JP5866116B2 - 嘔吐および下痢などの状態を解消または軽減するためのコーティングされた薬物球状体およびその用途 - Google Patents

Description

本発明は、嘔吐および下痢などの副作用を典型的に伴う薬物の有害作用を軽減または解消するように設計されている経口医薬製剤に関する。特に、本発明は、ネラチニブとして知られている（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドなどの薬物、および薬学的に許容できるその塩を含む経口医薬製剤を対象とする。そのような製剤は、腸溶コーティングを有する球状体粒子を含むカプセル剤および他の剤形として提供される。

タンパク質キナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰから、タンパク質上のチロシン、セリン、スレオニン、またはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのタンパク質キナーゼの調節は、増殖および遊走を包含する多種多様な細胞的事象の制御にとって不可欠である。特異的タンパク質キナーゼは、癌［Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８、１５９９（１９９８）；Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、３、２７９（１９９８）］、再狭窄［Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５、２００（１９９５）；Ｓｈａｗ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６、４０１（１９９５）］、アテローム性動脈硬化症［Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ．、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１８、２７１（１９９６）］、血管新生［Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２、５０（１９９７）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、２７（１９９５）］および骨粗鬆症［Ｂｏｙｃｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９０、１６２２（１９９２）］を包含する有害状態に関与するとされてきた。受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することができる化合物は、哺乳動物における、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌を包含するがこれらに限定されない癌、多発性嚢胞腎、大腸ポリープ、および脳卒中の治療に有用であることが知られている。

特異的キナーゼ阻害剤は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（ネラチニブ）、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ）、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ベンズアミド（イマチニブ）、４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（ソラフェニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（ニロチニブ）、Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミン（ラパチニブ）などの化合物を包含する。多くのキナーゼ阻害剤は、抗腫瘍活性を持ち、したがって、少なくとも部分的に、この受容体の調節解除によって生じる癌などのある疾患状態を治療するのに有用であることが知られている。

米国特許第６，００２，００８号 米国特許第６，２８８，０８２号 米国特許第６，２９７，２５８号 米国特許第６，３８４，０５１号 米国特許第７，３９９，８６５号

Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８、１５９９（１９９８） Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、３、２７９（１９９８） Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５、２００（１９９５） Ｓｈａｗ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６、４０１（１９９５） Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ．、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１８、２７１（１９９６） Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２、５０（１９９７） Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、２７（１９９５） Ｂｏｙｃｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９０、１６２２（１９９２） Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ（ＨＫＩ−２７２），ａｎ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐａｎ ＥｒｂＢ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、Ｗｏｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｐｒｉｌ １、２００９ １５、２５５２

キナーゼ阻害剤ネラチニブは、低い生物学的利用能および水とアルコールの両方への低い溶解性を有する弱塩基である。ネラチニブのマレイン酸塩形態を包含するネラチニブのある錠剤製剤は、経口剤形でロードすることができる限られた量の活性物質（＜４０重量パーセント）を提供する。経口剤形においてより多量の活性物質（＞４０重量パーセント）を可能とする経口投与のためのマレイン酸ネラチニブの製剤を提供することが望ましいであろう。

特に、下痢および悪心は、重度であることが多く、ネラチニブの錠剤およびカプセル製剤などのキナーゼ阻害剤の既存経口製剤に関係している。従来の方法により調製されるそのような経口製剤は、ネラチニブの臨床治験で使用されてきて、現在使用されつつあり、それらの臨床治験において重度の嘔吐および下痢を伴ってきた。例えば、Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ（ＨＫＩ−２７２），ａｎ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐａｎ ＥｒｂＢ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、Ｗｏｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｐｒｉｌ １、２００９ １５、２５５２を参照されたい。同様の副作用は、他のキナーゼ阻害剤の経口製剤に関連して指摘されてきた。したがって、嘔吐および下痢の副作用を軽減または解消する経口投与のためのネラチニブおよび他のキナーゼ阻害剤の製剤を提供することが極めて望ましいであろう。

本発明は、臨床試験において現在使用されている現在のネラチニブ即時放出錠剤製剤で観察される有害事象（嘔吐、下痢、悪心）を回避するために開発された、典型的にはカプセル形態で典型的にはネラチニブまたは別のキナーゼ阻害剤を含む、改善された薬物含有の経口用の腸溶コーティングされた球状体に関する。即時放出錠剤の経口投与で観察される有害事象は、胃腸系から局所的に生ずると考えられている。経口即時放出錠剤製剤で行われた単回漸増投与（ＳＡＤ）試験および複数回漸増投与（ＭＡＤ）試験は、有害事象が局所作用に起因している可能性があることも示している。腸溶コーティングされた製剤によって胃内での薬物の曝露を避けることにより、これらの有害事象を避けることができると考えられている。

本発明は、経口投与に適している薬学的に許容できる固体組成物であって、活性なキナーゼ阻害剤、例えば、ネラチニブ（ネラチニブのマレイン酸塩形態を包含する）を含有するコーティングされた球状体を含む組成物を提供する。ある実施形態において、腸溶コーティングを有するネラチニブの球状体を含むカプセルが提供される。一部の実施形態において、本発明は、ネラチニブなどの活性なキナーゼ阻害剤のコーティングされた球状体を含むカプセル、錠剤、または他の剤形としての単位剤形を提供する。

本発明は、（ｉ）（ａ）ネラチニブ、ボスチニブ、スニチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、ニロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される活性成分、および薬学的に許容できるその塩３０〜７０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤２０〜３０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の湿潤剤５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８３重量パーセントを占める）、（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容できるセルロースベースのポリマー１〜４重量パーセントをさらに含む前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとしての１つまたは複数の薬学的に許容できるポリマー１６〜３０重量パーセント（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は一緒に、全組成物の１７〜３０重量パーセントを占める）の薬学的に許容できる組成物を提供する。

本発明は、（ｉ）（ａ）ネラチニブまたは薬学的に許容できる塩３０〜７０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤２０〜３０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の湿潤剤５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８３重量パーセントを占める）、（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容できるセルロースベースのポリマー１〜４重量パーセントをさらに含む前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとしての１つまたは複数の薬学的に許容できるポリマー１６〜３０重量パーセント（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は一緒に、全組成物の１７〜３０重量パーセントを占める）の薬学的に許容できる組成物を提供する。

本発明は、（ｉ）（ａ）ネラチニブのマレイン酸塩形態３０〜７０重量パーセント、（ｂ）微結晶性セルロース２０〜３０重量パーセント、（ｃ）ポリソルベート５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８３重量パーセントを占める）、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース１〜４重量パーセントをさらに含む前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとしてのメタクリル酸ポリマー１６〜３０重量パーセント（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は一緒に、全組成物の１７〜３０重量パーセントを占める）の薬学的に許容できる組成物を提供する。

本発明は、ネラチニブを含む有効量のそのような球状体ベースの薬学的に許容できる製
剤を対象に投与することを含む、嘔吐および下痢などの副作用を最小限に抑えるか解消し
ながら癌を治療するための方法も提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
（ｉ）（ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）
フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルア
ミノ）ブタ−２−エンアミドまたは薬学的に許容できるその塩３０〜７０重量パーセント
、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤２０〜３０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の湿
潤剤５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８
３重量パーセントを占める）、（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容できるセルロース
ベースのポリマー１〜４重量パーセントをさらに含む前記球状体粒子に塗布されるサブコ
ーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとして
の１つまたは複数の薬学的に許容できるポリマー１６〜３０重量パーセント（前記コーテ
ィング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、全組成物の１７〜３０重量パーセントを占める
）の薬学的に許容できる組成物。
（項目２）
（ｉ）（ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）
フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルア
ミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩３０〜７０重量パーセント、（ｂ）微結晶性セ
ルロース２０〜３０重量パーセント、（ｃ）ポリソルベート５〜１５重量パーセントを含
む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８４重量パーセントを占める）、（
ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース１〜４重量パーセントをさらに含む前記球状体粒子
に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティングに塗布される腸溶
コーティングとしてのメタクリル酸ポリマー１６〜３０重量パーセント（前記コーティン
グ成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、全組成物の１６〜３０重量パーセントを占める）の
薬学的に許容できる組成物。
（項目３）
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミ
ノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−
２−エンアミドマレイン酸塩の重量パーセントが、５５〜６５である、項目２に記載の
組成物。
（項目４）
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミ
ノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−
２−エンアミドマレイン酸塩の重量パーセントが、６３．６である、項目２に記載の組
成物。
（項目５）
ポリソルベートの重量パーセントが、７〜１０である、項目２に記載の組成物。
（項目６）
ポリソルベートの重量パーセントが、約９である、項目２に記載の組成物。
（項目７）
微結晶性セルロースの重量パーセントが、約２７である、項目２に記載の組成物。
（項目８）
４０ｍｇの経口用量の形態である、項目２に記載の組成物。
（項目９）
８０ｍｇの経口用量の形態である、項目２に記載の組成物。
（項目１０）
２４０ｍｇの経口用量の形態である、項目２に記載の組成物。
（項目１１）
有効量の項目２に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法。
（項目１２）
（ｉ）（ａ）ネラチニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、スーテント、タイケルブ、４−
アミノ−３−シアノキノリン化合物からなる群から選択される活性成分および薬学的に許
容できるその塩３０〜７０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の賦形剤２０〜３０重
量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の湿潤剤５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子
（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８３重量パーセントを占める）、（ｉｉ）１つま
たは複数の薬学的に許容できるセルロースベースのポリマー１〜４重量パーセントをさら
に含む前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）前記サブコーティ
ングに塗布される腸溶コーティングとしての１つまたは複数の薬学的に許容できるポリマ
ー１６〜３０重量パーセント（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、全組
成物の１７〜３０重量パーセントを占める）の薬学的に許容できる組成物。

経口投与後の絶食雄性ビーグル犬における様々なマレイン酸ネラチニブ製剤の薬物動態を要約する図である。 健常対象におけるマレイン酸ネラチニブ製剤の単回漸増用量試験における胃腸有害事象の頻度および重症度の比較を要約する図である。

１．定義
本明細書において使用されるように、「有効量」の化合物または薬学的に許容できる組成物は、望ましい治療効果および／または予防効果を達成することができる。一部の実施形態において、「有効量」は、タンパク質チロシンキナーゼのモジュレーションに関係する障害または状態の１つまたは複数の症状を治療するのに十分である、化合物、または化合物を含有する組成物の少なくとも最少量である。ある実施形態において、「有効量」の化合物、または化合物を含有する組成物は、異常なチロシンキナーゼ受容体に関係する疾患（例えば、悪性および良性の腫瘍成長を包含する癌）に伴う症状を治療するのに十分である。

「対象」という用語は、本明細書において使用されるように、哺乳動物を意味し、ヒトおよび家畜（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）などの動物対象を包含する。

本明細書において使用されるような「患う」または「患っている」という用語は、患者が診断されたか、有すると疑われている１つまたは複数の状態を指す。

「治療する」または「治療している」という用語は、本明細書において使用されるように、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を部分的または完全に軽減し、阻害し、それらの発現を遅延させ、予防し、改善しかつ／または緩和することを指す。

「治療上活性な薬剤」または「活性な薬剤」とは、予防的および治療的処置を包含する、療法（例えば、ヒト療法、動物療法）にとって有用である、生物学的に活性な物質を包含する物質を指す。治療上活性な薬剤は、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質と結ばれている小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、およびビタミンである有機分子を包含する。治療上活性な薬剤は、疾患、状態、または障害の治療、予防、遅延、軽減または改善のために医薬品として使用される任意の物質を包含する。本発明の製剤において有用な治療上活性な薬剤には、オピオイド受容体アンタゴニスト化合物、オピオイド鎮痛性化合物などがある。治療上活性な薬剤として有用な化合物のさらに詳細な説明は、下に提供される。治療上活性な薬剤は、例えば、第二の化合物の効力を増強するか有害作用を軽減することにより、第二の化合物の効果または有効性を高める化合物を包含する。

本明細書において使用されるような「単位剤形」は、治療されることになる対象にとって適切な本発明の製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の全１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の対象または器官にとっての具体的な有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、用いられる具体的な活性薬剤の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与の時間、ならびに用いられる具体的な活性薬剤の排泄速度、治療の期間、用いられる具体的な１つまたは複数の化合物と組み合わせるか同時に使用される薬物および／または追加療法を包含する様々な要因、ならびに医学的技術においてよく知られているような要因によって異なるであろう。

２．薬学的に許容できる組成物および製剤：
ある実施形態において、本発明は、ネラチニブまたは薬学的に許容できるその塩を含む経口投与のための薬学的に許容できる組成物を提供する。ネラチニブおよびキナーゼ阻害剤として作用することが知られている他の化合物は、とりわけ、米国特許第６，００２，００８号、第６，２８８，０８２号、第６，２９７，２５８号、第６，３８４，０５１号および第７，３９９，８６５号に開示されている。ネラチニブは、化学構造：

を有し、遊離塩基として単離されるか、マレイン酸塩などの薬学的に許容できる塩として調製される。ネラチニブは、水への固有の低い溶解性を持つ弱塩基である。

ある実施形態において、発明された製剤は、腸溶コーティングを有するマレイン酸ネラチニブの球状体粒子を含む。マレイン酸ネラチニブの球状体粒子は、マレイン酸ネラチニブ、その上１つまたは複数の賦形剤および１つまたは複数の湿潤剤の混合物を押し出すことにより調製される。この技法の１つの利点は、従来の湿式造粒法により調製されるマレイン酸ネラチニブの製剤と比較して、発明された球状体粒子を製造するのに比較的少量の賦形剤が必要とされることである。１つまたは複数のセルロースベースのポリマーを含むサブコーティングは、マレイン酸ネラチニブの押し出された球状体粒子に塗布され、次いで、１つまたは複数の薬学的に許容できるアクリルポリマーを含む腸溶コーティングは、マレイン酸ネラチニブのサブコーティングされた球状体粒子にさらに塗布される。本発明の別の利点は、マレイン酸ネラチニブのコーティングされた粒子が、既存の製剤および製剤技法と比較して活性成分マレイン酸ネラチニブの高いローディング（４０〜７０重量パーセント、製剤の重量を基準として）を有することである。

ある実施形態において、本発明の製剤は、少なくとも１つの腸溶コーティングを包含する。メタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーＵＳＮＦ Ｔｙｐｅ Ａ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商標））、Ｔｙｐｅ Ｂ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（商標））、Ｔｙｐｅ Ｃ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（商標））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、セルロースアセテートトリメリテート、シェラックおよびそれらの組合せの溶液または分散液を包含するがこれらに限定されない任意の腸溶コーティングを本発明において使用することができる。さらに、本発明の製剤において使用される腸溶コーティングは、単一または複数の層として形成させることができる。コーティングの厚さは、当業者により容易に決定することができるが、胃の酸性環境において製剤を保護するのに十分でなければならない。製剤の全重量を基準とした腸溶コーティングの重量パーセントは、１６〜２０重量パーセントおよび約１７重量パーセントを包含する１６〜３０重量パーセントである。一実施形態において、腸溶コーティングは、Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ ＭＰ（商標）（メタクリル酸プラス他の成分）を含む。

ある実施形態において、本発明の製剤は、１つまたは複数のセルロースベースのポリマーを含む少なくとも１つのサブコーティングを包含する。適当なセルロースベースのポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを包含する。製剤の全重量を基準としたサブコーティングの重量パーセントは、１〜２重量パーセントおよび約１重量パーセントを包含する１〜４重量パーセントである。一実施形態において、サブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

適当な結合剤（「希釈剤」および／または「賦形剤」とも呼ばれる）は、当技術分野において知られている。例えば、適当な結合剤および賦形剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびポリメタクリレートを包含するが、これらに限定されるものではない。賦形剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、デンプン、ラクチトール、ラクトース、適当な無機カルシウム塩、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される試剤を包含する。一部の実施形態において、結合剤および賦形剤は、製剤の全重量を基準として、約２７．３重量％を包含する約２０重量％〜約３０重量％、２５〜３０重量％を占める。一部の実施形態において、結合剤は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（商標）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）を包含するがこれらに限定されない、１つまたは複数のグレードの微結晶性セルロースである。

湿潤剤は、当技術分野においてよく知られており、典型的には、薬物の放出および吸収を容易にする。例示的な湿潤剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、セチルアルコール、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、トリアセチン、グリセロールモノステアレートなど）、ポリオキシメチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびドキュセートナトリウムなど、ならびにそれらの組合せを包含する。一部の実施形態において、湿潤剤は、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）、グリセリン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ６５（商標）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ６０（商標）
ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ４０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０（商標）ＵＳＰ、Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−１０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３５（商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（商標）ＵＳＰを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される湿潤剤は、製剤の全重量を基準として、約５重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約１０重量％、または約９重量％を占める。

１つまたは複数の保存剤の添加は、マレイン酸ネラチニブを包含する組成物において特に有用であることがあり、分解および／または沈殿からの保護を提供することがある。適切な保存剤は、当業者に知られており、任意の薬学的に許容できる保存剤を包含する。従来の保存剤は、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピオネート、ソルビン酸カリウム、インディナビルおよびそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される保存剤は、製剤の全重量を基準として、約０．０５重量％〜約０．２５重量％または約０．１重量％を占める。

一実施形態によれば、活性成分は、当業者によく知られている単位剤形に製剤化される。ある実施形態において、本発明は、カプセル剤として固体剤形を含む製剤を提供する。一部の実施形態において、単位剤形は、マレイン酸ネラチニブ５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、マレイン酸ネラチニブ５ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜４５０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または４８０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、５００ｍｇを超えるマレイン酸ネラチニブを含有する。

一部の実施形態において、用いられるマレイン酸ネラチニブの有効用量は、用いられる特定の化合物、投与の様式および治療されている状態の重症度に応じて変わることがある。しかしながら、一般に、満足な結果は、本発明の化合物が、場合により１日当たり２〜４回の分割投与量か、持続放出形態で与えられる、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１０００ｍｇの１日用量で投与される場合に得られる。全１日用量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約２〜５００ｍｇであると予測される。内用に適している剤形は、コーティングされた球状体粒子として活性化合物約０．５〜１０００ｍｇを含む。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整することができる。例えば、いくつかの分割投与量を、１日で投与するか、投与量を、治療状況の緊急性により指示されるように比例して低減することができる。

癌の治療については、本発明の発明されたマレイン酸ネラチニブ製剤を、他の抗腫瘍物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線治療法は、本発明の化合物と同時に、または異なる時間に与えることができる。これらの併用療法は、相乗作用を生じ、改善された有効性をもたらすことがある。例えば、本発明の化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、およびタモキシフェンなどの抗エストロゲン剤と組み合わせて使用することができる。

３．合剤および併用投与：
ある実施形態において、本発明の組成物、およびその製剤は、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するために単独で投与することができ、あるいは、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するのに有用な１つまたは複数の他の活性な薬剤と組み合わせて（同時か順次かにかかわらず）投与することができる。したがって、本発明の組成物、またはその製剤は、１つまたは複数の活性な薬剤と同時に、それに先立って、またはその後に投与することができる。

ある実施形態において、本発明の組成物は、マレイン酸ネラチニブの他に１つまたは複数の他の活性な薬剤を包含する。一部の実施形態において、本発明の製剤は、別の抗癌化合物とマレイン酸ネラチニブの両方を含む。

本発明の組合せ組成物中に存在する追加の１つまたは複数の活性な薬剤の量は、典型的には、唯一の治療剤として活性な薬剤を含む組成物で通常投与されるであろう量と同じ程度であろう。本発明のある実施形態において、追加の活性な薬剤の量は、唯一の治療剤としてその化合物を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。

４．本発明の組成物の用途およびキット：
提供される組成物、およびその製剤は、癌を含む状態の治療において有用でもある。

さらに他の実施形態において、本発明の組成物、およびその製剤の使用の獣医学的応用（例えば、家畜、例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの治療）が提供される。したがって、ヒト対象について上で議論されたものに類似した獣医学的応用における提供される製剤の使用が企図されている。

本発明の組成物、およびその製剤を、併用療法において用いることができること、すなわち、本発明の組成物、またはその製剤を、１つまたは複数の他の望ましい治療剤または医学的手順と同時に、それに先立って、またはその後に投与することができることも理解されるであろう。組合せレジメンにおいて用いるための特定の併用療法（治療剤または手順）は、望ましい治療剤および／または手順ならびに達成されることになる望ましい治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。用いられる療法が、同じ障害にとって望ましい効果を達成することができること（例えば、ある製剤を、同じ障害を治療するのに使用される別の化合物と同時に投与することができること）、または用いられる療法が、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成することができることも理解されるであろう。本明細書において使用されるように、特定の疾患、または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療用化合物は、「治療されている疾患、または状態にとって適切である」として知られている。

他の実施形態において、本発明の組成物、およびその製剤、ならびに単位剤形は、癌の治療において有用な医薬品を包含するがそれに限定されない医薬品の調製において有用である。

さらに、本発明の組成物、およびその製剤、ならびに容器（例えば、ホイルまたはプラスチック包装、または他の適当な容器）を含む医薬用のパックおよび／またはキットが本発明により包含される。場合により、そのようなキットには、使用説明書もさらに提供される。

本明細書に記載されている本発明をより完全に理解するために、下記の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、どのような形でも本発明を制限すると解釈されるべきではないことを理解されたい。

本発明の態様の各々のすべての特徴は、必要な変更を加えて、すべての他の態様に当てはまる。
実施例

腸溶コーティングされた球状体粒子としてのマレイン酸ネラチニブの調製。
ステップ１．マレイン酸ネラチニブ球状体粒子の調製（押し出し／球状化法を使用する）：
マレイン酸ネラチニブ（１４０ｇ）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（６０ｇ）を３分にわたってプラスチック容器中でバッグブレンドし、Ｈｏｂａｒｔミキサー中に移した。内容物を３０秒にわたって乾式混合した。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ−８０（商標）溶液（０．２５％ｗ／ｗ）を調製した。次いで、この溶液１００ｇを、内容物を継続的に混合しながら、少しずつ増やしてＨｏｂａｒｔミキサーに加えた。湿塊が得られた。湿塊を、４０ｒｐｍのフィーダー速度および８０ｒｐｍのかき混ぜ機速度に設定されたＮｉｃａ Ｅｘｔｒｕｄｅｒに通して押し出した。小さな押出物が得られた。次いで、押出物を９００ｒｐｍの速度に設定されたＮｉｃａ Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ中で３分にわたって球状化させた。球状体を、２．５％（範囲：２〜３％）の最終含水率までトレイ乾燥した。球状体を、１８メッシュ（１０００ミクロン）および３５メッシュ（５００ミクロン）スクリーンのカットまで篩にかけた。スクリーニングされた球状体材料（３５メッシュスクリーン上に残っている）を、サブコーティングステップで使用した。

ステップ２．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）によるマレイン酸ネラチニブ球状体粒子のサブコーティング：球状体を、ボトムＷｕｓｔｅｒスプレー付きの流動床プロセッサー中にロードした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１５％ｗ／ｗ溶液、３ｃｐｓを調製した。５０゜±５℃の入口温度を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）溶液を塗布した。このプロセスを、１．２％（範囲：１〜４％）の重量増加まで行った。次いで、球状体を、１５分にわたって流動床中で乾燥した。

ステップ３．Ａｃｒｙｌ−Ｅｚｅ ＭＰによるサブコーティングされたマレイン酸ネラチニブ球状体粒子の腸溶コーティング：
ＨＭＰＣでコーティングされた球状体を、ボトムＷｕｓｔｅｒスプレー付きの流動床プロセッサー中にロードした。２０％固形物含量のＡｃｒｙｌ−Ｅｚｅ ＭＰ（商標）溶液を調製し、腸溶コーティング溶液を、３２゜±３℃の入口温度を使用して塗布した。このプロセスを、１６．９％（範囲：１６〜３０％）の重量増加が得られるまで行った。腸溶コーティングされた球状体を、１５分にわたって流動床中で乾燥した。次いで、球状体をプラスチック容器中に保存した。

ステップ４．コーティングされたマレイン酸ネラチニブ球状体粒子のカプセル調製：
腸溶コーティングされた球状体を、必要とされる強度に従ってＨＰＭＣカプセルに充填する。腸溶コーティングされた球状体の抗力は、１カプセル当たりに充填されることになる量を決定した。

例示的なマレイン酸ネラチニブ製剤。

マレイン酸ネラチニブのコーティングされた球状体製剤の薬物動態評価
経口投与のための発明されたマレイン酸ネラチニブ製剤および２つの他のマレイン酸ネラチニブ製剤を、表１および図１に要約されるように、６頭の絶食雄性ビーグル犬（１０．２〜１５．７ｋｇ）において評価した。

投与から０（投与前）、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４および４８時間後に血液サンプルを採取し、血漿を分離してマレイン酸ネラチニブ含量についてアッセイした。経口錠剤投与後の個別のイヌの血漿マレイン酸ネラチニブ濃度−時間プロファイルを、ノンコンパートメント薬物動態分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、Ｍｏｄｅｌ２００）に供した。下記の薬物動態パラメーターを各イヌについて決定し、記述統計値：ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘおよびｔ_１／２を算出した。投与量正規化ＡＵＣ値は、個別のイヌの体重に対して投与量を正規化することにより算出した。高い変動性が、経口投与後のマレイン酸ネラチニブのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ値において観察された。腸溶コーティングされた球状体からのマレイン酸ネラチニブのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ値は、臨床治験において使用されるマレイン酸ネラチニブの他の錠剤製剤から観察されるものと定性的に類似している。

カプセル製剤中のマレイン酸ネラチニブの腸溶コーティングされた球状体の経口生物学的利用能（２１％）は、クリニックにおいて現在使用されている他のＨＫＩマレイン酸塩錠剤製剤（１７％）よりもわずかに高かった。腸溶コーティングされた球状体製剤の遅延時間の増加に加えて、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘは、そのようなマレイン酸ネラチニブ錠剤製剤と比較して有意に高い。

マレイン酸ネラチニブ製剤についての有害作用の比較
腸溶コーティングされている球状体カプセル剤の形態である本発明のマレイン酸ネラチニブ製剤は、臨床のマレイン酸ネラチニブ錠剤製剤の湿式造粒された錠剤と比較して、有害事象（嘔吐、下痢、悪心）を回避する。実施例３に要約されている試験における有害事象を表２に示す。

嘔吐／水様便が、湿式造粒されたマレイン酸ネラチニブ錠剤製剤について観察され、一方、発明されたマレイン酸ネラチニブ製剤の投与は、嘔吐／水様便の発生をもたらさなかった。

健常対象の単回投与マレイン酸ネラチニブ臨床試験において観察される胃腸有害事象の概要
臨床試験では、１９２名の健常対象に５回のマレイン酸ネラチニブの単回投与を行った。有害事象が観察され、以下の通り分類された：
− グレード１胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）約２５％〜４０％
− グレード２胃腸有害事象（ＧＩ ＡＥ）約１５％

グレード１および２の胃腸有害事象は、健常対象の臨床試験において観察される有害事象として優位を占めた。さらなる試験において、２つの異なる単回投与量レベル（４００ｍｇおよび８００ｍｇ）における健常対象データは、ネラチニブが、図２に要約されているように、局所作用による胃腸有害事象を生じることを示唆している。実際に、絶食の４００ｍｇと８００ｍｇの間の胃腸有害事象の頻度および重症度は、観察された有害事象の平準化で、投与量（ＣｍａｘでもＡＵＣでもなく）により最も有意に影響を受けた。結果は、有害事象が胃腸系から局所的に生じることを示した。

癌患者の複数回投与マレイン酸ネラチニブ臨床試験において観察される胃腸有害事象
癌患者（４００名を超える患者）においてマレイン酸ネラチニブ（単剤および組合せ）を使用する６つの異なる複数回投与臨床試験も、胃腸有害事象が、癌患者の臨床試験において観察される有害事象として優位を占めることを示した。癌患者の臨床試験における有害事象が観察され、以下の通り分類された：
− 悪心、嘔吐、下痢、脱水症、食欲不振（約９５％）
− 無力症、疲労（約３０〜６０％）
− 発疹（約２０〜２５％）
− ＡＬＴ、ＡＳＴ上昇（＜１０％）

胃腸耐容性に対するケトコナゾールの同時投与の効果
曝露試験を行い、胃腸耐容性がマレイン酸ネラチニブの全身曝露と関係しているかどうかを決定した。結果は、胃腸耐容性（下痢）が全身曝露と関係していないことを示した。

胃腸有害事象を報告した対象

延長放出マレイン酸ネラチニブ製剤

Claims (11)

1. （ｉ）（ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩３０〜７０重量パーセント、（ｂ）微結晶性セルロース２０〜３０重量パーセント、（ｃ）ポリソルベート５〜１５重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の７０〜８４重量パーセントを占める）、（ｉｉ）全組成物の１〜４重量パーセントを占めるヒドロキシプロピルセルロースのサブコーティングであって、前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）全組成物の１６〜３０重量パーセントの、前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとしてのメタクリル酸ポリマー（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、全組成物の１６〜３０重量パーセントを占める）の薬学的組成物。
2. （Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩の重量パーセントが、５５〜６５である、請求項１に記載の組成物。
3. （Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩の重量パーセントが、６３．６である、請求項１に記載の組成物。
4. ポリソルベートの重量パーセントが、７〜１０である、請求項１に記載の組成物。
5. ポリソルベートの重量パーセントが、９である、請求項１に記載の組成物。
6. 微結晶性セルロースの重量パーセントが、２７である、請求項１に記載の組成物。
7. ４０ｍｇの経口用量の形態である、請求項１に記載の組成物。
8. ８０ｍｇの経口用量の形態である、請求項１に記載の組成物。
9. ２４０ｍｇの経口用量の形態である、請求項１に記載の組成物。
10. 癌を治療するための、請求項１に記載の組成物。
11. （ｉ）（ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩６３．６４重量パーセント、（ｂ）微結晶性セルロース２７．２７重量パーセント、（ｃ）ポリソルベート９．０９重量パーセントを含む球状体粒子（前記球状体粒子は、全組成物の８５重量パーセントを占める）、（ｉｉ）全組成物の１．２重量パーセントを占めるヒドロキシプロピルセルロースのサブコーティングであって、前記球状体粒子に塗布されるサブコーティングおよび（ｉｉｉ）全組成物の１６．９重量パーセントの、前記サブコーティングに塗布される腸溶コーティングとしてのメタクリル酸ポリマー（前記コーティング成分（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、全組成物の１５．３重量パーセントを占める）の薬学的組成物。
    

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