CZ170296A3 - Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration - Google Patents
Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration Download PDFInfo
- Publication number
- CZ170296A3 CZ170296A3 CZ961702A CZ170296A CZ170296A3 CZ 170296 A3 CZ170296 A3 CZ 170296A3 CZ 961702 A CZ961702 A CZ 961702A CZ 170296 A CZ170296 A CZ 170296A CZ 170296 A3 CZ170296 A3 CZ 170296A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- etodolac
- acid
- eutomer
- acceptable pharmaceutical
- organoleptically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 146
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 10
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 9
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 abstract description 110
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 19
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 19
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- NNYBQONXHNTVIJ-KRWDZBQOSA-N (S)-etodolac Chemical compound C1CO[C@@](CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 11
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 10
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- -1 (±) 1 Chemical class 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 241001443715 Fusarium oxysporum f. sp. conglutinans Species 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N (R)-etodolac Chemical compound C1CO[C@](CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BPHVHMBNGQRCNN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;potassium Chemical compound [K].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O BPHVHMBNGQRCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108091005708 gustatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 2
- RUMOYJJNUMEFDD-UHFFFAOYSA-N perillyl aldehyde Chemical compound CC(=C)C1CCC(C=O)=CC1 RUMOYJJNUMEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940050169 povidone k29-32 Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100252165 Mus musculus Rnd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 108050002069 Olfactory receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012547 Olfactory receptors Human genes 0.000 description 1
- 101000831272 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 5 Proteins 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083678 etodolac 400 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N iodinated glycerol Chemical compound CC(I)C1OCC(CO)O1 LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N pyrano[3,4-b]indole Chemical class O1C=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C1 DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 229910002028 silica xerogel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- AYMJWVLAMAPVPL-UHFFFAOYSA-M sodium fluorophosphonic acid fluoride Chemical compound [F-].[Na+].OP(O)(F)=O AYMJWVLAMAPVPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079862 sodium lauryl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VLZVXVNGVZTXEI-UHFFFAOYSA-N thiopyrano[3,4-b]indole Chemical class S1C=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C1 VLZVXVNGVZTXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení přadkládá organolepticky přijatelné prostředky s obsahem S(+) 1,8-diethyl-l, 3, 4, s 9-tetrahydropyrano j 3,4-b | lindol-1 -octové kyseliny, a s výhodou i s kyselou složkou, známé rovněž jako kyselina S(+)etodolová * nebo S(+) etodolak.
CZ 1702-96 A3 —
o
COt
o
CO'
Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek prďTnFrdrStní podání
Oblast techniky
Vynález se týká nových prostředků s obsahem etodolaku, známého rovněž jako etodolová kyselina. Konkrétněji se vynález týká organolepticky přijatelných prostředků pro perorální podávání, používajících S(+)-etodolak. Pro účely tohoto popisu jsou organolepticky přijatelnými sloučeninami, materiály a prostředky takové z nich, které mohou přijít do styku s chuťovými receptory v ústech příjemce a které jsou obecně přijatelné pro příjemcovy smysly, zejména chuť. Přesněji jsou organolepticky přijatelné prostředky podle tohoto vynálezu takové, ve kterých nemá složka S(+)-etodolaku nepříjemnou, hořkou chuť, normálně spojovanou s racemickou směsí etodolaku.
Dosavadní stav techniky
Etodolak je nesteroidní protizánětiivé léčivo (NSAID), vykazující na zvířecím modelu protizánětiivé, analgetické a antipyretické účinky. Podobně jako u ostatních látek typu NSAID, není mechanismus působení etodolaku zcela známý, ale předpokládá se jeho spojení s inhibicí synthesy prostaglandinů. Etodolak je nyní dodáván na trh firmou Wyeth-Ayerst Laboratories ve formě tablet a kapslí Lodine®, v nichž je použita racemická směs etodolaku.
US patent č. 3 939 178 (Demerson a spol.) předkládá a nárokuje některé pyrano[3,4-B]indoly a thiopyrano[3,4-B]indoly, zahrnující (±)1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-B]indol-1 -octovou kyselinu jako přísadu tablet a kapslí Lodine® .
- 2 US patent č. 4 710 511 (Wooley) předkládá způsob použití etodolakových sloučenin k inhibici kloubní ankyiosy (ztuhlosti) pro léčbu arthritíd. US patent č. 4 742 076 uvádí způsob použití takových sloučenin ke snížení krevní hladiny revmatoidního faktoru. US patent č. 4 966 768 (Michelucci a spol.) popisuje formu etodolaku s prodlouženým uvolňováním, mající jako hlavní síožky etodolak, hydroxypropytmethylcelulózu, ethylcelulózu a činidlo, upravující rychlost uvolňování, jako fosforečnan sodný, přičemž hydroxypropylmethylcelulóza vykazuje obsah hydroxypropoxylu v rozsahu asi 7,0 až 8,6 hmotnostních %.
Demerson se spol. uvádí v Journal of Medicinal Chemistry 26 (12), 1778-1780, 1983, že biochemické a farmakologické testy prokázaly, že vlastně veškeré účinky etodolaku přináležejí jeho S(+) enantiomeru.
PCT přihláška WO 93/17680 předkládá metody a prostředky, používající opticky čistý R(-)etodolak pro léčbu bolesti. WO 93/17680 uvádí, že opticky čistý R(-)etodolak podstatně snižuje některé údajné vedlejší účinky, spojené s podáváním racemické směsi etodolaku.
Vzhledem k nepříjemné, hořké chuti, nebyl etodolak, kromě některých forem s povlečením a maskováním chuti, plně využíván v mnoha prostředcích, které by mohly umožnit styk etodolaku s chuťovými pohárky příjemce. Je tedy významné, že tento vynález poskytuje organoiepticky přijatelné prostředky, obsahující jako aktivní složku nepovlečený a nemaskovaný etodolak. Je rovněž významné, že výroba prostředků podle tohoto vynálezu nevyžaduje přídavné kroky povlékání etodolakové složky nebo začlenění přísad, maskujících chuť.
Podstata vynálezu
Etodolak je pyranokarboxylová kyselina, chemicky popsaná jako kyselina (±) 1,8 - diethyl - 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 -octová,
- 3 mající strukturní vzorec:
a je nyní prodávána jako racemická směs v etodolakových tabletách a kapslích Lodine® firmou Wyeth-Ayerst Laboratories, divisí firmy American Home Products Corporation, P.O. Box 8299, Philadelphie, PA 19101. Etodolak je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), vykazující protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky, které jsou v literatuře dobře doloženy. Může být vyráběn způsoby známými v oboru, jako jsou ty, popsané v US patentu č. 3 939 178 (Demerson a spok), který je zde uváděn jako citace. Také racemáty etodolaku mohou být rozděleny způsoby, které jsou v oboru známé. Například krystalizací diastereomerní soli s (+)-cinchoninem k zisku (+)-etodolaku o přibližně 100% enantiomerní čistotě při celkovém výtěžku 81 %, s možností opětného získání (+)-cinchoninu, jak je popsáno v US patentu č. 4 520 203 (Abraham a spol).
Bylo zjištěno, že dextrarotační, či S(+) forma etodolaku, S(+)
1,8-diethyl-1,3,4t9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-octové kyseliny, která může být rovněž označena jako eutomer etodolaku nebo etodolakový eutomer, neobsahuje nepříjemnou, hořkou chuť racemického etodolaku. Je tedy nyní zřejmé a považováno za patřící do rozsahu tohoto vynálezu, že použití S(+) stereoisomeru etodolaku, v zásadě neobsahujícího jeho R(-) formu a lépe zcela neobsahujícího R(-) formu, umožňuje vytvořit širokou škálu etodolakových prostředků, které jsou farmaceuticky a organolepticky přijatelné pro orální podávání.
- 4 Tato znalost poskytuje odborníkům v oboru nejen možnost vytvořit organolepticky přijatelné etodolakové prostředky, ale umožňuje takovou výrobu bez nutnosti přídavných kroků k potažení Čt zamaskování chuti etodolaku. Technika potahování farmaceutických materiálů není v mnoha případech dokonalá, ponechává část předmětné sloučeniny dostupnou pro chuťové pohárky. Obdobně u prostředků, u nichž zřejmě dojde k rozmělnění, může drtící působení zubů narušit povlékané částice v prostředku za uvolnění části nepříjemné chutnajícího materiálu. Zde předkládané zlepšení je nejen přínosné pro prodejnost a snížení výrobních cen takových prostředků, ale může zlepšit také srozumění příjemce s předepsaným režimem dávkování.
Vzhledem k těmto skutečnostem zahrnuje překládaný vynález organolepticky přijatelné prostředky pro orální podávání, které zahrnují, samotné nebo ve spojení s jinými organolepticky a farmaceuticky přijatelnými složkami, S(+) stereoisomer etodolaku, v zásadě neobsahující jeho R(-) formu a ještě lépe zcela neobsahující R(-) formu. Tyto orálně podávané prostředky zahrnují takové orálně podávané prostředky, jejichž aktivní činidla a další složky mohou být normálně předkládány chuťovým a čichovým receptorům příjemce. Takové prostředky zahrnují organolepticky přijatelné etodolakové kapalné disperze, suspenze, emulze, sirupy, koloidy, sáčky, tablety, včetně tablet k rozkousání, lícní a podjazykové tablety, prášky nebo granulární směsi, effervescentní prostředky, pastilky či pilulky, pasty, pěny, prostředky na Čištění zubů a gely, ale neomezují se na tyto formy. Vzhledem k používání léčiv typu NSAID ve veterinární medicíně, mohou být v rozsahu tohoto vynálezu vyráběny prostředky, které organolepticky vyhovují zvířatům, zvláště pak domácím zvířatům, jako kočkám a psům.
Ve své nejjednodušší formě zahrnuje vynález organolepticky přijatelný etodolakový prostředek, obsahující pouze etodolakový eutomer. Tato sloučenina může být užívána samotná pro úlevu,
- 5 popsanou u etodolaku. Eutomer etodolaku však lze užívat také s vodou, ovocnými džusy, nealkoholickými nápoji, mlékem nebo jinými tekutinami či nápoji, používanými k usnadnění orálního podávání léčiva. Jiný způsob usnadněného podání může zahrnovat podávání eutomeru v jídle, které pak lze konzumovat normálním způsobem. Tyto způsoby podávání spolu s jídlem čt pitím mohou být upřednostňovány množstvím příjemců, zejména dětí.
Přednost se dává tomu, aby prostředky podle vynálezu s obsahem eutomeru etodolaku rovněž obsahovaly kyselou složku v dostatečném množství pro udržení hodnoty pH prostředku nižší než 7, s výhodou pak mezi 2 a 6, K farmaceuticky přijatelným kyselinám pro použití v těchto prostředcích patří, aniž by se však na ně omezovaly, obecně používané potravinářské kyseliny jako kyselina citrónová, vinná, jablečná, fumarová, mléčná, adipová, askorbová, asparagová, erythorbová, glutamová a jantarová.
Prostředky s obsahem etodolakového eutomeru podle předkládaného vynálezu lze používat obdobným způsobem a dávkách, jaké jsou navrženy pro tablety a kapsle Lodine®, které se nyní prodávají. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že etodolak, stejně jako jiná léčiva typu NSAID, může vykazovat případ od případu rozdílnou odpověď. Proto by doporučenou úvodní léčebnou dávkou měla být taková dávka, která bude pravděpodobně účinná u většiny příjemců, s pozdější úpravou dávkování v závislosti na prospěšných a vedlejších účincích, pozorovaných příjemcem.
Podávání etodolaku zdravým dospělým od mladistvých po střední věk prokázalo příznačnou úlevu akutní bolesti, trvající 5 až 6 hodin po jedné dávce etodolaku v množství 400 mg a úlevu trvající 4 až 5 hodin po dávce 200 mg. Prostředky podle vynálezu zahrnují dávky etodolakového eutomeru od tak malých, jako je 10 mg či méně, až po
- 6 tak vysoké, jako je 1000 mg či více. Doporučené dávkování etodolaku by mělo zahrnovat u prostředků podle vynálezu úvodní dávku 200-400 mg, po níž by následovala každých 6 až 8 hodin dávka 50 až 400 mg a lépe 200 až 400 mg. Pro úlevu u příznaků osteoarthritidy může být vyžadována počáteční dávka 800 až 1200 mg/den, podávaná v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou činit 400 mg, podávaných třikrát denně nebo dvakrát denně, anebo 300 mg, podávaných čtyřikrát nebo třikrát denně. Stejně jako u jiných léčiv typu NSAID, doporučuje se použití nejnižší dávky a nejdelšího intervalu podávání, které zmírňují příznaky. Doporučená celková denní dávka etodolaku za používání prostředků, popsaných a nárokovaných v tomto vynálezu, Činí 600 až 1200 mg/den, podávaných v dílčích dávkách, jako 400 mg třikrát nebo dvakrát denně, 300 mg čtyřikrát, třikrát nebo dvakrát denně, anebo 200 mg čtyřikrát nebo třikrát denně. Bude zřejmé, že bez ohledu na množství eutodolakového eutomeru, uvedeného v následujících příkladech, mohou být níže popsané prostředky vytvořeny s jakoukoli dávkou dříve popsaného eutodolakového eutomeru.
I když eutomer eutodolaku podle tohoto vynálezu nedodává prostředkům, v nichž je použit, nežádoucí chuť, mohou zde popsané prostředky obsahovat sladidla nebo příchutě k zvýšení celkové vůně, chuti a žádoucnosti prostředku. Taková sladidla mohou zahrnovat, aniž by se na ně omezovala, veškerá farmaceuticky přijatelná sladidla včetně melasy, glycinu, obilného sirupu a cukrů jako řepného cukru, glukózy, fruktózy a cukrářského cukru, sorbitu, sacharinu, sacharózy, sodné soli sacharinu, vápenaté soli sacharinu, aspartamu (dostupného pod zapsanou značkou Nutrasweet® u firmy Nutrasweet company, Deerfield, Illinois), steviosidu, neohesperidyldihydrochalconu, glycyrrhizy, perillaldehydu, xylitu, dextrózy, mannitu a laktózy.
Zde popsané prostředky mohou rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky, plniva, ředicí látky, kluzné (lubrikační) látky,
- 7 desintegrační činidla, suspenzní nebo stabilizační činidla a pojivá k nimž patří, nikoli však výlučně, stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, želatina, kyselina alginová, arabská guma, citrát sodný, komplexní kremičitany, uhličitan vápenatý, glycin, dextrin, sacharoza, sorbit, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, laktóza, kaolin, mannit, chlorid sodný, talek, suchý škrob (např. obilný, bramborový nebo maniokový škrob) a práškový cukr.
V jednoduché formě by prostředky podle vynálezu mohly zahrnovat práškovité nebo granulované dávkové prostředky, obsahující eutomer etodolaku. Eutomer může být například užíván perorátně, sám o sobě, v práškovité nebo granulované formě. Příjemce může vložit takový práškovitý nebo granulovaný prostředek do úst a spláchnout ho zapitím tekutinou nebo požitím pevného jídla. Vzhledem k poměrně malému objemu S(+)etodolaku ve zde popisovaných dávkách, může být výhodnější zahrnout do práškovité nebo granulované dávkovači formy jednu nebo více organolepticky přijatelných práškovitých farmaceutických složek. Mohou to být složky s přídavnými farmaceutickými aktivitami či plniva, sladidla apod., jak zde byla popsána. Bude zřejmé, že touto cestou může být podávána jakákoli dávka eutomeru etodolaku, přičemž objem přídavných složek je omezen pouze množstvím, které bylo shledáno jako přijatelné pro příjemce.
Za použití tohoto S(+) eutomeru etodolaku mohou být vytvářeny a používány také organolepticky přijatelné perorální etodolakové dávkovači formy. Takové kapalné prostředky mohou být vytvářeny s vodným základem (bází).
Perorální tekutiny mohou zahrnovat jakékoli perorální kapalné prostředky, využívající eutomer etodolaku, včetně pouhého začlenění požadované dávky eutomeru etodolaku do běžně konzumovaných množství pití a nápojů, například včetně, ne však výhradně, perlivé či
- 8 neperlivé vody, ovocných Šťáv, kávy, čaje, nealkoholických nápojů a mléka. Vzhledem k poměrně malému objemu, který zaujímá jedna dávka eutomeru etodolaku, muže být výhodné začlenit eutomer do malého, snadno požitelného množství jednoho či více farmaceuticky vytříbených a organolepticky přijatelných materiálů, jako jsou ty, zde popsané.
U jednoho typu upřednostňovaných perorálních tekutin podle tohoto vynálezu zahrnuje vzhledem k objemu celkového prostředku perorální tekutina přibližně 0,8 až 4 hmotnostní % eutodolakového eutomeru, asi 0,1 až 2 hmotn. % činidel pro stabilizaci suspenze, asi 20 až 70 hmotn. % jednoho či více dochucovacích činidel, asi 30 až 70 hmotn. % vody, přičemž prostředek obsahuje farmaceuticky a organolepticky přijatelnou potravinářskou kyselinu, jako je kyselina citrónová či kyselina fosforečná, v množství od 0,1 % do asi 2 % hmotnosti ku objemu. Suspenzní činidlo s výhodou zahrnuje xanthanovou gumu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou karboxymethylcelulózu a polysorbát 80. Příklady 1 a 2, viz níže, popisuji, jak mohou být vyráběny dva z takových prostředků.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
přísada | procenta (hm./objem) | g/15 I |
xantanová guma | 0,15 | 22,5 |
mikrokrystalická celulóza | 0,75 | 112,5 |
benzoái sodný, nehořlavý | Λ OC V , | Ί7 w 1 r » |
kys. citrónová, monohydrát (US lékopis) | 0,95 | 142,5 |
sacharóza, nehořlavá | 50,00 | 7500,0 |
obilný sirup | 20,00 | 3000,0 |
etodolak, eutomer | 2,00 | 300,0 |
sodná karboxymethylcelulóza (US lék.) | 0,10 | 15,0 |
polysorbát 80, nehořlavý | 0,30 | 45,0 |
červeň FDC 40 | 0,15 | 2,25 |
sodná sůl EDTA (US lékopis) | 0,05 | 7,5 |
olej umělé citrusové esence | 0,16 | 24,0 |
kyselina fosforečná | dle potřeby do pH 3,0 - 3,5 | |
vyčištěná voda (US lékopis) | do 100 ml | do 15000 m |
První část tohoto perorálního kapalného prostředku může být připravena nejprve vložením roztoku sorbitu a dílů glycerinu do uzavřeného tanku, doplněného míchadlem. Poté je do roztoku nasypána složka karboxymethycelulózy a 10 minut míchána, dokud není zcela provlhčená. Pak se směs zahřívá přibližně na 70°C a míchá se, dokud není guma zcela hydratovaná, s následným ochlazením směsi na 45°C a přidáním složky polysorbátu 80. Míchání pokračuje za ochlazování směsi na 30eC. Do směsi je pomalu nasypán eutomer etodolaku a míchání pokračuje 15 minut.
Druhá část je potom vytvořena vložením požadovaného množství vody do zásobníku, doplněného vrtulovým mixerem, a pomalým přidáním a hydratací xanthanové gumy za míchání při vysokém střihu po dobu přibližně 25 minut. Poté by mělo následovat vložení takového množství vody, které odpovídá asi 30 % až 40 % objemu celkové vsádky (4500 až 6000 ml) do oddělené mixovací nádoby, doplněné vrtulovým mixerem. Pak může být do vody nasypána mikrokrystalická celulóza a míchána při středním střihu asi 30 minut do úplného rozptýlení celulózy.
Požadované množství roztoku xanthanové gumy, viz výše, se přidá k suspenzi celulózy a míchá asi 15 minut, nebo až do získání jednotné suspenze. Poté následuje pomalé přidání sacharózy a asi 15
- 10 minutové míchání, nebo míchání, dokud se částice sacharózy nestanou nerozeznatelnými. Je možné přidat barviva, jako výše uvedenou červeň FDC 40, a směs se pak míchá až do jejich úplného rozptýlení.
Následuje přidání kašovité směsi z první části, viz výše, a pomalé míchání po asi 15 minut. Pak jsou přidány benzoát sodný, dvojsodná sůl EDTA, kyselina citrónová a příchuť, přičemž po každém přídavku je směs míchána 5 minut. Kyselina fosforečná je přidávána za míchání, dokud prostředek nedosáhne hodnoty pH mezi 3,0 a 3,5. Výsledný prostředek by měl být doplněn vodou a míchán až do zisku homogenity.
Příklad 2
Jiný příklad orálně podávaného kapalného prostředku, využívajícího S(+) 1,8-díethy I-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-octovou kyselinu, eutomer etodolaku, má následující složení:
procenta přísada (hm./objem) g/15 I
xantanová guma | 0,15 | 22,5 |
mikrokrystalická celulóza | 0,75 | 112,5 |
benzoát sodný, nehořlavý | 0,25 | 37,5 |
kys. citrónová, hydratovaná (US lékopis) | 0,95 | 142,5 |
sacharóza, nehořlavá | 50,00 | 7500,0 |
glycerin (US lékopis) | 10,00 | 1500,0 |
roztok sorbitu (US lékopis) | 10,00 | 1500,0 |
etodolak, eutomer | 2,00 | 300,0 |
sodná karboxymethylcelulóza (US lék.) | 0,10 | 15,0 |
polysorbát 80, nehořlavý | 0,30 | 45,0 |
červeň FDC 40 | 0,15 | 2,25 |
sodná sul EDTA (US lékopis) | 0,05 | 7,5 |
- 11 olej umělé citrusové esence kyselina chlorovodíková vyčištěná voda (US lékopis)
0,16
24,0 dle potřeby do pH 2,5 - 3,5 do 100 ml do 15000 ml
Tento prostředek může být připraven odměřením roztoku sorbitu a glycerinu do uzavřeného tanku, doplněného míchadlem. Poté je do roztoku nasypána karboxymethycelulóza a míchána 10 minut, anebo dokud nejsou všechny částice zcela provlhčené. Pak se směs zahřívá přibližně na 70°C a míchá se, dokud není guma zcela hydratovaná, s následným ochlazením směsi na 45eC a přidáním polysorbátu 80. Míchání pokračuje do ochlazení směsi na 30°C. Do směsi je pomalu nasypán eutomer etodolaku a míchání pokračuje 15 minut k vytvoření, jak je zmiňováno níže kašovité směsi etodolaku.
Druhý roztok, který lze označit jako roztok xanthanové gumy, se nejprve připravuje ve formě 1% vodného roztoku xanthanové gumy (hmotn. %). Xanthanové guma by měla být do vody přidávána pomalu a promíchávána za vysokého střihu přibližně 25 minut. Do oddělené mixovací nádoby, doplněné vrtulovým mixerem, se vloží takové množství vody, které odpovídá asi 30 až 40 hmotnostním % z objemu celkové vsádky (4500 až 6000 ml). Pak je do vody nasypána mikrokrystaíická celulóza a míchána při středním střihu asi 30 minut do úplného rozptýlení celulózy. Požadované množství roztoku xanthanové gumy se přidá k roztoku mikrokrystalické celulózy a míchá se 15 minut nebo až do získání jednotné suspenze.
K druhé Části roztoku je pak pomalu přidána sacharóza a míchána 15 minut nebo až do rozpuštění částic sacharózy. Poté lze přidat barviva. Následně je přidáno požadované množství kašovité směsi etodolaku a 15 minut promícháváno. Pak jsou postupné přidány benzoát sodný, dvojsodná sůl EDTA a kyselina citrónová, přičemž po každém přídavku je směs míchána 5 minut. Kyselina chlorovodíková je * v- 12 přidávána za míchání, dokud prostředek nedosáhne hodnoty pH mezi
2,5 a 3,5. Pak je doplněn zbytek vody a prostředek je míchán až do zisku homogenity.
Příklad 3
Žvýkací tablety s obsahem eutomeru etodolaku
Bude zřejmé, že žvýkací tablety, obsahující eutomer etodolaku a patřící do rozsahu tohoto vynálezu, budou zahrnovat takové žvýkací tabletové prostředky, které jsou v oboru známé jako farmaceuticky a organolepticky přijatelné. Takové prostředky budou zahrnovat ty, které mají (a) eutomer etodolaku ve zde popsaných dávkových množstvích; (b) asi od 5 mg do 400 mg a lépe asi od 10 mg do 200 mg pevné okyselující složky, jako jsou zde popsané složky potravinářských kyselin; a (c) asi od 50 mg do 5 g a lépe asi od 100 mg do 1 g farmaceuticky a organolepticky přijatelné pomocné látky, jako jsou dextráty, maltodextriny, laktóza, modifikované potravinářské škroby, stearát hlinitý, základ žvýkací gumy a lisovatelné potravinářské cukry, stejně jako další materály, vhodné jako plniva a nosičové činidla. Volitelně mohou tyto prostředky na bázi žvýkacích tablet obsahovat nejvýše asi 100 mg farmaceuticky přijatelných kluzných či lubrikačních látek. Příklad takových žvýkacích tablet je uveden níže:
přísady_tableta množství pro 1000 tablet eutomer etodolaku 200 mg 0,200 kg kyselina citrónová (US lékopis) 0,020 kg manit (US lékopis) 0,532 kg polyethylenglykol, 8000, nehořlavý, práškovitý
0,144 kg
- 13 mátová příchuť, Aromalok, 180235, Fritzsche stearát hlinitý (US lékopis) teoretická hmotnost tablety
0,00480 kg
0,00580 kg
916,6 mg
Postup výroby žvýkacích tablet s eutomerem etodolaku
Upozorněni: veškeré operace musejí být prováděny při relativní vlhkosti nepřesahující 30 % a při teplotě, nepřesahující 27°C (80°F).
Žvýkaci tablety tohoto prostředku mohou být připraveny míšením eutomeru etodolaku, sorbitu, kyseliny citrónové, polyethylenglykolu 9000 a mátové příchutě v mixeru po dobu 10 minut s následným protlačením této nově vytvořené směsi mlýnkem, využívajícím síto o otvoru 1,41 mm (# 14) střední rychlost a předsunuté nože. Pak je ke směsi přidán stearát hlinitý a promícháván asi 1 minutu. Tato promísená směs pak může být lisována do tablet o správné hmotnosti za použití ploché, okrouhlé razící formy se zkosenými rohy o průměru 15,88 mm (5/8) a nastaveného razidla.
Organolepticky přijatelné prostředky s obsahem eutomeru etodolaku podle tohoto vynálezu zahrnují také effervescentní či pěnivé prostředky. Takové prostředky zahrnují jakékoli farmaceutické směsi, používající eutomer etodolaku v effervescentních prostředcích a zvláště ty, které obsahují effervecsentní nebo pěnivou kombinaci organolepticky přijatelné kyseliny, jako potravinářské kyseliny, a uhličitanu. K farmaceuticky přijatelným kyselinám, použitelným v takových prostředcích, patří, ne však výlučně, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina asparagová, kyselina erythorbová, kyselina giutamová a kyselina jantarová. Jako Část kyselé složky lze použít,
- 14 pokud je to žádoucí, také glycin, ale větší přednost se dává tomu, aby glycin nepředstavoval většinu kyselé složky. Největší přednost se dává tomu, aby kyselá složka těchto effervescentních prostředku převyšovala složku uhličitanu a vytvářely tak effervescentní roztok o pH nižším než 7 a lépe nižším než 6.
Uhličitany mohou zahrnovat jakýkoli effervescentně působící nebo pěnící uhličitan, který je farmaceuticky a organolepticky přijatelný, včetně, ne však výhradně, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, sodného, vápenatého, amonného, hořečnatého a podobně. Je zřejmé, že kyselé a uhličité složky těchto prostředků mohou zahrnovat jednu nebo více z přijatelných kyselin či jeden nebo více z přijatelných uhličitanů.
V širším smyslu zahrnují effervescentní nebo pěnivé prostředky podle tohoto vynálezu aktivní eutomer etodolaku a jakékoli aktivní množství kyselých a uhličitých složek. Podíly těchto tří složek s výhodou zahrnují: (a) požadované množství eutomeru etodolaku, (b) přibližně 0,1 až 50 hmotnostních % kyselé složky a (c) přibližně 0,1 až 50 hmotn. % uhličité složky.
Jedna dávka tohoto léčiva může například zahrnovat (a) 10-1000 mg eutomeru etodolaku, (b) 0,5-8 g kyseliny citrónové, nebo odpovídající množství jedné nebo více ze zde popsaných přijatelných kyselin a (c) 0,5-8 g hydrogenuhličitanu sodného, nebo odpovídající množství jednoho nebo více ze zde popsaných přijatelných uhličitanů. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že složky těchto prostředků se mohou lišit v závislosti na požadované dávce léčiva, požadovaném množství effervescentního účinku nebo pěnění, kterého má být dosaženo, stejně jako v závislosti na pH tekutiny, do které bude prostředek přidáván.
- 15 Je rovněž zřejmé, že kromě těchto tří složek mohou effervescentní nebo pěnivé prostředky podle vynálezu zahrnovat jakékoli farmaceuticky a organolepticky přijatelné složky, zahrnující, ne však výhradně, plniva, dochucovací činidla, barviva, sladidla, pojivá, farmaceuticky přijatelná činidla k posílení vůně, parfémy a podobně. Takové prostředky mohou rovněž zahrnovat další farmaceuticky aktivní činidla, jako analgetická, antihistaminická, antacidní, protiplynová činidla apod. Příklady effervescentních či pěnivých prostředků v rozsahu tohoto vynálezu zahrnují následující:
Effervescentní prášky, obsahující eutomer etodolaku
Vsádky (šarže) o obsahu 100 dávek effervescentního nebo pěnivého prášku podle tohoto vynálezu mohou být připraveny smísením kterékoli z následujících kombinací, a to i s dalšími složkami nebo bez nich:
Příklad 4 a)
b)
c)
Příklad 5 a)
b)
c)
d)
e)
f)
Příklad 6 a)
b)
c)
d)
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku
110 g kyseliny vinné
100 g hydrogenuhličitanu sodného
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku řO g kyseliny jablečné
150 g kyseliny fumarové
100 g uhličitanu vápenatého
180 g uhličitanu hořečnatého
100 g fruktózy
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku 250 g kyseliny citrónové 125 g uhličitanu draselného 100 g uhličitanu amonného
- 16 Příklad 7 a)
b)
c)
d)
e) O
g)
h)
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku g kyseliny citrónové g hydrogenuhličitanu sodného g sacharózy g sorbitu g mannitu g hydroxypropylcelulózy g karboxymethyicelulózy
Příklad 8
Effervescentní tablety s obsahem eutomeru etodolaku
K výrobě 200 mg effervescentních tablet (500 kusů):
položka | složka | množství | na tabletu |
1 | eutomer etodolaku, mikromletý | 100 g | 200 mg |
2 | hydrogenuhličitan sodný | 386 g | |
3 | kyselina vinná | 164 g | |
4 | kyselina citrónová | 250 g | |
5 | polyethylenglykol 6000 | 100 g | |
teoretická hmotnost tablety | 2g |
Výrobní postup
Upozornění: Po kroku č. 1 musejí být veškeré operace prováděny při relativní vlhkosti nepřesahující 30 % a při teplotě, nepřesahující λ a λ
Z/ Ό.
1. Sušit položky 1, 2, 3, a 4 při teplotě 80°C až 105°C po dobu 1 až 4 hodin.
- 17 2. Smísit položky 1, 2, 3 a 4 k vytvoření homogenního prášku (pudru).
3. Protlačit směs z kroku Č. 2 sítem o velikosti ok 0, 250 mm (60 mesh).
4. Protlačit položku 5 sítem o velikosti ok 0, 250 mm (60 mesh).
5. Přidat protlačenou položku 5 ke směsi z č. 3 a mísit právě do jejího rozdělení ve směsi.
6. Lisovat za použití ploché razící formy se zkosenými rohy o průměru 15, 88 mm (5/8) a razidla tablety o hmotnosti 2 g.
Pokyny pro užívání;
Vložte požadovanou dávku, 200 mg na tabletu, do tekutiny, přibližně 90 ml (3 fluid ounces) vody, a vyčkejte úplného rozpadu tablety.
Příklad 9
Effervescentní granule s eutomerem etodolaku
K výrobě 500 sáčků či balení effervescentních granulí se použijí složky z příkladu 8, pouze složka Č. 5 se nahradí suchou pomerančou příchutí v prášku (od firmy Virginia Dare, Brooklyn, NY 11232) a krok č. 6 se nahradí dvěma následujícími kroky:
krok č. 6: umístit prášek, získaný postupem v kroku 5, do věže s fluidním ložem a jakmile je prášek suspendován ve vzduchu, mlžit dostatečně vodou k vytvoření granulí, dosahujících velikosti 1,68 mm (10 mesh).
krok č. 7: zvýšit přívod tepla k vysušení granulí a přemístit je do prostředí s relativní vlhkostí nižší než 25 % k zabalení do hermetických balení po 2,0 g.
- 18 Tyto effervescentní granule mohou být podávány perorálně po pouhém přidání požadovaného množství balíčků granulí do vody a vyčkání, dokud se všechny granule nerozpustí.
Rychle rozpadavé pevné dávkovači formy
Jinou formou, ve které mohou být užívány organolepticky přijatelné prostředky podle tohoto vynálezu, jsou rychle se rozpouštějící nebo rozpadající dávkované prostředky, jako ty, popsané v US patentu č. 4 371 516, jehož obsah je zde uveden jako citace. Tyto dávkové formy jsou s výhodou rozpustnými pevnými formami, které jsou určeny k rozkladu během několika sekund při styku s tekutinami, jako jsou voda nebo sliny v ústech příjemce. Tyto prostředky se s výhodou rozpadají během 10 sekund po styku s tekutinami. Jsou zvláště vhodné pro podávání léčiv pediatrickým nebo geriatrickým pacientům, nebo jiným, kteří nemusejí být vnímaví k léčbě a mohou se pokusit vyplivnout léčivo nebo zatajit nerozpadavou formu léku v ústech, dokud se jí nemohou zbavit.
Zatímco postup výroby rychle rozpadavých dávkovačích forem, hodících se pro tento vynález, je podrobně popsán v US patentech č. 4 371 516 (Gregory se spol.) a 4 305 502 (Gregory se spol.) následující příklady ukazují výrobu rychle rozpadavých dávkovačích forem, obsahujících upřednostňované dávkové rozmezí eutomeru etodolaku.
Příklad 10 jednotlivých, rychle rozpadavých dávek s obsahem 50 mg eutomeru etodolaku může být připraveno následujícím způsobem;
a) Roztok hydrolyzované želatiny je připraven rozpuštěním 30,0 g želatiny BP za zahřívání a stálého míchání v 1000 ml přečištěné vody.
- 19 Výsledný želatinový roztok je poté 1 hodinu autoklávován při 121 °C a tlaku 15 p.s.i. (0,855 MPa). Poté je roztok želatiny nechán vychladnout na laboratorní teplotu.
b) Hliníková forma, obsahující 75 válcovitých prohlubní, z nichž každá má průměr asi 0,5 cm a hloubku 1 cm, je vychlazena na přibližně -192°C v kapalném dusíku, vlitém do nerezové nádoby. 100 g eutomeru etodolaku, 20 g kyseliny benzoové, 0,25 g barviva F.D.C. žluť č. 5 a 0,5 g pomerančové příchutě fy Norda, vysušené rozprašováním, se smísí s roztokem želatiny a nepřetržitě míchá, zatímco je do každé prohlubně nanášeno 0,5 ml směsi hypodermní injekční stříkačkou. Obsah prohlubně je ponechán zmrznout. Poté je forma umístěna při laboratorní teplotě do vakua 44,40 Pa (0,3 mm Hg) a tam je ponechána přes noc. Lyofilizované prostředky, každý s obsahem 50 mg eutomeru etodolaku, jsou pak vyjmuty z formy a skladovány ve vzduchotěsných podmínkách. Každý prostředek se bude při perorálním podání nebo po přidání do tekutiny rozpouštět v průběhu několika sekund.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že výše popsané techniky lze použít k výrobě rychle rozpadavých dávkovačích forem podle tohoto vynálezu, obsahujících různé individuální dávky eutomeru etodolaku. Takové roztoky mohou rovněž obsahovat různé příchutě, sladidla, barviva a podobně ke zvýšení přitažlivosti pro různé příjemce. Kromě toho mohou být místo hydrolyzované želatiny použity i jiné nosičové materiály. Patří k nim, nikoli výhradně, polysacharidy, jako je hydrolyzovaný dextran, algináty (např. alginát sodný) a dextrin, nebo jejich směsi s každým z nich anebo s jinými nosiči, včetně arabské gumy, polyvinylalkoholu či polyvinylpyrrolidonu.
Při výrobě těchto rychle rozpadavých prostředků se dává přednost tomu, aby byl použitý eutomer etodolaku ve formě mikromletého prášku pro odstranění možnosti vnímat po rozpadu prostředku v ústech
- 20 příjemce pískovitou strukturu. Nejvýhodněji je eutomer etodolaku ve formě mikromletého prášku, obsahujícího částice o velikosti 50 mikrometrů nebo menší. Odborníkům bude zřejmé z povahy jejich vzhledu, že se tyto prostředky budou rozpadat působením vlhkosti, fyzické manipulace nebo nárazu. Je tedy potřeba s těmito prostředky zacházet opatrně a balit je do zásobníků, minimalizujících riziko jejich předčasného rozpadu, jako je balení popsané v US patentu č. 4 305 502.
Následující příklady 11 až 14 uvádějí kombinace eutomeru etodolaku a dalších složek, které lze přidat do 1000 ml roztoku želatiny nebo jiných vhodných nosičových materiálů výše popsaným způsobem.
Příklad 11 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 20 g eutomeru etodolaku
b) 30 g fruktózy
c) 10 g kyseliny benzoové
Příklad 12
100 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 200 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g barviva F.D.C. žluť č. 5
c) 0,5 g pomerančové příchutě fy Norda, vysušené rozprašováním
d) 25 g sacharázv
e) 20 g kyseliny benzoové
Příklad 13
- 21 200 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 400 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g barviva F.D.C. žluť Č. 5
c) 10gfruktózy
d) 15gsacharózy
e) 40 g kyseliny benzoové
Příklad 14
400 mg eutomeru etodolaku na dávku - bez hydrolvzované želatiny
a) 533,33 g eutomeru etodolaku
b) 17 g alginátu sodného
c) 35 g Dextranu
d) 15 g aspartamu
e) destilovaná voda do 1000 ml
f) 50 g kyseliny benzoové
Prostředek podle příkladu 14, neobsahující hydrolysovanou želatinu z předchozích příkladů, může být vyráběn v prohlubních polyvinylchioridové destičky o rozměrech 220 x 330 mm, která obsahuje 150 válcovitých prohlubní, 0,7 cm hlubokých a o průměru asi 1,4 cm, vychlazených pevným oxidem uhličitým (suchým ledem). Prostředek může být vyráběn suspendováním eutomeru etodolaku ve vodě s obsahem alginátu sodného, Dextranu a aspartamu, jak byly uvedeno výše, za pomoci ultrazvukových vibrací (sonikace). Poté je 0,75 ml suspenze naneseno do každé z prohlubní v destičce z PVC, v nichž jsou lyofilizovány k dohotovení rychle rozpadavého pevného prostředku.
- 22 Příklad 15 g eutomeru etodolaku na dávku - bez hydrolyzované želatiny
a) 1 333,33 g eutomeru etodolaku
b) 20 g polyvinylalkoholu
c) 20 g polyvinylpyrrolidonu
d) 30 g sacharózy
e) 0,2 g Tween 80
f) destilovaná voda do 1000 ml
g) 50 g kyseliny benzoové
Jiný příklad rychle rozpadavého pevného prostředku může být vyráběn z výše uvedených složek za pomoci destičky z PVC, vychlazené pevným oxidem uhličitým, jak je popsána v předchozím příkladu. Postup zahrnuje přidání polyvinylalkoholu do asi 500 mt horké destilované vody, která je pak ponechána zchladnout. Poté lze přidat polyvinylpyrrolidon, sacharózu a Tween 80 a směs je míchána k rozpuštění veškerých pevných látek. Následně přidaný eutomer eutodolaku je rozptýlen ultrazvukovými vibracemi (sonikací). Směs se pak doplní destilovanou vodou na konečný objem 1000 ml a 0,75 ml tohoto roztoku pak lze nanést do každé z prohlubní pro lyofilizování na konečný pevný prostředek.
Bukální (lícní) prostředky
Bukální prostředky s obsahem eutomeru etodolaku podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny v krocích a za využití farmaceutických složek, uvedených v US patentu č. 4 764 378 (Keith se spol.), jehož obsah je zde uveden jako citace. Největší přednost se dává tomu, aby tyto bukální prostředky začlenily kyselou složku, jako je mikromletá potravinářská kyselina. Taková potravinářská kyselina může
- 23 představovat od asi 0,1 do 2,0 hmotn. % konečného bukálního prostředku, i když v případě potřeby lze kyseliny přidat i více.
Příklad 16
Prostředky ve formě pastilek či pilulek
Prostředky ve formě pastilek Či pilulek s obsahem eutomeru etodolaku, které lze označovat také jako tabletky, je pro každou dávku rovněž možné připravit metodami známými v oboru. Například pastilky mohou být vyráběny tvarováním do formy a následným vysušením za odpaření zahuštěného sirupu s obsahem eutomeru etodolaku, a pokud je to potřeba, i za přidání zahušťovacích činidel jako arabské nebo tragantové gumy. Tento typ pastilek je často označován jako cukerná pastilka nebo pilulka. Za použiti následujících přísad a postupu lze vyrábět pastilky z cukerné hmoty pro jakoukoli zde popisovanou dávku eutomeru etodolaku. Níže je popsán prostředek pro výrobu pastilek s obsahem 100 mg eutomeru eutodolaku.
přísada_množství sacharóza 6 000 g vinný kámen (kys. vinan draselný) 30,0 g (volitelně) obilný sirup 4 000 g kyselina citrónová (jemně práškovaná přes síto s oky 0,15 mm) 100 mg/4 g eutomer etodolaku 100 mg/4 g
Tyto pastilky mohou být vyráběny přidáním výše uvedených přísad, tj. sacharózy, volitelně vinného kamene (kyselého vinanu draselného) a obilného sirupu, za míchání do zásobního kotlíku a následným povařením k rozpuštění sacharózy a viného kamene. Tyto složky mohou být z tepla odstaveny po dosažení pevného varu, který
- 24 začíná při asi 145°C (290°F) a po ztrátě asi 30 % původního objemu odpařením. Složky jsou míchány až do poklesu teploty na asi 140eC (28O0F). V tomto okamžiku lze do hmoty za míchání přidat eutomer etodolaku a kyselinu citrónovou k vytvoření homogenní disperze (rozptylu). Po zchladnutí vsádky na asi 870C (19O0F) může být směs vyválena na provazec Či válcovitý tvar a rozříznuta na 4 části. Ty pak lze umístit na síťovinu k vychladnutí na teplotu okolí.
Mnohem snadněji mohou být rozpadavé pastilky či pilulky vyrobeny za použití 9 200 g lisovatelného cukru, jako je lisovatelný cukr značky Dipac® (Domino Sugar Co., New York, NY) a výše uvedených množství vinného kamene (volitelně), kyseliny citrónové a eutomeru etodolaku (nebo jiné upřednostňované dávky eutomeru etodolaku). Tyto složky mohou být smíseny do homogenity a slisovány do pastilek požadované velikosti, jako je dříve popsaná 4 g velikost.
Místo lisovatelného cukru může být odpovídající množství sacharózy nabo laktózy důkladně smíseno s vhodným pojivém, jako s asi 525 g alginátu sodného a farmaceuticky vhodnou granulovací tekutinou k vytvoření vlhké hmoty. Ta může být protlačována granulovacím mlýnem a lisována do pastilek o požadované velikosti.
Prostředky pro čištění zubů
Prostředky pro čištění zubů, známé v oboru, mohou obsahovat S(+) etodolak, výhodně se začleněnou přídavnou kyselou složkou, pro použití k prevenci či snížení kostního úbytku a/nebo k povzbuzení opětného růstu kosti, postižené dříve úbytkem. Bude zřejmé, že zde uváděné prostředky pro čištění zubů budou obsahovat jakékoli zubní prostředky, kterých lze používat k léčbě a uchování zubů a ústních tkání. Takové prostředky zahrnují, ne však výlučně, pasty, gely, prášky, granulární prostředky, tekutiny a podobně. Příklad zubní pasty, patřící
- 25 do rozsahu tohoto vynálezu, může být vyráběn pomalým přidáváním nevodných složek, uvedených níže, do vody, s následným běžným promícháním válečkovým mlýnem.
Příklad 17 složka% prostředku
S(+) etodolak 1 křemičitan hořečnato-hlinitý 1 kyselina citrónová 1 fosforečnan vápenatý 46 mentol či jiná příchuť 4 sodná karboxymethylcelulóza 0,5 sodný laurylsulfát 2 voda 44,5
Organolepticky přijatelné prostředky pro čištění zubů, spadající do rozsahu tohoto vynálezu, mohou zahrnovat kterékoli ze známých prostředků, které se vyskytují v zubních přípravcích, s výhodou pak existující nebo přidávanou kyselou složkou. Prostředky tohoto typu ve formě pasty mohou například obsahovat vzhledem ke své hmotnosti 10-50 % abrasivního systému, 0,5-10 % plniv, 10-80 % stabilizátoru vlhkosti, 0,1-1 % sladidla, 0,05-2 % příchutí, 0,001-0,02 % barviv, 1-7,5 % povrchově aktivní látky, 0,1-0,8 % protimikrobiálních konzervačních látek a 0,01-5% okyselujících látek.
Abrasivní složky těchto prostředků mohou zahrnovat difosforečnan vápenatý, hydratovaný oxid křemičitý, nerozpustný fosforečnan sodný, organické polymery, trihydrát aluminy, dihydrát forečnanu vápenatého, bezvodý fosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý. Plniva mohou zahrnovat křemičitý aerogel, pyrogenní oxid křemičitý, křemičité
- 26 usazeniny, karboxymethylcelufózu, karboxyvinylové polymery, xanthanovou gumu a karagen. Používané stabilizátory vlhkosti zahrnují sorbity, glycerin a polyethylenglykoly. Vhodná sladidla zahrnují sacharin, xylit, cyklamát, aspartam a thaumatin. Příchutě mohou být přizpůsobeny podle chuti a přijatelnosti na trhu, zahrnují však mentol, mátu peprnou, libavku, skořici a anýzovou příchuť, stejně jako esenciální oleje. Pro začlenění do těchto zubních prostředků mohou být zvolena jakákoli barviva, schválená FDA. Povrchově aktivní látky mohou zahrnovat laurylsulfát sodný, laurytsarkosinát sodný, pluronové látky, tweeny, kokosový monoglyceridsulfonát sodný, dodecylbenzensulfonát sodný a dioktylsodný sulfosukcinát. Protimikrobiální činidla a konzervační látky, používané v tomto oboru, zahrnují parahydroxybenzoáty, kyselinu sorbovou a benzoovou. Kyselé složky v těchto formách zahrnují potravinářské kyseliny, jak zde byly popsány, včetně kyseliny mléčné, fosforečné a vinné.
Příklad takového prostředku pro čištění zubů může být vytvořen z následujících přísad;
Přiklad 18
přísada | funkce | hmotn. % |
eutomer etodolaku | aktivní složka | 2,0 |
křemičitý xerogel | abrasivum | 14,0 |
křemičitý aerogel | plnivo | 7,5 |
ť* λ *4 L· arhn w 1 r* a 11, ί | Λ1 rt nfrt | 1 n |
(\αι μ μλ j m w i w** i wt | l| II « w | I |
sorbit | stabilizátor vlhkosti | 60,0 |
sacharin sladidlo
0,2
fluorofosforečnan sodný | zdroj fluoridu | 0,76 |
sodný laurylsulfát (29% roztok) | povrchově aktivní látka | 5,0 |
příchuť Tutti Fruitti (Virginta Dare, AK 27) | přichucovací činidlo | 1,0 |
stejné díly ethylparabenu, methylparabenu a propylparabenu | protimikrobiální konzervační látky | 0,4 |
FDC modř č. 1 | barvivo | 1,0 |
kyselina fosforečná | okyselující složka do pH 5,0-5,2 | |
demineralizovaná voda | vehikulum (nosič) | do 100 % |
Prostředky ve formě žvýkací gumy
Jiným organoiepticky přijatelným prostředkem v rozsahu tohoto vynálezu jsou přípravky ve formě žvýkací gumy. Bude zřejmé, že tyto typy prostředků mohou být vytvářeny začleněním eutomeru etodolaku, nejlépe spolu s vhodnou okyselující složkou, do kteréhokoli organoiepticky vyhovujícího základu žvýkacích gum. Příklad prostředku ve formě žvýkací gumy podle vynálezu může být vytvořen ze složek, uvedených níže v Příkladu 19.
Příklad 19
přísada | funkce v prostř. | množ./3a iednot. | mn./3 ka vsádku |
eutomer etodolaku (mikromletý) | aktivní složka | 0,010 g | 10 g |
zapotová mléčná šťáva | zá klad gumy | 1,000 g | 1000 g |
glycerolový ester hydrogenované kalafuny | základ gumy | 0,200 g | 200 g |
sacharóza (jemně práškovaná) | sladidlo | 1,600 g | 1600 g |
- 28 toluánský balzám okyselující složka 0,187 g 187 g skořicový olej příchuť 0,003 g 3 g
Výše uvedené složky mohou být spojeny do prostředků ve formě žvýkacích gum rozehřátím přísad gumového základu do změklého stavu a následným přidáním okyselujícího činidla, sladidla, eutomeru etodolaku a příchutě v oddělených krocích za hnětení k vytvoření homogenní směsi po každém takovém kroku. Konečný homogenní prostředek ve formě žvýkací gumy pak může být vyválen na kalibrovacím zařízení a krájen na 3 g kousky za použití jemně práškované sacharózy k usnadnění manipulace. Následuje obvyklé balení jednotlivých kousků i hotových prostředků. Je zřejmé, že v rozsahu vynálezu lze použít i jiné prostředky ve formě žvýkací gumy a složky výše popsaného prostředku mohou být nahrazeny odpovídajícím množstvím jiných funkčních složek, včetně těch, které jejichž použití je zde popsáno v jiných prostředcích.
Veterinární prostředky
Je zřejmé, že použití organolepticky přijatelných prostředků je důležité i ve veterinární praxi. Platí to pro jakékoli savce, jimž mohou veterinární specialisté doporučit použití léčiva typu NSAID, a zejména to platí v případě v domácnosti chovaných zvířat, jako jsou psi a kočky, jejichž majitelé a chovatelé ocení poměrně snadné podání hotově přijímaných perorálně dávkovaných prostředků, na rozdíl od takových, které je nutné podávat pomocí technik, které zvíře omezují.
Veternární prostředky podie tohoto vynáiezu zahrnují kteroukoli z pevných nebo kapalných dříve uvedených dávkovačích forem, které lze rovněž podávat zvířatům. Tyto prostředky mohou být začleněny do zvířecí potravy či nápoje, nebo mohou být podávány jako oddělená
- 29 farmaceutická entita. Pokud se podávají odděleně, doporučuje se, aby prostředek obsahoval přísadu, nejlépe chuťovou přísadu, která je pro dané zvíře obvykle přitažlivá. Například u koček a psů mohou být jako složka základní příchutě použity jaterní výtažek, výtažek z mořských živočichů, výtažek z drůbeže, sušená játra, sojová mouka, cukr, olej z tresčích jater, moučka ze sojových bobů, rybí moučka, kostní moučka, kvasnice, moučka z obilných klíčků nebo jiné známé potravinářské základy či jejich kombinace. Takové přísady mohou být použity jako přichucovací činidla v dříve uvedených prostředcích nebo je lze použít jako plniva namísto jiných zde popsaných látek. Bude zřejmé, že procentní množství přísad v perorálních prostředcích podle tohoto vynálezu určených pro zvířata, bude ve velké míře určeno velikostí zvířete a velikostí požadovaného prostředku. Například poměrně malé žvýkatelné tablety se mohou skládat ze smísené a slisované kombinace následujících složek:
Příklad 20 přísada_hmotnostní %
eutomer etodolaku | 60 |
složka chuťového základu | 15-25 |
mikrokrystalická celulóza | 10-20 |
Povidon K29-32 | 2-6 |
stearát hlinitý | 1-2 |
kyselina mléčná | 0,1-2,0 |
K vytvoření objemnějšího pevného prostředku s obsahem požadované dávky eutomeru etodolaku může být množství složky náležité zvýšeno, jako je tomu u následujícího prostředku:
Přiklad 21
přísada | hmotnostní % | |
eutomer etodolaku | 15 | * |
složka chuťového základu | 35-45 | |
fosforečnan vápenatý (dibasický) | 15-25 | a |
mikrokrystalická celulóza | 15-25 | |
Povidon K29-32 | 2-6 | |
stearát hlinitý | 1-2 |
Nejvýhodnější by bylo, aby tyto prostředky rovněž obsahovaly kyselou složku, jako je potravinářská kyselina ve formě pevné látky. Potravinářská kyselina, jako je např. citrónová nebo jablečná kyselina, může představovat 1-5% hmotnosti prostředku, nicméně množství kyselé složky může být v případě potřeby zvýšeno. Jiným žvýkatelným pevným prostředkem, který se může hodit pro podávání zvířatům, je následující prostředek:
Příklad 22 přísada_mq/tabletu
eutomer etodolaku | 5 - 500 |
syrovátka (sladká, vysušená) | 2000 |
lyofilízovaná játra | 210 |
vysušené kvasnice | 50 |
stearát hlinitý, nehořlavý | 50 |
kyselina citrónová | 30 |
Příklad 23
Jiný prostředek ve formě žvýkatelných tablet pro použití u zvířat chovaných v domácnostech může být vyráběn z následujících složek dále uvedeným způsobem, i když tento příklad uvádí výrobu 200 mg
- 31 tablet, obsahujících eutomer etodolaku, je zřejmé, že do tohoto typu prostředku může být upravena jakákol požadovaná dávka.
přísada_množstvi/tabletu množstvi/vsádku 1000 tablet
eutomer etodolaku | 200 mg | 200g |
glykolát sodného škrobu (nehořlavý, SSG) | 600 mg | 600 g |
rozpraš, sušená laktóza (dle US lékopisu) | 4441 mg | 441 g |
lyofilizovaná játra | 252 mg | 252 g |
vysušené kvasnice | 62 mg | 62 g |
stearát hlinitý | 45 mg | 45 g |
kyselina fumarová | 100 mg | 100 g |
Žvýkatelné tablety tohoto prostředku mohou být vyráběny míšením eutomeru etodolaku, glykolátu sodného škrobu, rozprašováním vysušené laktózy, kyseliny fumarové, lyofilizovaných jater a vysušených kvasnic ve vhodném mixeru až do homogenity. Pak se za míchání do homogenity přidají 2/3 množství stearátu hlinitého k části, představující např. 10 %, výše popsané směsi přísad. Následně se přidá zbývající část směsi přísad za dostatečného míchání k rovnoměrnému rozptýlení směsi se stearátem hlinitým. Promísená směs pak může být jako středně tvrdá kalibrována v rotačním granulátoru za použití clony průměru 1,68 mm. Zbytek stearátu hlinitého může být nakonec za míchání přidán ke granulované směsi. Konečné tablety této směsi mohou být lisovány do tabletové formy, např. za použití lisovací formy s plochou stranou o průměru asi 27 mm (1’/,e palce) při tvrdosti od 12 do 15 SCU. Tablety tohoto typu mohou být podávány buď celé, nebo nalámané na menší díly pro podání menší dávky.
- 32 Na základě zde uvedeného zjištění budou odborníci schopni použít S(+)etodolak k vytvoření mnoha organolepticky přijatelných perorálních prostředků, spadajících do rozsahu vynálezu.
Zastupuje:
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje S(+)1,8-díethy 1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]índol-1 -octovou kyselinu a kyselou složku.
- 2. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselá složka zahrnuje kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu adipovou, kyselinu askorbovou, kyselinu asparagovou, erythorbovou kyselinu, glutamovou kyselinu a kyselinu jantarovou, nebo jejich směsi.
- 3. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje organolepticky přijatelný farmaceutický nosič.
- 4. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v práškovitém nebo granulárním přípravku.
- 5. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v kapalném přípravku.
- 6. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v přípravku žvýkatelné tablety.- 34
- 7. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v effervescentním přípravku.»
- 8. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v přípravku ve formě pastilek.
- 9. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v rychle rozpadavém pevném dávkovacím přípravku.
- 10. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje žvýkatelný veterinární přípravek.
- 11. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje prostředek ve formě žvýkací gumy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17195P | 1995-06-13 | 1995-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ170296A3 true CZ170296A3 (en) | 1997-04-16 |
Family
ID=21690247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ961702A CZ170296A3 (en) | 1995-06-13 | 1996-06-11 | Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5958445A (cs) |
EP (1) | EP0748628A3 (cs) |
JP (1) | JPH093071A (cs) |
KR (1) | KR970000228A (cs) |
CN (1) | CN1152434A (cs) |
AR (1) | AR003435A1 (cs) |
AU (1) | AU711853B2 (cs) |
BR (1) | BR9602758A (cs) |
CA (1) | CA2178686A1 (cs) |
CO (1) | CO4700456A1 (cs) |
CZ (1) | CZ170296A3 (cs) |
EA (1) | EA000047B1 (cs) |
EE (1) | EE9600067A (cs) |
HU (1) | HUP9601635A3 (cs) |
IL (1) | IL118636A (cs) |
IN (1) | IN182040B (cs) |
MA (1) | MA23907A1 (cs) |
NO (1) | NO962491L (cs) |
NZ (1) | NZ286791A (cs) |
PE (1) | PE10898A1 (cs) |
PL (1) | PL314732A1 (cs) |
SG (1) | SG46737A1 (cs) |
SK (1) | SK74396A3 (cs) |
SV (1) | SV1996000051A (cs) |
TR (1) | TR199600499A2 (cs) |
ZA (1) | ZA964928B (cs) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2273409T3 (es) | 1997-03-28 | 2007-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Medicamento oral que previene el sabor desagradable y similar. |
CN1227001C (zh) * | 1999-09-10 | 2005-11-16 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 依托度酸的缓释制剂 |
AU7595300A (en) * | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Akzo Nobel N.V. | Method of treating cognitive dysfunction syndrome in dogs and chewable tablet for dogs |
KR100416242B1 (ko) * | 1999-12-22 | 2004-01-31 | 주식회사 삼양사 | 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법 |
DK1260215T3 (da) | 2000-03-01 | 2009-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Hurtig disintegrerende tablet indeholdende polyvinylalkohol |
US6514537B1 (en) | 2000-06-02 | 2003-02-04 | Cumberland Swan Holdings, Inc. | Magnesium citrate solution |
ATE329583T1 (de) * | 2000-08-18 | 2006-07-15 | Pharmacia Corp | Schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend valdecoxib |
CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
CZ20032568A3 (cs) * | 2001-02-27 | 2004-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rychle rozpustné tablety enzymového inhibitoru cyklooxygenázy-2 |
KR20040044990A (ko) * | 2001-09-26 | 2004-05-31 | 파마시아 코포레이션 | 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물 |
AU2002357506A1 (en) * | 2001-12-25 | 2003-07-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acid-containing preparations |
US20040151759A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-08-05 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
US20040037869A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
TWI366442B (en) | 2003-07-30 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Palatable ductile chewable veterinary composition |
GB0320854D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Arrow No 7 Ltd | Buccal drug delivery |
ES2372959T3 (es) * | 2004-01-29 | 2012-01-30 | Medrx Co., Ltd. | Analgésico anti-inflamatorio para uso externo. |
WO2005105102A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Equitech Corporation | Improved nsaid composition |
BRPI0602825A2 (pt) * | 2006-06-23 | 2012-04-24 | Rhodia Br Ltda | formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente |
US20090258823A1 (en) * | 2006-12-08 | 2009-10-15 | George Caroline L S | Composition and methods for the prevention and treatment of gastrointestinal infections |
CZ308507B6 (cs) | 2012-02-06 | 2020-10-07 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parazitické orální veterinární kompozice obsahující systémově působící aktivní činidla, způsoby a jejich použití |
RU2765231C2 (ru) | 2012-04-04 | 2022-01-26 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Мягкие жевательные фармацевтические продукты |
WO2013169218A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions of s-etodolac |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2260148A (en) * | 1939-06-19 | 1941-10-21 | Frank H Fleer Corp | Chewing gum material |
GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
US3939178A (en) * | 1971-06-01 | 1976-02-17 | American Home Products Corporation | Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
US4265847A (en) * | 1978-03-30 | 1981-05-05 | Kirby Pharmaceuticals Ltd | Tabletting process |
US4520203A (en) * | 1983-08-16 | 1985-05-28 | American Home Products Corporation | Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine |
US4639368A (en) * | 1984-08-23 | 1987-01-27 | Farmacon Research Corporation | Chewing gum containing a medicament and taste maskers |
US4879108A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system for antipyretics |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
ES2055685T3 (es) * | 1986-11-14 | 1994-09-01 | Puetter Medice Chem Pharm | Procedimiento para la obtencion de un medicamento que contiene ibuprofen. |
US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
US4835186A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
US4788220A (en) * | 1987-07-08 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation (Del.) | Pediatric ibuprofen compositions |
US4851444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
IE60311B1 (en) * | 1987-09-24 | 1994-06-29 | American Home Prod | Sustained release etodolac |
US4861797A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
US4851226A (en) * | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
US4835188A (en) * | 1987-12-08 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
US4942039A (en) * | 1989-05-09 | 1990-07-17 | Miles Inc. | Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content |
GB8909793D0 (en) * | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
US5190981A (en) * | 1989-08-17 | 1993-03-02 | Sepracor Inc. | Formulation containing S(+) enantiomer of flurbiprofen or ketoprofen and method of use for oral administration for prevention and treatment of bone loss associated with periodontal disease |
US5380535A (en) * | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
JPH07506817A (ja) * | 1992-03-13 | 1995-07-27 | セプラコア,インコーポレーテッド | 解熱鎮痛方法および光学的に純粋なr‐エトドラックを含有する組成物 |
GB9224021D0 (en) * | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Boots Co Plc | Effervescent compositions |
US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
-
1996
- 1996-06-10 IN IN1078CA1996 patent/IN182040B/en unknown
- 1996-06-10 PE PE1996000447A patent/PE10898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 SK SK743-96A patent/SK74396A3/sk unknown
- 1996-06-10 ZA ZA9604928A patent/ZA964928B/xx unknown
- 1996-06-10 CA CA002178686A patent/CA2178686A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-11 CO CO96030080A patent/CO4700456A1/es unknown
- 1996-06-11 PL PL96314732A patent/PL314732A1/xx unknown
- 1996-06-11 EA EA199600029A patent/EA000047B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-11 NZ NZ286791A patent/NZ286791A/en unknown
- 1996-06-11 CZ CZ961702A patent/CZ170296A3/cs unknown
- 1996-06-11 AU AU55880/96A patent/AU711853B2/en not_active Ceased
- 1996-06-11 EP EP96304321A patent/EP0748628A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-12 CN CN96112008A patent/CN1152434A/zh active Pending
- 1996-06-12 TR TR96/00499A patent/TR199600499A2/xx unknown
- 1996-06-12 NO NO962491A patent/NO962491L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-06-12 KR KR1019960020872A patent/KR970000228A/ko not_active Withdrawn
- 1996-06-12 IL IL11863696A patent/IL118636A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 MA MA24280A patent/MA23907A1/fr unknown
- 1996-06-12 BR BR9602758A patent/BR9602758A/pt active Search and Examination
- 1996-06-12 JP JP8150864A patent/JPH093071A/ja active Pending
- 1996-06-12 EE EE9600067A patent/EE9600067A/xx unknown
- 1996-06-12 SV SV1996000051A patent/SV1996000051A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-12 AR ARP960103120A patent/AR003435A1/es unknown
- 1996-06-12 SG SG1996010058A patent/SG46737A1/en unknown
- 1996-06-13 HU HU9601635A patent/HUP9601635A3/hu unknown
-
1998
- 1998-01-14 US US09/006,980 patent/US5958445A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE9600067A (et) | 1996-12-16 |
IN182040B (cs) | 1998-12-12 |
IL118636A0 (en) | 1996-10-16 |
AU5588096A (en) | 1997-01-02 |
IL118636A (en) | 2000-02-17 |
HUP9601635A3 (en) | 2000-06-28 |
ZA964928B (en) | 1997-12-10 |
PE10898A1 (es) | 1998-03-20 |
MA23907A1 (fr) | 1996-12-31 |
SG46737A1 (en) | 1998-02-20 |
CO4700456A1 (es) | 1998-12-29 |
CN1152434A (zh) | 1997-06-25 |
EA199600029A2 (ru) | 1996-12-30 |
NZ286791A (en) | 1998-01-26 |
CA2178686A1 (en) | 1996-12-14 |
SV1996000051A (es) | 1997-02-17 |
EA000047B1 (ru) | 1998-04-30 |
AR003435A1 (es) | 1998-08-05 |
BR9602758A (pt) | 1998-04-22 |
PL314732A1 (en) | 1996-12-23 |
HU9601635D0 (en) | 1996-08-28 |
EA199600029A3 (ru) | 1997-03-31 |
TR199600499A2 (tr) | 1996-12-21 |
NO962491D0 (no) | 1996-06-12 |
EP0748628A3 (en) | 1997-04-23 |
EP0748628A2 (en) | 1996-12-18 |
SK74396A3 (en) | 1997-04-09 |
AU711853B2 (en) | 1999-10-21 |
JPH093071A (ja) | 1997-01-07 |
US5958445A (en) | 1999-09-28 |
KR970000228A (ko) | 1997-01-21 |
HUP9601635A2 (en) | 1997-04-28 |
NO962491L (no) | 1996-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ170296A3 (en) | Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration | |
US5780046A (en) | Oral formulations of S(+)-ibuprofen | |
EP1001748B1 (en) | A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets | |
US6027746A (en) | Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates | |
US5597844A (en) | Cimetidine granules coated with a partially hydrogenated vegetable oil | |
RU2184570C2 (ru) | Препараты для орального введения | |
RU2493831C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
US5312626A (en) | Lozenge or chewable tablet | |
US20040071772A1 (en) | Preparations quickly disintegrating in oral cavity | |
KR101203186B1 (ko) | 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
JPH0818974B2 (ja) | 薬用吸着質及びその製法 | |
US20030104066A1 (en) | Easy-to-take granules | |
KR20030094272A (ko) | 구강내 급속 붕괴성 정제 | |
CN1315483C (zh) | 组合物内在或相关的改进 | |
US5670170A (en) | Pharamaceutical formulation | |
EP0415326B1 (en) | Composition for foaming preparation | |
JP3230002B2 (ja) | 薬学的処方物 | |
EP2481395A1 (en) | Sachet, effervescent tablet and dry syrup of otilonium | |
WO1995020954A1 (en) | Tablets containing thyroid hormones | |
EP2491920A1 (en) | Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin | |
HK1009940A (en) | Oral formulations of s(+)-etodolac | |
HK1010096A (en) | Oral formulations of s( +) -ibuprofen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |