CZ170296A3 - Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration - Google Patents

Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration Download PDF

Info

Publication number
CZ170296A3
CZ170296A3 CZ961702A CZ170296A CZ170296A3 CZ 170296 A3 CZ170296 A3 CZ 170296A3 CZ 961702 A CZ961702 A CZ 961702A CZ 170296 A CZ170296 A CZ 170296A CZ 170296 A3 CZ170296 A3 CZ 170296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
etodolac
acid
eutomer
acceptable pharmaceutical
organoleptically acceptable
Prior art date
Application number
CZ961702A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie George Humber
Gerald Louis Reuter
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of CZ170296A3 publication Critical patent/CZ170296A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení přadkládá organolepticky přijatelné prostředky s obsahem S(+) 1,8-diethyl-l, 3, 4, s 9-tetrahydropyrano j 3,4-b | lindol-1 -octové kyseliny, a s výhodou i s kyselou složkou, známé rovněž jako kyselina S(+)etodolová * nebo S(+) etodolak.
CZ 1702-96 A3 —
o
COt
o
CO'
Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek prďTnFrdrStní podání
Oblast techniky
Vynález se týká nových prostředků s obsahem etodolaku, známého rovněž jako etodolová kyselina. Konkrétněji se vynález týká organolepticky přijatelných prostředků pro perorální podávání, používajících S(+)-etodolak. Pro účely tohoto popisu jsou organolepticky přijatelnými sloučeninami, materiály a prostředky takové z nich, které mohou přijít do styku s chuťovými receptory v ústech příjemce a které jsou obecně přijatelné pro příjemcovy smysly, zejména chuť. Přesněji jsou organolepticky přijatelné prostředky podle tohoto vynálezu takové, ve kterých nemá složka S(+)-etodolaku nepříjemnou, hořkou chuť, normálně spojovanou s racemickou směsí etodolaku.
Dosavadní stav techniky
Etodolak je nesteroidní protizánětiivé léčivo (NSAID), vykazující na zvířecím modelu protizánětiivé, analgetické a antipyretické účinky. Podobně jako u ostatních látek typu NSAID, není mechanismus působení etodolaku zcela známý, ale předpokládá se jeho spojení s inhibicí synthesy prostaglandinů. Etodolak je nyní dodáván na trh firmou Wyeth-Ayerst Laboratories ve formě tablet a kapslí Lodine®, v nichž je použita racemická směs etodolaku.
US patent č. 3 939 178 (Demerson a spol.) předkládá a nárokuje některé pyrano[3,4-B]indoly a thiopyrano[3,4-B]indoly, zahrnující (±)1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-B]indol-1 -octovou kyselinu jako přísadu tablet a kapslí Lodine® .
- 2 US patent č. 4 710 511 (Wooley) předkládá způsob použití etodolakových sloučenin k inhibici kloubní ankyiosy (ztuhlosti) pro léčbu arthritíd. US patent č. 4 742 076 uvádí způsob použití takových sloučenin ke snížení krevní hladiny revmatoidního faktoru. US patent č. 4 966 768 (Michelucci a spol.) popisuje formu etodolaku s prodlouženým uvolňováním, mající jako hlavní síožky etodolak, hydroxypropytmethylcelulózu, ethylcelulózu a činidlo, upravující rychlost uvolňování, jako fosforečnan sodný, přičemž hydroxypropylmethylcelulóza vykazuje obsah hydroxypropoxylu v rozsahu asi 7,0 až 8,6 hmotnostních %.
Demerson se spol. uvádí v Journal of Medicinal Chemistry 26 (12), 1778-1780, 1983, že biochemické a farmakologické testy prokázaly, že vlastně veškeré účinky etodolaku přináležejí jeho S(+) enantiomeru.
PCT přihláška WO 93/17680 předkládá metody a prostředky, používající opticky čistý R(-)etodolak pro léčbu bolesti. WO 93/17680 uvádí, že opticky čistý R(-)etodolak podstatně snižuje některé údajné vedlejší účinky, spojené s podáváním racemické směsi etodolaku.
Vzhledem k nepříjemné, hořké chuti, nebyl etodolak, kromě některých forem s povlečením a maskováním chuti, plně využíván v mnoha prostředcích, které by mohly umožnit styk etodolaku s chuťovými pohárky příjemce. Je tedy významné, že tento vynález poskytuje organoiepticky přijatelné prostředky, obsahující jako aktivní složku nepovlečený a nemaskovaný etodolak. Je rovněž významné, že výroba prostředků podle tohoto vynálezu nevyžaduje přídavné kroky povlékání etodolakové složky nebo začlenění přísad, maskujících chuť.
Podstata vynálezu
Etodolak je pyranokarboxylová kyselina, chemicky popsaná jako kyselina (±) 1,8 - diethyl - 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1 -octová,
- 3 mající strukturní vzorec:
a je nyní prodávána jako racemická směs v etodolakových tabletách a kapslích Lodine® firmou Wyeth-Ayerst Laboratories, divisí firmy American Home Products Corporation, P.O. Box 8299, Philadelphie, PA 19101. Etodolak je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), vykazující protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky, které jsou v literatuře dobře doloženy. Může být vyráběn způsoby známými v oboru, jako jsou ty, popsané v US patentu č. 3 939 178 (Demerson a spok), který je zde uváděn jako citace. Také racemáty etodolaku mohou být rozděleny způsoby, které jsou v oboru známé. Například krystalizací diastereomerní soli s (+)-cinchoninem k zisku (+)-etodolaku o přibližně 100% enantiomerní čistotě při celkovém výtěžku 81 %, s možností opětného získání (+)-cinchoninu, jak je popsáno v US patentu č. 4 520 203 (Abraham a spol).
Bylo zjištěno, že dextrarotační, či S(+) forma etodolaku, S(+)
1,8-diethyl-1,3,4t9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-octové kyseliny, která může být rovněž označena jako eutomer etodolaku nebo etodolakový eutomer, neobsahuje nepříjemnou, hořkou chuť racemického etodolaku. Je tedy nyní zřejmé a považováno za patřící do rozsahu tohoto vynálezu, že použití S(+) stereoisomeru etodolaku, v zásadě neobsahujícího jeho R(-) formu a lépe zcela neobsahujícího R(-) formu, umožňuje vytvořit širokou škálu etodolakových prostředků, které jsou farmaceuticky a organolepticky přijatelné pro orální podávání.
- 4 Tato znalost poskytuje odborníkům v oboru nejen možnost vytvořit organolepticky přijatelné etodolakové prostředky, ale umožňuje takovou výrobu bez nutnosti přídavných kroků k potažení Čt zamaskování chuti etodolaku. Technika potahování farmaceutických materiálů není v mnoha případech dokonalá, ponechává část předmětné sloučeniny dostupnou pro chuťové pohárky. Obdobně u prostředků, u nichž zřejmě dojde k rozmělnění, může drtící působení zubů narušit povlékané částice v prostředku za uvolnění části nepříjemné chutnajícího materiálu. Zde předkládané zlepšení je nejen přínosné pro prodejnost a snížení výrobních cen takových prostředků, ale může zlepšit také srozumění příjemce s předepsaným režimem dávkování.
Vzhledem k těmto skutečnostem zahrnuje překládaný vynález organolepticky přijatelné prostředky pro orální podávání, které zahrnují, samotné nebo ve spojení s jinými organolepticky a farmaceuticky přijatelnými složkami, S(+) stereoisomer etodolaku, v zásadě neobsahující jeho R(-) formu a ještě lépe zcela neobsahující R(-) formu. Tyto orálně podávané prostředky zahrnují takové orálně podávané prostředky, jejichž aktivní činidla a další složky mohou být normálně předkládány chuťovým a čichovým receptorům příjemce. Takové prostředky zahrnují organolepticky přijatelné etodolakové kapalné disperze, suspenze, emulze, sirupy, koloidy, sáčky, tablety, včetně tablet k rozkousání, lícní a podjazykové tablety, prášky nebo granulární směsi, effervescentní prostředky, pastilky či pilulky, pasty, pěny, prostředky na Čištění zubů a gely, ale neomezují se na tyto formy. Vzhledem k používání léčiv typu NSAID ve veterinární medicíně, mohou být v rozsahu tohoto vynálezu vyráběny prostředky, které organolepticky vyhovují zvířatům, zvláště pak domácím zvířatům, jako kočkám a psům.
Ve své nejjednodušší formě zahrnuje vynález organolepticky přijatelný etodolakový prostředek, obsahující pouze etodolakový eutomer. Tato sloučenina může být užívána samotná pro úlevu,
- 5 popsanou u etodolaku. Eutomer etodolaku však lze užívat také s vodou, ovocnými džusy, nealkoholickými nápoji, mlékem nebo jinými tekutinami či nápoji, používanými k usnadnění orálního podávání léčiva. Jiný způsob usnadněného podání může zahrnovat podávání eutomeru v jídle, které pak lze konzumovat normálním způsobem. Tyto způsoby podávání spolu s jídlem čt pitím mohou být upřednostňovány množstvím příjemců, zejména dětí.
Přednost se dává tomu, aby prostředky podle vynálezu s obsahem eutomeru etodolaku rovněž obsahovaly kyselou složku v dostatečném množství pro udržení hodnoty pH prostředku nižší než 7, s výhodou pak mezi 2 a 6, K farmaceuticky přijatelným kyselinám pro použití v těchto prostředcích patří, aniž by se však na ně omezovaly, obecně používané potravinářské kyseliny jako kyselina citrónová, vinná, jablečná, fumarová, mléčná, adipová, askorbová, asparagová, erythorbová, glutamová a jantarová.
Prostředky s obsahem etodolakového eutomeru podle předkládaného vynálezu lze používat obdobným způsobem a dávkách, jaké jsou navrženy pro tablety a kapsle Lodine®, které se nyní prodávají. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že etodolak, stejně jako jiná léčiva typu NSAID, může vykazovat případ od případu rozdílnou odpověď. Proto by doporučenou úvodní léčebnou dávkou měla být taková dávka, která bude pravděpodobně účinná u většiny příjemců, s pozdější úpravou dávkování v závislosti na prospěšných a vedlejších účincích, pozorovaných příjemcem.
Podávání etodolaku zdravým dospělým od mladistvých po střední věk prokázalo příznačnou úlevu akutní bolesti, trvající 5 až 6 hodin po jedné dávce etodolaku v množství 400 mg a úlevu trvající 4 až 5 hodin po dávce 200 mg. Prostředky podle vynálezu zahrnují dávky etodolakového eutomeru od tak malých, jako je 10 mg či méně, až po
- 6 tak vysoké, jako je 1000 mg či více. Doporučené dávkování etodolaku by mělo zahrnovat u prostředků podle vynálezu úvodní dávku 200-400 mg, po níž by následovala každých 6 až 8 hodin dávka 50 až 400 mg a lépe 200 až 400 mg. Pro úlevu u příznaků osteoarthritidy může být vyžadována počáteční dávka 800 až 1200 mg/den, podávaná v několika dílčích dávkách. Tyto dílčí dávky mohou činit 400 mg, podávaných třikrát denně nebo dvakrát denně, anebo 300 mg, podávaných čtyřikrát nebo třikrát denně. Stejně jako u jiných léčiv typu NSAID, doporučuje se použití nejnižší dávky a nejdelšího intervalu podávání, které zmírňují příznaky. Doporučená celková denní dávka etodolaku za používání prostředků, popsaných a nárokovaných v tomto vynálezu, Činí 600 až 1200 mg/den, podávaných v dílčích dávkách, jako 400 mg třikrát nebo dvakrát denně, 300 mg čtyřikrát, třikrát nebo dvakrát denně, anebo 200 mg čtyřikrát nebo třikrát denně. Bude zřejmé, že bez ohledu na množství eutodolakového eutomeru, uvedeného v následujících příkladech, mohou být níže popsané prostředky vytvořeny s jakoukoli dávkou dříve popsaného eutodolakového eutomeru.
I když eutomer eutodolaku podle tohoto vynálezu nedodává prostředkům, v nichž je použit, nežádoucí chuť, mohou zde popsané prostředky obsahovat sladidla nebo příchutě k zvýšení celkové vůně, chuti a žádoucnosti prostředku. Taková sladidla mohou zahrnovat, aniž by se na ně omezovala, veškerá farmaceuticky přijatelná sladidla včetně melasy, glycinu, obilného sirupu a cukrů jako řepného cukru, glukózy, fruktózy a cukrářského cukru, sorbitu, sacharinu, sacharózy, sodné soli sacharinu, vápenaté soli sacharinu, aspartamu (dostupného pod zapsanou značkou Nutrasweet® u firmy Nutrasweet company, Deerfield, Illinois), steviosidu, neohesperidyldihydrochalconu, glycyrrhizy, perillaldehydu, xylitu, dextrózy, mannitu a laktózy.
Zde popsané prostředky mohou rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky, plniva, ředicí látky, kluzné (lubrikační) látky,
- 7 desintegrační činidla, suspenzní nebo stabilizační činidla a pojivá k nimž patří, nikoli však výlučně, stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, želatina, kyselina alginová, arabská guma, citrát sodný, komplexní kremičitany, uhličitan vápenatý, glycin, dextrin, sacharoza, sorbit, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, laktóza, kaolin, mannit, chlorid sodný, talek, suchý škrob (např. obilný, bramborový nebo maniokový škrob) a práškový cukr.
V jednoduché formě by prostředky podle vynálezu mohly zahrnovat práškovité nebo granulované dávkové prostředky, obsahující eutomer etodolaku. Eutomer může být například užíván perorátně, sám o sobě, v práškovité nebo granulované formě. Příjemce může vložit takový práškovitý nebo granulovaný prostředek do úst a spláchnout ho zapitím tekutinou nebo požitím pevného jídla. Vzhledem k poměrně malému objemu S(+)etodolaku ve zde popisovaných dávkách, může být výhodnější zahrnout do práškovité nebo granulované dávkovači formy jednu nebo více organolepticky přijatelných práškovitých farmaceutických složek. Mohou to být složky s přídavnými farmaceutickými aktivitami či plniva, sladidla apod., jak zde byla popsána. Bude zřejmé, že touto cestou může být podávána jakákoli dávka eutomeru etodolaku, přičemž objem přídavných složek je omezen pouze množstvím, které bylo shledáno jako přijatelné pro příjemce.
Za použití tohoto S(+) eutomeru etodolaku mohou být vytvářeny a používány také organolepticky přijatelné perorální etodolakové dávkovači formy. Takové kapalné prostředky mohou být vytvářeny s vodným základem (bází).
Perorální tekutiny mohou zahrnovat jakékoli perorální kapalné prostředky, využívající eutomer etodolaku, včetně pouhého začlenění požadované dávky eutomeru etodolaku do běžně konzumovaných množství pití a nápojů, například včetně, ne však výhradně, perlivé či
- 8 neperlivé vody, ovocných Šťáv, kávy, čaje, nealkoholických nápojů a mléka. Vzhledem k poměrně malému objemu, který zaujímá jedna dávka eutomeru etodolaku, muže být výhodné začlenit eutomer do malého, snadno požitelného množství jednoho či více farmaceuticky vytříbených a organolepticky přijatelných materiálů, jako jsou ty, zde popsané.
U jednoho typu upřednostňovaných perorálních tekutin podle tohoto vynálezu zahrnuje vzhledem k objemu celkového prostředku perorální tekutina přibližně 0,8 až 4 hmotnostní % eutodolakového eutomeru, asi 0,1 až 2 hmotn. % činidel pro stabilizaci suspenze, asi 20 až 70 hmotn. % jednoho či více dochucovacích činidel, asi 30 až 70 hmotn. % vody, přičemž prostředek obsahuje farmaceuticky a organolepticky přijatelnou potravinářskou kyselinu, jako je kyselina citrónová či kyselina fosforečná, v množství od 0,1 % do asi 2 % hmotnosti ku objemu. Suspenzní činidlo s výhodou zahrnuje xanthanovou gumu, mikrokrystalickou celulózu, sodnou karboxymethylcelulózu a polysorbát 80. Příklady 1 a 2, viz níže, popisuji, jak mohou být vyráběny dva z takových prostředků.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
přísada procenta (hm./objem) g/15 I
xantanová guma 0,15 22,5
mikrokrystalická celulóza 0,75 112,5
benzoái sodný, nehořlavý Λ OC V , Ί7 w 1 r »
kys. citrónová, monohydrát (US lékopis) 0,95 142,5
sacharóza, nehořlavá 50,00 7500,0
obilný sirup 20,00 3000,0
etodolak, eutomer 2,00 300,0
sodná karboxymethylcelulóza (US lék.) 0,10 15,0
polysorbát 80, nehořlavý 0,30 45,0
červeň FDC 40 0,15 2,25
sodná sůl EDTA (US lékopis) 0,05 7,5
olej umělé citrusové esence 0,16 24,0
kyselina fosforečná dle potřeby do pH 3,0 - 3,5
vyčištěná voda (US lékopis) do 100 ml do 15000 m
První část tohoto perorálního kapalného prostředku může být připravena nejprve vložením roztoku sorbitu a dílů glycerinu do uzavřeného tanku, doplněného míchadlem. Poté je do roztoku nasypána složka karboxymethycelulózy a 10 minut míchána, dokud není zcela provlhčená. Pak se směs zahřívá přibližně na 70°C a míchá se, dokud není guma zcela hydratovaná, s následným ochlazením směsi na 45°C a přidáním složky polysorbátu 80. Míchání pokračuje za ochlazování směsi na 30eC. Do směsi je pomalu nasypán eutomer etodolaku a míchání pokračuje 15 minut.
Druhá část je potom vytvořena vložením požadovaného množství vody do zásobníku, doplněného vrtulovým mixerem, a pomalým přidáním a hydratací xanthanové gumy za míchání při vysokém střihu po dobu přibližně 25 minut. Poté by mělo následovat vložení takového množství vody, které odpovídá asi 30 % až 40 % objemu celkové vsádky (4500 až 6000 ml) do oddělené mixovací nádoby, doplněné vrtulovým mixerem. Pak může být do vody nasypána mikrokrystalická celulóza a míchána při středním střihu asi 30 minut do úplného rozptýlení celulózy.
Požadované množství roztoku xanthanové gumy, viz výše, se přidá k suspenzi celulózy a míchá asi 15 minut, nebo až do získání jednotné suspenze. Poté následuje pomalé přidání sacharózy a asi 15
- 10 minutové míchání, nebo míchání, dokud se částice sacharózy nestanou nerozeznatelnými. Je možné přidat barviva, jako výše uvedenou červeň FDC 40, a směs se pak míchá až do jejich úplného rozptýlení.
Následuje přidání kašovité směsi z první části, viz výše, a pomalé míchání po asi 15 minut. Pak jsou přidány benzoát sodný, dvojsodná sůl EDTA, kyselina citrónová a příchuť, přičemž po každém přídavku je směs míchána 5 minut. Kyselina fosforečná je přidávána za míchání, dokud prostředek nedosáhne hodnoty pH mezi 3,0 a 3,5. Výsledný prostředek by měl být doplněn vodou a míchán až do zisku homogenity.
Příklad 2
Jiný příklad orálně podávaného kapalného prostředku, využívajícího S(+) 1,8-díethy I-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-octovou kyselinu, eutomer etodolaku, má následující složení:
procenta přísada (hm./objem) g/15 I
xantanová guma 0,15 22,5
mikrokrystalická celulóza 0,75 112,5
benzoát sodný, nehořlavý 0,25 37,5
kys. citrónová, hydratovaná (US lékopis) 0,95 142,5
sacharóza, nehořlavá 50,00 7500,0
glycerin (US lékopis) 10,00 1500,0
roztok sorbitu (US lékopis) 10,00 1500,0
etodolak, eutomer 2,00 300,0
sodná karboxymethylcelulóza (US lék.) 0,10 15,0
polysorbát 80, nehořlavý 0,30 45,0
červeň FDC 40 0,15 2,25
sodná sul EDTA (US lékopis) 0,05 7,5
- 11 olej umělé citrusové esence kyselina chlorovodíková vyčištěná voda (US lékopis)
0,16
24,0 dle potřeby do pH 2,5 - 3,5 do 100 ml do 15000 ml
Tento prostředek může být připraven odměřením roztoku sorbitu a glycerinu do uzavřeného tanku, doplněného míchadlem. Poté je do roztoku nasypána karboxymethycelulóza a míchána 10 minut, anebo dokud nejsou všechny částice zcela provlhčené. Pak se směs zahřívá přibližně na 70°C a míchá se, dokud není guma zcela hydratovaná, s následným ochlazením směsi na 45eC a přidáním polysorbátu 80. Míchání pokračuje do ochlazení směsi na 30°C. Do směsi je pomalu nasypán eutomer etodolaku a míchání pokračuje 15 minut k vytvoření, jak je zmiňováno níže kašovité směsi etodolaku.
Druhý roztok, který lze označit jako roztok xanthanové gumy, se nejprve připravuje ve formě 1% vodného roztoku xanthanové gumy (hmotn. %). Xanthanové guma by měla být do vody přidávána pomalu a promíchávána za vysokého střihu přibližně 25 minut. Do oddělené mixovací nádoby, doplněné vrtulovým mixerem, se vloží takové množství vody, které odpovídá asi 30 až 40 hmotnostním % z objemu celkové vsádky (4500 až 6000 ml). Pak je do vody nasypána mikrokrystaíická celulóza a míchána při středním střihu asi 30 minut do úplného rozptýlení celulózy. Požadované množství roztoku xanthanové gumy se přidá k roztoku mikrokrystalické celulózy a míchá se 15 minut nebo až do získání jednotné suspenze.
K druhé Části roztoku je pak pomalu přidána sacharóza a míchána 15 minut nebo až do rozpuštění částic sacharózy. Poté lze přidat barviva. Následně je přidáno požadované množství kašovité směsi etodolaku a 15 minut promícháváno. Pak jsou postupné přidány benzoát sodný, dvojsodná sůl EDTA a kyselina citrónová, přičemž po každém přídavku je směs míchána 5 minut. Kyselina chlorovodíková je * v- 12 přidávána za míchání, dokud prostředek nedosáhne hodnoty pH mezi
2,5 a 3,5. Pak je doplněn zbytek vody a prostředek je míchán až do zisku homogenity.
Příklad 3
Žvýkací tablety s obsahem eutomeru etodolaku
Bude zřejmé, že žvýkací tablety, obsahující eutomer etodolaku a patřící do rozsahu tohoto vynálezu, budou zahrnovat takové žvýkací tabletové prostředky, které jsou v oboru známé jako farmaceuticky a organolepticky přijatelné. Takové prostředky budou zahrnovat ty, které mají (a) eutomer etodolaku ve zde popsaných dávkových množstvích; (b) asi od 5 mg do 400 mg a lépe asi od 10 mg do 200 mg pevné okyselující složky, jako jsou zde popsané složky potravinářských kyselin; a (c) asi od 50 mg do 5 g a lépe asi od 100 mg do 1 g farmaceuticky a organolepticky přijatelné pomocné látky, jako jsou dextráty, maltodextriny, laktóza, modifikované potravinářské škroby, stearát hlinitý, základ žvýkací gumy a lisovatelné potravinářské cukry, stejně jako další materály, vhodné jako plniva a nosičové činidla. Volitelně mohou tyto prostředky na bázi žvýkacích tablet obsahovat nejvýše asi 100 mg farmaceuticky přijatelných kluzných či lubrikačních látek. Příklad takových žvýkacích tablet je uveden níže:
přísady_tableta množství pro 1000 tablet eutomer etodolaku 200 mg 0,200 kg kyselina citrónová (US lékopis) 0,020 kg manit (US lékopis) 0,532 kg polyethylenglykol, 8000, nehořlavý, práškovitý
0,144 kg
- 13 mátová příchuť, Aromalok, 180235, Fritzsche stearát hlinitý (US lékopis) teoretická hmotnost tablety
0,00480 kg
0,00580 kg
916,6 mg
Postup výroby žvýkacích tablet s eutomerem etodolaku
Upozorněni: veškeré operace musejí být prováděny při relativní vlhkosti nepřesahující 30 % a při teplotě, nepřesahující 27°C (80°F).
Žvýkaci tablety tohoto prostředku mohou být připraveny míšením eutomeru etodolaku, sorbitu, kyseliny citrónové, polyethylenglykolu 9000 a mátové příchutě v mixeru po dobu 10 minut s následným protlačením této nově vytvořené směsi mlýnkem, využívajícím síto o otvoru 1,41 mm (# 14) střední rychlost a předsunuté nože. Pak je ke směsi přidán stearát hlinitý a promícháván asi 1 minutu. Tato promísená směs pak může být lisována do tablet o správné hmotnosti za použití ploché, okrouhlé razící formy se zkosenými rohy o průměru 15,88 mm (5/8) a nastaveného razidla.
Organolepticky přijatelné prostředky s obsahem eutomeru etodolaku podle tohoto vynálezu zahrnují také effervescentní či pěnivé prostředky. Takové prostředky zahrnují jakékoli farmaceutické směsi, používající eutomer etodolaku v effervescentních prostředcích a zvláště ty, které obsahují effervecsentní nebo pěnivou kombinaci organolepticky přijatelné kyseliny, jako potravinářské kyseliny, a uhličitanu. K farmaceuticky přijatelným kyselinám, použitelným v takových prostředcích, patří, ne však výlučně, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina asparagová, kyselina erythorbová, kyselina giutamová a kyselina jantarová. Jako Část kyselé složky lze použít,
- 14 pokud je to žádoucí, také glycin, ale větší přednost se dává tomu, aby glycin nepředstavoval většinu kyselé složky. Největší přednost se dává tomu, aby kyselá složka těchto effervescentních prostředku převyšovala složku uhličitanu a vytvářely tak effervescentní roztok o pH nižším než 7 a lépe nižším než 6.
Uhličitany mohou zahrnovat jakýkoli effervescentně působící nebo pěnící uhličitan, který je farmaceuticky a organolepticky přijatelný, včetně, ne však výhradně, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, sodného, vápenatého, amonného, hořečnatého a podobně. Je zřejmé, že kyselé a uhličité složky těchto prostředků mohou zahrnovat jednu nebo více z přijatelných kyselin či jeden nebo více z přijatelných uhličitanů.
V širším smyslu zahrnují effervescentní nebo pěnivé prostředky podle tohoto vynálezu aktivní eutomer etodolaku a jakékoli aktivní množství kyselých a uhličitých složek. Podíly těchto tří složek s výhodou zahrnují: (a) požadované množství eutomeru etodolaku, (b) přibližně 0,1 až 50 hmotnostních % kyselé složky a (c) přibližně 0,1 až 50 hmotn. % uhličité složky.
Jedna dávka tohoto léčiva může například zahrnovat (a) 10-1000 mg eutomeru etodolaku, (b) 0,5-8 g kyseliny citrónové, nebo odpovídající množství jedné nebo více ze zde popsaných přijatelných kyselin a (c) 0,5-8 g hydrogenuhličitanu sodného, nebo odpovídající množství jednoho nebo více ze zde popsaných přijatelných uhličitanů. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že složky těchto prostředků se mohou lišit v závislosti na požadované dávce léčiva, požadovaném množství effervescentního účinku nebo pěnění, kterého má být dosaženo, stejně jako v závislosti na pH tekutiny, do které bude prostředek přidáván.
- 15 Je rovněž zřejmé, že kromě těchto tří složek mohou effervescentní nebo pěnivé prostředky podle vynálezu zahrnovat jakékoli farmaceuticky a organolepticky přijatelné složky, zahrnující, ne však výhradně, plniva, dochucovací činidla, barviva, sladidla, pojivá, farmaceuticky přijatelná činidla k posílení vůně, parfémy a podobně. Takové prostředky mohou rovněž zahrnovat další farmaceuticky aktivní činidla, jako analgetická, antihistaminická, antacidní, protiplynová činidla apod. Příklady effervescentních či pěnivých prostředků v rozsahu tohoto vynálezu zahrnují následující:
Effervescentní prášky, obsahující eutomer etodolaku
Vsádky (šarže) o obsahu 100 dávek effervescentního nebo pěnivého prášku podle tohoto vynálezu mohou být připraveny smísením kterékoli z následujících kombinací, a to i s dalšími složkami nebo bez nich:
Příklad 4 a)
b)
c)
Příklad 5 a)
b)
c)
d)
e)
f)
Příklad 6 a)
b)
c)
d)
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku
110 g kyseliny vinné
100 g hydrogenuhličitanu sodného
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku řO g kyseliny jablečné
150 g kyseliny fumarové
100 g uhličitanu vápenatého
180 g uhličitanu hořečnatého
100 g fruktózy
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku 250 g kyseliny citrónové 125 g uhličitanu draselného 100 g uhličitanu amonného
- 16 Příklad 7 a)
b)
c)
d)
e) O
g)
h)
1000 až 100 000 mg eutomeru etodolaku g kyseliny citrónové g hydrogenuhličitanu sodného g sacharózy g sorbitu g mannitu g hydroxypropylcelulózy g karboxymethyicelulózy
Příklad 8
Effervescentní tablety s obsahem eutomeru etodolaku
K výrobě 200 mg effervescentních tablet (500 kusů):
položka složka množství na tabletu
1 eutomer etodolaku, mikromletý 100 g 200 mg
2 hydrogenuhličitan sodný 386 g
3 kyselina vinná 164 g
4 kyselina citrónová 250 g
5 polyethylenglykol 6000 100 g
teoretická hmotnost tablety 2g
Výrobní postup
Upozornění: Po kroku č. 1 musejí být veškeré operace prováděny při relativní vlhkosti nepřesahující 30 % a při teplotě, nepřesahující λ a λ
Z/ Ό.
1. Sušit položky 1, 2, 3, a 4 při teplotě 80°C až 105°C po dobu 1 až 4 hodin.
- 17 2. Smísit položky 1, 2, 3 a 4 k vytvoření homogenního prášku (pudru).
3. Protlačit směs z kroku Č. 2 sítem o velikosti ok 0, 250 mm (60 mesh).
4. Protlačit položku 5 sítem o velikosti ok 0, 250 mm (60 mesh).
5. Přidat protlačenou položku 5 ke směsi z č. 3 a mísit právě do jejího rozdělení ve směsi.
6. Lisovat za použití ploché razící formy se zkosenými rohy o průměru 15, 88 mm (5/8) a razidla tablety o hmotnosti 2 g.
Pokyny pro užívání;
Vložte požadovanou dávku, 200 mg na tabletu, do tekutiny, přibližně 90 ml (3 fluid ounces) vody, a vyčkejte úplného rozpadu tablety.
Příklad 9
Effervescentní granule s eutomerem etodolaku
K výrobě 500 sáčků či balení effervescentních granulí se použijí složky z příkladu 8, pouze složka Č. 5 se nahradí suchou pomerančou příchutí v prášku (od firmy Virginia Dare, Brooklyn, NY 11232) a krok č. 6 se nahradí dvěma následujícími kroky:
krok č. 6: umístit prášek, získaný postupem v kroku 5, do věže s fluidním ložem a jakmile je prášek suspendován ve vzduchu, mlžit dostatečně vodou k vytvoření granulí, dosahujících velikosti 1,68 mm (10 mesh).
krok č. 7: zvýšit přívod tepla k vysušení granulí a přemístit je do prostředí s relativní vlhkostí nižší než 25 % k zabalení do hermetických balení po 2,0 g.
- 18 Tyto effervescentní granule mohou být podávány perorálně po pouhém přidání požadovaného množství balíčků granulí do vody a vyčkání, dokud se všechny granule nerozpustí.
Rychle rozpadavé pevné dávkovači formy
Jinou formou, ve které mohou být užívány organolepticky přijatelné prostředky podle tohoto vynálezu, jsou rychle se rozpouštějící nebo rozpadající dávkované prostředky, jako ty, popsané v US patentu č. 4 371 516, jehož obsah je zde uveden jako citace. Tyto dávkové formy jsou s výhodou rozpustnými pevnými formami, které jsou určeny k rozkladu během několika sekund při styku s tekutinami, jako jsou voda nebo sliny v ústech příjemce. Tyto prostředky se s výhodou rozpadají během 10 sekund po styku s tekutinami. Jsou zvláště vhodné pro podávání léčiv pediatrickým nebo geriatrickým pacientům, nebo jiným, kteří nemusejí být vnímaví k léčbě a mohou se pokusit vyplivnout léčivo nebo zatajit nerozpadavou formu léku v ústech, dokud se jí nemohou zbavit.
Zatímco postup výroby rychle rozpadavých dávkovačích forem, hodících se pro tento vynález, je podrobně popsán v US patentech č. 4 371 516 (Gregory se spol.) a 4 305 502 (Gregory se spol.) následující příklady ukazují výrobu rychle rozpadavých dávkovačích forem, obsahujících upřednostňované dávkové rozmezí eutomeru etodolaku.
Příklad 10 jednotlivých, rychle rozpadavých dávek s obsahem 50 mg eutomeru etodolaku může být připraveno následujícím způsobem;
a) Roztok hydrolyzované želatiny je připraven rozpuštěním 30,0 g želatiny BP za zahřívání a stálého míchání v 1000 ml přečištěné vody.
- 19 Výsledný želatinový roztok je poté 1 hodinu autoklávován při 121 °C a tlaku 15 p.s.i. (0,855 MPa). Poté je roztok želatiny nechán vychladnout na laboratorní teplotu.
b) Hliníková forma, obsahující 75 válcovitých prohlubní, z nichž každá má průměr asi 0,5 cm a hloubku 1 cm, je vychlazena na přibližně -192°C v kapalném dusíku, vlitém do nerezové nádoby. 100 g eutomeru etodolaku, 20 g kyseliny benzoové, 0,25 g barviva F.D.C. žluť č. 5 a 0,5 g pomerančové příchutě fy Norda, vysušené rozprašováním, se smísí s roztokem želatiny a nepřetržitě míchá, zatímco je do každé prohlubně nanášeno 0,5 ml směsi hypodermní injekční stříkačkou. Obsah prohlubně je ponechán zmrznout. Poté je forma umístěna při laboratorní teplotě do vakua 44,40 Pa (0,3 mm Hg) a tam je ponechána přes noc. Lyofilizované prostředky, každý s obsahem 50 mg eutomeru etodolaku, jsou pak vyjmuty z formy a skladovány ve vzduchotěsných podmínkách. Každý prostředek se bude při perorálním podání nebo po přidání do tekutiny rozpouštět v průběhu několika sekund.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že výše popsané techniky lze použít k výrobě rychle rozpadavých dávkovačích forem podle tohoto vynálezu, obsahujících různé individuální dávky eutomeru etodolaku. Takové roztoky mohou rovněž obsahovat různé příchutě, sladidla, barviva a podobně ke zvýšení přitažlivosti pro různé příjemce. Kromě toho mohou být místo hydrolyzované želatiny použity i jiné nosičové materiály. Patří k nim, nikoli výhradně, polysacharidy, jako je hydrolyzovaný dextran, algináty (např. alginát sodný) a dextrin, nebo jejich směsi s každým z nich anebo s jinými nosiči, včetně arabské gumy, polyvinylalkoholu či polyvinylpyrrolidonu.
Při výrobě těchto rychle rozpadavých prostředků se dává přednost tomu, aby byl použitý eutomer etodolaku ve formě mikromletého prášku pro odstranění možnosti vnímat po rozpadu prostředku v ústech
- 20 příjemce pískovitou strukturu. Nejvýhodněji je eutomer etodolaku ve formě mikromletého prášku, obsahujícího částice o velikosti 50 mikrometrů nebo menší. Odborníkům bude zřejmé z povahy jejich vzhledu, že se tyto prostředky budou rozpadat působením vlhkosti, fyzické manipulace nebo nárazu. Je tedy potřeba s těmito prostředky zacházet opatrně a balit je do zásobníků, minimalizujících riziko jejich předčasného rozpadu, jako je balení popsané v US patentu č. 4 305 502.
Následující příklady 11 až 14 uvádějí kombinace eutomeru etodolaku a dalších složek, které lze přidat do 1000 ml roztoku želatiny nebo jiných vhodných nosičových materiálů výše popsaným způsobem.
Příklad 11 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 20 g eutomeru etodolaku
b) 30 g fruktózy
c) 10 g kyseliny benzoové
Příklad 12
100 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 200 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g barviva F.D.C. žluť č. 5
c) 0,5 g pomerančové příchutě fy Norda, vysušené rozprašováním
d) 25 g sacharázv
e) 20 g kyseliny benzoové
Příklad 13
- 21 200 mg eutomeru etodolaku na dávku
a) 400 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g barviva F.D.C. žluť Č. 5
c) 10gfruktózy
d) 15gsacharózy
e) 40 g kyseliny benzoové
Příklad 14
400 mg eutomeru etodolaku na dávku - bez hydrolvzované želatiny
a) 533,33 g eutomeru etodolaku
b) 17 g alginátu sodného
c) 35 g Dextranu
d) 15 g aspartamu
e) destilovaná voda do 1000 ml
f) 50 g kyseliny benzoové
Prostředek podle příkladu 14, neobsahující hydrolysovanou želatinu z předchozích příkladů, může být vyráběn v prohlubních polyvinylchioridové destičky o rozměrech 220 x 330 mm, která obsahuje 150 válcovitých prohlubní, 0,7 cm hlubokých a o průměru asi 1,4 cm, vychlazených pevným oxidem uhličitým (suchým ledem). Prostředek může být vyráběn suspendováním eutomeru etodolaku ve vodě s obsahem alginátu sodného, Dextranu a aspartamu, jak byly uvedeno výše, za pomoci ultrazvukových vibrací (sonikace). Poté je 0,75 ml suspenze naneseno do každé z prohlubní v destičce z PVC, v nichž jsou lyofilizovány k dohotovení rychle rozpadavého pevného prostředku.
- 22 Příklad 15 g eutomeru etodolaku na dávku - bez hydrolyzované želatiny
a) 1 333,33 g eutomeru etodolaku
b) 20 g polyvinylalkoholu
c) 20 g polyvinylpyrrolidonu
d) 30 g sacharózy
e) 0,2 g Tween 80
f) destilovaná voda do 1000 ml
g) 50 g kyseliny benzoové
Jiný příklad rychle rozpadavého pevného prostředku může být vyráběn z výše uvedených složek za pomoci destičky z PVC, vychlazené pevným oxidem uhličitým, jak je popsána v předchozím příkladu. Postup zahrnuje přidání polyvinylalkoholu do asi 500 mt horké destilované vody, která je pak ponechána zchladnout. Poté lze přidat polyvinylpyrrolidon, sacharózu a Tween 80 a směs je míchána k rozpuštění veškerých pevných látek. Následně přidaný eutomer eutodolaku je rozptýlen ultrazvukovými vibracemi (sonikací). Směs se pak doplní destilovanou vodou na konečný objem 1000 ml a 0,75 ml tohoto roztoku pak lze nanést do každé z prohlubní pro lyofilizování na konečný pevný prostředek.
Bukální (lícní) prostředky
Bukální prostředky s obsahem eutomeru etodolaku podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny v krocích a za využití farmaceutických složek, uvedených v US patentu č. 4 764 378 (Keith se spol.), jehož obsah je zde uveden jako citace. Největší přednost se dává tomu, aby tyto bukální prostředky začlenily kyselou složku, jako je mikromletá potravinářská kyselina. Taková potravinářská kyselina může
- 23 představovat od asi 0,1 do 2,0 hmotn. % konečného bukálního prostředku, i když v případě potřeby lze kyseliny přidat i více.
Příklad 16
Prostředky ve formě pastilek či pilulek
Prostředky ve formě pastilek Či pilulek s obsahem eutomeru etodolaku, které lze označovat také jako tabletky, je pro každou dávku rovněž možné připravit metodami známými v oboru. Například pastilky mohou být vyráběny tvarováním do formy a následným vysušením za odpaření zahuštěného sirupu s obsahem eutomeru etodolaku, a pokud je to potřeba, i za přidání zahušťovacích činidel jako arabské nebo tragantové gumy. Tento typ pastilek je často označován jako cukerná pastilka nebo pilulka. Za použiti následujících přísad a postupu lze vyrábět pastilky z cukerné hmoty pro jakoukoli zde popisovanou dávku eutomeru etodolaku. Níže je popsán prostředek pro výrobu pastilek s obsahem 100 mg eutomeru eutodolaku.
přísada_množství sacharóza 6 000 g vinný kámen (kys. vinan draselný) 30,0 g (volitelně) obilný sirup 4 000 g kyselina citrónová (jemně práškovaná přes síto s oky 0,15 mm) 100 mg/4 g eutomer etodolaku 100 mg/4 g
Tyto pastilky mohou být vyráběny přidáním výše uvedených přísad, tj. sacharózy, volitelně vinného kamene (kyselého vinanu draselného) a obilného sirupu, za míchání do zásobního kotlíku a následným povařením k rozpuštění sacharózy a viného kamene. Tyto složky mohou být z tepla odstaveny po dosažení pevného varu, který
- 24 začíná při asi 145°C (290°F) a po ztrátě asi 30 % původního objemu odpařením. Složky jsou míchány až do poklesu teploty na asi 140eC (28O0F). V tomto okamžiku lze do hmoty za míchání přidat eutomer etodolaku a kyselinu citrónovou k vytvoření homogenní disperze (rozptylu). Po zchladnutí vsádky na asi 870C (19O0F) může být směs vyválena na provazec Či válcovitý tvar a rozříznuta na 4 části. Ty pak lze umístit na síťovinu k vychladnutí na teplotu okolí.
Mnohem snadněji mohou být rozpadavé pastilky či pilulky vyrobeny za použití 9 200 g lisovatelného cukru, jako je lisovatelný cukr značky Dipac® (Domino Sugar Co., New York, NY) a výše uvedených množství vinného kamene (volitelně), kyseliny citrónové a eutomeru etodolaku (nebo jiné upřednostňované dávky eutomeru etodolaku). Tyto složky mohou být smíseny do homogenity a slisovány do pastilek požadované velikosti, jako je dříve popsaná 4 g velikost.
Místo lisovatelného cukru může být odpovídající množství sacharózy nabo laktózy důkladně smíseno s vhodným pojivém, jako s asi 525 g alginátu sodného a farmaceuticky vhodnou granulovací tekutinou k vytvoření vlhké hmoty. Ta může být protlačována granulovacím mlýnem a lisována do pastilek o požadované velikosti.
Prostředky pro čištění zubů
Prostředky pro čištění zubů, známé v oboru, mohou obsahovat S(+) etodolak, výhodně se začleněnou přídavnou kyselou složkou, pro použití k prevenci či snížení kostního úbytku a/nebo k povzbuzení opětného růstu kosti, postižené dříve úbytkem. Bude zřejmé, že zde uváděné prostředky pro čištění zubů budou obsahovat jakékoli zubní prostředky, kterých lze používat k léčbě a uchování zubů a ústních tkání. Takové prostředky zahrnují, ne však výlučně, pasty, gely, prášky, granulární prostředky, tekutiny a podobně. Příklad zubní pasty, patřící
- 25 do rozsahu tohoto vynálezu, může být vyráběn pomalým přidáváním nevodných složek, uvedených níže, do vody, s následným běžným promícháním válečkovým mlýnem.
Příklad 17 složka% prostředku
S(+) etodolak 1 křemičitan hořečnato-hlinitý 1 kyselina citrónová 1 fosforečnan vápenatý 46 mentol či jiná příchuť 4 sodná karboxymethylcelulóza 0,5 sodný laurylsulfát 2 voda 44,5
Organolepticky přijatelné prostředky pro čištění zubů, spadající do rozsahu tohoto vynálezu, mohou zahrnovat kterékoli ze známých prostředků, které se vyskytují v zubních přípravcích, s výhodou pak existující nebo přidávanou kyselou složkou. Prostředky tohoto typu ve formě pasty mohou například obsahovat vzhledem ke své hmotnosti 10-50 % abrasivního systému, 0,5-10 % plniv, 10-80 % stabilizátoru vlhkosti, 0,1-1 % sladidla, 0,05-2 % příchutí, 0,001-0,02 % barviv, 1-7,5 % povrchově aktivní látky, 0,1-0,8 % protimikrobiálních konzervačních látek a 0,01-5% okyselujících látek.
Abrasivní složky těchto prostředků mohou zahrnovat difosforečnan vápenatý, hydratovaný oxid křemičitý, nerozpustný fosforečnan sodný, organické polymery, trihydrát aluminy, dihydrát forečnanu vápenatého, bezvodý fosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý. Plniva mohou zahrnovat křemičitý aerogel, pyrogenní oxid křemičitý, křemičité
- 26 usazeniny, karboxymethylcelufózu, karboxyvinylové polymery, xanthanovou gumu a karagen. Používané stabilizátory vlhkosti zahrnují sorbity, glycerin a polyethylenglykoly. Vhodná sladidla zahrnují sacharin, xylit, cyklamát, aspartam a thaumatin. Příchutě mohou být přizpůsobeny podle chuti a přijatelnosti na trhu, zahrnují však mentol, mátu peprnou, libavku, skořici a anýzovou příchuť, stejně jako esenciální oleje. Pro začlenění do těchto zubních prostředků mohou být zvolena jakákoli barviva, schválená FDA. Povrchově aktivní látky mohou zahrnovat laurylsulfát sodný, laurytsarkosinát sodný, pluronové látky, tweeny, kokosový monoglyceridsulfonát sodný, dodecylbenzensulfonát sodný a dioktylsodný sulfosukcinát. Protimikrobiální činidla a konzervační látky, používané v tomto oboru, zahrnují parahydroxybenzoáty, kyselinu sorbovou a benzoovou. Kyselé složky v těchto formách zahrnují potravinářské kyseliny, jak zde byly popsány, včetně kyseliny mléčné, fosforečné a vinné.
Příklad takového prostředku pro čištění zubů může být vytvořen z následujících přísad;
Přiklad 18
přísada funkce hmotn. %
eutomer etodolaku aktivní složka 2,0
křemičitý xerogel abrasivum 14,0
křemičitý aerogel plnivo 7,5
ť* λ *4 L· arhn w 1 r* a 11, ί Λ1 rt nfrt 1 n
(\αι μ μλ j m w i w** i wt l| II « w I
sorbit stabilizátor vlhkosti 60,0
sacharin sladidlo
0,2
fluorofosforečnan sodný zdroj fluoridu 0,76
sodný laurylsulfát (29% roztok) povrchově aktivní látka 5,0
příchuť Tutti Fruitti (Virginta Dare, AK 27) přichucovací činidlo 1,0
stejné díly ethylparabenu, methylparabenu a propylparabenu protimikrobiální konzervační látky 0,4
FDC modř č. 1 barvivo 1,0
kyselina fosforečná okyselující složka do pH 5,0-5,2
demineralizovaná voda vehikulum (nosič) do 100 %
Prostředky ve formě žvýkací gumy
Jiným organoiepticky přijatelným prostředkem v rozsahu tohoto vynálezu jsou přípravky ve formě žvýkací gumy. Bude zřejmé, že tyto typy prostředků mohou být vytvářeny začleněním eutomeru etodolaku, nejlépe spolu s vhodnou okyselující složkou, do kteréhokoli organoiepticky vyhovujícího základu žvýkacích gum. Příklad prostředku ve formě žvýkací gumy podle vynálezu může být vytvořen ze složek, uvedených níže v Příkladu 19.
Příklad 19
přísada funkce v prostř. množ./3a iednot. mn./3 ka vsádku
eutomer etodolaku (mikromletý) aktivní složka 0,010 g 10 g
zapotová mléčná šťáva zá klad gumy 1,000 g 1000 g
glycerolový ester hydrogenované kalafuny základ gumy 0,200 g 200 g
sacharóza (jemně práškovaná) sladidlo 1,600 g 1600 g
- 28 toluánský balzám okyselující složka 0,187 g 187 g skořicový olej příchuť 0,003 g 3 g
Výše uvedené složky mohou být spojeny do prostředků ve formě žvýkacích gum rozehřátím přísad gumového základu do změklého stavu a následným přidáním okyselujícího činidla, sladidla, eutomeru etodolaku a příchutě v oddělených krocích za hnětení k vytvoření homogenní směsi po každém takovém kroku. Konečný homogenní prostředek ve formě žvýkací gumy pak může být vyválen na kalibrovacím zařízení a krájen na 3 g kousky za použití jemně práškované sacharózy k usnadnění manipulace. Následuje obvyklé balení jednotlivých kousků i hotových prostředků. Je zřejmé, že v rozsahu vynálezu lze použít i jiné prostředky ve formě žvýkací gumy a složky výše popsaného prostředku mohou být nahrazeny odpovídajícím množstvím jiných funkčních složek, včetně těch, které jejichž použití je zde popsáno v jiných prostředcích.
Veterinární prostředky
Je zřejmé, že použití organolepticky přijatelných prostředků je důležité i ve veterinární praxi. Platí to pro jakékoli savce, jimž mohou veterinární specialisté doporučit použití léčiva typu NSAID, a zejména to platí v případě v domácnosti chovaných zvířat, jako jsou psi a kočky, jejichž majitelé a chovatelé ocení poměrně snadné podání hotově přijímaných perorálně dávkovaných prostředků, na rozdíl od takových, které je nutné podávat pomocí technik, které zvíře omezují.
Veternární prostředky podie tohoto vynáiezu zahrnují kteroukoli z pevných nebo kapalných dříve uvedených dávkovačích forem, které lze rovněž podávat zvířatům. Tyto prostředky mohou být začleněny do zvířecí potravy či nápoje, nebo mohou být podávány jako oddělená
- 29 farmaceutická entita. Pokud se podávají odděleně, doporučuje se, aby prostředek obsahoval přísadu, nejlépe chuťovou přísadu, která je pro dané zvíře obvykle přitažlivá. Například u koček a psů mohou být jako složka základní příchutě použity jaterní výtažek, výtažek z mořských živočichů, výtažek z drůbeže, sušená játra, sojová mouka, cukr, olej z tresčích jater, moučka ze sojových bobů, rybí moučka, kostní moučka, kvasnice, moučka z obilných klíčků nebo jiné známé potravinářské základy či jejich kombinace. Takové přísady mohou být použity jako přichucovací činidla v dříve uvedených prostředcích nebo je lze použít jako plniva namísto jiných zde popsaných látek. Bude zřejmé, že procentní množství přísad v perorálních prostředcích podle tohoto vynálezu určených pro zvířata, bude ve velké míře určeno velikostí zvířete a velikostí požadovaného prostředku. Například poměrně malé žvýkatelné tablety se mohou skládat ze smísené a slisované kombinace následujících složek:
Příklad 20 přísada_hmotnostní %
eutomer etodolaku 60
složka chuťového základu 15-25
mikrokrystalická celulóza 10-20
Povidon K29-32 2-6
stearát hlinitý 1-2
kyselina mléčná 0,1-2,0
K vytvoření objemnějšího pevného prostředku s obsahem požadované dávky eutomeru etodolaku může být množství složky náležité zvýšeno, jako je tomu u následujícího prostředku:
Přiklad 21
přísada hmotnostní %
eutomer etodolaku 15 *
složka chuťového základu 35-45
fosforečnan vápenatý (dibasický) 15-25 a
mikrokrystalická celulóza 15-25
Povidon K29-32 2-6
stearát hlinitý 1-2
Nejvýhodnější by bylo, aby tyto prostředky rovněž obsahovaly kyselou složku, jako je potravinářská kyselina ve formě pevné látky. Potravinářská kyselina, jako je např. citrónová nebo jablečná kyselina, může představovat 1-5% hmotnosti prostředku, nicméně množství kyselé složky může být v případě potřeby zvýšeno. Jiným žvýkatelným pevným prostředkem, který se může hodit pro podávání zvířatům, je následující prostředek:
Příklad 22 přísada_mq/tabletu
eutomer etodolaku 5 - 500
syrovátka (sladká, vysušená) 2000
lyofilízovaná játra 210
vysušené kvasnice 50
stearát hlinitý, nehořlavý 50
kyselina citrónová 30
Příklad 23
Jiný prostředek ve formě žvýkatelných tablet pro použití u zvířat chovaných v domácnostech může být vyráběn z následujících složek dále uvedeným způsobem, i když tento příklad uvádí výrobu 200 mg
- 31 tablet, obsahujících eutomer etodolaku, je zřejmé, že do tohoto typu prostředku může být upravena jakákol požadovaná dávka.
přísada_množstvi/tabletu množstvi/vsádku 1000 tablet
eutomer etodolaku 200 mg 200g
glykolát sodného škrobu (nehořlavý, SSG) 600 mg 600 g
rozpraš, sušená laktóza (dle US lékopisu) 4441 mg 441 g
lyofilizovaná játra 252 mg 252 g
vysušené kvasnice 62 mg 62 g
stearát hlinitý 45 mg 45 g
kyselina fumarová 100 mg 100 g
Žvýkatelné tablety tohoto prostředku mohou být vyráběny míšením eutomeru etodolaku, glykolátu sodného škrobu, rozprašováním vysušené laktózy, kyseliny fumarové, lyofilizovaných jater a vysušených kvasnic ve vhodném mixeru až do homogenity. Pak se za míchání do homogenity přidají 2/3 množství stearátu hlinitého k části, představující např. 10 %, výše popsané směsi přísad. Následně se přidá zbývající část směsi přísad za dostatečného míchání k rovnoměrnému rozptýlení směsi se stearátem hlinitým. Promísená směs pak může být jako středně tvrdá kalibrována v rotačním granulátoru za použití clony průměru 1,68 mm. Zbytek stearátu hlinitého může být nakonec za míchání přidán ke granulované směsi. Konečné tablety této směsi mohou být lisovány do tabletové formy, např. za použití lisovací formy s plochou stranou o průměru asi 27 mm (1’/,e palce) při tvrdosti od 12 do 15 SCU. Tablety tohoto typu mohou být podávány buď celé, nebo nalámané na menší díly pro podání menší dávky.
- 32 Na základě zde uvedeného zjištění budou odborníci schopni použít S(+)etodolak k vytvoření mnoha organolepticky přijatelných perorálních prostředků, spadajících do rozsahu vynálezu.
Zastupuje:

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje S(+)
    1,8-díethy 1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]índol-1 -octovou kyselinu a kyselou složku.
  2. 2. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselá složka zahrnuje kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu adipovou, kyselinu askorbovou, kyselinu asparagovou, erythorbovou kyselinu, glutamovou kyselinu a kyselinu jantarovou, nebo jejich směsi.
  3. 3. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje organolepticky přijatelný farmaceutický nosič.
  4. 4. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v práškovitém nebo granulárním přípravku.
  5. 5. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v kapalném přípravku.
  6. 6. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v přípravku žvýkatelné tablety.
    - 34
  7. 7. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v effervescentním přípravku.
    »
  8. 8. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v přípravku ve formě pastilek.
  9. 9. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že je obsažen v rychle rozpadavém pevném dávkovacím přípravku.
  10. 10. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje žvýkatelný veterinární přípravek.
  11. 11. Organolepticky přijatelný farmaceutický prostředek pro perorální podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje prostředek ve formě žvýkací gumy.
CZ961702A 1995-06-13 1996-06-11 Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration CZ170296A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17195P 1995-06-13 1995-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ170296A3 true CZ170296A3 (en) 1997-04-16

Family

ID=21690247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961702A CZ170296A3 (en) 1995-06-13 1996-06-11 Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5958445A (cs)
EP (1) EP0748628A3 (cs)
JP (1) JPH093071A (cs)
KR (1) KR970000228A (cs)
CN (1) CN1152434A (cs)
AR (1) AR003435A1 (cs)
AU (1) AU711853B2 (cs)
BR (1) BR9602758A (cs)
CA (1) CA2178686A1 (cs)
CO (1) CO4700456A1 (cs)
CZ (1) CZ170296A3 (cs)
EA (1) EA000047B1 (cs)
EE (1) EE9600067A (cs)
HU (1) HUP9601635A3 (cs)
IL (1) IL118636A (cs)
IN (1) IN182040B (cs)
MA (1) MA23907A1 (cs)
NO (1) NO962491L (cs)
NZ (1) NZ286791A (cs)
PE (1) PE10898A1 (cs)
PL (1) PL314732A1 (cs)
SG (1) SG46737A1 (cs)
SK (1) SK74396A3 (cs)
SV (1) SV1996000051A (cs)
TR (1) TR199600499A2 (cs)
ZA (1) ZA964928B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69836207T2 (de) 1997-03-28 2007-08-30 Eisai Co., Ltd. Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit reduzierter bitterkeit durch geschmacksmaskiermittel
CN1227001C (zh) * 1999-09-10 2005-11-16 兰贝克赛实验室有限公司 依托度酸的缓释制剂
WO2001021178A2 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Akzo Nobel, N.V. Method of treating cognitive dysfunction syndrome in dogs and chewable tablet for dogs
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
WO2001064190A1 (fr) * 2000-03-01 2001-09-07 Eisai Co., Ltd. Comprimes se desagregeant rapidement contenant du poly(alcool de vinyle)
US6514537B1 (en) 2000-06-02 2003-02-04 Cumberland Swan Holdings, Inc. Magnesium citrate solution
ATE329583T1 (de) * 2000-08-18 2006-07-15 Pharmacia Corp Schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend valdecoxib
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
EP1367994A2 (en) * 2001-02-27 2003-12-10 Ranbaxy Laboratories Limited Fast dissolving tablets of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors
IL160848A0 (en) * 2001-09-26 2004-08-31 Pharmacia Corp Organoleptically acceptable intraorally disintegrating compositions
AU2002357506A1 (en) * 2001-12-25 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acid-containing preparations
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TWI366442B (en) 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
WO2005072775A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Medrx Co., Ltd. 消炎鎮痛外用剤
CA2565941A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Equitech Corporation Improved nsaid composition
BRPI0602825A2 (pt) * 2006-06-23 2012-04-24 Rhodia Br Ltda formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente
US20090258823A1 (en) * 2006-12-08 2009-10-15 George Caroline L S Composition and methods for the prevention and treatment of gastrointestinal infections
PT3061454T (pt) 2012-02-06 2021-05-12 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações
CN108685894B (zh) 2012-04-04 2022-04-26 英特维特国际股份有限公司 软咀嚼药用产品
WO2013169218A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions of s-etodolac

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2260148A (en) * 1939-06-19 1941-10-21 Frank H Fleer Corp Chewing gum material
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) * 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4265847A (en) * 1978-03-30 1981-05-05 Kirby Pharmaceuticals Ltd Tabletting process
US4520203A (en) * 1983-08-16 1985-05-28 American Home Products Corporation Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine
US4639368A (en) * 1984-08-23 1987-01-27 Farmacon Research Corporation Chewing gum containing a medicament and taste maskers
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
DE3669103D1 (de) * 1986-11-14 1990-04-05 Puetter Medice Chem Pharm Ibuprofen enthaltendes arzneimittel.
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4788220A (en) * 1987-07-08 1988-11-29 American Home Products Corporation (Del.) Pediatric ibuprofen compositions
US4851444A (en) * 1987-07-10 1989-07-25 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US4861797A (en) * 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4835188A (en) * 1987-12-08 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4942039A (en) * 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
GB8909793D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5190981A (en) * 1989-08-17 1993-03-02 Sepracor Inc. Formulation containing S(+) enantiomer of flurbiprofen or ketoprofen and method of use for oral administration for prevention and treatment of bone loss associated with periodontal disease
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
DK0727994T3 (da) * 1992-03-13 2000-08-07 Sepracor Inc Anvendelse af antipyretiske og analgetiske præparater indeholdende optisk rent R-etodolac
GB9224021D0 (en) * 1992-11-16 1993-01-06 Boots Co Plc Effervescent compositions
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601635D0 (en) 1996-08-28
EP0748628A3 (en) 1997-04-23
ZA964928B (en) 1997-12-10
EA199600029A3 (ru) 1997-03-31
CN1152434A (zh) 1997-06-25
PL314732A1 (en) 1996-12-23
SV1996000051A (es) 1997-02-17
EE9600067A (et) 1996-12-16
NO962491L (no) 1996-12-16
EA199600029A2 (ru) 1996-12-30
BR9602758A (pt) 1998-04-22
KR970000228A (ko) 1997-01-21
NZ286791A (en) 1998-01-26
HUP9601635A2 (en) 1997-04-28
IL118636A (en) 2000-02-17
CO4700456A1 (es) 1998-12-29
TR199600499A2 (tr) 1996-12-21
HUP9601635A3 (en) 2000-06-28
AR003435A1 (es) 1998-08-05
AU711853B2 (en) 1999-10-21
IL118636A0 (en) 1996-10-16
IN182040B (cs) 1998-12-12
EP0748628A2 (en) 1996-12-18
MA23907A1 (fr) 1996-12-31
CA2178686A1 (en) 1996-12-14
NO962491D0 (no) 1996-06-12
JPH093071A (ja) 1997-01-07
AU5588096A (en) 1997-01-02
PE10898A1 (es) 1998-03-20
SG46737A1 (en) 1998-02-20
SK74396A3 (en) 1997-04-09
EA000047B1 (ru) 1998-04-30
US5958445A (en) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ170296A3 (en) Organoleptic acceptable pharmaceutical preparation for peroral administration
US5780046A (en) Oral formulations of S(+)-ibuprofen
EP1001748B1 (en) A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets
US6027746A (en) Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates
US5597844A (en) Cimetidine granules coated with a partially hydrogenated vegetable oil
RU2184570C2 (ru) Препараты для орального введения
RU2493831C2 (ru) Фармацевтические композиции
US5312626A (en) Lozenge or chewable tablet
US20040071772A1 (en) Preparations quickly disintegrating in oral cavity
KR101203186B1 (ko) 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법
JPH0818974B2 (ja) 薬用吸着質及びその製法
US20030104066A1 (en) Easy-to-take granules
KR20030094272A (ko) 구강내 급속 붕괴성 정제
CN1315483C (zh) 组合物内在或相关的改进
US5670170A (en) Pharamaceutical formulation
EP0415326B1 (en) Composition for foaming preparation
JP3230002B2 (ja) 薬学的処方物
EP2481395A1 (en) Sachet, effervescent tablet and dry syrup of otilonium
WO1995020954A1 (en) Tablets containing thyroid hormones
EP2491920A1 (en) Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin
HK1009940A (en) Oral formulations of s(+)-etodolac
HK1010096A (en) Oral formulations of s( +) -ibuprofen

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic