙에 대한 대응 위약, 단일 SC 주사 Q2W로 투여됨.

적격성 기준을 충족하는 현 흡연자 참여자는 52주 동안 투여될 하기 IMP 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다(1:1).

● 이테페키맙 300 mg, 단일 SC 주사 Q2W로 투여됨.

● 이테페키맙에 대한 대응 위약, 단일 SC 주사 Q2W로 투여됨.

참여자 수:

전 흡연자(n = 930) 또는 현 흡연자(n = 240)인 대략 총 1170명의 참여자가 이러한 제3상 연구에서 개별적으로 상이한 코호트에 등록되고 무작위 배정되었다. 대략 930명의 전 흡연자 참여자가 3개 치료 아암에 1:1:1로 무작위 배정되었다. 대략 310명의 참여자가 이테페키맙 300 mg Q2W, 이테페키맙 300 mg Q4W, 또는 이테페키맙에 대한 대응 위약을 받는 아암에 따라 무작위 배정되었다. 대략 240명의 현 흡연자 참여자는 이테페키맙 300 mg Q2W 또는 이테페키맙에 대한 대응 위약을 받도록 120개의 참여자의 각 아암으로 무작위 배정되었다.

개입 아암 및 기간:

전 흡연자의 경우 3개의 치료 아암이 있다.

● 아암 A: 이테페키맙 300 mg SC Q2W.

● 아암 B: 이테페키맙 300 mg SC Q4W.

● 아암 C: 대응 위약 SC Q2W.

참여자는 52주 동안 치료를 받을 것이다.

현 흡연자의 경우 2개의 치료 아암이 있다.

● 아암 A: 이테페키맙 300 mg SC Q2W.

● 아암 B: 대응 위약 SC Q2W.

참여자는 52주 동안 치료를 받을 것이다.

참여자 유형 및 질환 특징:

참여자는 적어도 1년 동안 COPD의 의사 진단을 받았다(GOLD 정의 기준). 참여자는 ≥10 팩-년의 흡연 이력을 가졌다.

전 흡연자의 경우: 참여자는 현재 흡연을 하고 있지 않으며, 영구적으로 금연할 의향으로 스크리닝(방문 1A) 전 ≥6개월 금연하였다고 보고했다. 소변 코티닌 수준은 연구 동안 스크리닝(방문 1A) 및 각각의 후속 방문 시 시험되었다.

현 흡연자의 경우: 참여자는 스크리닝(방문 1A) 시 현재 흡연 중이고(참여자는 지난 7일 동안 하루에 적어도 평균 1개비 흡연했음), 현재 스크리닝(방문 1A) 시 또는 스크리닝 기간 동안 금연 개입에 참여하거나 이를 시작할 계획이 없다고 보고했다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 및 기준선/무작위 배정(방문 2) 시 ≤0.70의 BD 후 FEV1/FVC 비율 및 ≥30% 및 <80%의 예측 BD 후 FEV1%를 갖는 중등도 내지 중증 COPD를 가졌다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 및 기준선/무작위 배정(방문 2) 시 ≥10의 COPD 평가 검사(CAT) 점수를 가졌다.

만성 기관염의 징후 및 증상의 참여자-보고 이력(만성 기침의 다른 원인(예를 들어, 부적절하게 치료된 위식도 역류 또는 만성 비부비동염; 또는 기관지확장증의 임상 진단)이 있는 참여자에서 스크리닝 전 해에 적어도 3개월 동안 만성 습성 해소는 제외됨).

참여자는 전신 코르티코스테로이드로 치료된 적어도 1 악화와 함께 스크리닝(방문 1A) 전 해에 ≥2 중등도 또는 ≥1 중증 악화를 갖는 것으로 정의되는 높은 악화 위험의 문서화된 병력을 가졌다. 참여자가 이들의 현재 조절제 치료법을 받고 있는 동안 적어도 1 악화가 발생했다: 중등도 악화는 조사자에 의해 기록되며, 전신 코르티코스테로이드(IM, IV 또는 경구) 및/또는 항생제가 필요한 호흡기 증상의 급성 악화로 정의되고(그러나, COPD의 악화되는 증상을 치료하기 위해 항생제의 사용이 필요하다는 문서가 입수 가능하지 않는 한, 항생제 단독 사용은 중등도 악화로 자격이 없음); 중증 악화는 조사자에 의해 기록되며, 응급실/긴급 치료 시설에서 >24시간 동안 입원 또는 관찰이 필요한 AECOPD로 정의된다.

참여자는 스크리닝(방문 1A) 전 ≥3개월 동안 SoC 조절제 치료법을 이용하고, 이중 치료법(즉, LAMA + LABA 또는 ICS + LABA), 또는 삼중 치료법(즉, LAMA + LABA + ICS)을 포함하여 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 및 스크리닝 기간 동안 안정적인 용량의 조절제 치료법을 이용하였다.

연구 개입(들):

연구용 의약품(들)

멸균 이테페키맙 또는 대응 위약은 SC 투여를 위해 사전충전된 주사기로 제공될 것이다. 각 사전충전된 주사기는 이테페키맙 농도가 150 mg/mL(활성) 또는 0 mg/mL(위약)인 2 mL의 전달 가능한 부피를 함유한다.

● 제형: 2 mL 주사용 용액(150 mg/mL).

● 투여 경로(들): SC

● 용량 요법: 모든 참여자는 맹검을 유지하기 위해 Q2W 투여를 받을 것이다.

Q4W 투약 요법의 전 흡연자 참여자는 교대 용량의 활성 IMP 및 위약 Q2W를 받는다.

비-연구용 의약품(들)

참여자는 이들의 확립된 조절제 치료법을 계속하였다.

● 제형: 건조 분말 흡입제(DPI), 정량 흡입제(MDI), 또는 네뷸라이저.

● 투여 경로(들): LAMA, LABA, ICS, LAMA + LABA, ICS + LABA, 또는 LAMA + LABA + ICS의 경우 경구 흡입.

● 용량 요법: 처방에 따름.

완화 약제(알부테롤/살부타몰, 레발부테롤/레보살부타몰, 이프라트로피움, 이프라트로피움/알부테롤)

참여자는 연구 동안 필요에 따라 완화 약제로서 알부테롤/살부타몰, 레발부테롤/레보살부타몰, 이프라트로피움 또는 이프라트로피움/알부테롤을 투여할 수 있다.

● 제형: DPI, MDI, 네뷸라이저.

● 투여 경로(들): 경구 흡입, 네뷸라이저.

● 용량 요법: 필요 시, 처방에 따름.

통계적 고려 사항:

일차 종점:

전 흡연자에서 52주 위약-대조 치료 기간 동안 중등도 또는 중증 AECOPD의 연간 비율에 대한 일차 분석은 ITT 원칙에 따라 수행될 것이다. 일차 모수는 치료 체계 모수였다. 52주 치료 기간 동안의 모든 중등도 또는 중증 AECOPD 사례가 포함되었고, 관찰 기간은 무작위 배정으로부터 방문 28(제52주)까지일 것이다. IMP를 영구적으로 중단한 참여자는 남은 모든 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청되고 권고되며, 계획된 52주 치료 기간 동안의 모든 비치료 중등도 또는 중증 AECOPD가 일차 분석에 포함될 것이다. 유사하게, 참여자가 52주의 치료 기간의 종료 전에 연구를 철회하는 경우, 최대 마지막 접촉일까지 관찰된 모든 중등도 또는 중증 AECOPD 사례가 분석에 포함되며, 이러한 경우 관찰 기간은 무작위 배정으로부터 마지막 접촉일까지일 것이다. 연구 중단 후 및 최대 제52주까지 발생할 수 있는 관찰되지 않은 사례에 대해서는 대치가 수행되지 않을 것이다. 중등도 또는 중증 AECOPD의 연간 비율은 음의 이항 회귀 모델을 사용하여 분석된다. 모델은 공변량으로서 치료군(위약, 이테페키맙 300 mg SC Q2W, 이테페키맙 300 mg SC Q4W), 지역(풀링된 국가), 스크리닝 호산구 계층(<300개 세포/mm³, ≥300개 세포/mm³), 조절제 치료법(이중, 삼중) 계층, 기준선 질환 중증도(연속 변수로서 사용된 예측 기관지확장제(BD) 후 FEV1 %), 및 연구 전 1년 이내의 총 중증 AECOPD 사례 수(0 또는 ≥1)와 함께 반응 변수로서 치료 기간(최대 52주까지) 동안 발생하는 총 중등도 또는 중증 AECOPD 사례 수를 포함한다. 로그-변환된 관찰 기간은 오프셋 변수일 것이다. 위약과의 치료 비교는 먼저 위약 대비 이테페키맙 300 mg SC Q2W을 비교하기 위해 단계적 감소 절차를 사용하여 수행될 것이고; 통계적으로 유의한 경우에만, 위약 대비 이테페키맙 300 mg SC Q4W의 비교가 수행될 것이다.

이러한 모수는 참여자가 실제로 받은 치료 또는 치료 요법이 준수되었는지 여부에 관계없이 위약 대비 이테페키맙 요법에 무작위로 할당된 참여자에 대한 중등도 또는 중증 AECOPD의 비율을 비교한다. 이는 위약과 비교하여 치료 체계 또는 전략의 이점을 평가한다. 각 치료군 및 이의 2-측 95% 신뢰 구간(CI)에 대한 추정된 연간 사례 비율은 음의 이항 모델로부터 유추된다. 위약 대비 각 이테페키맙 요법의 사례 비율(RR), 및 대응 2-측 95% CI 및 p-값이 또한 제공될 것이다.

치료 중 분석은 또한 참여자가 프로토콜에 따라 치료 요법을 준수하지 않을 때 측정된 데이터를 제외한 이테페키맙의 효능을 평가하기 위해 수행되고, 이테페키맙 치료를 준수할 때 이점을 추정하는 데 사용된다. 이러한 분석에서, 치료 중 기간(IMP의 첫 투여로부터 IMP의 마지막 투여 + 14일까지) 동안 관찰된 AECOPD 사례만이 포함된다. 조기에 치료를 중단한 참여자의 비치료 사례는 분석에서 제외될 것이다. 일차 분석에 지정된 것과 동일한 집합의 공변량을 갖는 음의 이항 모델이 사용된다. 이러한 모델은 반응 변수로서 치료 중 기간 동안 발생하는 중등도 또는 중증 AECOPD를 포함하고, 치료 기간의 로그-변환된 기간이 오프셋 변수일 것이다. 이러한 접근법은 치료 중인 동안에 이테페키맙의 효능을 평가하기 위해 모수를 정의한다.

이차 종점:

제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화

전 흡연자에서 제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화의 주요 분석은 폐 기능에 대한 이테페키맙의 효능을 평가하는 것이었다. 제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 반복 측정(MMRM) 접근법으로 혼합-효과 모델을 사용하여 분석되었다. 모델은 공변량으로서 치료, 연령(연속 변수(세)), 성별, 기준선 신장(연속 변수), 지역(풀링된 국가), 스크리닝 호산구 계층, 조절제 치료법 계층(이중 또는 삼중), 방문, 방문별 치료 상호 작용, 기준선 BD 전 FEV1 값(연속 변수) 및 방문별 기준선 BD 전 FEV1 상호 작용과 함께 반응 변수로서 BD 전 FEV1 값의 기준선으로부터 제52주까지의 변화를 포함하였다. 제52주 전에 IMP를 중단한 참여자는 나머지 모든 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청되고 권고될 것이고, 제52주까지 측정된 추가의 비치료 BD 전 FEV1 값이 분석에 포함될 것이다. 제52주 전에 연구로부터 철회된 참여자의 경우, 연구 중단 또는 마지막 접촉 후 BD 전 FEV1 값이 누락될 것이다. 이러한 분석에서는 누락 값에 대한 대치가 수행되지 않았다. 이러한 모수는 참여자가 실제로 받은 치료에 관계없이 위약 아암에 무작위로 할당된 참여자 대비 이테페키맙 요법에 무작위로 할당된 참여자에 대한 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화를 비교하였다. 이는 위약과 비교하여 치료 체계 또는 전략의 이점을 평가하였다.

구조화되지 않은 상관관계 매트릭스를 사용하여 참여자 내 오차를 모델링하였다. 파라미터는 Newton-Raphson 알고리즘과 함께 제한된 최대 우도법을 이용하여 추정되었다. 제52주에 BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화에 대한 치료 중 비교의 통계적 추론은 혼합-효과 모델로부터 유추되었다. 최소 제곱(LS) 평균의 차이는 기준선으로부터 변하고, 대응 95% CI 및 p-값은 위약에 대한 각 이테페키맙 요법의 비교를 위해 제공되었다.

참여자가 지시된 대로 연구 치료를 준수할 때 치료 효과를 평가하기 위해, 동일한 집합의 공변량 및 추정 알고리즘을 포함하는 일차 BD 전 FEV1 분석에 따른 유사한 MMRM 모델을 사용하여 치료 중 BD 전 FEV1 측정이 분석되었다. 모델은 반응 변수로서 제52주까지의 BD 전 FEV1 값의 기준선으로부터의 치료 중 변화를 포함하였다. BD 전 FEV1 값은 마지막 투여일 + 14일 또는 그 전에 측정된 경우 치료 중으로 간주되었다.

폐 기능 - 전 흡연자

BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다. BD 후 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다. BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 제24주에 결정되었다.

AECOPD - 전 흡연자

첫 중등도 또는 중증 AECOPD까지의 시간은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다.

중증 AECOPD - 전 흡연자

중증 AECOPD의 연간 비율은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다. 첫 중증 AECOPD까지의 시간은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다.

코르티코스테로이드-치료 AECOPD - 전 흡연자

코르티코스테로이드-치료 AECOPD의 연간 비율은 52주 위약-대조 치료 기간에 걸쳐 결정되었다.

호흡기 증상 - 전 흡연자

E-RS:COPD 총점의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다.

FEV1 기울기 - 전 흡연자

기준선으로부터의 BD 후 FEV1(L)의 변화율(BD 후 FEV1 기울기)은 4주 내지 12주 후에 결정되었다.

SGRQ에 의해 평가된 HRQoL - 전 흡연자

SGRQ 총점의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다. SGRQ 총점에서 적어도 4점의 기준선으로부터 감소한 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다.

안전성 및 내약성 - 전 흡연자

영구적인 치료 중단으로 이어지는 TEAE, AESI, SAE 및 AE의 발생률이 결정되었다. 잠재적으로 임상적으로 유의한 실험실 검사, 바이탈 사인, 및 ECG 이상의 발생률이 치료로 인한 기간에 결정되었다.

PK 프로파일 - 전 흡연자

혈청 중 기능적 이테페키맙 농도는 기준선으로부터 연구 종료까지 결정되었다.

면역원성 - 전 흡연자

치료로 인한 항-이테페키맙 항체 반응의 발생률은 연구 전반에 걸쳐 결정되었다.

AECOPD - 현 흡연자

52-주 위약-대조 치료 기간 동안 중등도 또는 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율이 결정되었다.

폐 기능 - 현 흡연자

BD 전 FEV1의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다.

안전성 및 내약성 - 현 흡연자

영구적인 치료 중단으로 이어지는 TEAE, AESI, SAE 및 AE의 발생률이 결정되었다. 치료로 인한 기간에 잠재적으로 임상적으로 유의한 검사실, 바이탈 사인, 및 ECG 이상의 발생률이 결정되었다.

PK 프로파일 - 현 흡연자

혈청 중 기능적 이테페키맙 농도는 기준선으로부터 연구 종료까지 결정되었다.

면역원성 - 현 흡연자

치료로 인한 항-이테페키맙 항체 반응의 발생률은 연구 전반에 걸쳐 결정되었다.

삼차/탐색 종점:

건강 관리 이용 - 전 흡연자

건강 관리 자원 이용의 연간 일수는 52주 위약-대조 치료 기간 동안 결정되었다.

사망률 예측 - 전 흡연자

AECOPD와 관련된 연간 ER 수 및 병원 일수가 결정되었다. >1점 감소(= 개선)의 BODE 지수 점수를 갖는 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다.

폐 기능 - 전 흡연자

BD 전 FEV1 개선이 ≥100 mL인 참여자의 비율은 제52주에 결정되었다.

경구 코르티코스테로이드 및 항생제 사용 감소 - 전 흡연자

경구 코르티코스테로이드 및 항생제의 일수는 52주 동안 결정되었다.

호흡기 바이탈 사인 - 전 흡연자

휴식기 산소 포화도의 기준선으로부터의 변화는 제52주에 결정되었다.

바이오마커 - 전 흡연자

혈중 호산구 수준 및 호중구 수준의 기준선으로부터의 변화는 제4주, 제8주, 제12주, 제24주, 제36주 및 제52주에 결정되었다. 기준선으로부터의 변화는 총 혈중 IL-33 및 혈중 CRP 수준에 대해 제4주, 제12주, 제24주 및 제52주에 결정되었다.

유전자 발현 및 유전적 요인 - 전 흡연자 및 현 흡연자

약물유전체학 분석, DNA 샘플링, 및 RNA 샘플링이 수행될 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> METHODS FOR TREATING COPD BY ADMINISTERING AN IL-33 ANTAGONIST <130> 712027: SA9-283PC <140> PCT/US2020/063404 <141> 2020-12-04 <150> 63/082,502 <151> 2020-09-24 <150> 62/964,966 <151> 2020-01-23 <150> 62/944,878 <151> 2019-12-06 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 aggtgcagct ggtggagtct gggggaaact tggaacagcc tggggggtcc cttagactct 60 cctgtacagc ctctggattc acctttagca gatctgccat gaactgggtc cgccgggctc 120 cagggaaggg gctggagtgg gtctcaggaa ttagtggtag tggtggtcga acatactacg 180 cagactccgt gaagggccgg ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaat acgctatatc 240 tgcaaatgaa cagcctgagc gccgaggaca cggccgcata ttactgtgcg aaagattcgt 300 atactaccag ttggtacgga ggtatggacg tctggggcca cgggaccacg gtcaccgtct 360 cctca 365 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial 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5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Ser Ala 20 25 30 Met Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 19 <211> 644 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 19 acatccagat gacccagtct ccatcttccg tgtctgcatc tgtaggagac agagtcacca 60 tcacttgtcg ggcgagtcag ggtattttca gctggttagc ctggtatcag cagaaaccag 120 gaaaagcccc taagctcctg atctatgctg cttccagttt acaaagtggg gtcccatcaa 180 gattcagcgg cagtggatct gggacagatt tcactctcac catcagcagc ctgcagcctg 240 aggattttgc aatttactat tgtcaacagg ctaacagtgt cccgatcacc ttcggccaag 300 ggacacgact ggagattaaa cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat 360 ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc 420 ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg 480 agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc 540 tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc 600 tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg ttag 644 <210> 20 <211> 213 <212> 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His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (57)

1. 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서,
   인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 대상체에서 개선되는 것인, 방법.
3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 1초간 강제 호기량(FEV1), 최대 호기 유량(PEF), 강제 폐활량(FVC), 강제 호기 유량(FEF) 25% 내지 75%, 호기 산화질소 분율(FeNO), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 완화 약제의 빈도 또는 투여량, 전신 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 항생제의 빈도 또는 투여량, 1일 걸음수, 경구 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 휴식기 산소 포화도, 및 휴식기 호흡률로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
4. 제3항에 있어서, 기관지확장제 전 FEV1은 대상체에서 개선되는 것인, 방법.
5. 제3항에 있어서, AECOPD의 연간 비율은 대상체에서 감소되는 것인, 방법.
6. 제1항에 있어서, COPD 평가 검사(COPD Assessment Test; CAT), 세인트 조지 호흡기 설문지(St. George's Respiratory Questionnaire; SGRQ), 악화 만성 폐쇄성 폐 질환 툴(Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool; EXACT), COPD의 호흡기 증상 평가(Evaluating Respiratory Symptoms in COPD; E-RS), 체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란, 운동 수행(Exercise performance; BODE) 지수, 및 Euro 삶의 질-5차원 설문지(Euro Quality of Life-5 Dimension questionnaire; EQ-5D)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 설문지 또는 평가에 대한 점수가 대상체에서 개선되는 것인, 방법.
7. 제1항에 있어서, COPD는 백그라운드 치료법에서 잘 조절되지 않는 중등도 내지 중증 COPD인 것인, 방법.
8. 제7항에 있어서, 백그라운드 치료법은 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 중 적어도 2개로의 치료법을 포함하는 것인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 백그라운드 치료법은 LABA 및 LAMA를 포함하는 것인, 방법.
10. 제8항에 있어서, 백그라운드 치료법은 LABA 및 ICS를 포함하는 것인, 방법.
11. 제8항에 있어서, 백그라운드 치료법은 LAMA 및 ICS를 포함하는 것인, 방법.
12. 제8항에 있어서, 백그라운드 치료법은 LABA, LAMA 및 ICS를 이용한 치료법을 포함하는 것인, 방법.
13. 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 것인, 방법.
14. 제13항에 있어서, 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인, 방법.
15. 제1항에 있어서, 대상체는 치료 전에 약 250개 세포/μl 이상 또는 250개 세포/μl 미만의 혈중 호산구 수를 갖는 것인, 방법.
16. 제15항에 있어서, 대상체는 치료 전에 약 250개 세포/μl 이상의 혈중 호산구 수를 갖는 것인, 방법.
17. 제1항에 있어서, 대상체는 치료 전에 약 300개 세포/μl 이상 또는 300개 세포/μl 미만의 혈중 호산구 수를 갖는 것인, 방법.
18. 제15항에 있어서, 대상체는 치료 전에 약 300개 세포/μl 이상의 혈중 호산구 수를 갖는 것인, 방법.
19. 제16항 또는 제18항에 있어서, 기관지확장제 전 FEV1 및/또는 기관지확장제 후 FEV1은 개선되는 것인, 방법.
20. 제16항 또는 제18항에 있어서, 기관지확장제 후 FVC는 개선되는 것인, 방법.
21. 제1항, 제16항 또는 제18항에 있어서, 대상체는 현 흡연자(current smoker), 전 흡연자(former smoker) 또는 비 흡연자인 것인, 방법.
22. 제21항에 있어서, 대상체는 전 흡연자이고, 선택적으로 전 흡연자는 1년에 10팩 이상의 흡연 이력을 갖고, 적어도 6개월 동안 금연했고/했거나, 영구적으로 금연할 의향이 있는 것인, 방법.
23. 제22항에 있어서, 중등도 내지 중증 AECOPD 사례의 연간 비율은 대상체에서 감소되는 것인, 방법.
24. 제22항에 있어서, 첫 중등도 내지 중증 AECOPD 사례까지의 시간은 단축되는 것인, 방법.
25. 제22항에 있어서, 기관지확장제 전 FEV1 및/또는 기관지확장제 후 FEV1은 개선되는 것인, 방법.
26. 제22항에 있어서, 기관지확장제 후 FVC는 개선되는 것인, 방법.
27. 제22항에 있어서, FEV1 저하율은 감소되는 것인, 방법.
28. 제22항에 있어서, 폐 기능은 유지되거나 폐 기능 저하가 감소되는 것인, 방법.
29. 제1항에 있어서, 혈중 호산구 수준은 감소되는 것인, 방법.
30. 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.1 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 300 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
31. 제30항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 300 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
32. 제1항 또는 제31항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 매주(q1w), 격주로(q2w), 3주마다(q3w), 4주마다(q4w), 5주마다(q5w), 6주마다(q6w), 7주마다(q7w) 또는 8주마다(q8w) 투여되는 것인, 방법.
33. 제30항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 격주로(q2w) 투여되는 것인, 방법.
34. 제30항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 4주마다(q4w) 투여되는 것인, 방법.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 기관지확장제 전 FEV1은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 첫 투여의 4주 이내에 개선되고/되거나 FEV1은 치료 동안 유지되는 것인, 방법.
36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하 투여되는 것인, 방법.
37. 제36항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2회 주사로 투여되는 것인, 방법.
38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 자기주사기, 주사바늘 및 주사기, 또는 펜 전달 장치를 사용하여 피하 투여되는 것인, 방법.
39. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 후속 용량
    을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
40. 제36항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 것인, 방법.
41. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 격주로 피하 투여되는 것인, 방법.
42. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 4주마다 피하 투여되는 것인, 방법.
43. 제39항, 제41항 또는 제42항에 있어서, 하나 이상의 COPD-관련 파라미터(들)은 대상체에서 개선되는 것인, 방법.
44. 제43항에 있어서, 하나 이상의 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)-관련 파라미터(들)은 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율, 1초간 강제 호기량(FEV1), FEV1의 저하율, 최대 호기 유량(PEF), 강제 폐활량(FVC), 강제 호기 유량(FEF) 25% 내지 75%, 호기 산화질소 분율(FeNO), COPD 완화 약제의 빈도 또는 투여량, 전신 코르티코스테로이드의 빈도 또는 투여량, 및 항생제의 빈도 또는 투여량으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
45. 제44항에 있어서, 기관지확장제 전 FEV1은 개선되는 것인, 방법.
46. 제44항에 있어서, 중등도 내지 중증 급성 악화 COPD(AECOPD)의 연간 비율은 대상체에서 감소되는 것인, 방법.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 추가 치료제는 대상체에게 투여되는 것인, 방법.
48. 제47항에 있어서, 적어도 2개의 추가 치료제는 장기간 작용 β2 아드레날린 효능제(LABA), 장기간 작용 무스카린 길항제(LAMA), 및 흡입 코르티코스테로이드(ICS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
49. 제48항에 있어서, 적어도 2개의 추가 치료제는 LABA 및 ICS를 포함하는 것인, 방법.
50. 제48항에 있어서, 적어도 2개의 추가 치료제는 LAMA 및 ICS를 포함하는 것인, 방법.
51. 제47항에 있어서, LABA, LAMA, 및 ICS를 포함하는 총 3개의 추가 치료제는 대상체에게 투여되는 것인, 방법.
52. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 4, 6 및 8을 포함하는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 서열, 및 서열번호 12, 14 및 16을 포함하는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 서열을 포함하는 약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
53. 제52항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 것인, 방법.
54. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 격주로 피하 투여되는 것인, 방법.
55. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 격주로 피하 투여되고, 대상체는 전 흡연자인 것인, 방법.
56. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 4주마다 피하 투여되는 것인, 방법.
57. 중등도 내지 중증 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 갖는 대상체에서 중등도 내지 중증 급성 악화 만성 폐쇄성 폐 질환(AECOPD)의 연간 비율의 감소 방법으로서,
    인터류킨-33(IL-33)에 특이적으로 결합하고 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 약 300 mg의 항체의 초기 용량; 및
    약 300 mg의 항체의 하나 이상의 후속 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    항체는 4주마다 피하 투여되고, 대상체는 전 흡연자인 것인, 방법.

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