CN113286584A - 治疗骨髓增生性病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了缓和硫胺素缺乏症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月25日提交的美国临时专利申请第62/736,369号和2018年12月20日提交的美国临时专利申请第62/783,076号的优先权，所述美国临时专利申请据此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供了治疗骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法。
背景技术
近年来，人们更好地了解了与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，这极大地帮助了寻找新的治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成了一个大的负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶家族。蛋白激酶由于其结构和催化功能的保守性而被认为是从一个共同祖先基因进化而来的。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以通过它们施以磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分类为多个家族。
一般而言，通过实现磷酰基从核苷三磷酸到参与信号传导途径的蛋白质受体的转移，蛋白激酶介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件起到可调节或调控靶蛋白生物学功能的分子通/断开关的作用。响应于各种细胞外刺激和其他刺激，这些磷酸化事件最终被触发。这样的刺激的例子包括环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或多种细胞反应。
许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，仍然需要找到可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
本公开提供了治疗一种或多种骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法。在某些实施方案中，提供的方法包括缓和与骨髓增生性病症的治疗相关的一种或多种不良事件。在一些这样的实施方案中，所述一种或多种不良事件是硫胺素缺乏症。
在一些方面，本公开提供了治疗一种或多种骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法，所述方法包括向患者施用药学上可接受的组合物，所述组合物包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物。式I的化合物在本文中也称为“化合物I”。在一些实施方案中，化合物I呈二盐酸盐的形式。化合物I或其药学上可接受的盐也可以以水合物形式存在。在一些这样的实施方案中，化合物I呈二盐酸盐一水合物的形式。因此，在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用化合物II：
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗骨髓增生性病症的方法，所述方法包括
(i)向有需要的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物，(例如，化合物II)；以及
(ii)监测患者的硫胺素水平；
其中如果患者的硫胺素水平低于参考标准，则调整所述硫胺素水平。
在一些实施方案中，如果患者的硫胺素水平比参考标准低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多，则调整所述硫胺素水平。在一些实施方案中，参考标准是在施用化合物I之前患者的硫胺素基线水平。在一些实施方案中，参考标准是针对全血的约74nM/L至约222nM/L的硫胺素水平。
在一些实施方案中，患者处于罹患韦尼克脑病的风险中。
在某些实施方案中，通过分析硫胺素缺乏症的一种或多种生物标志物来评估患者的硫胺素水平。在一些实施方案中，硫胺素缺乏症的生物标志物是血清硫胺素水平。
在一些实施方案中，通过向患者施用硫胺素或硫胺素等效物来调整患者的硫胺素水平。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括：
(i)向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)；
(ii)分析患者的硫胺素水平；以及
(iii)如果患者的硫胺素水平低于针对全血的约74nM/L至222nM/L，但是高于针对全血的约30nM/L，则向患者施用硫胺素或硫胺素等效物。
在一些实施方案中，向患者每天施用100mg硫胺素。在一些实施方案中，向患者每天施用足以递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。在一些这样的实施方案中，口服施用硫胺素或硫胺素等效物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括：
(i)向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)；
(ii)分析患者的硫胺素水平；以及
(iii)如果患者的硫胺素水平低于或等于针对全血的约30nM/L，则向患者施用硫胺素或硫胺素等效物。
在一些实施方案中，硫胺素或硫胺素等效物是通过静脉内施用的。在一些实施方案中，以约250mg的量向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，每天以约250mg的量(QD)向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，每天向患者施用足以递送约250mg硫胺素的硫胺素等效物。
在一些实施方案中，以约500mg的量向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，以每天约500mg的量(QD)向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，每天一次(QD)向患者施用足以递送约500mg硫胺素的硫胺素等效物。在一些实施方案中，以约500mg的量每天三次(TID)向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，每天三次(TID)向患者施用足以递送约500mg硫胺素的硫胺素等效物。
在一些实施方案中，以约500mg TID的量向患者施用硫胺素2天或3天，然后以每天约250mg至约500mg的量(QD)施用硫胺素3-5天，然后以约100mg QD的量施用硫胺素90天。
在一些实施方案中，提供的方法进一步包括提高患者的镁水平。
在一些实施方案中，患者患有骨髓增生性病症。在一些这样的实施方案中，骨髓增生性病症是骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，原发性骨髓纤维化是动态国际预后评分系统(DIPSS)中度或高风险原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是继发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性血小板增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是真性红细胞增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是真性红细胞增多症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是原发性血小板增多症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是急性髓系白血病(AML)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括：
(i)施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)，以及
(ii)进行认知评估。
在一些实施方案中，在第2个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，在第3个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，在至少每第3个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，认知评估包括小型精神状态检查。在一些实施方案中，所述方法进一步包括分析患者的硫胺素水平。
定义
当涉及诸如参数、量、时距等等的可测量值时，如本文使用的术语“约”意在涵盖指定值的以及与指定值相比的+/-10％或更小、优选+/-5％或更小、更优选+/-1％或更小，以及还更优选+/-0.1％或更小的变化，只要这样的变化适合于在所公开的发明中执行即可。举个例子，当术语“约”与一定的天数结合使用时，它包括所述特定的天数加上或减去1天，例如，“约6天”包括介于5天与到7天之间的任何天数。应当理解，修饰语“约”所指的值本身也被具体且优选地公开。
术语“生物标志物”在本文中用于指这样的实体、事件或特征，其存在、水平、程度、类型和/或形式与特定的生物学事件或感兴趣的状态相关，因此被认为是该事件或状态的“标志物”。仅举几个例子，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括针对特定疾病状态或针对特定疾病、病症或疾患可能发展、发生或重新发生的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括针对特定疾病或其治疗结局或可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物能预测相关生物事件或感兴趣的状态，在一些实施方案中，生物标志物能判断相关生物事件或感兴趣的状态的预后，在一些实施方案中，生物标志物能诊断相关生物事件或感兴趣的状态。生物标志物可以是或包括任何化学类别的实体，并且可以是或包括实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机剂(例如金属或离子)或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，生物标志物在细胞外部被检测到(例如，被分泌到或以其他方式生成或存在于细胞外部，例如在诸如血液、尿液、眼泪、唾液、脑脊液等等的体液中)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括遗传学或表观遗传学特征(signature)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包括基因表达特征。
如本文所用，术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂，包括一种或多种如本文所述的化合物)的情形。可以同时或依序施用两种或更多种方案(例如，第一方案的所有剂量都在施用第二方案的任何剂量之前施用)。在其他实施方案中，这样的化合物通过重叠(overlapping)给药方案施用。组合疗法的“施用”可涉及向接受所述组合中的其他一种或多种化合物的受试者施用一种或多种化合物。为了清楚起见，组合疗法不要求各化合物以单一组合物形式一起施用(或甚至不要求必须同时或通过相同的施用途径施用)，尽管在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以以组合的组合物的形式一起施用，或甚至以组合化合物形式(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。
术语“硫胺素等效物”是指递送或能够递送生物等效量的硫胺素的剂。这样的硫胺素等效物包括硫胺素的前药以及硫胺素的衍生物，例如单磷酸硫胺素、焦磷酸硫胺素(也称为二磷酸硫胺素)和三磷酸硫胺素。在一些实施方案中，硫胺素等效物是例如在蔬菜或其他食物来源中被发现的膳食形式的硫胺素。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”或“treating”)是指病症或疾患或者所述病症或疾患的一种或多种症状的部分或完全缓解、抑制、发作延迟、预防、改善和/或解除。如本文所用，术语“治疗”(“treatment”、“treat”和“treating”)是指如本文所述的病症或疾患或所述病症或疾患的一种或多种症状的部分或完全缓解、抑制、发作延迟、预防、改善和/或解除。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状出现之后施用治疗。在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防或阻止疾病或病症的进展。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状消退后也可以继续治疗，以便例如预防或延迟其反复。因此，在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或病症的复发或反复。
本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗受试者的本发明制剂的物理离散单位。然而，应当理解，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定的受试者或生物体，具体有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括所治疗的病症和所述病症的严重性；采用的具体活性剂的活性；采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和采用的具体活性剂的排泄率；治疗持续时间；与采用的一种或多种具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的疗法；以及医学领域熟知的类似因素。
具体实施方式
骨髓纤维化
骨髓增生性赘生物(MPN)相关的骨髓纤维化(MF)是一种严重且危及生命的疾病，其可作为从头发生(de novo)或原发性骨髓纤维化(PMF)存在或者从先前的真性红细胞增多症(PV后MF)或原发性血小板增多症(ET后MF)演化而来(Swerdlow SH,Campo E,HarrisNL,Jafie ES,Pileri SA,Stein H等人，World Health Organization classification oftumors of haematopoietic and lymphoid tissues.Lyon:IARC Press 2008)。所述疾病的特征为克隆性骨髓增生、无效性红细胞生成、骨髓基质改变、肝脾髓外造血，以及细胞因子表达异常(Tefferi A,Pardanani A.JAK inhibitors in myeloproliferativeneoplasms:rationale,current data and perspective.Blood Rev.2011 Sep；25(5):229-37)。患者通常表现为脾脏肿大、全身症状、中度至重度贫血、血小板减少和白细胞增多。
原发性骨髓纤维化是一组费城染色体(Ph1)阴性MPN的成员，所述费城染色体(Ph1)阴性MPN还包括PV和ET(Tefferi A.The recent advances in classic BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders.Clin.Adv.Hematol.Oncol.2007a；5:113-5)。几乎所有的PV患者以及约一半的ET和PMF患者都有JAK2突变，通常是JAK2V617F。PMF患者的其他突变包括CALR和MPL。约20％的PMF患者没有可检测到的JAK2、CALR或MPL的突变，并被称为三阴性(Levine RL,Wadleigh M,Cools J,Ebert BL,Wernig G,Huntly BJ等人，Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera,essential thrombocythemia,and myeloid metaplasia with myelofibrosis.CancerCell.2005；7:387-97；Werning G,Mercher T,Okabe R,Levine L,Lee BH,GillilandGL.Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease withassociated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model.Blood.2006；107:4274-81)。JAK2、CALR和MPL的突变导致JAK/STAT信号传导通路激活，从而导致细胞增殖并抑制细胞死亡。其结果是克隆扩增(Ilhe JN,Gilliland DG.JAK2:normal functionand role in hematopoietic disorders.Curr.Opin.Genet.Dev.2007；17:8-14)。因此，预期可下调JAK/STAT通路的JAK2抑制剂有助于降低细胞增殖。
真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)的特征为红细胞(RBC)和血小板水平升高。然而，约10％的受累患者罹患在形态学上无法与PMF区分开的骨髓纤维化。这些疾患被称为PV后-MF和ET后-MF(Campbell PJ,Green AR.Management of polycythemiavera and essential thrombocythemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2005；201-8)，并在临床上被称为MPN相关的骨髓纤维化。MPN相关的骨髓纤维化患者的生存预后与PMF相似，并且具有约10％的转化为急性髓系白血病(AML)的累积风险。
有几种预测PMF患者生存期的预后评分系统。国际预后评分系统(IPSS)用于在诊断时预测生存期，而动态国际预后评分系统(DIPSS)用于在病程中的任何时间预测生存期(Cervantes F,Dupriez B,Pereira A等人，New prognostic scoring system forprimary myelofibrosis based on a study of the International Working Group forMyelofibrosis Research and Treatment.Blood.2009；Mar 26；113(13):2895-901；Passamonti F,Cervantes F,Vannucchi AM,Morra E,Rumi E,Pereira A等人，A dynamicprognostic model to predict survival in primary myelofibrosis:a study by theIWG-MRT(International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Researchand Treatment).Blood.2010 Mar 4；115(9):1703-8)。包括在IPSS中的变量是年龄>65岁、全身症状、血红蛋白水平<10g/dL和白细胞(WBC)计数。另外的最近的预后评分系统包括动态国际预后评分系统Plus(DIPSS Plus)和并入了来自突变分析的数据的评分系统。MF患者的总生存期与中位生存期分别为15.4、6.5、2.9和1.3年的低风险、中度风险1、中度风险2或高风险患者的DIPSS风险类别之间存在强相关性(Tefferi A.Primary myelofibrosis:2017 update on diagnosis,risk-stratification,andmanagement.Am.J.Hematol.2016Dec；91(12):1262-1271)。
大约70％的MF个体属于中度风险2或高风险类别(Gangat N,Caramazza D,VaidyaR,George G,Begna K,Schwager S等人，DIPSS plus:a refined Dynamic InternationalPrognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporatesprognostic information from karyotype,platelet count,and transfusionstatus.J.Clin.Oncol.2011 Feb 1；29(4):392-7)，代表了最大的未满足医疗需求。症状性肝脾脏肿大、需要RBC输血、恶病质以及其他MF相关的症状导致这些患者的生活质量大打折扣(Mesa RA,Camoriano JK,Geyer SM,Wu W,Kaufmann SH,Rivera CE等人，A phase IItrial of tipifarnib in myelofibrosis:primary,post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia.Leukemia.2007Sep；21(9):1964-70)。。
化合物I
化合物I的合成公开于2009年5月5日授权的美国专利7,528,143的实施例90中，该专利特此通过引用整体并入本文。化合物I，也称为菲卓替尼，是一种强效且具选择性的JAK2激酶活性抑制剂，其在细胞测定中抑制JAK2信号传导、由突变JAK2或突变MPL驱动的细胞增殖，并诱导表达组成性活性JAK2的细胞的凋亡。化合物I还抑制从骨髓增生性赘生物(MPN)患者中分离的造血祖细胞的红细胞系集落形成。
骨髓纤维化(MF)是由CD34+造血干细胞中的突变引起的克隆性疾病，所述突变促进异常增殖和髓样分化(Mead AJ,2017)。除JAK2V617F外，在MF患者中还发现了JAK2和其他基因中的几个其他突变，这些突变与预后、AML进展以及对JAK抑制剂鲁索替尼的反应相关联(Vainchenker W,Kralovics R.Genetic basis and molecular pathophysiology ofclassical myeloproliferative neoplasms.Blood.2017 Feb 9；129(6):667-679,Tefferi A,Guglielmelli P,Nicolosi M,Mannelli F等人，GIPSS:genetically inspiredprognostic scoring system for primary myelofibrosis.Leukemia.2018Mar 23；Spiegel JY,McNamara C,Kennedy JA,Panzarella T等人，Impact of genomicalterations on outcomes in myelofibrosis patients undergoing JAK1/2inhibitortherapy.Blood.2017Sep 8；1(20):1729-1738；Newberry KJ,Patel K,Masarova L,LuthraR等人，Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinibdiscontinuation.Blood.2017Aug 31；130(9):1125-1131；Patel KP,Newberry KJ,LuthraR,Jabbour E等人，Correlation of mutation profile and response in patients withmyelofibrosis treated with ruxolitinib.Blood.2015Aug 6；126(6):790-7；LevineRL,Wadleigh M,Cools J,Ebert BL,Wernig G,Huntly BJ等人，Activating mutation inthe tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera,essential thrombocythemia,andmyeloid metaplasia with myelofibrosis.Cancer Cell.2005；7:387-97；Werning G,Mercher T,Okabe R,Levine L,Lee BH,Gilliland GL.Expression of JAK2V617F causesa polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murinebone marrow transplant model.Blood.2006；107:4274-81；Mercher T,Wernig G,MooreSA,Levine RL,Gu TL,
S,Cullen D,Polakiewicz RD,Bernard OA,Boggon TJ,Lee BH,Gilliland DG.JAK2T875N is a novel activating mutation that results inmyeloproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in amurine bone marrow transplantation model.Blood.2006 Oct 15；108(8):2770-9；Scott LM,Tong W,Levine RL,Scott MA,Beer PA,Stratton MR等人，JAK2 exon12mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis.N Engl JMed.2007Feb 1；356(5):459-68；Pardanani A,Tefferi A,Jamieson C,Gabrail NY等人，Aphase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitorfedratinib(SAR302503)in patients with myelofibrosis.Blood Cancer J.2015 Aug7；5:e335)。
磷酸化的STAT3(pSTAT3)是活化JAK2的下游效应物。追踪循环细胞中的PSTAT3水平已被证明是MF患者中的菲卓替尼-JAK2接合的有用的药效学(PD)生物标志物(PardananiA,Tefferi A,Jamieson C,Gabrail NY等人，A phase 2randomized dose-ranging studyof the JAK2-selective inhibitor fedratinib(SAR302503)in patients withmyelofibrosis.Blood Cancer J.2015 Aug 7；5:e335)。临床前数据表明，菲卓替尼也能够抑制pSTAT5；并且AML细胞中pSTAT5的基础水平已被报道能预测AML异种移植模型对菲卓替尼的反应(Chen WC,Yuan JS,Xing Y,Mitchell A,Mbong N等人，An Integrated Analysisof Heterogeneous Drug Responses in Acute Myeloid Leukemia That Enables theDiscovery of Predictive Biomarkers.Cancer Res.2016 Mar 1；76(5):1214-24)。细胞因子异常表达和骨髓纤维化是MF的标志(Vainchenker W,Kralovics R.Genetic basisand molecular pathophysiology of classical myeloproliferativeneoplasms.Blood.2017 Feb 9；129(6):667-679；Mondet J,Hussein K,MossuzP.Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in PhiladelphiaNegative Myeloproliferative Neoplasms:Diagnostic and PrognosticInterest.Mediators Inflamm.2015；2015:670580)。已报道高水平的促炎细胞因子和促纤维化细胞因子可导致MF中的骨髓(BM)基质改变、无效性红细胞生成/髓外造血和全身症状(Mondet J,Hussein K,Mossuz P.Circulating Cytokine Levels as Markers ofInflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms:Diagnosticand Prognostic Interest.Mediators Inflamm.2015；2015:670580；Tefferi A,Pardanani A.JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms:rationale,currentdata and perspective.Blood Rev.2011Sep；25(5):229-37)。发现菲卓替尼调节先前未用JAK抑制剂治疗的MF患者中的循环细胞因子(Pardanani A,Tefferi A,Jamieson C,Gabrail NY等人，A phase 2randomized dose-ranging study of the JAK2-selectiveinhibitor fedratinib(SAR302503)in patients with myelofibrosis.Blood CancerJ.2015 Aug 7；5:e335)。细胞因子调节与这些患者中的持续病毒反应(SVR)和全身症状的改善相关(Pardanani A,Tefferi A,Jamieson C,Gabrail NY等人，A phase 2randomizeddose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib(SAR302503)inpatients with myelofibrosis.Blood Cancer J.2015Aug 7；5:e335)。
最近的研究正在开始揭示JAK2V617F以及像鲁索替尼之类的JAK抑制剂的免疫调节作用。例如，发现JAK2V617F通过上调程序性死亡配体1(PD-L1)来促进MPN髓样细胞的免疫逃逸(Prestipino A,Emhardt AJ,Aumann K,O'Sullivan D等人，Oncogenic JAK2V617Fcauses PD-L1 expression,mediating immune escape in myeloproliferativeneoplasms.Sci Transl Med.2018Feb 21；10(429))，并且鲁索替尼已被报道能调节这些细胞中的PD-L1表达(Prestipino A,Emhardt AJ,Aumann K,O'Sullivan D等人，OncogenicJAK2V617F causes PD-L1 expression,mediating immune escape inmyeloproliferative neoplasms.Sci Transl Med.2018Feb 21；10(429))。然而，临床前和临床数据表明，鲁索替尼也是强效的免疫抑制药，其可抑制移植物抗宿主病(GVHD)，降低MF患者的T细胞和NK细胞的频率并损害其活化(Betts BC,Bastian D,Iamsawat S,Nguyen H等人，Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulationof T cell differentiation.Proc Natl Acad Sci U S A.2018 Feb 13；115(7):1582-1587.Epub 2018；
K,Rudolph J,Vonnahme M,Parampalli等人，Cancer JAKInhibition Impairs NK Cell Function in MyeloproliferativeNeoplasms.Res.2015Jun 1；75(11):2187-99；Parampalli Yajnanarayana S,Stübig T,Cornez I,Alchalby H等人，JAK1/2inhibition impairs T cell function in vitro andin patients with myeloproliferative neoplasms.Br J Haematol.2015Jun；169(6):824-33)。临床前数据表明，菲卓替尼能够调节淋巴瘤肿瘤细胞中的PD-L1表达(Hao Y,Chapuy B,Monti S,Sun HH,Rodig SJ,Shipp MA.Selective JAK2 inhibitionspecifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphomagrowth in vitro and in vivo.Clin Cancer Res.2014May 15；20(10):2674-83)，然而，它既不是强效的GVHD抑制剂，也不能损害人T细胞在异种移植小鼠模型中的发育(BettsBC,Veerapathran A,Pidala J,Yang H等人，Targeting Aurora kinase A and JAK2prevents GVHD while maintaining Treg and antitumor CTL function.Sci TranslMed.2017Jan 11；9(372))。在不损害MF患者中T细胞或NK细胞功能的情况下，菲卓替尼对JAK2的选择性活性增加了菲卓替尼可能具有免疫调节作用的可能性。
在一些实施方案中，本公开提供了一种预防和/或缓和接受化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)的患者中的硫胺素缺乏症的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，以及监测患者的硫胺素水平。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗骨髓增生性病症的方法，所述方法包括
(i)向有需要的患者施用JAK1和/或JAK2抑制剂；以及
(ii)监测患者的硫胺素水平。
在一些这样的实施方案中，所述方法进一步包括如果患者的硫胺素水平低于参考标准(例如，基线水平)，则调整所述硫胺素水平。在一些实施方案中，JAK1和/或JAK2抑制剂为化合物I或其药学上可接受的盐(例如化合物II)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗骨髓增生性病症的方法，所述方法包括
(i)向有需要的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)；以及
(ii)监测患者的硫胺素水平；
其中如果患者的硫胺素水平低于参考标准，则调整所述硫胺素水平。
在一些实施方案中，通过分析硫胺素缺乏症的一种或多种生物标志物来评估患者的硫胺素水平。在一些实施方案中，硫胺素缺乏症的生物标志物是血清硫胺素水平。
在一些实施方案中，将生物标志物水平与参考标准进行比较。在一些实施方案中，参考标准是生物标志物的基线水平(例如，在施用化合物I或化合物II之前的生物标志物水平)。在一些实施方案中，参考标准是被认为在通常在健康群体(例如，未患目标疾病或病症的群体)中观察到的范围内的生物标志物水平。在一些实施方案中，参考标准是被认为在通常在已经诊断出目标疾病或病症的群体中观察到的范围内的生物标志物水平。
在一些实施方案中，在施用化合物I或化合物II之后的生物标志物水平低于参考标准(例如，低于生物标志物的基线水平)。
在一些实施方案中，如果患者的硫胺素水平比参考标准低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多，则调整所述硫胺素水平。在一些实施方案中，参考标准是在施用化合物I或化合物II之前患者的硫胺素基线水平。在一些实施方案中，参考标准是针对全血的约74nM/L至约222nM/L的硫胺素水平。
在一些实施方案中，患者处于罹患韦尼克脑病的风险中。
在一些实施方案中，通过向患者施用硫胺素或硫胺素等效物来调整患者的硫胺素水平。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括：
(i)向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)，
(ii)分析患者的硫胺素水平，以及
(iii)如果患者的硫胺素水平低于或等于针对全血的约30nM/L，则向所述患者施用硫胺素或硫胺素等效物。
在一些实施方案中，本公开提供了缓和硫胺素缺乏症的方法，所述方法包括向有罹患硫胺素缺乏症风险的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，其中所述患者同时暴露于硫胺素或硫胺素等效物。
在一些这样的实施方案中，每天向患者施用约100mg硫胺素。在一些实施方案中，每天向患者施用足以递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。在一些实施方案中，硫胺素或硫胺素等效物是通过口服施用的。
在一些实施方案中，每天向患者施用递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种组合疗法，其包含(i)化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，和(ii)硫胺素或硫胺素等效物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗骨髓纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)以及硫胺素或硫胺素等效物的组合疗法。在一些这样的实施方案中，每天(QD)以约100mg的量施用硫胺素。在一些实施方案中，每天向患者施用足以递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。在一些实施方案中，硫胺素或硫胺素等效物是通过口服施用的。
在一些这样的实施方案中，以约500mg硫胺素TID的量施用硫胺素。在一些这样的实施方案中，每天(QD)向患者施用约250mg或约500mg硫胺素。在一些实施方案中，每天(QD)向患者施用足以递送约250mg或约500mg硫胺素的硫胺素等效物。在一些实施方案中，通过口服施用约250mg或约500mg硫胺素。在一些实施方案中，通过口服施用硫胺素等效物。
在一些实施方案中，硫胺素等效物是焦磷酸硫胺素。
在一些实施方案中，提供的方法进一步包括提高患者的镁水平。在一些实施方案中，通过施用镁补充剂来提高患者的镁水平。
在一些实施方案中，患者患有骨髓增生性病症。
在一些实施方案中，骨髓增生性病症是骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是继发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性血小板增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
在一些实施方案中，骨髓增生性病症是真性红细胞增多症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是原发性血小板增多症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是急性髓系白血病。
在一些实施方案中，化合物I以二盐酸盐一水合物(例如，化合物II)的形式施用。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)以单位剂型施用于患者。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的单位剂型是基于所述化合物的游离碱重量。例如，100mg剂量的化合物I的游离碱形式等于约117.30mg化合物I的二盐酸盐一水合物形式(即化合物II)。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的单位剂型基于所述化合物的游离碱重量为约50mg、约100mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的单位剂型基于所述化合物的游离碱重量为100mg。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)以口服剂型施用。在一些这样的实施方案中，口服剂型是胶囊。在一些实施方案中，口服剂型是片剂。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次(QD)。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)以约200mg、约300mg或约400mg的每日总剂量施用。在一些实施方案中，化合物I或化合物II以约400mg的每日总剂量施用于患者。在一些实施方案中，化合物I或化合物II以约300mg的每日总剂量施用于患者。在一些实施方案中，化合物I或化合物II以约200mg的每日总剂量施用于患者。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的每日总剂量因不良事件而被修正。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的每日总剂量降低。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的每日总剂量从约400mg降低至约300mg。在一些实施方案中，化合物I或化合物II的每日总剂量降低至约200mg。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次，持续28天的周期。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次，持续两个28天的周期。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次，持续三个、四个、五个或更多个28天的周期。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次，持续六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或更多个28天的周期。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)每天施用一次，直到疾病的症状不再可测量为止。在一些实施方案中，化合物I或化合物II在患者的整个生命期内施用。在一些实施方案中，化合物I或化合物II每天施用一次，持续一个或多个28天的周期，随后是剂量假期。如本文所用的“剂量假期”是指不向患者施用化合物I或化合物II的时间段。在一些实施方案中，剂量假期是一天、一周或一个28天的周期。在一些实施方案中，化合物I或化合物II每天施用一次，持续一个或多个28天的周期，随后是剂量假期，然后以与剂量假期前的剂量相同的剂量水平恢复化合物I或化合物II的每天一次施用。在一些实施方案中，化合物I或化合物II每天施用一次，持续一个或多个28天的周期，随后是剂量假期，然后以比剂量假期前化合物I或化合物II的剂量低100mg的剂量水平恢复化合物I或化合物II的每天一次施用。在一些实施方案中，在先前的剂量降低后，以100mg向上滴定化合物I或化合物II的每日总剂量。
在一些实施方案中，提供的方法包括每天一次地施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，持续两个或更多个28天的周期。在一些这样的实施方案中，在第二个28天周期开始时评估患者的硫胺素水平。
在一些实施方案中，提供的方法包括每天一次地向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，持续两个或更多个28天的周期，其中在每个28天的周期开始时评估患者的硫胺素水平。在一些实施方案中，提供的方法包括每天一次地向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，持续两个或更多个28天的周期，其中在每个28天的周期结束时评估患者的硫胺素水平。在一些实施方案中，提供的方法包括每天一次地向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，持续两个或更多个28天的周期，其中在第2个28天的周期开始时以及在第3个28天的周期开始时评估患者的硫胺素水平。在一些这样的实施方案中，此后在每第3个28天周期评估患者的硫胺素水平。例如，如果患者接受十二个28天周期的治疗，则在第2个周期、第3个周期、第6个周期、第9个周期和第12个周期中每一者的第1天(±3天)评估硫胺素水平。在一些实施方案中，提供的方法包括每天一次地向患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如化合物II)，持续六个或更多个28天的周期，其中在第1个周期、第2个周期、第3个周期、第4个周期、第5个周期和第6个周期中的每一者的开始时评估患者的硫胺素水平。
在一些实施方案中，提供的方法包括当患者的硫胺素水平低于正常(例如针对全血的74-222nM/L)但高于或等于针对全血的30nM/L时向患者施用硫胺素或硫胺素等效物。在一些这样的实施方案中，口服施用硫胺素或硫胺素等效物。在一些实施方案中，每天以约100mg的剂量向患者施用硫胺素。在一些实施方案中，每天向患者施用足以递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。
在一些实施方案中，提供的方法包括当患者的硫胺素水平≤针对全血的30nM/L时施用硫胺素或硫胺素等效物。在一些这样的实施方案中，根据以下时间表向患者施用硫胺素：
(i)每日三次(TID)约500mg，持续2天或3天。
(ii)每日(QD)约250mg至约500mg，持续3天到5天，以及
(iii)每日(QD)约100mg，持续至少90天。
在一些实施方案中，根据以下时间表向硫胺素水平≤针对全血的30nM/L的患者施用足以递送一定量的硫胺素的硫胺素等效物：
(i)每日三次(TID)约500mg，持续2天或3天。
(ii)每日(QD)约250mg至约500mg，持续3天到5天，以及
(iii)每日(QD)约100mg，持续至少90天。
在一些实施方案中，硫胺素或硫胺素等效物是通过静脉内施用的。
在一些实施方案中，提供的方法进一步包括监测患者的镁水平。在一些这样的实施方案中，提供的方法包括提高患者的镁水平。
在一些实施方案中，患者患有骨髓增生性疾病或疾患。在一些实施方案中，骨髓增生性疾病或疾患选自原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是急性髓系白血病(AML)。在一些实施方案中，原发性骨髓纤维化是动态国际预后评分系统(DIPSS)中度或高风险原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者施用根据本发明的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患者的方法，所述方法包括：
(i)施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物(例如，化合物II)，以及
(ii)进行认知评估。
在一些实施方案中，在第2个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，在第3个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，在至少每第3个28天周期中进行认知评估。在一些实施方案中，认知评估包括小型精神状态检查。在一些实施方案中，所述方法进一步包括分析患者的硫胺素水平。
实施例
方案概述.菲卓替尼在先前接受鲁索替尼治疗并且具有DIPSS(动态国际预后评分系统)中度或高风险的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)或原发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)的受试者中的多中心、单臂、开放标签的功效和安全性研究。
目的.主要研究目的是评价在使用菲卓替尼的情况下脾脏体积减小至少35％的受试者的百分比。次要目的是：
·评价菲卓替尼的安全性
·评价根据触诊的脾脏尺寸的下降
·评价如通过骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)测量的骨髓纤维化(MF)相关症状
·评价根据MRI(磁共振成像)/CT(计算机断层摄影)以及根据触诊的脾脏反应的持续时间
·评价症状反应的持续时间
·评估胃肠道(GI)事件的风险缓和策略的有效性
·评估韦尼克脑病(WE)的风险缓和策略
探索性目的是：
·评价总生存期(OS)
·评估研究治疗对用不良事件通用术语标准的患者报告结局版本(PatientReported Outcome Version of the Common Terminology Criteria for AdverseEvents,PRO-CTCAE)评估的来自受试者的角度的选定治疗相关症状(腹泻、恶心、呕吐、头晕、头痛)的影响
·探索基线时以及与功效参数有关的预后标志物(例如，基因突变、细胞遗传学)
·探索与菲卓替尼的作用机制有关的生物标志物(例如，循环细胞因子)
研究群体.该研究将录入大约110名患有中度或高风险的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)或原发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)的受试者。
出于任何原因停用协议规定的疗法的所有受试者每3个月都将被随访以了解生存期、后续疗法以及骨髓纤维化向急性髓系白血病(AML)的进展，直到死亡或一直到治疗结束(EOT)之后12个月、失访、撤回针对进一步收集数据的同意书，或研究结束时为止，以先到者为准。
研究设计.该研究将由以下三个阶段组成：
·28天的筛选期
·菲卓替尼治疗期，包括在最后一剂访问之后的30天随访
·12个月的生存随访期
研究长度.预期的研究持续时间大约为4年，其中包括大约18个月用于完全录入，以及24个月用于治疗和随访。
试验的结束定义为：完成生存随访的最后一位受试者的最后一次访问日期，或者从最后一位受试者那里收到如协议中预先指定的主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，以较晚的日期为准。
筛选期.所有录入的受试者将在筛选期间经历筛选程序，所述筛选程序必须在研究治疗开始之前的28天内完成。这将用于基于协议中定义的所有纳入和排除标准确定受试者资格。对于在筛选期间接受鲁索替尼或在筛选期间检测到具有潜在可逆的实验室异常(或其他排除受试者录入的标准)的受试者，筛选期可延长至35天(另外加7天)。
治疗期.证实合格后，受试者将被纳入，并接受连续每天一次口服400mg剂量的菲卓替尼治疗。菲卓替尼以二盐酸盐一水合物形式(即化合物II)施用。出于管理目的，将周期定义为4周(28天)时间。除非另有说明，否则访问窗口是±3天，具有±7天的访问窗口的MRI/CT扫描程序除外。对于前3个周期，将在第1天和第15天进行站点访问，此后在后续周期的第1天进行站点访问。在第1周期的第8天，站点将通过电话与受试者联系，以评估恶心、呕吐和腹泻的发生并讨论其管理。受试者可以用菲卓替尼继续治疗，直到出现不可接受的毒性、缺乏治疗效果或撤回同意书时为止。在研究过程中将监测所有受试者的不良事件。出于任何原因停用协议规定的疗法的所有受试者都将在最后一剂菲卓替尼后的30天内被随访。
菲卓替尼在门诊连续每天一次自行口服施用，优选每天在相同时间与晚上的晚餐中的食物一起施用。如果漏服一剂，则应在第二天的与先前在错过剂量之前服用的时间相同的时间服用下一剂。
对于前3个周期，将在第1天和第15天进行站点访问，此后在后续周期的第1天进行站点访问。在第1周期的第8天，站点将通过电话与受试者联系，以评估恶心、呕吐和腹泻的发生并讨论其管理。
受试者可以用菲卓替尼继续治疗，直到出现不可接受的毒性、缺乏治疗效果、疾病进展或直到撤回同意书为止。
在研究过程中将监测所有受试者的不良事件。
出于任何原因停用协议-规定的疗法的所有受试者将在最后一剂菲卓替尼后的至少30天内被随访。
与菲卓替尼相关的最常见不良事件是血液学和胃肠道的不良事件。与JAK抑制剂相关的血液学不良事件是剂量依赖性的、是基于机制的，并且通过剂量降低、剂量中断和输血来管理。
本研究中的菲卓替尼剂量为400mg/天。如果受试者经历了如剂量修正时间表的表格(表1)中指定的药物毒性，则应当中断给药，并且可能需要修正剂量。
如果从起始剂量降低2个剂量水平之后受试者仍不耐受菲卓替尼治疗，则必须将他/她从研究治疗中撤出。如果毒性在如“剂量修正时间表(Dose Modification Scheduletable)”的表格(表1)中指定的时间段内仍未消退，则必须将受试者从研究治疗中撤出。如剂量修正时间表的表格(表1)中所定义，在某些情况下可再度逐步升级剂量。菲卓替尼的每日剂量不能超过400mg/天。
受试者可以用菲卓替尼继续治疗，直到出现不可接受的毒性、缺乏治疗效果或直到受试者不遵守治疗或撤回同意书时为止。
剂量修正时间表
可以采用灵活的剂量修正方案使个体受试者的药物毒性降低至最低限度，可能的每日剂量为200mg、300mg或400mg。
与菲卓替尼相关的最常见不良事件是血液学和胃肠道事件。与JAK抑制剂相关的血液学不良事件是剂量依赖性的、是基于机制的，并且通过剂量降低、剂量中断和输血来管理。
如果受试者经历表1(下文)中指定的药物毒性，则必须中断给药；在一些情况下(即，当它不是肝功能测试(LFT)异常时)，剂量可以根据研究者的判断在研究过程中以100mg/天递减来滴定，降低到200mg/天的最小剂量。对于肾功能严重损伤并且共同施用强或中度CYP3A4抑制剂的受试者，将调整菲卓替尼的剂量。
如果从起始剂量降低2个剂量水平之后受试者仍不耐受菲卓替尼治疗，则必须将他/她从研究治疗中撤出。如果毒性在表1中指定的时间段内仍未消退，则必须将受试者从研究治疗中撤出。在某些情况下，可再度逐步升级剂量。菲卓替尼的每日剂量不能超过400mg/天(基于游离碱重量)。
表1.剂量修正时间表
与强和中度CYP3A4抑制剂共同施用的剂量调整
菲卓替尼与强或中度CYP3A4抑制剂伴随施用可增加菲卓替尼的暴露。菲卓替尼暴露增加可增加暴露相关AE的风险，需要仔细考虑。
对于采用与强CYP3A4抑制剂的共同施用的受试者，建议菲卓替尼起始剂量的剂量降低—从400mg剂量降低至200mg。如果菲卓替尼治疗期间需要引入强CYP3A4抑制剂，考虑以2个剂量水平递减的剂量降低(例如，300mg减少至100mg)。强CYP3A4抑制剂包括但不限于波普瑞韦、可比司他(cobicistat)、考尼伐坦、达诺瑞韦和利托那韦、埃替拉韦和利托那韦、葡萄柚汁、茚地那韦和利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦、帕利瑞韦和利托那韦和(奥比他韦和/或达沙布韦)、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、特拉匹韦、替拉那韦和利托那韦、醋竹桃霉素和伏立康唑。
对于采用与中度CYP3A4抑制剂的共同施用的受试者，建议菲卓替尼起始剂量的剂量降低—从400mg剂量降低至300mg。如果菲卓替尼治疗期间需要引入中度CYP3A4抑制剂，考虑以1个剂量水平递减的剂量降低(例如，300mg降低至200mg)。中度CYP3A4抑制剂包括但不限于阿瑞吡坦、西咪替丁、环丙沙星、克霉唑、克唑替尼、环孢菌素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮和维拉帕米。
如果由于菲卓替尼血浆浓度可能增加，需要基于任何菲卓替尼相关AE将菲卓替尼的剂量降低至每天每日100mg以下，则考虑通过每隔一天施用例如100mg菲卓替尼来降低平均每日剂量，这等同于50mg的平均每日剂量。
如果在降低菲卓替尼剂量之后仍不能使AE消退，则基于患者的总体获益/风险考虑中断菲卓替尼或强CYP3A4抑制剂的给药。
如果停止与CYP3A4抑制剂的共同施用，则应当相应地再度逐步升级菲卓替尼的剂量。
针对肾功能损害的剂量调整。对于发生轻度和中度肾功能损害的受试者，建议不调整剂量。在研究过程中发生严重肾功能损害的受试者中，应当按照一个剂量递减水平(例如，从400mg到300mg每天一次[QD])调整菲卓替尼的剂量。对于计划剂量为200mg QD的受试者，允许减少至100mg。
潜在的韦尼克脑病(WE)的管理
潜在的WE病例为医疗紧急情况。在用菲卓替尼治疗期间按照以下步骤进行WE的筛选和潜在WE病例的管理：
临床和认知评估.间隔史：包括审查受试者的意识错乱、记忆力问题、视力问题(例如，复视)以及营养不良的病史，吸收不良的体征和症状以及酒精使用
·体格检查：包括在筛选期间以及在每个治疗周期的第1天、在治疗结束(EOT)时和30天随访期间评估异常眼球运动、小脑异常和体重(与先前检查或患者病史相比的体重减轻)
·小型精神状态检查(MMSE)：在筛选期间、在第2和第3周期以及此后每第3周期的第1天、在EOT时以及根据临床指示更频繁地客观地评估脑病的体征/症状
潜在WE的管理.如果出现可能指示WE的体征或症状：
·保持菲卓替尼直到WE被排除
·获得针对硫胺素水平的样品
·根据经验开始施用硫胺素补充剂
·将事件以AESI形式报告给发起者
·进行神经学咨询
·进行脑部MRI
·如果证实WE，则永久停用菲卓替尼
硫胺素监测和纠正。将监测硫胺素水平(针对全血)，并且将向所有硫胺素水平低于正常范围的受试者施用硫胺素补充剂。
·硫胺素水平是在筛选时评估的，并且需要在开始菲卓替尼治疗之前加以纠正和重新测试
·在用菲卓替尼治疗期间，在第2、3周期和此后每第3周期的开始时或者根据以下临床指示评估硫胺素水平：
-如果受试者正在施用硫胺素补充剂，则应当在针对硫胺素补充剂的禁食状态下评估硫胺素水平，并在抽血后给予硫胺素
-如果硫胺素水平结果低于正常值，则该站点将尽快与受试者联系，以便开始施用硫胺素补充剂
-在硫胺素水平低于正常范围但≥30nM/L并且无WE体征或症状的情况下：
ο必须开始补充100mg口服硫胺素
ο如果结果是通过当地实验室获得的，则将所述事件以特别关注的不良事件(AESI)的形式报告给发起者
-在硫胺素水平<30nM/L并且有或无WE体征或症状的情况下：
ο立即用硫胺素(最好是静脉内(IV))以治疗剂量(例如，经30分钟输注500mg，每天3次，持续2到3天)，或者可替代地根据当地护理标准以等效剂量肌肉内(IM)输注来进行治疗；
ο将所述事件以特别关注的不良事件(AESI)的形式报告给发起者
ο在这之后接着IV输注施用250mg到500mg硫胺素，每天一次，持续3到5天，或者可替代地根据当地护理标准以等效剂量IM输注施用
ο然后继续使用100mg硫胺素的每日口服剂量，持续至少90天
ο必须保持菲卓替尼，直到硫胺素水平恢复到正常范围时为止。
-硫胺素补充剂应当以仅硫胺素制剂的形式来施用
-如果硫胺素水平低，则要确保镁水平正常，或者如果镁水平低，则予以纠正
*特别关注的不良事件(AESI)是特定于对研究产品的了解的科学和医学关注的事件，并且可能需要研究者密切监控并与发起者快速沟通。
以下被视为特殊关注的不良事件(AESI)：
·与硫胺素水平低于正常范围相关的韦尼克脑病(WE)或疑似WE病例。
·硫胺素水平低于正常范围伴有或不伴有WE体征或症状
·在开始研究治疗之后的新的恶性肿瘤
·骨髓纤维化进展为急性髓系白血病(AML)
·心脏衰竭或心脏肿大
·3级和4级高脂肪酶血症
·或根据CTCAE标准v 5.0的3级和4级高淀粉酶血症，或胰腺炎事件
·3或4级丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)或总胆红素升高或肝脏毒性事件
恶心和呕吐的管理.在用菲卓替尼治疗期间按照以下步骤进行恶心和呕吐的管理：
·在开始治疗之前，将为受试者提供管理说明(包括何时联系研究站点)
·为了缓和恶心和呕吐事件，推荐在晚餐期间将菲卓替尼与食物一起服用。
·强烈推荐在治疗的前8周根据当地实践进行预防性的抗恶心/呕吐治疗(例如，昂丹司琼)。如果使用茶苯海明或其他毒蕈碱型受体拮抗剂治疗恶心和呕吐，则要在晚上施用这些剂，以最大限度地减少嗜睡和其他潜在的神经系统AE
·根据表1保持/降低菲卓替尼的剂量
·对于3级或更高级别的恶心或呕吐或持续的事件，可能需要住院
·对于为了预防恶心和呕吐而施用的药物，如果在菲卓替尼治疗的前8周期间没有发生临床上显著的恶心和呕吐，则考虑使受试者断掉这些用药
腹泻的管理.在用菲卓替尼治疗期间按照以下步骤进行腹泻的管理：
·在开始治疗之前，受试者应当具有在家中可用的洛哌丁胺，并且将为受试者提供腹泻管理说明(包括何时联系研究站点)
·如果受试者没有经历腹泻，则不应当给予洛哌丁胺作为预防
·腹泻开始时按照当地实践用洛哌丁胺治疗。考虑洛哌丁胺以4mg的负荷剂量开始，每次腹泻排便后2mg，不超过16mg/24小时
·饮食调整，包括充分的水合作用，避免食用含乳糖的食物和酒精，少量食用米饭、香蕉、面包等。
·根据表1保持/降低菲卓替尼的剂量
·对于3级或更高级别的持续腹泻，可能需要住院
·在每个随后的28天周期的第1天、在前三个周期的第15天的受试者随访期间以及在第一个周期的第8天通过强制电话联系，评估恶心、呕吐和腹泻的管理。
关键功效评估概述
除非另有说明，否则将对功效可评价的群体执行脾脏体积反应分析，将对MFSAF群体执行骨髓纤维化症状反应分析，并且将对安全性群体执行脾脏尺寸反应分析。
根据MRI/CT的脾脏体积反应率(RR).将脾脏体积减小的反应率定义为，与基线相比，在第6周期结束时脾脏体积减小≥35％的受试者的比例。将提供反应率和95％置信区间。另外，将提供脾脏体积测量值和与基线相比的变化百分比的描述性概括。在第6周期结束时MRI/CT脾脏体积缺失的受试者(包括那些在第6周期结束之前符合脾脏肿大进展标准的受试者)将被视为非反应者。
将针对与基线相比在第6周期结束时脾脏体积减小≥25％的受试者的反应率进行敏感性分析。
根据触诊的脾脏反应率(RRP).根据触诊的脾脏反应率为在第6周期结束时与基线相比具有根据IWG-MRT 2013的脾脏反应的受试者的比例。这将针对在基线时具有脾脏增大(在LCM下方≥5cm)的受试者进行计算。在第6周期结束时脾脏尺寸评估缺失的受试者(包括那些在第6周期结束之前符合脾脏肿大进展标准的受试者)将不被视为反应者。将提供反应率和95％置信区间。
症状反应率(SRR).症状反应率(SRR)被定义为在从基线到第6周期结束时通过MFSAF 4.0版测量的总症状评分(TSS)降低≥50％的受试者的比例。将提供SRR和95％置信区间。TSS将被定义为7个症状评分中的每一个的总和(Gwaltney C,Paty J,KwitkowskiVE,Mesa RA,Dueck AC,Papadopoulos EJ,et al.Development of a harmonizedpatient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms inclinical trials.Leuk Res.2017 Aug；59:26-31)。为了与先前的MF研究进行间接比较，还将从所考虑的6种症状(盗汗、瘙痒、腹部不适、早饱、左侧肋骨下疼痛、骨痛或肌肉痛)推导出修正的TSS(Mesa RA,Gotlib J,Gupta V,Catalano JV,Deininger MW,Shields AL,etal.Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and otherpatient-reported outcomes in COMFORT-I:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial.J Clin Oncol.2013 Apr 1；31(10):1285-92)，并且还将对SRR进行分析。
在每个时间点，将计算TSS(基于7种症状)和修正的TSS。将提供针对基线评分，基线后评分，以及TSS、修正的TSS和症状评分与基线相比的变化的描述性概括统计量(尺寸、平均值、标准差、中位数、范围)。
对于SRR分析，没有基线TSS>0的受试者将被视为不可评价(由于没有可能减轻症状)。在第6周期结束时TSS缺失的受试者或在第6周期结束之前疾病进展的受试者将被视为非反应者。
根据MRI/CT的脾脏体积反应的持续时间(DR).根据MRI/CT的脾脏体积反应持续时间(DR)被定义为从首次记录到脾脏反应(即，脾脏体积减小≥35％)到首次记录到脾脏体积减小<35％的时间。在没有事件(即，在执行分析之前，随后的脾脏体积减小<35％)的情况下，则将于在分析执行日期之前执行的最后一次有效评估日期对DR进行检查。
将使用Kaplan-Meier方法分析根据MRI/CT扫描的脾脏体积反应持续时间。将提供第25、50和75百分位数的K-M估计值以及中位数的95％置信区间。将绘制K-M曲线。
根据触诊的脾脏反应的持续时间(DRP).根据触诊的脾脏反应持续时间(DRP)被定义为从首次记录到根据IWG-MRT 2013的可触及脾脏反应到首次记录到根据IWG-MRT 2013的反应丧失的时间。将针对在基线时脾脏肿大(在LCM下方≥5cm)并且具有根据触诊的脾脏反应的受试者，计算根据IWG-MRT 2013标准的根据触诊的脾脏反应持续时间。在执行分析之前没有事件(即，没有根据触诊的脾脏反应丧失)的情况下，则将于在分析执行日期之前执行的最后一次有效评估的日期对DRP进行检查。
症状反应持续时间(DSR).症状反应持续时间被定义为从首次记录到通过MFSAF4.0版测量的TSS的反应(即，TSS降低≥50％)到首次记录到TSS降低<50％的时间。在分析执行之前没有发生TSS降低<50％的情况下，则将于在分析执行日期之前执行的最后一次有效评估的日期对DSR进行检查。将使用K-M方法分析DRS。将提供第25、50和75百分位数的K-M估计值以及中位值的95％置信区间，并且将绘制K-M曲线。
表2.研究终点
AE＝不良事件；C1D1＝第1周期第1天；CTC＝不良事件通用术语标准；ICF＝知情同意书；MFSAF＝骨髓纤维化症状评估表；MRI＝磁共振成像；NCI＝国家癌症研究所；PRO-CTCAE＝不良事件通用术语标准的患者报告结局版本；SVR＝脾脏体积减小。
生存随访期.出于任何原因停用协议规定的疗法的所有受试者每3个月都将被随访以了解生存期、后续疗法、新的恶性肿瘤以及骨髓纤维化到急性髓系白血病(AML)的进展，直到死亡或一直到治疗结束(EOT)之后12个月、失访、撤回针对进一步数据收集的同意书，或研究结束时为止。
Claims (40)
1.一种治疗骨髓增生性病症的方法，所述方法包括
(i)向有需要的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物；以及
(ii)监测所述患者的硫胺素水平；
其中如果所述患者的硫胺素水平低于参考标准，则调整所述硫胺素水平。
2.如权利要求1所述的方法，其中通过分析硫胺素缺乏症的一种或多种生物标志物来评估所述患者的硫胺素水平。
3.如权利要求2所述的方法，其中硫胺素缺乏症的所述生物标志物是血清硫胺素水平。
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中在施用化合物I之后的所述生物标志物水平低于所述参考标准。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中通过向所述患者施用硫胺素或硫胺素等效物来调整所述患者的硫胺素水平。
6.一种治疗骨髓纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含化合物I或其药学上可接受的盐或水合物以及硫胺素或硫胺素等效物的组合疗法。
7.一种缓和硫胺素缺乏症的方法，其包括向处于罹患硫胺素缺乏症的风险中的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述患者同时暴露于硫胺素或硫胺素等效物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述硫胺素等效物是焦磷酸硫胺素。
9.一种治疗患者的方法，其包括：
(i)向所述患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物，
(ii)分析所述患者的硫胺素水平，以及
(iii)如果所述患者的硫胺素水平低于或等于约30nM/L，则向所述患者施用硫胺素或硫胺素等效物。
10.如权利要求9所述的方法，其中每天以约100mg的量向所述患者施用硫胺素。
11.如权利要求10所述的方法，其中硫胺素是通过口服施用的。
12.如权利要求9所述的方法，其中以约250mg至约500mg的量向所述患者施用硫胺素。
13.如权利要求12所述的方法，其中以约250mg的量向所述患者施用硫胺素。
14.如权利要求12所述的方法，其中以约500mg的量向所述患者施用硫胺素。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中硫胺素是通过静脉内施用的。
16.如权利要求9所述的方法，其中硫胺素是根据以下时间表施用的：
约500mg TID，持续2天或3天；
约250mg至约500mg每日(QD)，持续3-5天；以及
约100mg QD，持续90天。
17.如权利要求9所述的方法，其中每天向所述患者施用足以递送约100mg硫胺素的硫胺素等效物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述硫胺素等效物是通过口服施用的。
19.如权利要求9所述的方法，其中向所述患者施用足以递送约250mg至约500mg硫胺素的硫胺素等效物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述硫胺素等效物足以递送约250mg的硫胺素。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述硫胺素等效物足以递送约500mg的硫胺素。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述硫胺素等效物是通过静脉内施用的。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述硫胺素等效物足以递送根据以下时间表的硫胺素的量：
约500mg TID，持续2天或3天；
约250mg至约500mg每日(QD)，持续3-5天；以及
约100mg QD，持续90天。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其进一步包括提高患者的镁水平。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述患者患有骨髓增生性病症。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述骨髓增生性病症是骨髓纤维化。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述原发性骨髓纤维化选自中度风险原发性骨髓纤维化和高风险原发性骨髓纤维化。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述骨髓纤维化是继发性骨髓纤维化。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述骨髓纤维化是原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述骨髓纤维化是真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
32.如权利要求25所述的方法，其中所述骨髓增生性病症是急性髓系白血病(AML)。
33.如权利要求25所述的方法，其中所述骨髓增生性病症是真性红细胞增多症。
34.如权利要求25所述的方法，其中所述骨髓增生性病症是原发性血小板增多症。
35.一种治疗患者的方法，其包括：
(i)施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物，以及
(ii)进行认知评估。
36.如权利要求35所述的方法，其中在化合物I施用的第2个28天周期中进行所述评估。
37.如权利要求35所述的方法，其中在化合物I施用的第3个28天周期中进行所述评估。
38.如权利要求35所述的方法，其中在化合物I施用的至少每第3个28天周期中进行所述评估。
39.如权利要求35所述的方法，其中所述评估包括小型精神状态检查。
40.如权利要求35所述的方法，其进一步包括分析所述患者的硫胺素水平。
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| PARDANANI ET AL.: "Safety and Efficacy of Fedratinib in Patients With Primary or Secondary Myelofibrosis A Randomized Clinical Trial", JAMA ONCOLOGY, 18 June 2015 (2015-06-18), pages 643 - 651 * |
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