EA000047B1 - Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения - Google Patents

Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA000047B1
EA000047B1 EA199600029A EA199600029A EA000047B1 EA 000047 B1 EA000047 B1 EA 000047B1 EA 199600029 A EA199600029 A EA 199600029A EA 199600029 A EA199600029 A EA 199600029A EA 000047 B1 EA000047 B1 EA 000047B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
etodolac
eutomer
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
EA199600029A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199600029A3 (ru
EA199600029A2 (ru
Inventor
Лесли Джордж Хамбер
Джеральд Луис Ройтер
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Publication of EA199600029A2 publication Critical patent/EA199600029A2/ru
Publication of EA199600029A3 publication Critical patent/EA199600029A3/ru
Publication of EA000047B1 publication Critical patent/EA000047B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Данное изобретение относится к новым составам этодолака, известного также как этодолак-кислота. Конкретнее, данное изобретение относится к органолептически приемлемым составам, использующим Б(+)-этодолак. Применительно к данному описанию, органолептически приемлемыми соединениями, материалами и составами являются такие, которые могут контактировать с вкусовыми рецепторами рта реципиентов и которые обычно способны к восприятию реципиентом, в частности, вкуса. Конкретнее, органолептически приемлемыми составами данного изобретения являются такие, в которых Б(+)-этодолак компонент не обладает неприятным горьким вкусом, обычно связанным с рацемической смесью этодолака. Когда здесь использован термин фармацевтическая композиция, то он включает как терапевтические, так и профилактические композиции и относится к композициям для применения в ветеринарной области, равно как для применения в лечении людей.
Этодолак является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), обладающим противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностями на моделях животных. Также как для других NSAIDs, механизм воздействия этодолака полностью не изучен, но предполагается, что он связан с ингибированием биосинтеза простагландина. В настоящее время этодолак выпускается Wyeth-Ayerst лабораториями в форме Lodine® таблеток и капсул, в которых используется рацемическая смесь этодолака.
В патенте США № 3.939.178 (Demerson и др.) описаны и заявлены некоторые пирано [3,4B] индолы и тиопирано [3,4-В]индолы, которые включают (±) 1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4-В] индол-1-уксусной кислоты, в качестве ингредиента таблеток и капсул Lodine®.
Патент США № 4.710.511 (Wodey) раскрывает способ применения этодолак композиций для ингибирования анкилоза суставов при лечении артрита. В патенте США № 4.742.076 описан способ применения таких соединений для снижения уровня ревматоидного фактора крови. Патент США № 4.966.768 (Michelucci и др.) описывает форму замедленного высвобождения, содержащую в качестве основных компонентов этодолак, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и агент, изменяющий скорость высвобождения, такой как двухосновный фосфат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием гидроксипропоксила около 7,0-8,6% по весу.
Demerson и др. описывают в журнале Medical Chemistry, 1983, т. 26, № 12, с. 17781780, что фармакологические и биологические испытания показали, что фактически все воздействия этодолака обусловлены S(+) энантиомером.
В заявке РСТ WO 93/17680 описаны способы и композиции, использующие оптически чистый R(-)этодолак для снятия боли. В WO 93/1 7680 указано, что оптически чистый R(-) этодолак значительно снижает некоторые указанные нежелательные действия, связанные с введением рацемической смеси этодолака.
Вследствие его неприятного, горького вкуса этодолак без какой-либо формы покрытия или маскировки вкуса совершенно не использовался во многих составах, предусматривающих контакт этодолака с вкусовыми сосочками реципиента.
Кроме того, важным является то, что настоящее изобретение дает органолептически приемлемые составы, содержащие непокрытый и незамаскированный этодолак в качестве активного ингредиента. Существенным также является то, что производство составов данного изобретения не требует дополнительных стадий покрытия этодолак ингредиента или включения маскирующих вкус ингредиентов в составы.
Этодолак является пиранокарбоновой кислотой, химически определяемой как (±) 1,8диэтил-1,3,4,9-тетрагидропиран [3,4-b] индол-1уксусная кислота, известная также как этодоловая кислота, имеющая формулу:
и выпускаемой в виде рацемической смеси в Lodine® этодолак таблетках и капсулах WyethAyerst лабораториями, Division of American Home Products корпорации, P.O. Box 8299, Рhiladelphia, PA 19101. Этодолак является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), обладающим противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностями, которые хорошо подтверждены принятыми в соответствующей области документами. Этодолак может быть получен известными из предшествующего уровня способами, такими как описаны в патенте США № 3.939.178.
Рацематы этодолака могут также быть разделены известными из предшествующего уровня знаний способами. Например, они могут быть разделены путем кристаллизации диастереомерных солей с (+)-цинхонином, в результате чего получают (+)-этодолак приблизительно 1 00%-ной энантиомерной чистоты с общим выходом 81%, с отделением (+)-цинхонина, как описано в патенте США № 4.520.203 (Abraham и др.).
Обнаружено, что правовращающая или S(+) форма этодолака, S(+) 1,8-диэтил-1,3,4,9тетрагидропирано [3,4-Ь]-индол-1-уксусная кислота, которая может также называться здесь как эутомер этодолака или этодолак эутомер, не обладает неприятным горьким вкусом рацемического этодолака. Кроме того, теперь понятно и рассмотрено в рамках объема данного изобретения, что использование S(+)-стереоизомера этодолака, в основном не содержащего его R(-) формы, предпочтительно не содержащего его R(-) формы, дает возможность создать широкое разнообразие этодолак составов, фармацевтически и органолептически пригодных для перорального введения.
Знание этого не только дает возможность специалисту в соответствующей области создавать органолептически приемлемые этодолак составы, оно также исключает необходимость дополнительных стадий покрытия этодолака оболочкой или вкусовой маскировки этодолака. Во многих случаях методика покрытия оболочкой фармацевтических материалов несовершенна, в результате чего существует возможность доступности части соединения для вкусовых сосочков. Аналогично, в результате воздействия зубов могут быть прокушены покрытие оболочкой частицы в составе, что высвобождает некоторое количество неприятного на вкус вещества. Исходящие из приемлемого вкусового основного ингредиента составы по данному изобретению исключают возможность непредусмотренного высвобождения неприятных на вкус веществ. Это усовершенствование не только увеличивает пригодность для продажи и снижает стоимость производства таких составов, но так же более удовлетворяет реципиента прописанной схемой приема лекарственных средств.
Принимая во внимание этот факт, данное изобретение включает органолептически приемлемые составы, для перорального введения, содержащие отдельно или в сочетании с другими органолептически и фармацевтически приемлемыми компонентами, S(+) стереоизомер этодолака, в значительной степени свободный от его R(-) формы, предпочтительно свободный от его R(-) формы. Эти оральные составы включают те перорально вводимые составы, в которых активные ингредиенты и другие компоненты состава могут обычно присутствовать для вкусовых и/или рецепторов обоняния реципиента. Такие составы включают, но не ограничиваются ими органолептически приемлемые этодолак жидкие дисперсии, суспензии, эмульсии, сиропы, коллоиды, саше, таблетки, включая жевательные таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане и сублингвальные таблетки, порошки или гранулированные композиции, шипучие составы, облатки, пастилки, лепешки, пасты, пены, средства для чистки зубов и гели.
Ввиду использования NSAID в ветеринарии, в рамках объема данного изобретения могут быть получены составы органолептически приемлемые для животных, в частности для кошек и собак.
В своей простейшей форме данное изобретение включает органолептически приемлемый этодолак состав, содержащий исключительно этодолак эутомер. Это соединение может быть взято отдельно для снятия болей, как это описано для этодолака в этой области знаний. Эутомер этодолака можно также принимать с водой, фруктовыми соками, безалкогольными напитками, молоком или другими жидкостями или напитками, способствующими пероральному введению лекарственного средства. Другие способствующие введению способы могут включать введение эутомера в пищу, которая затем может съедаться обычным образом. Эти связанные с едой или питьем способы введения лекарственного препарата могут предпочитаться некоторыми реципиентами, в частности детьми.
Предпочтительно, чтобы составы данного изобретения, содержащие этодолак эутомер, содержали также кислотный компонент в количестве, достаточном для поддержания рН состава ниже 7, предпочтительно приблизительно от 2 до 6, например, ниже 6,0. Дальнейшие примеры включают рН приблизительно от 3,0 до 5,5; от 2,5 до 3,5 и от 5,0 до 5,2. Фармацевтически приемлемые для использования в этих составах кислоты включают, но не ограничиваются ими, обычно используемые пищевые кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, аспарагиновая кислота, dэритроаскорбиновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота.
Этодолак эутомер-содержащие композиции данного изобретения могут быть использованы таким образом и в тех дозах, как это предложено для Lodiner® таблеток и капсул, имеющихся в настоящее время на рынке. Любому специалисту в соответствующей области понятно, что этодолак, как другие NSAID, может проявлять изменения в реакции при переходе от индивидуума к индивидууму. Кроме того, рекомендуемая индивидуальная терапевтическая доза должна быть такой, которая была бы подходящей для большинства реципиентов, с последующим регулированием дозировки в соответствии с полезными и неблагоприятными воздействиями, наблюдаемыми у реципиента.
Введение этодолака здоровым взрослым людям от молодого до среднего возраста демонстрирует симптом снятия острой боли, длящийся 5-6 часов после разовой дозы этодолака в 400 мг, и успокоение, длящееся 4-5 часов после 200 мг дозы. Составы по данному изобретению включают дозировку этодолак эутомера от 10 мг или ниже до 1,000 мг или выше. Рекомендуемая доза этодолака для составов по данному изобретению должна быть 200-400 мг для первоначального введения с последующим введением каждые 6-8 часов от 50 да 400 мг, предпочтительно от 200 до 400 мг. Для ослабления симптомов остеоартрита может потребоваться исходная доза от 800 до 1200 мг/день в разделенных общих дозах. Эти разделенные общие дозы могут составлять 400 мг t.i.d. или b.i.d. или 300 мг q.i.d. или t.i.d. Как и для других NSAID, рекомендуется наименьшая доза и наибольший интервал введения, которые смягчают симптомы. Рекомендуемая общая суточная доза композиций, содержащих этодолак, описанная и приведенная в формуле изобретения, составляет от 600 до 1 200 мг/день, вводимых разделенными дозами, такими как 400 мг t.i.d. или b.i.d., 300 мг q.i.d. или t.i.d. или 200 мг q.i.d. или t.i.d. Понятно, что, несмотря на количество этодолак эутомера, перечисленное в следующих далее примерах, приведенные ниже составы могут производиться с любой дозой этодолак эутомера, описанной выше.
Хотя этодолак эутомер не придает составам, в которых он используется, неприятный вкус, описанные здесь составы могут включать подсластители и корригенты для улучшения общего вкуса, запаха и привлекательности состава. Такие подсластители могут включать все фармацевтически приемлемые сладкие вкусовые добавки, включающие, но не ограничивающие их, мелассу, глицин, кукурузный сироп, сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и кондитерский сахар, сорбитол, сахарин, сахарозу, натрий сахарин, кальций сахарин, аспартам (выпускаемый под торговой маркой Nutrasweet®, Nutrasweet ^mpany, Deerfield, Illinois), стевиозид, неогесперидил дигидрохалькон, глициризу, перилальдегид, ксилит, декстрозу, маннитол и лактозу.
Приведенные здесь составы могут также включать органолептически приемлемый носитель, например фармацевтически приемлемые эксципиенты, наполнители, разбавители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, суспендирующие и стабилизирующие вещества и связывающие вещества, которые включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, натрий лаурил сульфат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, сок акации, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбитол, дикальций фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухой крахмал (например кукурузный, картофельный или тапиока) и порошкообразный сахар.
В простой форме составы по данному изобретению включают порошкообразные или гранулированные дозированные составы, содержащие этодолак эутомер. Например, эутомер может быть введен перорально, сам по себе, в порошкообразной или гранулированной форме. Реципиент по желанию может положить такой порошкообразный или гранулированный состав в рот и проглотить его, запивая жидкостью или заедая твердой пищей. Поскольку относительно небольшой объем S(+)-этодолака находится в описанных здесь дозированных формах, предпочтительно включать в порошкообразную или дозированную форму один или более органолептических приемлемых порошкообразных фармацевтических компонентов. Это могут быть соединения с дополнительными фармацевтическими активностями или наполнители, подсластители и т.п. Любая доза этодолак эутомера может быть введена таким способом, с объемом дополнительных компонентов, ограничиваемым только количеством, приемлемым для реципиента.
Могут быть составлены и использованы органолептически приемлемые жидкие дозированные формы для перорального введения с использованием S(+) эутомера этодолака. Такие жидкие составы могут быть получены на водной основе.
Эти оральные жидкости могут включать любые оральные жидкие составы, содержащие эутомер этодолака, представляющие простое включение заданной дозы этодолак эутомера в обычно потребляемое количество напитков и питья, включающих например, но не ограничиваемых ими, газированную или негазированную воду, фруктовые соки, кофе, чай, безалкогольные напитки и молоко. Поскольку суточная лоза этодолак эутомера занимает относительно небольшой объем, предпочтительно включать эутомер в небольшое, регулируемое количество одного или более фармацевтически удобных и органолептически приемлемых веществ, таких как описаны здесь выше.
В одном типе предпочитаемой оральной жидкости по данному изобретению оральная жидкость включает приблизительно от 0,8 до 4% этодолак эутомера по весу на общий объем состава, приблизительно от 0,1 до 2% по весу на общий объем состава вещества, стабилизирующего суспензию, приблизительно от 20 до 70% по весу от общей композиции одного или более корригентов, приблизительно от 30 до 70% по весу на общий объем композиции воды, с композицией, содержащей фармацевтически или органолептически приемлемую пищевую кислоту, такую как лимонная кислота или фосфорная кислота, в количестве приблизительно от 0,1 до
2% по весу на объем. Предпочтительно, суспендирующие вещества включают ксантановую смолу (камедь), микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и полисорбат 80. В приведенных ниже примерах 1 и 2 описано, как два таких состава могут быть получены.
Пример 1
Ингредиент Процент вес. /объем Граммы на 15 л
Ксантановая смола 0,15 22,5
Микрокристалличе- 0,75 112,5
ская целлюлоза
Бензоат натрия, NF Лимонная кислота, 0,25 37,5
моногидрат, USP (Фармакопея США) 0,95 142,5
Сахароза, NF 50,00 7500,0
Кукурузный сироп 20,00 3000,00
Этодолак эутомер 2,0 300,0
Натрий карбоксиме- 0,10 15,0
тилцеллюлоза, USP
Полисорбат 80, NF 0,30 45,0
Красный FDC 40 кра- 0,15 2,25
ситель
Динатрий эдетат, USP 0,05 7,5
Искусственное масло 0,16 24,0
с вкусом лайма
Фосфорная кислота в 3,0-3,5 q.s, до рН
q.s. до рН 3,0-3,5
Очищенная вода, USP до 1 00 мл q.s. до 1
в q.s. 5000 мл
Первая часть этого орального жидкого состава может быть получена первоначальным внесением порций раствора сорбитола и глицерина в котел с двойными стенками, снабженный мешалкой. Затем насыпают в раствор натрий карбоксиметилцеллюлозный компонент и смесь перемешивают 1 0 мин, пока она полностью не станет жидкой. Затем смесь нагревают приблизительно до 70°С и перемешивают до полной гидратации смолы, с последующим охлаждением смеси до 45°С и добавлением компонента полисорбата 80. Перемешивание продолжают пока смесь не охладится до 30°С. Эутомер этодолака медленно засыпают в смесь и перемешивание продолжают в течение 1 5 мин.
Вторую часть получают затем, помещая требуемое количество воды в контейнер, снабженный мешалкой пропеллерного типа, и медленно добавляя и гидратируя ксантановую смолу, интенсивно перемешивая приблизительно в течение 25 мин. Эту смесь помещают впоследствии в отдельный сосуд для смешения, снабженный мешалкой пропеллерного типа, содержащий количество воды, эквивалентное приблизительно 30-40% от объема общей загрузки (4500-6000 мл). Затем в воду может быть засыпана микрокристаллическая целлюлоза и смесь перемешивают со средней интенсивностью около 30 мин до полного диспергирования целлюлозы.
Требуемое количество раствора ксантановой смолы из первой части, полученной выше, добавляют к суспензии при перемешивании в течение приблизительно 1 5 мин или до получения однородной суспензии. К суспензии впоследствии медленно добавляют сахарозу с перемешиванием в течение 1 5 мин или до исчезновения частиц сахарозы. Красящие вещества, такие как красный FDG' 40 краситель, упомянутый выше, могут быть добавлены и перемешаны до диспергирования смеси.
К полученной смеси добавляют затем суспензию из первой части, указанной выше, и медленно перемешивают в течение приблизительно 15 мин. Затем добавляют бензоат натрия, динатрий эдетат и лимонную кислоту и корригенты, перемешивая около 5 мин после каждого добавления. Добавляют компонент фосфорной кислоты при перемешивании до достижения рН раствора приблизительно от 3,0 до 3,5. Конечный состав уравновешивают водой и перемешивают до гомогенизации.
Пример 2. Другой пример орального жидкого состава, использующего S(+) 1,8-диэтил1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4-b] индол-1уксусную кислоту, эутомер этодолака, приведен ниже:
Пример 2
Ингредиент Процент вес./об. Граммы на 1 5 л
Ксантановая смола 0,15 22,5
Микрокристаллическая целлюлоза 0,75 112,5
Бензоат натрия, NF 0,25 37,5
Лимонная кислота водная, USP 0,95 142,5
Сахароза, NF 50,00 7500,0
Глицерин, USP 10,00 1500,00
Раствор сорбитола, USP 10,00 1500,00
Этодолак эутомер 2,0 300,0
Натрий карбоксиметил- 0,10 15,0
целлюлоза, USP
Полисорбат 80, NF 0, 30 45,0
Красный FDC 40 краси- 0,15 2,25
тель
Динатрий эдетат, USP 0,05 7,5
Искусственное масло со 0,16 24,0
вкусом лимона
Хлористоводородная 2,5-3,5 q.s. до рН
кислота q.s. до рН 2,5-3,5
Очищенная вода, USP q.s. до 100 мл q.s. до 15000 мл
Этот препарат может быть получен отмериванием раствора сорбитола и глицерина в котел с двойными стенками и перемешиванием. В этот раствор насыпают натрий карбоксиметилцеллюлозу, которую перемешивают 10 мин или до тех пор, пока все частицы полностью намокнут. Полученную смесь нагревают затем до 70°С и перемешивают до полной гидратации смолы, после чего смесь охлаждают до 45°С и добавляют полисорбат 80. Затем перемешивание продолжают, пока смесь не охладится до 30°С. Затем добавляют требуемое количество раствора ксантановой смолы к суспензии микрокристаллической целлюлозы при перемешивании в течение 1 5 мин или до получения однородной суспензии.
Второй раствор, который может быть назван раствором ксантановой смолы, получают первоначально в форме 1% по весу раствора ксантановой смолы в воде. Ксантановую смолу следует медленно добавлять к воде при интенсивном перемешивании в течение приблизительно 25 мин. В отдельный сосуд для смешения, снабженный мешалкой, вносят объем воды эквивалентный 30-40% на объем общей загрузки (4500-6000 мл). Затем в воду засыпают микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают со средней интенсивностью в течение 30 мин или до полного суспендирования микрокристаллической целлюлозы. Затем требуемое количество раствора ксантановой смолы добавляют к суспензии микрокристаллической целлюлозы при перемешивании в течение 1 5 мин или до получения однородной суспензии.
Затем ко второму раствору медленно добавляют сахарозу при перемешивании в течение 1 5 мин или до тех пор, пока будут не заметны частицы сахарозы. Затем могут быть добавлены красящие вещества. После чего медленно добавляют требуемое количество этодолак суспензии и перемешивают 1 5 мин. Затем последовательно вносят бензоат натрия, динатрий эдетат и лимонную кислоту и перемешивают по 5 мин после каждого добавления. Хлористоводородную кислоту добавляют при перемешивании до достижения составом рН приблизительно от 2,5 до 3,5. Затем добавляют оставшуюся часть воды при перемешивании до гомогенизации состава.
Пример 3. Жевательные таблетки, содержащие этодолак эутомер.
Подразумевается, что жевательные таблетки содержащие этодолак эутомер и входящие в рамки объема данного изобретения, включают такие жевательные таблеточные составы, про которые известно в области фармации, что они являются фармацевтически и органолептически приемлемыми. Эти составы включают а) этодолак эутомер в описанном выше дозированном количестве; в) приблизительно от 5 до 400 мг, предпочтительно приблизительно от 1 0 до 200 мг твердого подкисляющего компонента, такого как компоненты описанных здесь пищевых кислот и с) приблизительно от 50 мг до 5 г, предпочтительно приблизительно от 1 00 мг до 1 г, фармацевтически и органолептически приемлемого эксципиента, такого как декстраты, мальтодекстрины, лактоза, модифицированные пищевые крахмалы, стеарат алюминия, жевательная резиновая основа и прессуемые пищевые сорта сахаров, равно как другие вещества, подходящие в качестве наполнителей и носителей. Эти составы в виде жевательных таблеток могут содержать приблизительно до 1 00 мг фармацевтически приемлемых веществ для придания скольжения или для смазки. Пример такой жевательной таблетки приведен ниже.
Пример 3
Ингредиенты Содержание на таблетку Для 1000 таблеток
Этодолак эутомер 200 мг 0,200 кг
Лимонная кислота, USP 0,020 кг
Маннит, USP 0,532 кг
Полиэтиленгликоль, 8000, NF, порошкообразный 0,144 кг
Мятная отдушка, Aromalok, 180235, Fritzshe 0,00480 кг
Алюминий стеарат, USP 0,00580 кг
Теоретический вес таблетки = 916,6 мг
Промышленный способ получения жевательных таблеток, содержащих эутомер этодолака
Меры предосторожности: все операции должны выполняться при относительной влажности, не превышающей 30%, и при температуре, не превышающей 27°С (80°F).
Жевательные таблетки такого состава могут быть получены первоначальным смешиванием этодолак эутомера, сорбитола, лимонной кислоты, полиэтиленгликоля 9000 и мятной отдушки в смесителе около 1 0 мин. После чего пропускают вновь полученную смесь через дробилку, используя сито № 14, среднюю скорость, направленные вперед ножи. Затем к смеси добавляют алюминий стеарат и перемешивают дополнительно в течение 1 мин. Эту перемешанную смесь прессуют затем в таблетки точного веса, используя 5/8 дюймовую плоскость, круглый, со скошенной кромкой перфоратор и набор фильер.
Органолептически приемлемые составы этодолак эутомера по данному изобретению включают также шипящие или пенистые составы. Эти составы включают любую фармацевтически приемлемую композицию, которая содержит эутомер этодолака в шипучем составе, в частности композиции, содержащие шипучую или пенящуюся комбинацию органолептически приемлемой кислоты, такой как кислота пищевого класса, и карбонат. Фармацевтически приемлемые кислоты для применения в этих составах включают, но не ограничиваются ими, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, адипиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, d-эритроаскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту и янтарную кислоту. При желании глицин может быть также использован в качестве кислотного компонента, но наиболее желательно, чтобы глицин не представлял собой большую часть кислотного компонента. Наиболее желательно, чтобы кислотный компонент этих шипучих составов превышал содержание карбонатного компонента для получения шипучего раствора с рН ниже 7, более желательно ниже 6.
Карбонаты могут включать любой шипучий или образующий пену карбонат, который является фармацевтически и органолептически приемлемым, включая, но не ограничиваясь ими, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат аммония, карбонат магния и тому подобные. Очевидно, что кислотный и карбонатный компоненты этих составов могут включать один вид или более приемлемых кислот или карбонатов.
В более широком смысле шипучие или пенящиеся составы по данному изобретению включают активный этодолак эутомер плюс любые активные количества кислотного и карбонатного компонентов. Желательно, чтобы порции этих трех компонентов включали: а) заданное количество этодолак эутомера, b) приблизительно от 0,1 до 50% по весу кислотного компонента и с) приблизительно от 0,1 до 50% по весу карбонатного компонента.
Например, суточная доза такого лекарственного средства может включать: а) 10-1,000 мг этодолак эутомера, b) 0,5-8 г лимонной кислоты или эквивалентное количество одной или более других приемлемых кислот, описанных здесь и с) 0,5-8 г бикарбоната натрия или эквивалентное количество одного или более приемлемых карбонатов, описанных здесь. Для специалистов в данной области очевидно, что компоненты этих составов могут варьироваться в зависимости от требуемой дозы лекарственного средства, желаемого количества образования пузырей или пены, равно как рН той жидкости, в которую будет добавляться состав.
Очевидно также, что в дополнение к этим трем компонентам шипучие и пенящиеся составы по данному изобретению могут включать любое дополнительное количество фармацевтически и органолептически приемлемых компонентов, включающих, но не ограничиваемых ими, наполнители, корригенты, красители, подсластители, связывающие вещества, фармацевтически приемлемые средства, увеличивающие аромат, отдушки и т.д. Эти составы могут также включать другие фармацевтически активные средства, такие как аналгетики, антигистамины, антацидные средства, средства препятствующие образованию газов и т.д. Примеры шипучих или пенящихся составов, входящих в рамки объема данного изобретения, включают следующие:
Шипучие порошки, содержащие этодолак эутомер
Партия на сто лекарственных доз шипучего или пенящегося порошка по данному изобретению может быть получена смешением компонентов любой из приведенных ниже комбинаций в присутствии или отсутствии дополнительных компонентов:
Пример 4
а) от 1.000 до 100.000 мг этодолак эутомера
в) 110 г винной кислоты
с) 1 00 г натрий бикарбоната
Пример 5
a) 1.000 - 100.000 мг этодолак эутомера
b) 150 мг яблочной кислоты
c) 150 мг фумаровой кислоты
d) 1 00 г карбоната кальция
e) 180 г карбоната магния
f) 100 г фруктозы
Пример 6
a) 1.000 - 100.000 мг этодолак эутомера
b) 250 г лимонной кислоты
c) 125 г карбоната калия
d) 1 00 г карбоната аммония
Пример 7
a) 1.000 - 100.000 мг этодолак эутомера
b) 1 0 г лимонной кислоты
c) 1 0 г бикарбоната натрия
d) 40 г сахарозы
e) 1 0 г сорбитола
f) 1 0 г маннита
g) 10 г гидроксипропилцеллюлозы
h) 5 г карбоксиметилцеллюлозы
Пример 8. Шипучие таблетки, содержащие этодолак эутомер.
Ингредиенты для получения пяти сотен 200-миллиграммовых шипучих таблеток приведено ниже.
Пример 8
Пункт Ингредиент Коли- чест- во,г на таблетку
1 Этодолак эутомер, микронизированный 100 200 мг
2 Натрий бикарбонат 386
3 Винная кислота 164
4 Лимонная кислота 250
Полиэтиленгликоль 100
5 6000
Теоретический вес таблетки 2,0
Способ промышленного получения
Меры предосторожности: после стадии № 1 все процессы должны осуществляться в условиях окружающей среды, при которых относительная влажность не превышает 30% и температура не превышает 27°С.
1. Сушат вещества по пунктам 1,2,3 и 4 при 80-105°С от 1 до 4 ч.
2. Смешивают вещества по пунктам 1,2,3 и 4, получая гомогенный порошок.
3. Пропускают смесь из стадии № 2 через сито 60 меш.
4. Пропускают соединение по пункту 5 через сито 60 меш.
5. Добавляют просеянное соединение по пункту 5 к смеси по пункту 3 и перемешивают, чтобы только едва распределить.
6. Прессуют, используя плоскость, скошенный угол 5/8, перфоратор и фильеру, для получения таблеток 2 г весом.
Указания по применению.
Поместить желаемую дозу, 200 мг на таблетку, в жидкость, приблизительно такого количества, как три жидких унции (1 унция = 28,3 г) воды, и подождать до полного растворения таблетки.
Пример 9. Шипучие гранулы с этодолак эутомером.
Для получения 500 саше или пакетов шипучих гранул, используют ингредиенты примера №8, заменяя соединение по п. №5 сухим порошком апельсинового аромата (от Virginiz Dare, Brooklyn, NY 11232) и заменяя стадию № 6 примера 8 следующими двумя стадиями:
Стадия № 6: помещают порошок, полученный на стадии № 5, в колонну с неподвижным флюидизированным материалом и, когда порошок суспендируется в воздухе, добавляют достаточное количество распыленной воды для получения гранул размером 1 0 меш.
Стадия №7: дополнительно нагревают, чтобы высушить, гранулы и переносят на поверхность с относительной влажностью не более 25% для упаковки в герметичные пакеты по 2,0 г каждый.
Эти шипучие гранулы принимаются перорально после простого добавления нужного числа гранул из упаковок к воде и выжидания до полного их дезинтегрирования.
Быстро распадающиеся твердые дозированные формы
Другой формой, в которой могут быть использованы органолептически приемлемые составы данного изобретения, являются быстро растворимые или распадающиеся дозированные составы, такие как описаны в патенте США № 4.371.516, содержание которого включено здесь в качестве ссылки. Эти дозированные формы являются преимущественно твердыми растворимыми формами, которые предназначены для распада за несколько секунд при контакте с жидкостями, такими как вода или слюна во рту реципиента. Эти составы преимущественно растворяются за 10 с контакта с жидкостями. Такие формы особенно полезны для введения лекарственных препаратов детям или пожилым больным или иным, которые могут быть не восприимчивы к лечению и могут пытаться выплюнуть препарат или спрятать нерастворимую форму во рту с тем, чтобы позднее ее выбросить.
Хотя способ получения быстро растворимых дозированных форм, который используется в этом изобретении, подробно описан в патенте США № 4.371.516 (Gregory и др.) и 4.305.502 (Gregory и др.), следующие ниже примеры демонстрируют получение быстро растворимых дозированных форм, содержащих заданные интервалы доз этодолак эутомера.
Пример 10. 75 стандартных 50 мг быстро растворимых доз эутомера этодолака могут быть получены следующим способом:
a) раствор гидролизованного желатина получают растворением 30,0 г желатина В.Р. в 1 .000 мл очищенной воды при нагревании и постоянном перемешивании. Затем полученный раствор желатина автоклавируют при 121°С и 15 фунт/кв.дюйм (1,05 кг/см3, в течение 1 ч. После чего желатиновый раствор охлаждают до комнатной температуры;
b) алюминиевую пресс-форму, содержащую 75 цилиндрических выемок, каждая выемка около 0,5 см в диаметре и 1 см глубиной, охлаждают приблизительно до -192°С в жидком азоте, помещенном в поддон из нержавеющей стали. 1 00 г этодолак эутомера, 20 г бензойной кислоты, 0,25 г F.D.C. желтого № 5 красящего вещества и 0,5 г высушенного распылением апельсинового корригента Norda перемешивают с желатиновым раствором и непрерывно перемешивают, пока добавляют 1/2 мл смеси в каждую выемку с помощью гиподермального шприца. Содержимому выемок дают замерзнуть. Затем форму помещают при комнатной температуре в вакуум при 0,3 мм рт. ст. на ночь. Высушенные замораживанием составы, каждый содержащий 50 мг этодолак эутомера, затем вынимают из формы и хранят в условиях герметичности.
При использовании перорально или при добавлении к жидкости каждый состав будет растворяться за несколько секунд. Для каждого специалиста в данной области очевидно, что описанные выше способы могут быть использованы для получения быстро распадающихся дозированных форм по данному изобретению, содержащих разнообразные стандартные дозы этодолак эутомера. Эти растворы могут включать различные корригенты, подсластители, красители и т.д. для придания растворам большей привлекательности для различных реципиентов. Кроме того, могут быть использованы другие носители, в частности, взамен частично гидролизованного желатина. Они включают, но не ограничиваются ими, полисахариды, такие как гидролизованный декстран, альгинаты (например, альгинат натрия) и декстрин, или их смеси с каждым из этих или с другими носителями, включая сок акации, поливиниловый спирт или поливинилпирролидин.
Для получения этих быстро растворимых составов желательно, чтобы используемый этодолак эутомер был в форме микронизированного порошка, чтобы исключить возможность ощущения крупнозернистой макроструктуры при растворении составов во рту реципиента. Наиболее предпочтителен этодолак эутомер в форме микронизированного порошка, содержащего частицы менее 50 микрон. Специалисту в соответствующей области понятно, что эти составы по характеру их предназначения, будут распадаться под воздействием влаги или при встряхивании. Кроме того, понятно, что с этими составами следует обращаться осторожно и упаковывать в емкости, минимально снижающие риск преждевременного разрушения, такие как упаковки, описанные в патенте США № 4.305.502.
Следующие ниже примеры 11-14 дают перечень комбинаций этодолак эутомера и других компонентов, которые могут быть добавлены к 1 .000 мл раствора желатина или других подходящих носителей в описанном выше способе.
Пример 11. 10 мг этодолак эутомер/доза.
a) 20 г этодолак эутомера
b) 30 г фруктозы
c) 1 0 г бензойной кислоты
Пример 1 2. 1 00 мг эутодолака эутомер/доза.
a) 200 г эутомера этодолака
b) 0,25 г F.D.C. красящего вещества желтый № 5
c) 0,5 г высушенного распылением апельсинового корригента Norda
d) 25 г сахарозы
e) 20г бензойной кислоты
Пример 13. 200 мг эутомера этодолака/доза.
а) 400 г эутомера этодолака
b) 0,25 г F.D.C. красящего вещества желтый № 5
c) 1 0 г фруктозы
d) 1 5 г сахарозы
e) 40г бензойной кислоты
Пример 1 4. 400 мг эутомера этодолака/доза - без гидролизованного желатина.
a) 533,33 г эутомера этодолака
b) 17 г альгината натрия
c) 35 г декстрана
d) 1 5 г аспартама
e) дистиллированной воды до 1 000 мл
f) 50 г бензойной кислоты
Этот состав примера 1 4, не содержащий гидролизованного желатина предыдущих примеров, может быть получен в выемках на (ПВХ) листе 220х330 мм, содержащем 150 цилиндрических отверстий, каждое отверстие около 0,7 см глубиной и около 1,4 см в диаметре, который охлажден твердым углекислым газом. Состав может быть получен суспендированием этодолак эутомера в воде, содержащей альгинат натрия, декстран и аспартам, перечисленные выше, с применением ультразвуковых колебаний. После чего, 0,75 мл суспензии помещают в каждую выемку листа (ПВХ), где сушат при температуре ниже точки замерзания, получая готовый быстро растворимый твердый состав.
Пример 15. 1 г этодолак эуметор/доза - без гидролизованного желатина.
a) 1.333.33 г этодолак эутомера
b) 20 г поливинилового спирта
c) 20 г поливинилпирролидина
d) 30г сахарозы
e) 0,2 г твин 80
f) дистиллированная вода - q.s. до 1000 мл
g) 50 г бензойной кислоты
Другой пример быстро распадающегося твердого состава может быть получен с перечисленными выше компонентами и листом, охлажденным двуокисью углерода, описанным в предыдущем примере. Это может быть выполнено добавлением поливинилового спирта к приблизительно 500 мл горячей дистиллированной воды, которой затем дают охладиться. Затем добавляют поливинилпирролидин, сахарозу и твин 80 и смесь перемешивают до растворения всех твердых продуктов. Добавляют этодолак эутомер и диспергируют, используя ультразвуковую вибрацию. Затем эту смесь приводят к конечному объему 1000 мл, добавляя дистиллированную воду. Затем добавляют по 0,75 мл этого раствора в каждую выемку для сушки при температуре ниже точки замерзания до конечного твердого состава.
Трансбуккальные составы
Трансбуккальные составы, содержащие этодолак эутомер по данному изобретению, могут быть получены использованием стадий и фармацевтических компонентов под номером четыре в патенте США № 4.764.378.
Наиболее желательно, чтобы эти трансбуккальные составы включали в себя кислотный компонент, такой как микронизированная твердая пищевая кислота. Такая пищевая кислота может составлять приблизительно 0,1-2,0% по весу от конечного трансбуккального состава, хотя при желании может быть добавлено большее количество кислоты.
Пример 16. Составы в виде лепешек или пастилок.
Составы в виде лепешек или пастилок, которые также могут называться пастилками, содержащие этодолак эутомер, могут также быть получены в любой описанной здесь дозировке известными в соответствующей области способами. Например, такие лепешки могут быть получены отливкой и последующей сушкой путем упаривания концентрированного сиропа, содержащего этодолак эутомер, с загустителями, такими как сок акации или трагакантные смолы, добавленными при необходимости. Этот тип лепешек часто называют леденцами или пастилками. Использованием приведенных ниже ингредиентов и способа, леденцы могут быть получены для любых дозировок этодолак эутомера, описанных здесь. Описанный ниже состав используют для получения лепешек, содержащих 1 00 мг этодолак эутомера.
Ингредиент Количество
Сахароза 6.000 г
Сгеат of Tartar 30.0 г (необязтельно)
Кукурузный сироп 4.000 г
Лимонная кислота (тонкий порошок до 1 00 меш) 1 00 мг/4г
Этодолак эутомер 100 мг/4г
Эти лепешки могут быть получены добавлением сахарозы, Cream of Tartar (необязательно) и кукурузного сиропа, перечисленных выше, в резервуар для исходного сырья при перемешивании с последующим кипячением для растворения сахарозы и Cream of Tartar. Нагрев этих компонентов следует прекратить при достижении сильного кипения, которое наблюдается примерно около 290° F (143,3°С) и при выпаривании теряется около 30% исходного объема. Эти компоненты следует перемешивать, пока масса не охладится приблизительно до 280°F (137,8°С). При этой температуре к массе добавляют лимонную кислоту и этодолак эутомер при перемешивании для получения гомогенной дисперсии. Когда порция охладится приблизительно до 190°F (87,78°С), масса может быть прокатана в форму в виде проволоки или столбика и разрезана на куски по 4г. Эти куски затем могут быть помещены на сетку для охлаждения до температуры окружающей среды. Более легко растворимая форма лепешек или пастилок может быть получена использованием 9200 г прессуемого сахара, такого как Dipac® прессуемого сахара марки Domino (Sugar Со., New York, NY) и описанных выше количеств Cream of Tartar (необязательно), лимонной кислоты и этодолак эутомера (или другой желаемой дозы этодолак таутомера). Эти компоненты могут быть гомогенно перемешаны и спрессованы в лепешки заданного размера, такого как размер описанных выше 4 граммовых таблеток.
Вместо прессуемого сахара, эквивалентные количества сахарозы или лактозы могут быть тщательно перемешаны с подходящим связывающим веществом, таким как приблизительно 525 г альгината натрия, и фармацевтически подходящей гранулирующей жидкостью до получения влажной массы. Эта влажная масса может быть пропущена через гранулятор и спрессована в лепешки заданного размера.
Композиции для чистки зубов
Известные на современном уровне составы для чистки зубов могут содержать S(+) этодолак, желательно с дополнительным кислотным компонентом, включенным в них для профилактики или восстановления остеопороза и/или для стимуляции возобновления роста ранее нарушенных костей. Понятно, что подразумевается включение в чистящие средства любых составов для чистки зубов, которые могут использоваться для обработки и поддержания зубов и полости рта. Они включают, но не в порядке ограничения, пасты, гели, порошки, гранулированные композиции, жидкости и т.д.
Например, зубная паста, входящая в рамки объема данного изобретения, может быть получена медленным добавлением перечисленных ниже неводных компонентов к воде, с обычным последующим перемешиванием на кольцевой мельнице.
Пример 1 7
Компонент Состав,%
S(+) этодолак 1
Магний алюминиевый силикат 1 Лимонная кислота 1
Дикальций фосфат 46
Мята или другая отдушка 4
Натрий карбоксиметилцеллюлоза 0,5 Натрий лаурил сульфат 2
Вода 44,5
Органолептически приемлемые чистящие средства в рамках объема данного изобретения могут включать известные составы для чистки зубов, предпочтительно с присутствующим или добавленным кислотным компонентом. Составы паст такого типа могут содержать, например, по весу от 10 до 50% абразивной системы, 0,5-10% загустителей, 10-80% увлажнителя, 0,1-1% подсластителя, 0,05-2% корригентов, 0,001-0,02% красителей, 1-7,5% поверхностно-активного вещества, 0,1-0,8% противомикробных консервантов W, 0,01-5% подкислителей.
Абразивные компоненты данных составов могут включать пирофосфат кальция, гидратированную двуокись кремния, нерастворимый метафосфат натрия, органические полимеры, тригидрат окиси алюминия, дикальций фосфат дигидрат, дикальций фосфат безводный и кальций карбонат. Загустители могут включать аэрогель двуокиси кремния, пирогенную двуокись кремния, мелко кристаллическую осажденную двуокись кремния, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксивиниловые полимеры, ксантановую смолу и ирландский мох. Используемые увлажнители включают сорбитолы, глицерин и полиэтиленгликоли. Используемые подсластители включают сахарин, ксилитол, цикламат, аспартам и тауматин. Корригенты могут быть модифицированы по вкусу и рыночной приемлемости, но включают отдушки с запахом перечной мяты, мяты колосковой, грушанки, коричного дерева и аниса, равно как основные масла. Любой разрешенный БПА краситель может быть выбран для включения в такие составы для чистки зубов. Сурфактанты могут включать лаурилсульфат натрия, натрий лаурилсаркозинат, плюроники, твины, натрий кокомоноглицерид сульфонат, натрий додецилбензол сульфонат и диоктилнатрий сульфосукцинат. Используемые в данной области противомикробные средства и консерванты включают парагидроксибензоаты, сорбиновую кислоту и бензойную кислоту. Кислотные компоненты для этих форм включают пищевые кислоты, описанные здесь, содержащие молочную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту и винную кислоту.
Например, такие составы для чистки зубов могут быть получены из следующих ингредиентов (см. пример 18 в конце описания).
Для сведения к минимуму возможности деминерализации структуры зубов рекомендуется, чтобы рН этого состава был не ниже приблизительно 5,0. Натрий монофторфосфат является подходящим источником фтора для применения в этой заданной области рН.
Составы в виде жевательной резинки
Другим органолептически приемлемым составом в рамках объема данного изобретения являются составы типа жевательных резинок. Понятно, что эти типы составов могут быть получены путем включения этодолак эутомера, наиболее желательно с подходящим кислотным компонентом, в любых органолептически приемлемых основах для жевательных резинок. Пример состава жевательной резинки по данному изобретению может быть создан с компонентами, приведенными ниже в примере 19 (см. конец описания).
Компоненты, перечисленные выше, объединяют в состав для жевательной резинки нагреванием ингредиентов резиновой основы до размягчения с последующими раздельными стадиями добавления подкислителя, подсластителя, этодолак эутомера и корригента, при перемешивании до гомогенной смеси после каждого добавления.
Конечный гомогенный состав жевательной резинки может затем быть прокатан через отмеривающие устройства и разрезан на кусочки по 3 г с использованием тонко измельченной порошкообразной сахарозы для облегчения обработки, с последующим стандартным обертыванием и упаковкой. Очевидно, что в рамках объема данного изобретения могут быть использованы другие составы жевательных резинок и что компоненты вышеописанных составов могут быть заменены эквивалентными количествами других функциональных компонентов, включая описанные здесь компоненты для применения в других составах.
Ветеринарные составы
Понятно также, что использование органолептически приемлемых составов важно в ветеринарной практике. Хотя это справедливо для любого млекопитающего, которому ветеринарный врач рекомендует применение NSAID, это в особенности относится к применению для домашних животных, таких как кошки и собаки, где владельцы и прирученные животные ценят относительную легкость введения быстро принимаемых пероральных дозированных составов.
Ветеринарные составы по данному изобретению включает любые твердые или жидкие дозированные формы, упомянутые выше, которые могут быть также даны животным. Эти составы могут включаться в пищу животных или питье, или в качестве отдельного фармацевтического средства. При раздельном введении рекомендуется, чтобы составы содержали ингредиент, желательно вкусовой ингредиент, который обычно привлекает животного. Например, для кошек и собак могут быть использованы как основной вкусовой компонент отходы переработки печени, рыбы, крабов и т.д., домашней птицы, высушенная печенка, соевая мука, сахар, масло из печени трески, продукт из соевых бобов, продукт из рыбы, продукт из костей муки, дрожжи, мука из пророщенных пшеничных зерен, рыбная мука и другие известные пищевые основы или их комбинации. Такие ингредиенты могут быть использованы в качестве вкусовых добавок в перечисленных выше составах или они могут быть использованы в качестве наполнителей вместо других веществ, описанных здесь. Понятно, что процентное содержание ингредиентов в пероральных составах для применения в ветеринарии согласно данному изобретению будет определяться большей частью размером животного и размером заданного состава. Например, относительно небольшая жевательная таблетка может содержать следующую смешанную и спрессованную комбинацию:
Пример 20.
Ингредиент Вес.%
Этодолак эутомер 60
Основной коррегирующий
компонент 15-25
Микрокристаллическая
целлюлоза 10-20
Повидон К29-32 2-6
Алюминий стеарат 1-2
Молочная кислота 0,1-2,0
Для получения более твердого состава, содержащего заданную дозу этодолак эутомера, количества компонентов могут быть по желанию увеличены, так, как в следующем составе:
Пример 21.
Ингредиент Вес.%
Этодолак эутомер 15
Основной коррегирующий
компонент 35-45
Двухосновный кальций фосфат 15-25
Микрокристаллическая
целлюлоза 15-25
Повидон К29-32 2-6
Алюминий стеарат 1-2
Наиболее желательно, чтобы эти составы содержали также кислотный компонент, такой как твердая пищевая кислота. Например, такая пищевая кислота, как лимонная или яблочная кислота может составлять от 1-5% от веса состава, хотя количество кислотного компонента при желании может быть увеличено. Другой жевательный твердый состав, который может быть использован для введения животным, следующий:
Пример 22.
Ингредиент мг/таблетка
Этодолак эутомер 5-500
Whey сухая сладость 2,000
Печенка высушенная 210
Дрожжи сухие 50
Алюминий стеарат, NF 50
Лимонная кислота 30
Пример 23. Другой состав жевательной
таблетки, используемый для животных-
компаньонов, может быть получен со следующими способом и компонентами. Хотя данный пример приводит способ получения 200 мг таблеток, содержащих этодолак эутомер, понятно, что любая желаемая доза может быть включена в этот тип состава.
Пример 23
Ингредиент Количест- Количество,
во, мг/ таблетка г/ партия из 1000 таблеток
Этодолак эутомер 200 200
Натрий крахмал гли- 600 600
колят NF. (SSG)
Высушенная распы- 441 441
лением U.SH. лактоза
Высушенная печенка 252 252
Сухие дрожжи 62 62
Алюминий стеарат 45 45
Фумаровая кислота 100 100
Жевательные таблетки этого состава могут быть получены смешением этодолак эутомера, натрий крахмал гликолята, распыленной сухой лактозы, фумаровой кислоты, высушенной печенки и сухих дрожжей в подходящем смесителе до однородной массы. Затем к порции, приблизительно, 1 0% смеси описанных выше ингредиентов добавляют 2/3 количества алюминий стеарата при перемешивании до однородности. После чего добавляют оставшуюся массу ингредиентов при перемешивании, достаточном для распределения массы, содержащей стеарат алюминия. Затем перемешанная смесь застывает до полутвердого состояния и ее разделяют по размерам частиц на роторном грануляторе, используя #10 сетчатый фильтр. Затем при перемешивании к гранулированой смеси может быть добавлен алюминий стеарат. Конечные таблетки этого состава прессуются в форме таблеток с использованием 1 1/16 дюймового плоского перфоратора поверхности при твердости от 1 2 до 15 SCU. Таблетки такого типа могут употребляться либо целиком, либо могут быть разделены на меньшие части для снижения вводимой дозы.
Используя приведенное здесь описание, каждый специалист в соответствующей области способен использовать S(+)-этодолак для создания разнообразных органолептически приемлемых оральных составов в рамках объема данного изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Органолептически приемлемая оральная фармацевтическая композиция, содержащая S(+) 1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4b] индол-1-уксусную кислоту, практически не содержащую R(-)1,8-диэтил-1,3,4, 9-тетрагидропирано [3,4-Ь]индол-1-уксусную кислоту, и кислотный компонент.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что кислотный компонент содержит одну или более кислот, выбранные из лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, d-эритроаскорбиновой кислоты, глутаминовой кислоты.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно включает органолептически приемлемый фармацевтический носитель.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что находится в порошкообразной или гранулированной форме.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в жидкой форме.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательных таблеток.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что находится в форме шипучего состава.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме лепешек.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по одному любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в растворимой твердой дозированной форме.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по одному любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательного препарата, применяемого в ветеринарии.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по одному любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательной резинки.
  12. 12. Способ получения органолептически приемлемой оральной фармацевтической композиции путем смешения активного компонента и целевой добавки, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют S(+) 1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4b] индол-1-уксусную кислоту, практически не содержащую R(-) 1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индол-1-уксусной кислоты, в качестве целевой добавки - кислотный компонент и превращают ее в форму, пригодную для перорального введения.
EA199600029A 1995-06-13 1996-06-11 Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения EA000047B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17195P 1995-06-13 1995-06-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199600029A2 EA199600029A2 (ru) 1996-12-30
EA199600029A3 EA199600029A3 (ru) 1997-03-31
EA000047B1 true EA000047B1 (ru) 1998-04-30

Family

ID=21690247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199600029A EA000047B1 (ru) 1995-06-13 1996-06-11 Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5958445A (ru)
EP (1) EP0748628A3 (ru)
JP (1) JPH093071A (ru)
KR (1) KR970000228A (ru)
CN (1) CN1152434A (ru)
AR (1) AR003435A1 (ru)
AU (1) AU711853B2 (ru)
BR (1) BR9602758A (ru)
CA (1) CA2178686A1 (ru)
CO (1) CO4700456A1 (ru)
CZ (1) CZ170296A3 (ru)
EA (1) EA000047B1 (ru)
EE (1) EE9600067A (ru)
HU (1) HUP9601635A3 (ru)
IL (1) IL118636A (ru)
IN (1) IN182040B (ru)
MA (1) MA23907A1 (ru)
NO (1) NO962491L (ru)
NZ (1) NZ286791A (ru)
PE (1) PE10898A1 (ru)
PL (1) PL314732A1 (ru)
SG (1) SG46737A1 (ru)
SK (1) SK74396A3 (ru)
SV (1) SV1996000051A (ru)
TR (1) TR199600499A2 (ru)
ZA (1) ZA964928B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2575829C2 (ru) * 2010-06-11 2016-02-20 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0974366T3 (da) 1997-03-28 2007-01-29 Eisai Co Ltd Orale, farmaceutiske præparater med nedsat bitterhed ved maskering
WO2001019349A2 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release formulation of etodolac
AU7595300A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Akzo Nobel N.V. Method of treating cognitive dysfunction syndrome in dogs and chewable tablet for dogs
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
ES2327898T3 (es) 2000-03-01 2009-11-05 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Comprimido de desintegracion rapida que contiene poli(alcohol vinilico).
US6514537B1 (en) 2000-06-02 2003-02-04 Cumberland Swan Holdings, Inc. Magnesium citrate solution
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
WO2002015884A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia Corporation Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
HUP0400098A2 (hu) * 2001-02-27 2004-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Gyorsan kioldódó ciklooxigenáz-2 enzimgátló hatóanyagot tartalmazó tabletták és eljárás az előállításukra
KR20040044990A (ko) * 2001-09-26 2004-05-31 파마시아 코포레이션 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물
WO2003055525A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un acide
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TWI366442B (en) 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US7655687B2 (en) 2004-01-29 2010-02-02 Medrx Co., Ltd. Anti-inflammatory analgesic for external use
CA2565941A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Equitech Corporation Improved nsaid composition
BRPI0602825A2 (pt) * 2006-06-23 2012-04-24 Rhodia Br Ltda formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente
US20090258823A1 (en) * 2006-12-08 2009-10-15 George Caroline L S Composition and methods for the prevention and treatment of gastrointestinal infections
DE112013000869T5 (de) 2012-02-06 2014-10-16 Merial Ltd. Orale parasitizide Veterinärzusammensetzungen umfassend systemisch wirkende Wirkstoffe, Verfahren und Verwendun davon
RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2022-01-26 Интервет Интернэшнл Б.В. Мягкие жевательные фармацевтические продукты
WO2013169218A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions of s-etodolac

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2260148A (en) * 1939-06-19 1941-10-21 Frank H Fleer Corp Chewing gum material
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) * 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4265847A (en) * 1978-03-30 1981-05-05 Kirby Pharmaceuticals Ltd Tabletting process
US4520203A (en) * 1983-08-16 1985-05-28 American Home Products Corporation Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine
US4639368A (en) * 1984-08-23 1987-01-27 Farmacon Research Corporation Chewing gum containing a medicament and taste maskers
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
DE3639038C2 (de) * 1986-11-14 1997-02-06 Helmut Dr Lukas Verwendung von S-(+)-Ibuprofen zur schnellen Behandlung humaner Schmerzen
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4788220A (en) * 1987-07-08 1988-11-29 American Home Products Corporation (Del.) Pediatric ibuprofen compositions
US4851444A (en) * 1987-07-10 1989-07-25 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US4861797A (en) * 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4835188A (en) * 1987-12-08 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4942039A (en) * 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
GB8909793D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5190981A (en) * 1989-08-17 1993-03-02 Sepracor Inc. Formulation containing S(+) enantiomer of flurbiprofen or ketoprofen and method of use for oral administration for prevention and treatment of bone loss associated with periodontal disease
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
AU3806393A (en) * 1992-03-13 1993-10-05 Sepracor, Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure r-etodolac
GB9224021D0 (en) * 1992-11-16 1993-01-06 Boots Co Plc Effervescent compositions
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2575829C2 (ru) * 2010-06-11 2016-02-20 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль

Also Published As

Publication number Publication date
NZ286791A (en) 1998-01-26
ZA964928B (en) 1997-12-10
HUP9601635A2 (en) 1997-04-28
SG46737A1 (en) 1998-02-20
IN182040B (ru) 1998-12-12
AU5588096A (en) 1997-01-02
KR970000228A (ko) 1997-01-21
PL314732A1 (en) 1996-12-23
AR003435A1 (es) 1998-08-05
JPH093071A (ja) 1997-01-07
MA23907A1 (fr) 1996-12-31
PE10898A1 (es) 1998-03-20
EA199600029A3 (ru) 1997-03-31
EE9600067A (et) 1996-12-16
SK74396A3 (en) 1997-04-09
EP0748628A3 (en) 1997-04-23
EP0748628A2 (en) 1996-12-18
CN1152434A (zh) 1997-06-25
EA199600029A2 (ru) 1996-12-30
NO962491L (no) 1996-12-16
SV1996000051A (es) 1997-02-17
BR9602758A (pt) 1998-04-22
IL118636A0 (en) 1996-10-16
CA2178686A1 (en) 1996-12-14
TR199600499A2 (tr) 1996-12-21
CO4700456A1 (es) 1998-12-29
IL118636A (en) 2000-02-17
US5958445A (en) 1999-09-28
CZ170296A3 (en) 1997-04-16
NO962491D0 (no) 1996-06-12
AU711853B2 (en) 1999-10-21
HU9601635D0 (en) 1996-08-28
HUP9601635A3 (en) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5780046A (en) Oral formulations of S(+)-ibuprofen
EA000047B1 (ru) Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения
EP1001748B1 (en) A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets
US6406717B2 (en) Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
US7229641B2 (en) Rapid-melt compositions methods of making same and methods of using same
US6071539A (en) Effervescent granules and methods for their preparation
EP0945132B1 (en) Ibuprofen composition
US5753254A (en) Therapeutic agents containing thyroid hormones
EP0950402B1 (en) Chewable pharmaceutical composition with gelatin matrix
JP3412694B2 (ja) 発泡性投与剤
KR20030011829A (ko) 발포성 과립 및 그 제조 방법
PL174359B1 (pl) Środek farmaceutyczny w postaci tabletki do żucia zawierający ranitydynę
US20020193355A1 (en) Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
RU2317087C2 (ru) Улучшенные композиции и улучшения, связанные с композициями
US4882161A (en) Chewable, non-gritty calcium citrate tablet
US6793935B2 (en) Mineral supplement
WO1995020954A1 (en) Tablets containing thyroid hormones
CA2298487C (en) A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY MD RU