CN105473138A - Nk-1受体拮抗剂司洛匹坦在瘙痒中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用NK-1受体拮抗剂(如司洛匹坦)治疗瘙痒的方法。本发明还涉及包含NK-1受体拮抗剂(如司洛匹坦)的药物组合物。此外，本发明涵盖使用司洛匹坦及另外的止痒剂来治疗瘙痒相关病况，及司洛匹坦作为安眠药(任选地与另外的睡眠辅助药剂组合)的用途。

Description

NK-1受体拮抗剂司洛匹坦在瘙痒中的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求均提交于2013年6月24日的美国专利申请号13/925,509和美国临时专利申请号61/838,784的优先权与权益。

技术领域

本发明涉及采用NK-1受体拮抗剂治疗急性或慢性瘙痒的方法。本发明还涉及包含NK-1受体拮抗剂的药物组合物。

发明背景

瘙痒(pruritus)或瘙痒(itch)，是一种引起抓挠欲望的不舒服的皮肤感觉。尽管瘙痒可以是急性的，例如，由于昆虫叮咬，但是慢性瘙痒可由许多不同原因引起。这是一种与慢性疼痛相当的、使人严重虚弱的病况，其负面影响生活质量。

慢性瘙痒困扰着全世界数以百万的人，然而确凿的流行病学数据非常有限。例如，一项研究报道了8-10％的奥斯陆(Oslo)人群患有由各种原因引发的慢性瘙痒(F.Dalgard等人，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.，2004，9(2)：120-5)。患有某种疾病和病况的患者报道高慢性瘙痒发病率，包括患有银屑病(78-84％)、霍奇金病(25-35％)、透析患者(22％)和真性红细胞增多症(48％)的那些(M.Metz与S.CMEDermatol.，2008；3(3)：124-143)。慢性瘙痒还是皮肤T细胞淋巴瘤(68-93％)中的普遍症状，皮肤T细胞淋巴瘤是包括蕈样肉芽肿和Sézary综合征的疾病(N.Meyer等人，ActaDerm.Venereol.，2010，90：12-17)。瘙痒是老年病患中最常见的有关皮肤病的不适(S.Beauregard与B.A.Gilchrest，Arch.Dermatol.，1987，123：1638-43)。瘙痒常常是某些药物(如EGF受体拮抗剂)的副作用。

抗组胺剂有时可以有效地治疗由急性荨麻疹引起的瘙痒，但许多慢性瘙痒疾病对常规的H1受体拮抗剂反应不佳(TeyH.L.与G.Yosipovitch；Br.J.Dermatol.，2011，165(1)：5-17)。除微乎其微的功效外，抗组胺剂还可引起难以忍受的困倦。其它现有的疗法具有各式各样的缺陷。例如，抗惊厥药(如加巴喷丁(gabapentin))抑制瘙痒感知的脊髓机制，但其用途由于其起效慢(5-6周)而受限(Metz与2008)。阿片受体拮抗剂(如纳络酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone))可减轻肝病与肾病患者的瘙痒症状，但会产生显著的中枢神经和胃肠副作用(Metz与2008；N.V.Bergasa等人，Hepatology，2006，44(5)：1317-23)。

P物质(神经激肽-1(NK-1)受体的内源性配体)是瘙痒的重要中介物(T.Andoh等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，286：1140-5)。皮内注射P物质引起人主体的瘙痒感觉，并引起小鼠的相关瘙痒反应。小鼠中P物质诱导的瘙痒相关反应不被抗组胺剂所抑制(B.Amatya等人，SkinPharmacol.Physiol.，2010；23：133-138；C.Weidner等人，J.Invest.Dermatol.，2000，115：1015-1020)。在为研究P物质在瘙痒中的作用而设计的实验中，Ohmura等人报道了速激肽NK-1受体拮抗剂BIIF1149CL在NC/Nga小鼠的苦基氯诱导的皮炎模型中抑制了抓挠行为(Eur.J.Pharmacol.，2004，491：191194；美国专利申请号2003/100565)。

阿瑞吡坦一种NK-1受体拮抗剂，经FDA批准用于在化学疗法后预防化学诱导的恶心和吐(呕吐)。Duval与Dubertret首次报道了口服阿瑞吡坦(每日80mg)在治疗三名Sézary综合征患者的瘙痒时具有功效(N.Engl.J.Med.，2009，361(14)：1415-6)。Torres等人披露了类似的结果(J.Am.Acad.Dermatol.，2012；66(1)：e14-5)。等人进行了一项小规模的开放标签研究，其证明阿瑞吡坦显著地减轻了由诸如特应性素质与结节性痒疹的病况引起的慢性瘙痒。在此研究中，二十名此前无法治疗的患者在3至13天中被给与80mg的日剂量。百分之八十的患者感受到瘙痒强度有大幅降低(S.等人，PLoSOne，2010，5：6，e10968)。然而，Wallengren在工作的基础上进行了后续的双盲研究，其将单剂量的以5％的浓度掺入亲脂性媒介物的局部阿瑞吡坦在患有各种病因的慢性瘙痒患者中测试。尽管该药物为皮肤所吸收，但是患者的瘙痒并未得到缓解(J.Wallengren，Arch.Dermatol.，2012，148(8)：957-9)。

尽管口服阿瑞吡坦通常是耐受良好的，但其极其昂贵，限制了其在慢性瘙痒中的用途(Tey，2011)。另外，阿瑞吡坦既是CYP3A4和CYP2C9的适度抑制剂，也是其诱导剂，预示着必须考虑到其与化学治疗剂以及皮质类固醇的药物-药物相互作用(Torres，2012)。Mir与Coriat已指出与阿瑞吡坦的药物-药物相互作用的风险很高，因为其可改变细胞色素P4503A4同工型(CYP-3A4)的活性，这是一种涉及一系列常用处方药(包括酪氨酸激酶抑制剂)的代谢的酶，是诱导或是抑制CYP-3A4取决于同时给与哪几种药物。酪氨酸激酶抑制剂不诱导频繁的恶心和呕吐；因此，缺乏阿瑞吡坦与这些药物同时给药的临床经验。此外，酪氨酸激酶抑制剂的药代动力学在患者间波动很大，并且药物-药物相互作用是常见的(O.Mir与R.Coriat，TheLancet，2012，13：964-965)。因此，急性与慢性瘙痒需要另外的、安全的治疗。

发明概述

在一个方面，本发明提供在有此类治疗需求的患者中治疗瘙痒的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，所述治疗有效量包含一天一次或多次0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效量包含一天一次0.25mg、1mg或5mg的剂量。在还一个实施方案中，所述治疗有效量包含从约0.1mg至约30mg或从约1mg至约7.5mg的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效量以片剂的形式口服施用。在还一个实施方案中，所述治疗有效量一天一次在睡前施用。在另一个实施方案中，所述治疗有效量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。在其它实施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在一些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用治疗有效量的司洛匹坦。

在另一方面，本发明提供治疗瘙痒的方法，由此根据时间表向有此类治疗需求的患者施用3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(司洛匹坦)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中首先施用至少一个负荷剂量，并其次施用至少一个治疗有效的维持剂量。在一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的五倍、四倍、三倍或两倍。在另一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的三倍。在还一个实施方案中，在第1天施用所述负荷剂量并在第2天及之后施用所述维持剂量。在另一个实施方案中，在睡前施用所述负荷剂量与所述维持剂量。在另一个实施方案中，所述方法还包括在施用所述维持剂量前施用第二负荷剂量。在一个实施方案中，所述负荷剂量为所述维持剂量的三倍，而所述第二负荷剂量为所述维持剂量的两倍。在还一个实施方案中，所述治疗有效的维持剂量为一天一次或多次施用的0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。在另一个实施方案中，所述治疗有效的维持剂量包含一天一次施用的0.25mg、1mg或5mg的剂量。在还一个实施方案中，所述治疗有效的维持剂量包含从约0.1mg至约30mg或从约1mg至约7.5mg的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效的维持剂量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。在其它实施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在一些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用治疗有效的维持剂量的司洛匹坦。在某些实施方案中，口服施用司洛匹坦。

在一个方面，本发明提供治疗瘙痒的药物组合物，其包含3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物被配制成片剂，其包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在另一个实施方案中，所述组合物包括装满溶液的胶囊，所述溶液包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及两亲剂。在还一个实施方案中，所述两亲剂为甘油、丙二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在另一个实施方案中，所述组合物包含0.25mg、1mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。

在另一个方面，本发明提供在有此类治疗需求的患者中治疗急性或慢性瘙痒的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述方法涉及采用被配制成片剂的药物组合物进行治疗，所述片剂包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在另一个实施方案中，所述方法涉及施用包括装满溶液的胶囊的组合物，所述溶液包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及两亲剂。在还一个实施方案中，所述两亲剂为甘油、丙二醇或山梨醇的脂肪酸酯。在另一个实施方案中，所述方法涉及采用药物组合物进行治疗，所述药物组合物包含0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在另一个实施方案中，所述组合物包含0.25mg、1mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。

在还一个实施方案中，通过施用司洛匹坦(化合物1)与额外的止痒剂来治疗瘙痒相关的病况。在又还一个实施方案中，通过施用司洛匹坦(任选与额外的睡眠辅助药剂组合)来治疗睡眠问题或障碍。

通过阅读以下说明书和权利要求书，本发明的其它目标对于本领域技术人员可能是显而易见的。

附图简述

结合所附权利要求书中的特殊性阐明了本发明的新颖特征。通过参考以下示出了说明性实施方案(其中运用了本发明的原理)及其附图的详细描述，将获得对本发明的特征与优点更好的理解：

图1描绘了司洛匹坦(化合物1)的合成方案。

图2说明了用于体外研究药物皮肤渗透的Franz扩散池。

图3示出了在皮肤渗透的体外研究中，司洛匹坦从局部制剂B和C进入到Franz扩散池的接收室于各个时间点的累积释放。

图4示出了在Franz扩散池研究结束时保留在皮肤中的司洛匹坦(称为“VPD737”)的量。每根柱表示在250um皮肤层中，ug司洛匹坦/g皮肤。对于局部制剂B和C各自而言，所述柱从左到右表示保留在皮肤层(从角质层到真皮)中的司洛匹坦的量。

发明详述

除非另行定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语具有与本申请所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。必须指出的是，如本文及所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。

现在将详细参照某些优选的治疗方法、化合物以及施用这些化合物的方法。本发明不限于那些优选的化合物和方法，而是被由此发布的权利要求所限定。

引言

司洛匹坦(serlopitant)是一种神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂。本发明提供使用司洛匹坦或其药学上可接受的盐或水合物来治疗慢性瘙痒及相关病症的方法。在化学上，通用名司洛匹坦(serlopitant)是指化合物1的化合物：

该化合物的I.U.P.A.C.名称为3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。或者，化合物1可被命名为3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。对于本发明的目的而言，应当理解：化合物1的任何这些名称可以互换使用并具有相同含义。还应理解：本发明还涵盖司洛匹坦(化合物1)的外消旋形式。

司洛匹坦此前已作为神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂被公开，其为速激肽特别是P物质的抑制剂(J.Jiang等人，J.Med.Chem.，2009，52：3039-3046)。神经激肽受体是G蛋白偶联受体大家族的一部分，它们通过激活磷酸肌醇信号转导途径来激发其许多效果。NK-1受体既存在于中枢与周围神经系统，也存在于血管内皮细胞、肌肉和免疫系统的细胞中。化合物1对克隆的人NK-1受体相较克隆的人NK-2和NK-3受体有异乎寻常的选择性(＞39,000倍)，正如使用稳定表达各个受体的中国仓鼠卵巢细胞所展示的(Jiang等人，2009)。Jiang等人证明司洛匹坦以46pM的K_d结合人NK-1受体，并且其以61pM的IC₅₀置换与相同受体结合的P物质。

化合物1是人CYP-3A4、2C8、2C9、2C19、2D6及1A2酶的弱可逆抑制剂，其IC₅₀值分别为39、58、30、29、35及＞100μM。司洛匹坦在人肝细胞的三个单独制备物中未显著诱导CYP-3A4mRNA。这些数据表明司洛匹坦将在人体内具有最低的药物-药物相互作用倾向，并且相比其它NK-1受体拮抗剂，任何药物-药物相互作用将会减少。尽管在超过145项试验中对司洛匹坦的广泛反筛查识别出多个介于1至10μM的弱活性，但没有在试验中观察到IC₅₀＜1μM。因此，脱靶活性相比hNK-1活性效力低了不止20000倍(Jiang等人，2009)。

已指出，司洛匹坦及其类似物将可用于预防和治疗多种临床病况，所述病况通过过量的速激酶(特别是P物质)活性的存在来表征。司洛匹坦已被披露用于治疗呕吐及尿失禁(美国专利号：US7,217,731、US7,345,083、US7,544,815、US7,645,790和US7,893,091，其公开内容通过引用并入本文；美国已公开申请号：US2009/0270477、US2010/0113469和US2010/0209496，其公开内容通过引用并入本文；以及PCT公开：WO2007/146224，其公开内容通过引用并入本文)。

司洛匹坦的安全性和耐药性已在若干个用于治疗或预防膀胱过度活动症(OAB)的人临床试验中得到评价。在一项研究中，总共557名OAB患者被随机分配至这项双盲、安慰剂对照与活性对照(active-controlled)(托特罗定，tolterodine)的剂量范围研究。每日0.25与4mg司洛匹坦相比安慰剂显著减少每日排尿次数。不存在药物相关的严重不良体验，并且该药物整体上耐受性良好。然而，司洛匹坦未显示与排尿频率存在剂量效应关系，并且其未显著影响尿急、急迫性尿失禁和完全性尿失禁的次要有效终点。托特罗定在全部有效终点上均较司洛匹坦从数值上看更有效，并且其较安慰剂在统计上显著的更有效。司洛匹坦与接受托特罗定(一种毒蕈碱拮抗剂)的患者中常见的口干的不良体验不相关。(参见：Frenkl，T.L.等人，J.Urology，2009，181(4)，Suppl.S，p.676；Frenkl，T.L.等人，Neurourol.Urodyn.，2009，28(2)：143-144；Frenkl，T.L.等人，EuropeanUrologySupplements，2009，8(4)：134；Frenkl，TaraL等人，J.Urology，2010，184(2)：616-622.)。

司洛匹坦的化学描述

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的、无毒性的碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。源自无机碱的盐包括：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以不止一种晶体结构存在，并且还可以是水合物的形式。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺及叔胺、取代胺的盐，所述取代胺包括天然存在的取代胺、环胺与碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苯基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴、异丙胺、赖氨酸、甲基葡胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备盐。这类酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解，如本文中所用，对本发明化合物的提及意在还包括药学上可接受的盐。

术语“溶剂合物”是指由溶质离子或分子与一个或多个溶剂分子组成的聚集体。“溶剂合物”包括水合物，即，目标化合物与水的聚集体。应当理解，如本文中所用，对本发明化合物的提及意在还包括溶剂合物。

术语“多晶型物”是指可以不同形式结晶的化合物的晶体形式。本发明还涵盖司洛匹坦的多晶型物。司洛匹坦的多晶型物的实例包括但不限于无基质(freebase)司洛匹坦的无水晶体形式I和II，如公开于Kuethe等人的美国专利申请公开号2009/0270477。通过从对应于间距d为10.4、9.9、9.2、5.5、5.0、4.1、3.9、3.6和3.5埃的X射线粉末衍射图获得的衍射峰来表征形式I。通过从对应于间距d为7.7、5.3、4.9、4.8、4.6、4.2、3.9、3.8和2.8埃的X射线粉末衍射图获得的衍射峰来表征形式II。US2009/0270477以其整体通过引用并入本文。

化学合成可依照Jiang等人所述制备司洛匹坦(J.Med.Chem.2009，52：3039-3046)，其以其整体通过引用并入本文。或者，可采用Kuethe等人在美国专利号7,544,815中或Bunda等人在美国专利号7,217,731中所述的方法，其两者以其整体通过引用并入本文。

Kuethe等人的方法在图1中有述。简而言之，使市售4-氟苯乙酸(2)(Sigma-AldrichCo.LLC，St.Louis，MO)与氯化亚砜在DMF/甲苯中反应以得到酰基氯(3)。然后使该酰基氯(3)与Weinreb胺的盐酸盐(CH₃NHOCH₃·HCl)在存在氢氧化钠的情况下反应以得到2-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4)。乙烯基格氏反应(Grignardreaction)将(4)转化成1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(5)。由(5)与三乙基氯硅烷(TESCI)在存在iPr₂NEt₂的情况下反应来生成TES二烯基醚(dienylether)(6)。

使市售富马酰氯与两当量的(-)-薄荷醇(均得自Sigma-Aldrich)反应以得到二-(-)-富马酸薄荷酯(7)。(6)和(7)之间的狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alderreaction)生成(8)。该二烯烃所存在的任何E-异构体都不参与狄尔斯-阿尔德反应。(8)在酸中的脱保护与差向异构化得到(9)。初始时，(8)的脱甲硅烷基作用得到2，3-顺-和2，3-反-酮的混合物，其由所需(9)的结晶所驱动，异构化为主要反式的化合物。使用三-叔丁氧基氢化铝锂(Li(t-BuO)₃AlH)，然后是氢化铝锂(LiAlH₄)来还原(9)，生成三醇(10)，然后将其用正丙基磺酰氯(nPrSO₂Cl₂)保护以得到(11)。

使S-BTBA((S)-1-[3，5-双(三氟甲基)]苯基乙醇))(12)与三氯乙腈(Sigma-Aldrich)在存在碱1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)的情况下反应以生成亚氨酸酯(imidate)(13)。采用HBF₄催化(11)与(13)的反应以得到醚(14)。用丙烯胺与磺酸二丙基酯(bis-propylsulfonate)处理将(14)环化成丙烯胺保护的吡咯烷(15)。使用硫代水杨酸和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)，然后是双(二亚苄基丙酮)钯(Pd₂(dba)₃)来移除烯丙基保护基团，并使用乙酸分离得到晶体(16)。最终，使(16)与1，3-环戊二酮(Sigma-Aldrich)在异丙醇中反应以得到化合物1。化合物1是一种白色至灰白色的粉末。其易溶于甲醇，可溶于乙醇，微溶于乙酸异丙酯，略溶于异丙醇、乙酸乙酯和乙腈，且不溶于水。

药物组合物

含有司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物作为活性成分的组合物可有利地用于治疗慢性瘙痒。虽然司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物有可能被单独施用，但是优选地其作为制剂存在。所述组合物或剂型可以单独，或与其他药剂组合施用或应用。所述制剂还可与另一种药物活性剂组合来向患者递送司洛匹坦。

本文中所用的术语“组合物”旨在涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接得自特定量的所述特定成分的组合的任何产品。该与药物组合物有关的术语旨在涵盖包含一种或多种活性成份及任选的包含惰性成分的药学上可接受的载体的产品，以及直接或间接地，得自任何两种或多种所述成分的组合、复合或聚集，或得自一种或多种所述成分的解离，或得自一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。通常，药物组合物的制备是通过采用液体载体或细分的固体载体或两者，使活性成分均匀并紧密地结合，然后，如有必要，使产品成形为所需制剂。在药物组合物中包含活性目标化合物，其量足以对疾病的过程或状况产生所需效果。因此，本发明的药物组合物涵盖通过使本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。分别根据常规的混合、造粒或包衣方法来制备所述组合物，并且其含有约0.1至75％、优选约1至50％的活性成分。

“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。旨在用于口服的药物组合物可根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、染色剂与防腐剂的试剂，从而得到药学上精制且可口的制剂。

片剂包含与适用于片剂制造的、无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以不包衣或其可以采用已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并从而在更长的时间段上提供持续的作用。片剂可以通过将活性成分任选地与一种或多种药学上可接受的成分一起压制或模制而制得。压缩片剂的制备可通过在合适的机器中将呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)压缩而成。模制片的制备可通过在合适的机器中，将经惰性液体稀释剂湿润的粉末化的活性成分与合适的载体的混合物模制而成。

用于口服的组合物还可作为硬明胶胶囊呈现，其中使活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中使活性成分与水或油介质(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。具体来说，本发明的药物组合物可包括装满液体的胶囊剂型，其中活性成分以液体与半固体赋形剂的某些组合存在于溶液中。在一个实施方案中，本发明涉及包含活性剂3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及两亲剂的溶液，所述两亲剂为甘油、丙二醇或山梨醇的脂肪酸酯，如美国已公开申请号2010/0209496中所述(Dakou等人)，该文献以其整体通过引用并入本文。优选地，所述两亲剂主要由C8至C12饱和脂肪酸的单甘油酯和双甘油酯及其混合物组成。

用于口服施用的组合物还可被配制成含水悬浮液，其含有活性成分与适于制造含水悬浮液的赋形剂的混合物。可通过将活性成分悬浮于合适的油中来配制油悬浮液。也可采用水包油乳状液。适于通过添加水来制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。

本发明的活性成分可以在口服持续释放制剂中施用。“持续释放”是指以一定速率从剂型中释放活性剂，所述速率能在相对于通过口服施用所述药剂的常规制剂所达到的延长的时间段上，有效地在全身血液循环中使所述药剂或其活性代谢物达到治疗量。在数小时的延长期上进行所述药剂的释放，例如，在至少6小时的时间段上、在至少8小时的时间段上、在至少12小时的时间段上或在至少24小时的时间段上。

合适的局部制剂与剂型包括软膏、霜剂、凝胶、洗剂、糊剂等，如Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(21^stEdition，UniversityoftheSciencesinPhiladelphia，2005)中所述。软膏是通常基于矿脂或其它石油衍生物的半固体制剂。正如本领域技术人员将认识到的，所用的具体的软膏基质是将提供最佳的药物递送，并且优选地，还将提供其它所需的特性，例如，润肤等的软膏基质。霜剂为粘滞液体或半固体乳状液，水包油或油包水乳状液。霜剂基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。所述油相，也称为“内部”相，通常包含矿脂和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇。所述水相通常(但是未必)在体积上超过所述油相并且一般包含湿润剂。所述霜剂制剂中的乳化剂通常是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。凝胶是半固体、悬浮式的系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在载液中的有机大分子(聚合物)，所述载液通常为含水的，但也优选地包含醇(如乙醇或异丙醇)以及任选包含油。为了制备均匀凝胶，可加入分散剂如醇或甘油，或者可通过研磨、机械混合或搅动或其组合来分散胶凝剂。洗剂是无摩擦地应用于皮肤表面的制剂，并且通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常是细分的固体的悬浮液，并且通常将包含悬浮剂以产生更好的分散性以及包含用于使活性剂局部化并与皮肤保持接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮于合适的基质中。取决于基质的本质，糊剂被划分为脂肪膏或由单相水凝胶制成的那些。

在局部制剂中可包含本领域技术人员已知的各种添加剂。例如，溶剂(包括相对少量的醇)可用于溶解某些药物物质。其它任选的添加剂包括遮光剂、抗氧化剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂等。还可加入其它试剂，如抗微生物剂，以防止贮藏变质，即，抑制微生物(如酵母和霉菌)的生长。对于那些具有异常低的经皮肤或粘膜组织渗透率的药物而言，在制剂中包含渗透增强剂可能是有利的。所述制剂还可包含减轻刺激的添加剂以最小化或消除由所述药物、所述增强剂或所述剂型的其它组分所引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。所述制剂还可包含醚生理上可接受的赋形剂或其它微量添加剂，如芳香剂、染料、乳化剂、缓冲剂、冷却剂(例如薄荷醇)、抗生素、稳定剂等。在一些情况下，一种组分可起到不止一种作用。

局部制剂中活性剂的浓度可以千差万别，并且取决于各种因素，包括所治疗的疾病或病症、活性剂的性质与活性、所需的效果、可能的不良反应、活性剂抵达其预期标靶的能力和速度，以及在患者和医生的专门知识范围内的其他因素。所述制剂通常将包含接近约0.1重量％至50重量％的活性剂，优选约0.1重量％至5重量％的活性剂，最佳约5重量％至20重量％的活性剂。

在一些实施方案中，司洛匹坦的局部剂型被配制成颊侧或舌下片剂或丸剂。颊侧或舌下片剂或丸剂的优点包括避免首过代谢以及绕过胃肠吸收。除治疗有效量的司洛匹坦以外，所述颊侧或舌下片剂或丸剂可以包含合适的赋形剂，包括但不限于填充剂与稀释剂的任何组合(例如，甘露醇和山梨醇)、结合剂(例如，碳酸钠)、润湿剂(例如，碳酸钠)、崩解剂(例如，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如，二氧化硅[包括二氧化硅胶体]和硬脂酰醇富马酸钠)、稳定剂(例如，碳酸氢钠)、矫味剂(例如，薄荷味)、甜味剂(例如，三氯蔗糖)以及染色剂(例如，氧化铁黄)。所述包含司洛匹坦的颊侧或舌下片剂或丸剂可用于治疗，例如，本文所述的任何与瘙痒相关的病症。

本发明的药物组合物可被配制成储库(depot)制剂用于通过肌内注射或皮下注射施用。储库制剂是活性成分的有效的、耐受性良好的、持续或延缓释放的组合物，其在数周内都是治疗有效的，如至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周或至少六周或更长。除所述活性剂外，另外的成分可用于本发明的储库制剂中，包括表面活性剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、等渗剂、分散剂、润湿剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、润滑剂以及增稠剂。也可使用另外成分的组合。储库制剂中活性成分的量将取决于所治疗的瘙痒的严重程度。

本发明的组合物可以单位剂型提供，并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。术语“单位剂型”是指单个剂量，其中所有的活性与非活性成分被结合在合适的系统内，使得患者或给患者施用药物的人可以打开其中装有整个剂量的单个容器或包装，并且不需要将两个或更多个容器或包装中的任何组分混合到一起。单位剂型的典型实例是用于口服施用的片剂或胶囊。单位剂型的这些实例并非旨在以任何方式进行限制，而仅仅代表制药领域中单位剂型的典型实例。

本发明的组合物还可作为试剂盒呈现，由此提供两种或更多种组分(可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等)以及指导患者或给患者施用药物的人制备实际剂型的说明书。此类试剂盒可提供有所有必要的材料及其所含的成分，或者其可包含使用或制造必须由患者或给患者施用药物的人独立获取的材料或组分的说明书。

包含司洛匹坦的局部组合物

应用于皮肤或粘膜的局部制剂可用于治疗上皮肤或粘膜层的病况，并且可用于将活性剂经皮或经粘膜施用到皮肤或粘膜下的局部组织以及(如果需要)进入血液参与全身分配。局部施用的优点可包括：避免首过代谢、绕过胃肠吸收、递送具有相对较短的生物半衰期的活性剂、更可控地释放活性剂、以更均匀的血浆剂量施用活性剂以及改善使用者的依从性。

通常，除本文别处所述的局部制剂的公开内容以外，适于局部施用的组合物包括但不限于：液体或半液体制剂(如喷雾、凝胶、擦剂、洗剂)、水包油或油包水乳状液(如霜剂、泡沫、软膏和糊剂)以及溶液或悬浮液如滴剂(例如，滴眼液、滴鼻液和滴耳液)。在一些实施方案中，局部组合物包含溶解、分散或悬浮于载体中的活性剂。所述载体可以为以下形式，例如，溶液、悬浮液、乳状液、软膏或凝胶基质，并可包含，例如，矿脂、羊毛脂、蜡(例如，蜂蜡)、矿物油、长链醇、聚乙二醇或聚乙二醇、稀释剂(例如，水和/或醇[例如，乙醇或丙二醇])、乳化剂、稳定剂或增稠剂或其组合。局部组合物可包括，或局部制剂可经由其施用，例如，透皮贴剂、微针贴剂或离子电渗装置。透皮贴剂可包括，例如，由合适材料(例如，硝酸纤维素或醋酸纤维素、丙烯或聚碳酸酯)制成的微孔膜、皮肤粘合剂和衬底材料。局部组合物可以通过浓度梯度或主动机制(例如，电离层)经皮(包括穿过皮肤和经粘膜)递送活性剂。

以下出于说明目的而描述了局部组合物代表性的种类。

I.包含渗透增强剂的局部组合物

在一些实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦和渗透增强剂。所述组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹坦。

所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。在某些实施方案中，所述渗透增强剂为N-月桂酰肌氨酸、辛基硫酸钠、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油酸甘油酯或月桂醇磺基醋酸钠或其组合。在某些实施方案中，所述组合物包含按重量/体积(w/v)计，约1-20％、1-15％、1-10％或1-5％的量的所述渗透增强剂。为进一步增强所述治疗剂穿透皮肤或粘膜的能力，所述组合物还可以包含表面活性剂、氮酮类化合物、醇、脂肪酸或酯或脂族硫醇。

所述组合物还可包含一种或多种额外的赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于：增溶剂(例如，C₂-C₈醇)、湿润剂或保湿剂(例如，甘油[甘油]、丙二醇、氨基酸及其衍生物、聚氨基酸及其衍生物以及吡咯烷酮羧酸及其盐及其衍生物)、表面活性剂(例如，月桂醇硫酸钠和去水山梨糖醇月桂酸酯)、乳化剂(例如，鲸蜡醇和硬脂醇)、增稠剂(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物)以及制剂基质或载体(例如，聚乙二醇作为软膏基质)。作为非限制性实例，所述组合物的基质或载体可包含乙醇、丙二醇和聚乙二醇(例如，PEG300)以及任选的水性液体(例如，等渗磷酸盐缓冲盐水)。

所述局部组合物可具有任何合适的剂型，如溶液(例如，滴眼液、滴鼻液或滴耳液)、悬浮液、乳液、霜剂、洗剂、凝胶、软膏、糊剂、果冻、泡沫、洗发水或喷雾。在一些实施方案中，将所述组合物应用于皮肤或粘膜，覆盖约10-800cm²、10-400cm²或10-200cm²的表面积。所述组合物可将所述治疗剂递送到皮肤或粘膜或下面的组织。所述组合物还可被配制成用于所述治疗剂对全身循环的经皮给药，例如，作为透皮贴剂或微针贴剂。

II.包含渗透增强剂和挥发性液体的局部组合物

在另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和挥发性液体。所述组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹坦。

所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。在一些实施方案中，所述渗透增强剂选自：C₈-C₁₈烷基氨基苯甲酸酯(例如，C₈-C₁₈烷基对氨基苯甲酸酯)、C₈-C₁₈烷基二甲基氨基苯甲酸酯(例如，C₈-C₁₈烷基对二甲基氨基苯甲酸酯)、C₈-C₁₈烷基肉桂酸酯、C₈-C₁₈烷基甲氧基肉桂酸酯(例如，C₈-C₁₈烷基对甲氧基肉桂酸酯)和C₈-C₁₈烷基水杨酸酯。在某些实施方案中，所述渗透增强剂为水杨酸辛酯、对二甲基氨基苯甲酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯或其组合。

所述挥发性液体可以是任何挥发性的、皮肤或粘膜耐受的溶剂。在某些实施方案中，所述挥发性液体为C₂-C₅醇或其水溶液，如乙醇或异丙醇或其水溶液。气溶胶推进剂(例如，二甲醚)可被看作是挥发性液体。在一些实施方案中，所述挥发性液体用作所述组合物的载体或媒介物。

所述组合物可任选地包含增稠剂。增稠剂的非限制性实例包括：纤维素类增稠剂(例如，乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、聚维酮、聚丙烯酸/聚丙烯酸酯(例如，聚合物)、(聚丙烯酰胺/异链烷烃/月桂基聚氧乙烯醚-7)和系列聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如，PMV/MA共聚物的丁酯)。

在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计约0.5-10％、0.5-5％或1-5％的司洛匹坦、约1-20％、1-15％或1-10％的所述渗透增强剂和约40-98％、45-95％、50-90％或60-80％的所述挥发性液体。在另外的实施方案中，所述组合物任选地包含按重量计约1-40％、1-30％、1-20％或5-20％的水和/或约0.1-15％、0.5-10％或1-5％的增稠剂。

出于说明的目的，在某些实施方案中，局部喷雾组合物包含约0.5-5％w/v的司洛匹坦、约2-10％w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯和约95％的作为载体的乙醇水溶液。在另外的实施方案中，局部凝胶组合物包含约0.5-5％w/v的司洛匹坦、约1-10％w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯、约0.5-5％w/v的聚丙烯酸和约70％的作为载体的乙醇水溶液，以及任选的约1-10％w/v的碱性溶液(例如，0.1NNaOH)。在另外的实施方案中，局部洗剂组合物包含约0.5-5％w/v的司洛匹坦、约1-10％w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯、约1-5％w/v的乙基纤维素或羟丙基纤维素和约90％的作为载体的乙醇水溶液。

所述组合物还可包含其它赋形剂，如复合剂(例如，石蜡油、有机硅油、植物油或脂肪酯如肉豆蔻酸异丙酯)、稀释剂、助溶剂(例如，丙酮或乙二醇醚如二乙二醇单乙醚)、乳化剂、表面活性剂(例如，乙氧基化脂肪醇、单硬脂酸甘油酯或磷酸酯)、稳定剂、抗氧化剂或防腐剂(例如，羟基苯甲酸酯)或其组合。例如，助溶剂和/或表面活性剂可用于将所述治疗剂以所需的浓度保持在溶液或悬浮液中。

所述局部组合物可具有任何合适的剂型，如霜剂、洗剂、凝胶、软膏、摩丝、喷雾或气溶胶或任何经由穿透皮肤或粘膜吸收而施用药物的透皮装置(例如，贴剂)。在一些实施方案中，将所述局部组合物应用于皮肤或粘膜，覆盖约10-800cm²、10-400cm²或10-200cm²的表面积。

III.包含渗透增强剂和另一种赋形剂的局部组合物

在又另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和至少一种亲脂性溶剂、制剂基质和增稠剂。在一些实施方案中，所述组合物包含亲脂性溶剂和制剂基质，或同一种物质既可用作亲脂性溶剂又可用作制剂基质。在另外的实施方案中，所述组合物包含亲脂性溶剂、制剂基质和增稠剂。所述组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹坦。

所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。渗透增强剂的非限制性实例包括：二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、月桂氮卓酮、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷)、表面活性剂、醇(例如，油醇)、聚乙二醇(例如，PEG400)、二乙二醇单乙醚、油酸和脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)。

亲脂性溶剂的非限制性实例包括：亲脂醇(例如，己二醇、辛基十二烷醇、油醇和硬脂醇)、聚乙二醇(例如，PEG100、PEG300、PEG400和PEG3350)、二乙二醇单乙醚、聚山梨醇酯(例如，20至80)、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯和己二酸二异丙酯)、癸二酸二乙酯、单辛酸丙二酯、月桂酸丙二酯、单甘油酯和双甘油酯(例如，MCM)、中链三酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、单辛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸甘油酯/丙二醇、矿物油和植物油。

亲脂性溶剂还可用作制剂基质或载体。例如，聚乙二醇(例如，从PEG100至PEG3500，如PEG300、PEG400和PEG3350)可用作亲脂性溶剂和制剂基质。

所述组合物还可包含亲水性溶剂如C₁-C₅醇(例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇和1，2-戊二醇)和/或水。

所述组合物可包含增稠剂以增加所述组合物的粘度和/或物理稳定性。增稠剂的实例包括但不限于：甘油、硬脂醇和聚合物(例如，聚二甲基硅氧烷[二甲基硅油]和聚合物)。

在一些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例包括：丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、生育酚(例如，维生素E及其酯)、类黄酮、谷胱甘肽、抗坏血酸及其酯、DMSO和螯合剂(例如，EDTA和柠檬酸)。

在某些实施方案中，所述局部组合物包含按w/w计约0.5-10％或1-5％的司洛匹坦、约2-30％或5-20％的渗透增强剂、约20-80％或30-70％的还可用作制剂基质的亲脂性溶剂、约0.1-10％或1-7.5％的增稠剂和约0.01-2％或0.05-1％的抗氧化剂。作为非限制性实例，局部组合物可包含司洛匹坦、作为亲脂性溶剂和制剂基质的PEG400和/或PEG3350、作为渗透增强剂的二乙二醇单乙醚、油醇和/或肉豆蔻酸异丙酯、作为增稠剂的硬脂醇和作为抗氧化剂的BHT。

所述局部组合物可具有任何合适的剂型，如霜剂、洗剂、凝胶、软膏、果冻、糊剂或任何通过经由皮肤或粘膜吸收而施用的透皮装置(例如，贴剂)。

IV.包含渗透增强剂和粘合剂的局部组合物

在另外的实施方案中，局部组合物包含司洛匹坦、渗透增强剂和粘合剂。所述组合物可任选地包含额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述组合物包含无基质形式的司洛匹坦。

所述渗透增强剂增加皮肤或粘膜对所述治疗剂的渗透性。所述渗透增强剂可以是，例如，脂肪酸酯，其具有C₈-C₂₀或C₁₂-C₁₈的脂肪酰基链长和C₁-C₆或C₂-C₄醇组分(例如，异丙醇)。在某些实施方案中，所述渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。在一些实施方案中，所述渗透增强剂的量为按重量计所述组合物或透皮贴剂的皮肤接触层的约0.1-20％、0.5-15％、1-15％、2-12％或4-10％。

所述粘合剂使所述局部组合物与皮肤或粘膜保持接触。粘合剂的非限制性实例包括：丙烯酸/丙烯酸酯(例如，聚丙烯酸酯，包括聚烷基丙烯酸酯和 聚丙烯酸酯)、聚醋酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚氨酯、增塑聚醚嵌段酰胺共聚物、天然橡胶与合成橡胶、增塑丁苯橡胶嵌段共聚物(例如，87-6173)以及它们的混合物。

所述局部组合物可包含一种或多种额外的赋形剂。所述额外的赋形剂可以是，例如，稀释剂、润肤剂、增塑剂或减轻对皮肤或粘膜的刺激的试剂或其组合。

在某些实施方案中，所述局部组合物在应用于皮肤或粘膜上之前基本上不含水、四甘醇(糖原质)和/或亲水性有机溶剂(例如，C₁-C₅醇)。

所述组合物可透皮(包括穿透皮肤和经粘膜)施用所述治疗剂从而透过体表或膜(如完整无破损的皮肤或完整无破损的粘膜组织)进入全身循环。

在一些实施方案中，所述局部组合物以透皮贴剂的形式施加在皮肤或粘膜上。所述贴剂具有层合或另外附接到支撑层的皮肤或粘膜接触层(简称“皮肤接触层”)。所述皮肤接触层在使用前可被可移动式释放衬里所覆盖以保护其皮肤接触表面并在将其施加到皮肤或粘膜之前保持其清洁。

所述贴剂的支撑层起到支撑所述皮肤接触层的作用并用作屏障以防止所述皮肤接触层中的治疗剂散失到环境中。所述支撑层的材料与所述治疗剂、所述渗透增强剂和所述粘合剂相容，并且对所述贴剂的组分具有最低程度的可渗透性。所述支撑层可以是不透明的以保护所述贴剂的组分在暴露于紫外光中时不发生降解。所述支撑层还能够粘结并支撑粘结剂层，同时依然足够柔韧以适应使用所述贴剂的主体的运动。所述支撑层的材料可以是，例如，金属箔、金属化的多层箔、或含有聚合物(例如，聚酯[如聚酯对苯二甲酸酯]或铝化聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯(polyethylenemethylmethacrylate)嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅酮弹性体、橡胶基的聚异丁烯、苯乙烯或苯乙烯-丁二烯或苯乙烯-异戊二烯共聚物)的复合箔或薄膜。所述释放衬里可由与所述支撑层相同的材料制成，或者可以是由适当的释放表面涂布的薄膜。

瘙痒

瘙痒是一种在皮肤的感觉神经网络内的生理知觉，其与疼痛和物理或机械刺激一起，可以用作针对潜在身体威胁的预警系统。瘙痒是一种可以导致抓挠的难受感觉，但其与疼痛无关。国际瘙痒研究联合会(IFSI)将慢性瘙痒(相对于急性瘙痒)定义为持续六周或更长时间的瘙痒(S.等人，ActaDerm.Venereol.，2007，87(4)：291-4)。皮肤内和皮肤上的若干因素可以激活感觉神经纤维或调节其活性并因此触发、抑制或加剧瘙痒。物理刺激如冷和热调节瘙痒感；有痛感的热和冷可以使之显著减弱，而适度的冷使之加强(Valet等人，J.Invest.Dermatol.，2008，128(2)：426-33.)。机械因素如揉擦或抓挠皮肤可以通过激活神经纤维(其选择性地激活与失活大脑的某些区域)来短暂压制瘙痒(Yosipovitch等人，J.Invest.Dermatol.，2008，128(7)：1806-11)。

慢性瘙痒因其难治和难忍，所以会严重降低其患者的生活质量。这是一种与慢性疼痛相当的、使人严重虚弱的病况，其可导致沮丧、绝望和抑郁。此外，长期的抓挠常常产生开放性皮肤病变、受到原发或继发感染、疤痕和潜在的毁容。慢性瘙痒常常是潜在疾病的指征，并且总是出现在诸如荨麻疹和特应性皮炎等疾病中。对潜在疾病的诊断是需要的，并且临床表现、病史和患者自评构成此类诊断的重要部分。

根据ArbeitsgemeinschaftderWissenschaftlichenMedizinischenFachgesellschaften(AWMF)(德国科学医学会协会)的指导方针，伴随有慢性瘙痒症状的疾病和病症可依据皮肤是否发炎来分类(S.Clin.Exp.Dermatol.，2006，31(6)：762-7)。IFSI还将瘙痒表征为皮肤性、全身性、神经源性、心因性、混合性等。非发炎性皮肤上的慢性瘙痒可由皮肤病引起，包括特应性素质、皮肤干燥、卟啉病、日光损伤的类荨麻疹阶段、胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹、肥大细胞增多症的初始阶段、大疱性类天疱疮和杜林氏病(疱疹样皮炎)；可由内分泌和代谢性病症引起，如慢性肾功能不全及其治疗所需的透析、伴有胆汁淤积的肝病、糖尿病、营养吸收障碍、厌食、麸质肠病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进以及绝经期前后瘙痒；可由感染引起，包括HIV感染、寄生虫感染、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染以及蠕虫相关的感染；可由血液和淋巴增生性疾病引起，如铁缺乏症、真性红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、和系统性肥大细胞增多症；可由实体恶性肿瘤引起，包括宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌或大肠癌以及类癌瘤；可由神经系统病症引起，如肱桡肌瘙痒、感觉异常性背痛、带状疱疹后遗神经痛、外阴疼痛、各种来源的神经病变、多发性硬化、肿瘤、脓肿、低灌注、涉及CNS/脊髓的梗塞；可由心因性障碍引起，如抑郁症、精神分裂症以及触幻觉；以及可由孕妇的肝内胆汁淤积症(妊娠瘙痒)引起。

发炎性皮肤上的慢性瘙痒可在患有以下疾病的患者中观察到：炎症性皮肤病，包括但不限于特应性皮炎、过敏、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、硬币状和出汗障碍性皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、多形性日光疹牛皮癣，Grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多症和荨麻疹；感染性皮肤病如霉菌病、细菌和病毒感染、疥疮、阴虱病、昆虫叮咬和毛囊炎；自身免疫性皮肤病，包括大疱性皮肤病、特别是疱疹样皮炎(杜林氏病)和大疱性类天疱疮；遗传性皮肤病如毛囊角化病(Darier’sdisease)、和家族性良性天疱疮(Hailey-Haileydisease)；妊娠相关的皮肤疾病，包括妊娠性多形疹(PEP，以前称为PUPPP)、妊娠期异位萌出和妊娠性类天疱疮；以及瘤形成如皮肤T细胞淋巴瘤(尤其是红皮病型)。

结节性痒疹(prurigonodularis)(PN，或写作结节性痒疹(nodularprurigo))是慢性瘙痒的一种特别严重的形式，其可采用本发明的方法和组合物治疗。由瘙痒、脱皮、苔藓丘疹和结节所表征，PN可发生于任何年龄段，但最常见于中老年患者的手臂和腿部(E.Weisshaar与S.ActaDerm.Venereol.，2012，92：532-533)。PN的病因未知，但其常见于有特应性皮炎个人或家族史的患者，并且经常具有并发医学状况如肝或肾功能、皮肤局部创伤或损伤、感染以及HIV或其它免疫缺陷。PN可导致皮肤的永久性改变，包括结节性苔藓样硬化、角化过度、色素沉着过度和皮肤增厚。

采用司洛匹坦与其它止痒剂的组合疗法

司洛匹坦可单独或与一种或多种另外的止痒剂组合用于治疗与任何病症相关的瘙痒(包括急性和慢性瘙痒)。瘙痒的感觉可源于，例如，周围神经系统(例如，皮肤或神经性瘙痒)或中枢神经系统(例如，神经性、神经源性或心因性瘙痒)。

瘙痒相关的病况的实例包括但不限于本文别处及以下所述的那些：皮肤疾症和病况(包括发炎和非发炎的皮肤状况)，包括但不限于：成人blaschkitis、淀粉样变性(例如，原发性皮肤淀粉样变性[包括斑疹性淀粉样变性、苔藓样淀粉样变性和结节性淀粉样变性])、烧伤(例如，化学烧伤、晒伤)、皮炎{例如，特应性皮炎、接触性皮炎(包括过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和光皮炎)、湿疹(例如，自体敏感性皮炎、疱疹样皮炎[杜林氏病]、盘状湿疹、出汗障碍[汗疱疹]、手部湿疹、ID反应[泛发性湿疹]、钱币状湿疹、停滞性皮炎[引力性湿疹]、静脉性湿疹和干燥性湿疹)、脓疱性皮炎(例如，嗜酸性脓疱性毛囊炎[Ofuji病]、反应性关节炎[莱特尔氏病]和角层下脓疱性皮肤病[威尔金森病])、以及脂溢性皮炎(例如，婴儿脂溢性皮炎、莱内氏病和单纯糠疹脱发[头皮屑])}、红皮病(剥脱性皮炎)、毛囊炎、须部假性毛囊炎(理发痒)、化脓性汗腺炎、鱼鳞病(例如，寻常性鱼鳞病、先天性鳞癣、表皮松解性角化过度和片层状鱼鳞癣)、扁平苔藓(例如，皮肤扁平苔藓与口腔扁平苔藓)、硬化性苔藓(例如，外阴硬化性萎缩性硬化性苔藓等)、单纯苔藓(例如，慢性单纯性苔癣[神经性皮炎])、线状IgA大疱性皮肤病(线状IgA皮肤病)、红斑狼疮(例如，皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、痱子(汗疹)、掌跖角化症(例如，点状掌跖角化病)、糠疹(例如，石棉状糠疹、苔藓样糠疹[包括慢性苔藓样糠疹和急性痘疮样苔藓样糠疹]、玫瑰糠疹、毛发红糠疹[德弗札病]和花斑癣)、痒疹(例如，光化性痒疹、贝尼埃痒疹、结节性痒疹、色素性痒疹和单纯痒疹)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、外阴瘙痒、牛皮癣(例如，红皮病型银屑病、滴状牛皮癣[发疹性银屑病]、寻常性银屑病[慢性固定性银屑病]、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病)、副银屑病(例如，大斑块型副银屑病和小斑块型副银屑病[慢性浅表性皮炎])、痒点(痒点)、皮疹(例如，擦烂和口周皮炎)、酒渣鼻、荨麻疹(例如，接触性荨麻疹[包括荨麻疹]和特发性荨麻疹)、白癜风、皮肤干燥(干性皮肤)、皮肤皲裂(例如，脚干裂)、头皮瘙痒、结痂愈合、瘢痕发育和痣的发生、粉刺和向内生毛；

医疗病症和病况(包括外周和全身性疾病)，包括但不限于：特应性素质、自身免疫性疾病(例如，乳糜泻、皮肌炎、Graves病、类天疱疮[例如，大疱性类天疱疮]、硬皮病和Sj□gren综合征)、血液病(例如，贫血[例如，缺铁性贫血和镰状细胞性贫血]、高钙血症、骨髓增生异常综合征和红细胞增多症[例如，真性红细胞增多症])、克雅氏病(例如，朊瘙痒)、糖尿病、遗传性疾病(例如，Alagille综合征、Darier病、大疱性表皮松解症、家族性良性天疱疮和sj□gren-拉尔森综合征)、Grover病、HIV/AIDS、肾脏疾病(例如，糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾脏病、终末期肾脏疾病和慢性肾衰竭)、尿毒症(例如尿毒症皮肤瘙痒[肾瘙痒])、肝脏疾病(例如，肝硬化[例如，原发性胆汁性肝硬化]、肝炎[包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎及其慢性病症]以及肝衰竭)、胆汁淤积(例如，胆汁淤积性瘙痒)、黄疸(例如，胆汁性瘙痒)、淋巴结病(例如，淋巴结肿大)、肥大细胞疾病(例如，肥大细胞活化综合征和肥大细胞增多症)、多发性硬化症、神经病变(例如，外周神经病变[例如，肱桡肌瘙痒、感觉异常性背痛、神经病、小纤维周围神经病变])、神经刺激、挤压神经、甲状旁腺疾病(例如，甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退症)、甲状腺疾病(例如，甲亢、甲状腺功能减退、粘液性水肿)、中风、癌症{例如，类癌综合征、白血病(例如，皮肤白血病和淋巴白血病)、淋巴瘤(例如，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤[例如，皮肤B细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤(包括蕈样肉芽肿和Sézary病)])、卡波氏肉瘤、多发性骨髓瘤和皮肤癌}、肿瘤(例如，脑肿瘤、浆细胞瘤及宫颈、结肠和前列腺的实体肿瘤)、副肿瘤性皮肤瘙痒、精神疾病(例如，压力、焦虑症、寄生虫妄想症、抑郁症、强迫症[例如，神经官能症性表皮剥脱]以及触觉的幻觉)、老化(例如，老年皮肤瘙痒)、与衰老相关的激素平衡的改变(例如，停经期前症候和绝经)；

感染和侵染，包括但不限于：尾蚴性皮炎(游泳者的痒)、昆虫叮咬(例如，由蚂蚁、蜜蜂、恙螨、跳蚤、虱子[包括体虱、头虱和阴虱]、螨虫、蚊子、蜘蛛、蜱和黄蜂)、疥疮、细菌性感染(例如，脓肿、坏疽性皮炎、脓疱、红癣，脓疱病和莱姆病)、真菌感染(如念珠菌病、脚气、体癣[体癣]、股癣[股癣]和脚癣[脚癣])、病毒感染(如疱疹{包括带状疱疹[带状疱疹]和带状疱疹痒)、麻疹、细小病毒感染(例如，细小病毒B19)、水痘(水痘)和黄热病}、和蠕虫感染{如蠕虫(例如，蠕虫病[蠕虫病])、钩虫(例如，皮肤幼虫移行症)、盘尾属蠕虫(如盘尾丝虫病[河盲])、蛲虫、蛔虫(如丝虫病和旋毛虫病)和血吸虫属蠕虫(例如，血吸虫病)}；

对过敏原和刺激物的反应，包括但不限于：过敏性鼻炎(如花粉症[包括枯草热])、哮喘、动物过敏原(如猫的皮屑，狗毛)、化学过敏原(如酸[例如，枞酸和山梨酸]、化妆品、清洁剂、染料、织物柔软剂、杀菌剂、羟乙基淀粉、胶乳)、食物过敏原(例如，牛奶蛋白、花生、坚果、海鲜、香料、防腐剂[例如，硝酸盐]、维生素[例如，维生素A和B]、酒精、咖啡因和谷氨酸钠)、金属和金属盐的过敏原(如铬、钴、金和镍及其盐)、植物过敏原(如秘鲁香脂和漆酚[例如，毒常春藤、毒橡树和漆树])、化学刺激物(如酸、碱、金属加工液、溶剂、表面活性剂、洗涤剂、肥皂、清洁用品、化妆品、香水、除臭剂、止汗剂、食用香精、香料、防腐剂[例如，甲醛和对羟基苯甲酸酯类]、单体和聚合物[例如，丙烯酸树脂、环氧树脂、环氧乙烷、乳胶和漆]、油[例如，煤油])、织物(如羊毛)、植物刺激物(如烷基间苯二酚[例如，红花银桦(Grevilleabanksii)、银桦(Grevillea“RobynGordon”)和银杏(Gingkobiloba)])以及物理刺激物(如水[例如，aquadynia和水源性瘙痒)、来自空调的低湿度、和低温)；

药物/药物疗法引起的瘙痒，包括但不限于：氯喹、羟乙基纤维素、羟乙基淀粉、血管紧张素转换酶抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇)、抗生素(如异烟肼、新霉素、青霉素、磺胺类药物和万古霉素)，抗真菌药物(如氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑和酮康唑)、神经镇静药/抗精神病药物(如酚噻嗪类)，抗心律失常药物(如胺碘酮与奎尼丁)、化疗药、利尿药(如氢氯噻嗪)、他汀类药物(如辛伐他汀)、和激活组胺H₁受体或引起组胺释放的药物(如阿片)；以及

妊娠相关的病况，包括但不限于：妊娠性类天疱疮、疱疹样脓疱病、妊娠期肝内胆汁淤积症(妊娠瘙痒)、妊娠多形疹、妊娠痒疹、妊娠瘙痒性毛囊炎和妊娠瘙痒性荨麻疹样丘疹及斑块。

一种或多种另外的止痒剂可任选地与司洛匹坦组合用于治疗瘙痒(包括急性和慢性瘙痒)。止痒剂的实例包括但不限于：

抗组胺剂，包括但不限于：抑制组胺H₁受体活动的抗组胺剂(例如，阿伐斯汀、安他唑啉、氮卓斯汀、比拉斯汀，溴苯那敏、布克利嗪、溴苯海拉明、卡比沙明、西替利嗪，氯丙嗪，赛克利嗪、扑尔敏、氯苯海拉明、斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多虑平、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、羟嗪、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、吡拉明、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、喹硫平、卢帕他定、曲比那敏和曲普利啶)以及抑制组胺H₄受体活动的抗组胺剂(如噻普酰胺、JNJ7777120和VUF-6002)以及它们的类似物和衍生物；

血清素受体拮抗剂，包括但不限于：5-HT₂受体拮抗剂(如氯氮平、赛庚啶、酮色林、苯噻啶、喹硫平)和5-HT₃受体拮抗剂(例如，阿洛司琼、西兰司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼)以及它们的类似物和衍生物；

神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，包括但不限于：阿瑞吡坦、卡索吡坦(GW679769)、达匹坦、依洛匹坦、福沙吡坦、拉奈匹坦(LY-303870)、maropitant、netupitant、nolpitant、奥维匹坦、罗拉吡坦、维替匹坦、沃氟匹坦、AV-818、BIIF1149CL、CP122，721、DNK-333、GSK-424887、L-733060、L-759274、LY-686017、M516102和TA-5538以及它们的类似物和衍生物；

阿片受体拮抗剂，包括但不限于：布托啡诺、cyprodime、利瓦洛凡(酒石酸烯丙左吗喃或丙烯羟吗啡烷)、纳布啡、烯丙吗啡(烯丙吗啡或纳洛芬)、纳洛酮、naloxol、纳美芬、纳曲酮(如纳曲酮1％霜剂)和纳曲醇以及它们的类似物和衍生物；

阿片受体激动剂，包括但不限于：选择性κ阿片受体激动剂(如阿西马多林、布马佐辛、强啡肽、依那朵林、酮唑辛、纳呋拉啡、salvinorinA、2-甲氧甲基salvinorinB、2-乙氧甲基salvinorinB、2-氟乙氧甲基salvinorinB、舒芬太尼、替氟朵、BRL-52537、FE200665、GR-89696、HZ-2、ICI-199，441、ICI-204，448、LPK-26、U-50488和U-69，593)以及它们的类似物和衍生物；

Janus激酶(JAK)抑制剂，包括但不限于：JAK1抑制剂(例如，GLPG0634和GSK2586184)、JAK2抑制剂(例如，lestaurtinib、pacritinib、CYT387和TG101348)、JAK1/JAK2抑制剂(例如，baricitinib和卢索替尼)和JAK3抑制剂(例如，托法替尼)以及它们的类似物和衍生物；

免疫调节剂和免疫抑制剂，包括但不限于沙利度胺、抗代谢药(例如，抗叶酸剂如氨甲喋呤)和钙调磷酸酶抑制剂(如环孢菌素[环孢菌素]、吡美莫司和他克莫司)以及它们的类似物和衍生物；

抗抑郁药，包括但不限于：三环类抗抑郁药(例如，阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、二苯噻庚英[度硫平]、多虑平和美利曲辛)、四环类抗抑郁药(例如，阿莫沙平，麦普替林、马吲哚、米安色林、米氮平和司普替林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，西酞普兰、达泊西汀、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如，比西发定、度洛西汀、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、文拉法辛、去甲文拉法辛和SEP-227162)以及它们的类似物和衍生物；

抗惊厥药，包括但不限于：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和丙戊酸及其盐类(例如，丙戊酸钠)以及它们的类似物和衍生物；

皮质类固醇，包括但不限于：氢化可的松类(例如，可的松及其衍生物[例如，醋酸可的松]、氢化可的松及其衍生物[例如，醋酸氢化可的松、17-醋丙酸氢化可的松、17-丁丙酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松]、泼尼松龙、甲泼尼龙及其衍生物[例如，醋丙酸甲泼尼龙]、强的松和替可的松及其衍生物[例如，替可的松匹伐酯])、倍他米松类(例如，倍他米松及其衍生物[例如，二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠和戊酸倍他米松]、地塞米及其松衍生物[例如，地塞米松磷酸钠]和氟考龙及其衍生物[例如，己酸氟考龙和特戊酸氟考龙])、卤代类固醇(例如，阿氯米松及其衍生物[例如，二丙酸阿氯米松]、倍氯米松及其衍生物[例如，二丙酸倍氯米松]、氯倍他索及其衍生物[例如，17-丙酸氯倍他索]、氯倍他松及其衍生物[例如，17-丁酸氯倍他松]、去羟米松及其衍生物[例如，醋酸去羟米松]、二氟拉松及其衍生物[例如，二醋酸二氟拉松]、二氟可龙及其衍生物[例如，戊酸二氟可龙]、氟泼尼定及其衍生物[例如，醋酸氟泼尼定]、氟替卡松及其衍生物[例如，丙酸氟替卡松]、卤倍他索[乌倍他索]及其衍生物[例如，丙酸卤倍他索]、卤米松及其衍生物[例如，醋酸卤米松]和莫米松及其衍生物[例如，糠酸莫米松])、丙酮化合物及有关物质(例如，安西缩松、布地奈德、环索奈德、地奈德、醋酸氟轻松、肤轻松(fluocinoloneacetonide)、氟氢缩松(flurandrenolide[flurandrenolone或fludroxycortide])、哈西奈德、曲安奈德和曲安西龙醇(triamcinolonealcohol))和碳酸酯(例如，泼尼卡酯)以及它们的类似物和衍生物；

局部麻醉剂，包括但不限于：酰胺类(如阿替卡因、布比卡因、可卡因[地布卡因]、依替卡因、布比卡因、利多卡因[例如，利多卡因2.5-5％霜剂]、丙胺卡因[例如，丙胺卡因2.5％霜剂]、EMLA[利多卡因2.5％/丙胺卡因2.5％霜剂]、甲哌卡因、罗哌卡因和美索卡因)、酯类(如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因[拉罗卡因]、哔哌卡因、普鲁卡因[奴佛卡因]、丙美卡因，丙氧卡因、斯妥伐因和四卡因[丁卡因])、醚类(例如，聚多卡醇[例如，聚多卡醇3％泡沫]和普莫卡因[丙吗卡因][例如，丙吗卡因1％霜剂])和自然衍生的局部麻醉剂(例如，可卡因、丁香酚、薄荷醇、石房蛤毒素、新石房蛤毒素和河豚毒素)以及它们的类似物和衍生物；

抗刺激药和冷却剂，包括但不限于：辣椒素、樟脑、薄荷油、薄荷醇(如薄荷醇1-3％霜剂)、和苯酚(例如，在炉甘石洗剂中)以及它们的类似物和衍生物；

湿润剂，包括但不限于：水性保湿剂、含酸(例如，乳酸)的低pH值保湿剂和含有吸引和保留水分的湿润剂(如甘油、山梨醇、乳酸、尿素、透明质酸和其盐)的保湿剂、防止蒸发的密闭剂{如油(如矿物油、有机硅油[例如，二甲基硅油])和石油凝胶(矿脂)}和/或提供部分水化和吸收的软化剂(如油、蜡[例如，羊毛脂和石蜡]、脂质[例如，磷脂、神经酰胺、甘油三酯、乙二醇硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、脂肪酸和角鲨烯]和甾醇[例如，胆固醇和植物甾醇])以及它们的类似物和衍生物；以及

其它种类的止痒剂，包括但不限于：S-腺苷甲硫氨酸、肉毒毒素(如肉毒杆菌毒素A型和B型)、维生素D及其类似物和衍生物(例如，骨化三醇和卡泊三醇[卡泊三醇(calcipotriene)])、非甾体类抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、大麻素受体激动剂(例如，CB₂激动剂，如十六酰胺乙醇)、细胞因子抑制剂(例如，针对白细胞介素如IL-31的抗体)、前列腺素D₂受体的(DP₁)拮抗剂和/或在Th₂细胞上表达的化学引诱物受体的同源分子(CRTH2)(例如，TS-022)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，PDE4抑制剂，如阿普斯特)、蛋白酶激活受体2(PAR2)拮抗剂(例如，GB83)、瞬时受体电位辣椒素(vanilloid)(TRPV)拮抗剂(例如，TRPVl拮抗剂，如辣椒平和SB-705498)、神经营养酪氨酸激酶受体抑制剂(例如，TrkA抑制剂，如CT327)、抗微生物剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生物剂，如克罗米酚和利福平[利福平])、胆汁吸收减少或胆汁螯合剂(如熊去氧胆酸[熊去氧胆酸])、紫外辐射(如紫外线A和B)和治疗瘙痒相关病况的的潜在原因的治疗剂以及它们的类似物和衍生物。

如果需要(例如，用于在白天缓解瘙痒)，可使用无镇静作用的止痒剂。例如，第二代和第三代抗组胺剂被设计为无镇静作用或相比第一代抗组胺剂镇静作用较弱。第二代和第三代抗组胺剂的非限制性实例包括：阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、奎非那定、卢帕他定和特非那定。

在一些实施方案中，将具有适中或中等功效的皮质类固醇与司洛匹坦组合用于治疗瘙痒相关的病况。具有适中或中等功效的皮质类固醇的实例包括：7-组美国分类体系下的III、IV和V组皮质类固醇以及4-类欧洲分类体系下的II类皮质类固醇，包括但不限于：安西缩松0.1％(例如，霜剂)、二丙酸倍他米松0.05％(例如，霜剂/软膏)、戊酸倍他米松0.1％(例如，霜剂/软膏)、丁酸氯倍他松0.05％(例如，霜剂)、地奈德0.05％(例如，霜剂/软膏和霜剂/软膏)、氟轻松0.01-0.2％(例如，霜剂/软膏和霜剂)、氟氢缩松0.05％(例如，条带)、丙酸氟替卡松0.005％(例如，软膏)、丙酸氟替卡松0.05％(例如，霜剂)、卤米松0.05％(例如，霜剂)、丁酸氢化可的松0.1％(例如，霜剂/软膏)、戊酸氢化可的松0.2％(例如，霜剂/软膏)、糠酸莫米松0.1％(例如，霜剂/软膏)、曲安奈德0.025-0.5％(例如，霜剂/软膏、霜剂/软膏、霜剂和KC霜剂/软膏)和双乙酸呋曲安奈德0.5％(例如，霜剂/软膏)；

可向患有瘙痒的主体施用与司洛匹坦同时施用(例如，在含司洛匹坦的同一组合物中，或在单独的组合物中)或序贯施用(之前或之后)的任选的另外的止痒剂。司洛匹坦和所述任选的另外的止痒剂可以在任何合适模式中独立施用，包括但不限于：口服、局部(例如，皮肤/外表皮、经皮、经粘膜、透粘膜、鼻内[例如，通过鼻腔喷雾或滴剂]、经眼(opthalmically)[例如，通过滴眼液]、经肺[例如，经吸入]、颊面、舌下、直肠和阴道)，通过注射或输注(例如，胃肠外，包括肌内、皮下、皮内、静脉内/血管内以及鞘内)以及通过植入(例如，皮下和肌内)。在一些实施方案中，如果瘙痒是局部性的，则局部(例如，皮肤)施用止痒剂，而如果瘙痒分布广泛(普遍的)或有全身性成因，则全身施用(例如，口服或静脉内)止痒剂。在某些实施方案中，口服施用司洛匹坦和/或所述任选的另外的止痒剂。在其它实施方案中，局部施用(例如，皮肤、粘膜、颊面或舌下)司洛匹坦和/或所述任选的另外的止痒剂。

司洛匹坦和所述任选的另外的止痒剂可以任何合适的频率独立施用，包括但不限于：每天(一次、两次、三次或更多次/天)、每两天、每周两次、每周三次、每周、每两周、每三周、每个月、每两个月以及每三个月。给药频率可取决于，例如，所选用的给药模式。例如，司洛匹坦的皮肤制剂和/或所述任选的另外的止痒剂的皮肤制剂可以一天两次、三次或四次，应用于主体的皮肤。在一些实施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在某些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用司洛匹坦。

局部剂型的实例包括但不限于：霜剂、软膏、凝胶、擦剂、洗剂、栓剂(例如，直肠和阴道栓剂)、颊面和舌下片剂与丸剂、喷雾(例如，皮肤和鼻腔喷雾)以及滴剂(例如，滴眼液、滴鼻液和滴耳液)。口服剂型的非限制性实例包括：固体剂型(例如，扁囊剂、胶囊和片剂)和液体剂型(例如，水性液体和/或非水性液体中的溶液或悬浮液，以及水包油液体乳状液或油包水液体乳状液)。在注射用制剂的非限制性实例中，所述制剂为溶液的形式并且包含止痒剂(例如，局部麻醉剂)、媒介物(例如，水基媒介物或无菌水)、缓冲剂、还原剂/抗氧化剂(例如，焦亚硫酸钠，如果使用肾上腺素作为血管收缩剂)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯)以及任选血管收缩剂(例如，肾上腺素)以通过收缩血管，从而在延长的持续时间内浓缩所述止痒剂并增加所述止痒剂的最大剂量，以此来增加所述止痒剂药效的持续时间。

表4提供了采用司洛匹坦和一种或多种另外的止痒剂的组合疗法的非限制性实例，所述组合疗法用于治疗与各种病症相关的瘙痒。表4还示出了用于治疗所述病况的潜在成因的其它治疗剂。

表4：

司洛匹坦作为安眠药的用途

本发明还涵盖司洛匹坦作为安眠药(sleepaid)的用途。因此，本发明提供帮助睡眠的方法，包括向患有睡眠问题或障碍的主体施用有效量的司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。任选地，还可向主体施用另外的睡眠辅助药剂。

司洛匹坦可帮助患有睡眠障碍或一般性睡眠问题的主体睡眠。作为安眠药，司洛匹坦可具有镇静效果(缓解烦躁、焦虑或兴奋)和/或催眠效果(引起、维持和/或延长睡眠)。

可能由司洛匹坦缓解的睡眠障碍的实例包括但不限于：失眠(包括原发性和继发性失眠以及短暂的、急性和慢性失眠)、昏睡病(非洲锥虫病)、昼夜节律睡眠障碍(例如，晚期睡眠相位紊乱[ASPD]、睡眠相位后移综合征[DSPD]、不规律的睡眠觉醒节律、非24小时睡眠觉醒障碍、时差和轮班工作睡眠障碍[SWSD])、异态睡眠(例如，磨牙症、快速眼动睡眠行为障碍[RBD]、周期性肢体运动障碍[PLMD或夜间肌阵挛]、不宁腿综合征[RLS]、睡眠麻痹、爆炸头综合症、夜惊[夜惊(nightterror)或夜惊(Pavornocturnus)]、夜尿、夜间进食综合征、梦话[梦呓]、梦游[梦行症]和睡眠恐惧症)；以及呼吸相关的睡眠障碍(如睡眠呼吸暂停[包括中央、阻塞性和混合性睡眠呼吸暂停]、低通气综合征、睡眠相关的通气不足、打鼾和上气道阻力综合征)。

在主体想睡觉时(例如，夜间或临睡时)施用司洛匹坦用作安眠药。施用有效量的司洛匹坦以帮助睡眠。所述有效量可取决于各种因素，包括：施用模式；主体的年龄、体重、身体状况、性别和膳食；睡眠问题的严重程度；以及主体对治疗的反应。在某些实施方案中，作为安眠药的司洛匹坦的剂量为约0.1-500mg或约0.25-400mg或约0.5-300mg或约1-200mg或约2.5-100mg或约5-50mg，或主治医生认为适当的量。可施用单个剂量或多个剂量的司洛匹坦以帮助睡眠。在另外的实施方案中，用于帮助睡眠的司洛匹坦的剂量为约0.01-10mg/kg、0.025-7.5mg/kg、0.05-5mg/kg、0.075-2.5mg/kg或0.1-1mg/kg体重，或主治医生认为适当的量。

司洛匹坦可经任何合适的途径施用。司洛匹坦可能的施用途径包括但不限于：口服、肠外(包括肌内、皮下、皮内、静脉内、动脉内、髓内和鞘内)、腹膜内和局部(包括皮肤/外表皮、经皮、粘膜、经粘膜、鼻内[例如，通过鼻腔喷雾或滴鼻液]、眼内[例如，通过滴眼液]、肺内[例如，经吸入]、颊面、舌下、直肠和阴道)。在某些实施方案中，口服施用司洛匹坦。

在其它实施方案中，司洛匹坦通过颊面或舌下片剂或丸剂局部施用。所述颊面或舌下片剂或丸剂可被设计成以提供司洛匹坦的更快释放从而更迅速地将其纳入全身循环。除治疗有效量的司洛匹坦以外，所述颊侧或舌下片剂或丸剂可以包含合适的赋形剂，包括但不限于填充剂与稀释剂的任何组合(例如，甘露醇和山梨醇)、结合剂(例如，碳酸钠)、润湿剂(例如，碳酸钠)、崩解剂(例如，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如，二氧化硅[包括二氧化硅胶体]和硬脂酰富马酸钠)、稳定剂(例如，碳酸氢钠)、矫味剂(例如，薄荷味)、甜味剂(例如，三氯蔗糖)以及染色剂(例如，氧化铁黄)。可受益于安眠药的颊面或舌下片剂或丸剂的患者群体的非限制性实例是那些过早醒来并难以再次入睡的患者。

在一些实施方案中，将(一种或多种)另外的睡眠辅助药剂与司洛匹坦组合施用以帮助睡眠。所述另外的睡眠辅助药剂可以与施用司洛匹坦同时施用或序贯施用(之前或之后)。如果与司洛匹坦同时施用，所述另外的睡眠辅助药剂可被包含在含司洛匹坦的同一组合物中，或是单独的组合物中。使用司洛匹坦可减少另外的睡眠辅助药剂原本所需的剂量和/或治疗长度，并从而最小化或避免所述另外的睡眠辅助药剂的任何不良反应(例如，依赖性或成瘾性)。

所述另外的睡眠辅助药剂可视其催眠性能或其治疗睡眠障碍或睡眠障碍的潜在成因的能力(例如，压力、焦虑、抑郁或神经状况)来选择。在一些实施方案中，所述另外的睡眠辅助药剂选自：催眠药、镇静剂、抗焦虑药、安定药以及抗抑郁药。具体的睡眠辅助药剂可具有落入多个类别(例如，苯二氮类药物在较低剂量时可具有镇静或抗焦虑效果，而在较高剂量时可具有催眠效果)的药效。在另外的实施方案中，所述另外的睡眠辅助药剂选自：

抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(例如，阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪、地昔帕明、二苯噻庚英[度硫平]、多虑平、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪)、四环类抗抑郁药(例如，阿莫沙平、麦普替林、马吲哚、米安色林、米氮平和司普替林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，西酞普兰、达泊西汀、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI，如依托哌酮、洛吡哌唑、lubazodone、美吡哌唑、奈法唑酮、曲唑酮)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，如比西发定、度洛西汀、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、文拉法辛、去甲文拉法辛和SEP-227162)和单胺氧化酶(MAO)抑制剂(包括选择性MAO-A抑制剂，如吗氯贝胺、吡吲哚[吡吲哚]和托洛沙酮[托洛沙酮])及其类似物和衍生物；)

抗精神病药，包括第一代(或典型的)抗精神病药(包括吩噻嗪[例如，氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪、培拉嗪、氰噻嗪、奋乃静、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、异丙嗪、硫丙拉嗪、硫利达嗪和三氟拉嗪]和噻吨[例如，氯哌噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨和氨砜噻吨])和第二代(或非典型)抗精神病药(例如，氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、洛沙平、阿莫沙平、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平、norquetiapine、利培酮、帕潘立酮、舍吲哚、曲米帕明、齐拉西酮和佐替平)以及它们的类似物和衍生物；

抑制组胺H₁受体活动的抗组胺剂，包括第一代抗组胺剂如阿利马嗪(异丁嗪)、安他唑啉，阿扎他啶、溴马秦、卡比沙明、氯丙嗪、氯马斯汀、氯西尼嗪、赛克利嗪、氯环嗪、赛庚啶、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、溴苯海拉明、氯苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、美克洛嗪、美吡拉敏[吡拉明]、甲地嗪、奥沙米特、苯茚胺、非尼拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、氟苯那敏、奥芬那君、苯托沙敏、异丙嗪、曲吡那敏和曲普利啶以及它们的类似物和衍生物；

苯二氮类药物，其通过正变构调节GABA_A受体来增强γ-氨基丁酸(GABA)对该受体的影响，如阿地唑仑、阿普唑仑、利眠宁、氯马唑仑、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑(一种苯二氮类似物)、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、氯普唑仑、劳拉西泮、氯羟安定、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑以及它们的类似物和衍生物；

非苯二氮类药物(也称为Z药物)，其为GABA_A受体的正变构调节剂，如β-咔啉类(如阿贝卡奈、吉多卡尔和ZK-93423)、环吡咯酮类(例如，帕戈隆、帕秦克隆、舒普罗酮、舒立克隆、佐匹克隆和右佐匹克隆)、咪唑并吡啶(例如，阿吡坦、奈可吡旦、沙立吡旦和唑吡坦)、吡唑并嘧啶(例如，地伐普隆、法西普隆、茚地普隆、lorediplon、奥西普隆、帕那普隆、他尼普隆和扎来普隆)和三唑并哒嗪(例如，CL-218872)以及它们的类似物和衍生物；

巴比妥类，其为GABA_A受体的正变构调节剂，如阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、烯丙苯巴比妥、巴比妥类、溴烯比妥、仲丁比妥、甲苯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠以及它们的类似物和衍生物；

GABA类似物，如加巴喷丁和普瑞巴林以及它们的类似物和衍生物；

褪黑激素受体(例如，MT₁和/或MT₂)激动剂，如褪黑激素、阿戈美拉汀、LY-156735、piromelatine、雷美尔通和他司美琼以及它们的类似物和衍生物；

食欲素受体(例如，OX₁和/或OX₂)拮抗剂，如almorexant、suvorexant、SB-334867、SB-408124、SB-649868、TCS-OX2-29和N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)氨基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(EMPA)以及它们的类似物和衍生物；

4-喹唑酮，如氟喹酮、氯喹酮、二丙喹酮、依他喹酮、mebroqualone、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮和硝基喹酮以及它们的类似物和衍生物；

阿片样物质(例如，用于疼痛相关的睡眠障碍)，如丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、美沙酮、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬，右丙氧芬、蒂巴因和曲马多以及它们的类似物和衍生物；

草本植物，如大麻(Cannabis)(包括大麻类，如大麻二酚[CBD]和四氢大麻酚[THC]、皮特尤里树(Duboisiahopwoodi)(皮特尤里树)、啤酒花(Humuluslupulus)(啤酒花)、贯叶连翘(Hypericumperforatum)(圣约翰草)、毒莴苣(Lactucavirosa)(毒莴苣)、薰衣草属(Lavandula)(薰衣草)、德国洋甘菊(Matricariachamomilla)(洋甘菊)、荆芥(Nepetacataria)(猫薄荷)、西番莲属(Passiflora)(西番莲)(例如，P.incarnata)、卡瓦胡椒(Pipermethysticum)(卡瓦胡椒)、Prostantherastriatiflora(条纹薄荷)、Sceletiumtortuosum(kanna)、黄芩属(Scutellaria)(黄芩)(例如，S.canescens、S.cordifolia、S.galericulata和S.lateriflora)、缬草(Valerianaofficinalis)(缬草)和睡茄(Withaniasomnifera)(ashwagandha)；以及

其他类型的物质，如S-腺苷基-L-半胱氨酸、L-色氨酸，L-精氨酸-L-天冬氨酸、δ睡眠诱导肽(DSIP)、水合氯醛、乙醇、2-甲基-2-丁醇、γ-羟丁酸(GHB)、格鲁米特、美托咪啶、右美托咪啶、异戊酸甲酯(伐力多)、S32212、α₂肾上腺素能激动剂(如可乐定)和碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺和托吡酯)以及它们的类似物和衍生物。

所述另外的睡眠辅助药剂还可视其治疗促使睡眠困难的病况的能力(例如，不正常的肢体运动或行为)来选择。例如，抗惊厥药可与司洛匹坦组合用于治疗睡眠异常，如不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍或夜间进食综合征。抗惊厥药的实例包括但不限于：卡马西平、加巴喷丁、普加巴林、丙戊酸及其盐类(例如，丙戊酸钠)以及其类似物和衍生物。

所述另外的睡眠辅助药剂可以任何合适的模式施用。在某些实施方案中，所述另外的睡眠辅助药剂为口服、颊面或舌下施用。

治疗施用与剂量

术语“施用(administrationof或administering)”化合物应当理解为以一定形式向需要治疗的个体提供本发明的化合物，所述形式可以治疗上有用的形式及治疗有效的量被引入所述个体的体内，包括但不限于口服剂型，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”慢性瘙痒均是指降低急性或慢性瘙痒症状的频率(包括将其整个消除)、避免急性或慢性瘙痒的发生和/或减轻急性或慢性瘙痒症状的严重程度。

术语“治疗有效量”是指足够量的本发明的化合物，在合适的组合物中并以合适的剂型用来治疗所关注的疾病病况。“治疗有效量”将随化合物、引发瘙痒的病况的严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而变化。

术语“负荷剂量”是指本发明的化合物或组合物的量，其常常大于后续剂量，出于建立药物治疗水平的目的而施用。更一般地说，负荷剂量是化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的量，其于显现(presentation)后一段时间但在一个或多个维持剂量开始前向患有瘙痒的患者施用。或者，负荷剂量是指一个或一系列剂量，其可在治疗开始时给予以使活性成分迅速达到目标浓度。

治疗瘙痒的本方法需要向有此类治疗需求的患者施用司洛匹坦或含有司洛匹坦的药物组合物。优选口服施用所述化合物和/或药物组合物。已知各种递送体系(例如，封装于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中)可用于施用司洛匹坦化合物和/或组合物。所述化合物和/或药物组合物可通过持续释放剂型来递送。

能有效治疗患者的瘙痒的司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的量将取决于病况的具体性质，并且可由本领域已知的标准临床技术确定。另外，可任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。任何具体个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括组合物的活性、年龄、体重、一般身心健康状况、遗传因素、环境影响、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄率以及所治疗的瘙痒的严重程度。

优选地，所述剂型适于一天三次、两次或一次向患者施用。更优选地，每天一次地施用治疗有效量。或者，可以隔天、每三天、每四天或一周一次给药。在一些实施方案中，遵循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在某些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用治疗有效量的司洛匹坦。

患者可在任何方便的时间给药。然而，可在临睡前服用一日剂量以使副作用(如头晕或嗜睡)最小化。在用于治疗瘙痒以外用途的人临床试验中，NK-1受体拮抗剂已被证明会引起嗜睡。例如，Ratti等人报道了在采用卡索吡坦治疗重度抑郁症的患者中，其嗜睡发生率是采用安慰剂的两倍之多(J.Clin.Psychopharmacol.，2011，31：727-733)。在类似的临床试验中也观察到嗜睡，该试验是测试NK-1受体拮抗剂L-759274作为抗抑郁药(M.S.Kramer等人，Neuropsychopharm.，2004，29：385-392)。因此，在本发明的一个实施方案中，于患者睡觉前施用司洛匹坦。

可以单独或与其它药物组合给药，并可持续有效治疗瘙痒所需的时间。例如，本发明的化合物可与另一种物质组合施用，所述另一种物质对速激肽具有互补作用，而对本发明的P物质具有抑制作用。适当的化合物包括其它NK-1受体拮抗剂如，但不限于，卡索吡坦(GW679769)、L-759274、L-733060、CP122721、BIIF1149CL、DNK333、M516102、依洛匹坦、罗拉吡坦、奥维匹坦、LY-686017、拉奈匹坦(LY-303870)、maropitant、维替匹坦、沃氟匹坦、阿瑞吡坦、福沙吡坦、AV-818和TA-5538。

本发明的化合物用于口服施用的剂量范围可以施用的药量/时段来表述。一定量的活性成分可以根据上述因素适当地以一天一次或多次给药。例如，可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次或更多次给予。合适的剂量范围为约0.1mg至约30mg，并且优选地，约1mg至约7.5mg。合适的剂量通常为一天一次或多次0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、100mg或200mg。优选地，一天一次施用0.25mg、1mg或5mg的剂量。

或者，用于口服施用的本发明的化合物的合适的剂量范围通常为约0.001mg至约500mg药物/千克体重、优选约0.1mg至约200mg药物/千克体重、并更优选约1至约100mg/kg体重/天。可以由本领域技术人员已知的方法容易地确定剂量范围。活性成分的量(例如其可以与载体材料组合以生成单个剂型)将随所治疗的患者和具体的施用模式而变化。单位剂型通常将包含约0.25mg至约500mg的活性成分。

在需要活性药物持续更长时间的情况下，例如但不限于，在治疗慢性瘙痒时，采用这样的给药时间表，其中在施用负荷剂量后，如本领域技术人员确定适当的，施用(i)一个或多个第二负荷剂量，以及一个(或多个)维持剂量，或(ii)一个或多个维持剂量，不施用第二负荷剂量。所述负荷与维持剂量的施用时间表可基于具体患者的个体需求而定。在本发明的一个实施方案中，施用一个负荷剂量，然后在适当的间隔后(如一天后)施用治疗有效的维持剂量。在另一个实施方案中，于第1天施用负荷剂量，第2天施用第二负荷剂量，并在第3天及之后的治疗持续时期施用维持剂量。负荷剂量可以是维持剂量的五倍、四倍、三倍或两倍。优选地，负荷剂量为维持剂量的三倍。可以任何合适的模式(例如，口服)施用所述活性药物。

确定疗效

可在本领域技术人员已知的瘙痒实验动物模型中测试本发明组合物的有效性。例如，各种小鼠模型已被用于评价对瘙痒的治疗。Tsukumo等人描述了一个模型，其中在BALB/c小鼠中4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(噁唑酮)诱导具有相关瘙痒反应的慢性皮炎，其可用于确定止痒治疗是否有效(J.Pharmacol.Sci.，2010，113：255-262)。Costa等人报道了类似模型，其中Phoneutrianigriventer蜘蛛毒液被用作瘙痒诱导物(Vascul.Pharmacol.，2006，45(4)：209-14)。类似地，Ohmura等人使用苦基氯在NC/Nga小鼠中刺激抓挠行为(Eur.J.Pharmacol.，2004；491：191-194)。基本上，采用刺激剂在受试动物中诱发瘙痒，施用测试化合物或安慰剂，并在受控制的情况下观察动物。使用标准统计技术对抓挠行为进行定量和分析。如果持续的或严重的抓挠得到抑制，则认为测试化合物是有效的。

本发明的方法和组合物在治疗急性和慢性瘙痒中的功效还可以任选地在遵循美国食品药品管理局(FDA)所规定的适当标准与道德准则情况下所进行的人临床试验中得到评价。当药物的总体安全性由在健康志愿者中进行的I期临床试验所确定后，在具有治疗的病况的患者中进行评估该药物的安全性与功效的II期试验。通常，此类试验是双盲并安慰剂对照的，并且可以是剂量范围的(dose-ranging)。通过研究不同群体和不同剂量以及通过将该药物与其它药物组合使用，在III期研究中收集更多有关安全性和有效性的信息。

由于瘙痒的改善经受患者的个人知觉，所以很难以典型的临床终点来评价。然而，已经创建了两种标准化的评估工具并可用于证实本发明的实用性的临床试验。视觉模拟评分(VAS)是评价瘙痒强度最常用的工具(N.Q.Phan等人，ActaDerm.Venereol.，2012；92：502-507)。VAS是有着100-mm水平线的图形工具，其左端标记为“无症状”而右端标记为“可想到的最坏症状”。患者被要求在对应于症状强度的点上画一条竖线以标示水平刻度。以毫米计测量从左端到患者所作竖直标记的长度。百分之一的分隔被认为是足够灵敏的(R.C.Aitken，Proc.R.Soc.Med.，1969，62：989993)。可使用本领域技术人员已知的标准统计技术分析该结果。

除VAS以外，皮肤病生活质量指数(DLQI)可用于评价慢性瘙痒治疗的功效。DLQI，一种皮肤病生活质量的自填式一般性问卷，最初由UniversityHospitalofWales的一家皮肤病诊所开发并发表(A.Y.Finlay与G.K.Khan，Clin.Exper.Derm.，1994，19：210-216)。独立研究已经证实DLQI是一种用于评估皮肤病患者生活质量的简单有效的方法(H.B.Hahn等人，J.Am.Acad.Dermatol.，2001，45(1)：44-8)。这份简单的、十个问题确认的问卷的现行版，连同使用和打分说明，可得自SchoolofMedicine，CardiffUniversity，Wales，UK(万维网URLdermatology.org.uk/quality/)。

以举例说明而非限制的方式提供以下实施例。

实施例

以下实施例中所有非活性药物成分均符合美国药典和美国药品集的规定并根据USP/NF纲要中所指明的各成分的专题进行测试和释放。

实施例1.制备司洛匹坦片剂

司洛匹坦，3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(化合物1)可被配制成片剂用于口服使用。表1示出了示范性剂量的定性/定量组成。在药物开发过程中，赋形剂的量可发生微小变化(+/-10％)。

表1

0.25、1和5mg的片剂效力被制备成压片制剂。片剂制造方法对所有提出的效力是一样的。该方法由以下步骤组成：1)将化合物1、甘露醇以及月桂基硫酸钠混合；2)将剩下的甘露醇加入搅拌机并混合；3)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅加入包含以上混合物的搅拌机以完成混合并将混合物去聚集(如有必要)；4)使用之前已经过筛选(如有必要)的硬脂酸镁润滑该混合物；5)碾压和研磨经过润滑的混合物，然后用之前已经过筛选(如有必要)的硬脂酸镁润滑；以及6)然后将该混合物压制成适当重量的片剂。

实施例2.制备司洛匹坦胶囊

司洛匹坦(化合物1)还可作为装满液体的胶囊被供应给诊所。表2示出了示范性剂量的定性/定量组成。在药物开发过程中，赋形剂的量可发生微小变化(+/-10％)。

表2

*胶囊由Capsugel(Morristown，NJ)提供并含有明胶和二氧化钛

**空胶囊外壳的大致重量

***密封胶囊外壳所需的

通过将药物溶解在甘油单酯和甘油二酯中来制备所述制剂。此外，加入0.1重量％的丁基化羟基苯甲醚作为抗氧化剂。将初始胶囊强度分配到硬明胶胶囊中并喷洒1∶1(重量/重量)的水：乙醇溶液进行密封。将后续效力(包括0.25、1和4mg)分配到硬明胶胶囊中并用明胶/聚山梨醇酯80条带密封。以类似方式制备对应的安慰剂制剂，但不添加药物和抗氧化剂。

胶囊制造方法对所有效力是一样的。该方法由以下步骤组成：1)在40℃熔化甘油单酯和甘油二酯赋形剂(如有必要)；2)将所述甘油单酯和甘油二酯加入适当尺寸、夹套的容器中并开始混合；3)将丁基化羟基苯甲醚加入所述甘油单酯和甘油二酯并混合直至溶解(最少10min)；4)将化合物1缓慢加入到该混合物中并混合直至溶解(视觉确认)；5)将该溶液填充至硬明胶胶囊中；6)用明胶和聚山梨醇酯80的混合物密封该填充好的胶囊；7)让密封好的胶囊干燥过夜并然后目视检查胶囊有无泄漏；8)将可用的胶囊称重分拣(如有必要)；以及9)然后将成品用适合的容器包装。

实施例3.司洛匹坦在慢性瘙痒中的临床研究

根据ICH的良好临床实践的指导方针、美国联邦法规、健康保险携带与责任法案(HIPAA)以及任何地方性监管要求，进行测试三种剂量的司洛匹坦在治疗慢性瘙痒中的功效的良好可控的人临床试验。该研究为II期的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、多中心试验，设计用于在患有慢性瘙痒的患者中测试司洛匹坦的若干剂量相对于安慰剂的有效性和安全性。该研究的患者群体包括成年人、男性或女性、18至72岁。所述患者必须之前被确诊患有由任何病因(除了尿毒症、肝衰竭、癌症或癌症治疗)引起的慢性瘙痒，所述慢性瘙痒被定义为瘙痒大于6周并且VAS分数大于7。

让患者随机接受安慰剂或活性剂的三种剂量中的一种。患者在总共的2至8周内每日一次口服活性药物或安慰剂。每位主体的最长研究持续时间为大约14周，并且包括最长达2周的筛选期、2-8周的治疗期以及最长达4周的随访期。该研究的参数汇总于表3中。

表3

可进行依据相似设计的额外的临床试验以测试活性成分的不同剂量水平或区分最佳剂量或给药时间表。另外，药物在特定群体(如老人、儿童或患有尿毒症、肝衰竭、癌症的患者或正接受癌症治疗的患者)中的效力可在以相似方式实施的额外的临床试验中得到确定。

实施例4.包含司洛匹坦的局部制剂

表5示出了各种包含司洛匹坦的局部制剂。所述制剂包含Vanicream^TMMoisturizingSkinCream(“VM”)、Vanicream^TMLiteLotion(“VLL”)或HealingOintment(“AP”，来自Eucerin)作为基质(base)或载体。VM和VLL是水包油乳状液，而AP具有油基质。在乙醇(EtOH)中的无基质司洛匹坦(化合物1或“Cpd1”)原液是通过以下制备的：将无基质司洛匹坦最大限度地溶解于乙醇中并然后通过具有0.02微米孔径的25无机过滤器过滤所得溶液。无基质司洛匹坦在乙醇中的最大溶解度为64.5mg/gEtOH或6.45％w/w。为制备局部制剂，将所述司洛匹坦/乙醇原液加入包含特定量基质的配衡管中直至所得混合物称重为25.0g。使用振动台用力混合该混合物2分钟并然后缓慢旋转4天。对于“C”制剂而言，加入不含司洛匹坦的乙醇使得“B”和“C”制剂将含有相同量的基质和乙醇。

表5

AP被确定为不适合用作包含司洛匹坦的乙醇溶液的基质，因为乙醇不溶于该基质。在与15.5％乙醇混合4天后，VM基质在15x显微放大下显得稳定/无变化。在与15.5％乙醇混合4天后，VLL基质在15x显微放大下显示出一些层状结构的聚集，但该基质的整体变化甚微。可例如，针对司洛匹坦的皮肤渗透，来测试VM和VLL制剂。

实施例5.局部制剂中司洛匹坦的体外皮肤渗透

用于体外皮肤渗透研究的局部制剂A-D示于表6中。在实施例4中描述了制剂A-D的基质“VM”和“VLL”。根据实施例4中所述的程序制备了制剂A-D。

表6

使用Franz扩散池评价了局部制剂A-D中司洛匹坦的体外皮肤渗透。图2说明了Franz扩散池。设置具有4.15cm²圆形渗透面积和19mL接收室体积的Franz扩散池以及用于将温度保持在37℃的热调节外水夹套。所述接收室填充有包含10％乙醇与1％80的19mL1×PBS(pH7.5)。溶解度测试表明：在37℃温育1小时后，司洛匹坦在0.5、5和50ug/mL的浓度下保持可溶于此溶液中。如果未使用80，司洛匹坦的溶解度显著降低，而如果未使用乙醇，司洛匹坦的溶解度略有下降。

人皮肤经预处理去除所有的皮下脂肪并在使用前用70％乙醇清洗。通过目视检查确保所述皮肤没有任何表面不规则或小洞并将其等分成四片。将所述皮肤角质层面朝上固定在所述接收室上。将约100mg局部制剂A、B、C或D应用于皮肤上(实际重量：A，103.8mg；B，101.3mg；C，103.2mg；以及D，103.8mg)，然后盖上封口膜以避免蒸发。

在0.5、1、2、4、6、18和22小时，通过Franz扩散池的取样口抽取约0.5mL溶液。在每次取样后，向所述接收室补充等体积的新鲜扩散缓冲液。在实验结束时(经过22小时温育)，用甲醇擦净所述皮肤，并对经制剂处理过的区域进行称重并冷冻用于冰冻切片。

所有的样品在LC-MS/MS分析前均通过固相萃取(SPE)处理。简而言之，具有30mg吸附剂质量/1mL体积的Strata-X33um聚合物反相柱(Phenomenex)经1mL甲醇调节并用1mL水平衡。将300uL样品上样到该柱，然后用1mL30％甲醇清洗。用乙腈中的2％甲酸来洗脱司洛匹坦。该样品然后通过氮气吹干而浓缩并重悬浮于50uL50％甲醇中。首先通过向扩散缓冲液中掺入已知浓度的司洛匹坦来生成工作标准品，然后使用同样的SPE方法对其进行处理。达到0.1ng/mL的灵敏度。通过与标准品比对来确定得自制剂A-D的样品中司洛匹坦的浓度。正如所预期的，在得自局部制剂A和D的样品中，未检测到司洛匹坦。图3示出了在0.5、1、2、4、6、18和22小时处，从局部制剂B和C向接收室的司洛匹坦的累积释放。经过初始滞后，于6小时在接收室中由LC-MS/MS检测到司洛匹坦。图3表明在此项体外研究中，相比局部制剂C，局部制剂B导致了司洛匹坦经皮肤更强的渗透。

在实验结束时确定保留在皮肤中的司洛匹坦的量。擦拭所述皮肤并用甲醇清洗。用恒冷箱将经制剂处理过的区域切成25um的水平切片。将每10份切片合并置于Eppendorf管中，称重并用两倍体积的1mg/mL释放酶在37℃消化1小时。用探头超声波破碎仪令消化后的皮肤切片进一步均质化。向25uL所述皮肤匀浆中加入25uL50％甲醇和100uL乙腈/甲醇以提取司洛匹坦。对于掺入的标准品而言，向25uL空白皮肤匀浆中加入溶于50％甲醇中的25uL司洛匹坦溶液(从5ng/mL至5000ng/mL)，然后加入100uL乙腈/甲醇。提取出的司洛匹坦由LC-MS/MS定量。图4示出了实验结束时保留在皮肤中的司洛匹坦(在图4中称为“VPD737”)的量。每根柱表示在250um皮肤层中，ug司洛匹坦/g皮肤。对于局部制剂B和C各自而言，所述柱从左到右表示保留在皮肤层(从角质层到真皮)中的司洛匹坦的量。

实施例6.代表性的包含司洛匹坦的局部制剂

表7提供了局部制剂的非限制性实例，所述制剂可由司洛匹坦或其盐、溶剂合物或多晶型物以及任选另外的治疗剂制备。

表7

本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被明确并单独指明通过引用并入。

由上述内容应当理解，尽管出于说明目的在本文中已对本发明的特定实施方案进行了描述，仍然可在不偏离本发明的精神和范围的情况下做出各种修改。因此，本发明不受除所附权利要求书之外的限制。

Claims (31)

1.治疗有此类治疗需求的患者中的瘙痒的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(司洛匹坦)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含一天一次或多次0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的剂量。

3.根据权利要求2的方法，其中所述治疗有效量包含一天一次0.25mg、1mg或5mg的剂量。

4.根据权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含约0.1mg至约30mg或约1mg至约7.5mg的剂量。

5.根据权利要求1的方法，其中所述治疗有效量以片剂的形式口服施用。

6.根据权利要求1的方法，其中一天一次于睡前施用所述治疗有效量。

7.根据权利要求1的方法，其中所述治疗有效量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。

8.治疗瘙痒的方法，所述方法包括根据时间表向有此类治疗需求的患者施用3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(司洛匹坦)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，所述时间表包括：

a)首先施用至少一个负荷剂量；和

b)其次施用至少一个治疗有效的维持剂量。

9.根据权利要求8的方法，其中所述负荷剂量为所述维持剂量的五倍、四倍、三倍或两倍。

10.根据权利要求9的方法，其中所述负荷剂量为所述维持剂量的三倍。

11.根据权利要求8的方法，其中在第1天施用所述负荷剂量并在第2天及之后施用所述维持剂量。

12.根据权利要求8的方法，其中在睡前施用所述负荷剂量与所述维持剂量。

13.根据权利要求8的方法，其还包括在施用所述维持剂量前施用第二负荷剂量。

14.根据权利要求13的方法，其中所述负荷剂量为所述维持剂量的三倍，而所述第二负荷剂量为所述维持剂量的两倍。

15.根据权利要求8的方法，其中所述治疗有效的维持剂量为一天一次或多次施用的0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。

16.根据权利要求15的方法，其中所述治疗有效的维持剂量包含一天一次施用的0.25mg、1mg或5mg的剂量。

17.根据权利要求8的方法，其中所述治疗有效的维持剂量包含约0.1mg至约30mg或约1mg至约7.5mg的剂量。

18.根据权利要求8的方法，其中所述治疗有效的维持剂量一天一次、隔天一次、三天一次、四天一次或一周一次施用。

19.根据权利要求8的方法，其中口服施用司洛匹坦。

20.根据权利要求1或8的方法，其中在至少两周的时期上施用治疗有效量或治疗有效的维持剂量的司洛匹坦。

21.根据权利要求1或8的方法，其中所述瘙痒与痒疹、遗传病或肝脏疾病相关。

22.根据权利要求21的方法，其中所述痒疹为结节性痒疹，所述遗传病为大疱性表皮松解症，且所述肝脏疾病为肝衰竭。

23.根据权利要求1或8的方法，其中局部施用司洛匹坦。

24.根据权利要求23的方法，其中皮肤或经皮施用司洛匹坦。

25.根据权利要求1或8的方法，其还包括施用一种或多种另外的止痒剂。

26.根据权利要求25的方法，其中所述一种或多种另外的止痒剂选自抗组胺剂、皮质类固醇、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗抑郁药和抗惊厥药。

27.根据权利要求26的方法，其中：

所述抗组胺剂为无镇静作用的第二代和第三代抗组胺剂，如阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、奎非那定、卢帕他定和特非那定；

所述皮质类固醇为具有适中或中等功效的皮质类固醇，如安西缩松0.1％(例如，霜剂)、二丙酸倍他米松0.05％(例如，霜剂/软膏)、戊酸倍他米松0.1％(例如，霜剂/软膏)、丁酸氯倍他松0.05％(例如，霜剂)、地奈德0.05％(例如，霜剂/软膏和霜剂/软膏)、氟轻松0.01-0.2％(例如，霜剂/软膏和霜剂)、氟氢缩松0.05％(例如，条带)、丙酸氟替卡松0.005％(例如，软膏)、丙酸氟替卡松0.05％(例如，霜剂)、卤米松0.05％(例如，霜剂)、丁酸氢化可的松0.1％(例如，霜剂/软膏)、戊酸氢化可的松0.2％(例如，霜剂/软膏)、糠酸莫米松0.1％(例如，霜剂/软膏)、曲安奈德0.025-0.5％(例如，霜剂/软膏、霜剂/软膏、霜剂和KC霜剂/软膏)和双乙酸呋曲安奈德0.5％(例如，霜剂/软膏)；

所述免疫调节剂和免疫抑制剂选自抗代谢药(例如，甲氨蝶呤)和钙依赖磷酸酶抑制剂(例如，环孢菌素、吡美莫司和他克莫司)；

所述抗抑郁药为5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如比西发定、度洛西汀、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、文拉法辛和去甲文拉法辛；并且

所述抗惊厥药选自卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和丙戊酸及其盐类(如丙戊酸钠)。

28.根据权利要求25至27中任一项的方法，其中局部施用所述一种或多种另外的止痒剂。

29.根据权利要求28的方法，其中皮肤或经皮施用所述一种或多种另外的止痒剂。

30.帮助睡眠的方法，其包括向患有睡眠问题或障碍的主体施用有效量的司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，以及任选地，另外的睡眠辅助药剂。

31.根据权利要求30的方法，其中口服、颊面或舌下施用司洛匹坦与所述任选的另外的睡眠辅助药剂。