KR20210145735A - Jak2 저해제의 결정질 형태 - Google Patents

Jak2 저해제의 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20210145735A
KR20210145735A KR1020217029151A KR20217029151A KR20210145735A KR 20210145735 A KR20210145735 A KR 20210145735A KR 1020217029151 A KR1020217029151 A KR 1020217029151A KR 20217029151 A KR20217029151 A KR 20217029151A KR 20210145735 A KR20210145735 A KR 20210145735A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
salt
compound
pattern
complex
Prior art date
Application number
KR1020217029151A
Other languages
English (en)
Inventor
리안펭 후앙
낸시 초우
웬주 우
다오종 조우
Original Assignee
임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 filed Critical 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드
Publication of KR20210145735A publication Critical patent/KR20210145735A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 개시내용은 JAK2 저해제의 결정질 형태, 이의 조성물 및 JAK2-매개성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

JAK2 저해제의 결정질 형태
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 2월 12일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/804,332호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 단백질 카이네이스(protein kinase)의 저해제로서 유용한 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.
새로운 치료제에 대한 검색은 질환과 관련된 효소 및 기타 생체 분자의 구조에 대한 더 나은 이해로 인해 최근 몇 년 동안 크게 도움이 되었다. 광범위한 연구의 대상이 된 효소의 중요한 클래스 중 하나는 단백질 카이네이스이다.
단백질 카이네이스는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리를 구성한다. 단백질 카이네이스는 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통 조상 유전자로부터 진화된 것으로 생각된다. 거의 모든 카이네이스는 유사한 250개 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 카이네이스는 인산화하는 기질(예를 들어, 단백질-타이로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 따라 패밀리로 분류될 수 있다.
일반적으로, 단백질 카이네이스는 뉴클레오사이드 트라이포스페이트에서 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수여체로 인산 전달을 수행함으로써 세포내 신호전달을 매개한다. 이러한 인산화 이벤트는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절(modulate) 또는 조절(regulate)할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 인산화 이벤트는 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 대한 반응으로 유발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토카인(예를 들어, 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(tumor necrosis factor α: TNF-α)) 및 성장 인자(예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor: GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
많은 질환이 위에 기재된 바와 같은 단백질 카이네이스-매개성 이벤트에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다. 이러한 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사성 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질환 및 호르몬-관련 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 카이네이스 저해제를 찾을 필요성이 남아 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정질 형태(crystalline form)를 제공한다:
Figure pct00001
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 및 공-형성체(co-former) X를 포함하는 하나 이상의 복합체 형태를 제공하며,
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder)를 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증(myelofibrosis), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera) 및 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 1차 골수섬유증 또는 2차 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 1의 형태 A의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2a는 화합물 1의 형태 A의 열중량 분석(thermogravimetric analysis: TGA) 패턴을 도시한다. 도 2b는 화합물 1의 형태 A의 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 패턴을 도시한다.
도 2c는 화합물 1의 형태 A의 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS) 등온선을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4a는 화합물 1의 형태 B의 TGA 패턴을 도시한다. 도 4b는 화합물 1의 형태 B의 DSC 패턴을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6a는 화합물 1의 형태 C의 TGA 패턴을 도시한다. 도 6b는 화합물 1의 형태 C의 DSC 패턴을 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 C의 DVS 등온선을 도시한다.
도 8은 화합물 1의 형태 D의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9a는 화합물 1의 형태 D의 TGA 패턴을 도시한다. 도 9b는 화합물 1의 형태 D의 DSC 패턴을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 A 하이드로브로마이드염의 FT-라만 스펙트럼(FT-Raman spectrum)을 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 A 하이드로브로마이드염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 A 하이드로브로마이드염(12A)의 TGA 패턴 및 화합물 1의 형태 A 하이드로브로마이드염(12B)의 DSC 패턴을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 TGA 패턴(15A) 및 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 DSC 패턴(15B)을 도시한다.
도 16은 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 도시한다.
도 17은 DVS 후 화합물 1의 형태 B 하이드로브로마이드염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 18은 화합물 1의 형태 A 설페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 19는 화합물 1의 형태 A 설페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 화합물 1의 형태 A 설페이트염의 TGA 패턴(20A) 및 화합물 1의 형태 A 설페이트염의 DSC 패턴(20B)을 도시한다.
도 21은 화합물 1의 형태 B 설페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 22는 화합물 1의 형태 B 설페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23은 화합물 1의 형태 B 설페이트염의 TGA 패턴(23A) 및 화합물 1의 형태 B 설페이트염의 DSC 패턴(23B)을 도시한다.
도 24는 화합물 1의 형태 C 설페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 25는 화합물 1의 형태 C 설페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 26은 화합물 1의 형태 C 설페이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 27은 화합물 1의 형태 D 설페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 28은 화합물 1의 형태 D 설페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 29는 화합물 1의 형태 D 설페이트염의 TGA 패턴(29A) 및 화합물 1의 형태 D 설페이트염의 DSC 패턴(29B)을 도시한다.
도 30은 화합물 1의 형태 A 토실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 31은 화합물 1의 형태 A 토실레이트염의 TGA 패턴(31A) 및 화합물 1의 형태 A 토실레이트염의 DSC 패턴(31B)을 도시한다.
도 32는 화합물 1의 형태 B 토실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 33은 화합물 1의 형태 B 토실레이트염의 TGA 패턴(33A) 및 화합물 1의 형태 B 토실레이트염의 DSC 패턴(33B)을 도시한다.
도 34는 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 35는 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 36은 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 TGA 패턴(36A) 및 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 DSC 패턴(36B)을 도시한다.
도 37은 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 DVS 등온선을 도시한다.
도 38은 DVS 후 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 39는 화합물 1의 형태 C 토실레이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 40은 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 41은 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 42는 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 건조된 샘플의 TGA 패턴(42A) 및 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 건조된 샘플의 DSC 패턴(42B)을 도시한다.
도 43은 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 44는 화합물 1의 형태 B 메실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 45는 화합물 1의 형태 C 메실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 46은 화합물 1의 형태 A 메실레이트염의 DSC 패턴(46A), 화합물 1의 형태 B 메실레이트염의 DSC 패턴(46B) 및 화합물 1의 형태 C 메실레이트염의 DSC 패턴(46C)을 도시한다.
도 47은 화합물 1의 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 48은 화합물 1의 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 49는 화합물 1의 형태 A 및 형태 B 2-나프탈렌 설포네이트염의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 50은 화합물 1의 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염의 TGA 패턴(50A) 및 화합물 1의 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염의 DSC 패턴(50B)을 도시한다.
도 51은 화합물 1의 형태 A 및 형태 B 2-나프탈렌설포네이트염의 혼합물의 1H NMR을 도시한다.
도 52는 화합물 1의 형태 A 포스페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 53은 화합물 1의 형태 B 포스페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 54는 화합물 1의 형태 C 포스페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 55는 화합물 1의 형태 D 포스페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 56은 화합물 1의 형태 A 포스페이트염의 DSC 패턴(56A), 화합물 1의 형태 B 포스페이트염의 DSC 패턴(56B), 화합물 1의 형태 C 포스페이트염의 DSC 패턴(56C) 및 화합물 1의 형태 D 포스페이트염의 DSC 패턴(56D)을 도시한다.
도 57은 화합물 1의 형태 E 포스페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 58은 화합물 1의 형태 E 포스페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 59는 화합물 1의 형태 E 포스페이트염의 TGA 패턴(59A) 및 화합물 1의 형태 E 포스페이트염의 DSC 패턴(59B)을 도시한다.
도 60은 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 61은 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 62는 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 TGA 패턴(62A) 및 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 DSC 패턴(62B)을 도시한다.
도 63은 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 DVS 등온선을 도시한다.
도 64는 화합물 1의 형태 A DL-타트레이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 65는 화합물 1의 형태 B DL-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 66은 화합물 1의 형태 B DL-타트레이트염의 TGA 패턴(66A) 및 화합물 1의 형태 B DL-타트레이트염의 DSC 패턴(66B)을 도시한다.
도 67은 화합물 1의 형태 A 석시네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 68은 화합물 1의 형태 A 석시네이트염의 TGA 패턴(68A) 및 화합물 1의 형태 A 석시네이트염의 DSC 패턴(68B)을 도시한다.
도 69는 화합물 1의 형태 B 석시네이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 70은 화합물 1의 형태 B 석시네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 71은 화합물 1의 형태 B 석시네이트염의 TGA 패턴(71A) 및 화합물 1의 형태 B 석시네이트염의 DSC 패턴(71B)을 도시한다.
도 72는 화합물 1의 형태 B 석시네이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 73은 화합물 1의 형태 A 겐티세이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 74는 화합물 1의 형태 A 겐티세이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 75는 화합물 1의 형태 A 겐티세이트염의 TGA 패턴(75A) 및 화합물 1의 형태 A 겐티세이트염의 DSC 패턴(75B)을 도시한다.
도 76은 화합물 1의 형태 A 겐티세이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 77은 화합물 1의 형태 A 히퓨레이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 78은 화합물 1의 형태 A 히퓨레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 79는 화합물 1의 형태 A 히퓨레이트염의 TGA 패턴(79A) 및 화합물 1의 형태 A 히퓨레이트염의 DSC 패턴(79B)을 도시한다.
도 80은 화합물 1의 형태 A 히퓨레이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 81은 화합물 1의 형태 A 아디페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 82는 화합물 1의 형태 A 아디페이트염의 TGA 패턴(82A) 및 화합물 1의 형태 A 아디페이트염의 DSC 패턴(82B)을 도시한다.
도 83은 화합물 1의 형태 C 아디페이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 84는 화합물 1의 형태 C 아디페이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 85는 화합물 1의 형태 C 아디페이트염의 TGA 패턴(85A) 및 화합물 1의 형태 C 아디페이트염의 DSC 패턴(85B)을 도시한다.
도 86은 화합물 1의 형태 C 아디페이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 87은 화합물 1의 형태 A 갈락타레이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 88은 화합물 1의 형태 A 갈락타레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 89는 화합물 1의 형태 A 갈락타레이트염의 TGA 패턴(89A) 및 화합물 1의 형태 A 갈락타레이트염의 DSC 패턴(89B)을 도시한다.
도 90은 화합물 1의 형태 A 갈락타레이트염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 91은 화합물 1의 형태 A 나파다이실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 92는 화합물 1의 형태 B 나파다이실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 93은 화합물 1의 형태 C 나파다이실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 94는 화합물 1의 형태 A 나파다이실레이트염의 DSC 패턴(94A), 화합물 1의 형태 B 나파다이실레이트염의 DSC 패턴(94B) 및 화합물 1의 형태 C 나파다이실레이트염의 DSC 패턴(94C)을 도시한다.
도 95는 화합물 1의 형태 A (S)-캄포설포네이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 96은 화합물 1의 형태 A (S)-캄포설포네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 97은 화합물 1의 형태 A (S)-캄포설포네이트염(97A)의 TGA 패턴 및 화합물 1의 형태 A (S)-캄포설포네이트염(97B)의 DSC 패턴을 도시한다.
도 98은 화합물 1의 형태 B (S)-캄포설포네이트염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 99는 화합물 1의 형태 B (S)-캄포설포네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 100은 화합물 1의 형태 B (S)-캄포설포네이트염의 TGA 패턴(100A) 및 화합물 1의 형태 B (S)-캄포설포네이트염의 DSC 패턴(100B)을 도시한다.
도 101은 화합물 1의 형태 A 에디실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 102는 화합물 1의 형태 B 에디실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 103은 화합물 1의 형태 C 에디실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 104는 화합물 1의 형태 D 에디실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 105는 화합물 1의 형태 A 에디실레이트염의 TGA 패턴(105A) 및 화합물 1의 형태 A 에디실레이트염의 DSC 패턴(105B)을 도시한다.
도 106은 화합물 1의 형태 C 에디실레이트염의 DSC 패턴(106A), 화합물 1의 형태 B 에디실레이트염의 DSC 패턴(106B), 화합물 1의 형태 D 에디실레이트염의 DSC 패턴(106C) 및 화합물 1의 형태 A 에디실레이트염의 DSC 패턴(106D)을 도시한다.
도 107은 화합물 1의 형태 A 에실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 108은 화합물 1의 형태 B 에실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 109는 화합물 1의 형태 A 에실레이트염의 TGA 패턴(109A) 및 화합물 1의 형태 A 에실레이트염의 DSC 패턴(109B)을 도시한다.
도 110은 화합물 1의 형태 B 에실레이트염의 TGA 패턴(110A) 및 화합물 1의 형태 B 에실레이트염의 DSC 패턴(110B)을 도시한다.
도 111은 화합물 1의 형태 A 베실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 112는 화합물 1의 형태 B 베실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 113은 화합물 1의 형태 C 베실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 114는 화합물 1의 형태 D 베실레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 115는 화합물 1의 형태 A 베실레이트염의 DSC 패턴(115A), 화합물 1의 형태 B 베실레이트염의 DSC 패턴(115B), 화합물 1의 형태 C 베실레이트염의 DSC 패턴(115C) 및 화합물 1의 형태 D 베실레이트염의 DSC 패턴(115D)을 도시한다.
도 116은 화합물 1의 형태 D 베실레이트염의 TGA 패턴(116A) 및 화합물 1의 형태 D 베실레이트염의 DSC 패턴(116B)을 도시한다.
도 117은 화합물 1의 형태 A 옥살레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 118은 화합물 1의 형태 B 옥살레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 119는 화합물 1의 형태 A 옥살레이트염의 TGA 패턴(119A) 및 화합물 1의 형태 A 옥살레이트염의 DSC 패턴(119B)을 도시한다.
도 120은 화합물 1의 형태 B 옥살레이트염의 TGA 패턴(120A) 및 화합물 1의 형태 B 옥살레이트염의 DSC 패턴(120B)을 도시한다.
도 121은 화합물 1의 형태 A 말레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 122는 화합물 1의 형태 A 말레이트염의 TGA 패턴(122A) 및 화합물 1의 형태 A 말레이트염의 DSC 패턴(122B)을 도시한다.
도 123은 화합물 1의 형태 A 파모에이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 124는 화합물 1의 형태 A 파모에이트염의 TGA 패턴(124A) 및 화합물 1의 형태 A 파모에이트염의 DSC 패턴(124B)을 도시한다.
도 125는 화합물 1의 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 126은 화합물 1의 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 127은 화합물 1의 형태 A 말로네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 128은 화합물 1의 형태 A 말로네이트염의 TGA 패턴(128A) 및 화합물 1의 형태 A 말로네이트염의 DSC 패턴(128B)을 도시한다.
도 129는 화합물 1의 형태 B 말로네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 130은 화합물 1의 형태 B 말로네이트염의 TGA 패턴(130A) 및 화합물 1의 형태 B 말로네이트염의 DSC 패턴(130B)을 도시한다.
도 131은 화합물 1의 형태 C 말로네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 132는 화합물 1의 형태 C 말로네이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 133은 화합물 1의 형태 A L-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 134는 화합물 1의 형태 A L-타트레이트염의 TGA 패턴(134A) 및 화합물 1의 형태 A L-타트레이트염의 DSC 패턴(134B)을 도시한다.
도 135는 화합물 1의 형태 B L-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 136은 화합물 1의 형태 B L-타트레이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 137은 화합물 1의 형태 C L-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 138은 화합물 1의 형태 C L-타트레이트염의 TGA 패턴(138A) 및 화합물 1의 형태 C L-타트레이트염의 DSC 패턴(138B)을 도시한다.
도 139는 화합물 1의 형태 D L-타트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 140은 화합물 1의 형태 D L-타트레이트염의 TGA 패턴(140A) 및 화합물 1의 형태 D L-타트레이트염의 DSC 패턴(140B)을 도시한다.
도 141은 화합물 1의 형태 A 퓨마레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 142는 화합물 1의 형태 A 퓨마레이트염의 TGA 패턴(142A) 및 화합물 1의 형태 A 퓨마레이트염의 DSC 패턴(142B)을 도시한다.
도 143은 화합물 1의 형태 B 퓨마레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 144는 화합물 1의 형태 B 퓨마레이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 145는 화합물 1의 형태 C 퓨마레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 146은 화합물 1의 형태 C 퓨마레이트염의 TGA 패턴(146A) 및 화합물 1의 형태 C 퓨마레이트염의 DSC 패턴(146B)을 도시한다.
도 147은 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 148은 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염의 TGA 패턴(148A) 및 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염의 DSC 패턴(148B)을 도시한다.
도 149는 화합물 1의 형태 A 시트레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 150은 화합물 1의 형태 A 시트레이트염의 TGA 패턴(150A) 및 화합물 1의 형태 A 시트레이트염의 DSC 패턴(150B)을 도시한다.
도 151은 화합물 1의 형태 A L-락테이트염의 XRPD 패턴을 도시한다
도 152는 화합물 1의 형태 A L-락테이트염의 TGA 패턴(152A) 및 화합물 1의 형태 A L-락테이트염의 DSC 패턴(152B)을 도시한다.
도 153은 화합물 1의 형태 A 아세테이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 154는 화합물 1의 형태 A 아세테이트염의 TGA 패턴(154A) 및 화합물 1의 형태 A 아세테이트염의 DSC 패턴(154B)을 도시한다.
도 155는 화합물 1의 형태 B 아세테이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 156은 화합물 1의 형태 B 아세테이트염의 TGA 패턴(156A) 및 화합물 1의 형태 B 아세테이트염의 DSC 패턴(156B)을 도시한다.
도 157은 화합물 1의 형태 A 프로피오네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 158은 화합물 1의 형태 A 프로피오네이트염의 TGA 패턴(158A) 및 화합물 1의 형태 A 프로피오네이트염의 DSC 패턴(158B)을 도시한다.
도 159는 화합물 1의 형태 A DL-락테이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 160은 화합물 1의 형태 A DL-락테이트염의 TGA 패턴(160A) 및 화합물 1의 형태 A DL-락테이트염의 DSC 패턴(160B)을 도시한다.
도 161은 화합물 1의 형태 A D-글루코네이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 162는 화합물 1의 형태 A D-글루코네이트염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 163은 화합물 1의 형태 A DL-말레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 164는 화합물 1의 형태 A DL-말레이트염의 TGA 패턴(164A) 및 화합물 1의 형태 A DL-말레이트염의 DSC 패턴(164B)을 도시한다.
도 165는 화합물 1의 형태 B DL-말레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 166은 화합물 1의 형태 B DL-말레이트염의 TGA 패턴(166A) 및 화합물 1의 형태 B DL-말레이트염의 DSC 패턴(166B)을 도시한다.
도 167은 화합물 1의 형태 A 글리콜레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 168은 화합물 1의 형태 A 글리콜레이트염의 TGA 패턴(168A) 및 화합물 1의 형태 A 글리콜레이트염의 DSC 패턴(168B)을 도시한다.
도 169는 화합물 1의 형태 A 글루타레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 170은 화합물 1의 형태 A 글루타레이트염의 TGA 패턴(170A) 및 화합물 1의 형태 A 글루타레이트염의 DSC 패턴(170B)을 도시한다.
도 171은 화합물 1의 형태 B 글루타레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 172는 화합물 1의 형태 B 글루타레이트염의 TGA 패턴(172A) 및 화합물 1의 형태 B 글루타레이트염의 DSC 패턴(172B)을 도시한다.
도 173은 화합물 1의 형태 A L-말레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 174는 화합물 1의 형태 A L-말레이트염의 TGA 패턴(174A) 및 화합물 1의 형태 A L-말레이트염의 DSC 패턴(174B)을 도시한다.
도 175는 화합물 1의 형태 A 캄포레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 176은 화합물 1의 형태 A 캄포레이트염의 TGA 패턴(176A) 및 화합물 1의 형태 A 캄포레이트염의 DSC 패턴(176B)을 도시한다.
도 177은 화합물 1의 형태 B 캄포레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 178은 화합물 1의 형태 B 캄포레이트염의 TGA 패턴(178A) 및 화합물 1의 형태 B 캄포레이트염의 DSC 패턴(178B)을 도시한다.
도 179는 화합물 1의 형태 C 캄포레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 180은 화합물 1의 형태 C 캄포레이트염의 TGA 패턴(180A) 및 화합물 1의 형태 C 캄포레이트염의 DSC 패턴(180B)을 도시한다.
도 181은 화합물 1의 형태 D 캄포레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 182는 화합물 1의 형태 D 캄포레이트염의 TGA 패턴(182A) 및 화합물 1의 형태 D 캄포레이트염의 DSC 패턴(182B)을 도시한다.
도 183은 화합물 1의 형태 A DL-만델레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 184는 화합물 1의 형태 A DL-만델레이트염의 TGA 패턴(184A) 및 화합물 1의 형태 A DL-만델레이트염의 DSC 패턴(184B)을 도시한다.
도 185는 화합물 1의 형태 B DL-만델레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 186은 화합물 1의 형태 B DL-만델레이트염의 TGA 패턴(186A) 및 화합물 1의 형태 B DL-만델레이트염의 DSC 패턴(186B)을 도시한다.
도 187은 화합물 1의 형태 C DL-만델레이트염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 188은 화합물 1의 형태 C DL-만델레이트염의 TGA 패턴(188A) 및 화합물 1의 형태 C DL-만델레이트염의 DSC 패턴(188B)을 도시한다.
도 189는 화합물 1의 형태 A 사카린 공결정의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 190은 화합물 1의 형태 A 사카린 공결정의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 191은 화합물 1의 형태 A 사카린 공결정의 TGA 패턴(191A) 및 화합물 1의 형태 A 사카린 공결정의 DSC 패턴(191B)을 도시한다.
도 192는 화합물 1의 형태 A 사카린 공결정의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 193은 화합물 1의 형태 A 나이코틴산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 194는 화합물 1의 형태 A 나이코틴산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 195는 화합물 1의 형태 A 나이코틴산염의 TGA 패턴(195A) 및 화합물 1의 형태 A 나이코틴산염의 DSC 패턴(195B)을 도시한다.
도 196은 화합물 1의 형태 A 나이코틴산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 197은 화합물 1의 형태 B 나이코틴산염의 의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 198A는 화합물 1의 형태 B 나이코틴산염의 TGA 패턴을 도시한다. 도 198B는 화합물 1의 형태 B 나이코틴산염의 DSC 패턴을 도시한다.
도 199는 화합물 1의 형태 C 나이코틴산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 200은 화합물 1의 형태 C 나이코틴산염의 TGA 패턴(200A) 및 화합물 1의 형태 C 나이코틴산염의 DSC 패턴(200B)을 도시한다.
도 201은 화합물 1의 형태 A 아스코르브산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 202는 화합물 1의 형태 A 아스코르브산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 203은 화합물 1의 형태 A 아스코르브산염의 TGA 패턴(203A) 및 화합물 1의 형태 A 아스코르브산염의 DSC 패턴(203B)을 도시한다.
도 204는 화합물 1의 형태 A 아스코르브산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 205는 화합물 1의 형태 A 갈산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 206은 화합물 1의 형태 A 갈산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 207은 화합물 1의 형태 A 갈산염의 TGA 패턴(207A) 및 화합물 1의 형태 A 갈산염의 DSC 패턴(207B)을 도시한다.
도 208은 화합물 1의 형태 A 갈산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 209는 화합물 1의 형태 A 살리실산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 210은 화합물 1의 형태 A 살리실산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 211은 화합물 1의 형태 A 살리실산염의 TGA 패턴(211A) 및 화합물 1의 형태 A 살리실산염의 DSC 패턴(211B)을 도시한다.
도 212는 화합물 1의 형태 A 살리실산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 213은 화합물 1의 형태 A 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 214는 화합물 1의 형태 A 오로트산염의 TGA 패턴(214A) 및 화합물 1의 형태 A 오로트산염의 DSC 패턴(214B)을 도시한다.
도 215는 화합물 1의 형태 B 및 형태 E 오로트산염의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 216은 화합물 1의 형태 C 및 형태 E 오로트산염의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 217은 화합물 1의 형태 D 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 218은 화합물 1의 형태 D 오로트산염의 TGA 패턴(218A) 및 화합물 1의 형태 D 오로트산염의 DSC 패턴(218B)을 도시한다.
도 219는 화합물 1의 형태 E 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 220은 화합물 1의 형태 E 오로트산염의 TGA 패턴(220A) 및 화합물 1의 형태 E 오로트산염의 DSC 패턴(220B)을 도시한다.
도 221은 화합물 1의 형태 G 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 222는 화합물 1의 형태 F 오로트산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 223은 화합물 1의 형태 F 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 224는 화합물 1의 형태 F 오로트산염의 TGA 패턴(224A) 및 화합물 1의 형태 F 오로트산염의 DSC 패턴(224B)을 도시한다.
도 225는 화합물 1의 형태 F 오로트산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 226은 화합물 1의 형태 H 오로트산염의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
도 227은 화합물 1의 형태 H 오로트산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 228은 화합물 1의 형태 H 오로트산염의 TGA 패턴(228A) 및 화합물 1의 형태 H 오로트산염의 DSC 패턴(228B)을 도시한다.
도 229는 화합물 1의 형태 H 오로트산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 230은 화합물 1의 형태 A, 화합물 1의 형태 A 아이소나이코틴아마이드 공결정 및 아이소나이코틴아마이드 공-형성체의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 231은 화합물 1 유리 염기의 하나 이상의 형태와 혼합될 가능성이 있는 화합물 1의 형태 A 피로갈롤 공결정의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 232는 화합물 1 유리 염기의 하나 이상의 형태와 혼합될 가능성이 있는 화합물 1의 형태 A 피로갈롤 공결정의 TGA 패턴(232A) 및 화합물 1 유리 염기의 하나 이상의 형태와 혼합될 가능성이 있는 화합물 1의 형태 A 피로갈롤 공결정의 혼합물의 DSC 패턴(232B)을 도시한다.
도 233은 화합물 1 유리 염기의 하나 이상의 형태 및 자일리톨 공-형성체와 혼합될 가능성이 있는 화합물 1의 형태 A 자일리톨 공결정의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 234는 화합물 1의 형태 B 아스코르브산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 235는 화합물 1의 형태 B 아스코르브산염의 TGA 패턴(235A) 및 화합물 1의 형태 B 아스코르브산염의 DSC 패턴(235B)을 도시한다.
도 236은 화합물 1의 형태 A 갈산염과 화합물 1의 형태 B 갈산염의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 237은 화합물 1의 형태 B 살리실산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 238은 화합물 1의 형태 B 살리실산염의 TGA 패턴(238A) 및 화합물 1의 형태 B 살리실산염의 DSC 패턴(238B)을 도시한다.
도 239는 화합물 1의 형태 B 아세틸살리실산염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 240은 화합물 1의 형태 B 아세틸살리실산염의 TGA 패턴(240A) 및 화합물 1의 형태 B 아세틸살리실산염의 DSC 패턴(240B)을 도시한다.
본 발명의 소정의 양태의 일반적인 설명
그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 2009년 5월 5일자로 발행된 미국 특허 제7,528,143호("'143 특허")는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수섬유증(예를 들어, 1차 골수섬유증 및 2차 골수섬유증, 예컨대 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증)을 포함하는 골수증식성 장애를 치료하는데 유용한 소정의 2,4-이치환된 피리미딘 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 하기 화합물 1을 포함한다:
Figure pct00002
화합물 1인 N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드는 화합물 번호 LVII로 지정되며, 화합물 1의 합성은 '143 특허의 실시예 90에 상세히 기술되어 있다.
화합물 1은 야누스 카이네이스 2(Janus kinase 2: JAK2)의 저해를 보여주는 다양한 검정 및 치료적 모델에서 활성이다. 따라서, 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 JAK2의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다.
화합물 1의 결정질 형태
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정질 형태를 제공한다. 화합물 1의 결정질 형태는 순수한(neat) 또는 비용매화된 형태, 수화된 형태 및/또는 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 순수한 또는 비용매화된 결정질 형태이므로, 결정 구조에 임의의 물 또는 용매가 혼입되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 수화된 또는 용매화된 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 수화물/용매화물 형태(본 명세서에서 "이종용매화물(heterosolvate)"로도 지칭됨)이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정질 무수 형태(crystalline anhydrous form)를 제공한다:
Figure pct00003
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정질 수화물 형태(crystalline hydrate form)를 제공한다:
Figure pct00004
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1의 하나 이상의 결정질 용매화물 형태(crystalline solvate form)를 제공한다:
Figure pct00005
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플을 제공하되, 샘플에는 불순물이 실질적으로 없다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "불순물이 실질적으로 없는"은 샘플이 상당한 양의 외부 물질을 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 90 중량%의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 95 중량%의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 99 중량%의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 샘플은 적어도 약 95, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 중량 퍼센트(wt%)의 화합물 1의 결정질 형태를 포함하되, 백분율은 샘플의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 실시형태에 따르면, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.6 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 유기 불순물의 퍼센트는 HPLC에 의해 측정된다.
화합물 1은 적어도 4개의 별개의 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 무수 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 무수 형태는 화합물 1의 결정질 무수 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 무수 형태는 9.7, 14.6, 19.5, 24.3 및 25.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 무수 형태는 형태 A이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00006
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 A는 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 A는 도 2a에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 A는 도 2b에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 A는 도 2c에 도시된 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 용매화물 형태를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 용매화물 형태는 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물 형태는 화합물 1의 결정질 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물 형태는 12.5, 18.3, 18.9, 20.1 및 23.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물 형태는 형태 B이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 B는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00007
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 B는 도 3에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 B는 도 4a에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 B는 도 4b에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 수화물 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 수화물 형태는 화합물 1의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 수화물 형태는 1수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 1수화물 형태는 8.7, 15.2, 17.3, 18.0 및 19.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 1수화물 형태는 형태 C이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00008
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 C는 도 5에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 C는 도 6a에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 C는 도 6b에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 C는 도 7에 도시된 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 수화물 형태는 4수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 4수화물 형태는 12.4, 18.5, 19.3, 20.3 및 23.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 4수화물 형태는 형태 D이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00009
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D는 도 8에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D는 도 9a에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D는 도 9b에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1과 비교하여 개선된 수용해도, 안정성 및 제형화의 용이성과 같은 특성을 부여하는 화합물 1의 형태를 제공하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 화합물 1의 복합체를 제공한다.
화합물 1의 복합체 형태
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 1 및 공-형성체 X 를 포함하는 복합체를 제공하며:
Figure pct00010
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체는 순수한 또는 비용매화된 형태, 수화된 형태, 용매화된 형태 및/또는 이종용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체는 순수한 또는 비용매화된 결정질 형태이므로, 결정 구조에 임의의 물 또는 용매가 혼입되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체는 수화된 또는 용매화된 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체는 수화물/용매화물 형태(본 명세서에서 "이종용매화물"로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 무수 형태 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체를 제공하며:
Figure pct00011
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 수화물 형태 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체를 제공하며:
Figure pct00012
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 용매화물 형태 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체를 제공하며:
Figure pct00013
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 이종용매화물 형태 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체를 제공하며:
Figure pct00014
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 용어 "복합체"는 공-형성체와 비-공유적으로 회합된 화합물 1을 포함하는 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이러한 비-공유 회합은 예로서, 이온 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, π-스태킹 상호작용, 수소 결합 상호작용 등을 포함한다.
용어 "복합체"는 화합물 1과 산 또는 염기 사이의 이온 상호작용뿐만 아니라 화합물 1과 중성 종 사이의 비-이온 회합으로 인한 염 형태를 포함함을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 용어 "복합체"는 공-형성체와 이온적으로 회합된 화합물 1을 포함하는 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 일부 이러한 실시형태에서, 용어 "복합체"는 화합물 1과 산 또는 염기를 포함하는 염을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
일부 실시형태에서, "복합체"는 포접 복합체, 염 형태, 공결정, 포접체(clathrate), 또는 이의 수화물 및/또는 용매화물 등이다. 일부 실시형태에서, 용어 "복합체"는 화합물 1 및 공-형성체의 1:1(즉, 화학량론적)의 비를 지칭하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 용어 "복합체"는 화합물 1 대 공-형성체의 임의의 특정 비를 반드시 나타내는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 복합체는 염 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 복합체는 공결정질 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 복합체는 포접 복합체, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 복합체는 포접체, 또는 이의 수화물 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 공-형성체 X 및 화합물 1은 이온적으로 회합된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 공-형성체 X와 비-공유적으로 회합된다.
화합물 1의 복합체 형태는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 복합체 형태는 용액, 현탁액 또는 고체 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 용액 형태이다. 소정의 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 고체 형태이다. 화합물 1의 복합체가 고체 형태인 경우, 상기 화합물은 비정질, 결정질 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 비정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 결정질 고체이다. 화합물 1의 복합체 형태의 예는 아래에서 더욱 상세하게 설명된다.
화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체는 1 당량의 X를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 복합체는 화합물 1 및 1 당량의 X를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 복합체는 화합물 1 및 2 당량의 X를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 복합체는 화합물 1 및 3 당량의 X를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 복합체는 화합물 1 및 0.5 내지 2.5 당량의 X(예를 들어, 0.5, 0.9, 1.2, 1.5 등의 당량의 X)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플을 제공하되, 샘플에는 불순물이 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플에는 임의의 과량의 공-형성체 X, 과량의 화합물 1, 잔류 용매 또는 화합물 1의 복합체 형태의 제조 및/또는 단리로 인해 발생할 수 있는 임의의 기타 불순물이 실질적으로 없다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 90 중량%의 화합물 1의 복합체 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 95 중량%의 화합물 1의 복합체 형태를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 샘플은 적어도 약 99 중량%의 화합물 1의 복합체 형태를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 샘플은 적어도 약 95, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 중량 퍼센트(wt%)의 화합물 1의 복합체 형태를 포함하되, 백분율은 샘플의 총 중량을 기준으로 한다. 일부 실시형태에 따르면, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.6 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태를 포함하는 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 총 유기 불순물의 퍼센트는 HPLC에 의해 측정된다.
화합물 1의 복합체 형태에 대해 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 또는 탄소가 13C-풍부 또는 14C-풍부 탄소로 대체되는 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 결정질이되, X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, 글리콜산, L-말산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산 및 아세틸살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X는 2-나프탈렌설폰산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, 퓨마르산, L-락트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, 글루탐산, 글리콜산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산 및 콜린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X는 2-나프탈렌설폰산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, 퓨마르산, L-락트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, 글리콜산, L-말산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산 및 아세틸살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 하이드로브롬산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 하이드로브로마이드염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 하이드로브롬산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 하이드로브로마이드염은 결정질 하이드로브로마이드염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 하이드로브로마이드염은 9.3, 13.9, 16.6, 19.0 및 20.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 하이드로브로마이드염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 하이드로브로마이드염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00015
일부 실시형태에서, 형태 A 하이드로브로마이드염은 도 10에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 하이드로브로마이드염은 도 11에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 하이드로브로마이드염은 도 12, 트레이스 12A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 하이드로브로마이드염은 도 12, 트레이스 12B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 2 당량의 하이드로브롬산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 하이드로브로마이드염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 하이드로브로마이드염의 수화물 형태는 하이드로브로마이드염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 하이드로브로마이드염의 결정질 수화물 형태는 8.4, 9.8, 18.4 및 25.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 하이드로브로마이드염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00016
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 도 13에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 도 14에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 도 15, 트레이스 15A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 도 15, 트레이스 15B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 하이드로브로마이드염은 도 16에 도시된 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 황산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 설페이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염은 결정질 설페이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 수화물 형태는 설페이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 결정질 수화물 형태는 5.9, 7.4, 10.8, 11.8, 15.7, 17.1 및 17.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 설페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 설페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00017
일부 실시형태에서, 형태 A 설페이트염은 도 18에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 설페이트염은 도 19에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 설페이트염은 도 20, 트레이스 20A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 설페이트염은 도 20, 트레이스 20B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염은 이종용매화물이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 이종용매화물 형태는 물:테트라하이드로퓨란 이종용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 물:테트라하이드로퓨란 이종용매화물 형태는 설페이트염의 결정질 물:테트라하이드로퓨란 이종용매화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 결정질 물:테트라하이드로퓨란 이종용매화물 형태는 5.3, 6.9, 7.5, 10.5, 18.1 및 18.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 설페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 설페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00018
일부 실시형태에서, 형태 B 설페이트염은 도 21에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 설페이트염은 도 22에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 설페이트염은 도 23, 트레이스 23A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 설페이트염은 도 23, 트레이스 23B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 설페이트염은 6.1, 6.5 및 7.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 설페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 설페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00019
일부 실시형태에서, 형태 C 설페이트염은 도 24에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 설페이트염은 도 25에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 설페이트염은 도 26에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 0.5 당량의 황산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염은 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 용매화물 형태는 아세톤 용매화물이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 용매화물 형태는 비스-아세톤 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 비스-아세톤 용매화물 형태는 설페이트염의 결정질 비스-아세톤 용매화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 설페이트염의 결정질 비스-아세톤 용매화물 형태는 6.9, 11.6, 12.1, 16.4, 16,9 및 18.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 설페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 설페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00020
일부 실시형태에서, 형태 D 설페이트염은 도 27에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 설페이트염은 도 28에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 설페이트염은 도 29, 트레이스 29A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 설페이트염은 도 29, 트레이스 29B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 p-톨루엔설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 p-톨루엔설포네이트염("토실레이트" 염으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 토실레이트염은 결정질 토실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 토실레이트염은 4.3, 7.1, 8.6, 9.3, 17.2 및 17.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 토실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 토실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00021
일부 실시형태에서, 형태 A 토실레이트염은 도 30에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 토실레이트염은 도 31, 트레이스 31A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 토실레이트염은 도 31, 트레이스 31B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 토실레이트염은 5.5, 9.3, 11.0, 15.2, 15.7 및 16.5±0.2도 2θ으로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 토실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 토실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00022
일부 실시형태에서, 형태 B 토실레이트염은 도 32에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 토실레이트염은 도 33, 트레이스 33A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 토실레이트염은 도 33, 트레이스 33B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 토실레이트염은 7.6, 12.0, 15.9, 17.9 및 19.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 토실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00023
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 34에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 35에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 36, 트레이스 36A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 36, 트레이스 36B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 37에 도시된 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 38에 도시된 DVS 후 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 토실레이트염은 도 39에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 메테인설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 메탄설포네이트염("메실레이트" 염으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1.2 당량의 메테인설폰산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 메실레이트염은 결정질 메실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 메실레이트염은 12.2, 12.6, 13.2 및 18.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 메실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00024
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 도 40에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 도 41에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 도 42, 트레이스 42A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 도 42, 트레이스 42B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 메실레이트염은 도 43에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 메실레이트염은 13.4, 13.6, 14.0 및 18.9±0.2도 2θ으로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 메실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 메실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00025
일부 실시형태에서, 형태 B 메실레이트염은 도 44에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 메실레이트염은 도 46, 트레이스 46B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 메실레이트염은 4.6, 8.9, 9.1, 13.0, 13.3, 13.6, 17.8 및 18.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 메실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 메실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00026
일부 실시형태에서, 형태 C 메실레이트염은 도 45에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 메실레이트염은 도 46, 트레이스 46C에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 2-나프탈렌설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 2-나프탈렌설포네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 2-나프탈렌설포네이트염은 결정질 2-나프탈렌설포네이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1.5 당량의 2-나프탈렌설폰산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 2-나프탈렌설포네이트염은 반 용매화물(hemi solvate)이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 2-나프탈렌설포네이트염의 반 용매화물 형태는 반 아세톤 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 2-나프탈렌설포네이트염의 반 아세톤 용매화물 형태는 2-나프탈렌설포네이트염의 결정질 반 아세톤 용매화물 형태이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 2-나프탈렌설포네이트염의 결정질 반 아세톤 용매화물 형태는 6.6, 10.5, 10.9, 11.1, 12.6, 16.8 및 17.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00027
일부 실시형태에서, 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염은 도 47에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염은 도 48에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염은 도 50, 트레이스 50A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 2-나프탈렌설포네이트염은 도 50, 트레이스 50B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 인산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 포스페이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 포스페이트염은 결정질 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 포스페이트염은 9.2, 10.9, 13.5, 15.0 및 16.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 포스페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00028
일부 실시형태에서, 형태 A 포스페이트염은 도 52에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 포스페이트염은 도 56, 트레이스 56A에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 포스페이트염은 4.9, 8.3, 9.8, 11.0, 17.2 및 19.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 포스페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00029
일부 실시형태에서, 형태 B 포스페이트염은 도 53에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 포스페이트염은 도 56, 트레이스 56B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 포스페이트염은 7.4, 9.9, 10.4, 12.3 및 14.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 포스페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00030
일부 실시형태에서, 형태 C 포스페이트염은 도 54에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 포스페이트염은 도 56, 트레이스 56C에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 포스페이트염은 7.1, 11.1, 14.2, 16.9 및 22.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 포스페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00031
일부 실시형태에서, 형태 D 포스페이트염은 도 55에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 포스페이트염은 도 56, 트레이스 56D에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 인산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 포스페이트염은 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 포스페이트염의 용매화물 형태는 메탄올 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 포스페이트염의 메탄올 용매화물 형태는 결정질 메탄올 용매화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 포스페이트염의 결정질 메탄올 용매화물 형태는 8.2, 10.1, 10.9, 14.5, 14.8, 18.0 및 19.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 E 포스페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 E 포스페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00032
일부 실시형태에서, 형태 E 포스페이트염은 도 57에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 E 포스페이트염은 도 58에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 E 포스페이트염은 도 59, 트레이스 59A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 E 포스페이트염은 도 59, 트레이스 59B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 DL-타타르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 DL-타트레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 DL-타타르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-타트레이트염은 결정질 DL-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-타트레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-타트레이트염의 수화물 형태는 DL-타트레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-타트레이트염의 결정질 수화물 형태는 4.7, 7.4, 9.3, 11.0 및 13.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A DL-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00033
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 60에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 61에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 62, 트레이스 62A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 62, 트레이스 62B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 63에 도시된 동적 증기 수착(DVS) 등온선 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-타트레이트염은 도 64에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-타트레이트염은 5.9, 9.7, 13.1, 13.4, 16.9 및 17.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B DL-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00034
일부 실시형태에서, 형태 B DL-타트레이트염은 도 65에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-타트레이트염은 도 66, 트레이스 66A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-타트레이트염은 도 66, 트레이스 66B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 석신산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 석시네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 석시네이트염은 결정질 석시네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 석시네이트염은 5.0, 5.4, 6.0, 6.4, 6.8 및 16.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 석시네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 석시네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00035
일부 실시형태에서, 형태 A 석시네이트염은 도 67에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 석시네이트염은 도 68, 트레이스 68A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 석시네이트염은 도 68, 트레이스 68B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 석신산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 석시네이트염은 4.7, 5.8, 6.2, 6.7, 9.4 및 10.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 석시네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00036
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 도 69에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 도 70에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 도 71, 트레이스 71A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 도 71, 트레이스 71B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 석시네이트염은 도 72에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 겐티스산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 겐티세이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 겐티스산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 겐티세이트염은 결정질 겐티세이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 겐티세이트염은 3.9, 7.9, 11.9, 15.8 및 17.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 겐티세이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00037
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 도 73에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 도 74에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 도 75, 트레이스 75A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 도 75, 트레이스 75B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 겐티세이트염은 도 76에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 히퓨르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 히퓨레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 히퓨르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 히퓨레이트염은 결정질 히퓨레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 히퓨레이트염은 7.6, 9.7, 11.4, 15.2 및 18.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 히퓨레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00038
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 도 77에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 도 78에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 도 79, 트레이스 79A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 도 79, 트레이스 79B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 히퓨레이트염은 도 80에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 아디프산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 아디페이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 0.9 당량의 아디프산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아디페이트염은 결정질 아디페이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아디페이트염은 8.0, 8.6, 9.5, 12.0, 12.6, 13.0, 15.4 및 16.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 아디페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아디페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00039
일부 실시형태에서, 형태 A 아디페이트염은 도 81에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아디페이트염은 도 82, 트레이스 82A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아디페이트염은 도 82, 트레이스 82B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아디페이트염은 8.1, 9.5, 12.1, 15.7, 16.1, 20.2 및 20.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 아디페이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00040
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 도 83에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 도 84에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 도 85, 트레이스 85A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 도 85, 트레이스 85B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 아디페이트염은 도 86에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 갈락타르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 갈락타레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 갈락타르산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 갈락타레이트염은 결정질 갈락타레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 갈락타레이트염은 9.3, 12.1, 12.5, 15.2, 16.6 및 17.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 갈락타레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈락타레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00041
일부 실시형태에서, 형태 A 갈락타레이트염은 도 87에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈락타레이트염은 도 89, 트레이스 89A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈락타레이트염은 도 89, 트레이스 89B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈락타레이트염은 도 90에 도시된 1H NMR을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 1,5-나프탈렌다이설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1,5-나프탈렌다이설포네이트염("나파다이실레이트" 염으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 나파다이실레이트염은 결정질 나파다이실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 나파다이실레이트염은 3.8, 6.5 및 7.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 나파다이실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나파다이실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00042
일부 실시형태에서, 형태 A 나파다이실레이트염은 도 91에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나파다이실레이트염은 도 94, 트레이스 94A에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 나파다이실레이트염은 4.0, 7.9 및 11.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 나파다이실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 나파다이실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00043
일부 실시형태에서, 형태 B 나파다이실레이트염은 도 92에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 나파다이실레이트염은 도 94, 트레이스 94B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 나파다이실레이트염은 5.6, 13.4 및 14.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 나파다이실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 나파다이실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00044
일부 실시형태에서, 형태 C 나파다이실레이트염은 도 93에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 나파다이실레이트염은 도 94, 트레이스 94C에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 (S)-캄포설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 (S)-캄포설포네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 (S)-캄포설포네이트염은 결정질 (S)-캄포설포네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 (S)-캄포설포네이트염은 5.0, 9.9, 10.4, 11.1 및 14.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A (S)-캄포설포네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A (S)-캄포설포네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00045
일부 실시형태에서, 형태 A (S)-캄포설포네이트염은 도 95에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A (S)-캄포설포네이트염은 도 96에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A (S)-캄포설포네이트염은 도 97, 트레이스 97A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A (S)-캄포설포네이트염은 도 97, 트레이스 97B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 (S)-캄포설포네이트염은 6.9, 10.2, 11.4 및 12.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B (S)-캄포설포네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B (S)-캄포설포네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00046
일부 실시형태에서, 형태 B (S)-캄포설포네이트염은 도 98에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B (S)-캄포설포네이트염은 도 99에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B (S)-캄포설포네이트염은 도 100, 트레이스 100A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B (S)-캄포설포네이트염은 도 100, 트레이스 100B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 1,2-에테인다이설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1,2-에테인다이설포네이트염("에디실레이트" 염으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 에디실레이트염은 결정질 에디실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 에디실레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 에디실레이트염의 수화물 형태는 에디실레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 에디실레이트염의 결정질 수화물 형태는 9.1, 10.7, 11.1, 14.0, 14.7, 18.2 및 19.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 에디실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에디실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00047
일부 실시형태에서, 형태 A 에디실레이트염은 도 101에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에디실레이트염은 도 105, 트레이스 105A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에디실레이트염은 도 105, 트레이스 105B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 에디실레이트염은 9.8, 10.9, 13.1, 13.6 및 19.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 에디실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 에디실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00048
일부 실시형태에서, 형태 B 에디실레이트염은 도 102에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 에디실레이트염은 도 106, 트레이스 106B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 에디실레이트염은 7.0, 12.8, 13.3, 13.7 및 16.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 에디실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 에디실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00049
일부 실시형태에서, 형태 C 에디실레이트염은 도 103에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 에디실레이트염은 도 106, 트레이스 106A에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 에디실레이트염은 6.1, 10.2, 10.4, 12.5, 15.8, 16.0 및 17.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 에디실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 에디실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00050
일부 실시형태에서, 형태 D 에디실레이트염은 도 104에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 에디실레이트염은 도 106, 트레이스 106C에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 에테인설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 에실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 에실레이트염은 결정질 에실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 에실레이트염은 8.4, 17.0, 17.4, 18.2, 18.7 및 25.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 에실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00051
일부 실시형태에서, 형태 A 에실레이트염은 도 107에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에실레이트염은 도 109, 트레이스 109A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 에실레이트염은 도 109, 트레이스 109B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 에실레이트염은 6.5, 9.8, 12.5, 12.9 및 14.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 에실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 에실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00052
일부 실시형태에서, 형태 B 에실레이트염은 도 108에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 에실레이트염은 도 110, 트레이스 110A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 에실레이트염은 도 110, 트레이스 110B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 벤젠설폰산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 벤젠설포네이트염("베실레이트" 염으로 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 베실레이트염은 결정질 베실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 베실레이트염은 5.5, 7.5, 10.4, 11.0, 12.8, 14.3 및 14.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 베실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 베실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00053
일부 실시형태에서, 형태 A 베실레이트염은 도 111에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 베실레이트염은 도 115, 트레이스 115A에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 베실레이트염은 7.5, 9.2, 11.1, 12.1, 14.1 및 15.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 베실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 베실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00054
일부 실시형태에서, 형태 B 베실레이트염은 도 112에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 베실레이트염은 도 115, 트레이스 115B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 베실레이트염은 4.1, 8.2, 12.3, 16.4 및 20.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 베실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 베실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00055
일부 실시형태에서, 형태 C 베실레이트염은 도 113에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 베실레이트염은 도 115, 트레이스 115C에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 베실레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 베실레이트염의 수화물 형태는 베실레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 베실레이트염의 결정질 수화물 형태는 6.1, 7.2, 11.5, 12.1, 12.6 및 12.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 베실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 베실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00056
일부 실시형태에서, 형태 D 베실레이트염은 도 114에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 베실레이트염은 도 116, 트레이스 116A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 베실레이트염은 도 116, 트레이스 116B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 옥살산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 옥살레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 옥살레이트염은 결정질 옥살레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 옥살레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 옥살레이트염의 수화물 형태는 옥살레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 옥살레이트염의 결정질 수화물 형태는 4.7, 6.5, 9.4, 11.0, 11.9 및 12.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 옥살레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 옥살레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00057
일부 실시형태에서, 형태 A 옥살레이트염은 도 117에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 옥살레이트염은 도 119, 트레이스 119A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 옥살레이트염은 도 119, 트레이스 119B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 옥살레이트염은 5.3, 8.7 및 12.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 옥살레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 옥살레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00058
일부 실시형태에서, 형태 B 옥살레이트염은 도 118에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 옥살레이트염은 도 120, 트레이스 120A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 옥살레이트염은 도 120, 트레이스 120B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 말레산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 말레이트염은 결정질 말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 말레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 말레이트염의 수화물 형태는 말레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 말레이트염의 결정질 수화물 형태는 7.7, 11.5, 14.1, 15.4, 15.8 및 16.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 말레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00059
일부 실시형태에서, 형태 A 말레이트염은 도 121에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말레이트염은 도 122, 트레이스 122A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말레이트염은 도 122, 트레이스 122B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 팜산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 파모에이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 파모에이트염은 결정질 파모에이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 파모에이트염은 6.1, 10.7, 13.9, 15.4, 20.8 및 21.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 파모에이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 파모에이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00060
일부 실시형태에서, 형태 A 파모에이트염은 도 123에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 파모에이트염은 도 124, 트레이스 124A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 파모에이트염은 도 124, 트레이스 124B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 1-하이드록시-2-나프토산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1-하이드록시-2-나프토에이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 1-하이드록시-2-나프토에이트염은 결정질 1-하이드록시-2-나프토에이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 1-하이드록시-2-나프토에이트염은 6.7, 8.4, 9.7, 10.8 및 16.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00061
일부 실시형태에서, 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염은 도 125에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 1-하이드록시-2-나프토에이트염은 도 126에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 말론산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 말로네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 말로네이트염은 결정질 말로네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 말로네이트염은 7.8, 11.7, 13.2, 13.7 및 15.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 말로네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말로네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00062
일부 실시형태에서, 형태 A 말로네이트염은 도 127에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말로네이트염은 도 128, 트레이스 128A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 말로네이트염은 도 128, 트레이스 128B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 말로네이트염은 5.6, 7.3, 11.2, 12.3, 14.5 및 16.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 말로네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 말로네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00063
일부 실시형태에서, 형태 B 말로네이트염은 도 129에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 말로네이트염은 도 130, 트레이스 130A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 말로네이트염은 도 130, 트레이스 130B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 말로네이트염은 7.8, 11.7, 15.7 및 17.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 말로네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 말로네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00064
일부 실시형태에서, 형태 C 말로네이트염은 도 131에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 말로네이트염은 도 132에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 L-타타르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 L-타트레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 L-타트레이트염은 결정질 L-타트레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-타트레이트염은 9.7, 11.1, 14.9, 16.6, 19.8 및 21.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A L-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00065
일부 실시형태에서, 형태 A L-타트레이트염은 도 133에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-타트레이트염은 도 134, 트레이스 134A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-타트레이트염은 도 134, 트레이스 134B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-타트레이트염은 7.4, 9.7, 11.2, 11.7 및 14.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B L-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B L-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00066
일부 실시형태에서, 형태 B L-타트레이트염은 도 135에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B L-타트레이트염은 도 136에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-타트레이트염은 7.4, 9.7, 11.2, 12.5 및 14.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C L-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C L-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00067
일부 실시형태에서, 형태 C L-타트레이트염은 도 137에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C L-타트레이트염은 도 138, 트레이스 138A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C L-타트레이트염은 도 138, 트레이스 138B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-타트레이트염은 4.7, 7.4, 9.5, 11.1, 13.1, 13.5 및 18.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D L-타트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D L-타트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00068
일부 실시형태에서, 형태 D L-타트레이트염은 도 139에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D L-타트레이트염은 도 140, 트레이스 140A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D L-타트레이트염은 도 140, 트레이스 140B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 퓨마르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 퓨마레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 퓨마레이트염은 결정질 퓨마레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 퓨마레이트염은 6.7, 12.3, 13.4, 14.3 및 15.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 퓨마레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 퓨마레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00069
일부 실시형태에서, 형태 A 퓨마레이트염은 도 141에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 퓨마레이트염은 도 142, 트레이스 142A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 퓨마레이트염은 도 142, 트레이스 142B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 퓨마레이트염은 7.0, 14.1, 14.6, 15.3 및 19.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 퓨마레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 퓨마레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00070
일부 실시형태에서, 형태 B 퓨마레이트염은 도 143에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 퓨마레이트염은 도 144에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 퓨마레이트염은 7.6, 11.4, 15.2 및 19.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 퓨마레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 퓨마레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00071
일부 실시형태에서, 형태 C 퓨마레이트염은 도 145에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 퓨마레이트염은 도 146, 트레이스 146A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 퓨마레이트염은 도 146, 트레이스 146B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 퓨마레이트염은 14.0, 17.6, 23.3, 23.9 및 25.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 퓨마레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 퓨마레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00072
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염은 도 147에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염은 도 148, 트레이스 148A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 형태 D 퓨마레이트염은 도 148, 트레이스 148B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 시트르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 시트레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 시트레이트염은 결정질 시트레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 시트레이트염은 7.5, 11.3, 13.5, 15.1, 18.9 및 19.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 시트레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 시트레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00073
일부 실시형태에서, 형태 A 시트레이트염은 도 149에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 시트레이트염은 도 150, 트레이스 150A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 시트레이트염은 도 150, 트레이스 150B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 L-락트산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 L-락테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 L-락테이트염은 결정질 L-락테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-락테이트염은 7.5, 8.2, 11.2, 12.3 및 16.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A L-락테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-락테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00074
일부 실시형태에서, 형태 A L-락테이트염은 도 151에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-락테이트염은 도 152, 트레이스 152A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-락테이트염은 도 152, 트레이스 152B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 아세트산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 아세테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아세테이트염은 결정질 아세테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아세테이트염은 8.9, 11.6, 11.9, 13.5, 14.1 및 17.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 아세테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아세테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00075
일부 실시형태에서, 형태 A 아세테이트염은 도 153에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아세테이트염은 도 154, 트레이스 154A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아세테이트염은 도 154, 트레이스 154B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아세테이트염은 10.3, 11.6, 12.8, 15.6, 17.6 및 19.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 아세테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00076
일부 실시형태에서, 형태 B 아세테이트염은 도 155에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세테이트염은 도 156, 트레이스 156A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세테이트염은 도 156, 트레이스 156B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 프로피온산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 프로피오네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 프로피오네이트염은 결정질 프로피오네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 프로피오네이트염은 8.6, 9.7, 12.4, 14.0, 16.4 및 17.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 프로피오네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 프로피오네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00077
일부 실시형태에서, 형태 A 프로피오네이트염은 도 157에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 프로피오네이트염은 도 158, 트레이스 158A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 프로피오네이트염은 도 158, 트레이스 158B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 DL-락트산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 DL-락테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-락테이트염은 결정질 DL-락테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-락테이트염은 8.3, 12.4, 15.9, 17.6 및 18.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A DL-락테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-락테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00078
일부 실시형태에서, 형태 A DL-락테이트염은 도 159에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-락테이트염은 도 160, 트레이스 160A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-락테이트염은 도 160, 트레이스 160B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 D-글루콘산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 D-글루코네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 D-글루코네이트염은 결정질 D-글루코네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 D-글루코네이트염은 7.1, 11.7, 14.7, 16.1 및 16.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A D-글루코네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A D-글루코네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00079
일부 실시형태에서, 형태 A D-글루코네이트염은 도 161에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A D-글루코네이트염은 도 162에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 DL-말산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 DL-말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-말레이트염은 결정질 DL-말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-말레이트염은 7.5, 9.7, 11.3, 15.1, 16.3 및 21.0±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A DL-말레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-말레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00080
일부 실시형태에서, 형태 A DL-말레이트염은 도 163에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-말레이트염은 도 164, 트레이스 164A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-말레이트염은 도 164, 트레이스 164B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-말레이트염은 4.6, 8.3, 11.7, 13.9 및 18.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B DL-말레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-말레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00081
일부 실시형태에서, 형태 B DL-말레이트염은 도 165에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-말레이트염은 도 166, 트레이스 166A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-말레이트염은 도 166, 트레이스 166B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 글리콜산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 글리콜레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 글리콜레이트염은 결정질 글리콜레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 글리콜레이트염은 8.4, 8.6, 10.6, 12.7 및 16.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 글리콜레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글리콜레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00082
일부 실시형태에서, 형태 A 글리콜레이트염은 도 167에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글리콜레이트염은 도 168, 트레이스 168A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글리콜레이트염은 도 168, 트레이스 168B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 글루타르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 글루타레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 글루타레이트염은 결정질 글루타레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 글루타레이트염은 7.4, 11.1, 14.9, 16.1, 18.6 및 18.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 글루타레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글루타레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00083
일부 실시형태에서, 형태 A 글루타레이트염은 도 169에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글루타레이트염은 도 170, 트레이스 170A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 글루타레이트염은 도 170, 트레이스 170B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 글루타레이트염은 4.8, 5.8, 9.5, 11.3 및 14.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 글루타레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 글루타레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00084
일부 실시형태에서, 형태 B 글루타레이트염은 도 171에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 글루타레이트염은 도 172, 트레이스 172A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 글루타레이트염은 도 172, 트레이스 172B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 L-말산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 L-말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 L-말레이트염은 결정질 L-말레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 L-말레이트염은 7.5, 9.6, 11.3, 15.1, 16.2 및 16.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A L-말레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-말레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00085
일부 실시형태에서, 형태 A L-말레이트염은 도 173에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-말레이트염은 도 174, 트레이스 174A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A L-말레이트염은 도 174, 트레이스 174B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 캄포르산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 캄포레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 캄포레이트염은 결정질 캄포레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 캄포레이트염은 6.7, 8.3, 9.9, 15.0 및 15.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 캄포레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 캄포레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00086
일부 실시형태에서, 형태 A 캄포레이트염은 도 175에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 캄포레이트염은 도 176, 트레이스 176A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 캄포레이트염은 도 176, 트레이스 176B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 캄포레이트염은 6.9, 9.9, 11.5, 15.3, 16.1 및 16.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 캄포레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 캄포레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00087
일부 실시형태에서, 형태 B 캄포레이트염은 도 177에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 캄포레이트염은 도 178, 트레이스 178A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 캄포레이트염은 도 178, 트레이스 178B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 캄포레이트염은 4.9, 10.3, 13.6, 15.5 및 16.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 캄포레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 캄포레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00088
일부 실시형태에서, 형태 C 캄포레이트염은 도 179에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 캄포레이트염은 도 180, 트레이스 180A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 캄포레이트염은 도 180, 트레이스 180B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 캄포레이트염은 7.7, 8.6, 9.6, 12.1, 13.5 및 15.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 캄포레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 캄포레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00089
일부 실시형태에서, 형태 D 캄포레이트염은 도 181에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 캄포레이트염은 도 182, 트레이스 182A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 캄포레이트염은 도 182, 트레이스 182B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 DL-만델산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 DL-만델레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 DL-만델레이트염은 결정질 DL-만델레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-만델레이트염은 7.4, 11.1, 13.8, 14.9 및 16.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A DL-만델레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-만델레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00090
일부 실시형태에서, 형태 A DL-만델레이트염은 도 183에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-만델레이트염은 도 184, 트레이스 184A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A DL-만델레이트염은 도 184, 트레이스 184B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-만델레이트염은 7.5, 9.2, 11.3, 15.1 및 15.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B DL-만델레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-만델레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00091
일부 실시형태에서, 형태 B DL-만델레이트염은 도 185에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-만델레이트염은 도 186, 트레이스 186A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B DL-만델레이트염은 도 186, 트레이스 186B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 DL-만델레이트염은 8.4, 9.9, 10.9, 14.0 및 14.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C DL-만델레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C DL-만델레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00092
일부 실시형태에서, 형태 C DL-만델레이트염은 도 187에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C DL-만델레이트염은 도 188, 트레이스 188A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C DL-만델레이트염은 도 188, 트레이스 188B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 사카린이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 사카린 공결정이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 사카린 공결정은 결정질 사카린 공결정이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 사카린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 사카린 공결정은 3.9, 7.9, 11.8, 15.0 및 15.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 사카린 공결정이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00093
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 도 189에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 도 190에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 도 191, 트레이스 191A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 도 191, 트레이스 191B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 사카린 공결정은 도 192에 도시된 1H NMR스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 나이코틴산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 나이코티네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 나이코티네이트염은 결정질 나이코티네이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 나이코틴산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 나이코티네이트염은 7.8, 8.9, 14.0, 16.8 및 17.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 나이코티네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코티네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00094
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코틴산염은 도 193에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코틴산염은 도 194에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코틴산염은 도 195, 트레이스 195A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코틴산염은 도 195, 트레이스 195B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 나이코틴산염은 도 196에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 나이코티네이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 나이코티네이트염의 수화물 형태는 나이코티네이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 나이코티네이트염의 결정질 수화물 형태는 8.2, 12.4, 15.3, 17.9 및 18.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 나이코티네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 나이코티네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00095
일부 실시형태에서, 형태 B 나이코틴산염은 도 197에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 나이코틴산염은 도 198, 트레이스 198A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 나이코틴산염은 도 198, 트레이스 198B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 나이코티네이트염은 3.8, 7.5, 11.3, 15.0 및 18.7±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 C 나이코티네이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 C 나이코티네이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00096
일부 실시형태에서, 형태 C 나이코틴산염은 도 199에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 나이코틴산염은 도 200, 트레이스 200A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 C 나이코틴산염은 도 200, 트레이스 200B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 아스코르브산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 아스코르베이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아스코르베이트염은 결정질 아스코르베이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 아스코르브산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아스코르베이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아스코르베이트염의 수화물 형태는 아스코르베이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아스코르베이트염의 결정질 수화물 형태는 3.7, 7.5, 11.3, 15.0 및 18.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 아스코르베이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00097
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 도 201에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 도 202에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 도 203, 트레이스 203A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 도 203, 트레이스 203B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아스코르베이트염은 도 204에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아스코르베이트염은 7.4, 9.8, 11.2, 14.9 및 16.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 아스코르베이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아스코르베이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00098
일부 실시형태에서, 형태 B 아스코르베이트염은 도 234에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아스코르베이트염은 도 235, 트레이스 235A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아스코르베이트염은 도 235, 트레이스 235B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 갈산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 갈레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 갈레이트염은 결정질 갈레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 갈산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 갈레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 갈레이트염의 수화물 형태는 갈레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 갈레이트염의 결정질 수화물 형태는 3.8, 7.6, 11.5, 15.4 및 19.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 갈레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00099
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 도 205에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 도 206에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 도 207, 트레이스 207A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 도 207, 트레이스 207B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 갈레이트염은 도 208에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 살리실산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 살리실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 살리실레이트염은 결정질 살리실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 살리실레이트염은 수화물이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 살리실레이트염의 수화물 형태는 살리실레이트염의 결정질 수화물 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 살리실레이트염의 결정질 수화물 형태는 3.8, 7.6, 11.5, 15.4 및 19.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 살리실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00100
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 도 209에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 도 210에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 도 211, 트레이스 211A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 도 211, 트레이스 211B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 살리실레이트염은 도 212에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 살리실레이트염은 5.1, 7.0, 10.9, 13.9, 15.9 및 16.2±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 살리실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 살리실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00101
일부 실시형태에서, 형태 B 살리실레이트염은 도 241에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 살리실레이트염은 도 242, 트레이스 242A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 살리실레이트염은 도 242, 트레이스 242B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 일부 실시형태에서, X는 오로트산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 오로테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 오로테이트염은 결정질 오로테이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 1 당량의 오로트산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 오로테이트염은 4.7, 17.6 및 20.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 오로테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 오로테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00102
일부 실시형태에서, 형태 A 오로테이트염은 도 213에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 오로테이트염은 도 214, 트레이스 214A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A 오로테이트염은 도 214, 트레이스 214B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 오로테이트염은 4.8, 8.6, 9.5, 10.0, 15.5 및 21.1±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 D 오로테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 D 오로테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00103
일부 실시형태에서, 형태 D 오로테이트염은 도 217에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 오로테이트염은 도 218, 트레이스 218A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 D 오로테이트염은 도 218, 트레이스 218B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 오로테이트염은 4.4, 5.0, 6.2, 9.9, 12.4 및 14.9±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 F 오로테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00104
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 도 222에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 도 223에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 도 224, 트레이스 224A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 도 224, 트레이스 224B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 F 오로테이트염은 도 225에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 오로테이트염은 5.3, 9.0, 11.9, 13.9, 16.8 및 20.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 H 오로테이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00105
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 도 226에 도시된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 도 227에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 도 228, 트레이스 228A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 도 228, 트레이스 228B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 H 오로테이트염은 도 229에 도시된 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물 1의 복합체 형태의 일부 실시형태에서, X는 아세틸살리실산이다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 아세틸살리실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 아세틸살리실레이트염은 결정질 아세틸살리실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아세틸살리실레이트염은 7.6, 10.3, 11.4, 13.5 및 15.3±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 A 아세틸살리실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 A 아세틸살리실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00106
일부 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 아세틸살리실레이트염은 3.6, 5.0, 5.6, 7.0, 7.9, 9.0, 9.9 및 10.5±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 화합물 1의 복합체 형태는 형태 B 아세틸살리실레이트염이다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세틸살리실레이트염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 한다:
Figure pct00107
일부 실시형태에서, 형태 B 아세틸살리실레이트염은 도 239에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세틸살리실레이트염은 도 240, 트레이스 240A에 도시된 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 B 아세틸살리실레이트염은 도 240, 트레이스 240B에 도시된 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 한다.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용 가능한 조성물
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물 내 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 JAK2 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 저해하는데 효과적인 양이다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 본 명세서에 제공되는 장애(즉, JAK2-매개성 질환 또는 장애)를 치료하거나 또는 이의 중증도를 줄이는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식, 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다.
본 개시내용의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로, 복강내로, 수조내로(intracisternally) 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 별 특징 없는(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 천연의 약제학적으로-허용 가능한 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tween, Span 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
주사 가능한 제형은 예를 들어, 세균-고정 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균 작용제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 형편없는 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 흡수 속도는 이후의 용출 속도에 의존하며, 결과적으로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 지연된 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 형성된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀션에 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 봉입함으로써 제조된다.
일부 실시형태에서, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 적어도 하나의 비활성의, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리바이닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및/또는 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 분야에서 잘 알려져 있는 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 방출 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 또한 위에 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어형 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 잘 알려져 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이, 비활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 정제용 윤활제, 및 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정질 셀룰로스와 같은 다른 기타 정제용 보조제(tableting aid)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 방출 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체 이외에, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 비활성 희석제뿐만 아니라 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용용되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
직장 또는 질의 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라튬, 백색 페트롤라튬, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
안과 사용을 위해, 제공되는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 등장성의, pH 조정된 멸균 식염수에 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성의, pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위해, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 페트롤라튬과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정된다. 추가적으로, 본 개시내용은 체내로의 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 제어된 전달을 제공하는 부가된 장점을 갖는 경피 패치의 사용을 상정한다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공함으로써 또는 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 중합체 매트릭스 또는 겔에에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 유리 염기 N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드에 대한 몰 당량인 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 양을 포함한다. 예를 들어, 화합물 1(즉, 비용매화된 유리 염기 모 N-tert-뷰틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠설폰아마이드, MW=524.26)의 100㎎의 제형은 117.30㎎의 화합물 1의 다이하이드로클로라이드 일수화물 형태(MW=614.22)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제 및 윤활제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 결합제는 마이크로결정질 셀룰로스이다. 일부 이러한 실시형태에서, 마이크로결정질 셀룰로스는 규화 마이크로결정질 셀룰로스이다.
일부 실시형태에서, 결합제는 소듐 스테아릴 퓨마레이트이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함한다:
Figure pct00108
소정의 실시형태에서, 조성물은 다음을 포함한다:
Figure pct00109
화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 카이네이스 활성의 저해에 유용하다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 저해되고, 본 명세서에 기재된 방법이 유용한 카이네이스의 예는 JAK2 또는 이의 돌연변이체를 포함한다.
JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 저해제로서 이용되는 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 인산화 활성 및/또는 후속 기능적 결과, 또는 활성화된 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 저해를 결정하는 검정을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 카이네이스 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 포함하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본 명세서에 상세히 설명된다.
화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 예를 들어, 골수증식성 장애, 증식성 당뇨 망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 및 고형 종양과 기타 유형의 암을 포함하는 기타 혈관신생-관련 장애(angiogenic-associated disorder), 안질환, 염증, 건선 및 바이러스 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 치료될 수 있는 암의 종류는 소화관/위장관암(alimentary/gastrointestinal tract cancer), 결장암, 간암, 피부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 림프종, 백혈병(급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함), 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암 또는 뇌암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
치료될 수 있는 질환 및 장애의 일부 예는 또한 안구 혈관신생(ocular neovasculariaztion), 소아 혈관종(infantile haemangioma); 장기 저산소증(또는gan hypoxia), 혈관 과다형성(vascular hyperplasia), 장기 이식 거부반응(organ transplant rejection), 루프스(lupus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes) 및 당뇨병으로 인한 합병증, 염증성 질환, 급성 췌장염(acute pancreatitis), 만성 췌장염(chronic pancreatitis), 천식(asthma), 알레르기(allergy), 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 심혈관 질환, 간 질환, 기타 혈액 장애, 천식, 비염(rhinitis), 아토피(atopic), 피부염(dermatitits), 자가면역 갑상선 장애(autoimmune thryroid disorder), 궤양성 대장염(ulerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 전이성 흑색종(metastatic melanoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 사이토카인과 관련된 병태, 및 사구체 신염(glomerulonephritis), 경피증(scleroderma), 만성 갑상선염(chronic thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 자가면역 위염(autoimmune gastritis), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 아토피(atopy)(예를 들어, 알레르기 천식(allergic asthma), 아토피 피부염(atopic dermatitis) 또는 알레르기 비염(allergic rhinitis)), 만성 활동성 간염(chronic active hepatitis)을 포함하는 기타 자가면역 질환, 중증근무력증(myasthenia graivs), 다발성 경화증(다중 sclerosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 이식편대숙주병(graft vs host disease), 운동 뉴런 질환(neurodegenerative diseases), 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral scelerosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 뇌허혈(cerebral ischemia), 또는 외상성 손상(traumatic injury), 뇌졸중(strike), 글루타메이트 신경독성(gluatamate neurtoxicity) 또는 저산소증(hypoxia)으로 인한 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)을 포함하는 신경변성 질환(neurodegenerative diseases); 뇌졸중, 심근 허혈(myocardial ischemica), 신장 허혈(renal ischemia), 심장마비(heart attacks), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화증(arteriosclerosis), 장기 저산소증(또는gan hyoxia)에서의 허혈/재관류 손상 및 혈소판 응집(platelet aggregation)을 포함한다.
치료될 수 있는 일부 추가적인 질환 및 장애의 예는 또한 세포 매개성 과민증(cell mediated hypersensitivity)(알레르기 접촉 피부염(allergic contact dermatitis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis)), 류마티스성 질환(rheumatic disease)(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus: SLE), 소아 관절염(juvenile arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경피증, 다발성 근염(heart attack), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis)), 바이러스성 질환(엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLVI, 바이셀라-조스터 바이러스(Vaicella-Zoster Virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma Virus)), 음식 알레르기, 피부 염증 및 고형 종양에 의해 유도되는 면역 억제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체는 골수증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 및 본태성 혈소판증가증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 1차 골수섬유증 및 2차 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 2차 골수섬유증이다. 일부 이러한 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증이다.
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 이전에 JAK2 저해제로 치료받은 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 이전에 룩소리티닙(ruxolitinib)(JAKAFI®)으로 치료받은 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1, 또는 이의 결정질 형태 또는 복합체를 룩소리티닙에 반응하지 않는 골수증식성 장애를 앓고 있거나 또는 이로 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙에 불응성(refractory) 또는 저항성(resistant)인 골수증식성 장애를 앓고 있거나 또는 이로 진단받은 적이 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙 요법 동안 또는 그 이후에 재발하였다.
일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙에 불내성(intolerant)이다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙에 대한 환자 불내성은 혈액학적 독성(예를 들어, 빈혈(anemia), 혈소판 감소증 등) 또는 비-혈액학적 독성에 의해 입증된다.
일부 실시형태에서, 환자는 하이드록시우레아에 부적절한 반응을 보이거나 또는 이에 대한 불내성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 환자는 룩소리티닙으로 치료하는 동안 다음 중 하나 이상을 나타내거나 또는 경험하거나, 또는 이를 나타내거나 경험한 적이 있다: 룩소리티닙 치료 동안 임의의 시간에서 반응의 결여, 질환 진행 또는 반응의 상실. 일부 실시형태에서, 질환 진행은 룩소리티닙 치료 동안 비장 크기의 증가에 의해 입증된다.
일부 실시형태에서, 이전에 룩소리티닙으로 치료받은 환자는 골수증식성 장애와 관련되거나 이를 나타내는 체세포 돌연변이 또는 클론 마커를 갖는다. 일부 실시형태에서, 체세포 돌연변이는 JAK2 돌연변이, CALR 돌연변이 또는 MPL 돌연변이로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, JAK2 돌연변이는 V617F이다. 일부 실시형태에서, CALR 돌연변이는 엑손 9의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, MPL 돌연변이는 W515K 및 W515L로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 재발성 또는 불응성 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 골수증식성 장애는 룩소리티닙에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시형태에서, 골수증식성 장애는 중간 위험 골수섬유증 및 고위험 골수섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 중간 위험 골수섬유증은 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 중간 위험 1(중간-1 위험으로도 지칭됨)이다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 중간 위험 2(중간-2 위험으로도 지칭됨)이다.
일부 실시형태에서, 고위험 골수섬유증은 1차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후(post-PV) 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증 후(post-ET) 골수섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 패키징 물질 및 패키징 물질 내에 함유된 약제학적 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 일부 실시형태에서, 패키징 물질은 약제학적 조성물이 위에서 확인된 하나 이상의 장애의 치료에 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함한다.
추가적인 실시형태
실시형태 1. 하기 화합물 1의 결정질 형태:
Figure pct00110
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 형태는 비용매화되는, 결정질 형태.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, 상기 형태는 9.7, 14.6, 19.5, 24.3 및 25.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
실시형태 4. 실시형태 2에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음과 같은 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
Figure pct00111
실시형태 5. 실시형태 1에 있어서, 상기 형태는 용매화되는, 결정질 형태.
실시형태 6. 실시형태 5에 있어서, 상기 형태는 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물인, 결정질 형태.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, 상기 형태는 12.5, 18.3, 18.9, 20.1 및 23.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
실시형태 8. 실시형태 6에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음과 같은 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
Figure pct00112
실시형태 9. 실시형태 1에 있어서, 상기 형태는 수화물인, 결정질 형태.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 상기 형태는 1수화물인, 결정질 형태.
실시형태 11. 실시형태 10에 있어서, 상기 형태는 8.7, 15.2, 17.3, 18.0 및 19.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
실시형태 12. 실시형태 10에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음과 같은 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
Figure pct00113
실시형태 13. 실시형태 9에 있어서, 상기 형태는 4수화물인, 결정질 형태.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 상기 형태는 12.4, 18.5, 19.3, 20.3 및 23.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
실시형태 15. 실시형태 13에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음과 같은 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
Figure pct00114
실시형태 16. 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 따른 결정질 형태를 포함하는 샘플로서, 상기 샘플에는 불순물이 실질적으로 없는, 샘플.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 90 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
실시형태 18. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 95 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
실시형태 19. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 99 중량%의 화합물 1을 포함하는, 샘플.
실시형태 20. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 21. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 22. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 23. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 24. 실시형태 16에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 25. 하기 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체로서,
Figure pct00115
상기 복합체는 결정질이고,
X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 복합체.
실시형태 26. 하기 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체로서,
Figure pct00116
X는 2-나프탈렌설폰산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, 퓨마르산, L-락트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, 글루탐산, 글리콜산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산 및 콜린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 복합체.
실시형태 27. 실시형태 25에 있어서, X는 하이드로브롬산인, 복합체.
실시형태 28. 실시형태 25에 있어서, X는 황산인, 복합체.
실시형태 29. 실시형태 25에 있어서, X는 톨루엔설폰산인, 복합체.
실시형태 30. 실시형태 25에 있어서, X는 메테인설폰산인, 복합체.
실시형태 31. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 2-나프탈렌설폰산인, 복합체.
실시형태 32. 실시형태 25에 있어서, X는 인산인, 복합체.
실시형태 33. 실시형태 25에 있어서, X는 DL-타타르산인, 복합체.
실시형태 34. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 석신산인, 복합체.
실시형태 35. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 겐티스산인, 복합체.
실시형태 36. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 히퓨르산인, 복합체.
실시형태 37. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 아디프산인, 복합체.
실시형태 38. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 갈락타르산인, 복합체.
실시형태 39. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 1,5-나프탈렌다이설폰산인, 복합체.
실시형태 40. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는(S)-캄포설폰산인, 복합체.
실시형태 41. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 1,2-에테인다이설폰산인, 복합체.
실시형태 42. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 에테인설폰산인, 복합체.
실시형태 43. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 벤젠설폰산인, 복합체.
실시형태 44. 실시형태 25에 있어서, X는 옥살산인, 복합체.
실시형태 45. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 말레산인, 복합체.
실시형태 46. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 팜산인, 복합체.
실시형태 47. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 1-하이드록시-2-나프토산인, 복합체.
실시형태 48. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 말론산인, 복합체.
실시형태 49. 실시형태 25에 있어서, X는 L-타타르산인, 복합체.
실시형태 50. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 퓨마르산인, 복합체.
실시형태 51. 실시형태 25에 있어서, X는 시트르산인, 복합체.
실시형태 52. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 L-락트산인, 복합체.
실시형태 53. 실시형태 25에 있어서, X는 아세트산인, 복합체.
실시형태 54. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 프로피온산인, 복합체.
실시형태 55. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 DL-락트산인, 복합체.
실시형태 56. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 D-글루콘산인, 복합체.
실시형태 57. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 DL-말산인, 복합체.
실시형태 58. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 글리콜산인, 복합체.
실시형태 59. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 글루타르산인, 복합체.
실시형태 60. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 L-말산인, 복합체.
실시형태 61. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 캄포르산인, 복합체.
실시형태 62. 실시형태 25에 있어서, X는 DL-만델산인, 복합체.
실시형태 63. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 사카린인, 복합체.
실시형태 64. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 나이코틴산인, 복합체.
실시형태 65. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 아스코르브산인, 복합체.
실시형태 66. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 갈산인, 복합체.
실시형태 67. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 살리실산인, 복합체.
실시형태 68. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 오로트산인, 복합체.
실시형태 69. 실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, X는 아세틸살리실산인, 복합체.
실시형태 70. 실시형태 25 내지 실시형태 69 중 어느 하나의 복합체를 포함하는 샘플로서, 상기 샘플에는 불순물이 실질적으로 없는, 샘플.
실시형태 71. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 90 중량%의 복합체를 포함하는, 샘플.
실시형태 72. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 95 중량%의 복합체를 포함하는, 샘플.
실시형태 73. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 적어도 약 99 중량%의 복합체를 포함하는, 샘플.
실시형태 74. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 5.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 75. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 3.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 76. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 77. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 1.0 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 78. 실시형태 70에 있어서, 상기 샘플은 총 유기 불순물의 약 0.5 퍼센트 이하를 포함하는, 샘플.
실시형태 79. 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 따른 결정질 형태 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
실시형태 80. 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 따른 결정질 형태 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
실시형태 81. JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 따른 결정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시형태 82. 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 실시형태 25 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 따른 복합체 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
실시형태 83. 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 실시형태 25 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 따른 복합체 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
실시형태 84. JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 실시형태 25 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 따른 복합체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시형태 85. 실시형태 27에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 하이드로브롬산을 포함하는, 복합체.
실시형태 86. 실시형태 27에 있어서, 상기 복합체는 2 당량의 하이드로브롬산을 포함하는, 복합체.
실시형태 87. 실시형태 28에 있어서, 상기 복합체는 0.5 당량의 황산을 포함하는, 복합체.
실시형태 88. 실시형태 29에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 톨루엔설폰산을 포함하는, 복합체.
실시형태 89. 실시형태 30에 있어서, 상기 복합체는 1.2 당량의 메테인설폰산을 포함하는, 복합체.
실시형태 90. 실시형태 31에 있어서, 상기 복합체는 1.5 당량의 2-나프탈렌설폰산을 포함하는, 복합체.
실시형태 91. 실시형태 32에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 인산을 포함하는, 복합체.
실시형태 92. 실시형태 33에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 DL-타타르산을 포함하는, 복합체.
실시형태 93. 실시형태 34에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 석신산을 포함하는, 복합체.
실시형태 94. 실시형태 35에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 겐티스산을 포함하는, 복합체.
실시형태 95. 실시형태 36에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 히퓨르산을 포함하는, 복합체.
실시형태 96. 실시형태 37에 있어서, 상기 복합체는0.9 당량의 아디프산을 포함하는, 복합체.
실시형태 97. 실시형태 38에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 갈락타르산을 포함하는, 복합체.
실시형태 98. 실시형태 63에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 사카린을 포함하는, 복합체.
실시형태 99. 실시형태 64에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 나이코틴산을 포함하는, 복합체.
실시형태 100. 실시형태 65에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 아스코르브산을 포함하는, 복합체.
실시형태 101. 실시형태 66에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 갈산을 포함하는, 복합체.
실시형태 102. 실시형태 68에 있어서, 상기 복합체는 1 당량의 오로트산을 포함하는, 복합체.
실시형태 103. 실시형태 27, 33, 41, 43, 44, 45, 64, 65, 66, 67, 86 및 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 복합체는 수화물인, 복합체.
실시형태 104. 실시형태 28에 있어서, 상기 복합체는 이종용매화물인, 복합체.
실시형태 105. 실시형태 104에 있어서, 상기 이종용매화물은 물:테트라하이드로퓨란인, 복합체.
실시형태 106. 실시형태 28, 32 및 91 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체는 용매화물인, 복합체.
실시형태 107. 실시형태 106에 있어서, 상기 용매화물은 아세톤 용매화물인, 복합체.
실시형태 108. 실시형태 106에 있어서, 상기 용매화물은 메탄올 용매화물인, 복합체.
예시
기기 장치
FT-라만 분광학. 라만 스펙트럼은 1064㎚ Nd:YVO4 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각 Ge 검출기가 장착된 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광계(써모 일텍트론(Thermo Electron)) 및 MicroStage로 수집하였다. 모든 스펙트럼은 Happ-Genzel 아포다이제이션 기능 및 2-레벨 제로-필링(2-level zero-filling)을 사용하여 4 ㎝-1 해상도, 64 스캔에서 획득하였다.
분말 X-선 회절(PXRD 또는 XRPD). PXRD(또는 XRPD) 회절도는 Ni-필터링된 Cu Ka(45 ㎸/40㎃) 방사선 및 0.02o 2θ의 단계 크기 및 X'celerator™ RTMS(실시간 다중-스트립) 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 획득하였다. 부수적인 빔 측 구성: 고정된 발산 슬릿(divergence slit)(0.25°), 0.04 라드 솔라 슬릿(rad Soller slit), 항-산란 슬릿(anti-scatter slit)(0.25°) 및 10㎜ 빔 마스크. 회절 빔 측 구성: 고정된 발산 슬릿(0.25°) 및 0.04 라드 솔라 슬릿. 샘플은 제로-백그라운드 Si 웨이퍼에 평평하게 고정시켰다.
시차 주사 열량측정(DSC). DSC는 오토샘플러 및 40 ㎖/분 N2 퍼지하에서 냉장되는 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계로 수행하였다. DSC 써모그램은 크림핑된 Al 팬에서 15℃/분에 얻었다.
열중량 분석(TGA). TGA 써모그램은 Pt 또는 Al 팬에서 15℃/분에 40 ㎖/분 N2 퍼지하에서 TA Instruments Q500 열중량 분석기로 얻었다.
IR 오프-가스 검출을 사용한 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis with IR Off-Gas Detection: TGA-IR). TGA-IR은 가스 흐름 셀 및 DTGS 검출기가 있는 외부 TGA-IR 모듈이 장착된 Nicolet 6700 FT-IR 분광계(써모 일렉트론)에 인터페이스된 TA Instruments Q5000 열중량 분석기로 수행하였다. TGA는 Pt 또는 Al 팬에서 60 ㎖/분 N2 흐름 및 15℃/분의 가열 속도로 수행하였다. IR 스펙트럼은 각 시점에서 4 ㎝-1 해상도 및 32 스캔으로 수집하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC). HPLC 분석은 G1131 Quad 펌프, G1367A 오토샘플러 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기가 장착된 HP1100 시스템으로 수행하였다. 칼럼: Luna C18(2)(50×2.0㎜, 3㎛). 이동상: 8분 및 2분 재평형에 걸쳐 100% 물(0.05% TFA)에서 95% ACN(0.05% TFA)으로. 유속: 1 ㎖/분. 검출: 254㎚.
양성자 핵 자기 공명( 1 H NMR). 1H NMR을 위한 용액은 DMSO-d6에 고체를 용해시켜 제조하였다. 스펙트럼은 TMS 기준이 있는 Agilent DD2 500 MHz 분광계를 사용하여 수집하였다.
이온 크로마토그래피(IC). 이온 크로마토그래피는 Dionex ICS-3000. 칼럼: Dionex IonPac AS12A 4×200㎜; 검출: 억제된 전도도, 22㎃에서 억제된 전류를 갖는 ASRS 300; 1.5 ㎖/분의 용리액(2.7mM Na2CO3/0.3mM NaHCO3)에서 수행하였다.
실시예 1. 화합물 1 유리 염기(형태 C)
화합물 1 다이하이드로클로라이드(44.5g)를 물(498㎖)에 용해시켰다. 수성 소듐 하이드록사이드(2.0 당량; 5N; 28.9㎖)를 천천히 첨가한 다음, 아세토나이트릴(80㎖) 및 화합물 1 형태 C의 결정질 시드(400㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결정질 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 물(2×100㎖)과 MTBE(2×50㎖)로 세척하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 질소 블리드(nitrogen bleed)로 24시간 동안 건조시켰다. 결정질 유리 염기의 수율은 97.5%(37g)였다.
화합물 1 형태 C는 백색 결정질 분말이었으며, XRPD(도 5), TGA(도 6a), DSC(도 6b) 및 DVS(도 7)로 특성화하였다. 열 데이터는 유리 염기가 3.2%의 물의 중량 손실을 갖는 1수화물 형태임을 보여준다. HPLC 분석은 99.5%의 순도를 나타내었다. IC 데이터는 클로라이드의 존재를 검출하지 못하여 유리 염기로의 전환을 확인하였다.
화합물 1 유리 염기(형태 C)의 용해도는 실온 및 40℃에서 다양한 용매에서의 용해의 시각적 평가에 의해 추정하였다. 용매의 분취량을 실온에서 10㎎의 유리 염기에 완전히 용해될 때까지 또는 1.8mℓ의 최대 부피가 첨가될 때까지 첨가하였다. 실온에서 용해되지 않은 현탁액을 40℃에서 가열하고, 용해를 확인하였다. 육안으로 용해도를 평가한 후, 추가적인 형태 C를 샘플에 첨가하여 묽은 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 고체를 진공-여과에 의해 단리하였다. 고체를 PXRD에 의해 분석하고, 동시 염 스크리닝 동안 확인된 모 그룹(parent group)과 비교하였다.
실시예 2. 페드라티닙의 1차 염 스크리닝
페드라티닙은 염 형성을 위한 2개의 염기성 부위(pKa=9.3, 6.4)를 갖는다. 53개의 반대이온 및 화학량론적 조합을 선택하였다. 표 1은 첨가제, pKa 값, 투여 방법 및 각 첨가제에 대한 투여된 당량의 요약을 제공한다.
Figure pct00117
Figure pct00118
염 스크리닝 연구를 위해 결정화의 다중 모드를 사용하였으며, 이는 다음과 같다:
1. 40℃ 내지 5℃에서 2일 동안 용액/현탁액의 온도-순환 숙성(ripening).
2. 감소된 압력하에서 용매의 빠른 증발.
3. 5℃에서 최대 2일 동안 용액의 냉각.
4. 실온에서 최대 7일 동안 용매의 느린 증발.
모든 샘플을 각 결정화 모드의 마지막에서 편광 현미경(polarized light microscopy: PLM)에 의해 결정성에 대해 조사하였다. 실험에서 복굴절성 히트(birefringent hit)가 생성되면, 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 실온의 진공 풀(vacuum pull)로 최대 2시간 동안 공기-건조시켰다. 고체를 FT-라만 분광학 및/또는 PXRD로 분석하였다.
동일한 첨가제를 사용하여 제조된 샘플의 FT-라만 스펙트럼/PXRD 패턴을 비교하여 동일한 결정질 형태인지 여부를 결정하였다. 각각의 고유한 그룹으로부터의 대표적인 샘플은 PXRD, DSC, TGA 및 TGA-IR 분석(적절한 경우)을 사용하여 추가의 특성화를 거쳤다.
염 스크리닝 연구로부터의 결과는 표 2에 요약되어 있다. 염 스크리닝 실험은 42개의 고유의 첨가제 중 36개로부터 결정질 염 히트를 초래하였다. 나머지 모든 실험은 비-결정질 생성물(검/비정질 유리 물질)을 생성하였으며, 단리되지 않았다.
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 3. 페드라티닙의 2차 염 스크리닝
36개의 염 히트 중에서, 다음의 13개의 염이 최대 200㎎ 규모로 확장되었다: HBr(형태 A 및 형태 B), 설페이트(형태 A), 토실레이트(형태 A), 메실레이트(형태 A), 2-나프탈렌설포네이트(형태 A/B 혼합물), 포스페이트(형태 D), DL-타트레이트(형태 A), 석시네이트(형태 A), 겐티세이트(형태 A), 히퓨레이트(형태 A), 아디페이트(형태 A) 및 갈락타레이트(형태 A).
실시예 3.1. 하이드로브로마이드염
하이드로브로마이드염의 2개의 결정질 형태를 염 스크리닝 실험으로부터 확인하고, 형태 A 및 형태 B로 명명하였다. 형태 A는 1 당량의 HBr을 사용하여 확인된 반면, 형태 B는 2 당량의 HBr을 사용하여 확인되었다. 형태 A 및 형태 B는 모두 유망한 열 특성을 가졌으며, 규모 확대를 위해 선택되었다.
형태 A의 제조. THF(6.3㎖)를 결정질 유리 염기 형태 C(315㎎) 및 수성 HBr산(1.0 당량; 물 중 3M; 200㎕)과 합하였다. 형태 A 하이드로브로마이드염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다. 결정질 형태 A의 수율은 89.9%(327㎎)였다.
형태 A는 FT-라만(도 10) 및 PXRD(도 11)에 의해 결정질이었고, 물질은 PLM에 의해 작고 불규칙한 입자로 복굴절성이었다. DSC 분석은 215℃ 및 231℃에서 2개의 큰 흡열을 보여준 반면(도 12, 트레이스 12B), TGA 분석은 최대 100℃에서 0.4%의 중량 손실을 보여주었다(도 12, 트레이스 12A). 형태 A는 이온-크로마토그래피에 의해 1.1:1.0(반대이온:모)의 염인 것으로 결정되었다. 약간 과량의 HBr은 형태 B의 트레이스(다이-HBr염) 때문일 수 있다.
형태 B의 제조. 2-프로판올(6.0㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(300㎎) 및 수성 HBr산(2.0 당량; 물 중 3M; 381㎕)과 합하였다. HBr염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다. 결정질 형태 B의 수율은 83.8%(329㎎)였다.
형태 B는 FT-라만(도 13) 및 PXRD(도 14)에 의해 결정질이었으며, 물질은 PLM에 의해 작은 바늘을 갖는 복굴절성이었다. DSC 분석은 72℃에서 작고 넓은 흡열을 보여주고 233℃에서 크고 날카로운 흡열을 보여준 반면(도 15, 트레이스 15B), TGA-IR 분석은 최대 100℃에서 트레이스 IPA에서 2.4%의 물의 중량 손실을 보여주었다(도 15, 트레이스 15A). DVS 분석은 5% 내지 95% RH에서 0.9%의 수분 흡수를 보여주었다(도 16). DVS 후 샘플의 PXRD 패턴은 결정질 형태의 임의의 변화를 나타내지 않았다(도 17). 형태 B는 이온-크로마토그래피에 의해 2.0:1.0(반대이온:모)의 염인 것으로 결정되었다.
실시예 3.2. 설페이트염
설페이트염의 적어도 3개의 결정질 형태를 염 스크리닝 실험으로부터 확인하였으며, 형태 A, 형태 B 및 형태 C로 명명하였다. 형태 A는 FT-라만(도 18), PXRD(도 19), TGA-IR(도 20, 트레이스 20A) 및 DSC(도 20, 트레이스 20B)로 특성화하였다. 형태 B는 FT-라만(도 21), PXRD(도 22), TGA-IR(도23, 트레이스 23A) 및 DSC(도 23, 트레이스 23B)로 특성화하였다. 형태 C는 FT-라만(도 24), PXRD(도 25) 및 DSC(도 26)로 특성화하였다.
형태 A는 가장 유망한 열 특성를 가졌으며, 규모 확대를 위해 선택되었다. 규모 확대 실험으로부터 새로운 형태인 형태 D가 확인되었다.
형태 D의 제조. 아세톤(7.4㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(372㎎) 및 수성 황산(0.5 당량; 2.5M; 142㎕)과 합하였다. 설페이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 설페이트염의 수율은 77.4%(315㎎)였다.
형태 D는 FT-라만(도 27) 및 PXRD(도 28)에 의해 결정질이었지만, 형태 A와 일치하지 않았다. DSC 분석은 다중 복합체 흡열을 보여준 반면(도 29, 트레이스 29B), TGA-IR 분석은 최대 160℃에서 1.0%의 물의 중량 손실에 이어서 6.7%의 아세톤의 중량 손실을 보여주었다(도 29, 트레이스 29A). 열 데이터는 형태 D가 아세톤 용매화물임을 시사한다. 형태 D는 이온-크로마토그래피에 의해 0.5:1.0(반대이온:모)의 설페이트염인 것으로 결정되었다.
실시예 3.3. 토실레이트염
염 스크리닝 실험으로부터 2개의 결정질 형태를 확인하였으며, 형태 A 및 형태 B로 명명하였다. 형태 A는 1 당량의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 확인된 반면, 형태 B는 2 당량의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 확인되었다. 형태 A는 PXRD(도 30), TGA-IR(도 31, 트레이스 31A) 및 DSC(도 31, 트레이스 31B)로 특성화하였다. 형태 B는 PXRD(도 32), TGA-IR(도 33, 트레이스 33A) 및 DSC(도 33, 트레이스 33B)로 특성화하였다.
형태 A는 가장 유망한 열 특성을 가졌으며, 규모 확대를 위해 선택되었다. 규모 확대 실험으로부터 새로운 형태인 형태 C가 확인되었다.
형태 C의 제조. 아세톤(5.3㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(265㎎) 및 수성 토스산(1.0 당량; 3M; 168㎕)과 합하였다. 토실레이트염의 결정질 시드(형태 A, 대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 토실레이트염의 수율은 86.7%(305㎎)였다.
토실레이트염은 FT-라만(도 34) 및 PXRD(도 35)에 의해 결정질이었지만, 형태 A와 일치하지 않았다. DSC 분석은 241℃에서 날카롭고, 더 높은 온도의 흡열을 보여준 반면(도 36, 트레이스 36B), TGA 분석은 최대 100℃에서 0.1%의 중량 손실을 보여주었다(도 36, 트레이스 36A). 열 데이터는 형태 C가 형태 A보다 비용매화되고 더 안정한 형태임을 시사한다. DVS 분석(도 37)은 5% 내지 95% RH에서 1.2%의 수분 흡수를 보여주었다. DVS 후 샘플의 PXRD 패턴은 결정질 형태의 임의의 변화를 나타내지 않았다(도 38). 형태 C는 1H NMR(도 39)에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)의 토실레이트염인 것으로 결정되었다.
실시예 3.4. 메실레이트염
염 스크리닝 실험으로부터 3개의 결정질 형태를 확인하였으며, 형태 A, 형태 B 및 형태 C로 명명하였다. 형태 A 및 형태 B는 1 당량의 메테인설폰산을 사용하여 확인된 반면, 형태 C는 2 당량의 메테인설폰산을 사용하여 확인되었다. 형태 B는 PXRD(도 44) 및 DSC(도 46, 트레이스 46B)로 특성화하였다. 형태 C는 PXRD(도 45) 및 DSC(도 46, 트레이스 46C)로 특성화하였다. 형태 A는 가장 유망한 열 특성을 가졌으며, 규모 확대를 위해 선택되었다.
형태 A의 제조. 아세톤(6.0㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(298㎎) 및 수성 메스산(1.0 당량; 3M; 189㎕)과 합하였다. 메실레이트염의 결정질 시드(형태 A, 대략 1㎎)를 용액에 첨가하였고, 용액을 진공에서 농축 건조시켰다. 아세톤(3.0㎖)을 첨가하고, 현탁액을 형태 A로 다시 시딩하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 메실레이트염의 수율은 91.3%(322㎎)였다.
메실레이트염은 FT-라만(도 40) 및 PXRD(도 41)에 의해 결정질이었으며, 대부분 형태 A와 일치하였다. DSC 분석은 207℃에서 날카로운 흡열을 보여준 반면(도 42, 트레이스 42B), TGA 분석은 최대 100℃에서 0.3%의 중량 손실을 보여주었다(도 42, 트레이스 42A). 형태 A는 1H NMR(도 43)에 의해 1.2:1.0(반대이온:모)의 메실레이트염인 것으로 결정되었다. 1H NMR 데이터는 형태 A에 대한 PXRD의 트레이스 추가 피크가 다이-메실레이트염 불순물로 인한 것일 수 있으며, 화학량론을 제어하는 것이 어려울 수 있음을 시사한다.
실시예 3.5. 2-나프탈렌설포네이트염
1 당량 또는 2 당량의 2-나프탈렌설폰산을 사용하여 염 스크리닝 실험으로부터 2-나프탈렌설포네이트염의 1개의 결정질 형태(형태 A)를 확인하였다. 형태 A는 유망한 열 특성 및 규모 확대를 위해 선택되었다.
형태 A의 제조. 아세톤(5.0㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(252㎎) 및 2-나프탈렌설폰산(1.0 당량; THF 중 3M; 160㎕)과 합하였다. 2-나프탈렌설포네이트염의 결정질 시드(형태 A, 대략 1mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 2-나프탈렌설포네이트염의 수율은 86.8%(349㎎)였다.
2-나프탈렌설포네이트염은 FT-라만(도 47) 및 PXRD(도 48)에 의해 결정질이었다. 형태 A는 그룹 B(아세톤 용매화물)와의 혼합물인 것으로 밝혀졌다(도 49). 열 데이터는 매우 복잡하였으며, 최대 75℃에서 0.9%의 물의 단계적 손실 후 75℃ 내지 175℃에서 2.6%의 아세톤이 손실됨을 보여주었다(도 50). 형태 A는 1H NMR에 의해 1.5:1.0(상대이온:모)의 2-나프탈렌설포네이트염이며, 0.5 당량의 아세톤을 갖는 것으로 결정되었다(도 51). 열 및 1H NMR 데이터는 아세톤 용매화물 불순물(형태 B)이 존재하며, 화학량론을 제어하는 것이 어려울 수 있음을 시사한다.
실시예 3.6. 포스페이트염
염 스크리닝 실험으로부터 포스페이트염의 4개의 결정질 형태를 확인하였으며, 형태 A, 형태 B, 형태 C 및 형태 D로 명명하였다. 형태 A는 PXRD(도 52) 및 DSC(도 56, 트레이스 56A)로 특성화하였다. 형태 B는 PXRD(도 53) 및 DSC(도 56, 트레이스 56B)로 특성화하였다. 형태 C는 PXRD(도 54) 및 DSC(도 56), 트레이스 56C)로 특성화하였다. 형태 D는 PXRD(도 55) 및 DSC(도 56, 트레이스 56D)로 특성화하였다.
형태 D는 가장 유망한 열 특성을 가졌으며, 규모 확대를 위해 선택되었다. 규모 확대 실험으로부터 새로운 형태인 형태 E가 확인되었다.
형태 E의 제조. 메탄올(7.0㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(350㎎) 및 수성 인산(1.0 당량; 3M; 222㎕)과 합하였다. 포스페이트염의 결정질 시드(형태 D, 대략 1㎎)를 용액에 첨가하였고, 용액을 진공에서 농축 건조시켰다. 메탄올(3.0㎖)을 첨가하고, 현탁액을 다시 시딩하였다. 현탁액을 실온(대략 25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 1시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 포스페이트염의 수율은 81.4%(338㎎)였다.
포스페이트염은 FT-라만(도 57) 및 PXRD(도 58)에 의해 결정질이었지만, 표적화된 형태인 형태 D와 일치하지 않았다. DSC 분석은 다중 복합체 흡열을 보여준 반면(도 59, 트레이스 59B), TGA-IR 분석은 최대 125℃에서 3.8%의 물 및 메탄올의 중량 손실을 보여주었다(도 59, 트레이스 59A). 열 데이터는 형태 E가 메탄올 용매화물임을 시사한다. 형태 E는 이온-크로마토그래피에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)의 포스페이트염으로 결정되었다.
실시예 3.7. DL-타트레이트염
결정질 DL-타트레이트염 히트를 8개의 모든 염 형성 실험으로부터 단리하였다. 이러한 8개의 히트를 FT-라만 스펙트럼 일치에 기초하여 2개의 그룹으로 분류하였다(형태 A 및 형태 B로 명명함). 형태 A는 8개의 실험 중 7개에서 단리되었고, 200㎎의 규모로 규모-확대되었다. 형태 B는 PXRD(도 65), TGA(도 66, 트레이스 66A) 및 DSC(도 66, 트레이스 66B)로 특성화하였다.
형태 A의 제조. THF(4.0㎖)를 결정질 유리 염기 형태 C(198.88㎎) 및 DL-타타르산(1.0 당량, 고체로서 투여됨)과 합하였다. DL-타트레이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 50℃에서 15분 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 DL-타트레이트염의 수율은 66.8%(171㎎)였다.
형태 A는 FT-라만(도 60) 및 PXRD(도 61)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 25.4℃에서 시작된 작고, 넓은 흡열에 이어 194.4℃에서 두 번째 날카로운 흡열을 보여주었다(도 62, 트레이스 62B). TGA 데이터는 30℃ 내지 85℃에서 대략 3%의 중량 손실을 보여주었다(도 62, 트레이스 62A). 발생하는 가스의 TGA-IR 분석은 물의 손실을 보여 DL-타트레이트염의 형태 A가 수화물임을 시사한다. DVS 분석(도 63)은 5% 내지 95% RH에서 대략 2.2%의 수분 흡수를 보여주었다. DVS 후 샘플의 PXRD 패턴은 결정질 형태의 임의의 변화를 나타내지 않았다. DL-타트레이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)을 나타내었다(도 64).
실시예 3.8. 석시네이트염
8개의 염 형성 실험 중 4개로부터 결정질 석시네이트염 히트를 단리하였다. 4개의 히트 모두의 FT-라만 스펙트럼은 서로 일치하여 단일 결정질 형태를 나타낸다(형태 A로 명명됨). 형태 A는 PXRD(도 67), TGA(도 68, 트레이스 68A) 및 DSC(도 68, 트레이스 68B)로 특성화하였다. 200㎎ 규모로 석시네이트염의 형태 A를 제조하려는 시도는 성공하지 못하였고, 새로운 결정질 형태(형태 B로 명명됨)를 얻었다.
형태 B의 제조. IPA(7.5㎖)를 결정질 유리 염기 형태 C(213.26㎎) 및 석신산(1.0 당량, 고체로서 투여됨)과 합하였다. 석시네이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 MeOH(0.75㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 석시네이트염의 수율은 76.2%(199.3㎎)였다.
형태 B는 FT-라만(도 69) 및 PXRD(도 70)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 153.2℃에서 단일 흡열을 보여주었다(도 71, 트레이스 71B). TGA 데이터는 30℃ 내지 165℃에서 대략 0.8%의 중량 손실을 보여 형태 B가 비-용매화된 형태일 가능성이 있음을 시사한다(도 71, 트레이스 71A). 석시네이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)을 나타내었(도 72).
실시예 3.9. 겐티세이트염
8개의 염 형성 실험 중 6개로부터 결정질 겐티세이트염 히트를 단리하였다. 나머지 실험은 검/오일을 생성하였다. 6개의 히트 모두의 FT-라만 스펙트럼은 서로 일치하여 단일 결정질 형태를 나타낸다(형태 A로 명명됨). 형태 A는 200㎎ 규모로 규모-확대되었다.
형태 A의 제조. IPA(7.5㎖)를 결정질 유리 염기 형태 C(230.82㎎) 및 겐티스산(1.0 당량, 고체로 투여됨)과 합하였다. 겐티세이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 겐티세이트염의 수율은 79.3%(237.2㎎)였다.
형태 A는 FT-라만(도 73) 및 PXRD(도 74)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 200.2℃에서 단일 흡열을 보여주었다(도 75, 트레이스 75B). TGA 데이터는 30℃ 내지 196℃에서 대략 0.8%의 중량 손실을 보여주어 형태 A 겐티세이트염이 비-용매화된 형태일 가능성이 있음을 시사한다(도 75, 트레이스 75A). 겐티세이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)을 나타내었다(도 76).
실시예 3.10. 히퓨레이트염
8개의 염 형성 실험 중 6개로부터 결정질 히퓨레이트염 히트를 단리하였다. 나머지 실험은 검/오일을 생성하였다. 6개의 히트 모두의 FT-라만 스펙트럼은 서로 일치하여 단일 결정질 형태를 나타낸다(형태 A로 명명됨). 히퓨레이트염의 형태 A는 200㎎ 규모로 규모-확대되었다.
형태 A의 제조. 아세톤(7.5㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(218.98㎎) 및 히퓨르산(1.0 당량, 고체로 투여됨)과 합하였다. 히퓨레이트염의 결정질 시드(대략 1mg)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 히퓨레이트염의 수율은 73.7%(217㎎)였다.
형태 A는 FT-라만(도 77) 및 PXRD(도 78)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 170.1℃에서 단일 흡열을 보여주었다(도 79, 트레이스 79B). TGA 데이터는 30℃ 내지 157℃에서 대략 0.1%의 중량 손실을 보여주어 히퓨레이트염의 형태 A가 비-용매화된 형태임을 시사한다(도 79, 트레이스 79A). 히퓨레이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)을 나타내었다(도 80).
실시예 3.11. 아디페이트염
8개의 염 형성 실험 중 6개로부터 결정질 아디페이트염 히트를 단리하였다. 6개의 결정질 히트 중 5개의 FT-라만 스펙트럼이 서로 일치하여 단일 결정질 형태를 나타낸 반면(형태 A로 명명됨), 아세톤으로부터 단리된 샘플의 FT-라만 스펙트럼은 형태의 혼합물을 시사한다. 형태 A는 PXRD(도 81), TGA(도 82, 트레이스 82A) 및 DSC(도 82, 트레이스 82B)로 특성화하였다. 200㎎의 규모로 형태 A를 제조하려는 시도는 성공하지 못하였고, 새로운 결정질 형태(형태 C로 명명됨)를 얻었다.
그룹 C의 제조. EtOAc(7.5　mL)를 결정질 유리 염기 형태 C(210.27㎎) 및 아디프산(1.0 당량, 고체로 투여됨)과 합하였다. 아디페이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 아디페이트염의 수율은 76.2%(205.2㎎)였다.
형태 C는 FT-라만(도 83) 및 PXRD(도 84)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 93.2℃에서 시작되는 작은 흡열에 이어 132.6℃ 및 171.2℃에서 2개의 날카로운 흡열을 보여주었다(도 85, 트레이스 85B). TGA 데이터는 30℃ 내지 180℃에서 대략 0.9% 중량 손실을 보여주었다(도 85, 트레이스 85A). 아디페이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 0.9:1.0(반대이온:모)을 나타내었다(도 86).
실시예 3.12. 갈락타레이트염
8개의 염 형성 실험 중 5개로부터 결정질 갈락타레이트염 히트를 단리하였다. 나머지 실험은 검/오일, 염기가 없는 또는 반대이온을 생성하였다. 5개의 염 히트 모두의 FT-라만 스펙트럼은 서로 일치하여 단일 결정질 형태를 나타낸다(형태 A로 명명됨). 갈락타레이트염의 형태 A는 200㎎ 규모로 규모-확대되었다.
형태 A의 제조. 아세톤(7.5㎖)을 결정질 유리 염기 형태 C(194.89㎎) 및 갈락타르산(1.0 당량, 고체로 투여됨)과 합하였다. 갈락타레이트염의 결정질 시드(대략 1㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 천천히(0.1℃/분) 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 결정질을 고체 진공 여과를 통해 단리하고, 진공하에서 2시간 동안 공기-건조시키고, 40℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 결정질 갈락타레이트염의 수율은 86.9(237.5㎎)였다.
형태 A는 FT-라만(도 87) 및 PXRD(도 88)에 의해 결정질이었다. DSC 데이터는 184.4℃에서 단일 흡열을 보여주었다(도 89, 트레이스 89B). TGA 데이터는 30℃ 내지 157℃에서 대략 0.7%의 중량 손실을 보여주어 갈락타레이트염의 형태 A가 비-용매화된 형태임을 시사한다(도 89, 트레이스 89A). 갈락타레이트염의 화학량론은 1H NMR 분석에 의해 1.0:1.0(반대이온:모)을 나타내었다(도 90).
실시예 3.13. 결정질 염 히트
실시예 3.1 내지 실시예 3.12에 논의된 결정질 염 이외에, 염 스크리닝 연구는 또한 다양한 첨가제로부터 염을 생성하였다. 이러한 염 히트의 특성화 데이터는 표 3에 제공된다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 4. 페드라티닙의 1차 공결정 스크리닝
총 24개의 공결정 형성제(co-crystal former: CCF)를 수소-결합 성향, 분자 다양성 및 약제학적 용인성에 기초하여 선택하였다. 모든 스크리닝 실험에서 1 당량의 CCF를 투여하였다. 표 4 는 이용된 CCF의 세트를 제시한다.
Figure pct00126
Figure pct00127
제시된 공결정 스크리닝 실험에서 총 5개의 순수한 용매와 2개의 이성분 혼합물을 사용하였다: THF, EtOAc, DCM, MIBK, MeOH, THF/사이클로헥세인(2:8 v/v) 및 IPA:물(9:1 v/v). 선택은 분자 구조의 다양성과 용매의 특성(예를 들어, 극성, 화학적 다양성) 및 시각적 용해도 평가로부터 유리 염기 형태 C("API")의 용해도를 기반으로 하였다.
총 대략 240개의 공결정-스크리닝 실험을 24개의 CCF 및 i) 용매-적하 분쇄(solvent-drop grinding: SDG) - 4가지 용매 이용, ii) 6가지 용매에서 슬러리-숙성(slurry-ripening: SR) 및 iii) 단계 ii에서 얻어진 용액의 증발의 조합을 사용하여 수행하였다.
용매-적하 분쇄(SDG). SDG 실험을 위한 적절한 밀링 매개변수를 결정하기 위해 몇 가지 예비 실험을 수행하였다. 이러한 실험의 결과는 표 5에 요약되어 있다(1개의 밀링 볼로 15㎐에서 15분 분쇄). 데이터는 1개의 밀링 볼로 15㎐에서 15분 분쇄하는 것이 2㎕ 내지 15㎕의 용매를 사용하는 100㎎ API에 적절함을 나타내었다. 4가지 용매에 대해 선택된 특정(초기) 용매 부피는 다음과 같다: THF - 5㎕; EtOAc, DCM 및 MIBK - 15㎕.
Figure pct00128
SDG 실험의 경우, API(대략 100㎎), 화학량론적 양의 CCF(1 당량) 및 용매 THF, EtOAc, DCM 또는 MIBK를 스테인리스강 밀링 용기(10㎖)에서 합하였다. 실온(대략 23℃)에서 1개의 밀링 볼(7㎜)로 15㎐에서 15분 동안 Retsch Mill(모델 MM301)에서 분쇄를 수행하였다. 이러한 매개변수가 (CCF의 특성에 기초하여) 낮은 수율 또는 고무질(gumming)을 초래하는 것으로 관찰되거나 또는 예상되는 경우, 밀링 시간을 10분으로 감소시키거나 또는 모르타르 및 막자를 통한 수동 분쇄를 사용하였다.
슬러리-숙성(SR). SDG 실험으로부터의 생성물을 사용하였으며, THF:사이클로헥세인(2:8 v/v)을 THF로 대체한 것을 제외하고는, SR 연구를 수행하기 위해 SDG 실험에서 사용된 동일한 4가지 순수한 용매와 합하였다. SDG로부터 잠재적인 공결정(또는 염)을 생성하는 CCF의 경우, 잠재적인 공결정 또는 염을 생성하고 SR 실험에 사용되는 특정 용매에 CCF의 포화 용액을 제조하였다.
2가지 추가적인 용매(MeOH 및 IPA:물(9:1 v/v)), 1:1(API:CCF) 당량 혼합물을 제조하고, 두 용매 시스템과 합하였다.
CCF의 포화 용액은 CCF(현탁을 달성하기 위한 추정량)를 2mℓ의 용매와 합한 다음 23℃에서 16시간 동안 혼합하여 제조하였다. 현탁액을 0.20㎛ PTFE 필터 막을 통해 여과하여 포화 용액을 생성하였다.
SR 실험을 회전식 교반 디스크(tumble-stir disc)가 포함된 2mℓ의 바이알에서 수행하였고, 최대 1.9mℓ의 용매[THF:사이클로헥세인(2:8 v/v), EtOAc, DCM, MIBK, MeOH 또는 IPA:물(9:1 v/v)]를 사용하였다. 샘플을 혼합하고, 40℃ 내지 5℃에서 7일 동안 온도-순환시킨 다음, 25℃에서 5일 동안 혼합하였다. 이 처리 시간 동안, 추가적인 용매를 첨가하여 단리 및 분석을 위한 충분한 고체와 혼합 가능한 현탁액을 생성하였다. 현탁된 고체를 여과에 의해 단리하고, 18시간 동안 공기-건조시켰다.
증발(EV). 슬러리-숙성 실험에서 얻어진 용액을 건조될 때까지 흄 후드에서 (바이알 캡을 느슨하게 하여) 천천히 증발시켰다. 생성물을 먼저 복굴절에 대해 PLM에 의해 검사하였으며, 복굴절인 경우 PXRD에 의해 더 분석하였다.
스크린의 모든 고체 출력을 PXRD에 의해 분석하여 공결정 형성을 평가하였다. 가능한 공결정을 추가적인 기법에 의해 적절하고 허용된 샘플 양으로 분석하였다(FT-라만, DSC, TGA-IR, PLM 등).
수행된 실험은 아이소나이코틴아마이드, 피로갈롤, 사카린 및 자일리톨과의 형태 C 유리 염기의 잠재적인 공결정(순수, 또는 모 및/또는 CCF와의 혼합물로), 및 L-아스코르브산, 나이코틴산, 갈산, 오로트산, 살리실산, 및 아세틸살리실산과의 잠재적인 염을 생성하였다. 가장 잠재적인 공결정(또는 염)은 SR/EV 실험으로부터 얻어졌다. 살리실산 형태 A와 아세틸살리실산 형태 A의 PXRD 패턴은 동일한 것으로 관찰되었다. 양성자 NMR 분석은 아세틸기가 관찰되지 않았기 때문에 아세틸살리실산염 형태 A가 살리실산염 형태 A와 일치함을 확인하였다. 이는 슬러리-숙성 동안 아세틸살리실산이 살리실산으로 가수분해되기 때문일 것이다.
잠재적인 공결정을 생성하지 않는 공결정 형성제에는 우레아, 카페인, 나이코틴아마이드, L-프롤린아마이드, 바닐린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 크리신, 레스베라트롤, 케르세틴, 아스파탐, 수크랄로스 및 D-만니톨이 포함된다. 이러한 공결정 형성제는 비정질 물질, 모 형태, CCF 또는 이들의 조합물을 생성한다. SDG 및 SR/EV 실험에서 얻어진 생성물은 각각 표 6 및 표 7에 나타내었다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 5. 공결정의 규모 확대.
잠재적인 공결정(또는 염) 히트 중에서, 다음의 7개는 바람직한 물리화학적 특성을 나타내었고, 250㎎ 규모로 규모 확대되었다: 사카린 형태 A, 나이코틴산 형태 A, 아스코르브산 형태 A, 갈산 형태 A, 살리실산 형태 A 및 오로트산 형태 F와 형태 H. 결과는 아래에 상세히 설명된다.
실시예 5.1. 사카린 공결정
사카린 공결정 히트를 6개의 SR 실험으로부터 얻었다. 샘플의 PXRD 분석은 1개의 형태를 나타내었으며, 형태 A로 명명하였다. 형태 A(비-용매화됨)를 규모 확대(250㎎ 규모)하고, 상세한 특성화를 수행하였다.
형태 A(비-용매화됨)의 제조. 형태 C 유리 염기(244.5㎎)를 사카린(83.1㎎; 1 당량) 및 용매(DCM, 3.5㎖)와 합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 형탁액을 수득하였다. 시드(대략 5㎎)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 2시간 동안 진공-여과에 의해 단리하고, 40℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 생성물 중량은 287㎎의 형태 A(공결정에 대해 87% 수율)였다.
형태 A는 FT-라만(도 189) 및 PXRD(도 190)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 183.8℃(ΔH=104.2 J/g)에서 시작되는 용융 흡열을 보여주었다(도 191, 트레이스 191B). TGA 분석은 26℃ 내지 174℃에서 0.1%의 중량 손실을 보여 비-용매화된 형태를 나타낸다(도 191, 트레이스 191A). 형태 A의 양성자 NMR 분석은 형태 A가 1 당량의 사카린을 포함함을 나타내었다(도 192).
실시예 5.2. 나이코틴산염
3개의 SR 실험 및 1개의 EV 실험으로부터 나이코틴산염 히트를 얻었다. 샘플의 PXRD 분석은 3개의 형태를 나타내었으며, 형태 A, 형태 B 및 형태 C로 명명하였다. 형태 A(비-용매화된)를 규모 확대(250㎎ 규모)하고, 상세한 특성화를 수행하였다. 형태 B는 PXRD(도 197), TGA(도 198, 트레이스 198A) 및 DSC(도 198, 트레이스 198B)로 특성화하였다. 형태 C는 PXRD(도 199), TGA(도 200, 트레이스 200A) 및 DSC(도 200, 트레이스 200B)로 특성화하였다.
형태 A(비-용매화됨)의 제조. 형태 C 유리 염기(252.8㎎)를 나이코틴산(57.9㎎; 1 당량) 및 용매(THF/사이클로헥세인(2:8), 3.0㎖)와 혼합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 시드(대략 5mg)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 2시간 동안 진공-여과하여 단리하고, 40℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 생성물 중량은 247㎎의 나이코틴산염 형태 A(염에 대해 79% 수율)였다.
형태 A는 FT-라만(도 193) 및 PXRD(도 194)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 179.9℃에서 시작하여 용융 흡열(ΔH=120.4 J/g)을 보여주었다(도 195, 트레이스 195B). TGA 분석은 29℃ 내지 168℃에서 0.2%의 중량 손실을 보여 비-용매화된 형태를 나타낸다(도 195, 트레이스 195A). 형태 A의 양성자 NMR 분석은 형태 A가 1 당량의 나이코틴산을 포함함을 나타내었다(도 196).
실시예 5.3. L-아스코르브산염
6개의 SR 실험으로부터 아스코르브산염 히트를 수득하였다. 샘플의 PXRD 분석은 2개의 형태를 나타내었으며, 형태 A 및 형태 B로 명명하였다. 형태 A(수화물)는 규모 확대(250㎎ 규모)되었으며, 상세한 특성화를 수행하였다.
형태 A(수화물)의 제조. 형태 C 유리 염기(249.7㎎)를 L-아스코르브산(81.6㎎; 1 당량) 및 용매(IPA/물(9:1) v/v, 6.0㎖)와 혼합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 시드(대략 5㎎)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 4시간 동안 진공-여과에 의해 단리하고, 18시간 동안 흄 후드에서 열어 두었다. 생성물 중량은 294㎎의 아스코르브산염 형태 A(염에 대해 83% 수율)였다.
형태 A는 FT-라만(도 201) 및 PXRD(도 202)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 46.0℃에서 시작되는 탈수 흡열(ΔH=168.5 J/g)에 이어서 116.8℃에서 작은 흡열(ΔH=7.5 J/g), 157.0℃에서 시작되는 용융 흡열(2개 병합 가능)(ΔH=71.4 J/g)을 보여주었다(도 203, 트레이스 203B). TGA 분석은 29℃ 내지 140℃에서 물의 5.4%의 중량(2.2 당량) 손실을 보여 수화된 형태를 나타낸다(도 203, 트레이스 203A). 형태 A의 양성자 NMR 분석은 형태 A가 1 당량의 L-아스코르브산을 포함함을 나타내었다(도 204).
실시예 5.4. 갈산염
4개의 SR 실험으로부터 갈산염 히트를 얻었다. 샘플의 PXRD 분석은 2개의 형태를 나타내었으며, 형태 A 및 형태 B로 명명하였다. 형태 A는 순수한 형태로 얻어진 반면, 형태 B는 형태 A와의 혼합물로만 얻어졌다. 갈산염의 형태 A(수화물)는 규모 확대(250㎎ 규모)되었고, 상세한 특성화를 수행하였다.
형태 A(수화물)의 제조. 형태 C 유리 염기(245.0㎎)를 갈산(77.0㎎; 1 당량) 및 용매(MeOH, 4.0㎖)와 합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 시드(대략 5㎎)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 4시간 동안 진공-여과에 의해 단리하고, 18시간 동안 흄 후드에서 열어 두었다. 생성물 중량은 256㎎의 갈산염 형태 A(염에 대해 77% 수율)였다.
형태 A는 FT-라만(도 205) 및 PXRD(도 206)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 48.5℃에서 시작되는 탈수 흡열(ΔH=79.8 J/g)에 이어 193.5℃에서 시작되는 용융 흡열(ΔH=176.1 J/g)(도 207, 트레이스 207B)을 보여주었다. TGA 분석은 22℃ 내지 89℃에서 물의 2.4%의 중량(1.0 당량) 손실을 보여 수화된 형태를 나타낸다(도 207, 트레이스 207A). 형태 A의 양성자 NMR 분석은 형태 B가 1 당량의 갈산을 포함함을 나타내었다(도 208).
실시예 5.5. 살리실산염
1개의 SDG 실험 및 6개의 SR 실험으로부터 살리실산염 히트를 얻었으나; SDG로부터의 히트는 잠재적인 염, 모 및 CCF의 혼합물이었다. 6개의 SR 히트의 PXRD 분석은 형태 A 및 형태 B로 명명된 2개의 형태를 나타내었다. 대부분의 히트(5/6)는 형태 A와 일치하였다. 살리실산염의 형태 A(수화물)는 규모 확대(250㎎ 규모) 되었고, 상세한 특성화를 수행하였다.
형태 A(수화물)의 제조. 형태 C 유리 염기(253.8㎎)를 살리실산(64.7㎎; 1 당량) 및 용매(IPA/물 9:1, 4.5㎖)와 합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 시드(대략 5㎎)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 18시간 동안 진공-여과에 의해 단리하였다. 생성물 중량은 272㎎의 살리실산염 형태 A(염에 대해 83% 수율)였다.
형태 A는 FT-라만(도 209) 및 PXRD(도 210)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 34.9℃에서 시작되는 탈수 흡열(ΔH=71.0 J/g)에 이어 159.8℃에서 시작되는 용융 흡열(ΔH=83.8 J/g)을 보여주었다(도 211, 트레이스 211B). TGA 분석은 26℃ 내지 96℃에서 물의 2.5%의 중량(1.0 당량) 손실을 보여 수화된 형태를 나타낸다(도 211, 트레이스 211A). 형태 A의 양성자 NMR 분석은 형태 A가 1 당량의 살리실산을 포함함을 나타내었다(도 212).
실시예 5.6. 오로트산염
6개의 SR 실험으로부터 오로트산염 히트를 얻었다. 히트의 PXRD 분석은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 및 형태 F로 명명된 6개의 형태를 나타내었다. 형태 E 및 형태 F(수화물)에 대해 규모-확대 실험(250㎎)을 수행하였으며, 다른 그룹은 용매화로 인해 또는 이들이 표 7에 나타낸 바와 같이 두 그룹의 혼합물이라는 것으로 인해 우선순위가 낮아졌다. 형태 E 규모-확대 실험은 성공하지 못했고, 2개의 새로운 그룹을 생성하였다: 형태 G 및 형태 H. 형태 G는 주위 조건하에서 형태 H, 수화물로 탈용매화되는 MeOH/물 용매화물이다. 형태 A는 PXRD(도 213), TGA(도 214, 트레이스 214A) 및 DSC(도 214, 트레이스 214B)로 특성화하였다. 형태 B와 형태 E의 혼합물은 PXRD(도 215)로 특성화하였다. 형태 C와 형태 E의 혼합물은 PXRD(도 216)로 특성화하였다. 형태 D는 PXRD(도 217), TGA(도 218, 트레이스 218A) 및 DSC(도 218, 트레이스 218B)로 특성화하였다. 형태 E는 PXRD(도 219), TGA(도 220, 트레이스 220A) 및 DSC(도 220, 트레이스 220B)로 특성화하였다. 형태 G는 PXRD(도 221)로 특성화하였다. 오로트산염의 형태 F 및 형태 H(수화물)는 규모 확대(250㎎)되었으며, 상세한 특성화를 수행하였다.
형태 F(수화물)의 제조. 형태 C 유리 염기(250.0㎎)를 오로트산(77.0㎎; 1 당량) 및 용매(IPA/물 9:1, 10.0㎖)와 합하고, 40℃에서 30분 동안 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 시드(대략 5mg)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 60시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. 고체를 22시간 동안 진공-여과에 의해 단리하였다. 생성물 중량은 297㎎의 오로트산염 형태 F(공결정에 대해 82% 수율)였다.
형태 F는 FT-라만(도 222) 및 PXRD(도 223)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 각각 56.5℃(ΔH=86.1 J/g) 및 104.7℃(ΔH=15.4 J/g)에서 시작되는 2개의 탈수 흡열 직후에 135.2℃에서 시작되는 용융 흡열(ΔH=12.3 J/g)을 보여주었다(도 224, 트레이스 224B). TGA 분석은 24℃ 내지 129℃에서 물의 10.8%의 중량(4.5 당량) 손실을 보여 수화된 형태를 나타낸다(도 224, 트레이스 224A). 형태 F의 양성자 NMR 분석은 형태 F가 1 당량의 오로트산을 포함함을 나타내었다(도 225).
가열 후 샘플의 PXRD 분석은 결정성의 상당한 손실을 나타내었지만 형태의 변화는 없었다.
형태 H(수화물)의 제조. 형태 C 유리 염기(251.7㎎)를 오로트산(72.7㎎; 1 당량) 및 용매(MeOH, 1.0㎖)와 합하고, 40℃에서 10분 동안 혼합하여 순수한 맑은 용액을 수득하였다. 시드(그룹 E, 대략 5mg)를 첨가하고, 현탁액이 매우 걸쭉해져서 추가적인 용매(MeOH, 1.5㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 혼합하고, 20℃에서 천천히 냉각시키고, 20℃에서 18시간 동안 혼합하여 적당히 걸쭉한 슬러리를 수득하였다. PXRD는 새로운 형태를 나타내었고, DSC/TGA-IR은 MeOH/물 용매화물을 나타내었으며, 이를 형태 G로 명명하였다. 배취(batch) 고체를 18시간 동안 진공-여과에 의해 단리하였다. 생성물 중량은 178㎎이었다. PXRD는 또 다른 새로운 형태를 나타내었고, DSC/TGA-IR은 수화물을 나타내었으며, 이를 형태 H로 명명하였다(염에 대해 53% 수율).
형태 H는 FT-라만(도 226) 및 PXRD(도 227)에 의해 결정질 분말인 것으로 결정되었다. DSC 분석은 34.3℃에서 시작되는 넓은 탈수 흡열(ΔH=23.4 J/g)에 이어 134.5℃ 내지 144.4℃에서 각각 2개의 작은 흡열, 165.8℃에서 시작되는 큰 흡열(ΔH=44.6 J/g) 및 203.4℃에서 시작되는 넓은 흡열(ΔH=11.1 J/g)을 보여주었다(도 228, 트레이스 228B). TGA 분석은 23℃ 내지 95℃에서 물의 3.2% 중량(1.2 당량) 손실을 보여 수화된 형태를 나타낸다(도 228, 트레이스 228A). 형태 H의 양성자 NMR 분석은 형태 H가 1 당량의 오로트산을 포함함을 나타내었다(도 229).
가열 후 샘플의 PXRD 분석은 결정성의 일부 손실 및 여러 주요 피크의 손실을 나타내었다.
실시예 5.7. 다른 공결정 또는 염 히트
아세틸살리실산염 형태 A는 규모 확대되었으나, PXRD 패턴은 살리실산염 형태 A의 것과 동일한 것으로 관찰되었다. 양성자 NMR 분석은 아세틸기가 관찰되지 않았기 때문에 아세틸살리실산염 형태 A가 살리실산염 형태 A와 일치함을 확인하였다. 이는 슬러리-숙성 동안 아세틸살리실산이 살리실산으로 가수분해되기 때문일 수 있다.
규모 확대된 공결정(또는 염) 이외에, 몇몇 다른 잠재적인 공결정을 스크리닝으로부터 얻었다. 이러한 히트는 다음과 같은 이유로 완전히 특성화 및/또는 규모 확대되지 않았다:
제한된 샘플 양,
바람직하지 않은 물리화학적 특성(불량한 결정성/불량한 열 특성)
모 및/또는 CCF와의 혼합물로 확인됨.
이러한 공결정(또는 염) 히트의 대표적인 샘플은 표 9에 요약되어 있다.
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 6. 소정의 복합체의 수용해도
고체/염 형태(대략 20㎎ 내지 30㎎)를 투명한 유리 바이알(4㎖)로 옮겼다. 고체 형태를 함유하는 각각의 바이알에 물(대략 0.2㎖ 내지 2㎖)을 별도로 첨가하였다. 첨가된 물의 부피 및 고체/염 형태의 중량은 과량의 용해되지 않은 고체/염 형태를 생성하도록 적절하게 조정하였다. 고체/염 형태/물 혼합물을 함유하는 바이알을 회전 상태를 유지하는 랙(rack)으로 옮기고, 샘플을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하면서 평형화시켰다. 평형화 과정이 끝나면, 현탁액을 육안으로 관찰하고, 샘플을 꺼내어 Costar SPIN-X 폴리프로필렌 원심분리 튜브(2.0㎖) 필터(0.22㎜ 나일론 필터)에서 원심분리(3분 동안 14,000rpm)하여 임의의 용해되지 않은 약물을 분리하였다. 투명한 여과액을 약물 함량에 대해 검정하여, 필요한 경우 아세토나이트릴/물(50:50)에 적절히 희석한 후 용액에서 활성제의 용해도를 결정하였다. 유리 염기를 사용하여 0.126 ㎎/㎖ 내지 0.001 ㎎/㎖ 농도 범위의 표준 곡선을 만들었다. 샘플 및 표준물질을 HPLC를 사용하여 약물 함량에 대해 검정하였다. 결과는 표 10에 제시되어 있다:
Figure pct00137

Claims (25)

  1. 하기 화합물 1의 결정질 형태:
    Figure pct00138
  2. 제1항에 있어서, 상기 형태는 비용매화되는, 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 상기 형태는 9.7, 14.6, 19.5, 24.3 및 25.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  4. 제2항에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
    Figure pct00139
    .
  5. 제1항에 있어서, 상기 형태는 용매화되는, 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 형태는 2-메틸-테트라하이드로퓨란 용매화물인, 결정질 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 형태는 12.5, 18.3, 18.9, 20.1 및 23.8±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  8. 제6항에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
    Figure pct00140
    .
  9. 제1항에 있어서, 상기 형태는 수화물인, 결정질 형태.
  10. 제9항에 있어서, 상기 형태는 1수화물인, 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서, 상기 형태는 8.7, 15.2, 17.3, 18.0 및 19.4±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  12. 제10항에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
    Figure pct00141
    .
  13. 제9항에 있어서, 상기 형태는 4수화물인, 결정질 형태.
  14. 제13항에 있어서, 상기 형태는 12.4, 18.5, 19.3, 20.3 및 23.6±0.2도 2θ로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
  15. 제13항에 있어서, 상기 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서의 다음의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태:
    Figure pct00142
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 포함하는 샘플로서, 상기 샘플에는 불순물이 실질적으로 없는, 샘플.
  17. 하기 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체로서,
    Figure pct00143

    상기 복합체는 결정질이고,
    X는 하이드로브롬산, 황산, 톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 인산, DL-타타르산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, L-타타르산, 퓨마르산, 시트르산, L-락트산, 아세트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, DL-만델산, 글루탐산, 글리콜산, L-만델산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산, 콜린, 포타슘 하이드록사이드 및 소듐 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 복합체.
  18. 하기 화합물 1 및 공-형성체 X를 포함하는 복합체로서,
    Figure pct00144

    X는 2-나프탈렌설폰산, 석신산, 겐티스산, 히퓨르산, 아디프산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, (S)-캄포-10-설폰산, 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 말레산, 팜산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말론산, 퓨마르산, L-락트산, 프로피온산, DL-락트산, D-글루콘산, DL-말산, 글루타르산, 캄포르산, 글루탐산, 글리콜산, L-말산, L-아스파르트산, 벤조산, 사카린, 나이코틴산, 아스코르브산, 갈산, 살리실산, 오로트산, 아세틸살리실산 및 콜린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 복합체.
  19. 제17항 또는 제18항의 복합체를 포함하는 샘플로서, 상기 샘플에는 불순물이 실질적으로 없는, 샘플.
  20. 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
  21. 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
  22. JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  23. 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 제17항 또는 제18항의 복합체 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
  24. 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 환자 제17항 또는 제18항의 복합체 또는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 JAK2 카이네이스 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
  25. JAK2-매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제17항 또는 제18항의 복합체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
KR1020217029151A 2019-02-12 2020-02-11 Jak2 저해제의 결정질 형태 KR20210145735A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962804332P 2019-02-12 2019-02-12
US62/804,332 2019-02-12
PCT/US2020/017765 WO2020167845A1 (en) 2019-02-12 2020-02-11 Crystalline forms of a jak2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210145735A true KR20210145735A (ko) 2021-12-02

Family

ID=72045436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217029151A KR20210145735A (ko) 2019-02-12 2020-02-11 Jak2 저해제의 결정질 형태

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230250068A1 (ko)
EP (1) EP3923948A4 (ko)
JP (1) JP2022519885A (ko)
KR (1) KR20210145735A (ko)
CN (1) CN113840604A (ko)
WO (1) WO2020167845A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210102192A (ko) 2018-09-25 2021-08-19 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 골수증식성 장애를 치료하는 방법
KR20230142468A (ko) 2020-12-16 2023-10-11 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 페드라티닙의 투여
WO2022182857A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
WO2023044297A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Impact Biomedicines, Inc. Fedratinib for treating myeloproliferative disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1951684T (pt) * 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
TW201316989A (zh) * 2011-07-21 2013-05-01 Sanofi Sa 用於治療真性多血症及原發性血小板過多症之組合物及方法
EP3099677A4 (en) * 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
TWI729644B (zh) * 2014-06-12 2021-06-01 美商西爾拉癌症醫學公司 N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺
MA41599A (fr) * 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
WO2016160102A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Lam Therapeutics, Inc. Active metabolites of apilimod and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020167845A1 (en) 2020-08-20
US20230250068A1 (en) 2023-08-10
EP3923948A1 (en) 2021-12-22
EP3923948A4 (en) 2022-11-16
CN113840604A (zh) 2021-12-24
JP2022519885A (ja) 2022-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210145735A (ko) Jak2 저해제의 결정질 형태
KR101445114B1 (ko) 디하이드로프테리디논 유도체의 트리하이드로클로라이드 형태 및 제조방법
KR20190020753A (ko) 트리아졸로피리미딘 화합물의 결정질 형태
JP2018024708A (ja) 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
JP2011515370A (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１ｈ）−オン乳酸塩の結晶形態及び２つの溶媒和物形態
TW201236684A (en) Pharmaceutically acceptable salts of (E)-N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation process and pharmaceutical use there of
US9221815B2 (en) Solid state form of vemurafenib choline salt
EP3243824A1 (en) Solid forms of ibrutinib free base
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
US11945832B2 (en) Psilocybin and O-acetylpsilocin, salts and solid state forms thereof
US11883383B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
TW202313621A (zh) 3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型
AU2020220512B2 (en) FGFR inhibitor compound in solid form and preparation method therefor
KR20210148110A (ko) Jak2 저해제의 결정 형태
WO2011027324A1 (en) Polymorphic forms of atazanavir sulfate
EP3941472A1 (en) <smallcaps/>? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
JP2006160765A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
US20220289760A1 (en) Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
EP4169915A1 (en) Crystalline form of compound
JP2010077155A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
US20190055255A1 (en) New crystalline forms of (6-(1h-indazol-6-yl)-n-[4-(4-morpholinyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine) methanesulfonate
TW202340193A (zh) 吡唑并嘧啶酮類化合物及其鹽的結晶
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
TW202413369A (zh) 呋喃嘧啶化合物酸加成鹽之晶形及藥物組成物
CN109705015A (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途