CN110452232A - 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110452232A
CN110452232A CN201910875921.5A CN201910875921A CN110452232A CN 110452232 A CN110452232 A CN 110452232A CN 201910875921 A CN201910875921 A CN 201910875921A CN 110452232 A CN110452232 A CN 110452232A
Authority
CN
China
Prior art keywords
afatinib
impurity compound
dimethylamine
reaction
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910875921.5A
Other languages
English (en)
Inventor
张永林
雷飞
张居稳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Original Assignee
BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd filed Critical BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority to CN201910875921.5A priority Critical patent/CN110452232A/zh
Publication of CN110452232A publication Critical patent/CN110452232A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用。所述阿法替尼杂质化合物的结构式如式(I)所示。该阿法替尼杂质化合物结构新颖，制备方法简单高效，可以作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中得到应用。

Description

阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药、化学合成领域，具体而言，涉及阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，是由德国的勃林格殷格翰公司研发的肺癌治疗药物。该药于2013年7月在美国批准上市。作为一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。作为新型一线治疗药物，其临床上用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗；同时，阿法替尼被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的Ⅲ期临床试验。
阿法替尼，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其结构如式(III)所示：
阿法替尼的合成、存储等过程中存在的环境因素、其他化学成分的存在或产生，均会导致阿法替尼杂质的生成，虽然已有部分阿法替尼杂质的结构得到解析，但仍存在未知结构的其他杂质，不利于对阿法替尼净药物质量控制以及生产流程的优化。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种阿法替尼杂质化合物，该杂质化合物结构新颖，在阿法替尼相关的合成工艺研究或质量研究中均未见报道。
本发明的第二目的在于提供上述阿法替尼杂质化合物的制备方法，该方法简单高效，原料易得，所得阿法替尼杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。
本发明的第三目的在于提供上述阿法替尼杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
所述阿法替尼杂质化合物的结构式如式(I)所示：
根据本发明的另一方面，提供了制备上述阿法替尼杂质化合物的方法，所述方法包括：
在有机溶剂存在下，将阿法替尼和二甲胺反应，获得所述阿法替尼杂质化合物。
作为一种实施方式，二甲胺对阿法替尼侧链进行迈克尔(Michael)加成，获得所述阿法替尼杂质化合物，化学反应过程如下式所列：
可选地，所述二甲胺以二甲胺水溶液的形式添加；所述二甲胺水溶液的浓度为30wt.％～40wt.％。
可选地，所述二甲胺水溶液的浓度为33wt.％。
可选地，所述阿法替尼和所述二甲胺水溶液的固液比为1:5g/mL～1:50g/mL。
可选地，所述阿法替尼和所述二甲胺水溶液的固液比可以独立地选自1:5g/mL、1:8g/mL、1:10g/mL、1:15g/mL、1:20g/mL、1:25g/mL、1:30g/mL、1:35g/mL、1:40g/mL、1:45g/mL、1:48g/mL、1:50g/mL，以及上述任意点值之间的范围值。
可选地，所述反应的反应温度为30℃～80℃。
可选地，所述反应的反应温度可以独立地选自30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，以及上述任意点值之间的范围值。
可选地，所述反应的反应温度为40℃～60℃。
可选地，所述反应的反应时间为2小时～6小时。
可选地，所述反应的反应时间为3小时～4小时。
可选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的至少一种。
可选地，所述方法还包括后处理。
可选地，所述后处理包括冷却、分离、洗涤以及干燥。
可选地，所述冷却为冷却至室温。
可选地，所述分离包括过滤、离心或蒸发中的至少一种。
可选地，所述过滤为抽滤。
可选地，所述洗涤的洗涤液为水和乙醇的混合物。
可选地，所述水和所述乙醇的混合体积比为1:1。
可选地，所述洗涤的次数为至少一次，优选为三次以上。
可选地，所述干燥的温度为40℃～80℃。
可选地，所述方法还包括纯化；所述纯化包括萃取、重结晶或柱层析分离中的至少一种。
作为一种实施方式，阿法替尼杂质化合物的合成方法，包含以下步骤：将阿法替尼、二甲胺水溶液加入有机溶液中、升温加热搅拌，冷却后析出白色固体，抽滤干燥后得阿法替尼杂质(I)。
根据本发明的另一方面，提供了上述阿法替尼杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中的应用。
所述应用提升了阿法替尼原料药和制剂的质量控制标准，保证了阿法替尼临床用药的安全性。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的阿法替尼杂质化合物结构新颖，在阿法替尼相关的合成工艺研究或质量研究中均未见报道。
(2)本发明提供的阿法替尼杂质化合物的制备方法简单高效，原料易得，所得阿法替尼杂质化合物纯度高达98％以上，可以实现批量生产。
(3)本发明提供的阿法替尼杂质化合物的应用能够提升阿法替尼原料药和制剂的质量控制标准，更好地保证阿法替尼临床用药的安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中阿法替尼杂质化合物的高分辨质谱表征结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在阿法替尼的合成过程中，由于使用过强碱水溶液，可能有少量阿法替尼会分解得到其降解产物(IV)，及二甲胺(II)，如下式所示：
在上述过程中生成的二甲胺则会对另一分子的阿法替尼侧链进行Michael加成，生成本发明的阿法替尼杂质化合物(I)。
在阿法替尼的存储过程中，由于碱性环境、潮湿环境等因素，会有降解杂质(IV)及二甲胺(II)生成，同样也会增加阿法替尼杂质化合物(I)生成的潜在风险。但目前并未发现有关于本发明杂质化合物(I)的文献报道。
在本发明的一种实施方式中，所述阿法替尼杂质化合物的制备方法包括：
在有机溶剂存在下，将阿法替尼和二甲胺反应，获得所述阿法替尼杂质化合物；
所述二甲胺以二甲胺水溶液的形式添加；所述二甲胺水溶液的浓度为30wt.％～40wt.％。
在本发明的一种实施方式中，所述阿法替尼和所述二甲胺水溶液的固液比为1:5g/mL～1:50g/mL；可选地，所述阿法替尼和所述二甲胺水溶液的固液比可以独立地选自1:5g/mL、1:8g/mL、1:10g/mL、1:15g/mL、1:20g/mL、1:25g/mL、1:30g/mL、1:35g/mL、1:40g/mL、1:45g/mL、1:48g/mL、1:50g/mL，以及上述任意点值之间的范围值。
在本发明的一种实施方式中，所述反应的反应温度为30℃～80℃，反应时间为2小时～6小时；可选地，所述反应的反应温度可以独立地选自30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，以及上述任意点值之间的范围值。
在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的至少一种。
本发明中，采用QSTAR Elite LC/MS/MS System高分辨质谱仪对化合物的结构进行表征。
本发明中，采用AV-500-III型高分辨超导核磁共振谱仪对化合物的结构进行表征。
本发明中，采用Waters-e2695高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认。
实施例1阿法替尼杂质化合物的制备
1#化合物
在250mL的单口瓶中加入50mL无水乙醇、40mL二甲胺水溶液(33wt.％)和3.0g阿法替尼。
将上述反应混合物加热至60℃，搅拌3小时。
冷却后析出白色固体，抽滤以分离固、液，所得固体以适量乙醇/水(体积比为1:1)洗三次，将所得固体置于真空干燥箱50℃干燥后得白色固体2.62g，收率79.9％。记为1#化合物。
2#化合物
在500mL的单口瓶中加入120mL无水乙醇、100mL二甲胺水溶液(33wt.％)和5.0g阿法替尼。
将上述反应混合物加热至45℃，搅拌4小时。
冷却至室温后析出白色固体，抽滤以分离固、液，固体以适量乙醇/水(1:1)洗三次，将所得固体置于真空干燥箱中50℃干燥后，得白色固体3.8g，收率69.4％。记为2#化合物。
3#化合物
在1L的单口瓶中加入250mL无水乙醇、400mL二甲胺水溶液(33wt.％)和15.0g阿法替尼。
将上述反应混合物加热至55℃，搅拌4小时。
冷却至室温后析出白色固体，抽滤以分离固、液，固体以适量乙醇/水(1:1)洗三次，将所得固体置于真空干燥箱60℃干燥后，得白色固体12.78g，收率78.0％。记为3#化合物。
4#化合物
在1L的单口瓶中加入250mL的N,N-二甲基甲酰胺、750mL二甲胺水溶液(40wt.％)和15.0g阿法替尼。
将上述反应混合物加热至80℃，搅拌2小时。
冷却至室温后析出白色固体，抽滤以分离固、液，固体以适量乙醇/水(1:1)洗三次，将所得固体置于真空干燥箱40℃干燥后，得白色固体13.22g，收率80.6％。记为4#化合物。
5#化合物
在1L的单口瓶中加入250mL二甲基亚砜、400mL二甲胺水溶液(33wt.％)和15.0g阿法替尼。
将上述反应混合物加热至30℃，搅拌6小时。
冷却至室温后析出白色固体，抽滤以分离固、液，固体以适量乙醇/水(1:1)洗三次，将所得固体置于真空干燥箱50℃干燥后，得白色固体12.08g，收率73.4％。记为5#化合物。
实验例1阿法替尼杂质化合物的表征
采用质谱、核磁共振对实施例1中制备得到的阿法替尼杂质化合物的结构进行确认；采用高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认。
质谱表征结果：质谱表征结果如图1所示，分子离子峰化学式为C26H33N6O3FCl(+)，分子离子峰的精确质量数为531.2279，与式(I)所表示的阿法替尼杂质化合物的结构相符。
1H NMR表征结果：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H)，9.77(s,1H)，9.03(s,1H)，8.49(s,1H)，8.08(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.5Hz,1H)，7.75-7.78(m,1H)，7.40(t,J＝9Hz,1H)，7.24(s,1H)，5.31～5.32(m,1H)，3.98～4.01(m,2H)，3.89～3.92(m,1H)，3.77～3.82(m,1H)，2.98～3.04(m,1H)，2.58～2.64(m,1H)，2.41～2.49(m,1H)，2.34(m,6H)，2.15(s,6H)，2.30～2.40(m,1H)，2.11～2.18(m,1H)，2.30～2.40(m,1H)，2.03～2.11(m,1H)。
以高效液相色谱仪对化合物的纯度进行确认，化合物纯度为99％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.阿法替尼杂质化合物，其特征在于，所述阿法替尼杂质化合物的结构式如式(I)所示：
2.制备权利要求1所述的阿法替尼杂质化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
在有机溶剂存在下，将阿法替尼和二甲胺反应，获得所述阿法替尼杂质化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述二甲胺以二甲胺水溶液的形式添加；
所述二甲胺水溶液的浓度为30wt.％～40wt.％；
优选地，所述二甲胺水溶液的浓度为33wt.％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述阿法替尼和所述二甲胺水溶液的固液比为1:5g/mL～1:50g/mL。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为30℃～80℃，反应时间为2小时～6小时；
优选地，所述反应的反应温度为40℃～60℃，反应时间为3小时～4小时。
6.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括后处理；
所述后处理包括冷却、分离、洗涤以及干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分离包括过滤、离心或蒸发中的至少一种；优选地，所述过滤为抽滤；
所述干燥的温度为40℃～80℃。
9.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括纯化；
所述纯化包括萃取、重结晶或柱层析分离中的至少一种。
10.权利要求1所述的阿法替尼杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、阿法替尼制剂的质量控制中的应用。
CN201910875921.5A 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用 Pending CN110452232A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910875921.5A CN110452232A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910875921.5A CN110452232A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110452232A true CN110452232A (zh) 2019-11-15

Family

ID=68492244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910875921.5A Pending CN110452232A (zh) 2019-09-17 2019-09-17 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110452232A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1659145A (zh) * 2001-11-27 2005-08-24 惠氏控股公司 作为egf－r和her2激酶抑制剂的3－氰基喹啉
CN105717226A (zh) * 2016-02-02 2016-06-29 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法
US20190029962A1 (en) * 2015-10-12 2019-01-31 Sandoz Ag Afatinib-Containing Formulation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1659145A (zh) * 2001-11-27 2005-08-24 惠氏控股公司 作为egf－r和her2激酶抑制剂的3－氰基喹啉
US20190029962A1 (en) * 2015-10-12 2019-01-31 Sandoz Ag Afatinib-Containing Formulation
CN105717226A (zh) * 2016-02-02 2016-06-29 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种运用高效液相色谱检测马来酸阿法替尼异构体及主要降解杂质的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALASAHEB B. CHAVAN ET AL.: "Isolation and structural characterization of degradation products of afatinib dimaleate by LC-Q-TOF/MS/MS and NMR: cytotoxicity evaluation of afatinib and isolated degradation products", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
皇雪娟等: "HPLC法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量", 《海峡药学》 *
马晓东等: "马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测", 《化学世界》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016184436A1 (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CN105237571B (zh) 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐
CN107428727A (zh) 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
CN102448963A (zh) 7-[(3R，4R)-3-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的有用药学上的盐
CN106674202A (zh) 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物
CN106065006A (zh) 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
CN105272982A (zh) 利格列汀新晶型及其制备方法
CN104513200B (zh) 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
CN106986871B (zh) 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用
CN103755648A (zh) 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法
CN110452232A (zh) 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用
KR101408370B1 (ko) 아리피프라졸-유기산 공결정을 함유하는 제제 및 이의 제조 방법
CN109608463B (zh) 法庭科学用氟氯唑仑及其制备方法和应用
AU2016426847A1 (en) Method for preparing deuterated imidazole diketone compound
CN107337648B (zh) 一种合成厄洛替尼的方法
CN111533706B (zh) 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法
CN108947782B (zh) 一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法
KR101825024B1 (ko) 미토콘드리아 표지를 위한 화합물 및 이의 제조방법
CN112608278A (zh) 一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法
CN107488144B (zh) 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用
CN112939876A (zh) Mavacamten的晶型I及其制备方法
CN109836424A (zh) 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法
EP3002286B1 (en) Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof
CN108864063A (zh) 一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法
CN110759848A (zh) 一种乙磺酸尼达尼布杂质及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191115

RJ01 Rejection of invention patent application after publication