SK74396A3 - Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions - Google Patents

Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK74396A3
SK74396A3 SK743-96A SK74396A SK74396A3 SK 74396 A3 SK74396 A3 SK 74396A3 SK 74396 A SK74396 A SK 74396A SK 74396 A3 SK74396 A3 SK 74396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
etodolac
eutomer
organoleptically acceptable
oral pharmaceutical
Prior art date
Application number
SK743-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie G Humber
Gerald L Reuter
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of SK74396A3 publication Critical patent/SK74396A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových prípravkov etodolaku, známeho tiež ako kyselina etodolaková. Zvlášť je zameraný na organolepticky prijateľné orálne prípravky využívajúce S(+)etodolak. Z dôvodov tohto vynálezu sa za organolepticky prijateľné zlúčeniny, látky a prípravky považujú tie, ktoré môžu prísť do kontaktu s chuťovými receptormi v ústach recipienta a ktoré sú vo všeobecnosti zmyslami prijateľné, najmä chuťovým zmyslom. Za organolepticky prijateľné prípravky podľa tohto vynálezu sú považované najmä tie, u ktorých zložka S(+)etodolaku nemá nepríjemnú, horkú chuť, ktorá sa u racemickej zmesi etodolaku za normálnych okolností vyskytuj e.
Doteraj ši stav techniky
Etodolak je nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID), ktoré vykazuje na zvieracích modeloch protizápalové, analgetické a antipyretické účinky. Podobne ako u iných nesteroidných protizápalových liečiv, nie je celkom známy mechanizmus účinku etodolaku, ale je zrejmé, že súvisí s inhibíciou biosyntézy prostaglandínov. Etodolak je v súčasnosti na trhu od firmy Vyeth-Ayest Laboratories vo forme tabliet a kapsúl n
Lodine , kde sa využíva racemická zmes etodolaku.
US Patent č. 3,939,178 (Demerson a ďalší) sa týka a požaduje určité pyrán[3,4-B]indoly a tiopyrán[3,4-B]indoly, ktoré zahrnujú kyselinu (±)-1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydropyrán[3,4-B]-1-octovú ako zložku Lodine^ tabliet a kapsúl.
US patent č. 4,710,511 (Vooley) objavuje spôsob použitia prípravkov etodolaku na inhibíciu ankylózy kĺbov pri liečbe artritíd. U.S. patent č. 4,742,076 uvádza spôsob použitia takýchto zlúčenín na zníženie hladiny reumatoidného faktora v krvi. US č. 4,966,768 (Michelucci a ďalší) opisuje formu etodolaku s postupným uvoľňovaním, ktorá ako hlavné zložky obsahuje etodolakhydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a činidlo modifikujúce rýchlosť uvoľňovania, ako napríklad dibázický fosfát sodný, hydroxypropylmetylcelulózu s obsahom hydroxypropoxylu asi 7,0 až 8,6 % hmotnostných.
Demerson a ďalší objasňujú v Journal of Medicinal Chemistry, 1983, Vol. 26, č.12, str. 1778 až 1780, že biochemické a farmakologické testy ukázali, že skutočne všetky účinky etodolaku sú spôsobené S(+)-enantiomérom.
PCT žiadosť VO 93/17680 uvádza spôsoby a prípravky využívajúce opticky čistý R(-)etodolak pri liečbe bolesti. VO 93/17680 naznačuje, že opticky čistý R(-)etodolak podstatne znižuje určité významné vedľajšie účinky súvisiace s podávaním racemickej zmesi etodolaku.
Kvôli svojej nepríjemnej horkej chuti nebol etodolak bez obaľovacej vrstvy, ktorá maskuje jeho chuť, plne využívaný v mnohých prípravkoch, u ktorých by mohlo dôjsť ku kontaktu s chuťovými pohárikmi recipienta. Preto je významné, že tento vynález poskytuje organolepticky prijateľné prípravky, ktoré obsahujú neobalený a nemaskovaný etodalak ako účinnú látku. Je tiež významné, že výroba prípravkov podľa tohto vynálezu nevyžaduje doplnkové kroky obaľovania zložky etodolaku alebo inkorporáciu maskovacích zložiek do prípravkov.
Podstata vynálezu
Etodolak je pyránkarboxylová kyselina chemicky označená ako kyselina (±)-1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydropyrán[3,4-B]l-octová, známa tiež ako kyselina etodolaková, ktorá má štruktúrny vzorec:
p a je v súčasnosti na trhu ako racemická zmes Lodine vo forme tabliet a kapsúl etodolaku od firmy Vyeth-Ayest Laboratories, Division of Američan Horne Products Corporation, P. 0.
Box 8299, Filadelfia, Pa 19 101. Etodolak je nesteroidné protizápalové liečivo (NSAID), ktoré vykazuje protizápalové, analgetické a antipyretické účinky, ktoré sú v uvedenej oblasti dobre dokumentované. Etodolak možno pripraviť spôsobmi známymi v oblasti, napríklad takými, ktoré sú popísané v US patente č. 3,939,178 (Demerson a ďalší), čo je podložené literatúrou. Racemáty etodolaku môžu byť tiež rozlíšené spôsobmi, ktoré sú v oblasti známe. Napríklad môžu byť roz líšené pomocou s (+)-cinchonínom, 100% enantiomérnou kryštalizácie diastereomérnych solí aby sa získal (+)-etodolak s približne čistotou, pri celkovom výťažku 81 %, so znovuzískaním (+)-cinchonínu, ako je popísané v US patente č. 4,520,203 (Abraham a ďalší).
Bolo objavené, že pravotočivá alebo S(+) forma etodolaku, kyselina (+)-1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydropyrán[3,4-B]-1-octová, ktorú tu možno označiť tiež ako eutomer etodolaku ale bo etodalakový eutomer, nemá nepríjemnú, horkú chuť racemického etodolaku. Preto je teraz zrejmé a posúdené v rozsahu predkladaného vynálezu, že použitie S(+) stereoizoméru etodolaku v podstate bez jeho R(-) formy, výhodne úplne bez nej, umožňuje vytvoriť širokú paletu etodolakových prípravkov, ktoré sú farmaceutický a organolepticky prijateľné pri perorálnom podávaní.
Tento poznatok nielenže umožňuje odborníkom vytvoriť organolepticky prijateľné prípravky s obsahom etodolaku, ale tiež nevyžaduje potrebu ďalších krokov z hľadiska obaľovania alebo maskovania chuti. V mnohých prípadoch je technológia obaľovania farmaceutických prípravkov nedokonalá, pričom niektoré častice zlúčeniny dochádzajú do kontaktu s chuťovými pohárikmi. Podobne, v prípravkoch, ktoré sa žujú, môže rozdrobením zubami dôjsť k prerazeniu obalených častíc v prípravku, čím sa môže uvoľňovať chuťovo nepríjemná látka. Použitím prijateľného ochucovadla sa v prípravkoch podľa vynálezu vylučuje možnosť neočakávaného uvoľnenia nepríjemných látok. Toto vylepšenie nezvyšuje iba predajnosť a neredukuje iba ceny týchto prípravkov, ale môže tiež kladne poôsobiť na recipienta pri dodržiavaní predpísaného dávkového režimu.
Z pohľadu týchto poznatkov poskytuje predkladaný vynález organolepticky prijateľné prípravky obsahujúce S(+) stereoizomér etodolaku podstatne bez jeho R(-) formy alebo úplne bez nej ako samotnú zložku alebo v kombinácii s inými organolepticky prijateľnými zložkami. Tieto perorálne prípravky zahrnujú tie perorálne podávateľné prípravky, v ktorých účinné látky a ďalšie komponenty prípravku môžu byť normálne v styku s chuťovými alebo čuchovými receptormi recipienta. Takéto prípravky zahrnujú ale neohraničujú organolepticky prijateľné tekuté disperzie etodolaku, jeho suspenzie, sirupy, koloidy, ochutené balené prášky, tablety, vrátane žuvacích, bukálne a sublingválne tablety, prášky alebo granulované prípravky, šumivé prípravky, tobolky, pastilky alebo lozengy, pasty, peny, zubné prípravky a gély. Z hľadiska použitia NSAID vo veterinárnej medicíne, možno prípravky organolepticky prijateľné u zvierat, najmä u tzv. spoločenských zvierat, ako sú mačky a psy, považovať za súčasť tohto vynálezu.
V jeho najjednoduchšej forme, vynález zahrnuje organolepticky prijateľný prípravok, ktorý obsahuje eutomer etodolaku samotostatne. Táto zlúčenina môže byť podávaná samostatne na zmiernenie príznakov v súvisloti s etodolakom. Eutomer etodolaku možno tiež podávať s vodou, ovocnými šťavami, nealkoholickými nápojmi, mliekom, inými tekutinami alebo nápojmi, ktoré napomáhajú perorálnej aplikácii liečiva. Ďalšie zjednodušené podávania môžu zahrnovať podávanie eutomeru do jedla, ktoré je potom konzumované bežným spôsobom. Takéto spôsoby podávania s jedlom alebo nápojmi sú preferované u ktorýchkoľvek recipientov, najmä u detí.
Je výhodné, aby prípravky podľa vynálezu s obsahom etodalaku obsahovali tiež kyslú zložku v dostatočnom množstve, aby uržiavala pH prípravku na hodnote menej ako 7, výhodne medzi 2 a 6. Farmaceutický prijateľné kyseliny pre použitie v týchto prípravkoch zahrnujú, nie sú však ohraničené na bežne používané potravinárske kyseliny, ako napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu jabíčnu, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu adipovú, kyselinu askorbovú, kyselinu asparágovú, kyselinu erytorbovú, kyselinu glutámovú a kyselinu jantárovú.
Prípravky s obsahom eutomeru etodolaku podľa tohto vynálezu môžu byť použité spôsobom a v dávkovaní, ako je uvedené p pre Lodine*1 tablety a kapsuly, ktoré sú v súčasnosti na trhu. Odborníkom v danej oblasti techniky je zrejmé, že etodolak, podobne ako iné NSAID, môže vykazovať rozdielnu individuálnu odpoveď. Preto odporúčaná počiatočná terapeutická dávka by mala byť tá, ktorá má byť pravdepodobne účinná u väčšiny recipientov, s dávkovaním upraveným potom podľa vzťahu pozitívnych a vedľajších účinkov zistených u recipienta.
Podávanie etodolaku u zdravých dospelých v mladom a strednom veku umožnilo zmiernenie symptómov akútnej bolesti po 5 až 6 hodinách po jednotlivých dávkach etodolaku 400 mg a úľavu bolesti po 4 až 5 hodinách po dávkach 200 mg. Prípravky podľa tohto vynálezu zahrnujú dávkovanie eutomeru etodolaku v škále už od 10 mg alebo menej až do 1,000 mg alebo viac. Odporúčaná dávka etodolaku pre prípravky podľa tohto vynálezu by mala byť na začiatku 200 až 400 mg, s následnými dávkami 50 mg až 400 mg každých 6 až 8 hodín, výhodne 200 mg až 400 mg. Na zmiernenie symptómov osteoartritídy možno požadovať počiatočnú dávku 80 až 1200 mg/deň v rozdelených dávkach. Tieto rozdelené dávky môžu byť 400 mg t.i.d. alebo b.i.d. alebo 300 mg q.i.d. alebo t.i.d. Podobne ako u iných NSAID sa odporúča najnižšia dávka a najdlhší interval medzi dávkami, ktoré zmierňujú symptómy. Odporúčaná celková denná dávka etodolaku za použitia opísaných a požadovaných prípravkov podľa vynálezu je 600 až 1200 mg/deň podávaná v rodelených dávkach, ako napríklad 400 mg t.i.d. alebo b.i.d. alebo 300 mg q.i.d., t.i.d. alebo b.i.d., alebo 200 mg q.i.d. alebo t.i.d. Je pochopiteľné, že okrem množstva eutomeru etodolaku v nasledujúcich príkladoch, nižšie uvedené prípravky možno vytvoriť s ktoroukoľvek dávkou euto meru etodolaku opísanou vyššie.
Pretože eutomer etodolaku podľa tohto vynálezu nedodáva prípravkom, v ktorých je použitý, nepríjemnú chuť, prípravky tu uvedené môžu obsahovať sladidlá alebo ochucovadlá na zlepšenie vône, chuti a na spríjemnenie prípravku. Takéto sladidlá môžu zahrnovať všetky farmaceutický prijateľné sladidlá vrátane, ale bez ohraničenia na melasu, glycín, kukuričný sirup, cukry, ako napríklad cukróza, glukóza, fruktóza a cukrovinársky cukor, sorbitol, sacharín, sacharóza, sodná soľ sacharínu, vápenatá soľ sacharínu, asparagan (dostupný ako NutrasweetR, Nutrasweet Company, Deerfield, Illinois), stevioisid, neohesperidyldihydrochalkón, sladké drievko, perilaldehyd, xylitol, dextróza, manitol a laktóza.
Prípravky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľné excipienty, plnivá, lubrikanty, dezintegranty, suspendujúce alebo stabilizujúce činidláy a väzbové činidlá zahrnujúce, ale nie ohraničené na stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidôn, želatínu, kyselinu alginovú, akáciovú živicu, citráť sodný, komplexné silikáty, uhličitan výpenatý, glycín, dextrín, cukrózu, sorbitol, dikalcium fosfát, síran vápenatý, laktózu, kaolín, manitol, chlorid sodný, mastenec, suchý škrob (t.j. kukuričný, zemiakový alebo škrob z koreňovej hľuzy manioka) a práškový cukor.
Zjednodušene, prípravky podľa tohto vynálezu môžu zahrnovať práškované alebo granulované dávkované prípravky s obsahom eutomeru etodolaku. Napríklad eutomer možno užiť perorálne, samotný, v práškovanej alebo granulovanej forme. Recipient si môže podľa želania dať takýto práškový alebo granulovaný prípravok do úst a zapiť tekutinou alebo následne požiť tuhé jedlo. Kvôli relatívne malému objemu S(+)-etodolaku zisteného v tu uvedených dávkach, bolo by vhodné, aby práškovaná alebo granulovaná dávková forma obsahovala jednu alebo viac organolepticky prijateľných práškových farmaceutických zložiek. Týmito zložkami môžu byť zlúčeniny s doplňujúcimi farmaceutickými účinkami alebo plnivá, sladidlá, atď. , ako je to uvedené. Je samozrejmé, že akákoľ vek dávka eutomeru etodolaku môže byť takto podaná, objem doplňujúcich zložiek je limitovaný jedine množstvom, ktoré je prijateľné pre recipienta.
Za použitia tohto S(+)-eutomeru etodolaku možno vytvoriť a používať organolepticky prijateľné tekuté dávkové formy. Takéto tekuté prípravky možno vytvoriť spolu s vodným základom .
Tieto perorálne tekutiny zahrnujú akékoľvek tekuté prípravky používajúce eutomer etodolaku, obsahujúce iba inkorporáciu požadovanej dávky eutomeru etodolaku do normálne konzumovaného množstva nápojov zahrnujúcich napríklad, ale bez ohraničenia, vodu s alebo bez uhličitanu, ovocné džúsy, kávu, čaj, nealkoholické nápoje alebo mlieko. Vzhľadom na relatívne malý objem, ktorý predstavuje jednotlivá dávka eutomeru etodolaku, možno zvýhodniť inkorporáciu eutomeru do malého množstva jednej alebo viacerých farmaceutický vhodných a organolepticky prijateľných látok, ako sú tie, ktoré sú vo vynáleze opísané.
V jednom druhu výhodnej perorálnej tekutiny podľa vynálezu, perorálna tekutina obsahuje približne 0,8 až 4 % hmotnostné eutomeru etodolaku na celkový objem prípravku. Približne 0,1 až 2 % hmotnostné stabilizátorov suspenzií na celkový objem, približne 20 až 70 % hmotnostných jedného alebo viacerých ochucovadiel na celkový objem, približne 30 až 70 % hmotnostných vody na celkový objem, s prípravkom obsahujúcim farmaceutický a organolepticky prijateľnú potravinársku kyselinu, ako napríklad kyselinu citrónovú alebo fosforečnú v množstve 0,1 až 2 % hmotnostné na celkový objem. Výhodne suspendačné činidlá zahrnujú xantánovú živicu, mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ karbyxymetylcelulózy a polysorbát 80. Príklady 1 a 2 nižšie uvádzajú, ako možno takéto 2 prípravky vyrobiť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Počet gramov
zložka hmotn./objem na 15 1
xantánová živica 0,15 22,5
mikrokryšt. celulóza 0,75 112,5
benzoát sodný, NF 0,25 37,5
monohydrát kys. citrónovej,
USP 0,95 142,5
cukróza, NF 50,00 7500,0
kukuričný sirup 20,0 3000,0
Etodolac, eutomer 2,0 300,0
sodná soľ karboxymetyl-
celulózy, USP 0,10 15,0
Polysorbát 80, NF 0,30 45,0
červené farbivo FDC 40 0,15 2,2
edetát dvojsodný, USP 0,05 7,5
synt. citrusový olej 0,16 24,0
kyselina fosforečná q. s. pre pH q.s.pre
3,0-3,5 3,0-3,
purifikovaná voda, USP q.s. pre 100 ml q.s. pre 15000 ml
Prvú časť tohto perorálneho tekutého prípravku možno pripraviť vložením najprv roztoku sorbitolu a glycerínového podielu do plášťovaného kotla vybaveného miešačom. Potom bola zložka karboxymetylcelulózy vstreknutá do roztoku a miešala sa 10 minút, kým celkom nezvlhla. Zmes bola potom zohriata na asi 70 °C a miešala sa, až kým živica nebola celkom hydratovaná, následne bola zmes ochladená na 45 ’C a pridala sa zložka polysorbátu 80. Miešanie pokračovalo až do ochladenia zmesi na 30 C. Eutomer etodolaku bol pomaly vstreknutý do zmesi a miešanie pokračovalo 15 minút.
Druhá časť sa potom vytvorila vložením požadovaného množstva vody do zberača s miešačom vrtulového typu a pomalým pridávaním a hydratovaním xantánovej živice mixovaním pri vysokých otáčkach približne 25 minút. Potom nasledovalo pridanie vody v množstve ekvivalentnom asi 30 až 40 objemových % celej dávky (4500 až 6000 ml) do oddelenej miešacej nádoby, vybavenej miešačom vrtulového typu. Potom bola do vody vstreknutá mikrokryštalická celulóza a mixovalo sa pri stredných otáčkach asi 30 minút, aby bola celulóza úplne dispergovaná.
Požadované množstvo roztoku xantánovej živice z prvej časti, uvedené vyššie, bolo pridané k suspenzii celulózy za miešania asi 15 minút, až kým sa znovu získala jednotná suspenzia. Pokračovalo sa pomalým pridaním cukrózy za miešania asi 15 minút, až kým neboli zistené žiadne častice cukrózy. Farbiace činidlo, ako Červená farba FDC 40, spomenuté vyššie mohlo byť pridané a miešalo sa, až kým sa nedispergovalo v zmesi. Potom nasledovalo pridanie kalu z prvej časti, uvedené vyššie a pomaly sa miešalo asi 15 minút.
Potom sa pridal benzoát sodný, edetát dvoj sodný a kyselina citrónová a ochucovadlo a miešalo sa po každom pridaní asi 5 minút. Za miešania sa pridávala fosforečnanová zložka, až kým prípravok nedosiahol pH asi 3,0 až 3,5. Finálny prípravok mal byť v rovnováhe s vodou a bol miešaný, až kým nebol homogénny.
Príklad 2
Ďalší príklad perorálneho prípravku s využitím kyseliny S(+)-1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydropyrán[3,4-b]-indol-1-octovej , eutomeru etodolaku je nasledovný:
Počet gramov zložka hmotn./objem na 15 1
xantánová živica 0,15 22,5
mikrokyšt. celulóza 0,75 112,5
benzoát sodný, NF 0,25 37,5
monohydrát kys. citrónovej
USP 0,95 142,5
cukróza, NF 50,00 7500,0
glycerín, USP 10,00 1500,00
roztok sorbitolu, USP 10,00 1500,00
Etodolac, eutomer 2,0 300,0
sodná sol karboxymetyl-
celulózy, USP 0,10 15,0
Polysorbát 80, NF 0,30 45,0
červené farbivo FDC 40 0,15 2,25
edetát dvoj sodný, USP 0,05 7,5
synt. citrónový olej 0,16 24,0
kyselina chlorovodí-
ková q. s. pre pH 2,5-3,5 q.s.pre pH 2,5
3,5
purifikovaná voda, USP q .s. pre 100 ml q. s. pre 15000 ml
Tento prípravok možno pripraviť navážením roztoku sorbitolu a glycerínu do plášťovaného kotla vybaveného miešačom. Potom bola zložka karboxymetylcelulózy vstreknutá do tohto roztoku a miešala sa 10 minút, kým častice celkom nezvlhli. Výsledná zmes bola potom zohriata na asi 70 ’C a miešala sa, až kým živica nebola celkom hydratovaná, potom bola zmes ochladená na 45 ’C a pridala sa zložka Polysorbátu 80. Miešanie pokračovalo až do ochladenia zmesi na 30 ‘C. Eutomer etodolaku bol pomaly vstreknutý do zmesí a miešanie pokračovalo 15 minút, aby vznikol kal etodolaku, ako je uvedené ďalej .
Druhý roztok, označený ako roztok xantánovej živice, je pripravený najprv vo forme 1 % hmotn. roztoku xantánovej živice vo vode. Xantánovú živicu bolo potrebné pridávať pomaly do vody a miešalo sa pri vysokých otáčkach približne 25 minút . Do zvláštnej miešacej nádoby vybavenej mixérom sa vložil objem vody zodpovedajúci 30 až 40 % hmotnostným na celkový objem (4500 až 6000 ml). Potom bola do vody vstreknutá mikrokryštalická celulóza a miešalo sa pri stredných otáčkach asi 30 minút, alebo kým bola mikrokryštalická celulóza úplne suspendovaná. Požadované množstvo roztoku xanténovej živice bolo potom pridané k suspenzii mikrokryštalickej celulózy za miešania asi 15 minút, až kým sa získala jednotná suspenzia.
Potom sa pomaly pridala cukróza k druhému roztoku za miešania 15 minút, alebo kým sa nezistili žiadne častice cukrózy. Potom bolo možné pridať farbivo. Požadované množstvo kalu etodolaku sa potom pomaly pridalo a miešalo sa 15 minút. Potom sa postupne pridal benzoát sodný, edetát dvoj sodný a kyselina citrónová a ochucovadlo a miešalo sa po každom pridaní asi 5 minút. Za miešania sa pridávala zložka kyseliny chlorovodíkovej, až kým prípravok nedosiahol pH asi 2,5 až 3,5. Potom sa pridal zvyšok vody a miešalo sa, až kým prípravok nebol homogénny.
Príklad 3
Žuvacie tablety s obsahom eutomeru etodolaku
Ako žuvacie tablety s obsahom eutomeru etodolaku spadajú pod tento vynález tie žuvacie prípravky, ktoré sú farmaceutický a organolepticky prijateľné. Takéto prípravky budú zahrnovať tie, ktoré majú: a) eutomer etodolaku v dávkových množstvách tu opísaných; b) 5 mg až 400 mg, výhodne 10 mg až 200 mg tuhej okysľujúcej zložky, akou sú zložky tu uvedených potravinárskych kyselín; c) 50 mg až 5 g, výhodne asi 100 mg až 1 g farmaceutický a organolepticky prijateľného excipienta, ako sú dextrany, maltodextríny, laktóza, modifikované potravinárske škroby, stearát hlinitý, základ žuvacej gumy a zlisovateľné potravinárske cukry, ako aj iné látky, vhodné ako plnivá a nosiče. Voliteľne môžu tieto žuvacie tablety obsahovať až do 100 mg farmaceutický prijateľných klzných látok alebo lubrikantov. Príklad pre takúto žuvaciu tabletu je uvedený nižšie:
zložky tableta dávka na 100 tabliet
eutomer etodolaku 200 mg 0,200 kg
kyselina citrónová, USP 0,020 kg
manitol, USP 0,532 kg
polyetylénglykol,8000,NF, práškovaný 0,144 kg
spearmintová chuť, Aromalok, 180235,
Fritzsche 0,00480 kg
stearát hlinitý, USP 0,00580 kg
teoretická hmotnosť tablety = 916,6 : mg
Postup výroby žuvacích tabliet s obsahom eutomeru etodolaku: Upozornenie: Celý postup musí byť prevádzaný pri relatívnej vlhkosti nepresahujúcej 30 % a pri teplote nepresahujúcej 27 ’C (80 ’F).
Žuvateľné tablety tohto prípravku možno pripraviť najprv zmiešaním eutomeru etodolaku, sorbitolu, kyseliny citrónovej , polyetylénglykolu 9000 a spearmintovej chuti v miešači po dobu asi 10 minút. Pokračuje sa psážovaním tejto novej zmesi cez mlecie zariadenie za použitia # sita, za strednej rýchlosti, nožmi vpredu. Potom sa k zmesi pridáva stearát hlinitý a mieša sa asi 1 min. Takáto zmiešaná zmes je poto stlačená do tabliet správnej hmotnosti za použitia 5/8 plochého, okrúhleho, dierovača so skoseným okrajom a súpravy matríc.
Organolepticky prijateľné prípravky s obsahom eutomeru etodolaku podľa vynálezu tiež zahrnujú šumivé a penivé prípravky. Tieto prípravky zahrnujú akýkoľvek farmaceutický prípravok, ktorý využíva eutomer etodolaku vo forme šumivého prípravku, najmä tie prípravky, ktoré obsahujú šumivú alebo penivú kombináciu organolepticky prijateľnej kyseliny, ako napríklad potravinársku kyselinu a uhličitan. Farmaceutický prijateľné kyseliny pre použitie v týchto prípravkoch zahrnujú, ale nie sú limitované na kyselinu citónovú, kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú, kyselinu adipovú, kyselinu askorbovú, kyselinu asparágovú, kyselinu erytorbovú, kyselinu glutámovú a kyselinu jantárovú. Ako kyselinovú zložku možno tiež použiť glycín, ak sa to požaduje, ale najviac sa zvýhodňuje, aby glycín nepredstavoval väčšinu kyselinovej zložky. Najviac sa zvýhodňuje, aby kyselinová zložka týchto šumivých prípravkov prevažovala nad uhličitanovou zložkou, aby sa vytvoril šumivý roztok s pH menej ako 7, najlepšie menej ako 6.
Uhličitany môžu zahrnovať akýkoľvek šumivý alebo penivý uhličitan, ktorý je farmaceutický a organolepticky prijateľný, zahrnujúc, ale bez ohraničenia na bikarbonát sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan amónny, uhličitan horečnatý, a podobne. Je samozrejmé, že kyselinové a uhličitanové zložky týchto prípravkov môžu obsahovať jednu alebo viac prijateľných kyselín alebo uhličitanov.
V najširšom význame, šumivé alebo penivé prípravky podľa vynálezu obsahujú aktívny eutomer etodolaku plus akékoľvek účinné množstvá kyselinových a uhličitanových zložiek. Výhodne podiely týchto troch zložiek zahrnujú a) požadované množstvo eutomeru etodolaku, b) od asi 0,1 % do asi 50 % hmotn. kyselinovej zložky a c) od asi 0,1 % do 50 % hmotn. uhličitanovéj zložky.
Napríklad jednotlivá dávka liečiva môže obsahovať a) od 10 do 1,000 mg eutomeru etodolaku, b) 0,5 až 8 g kyseliny citrónovej alebo ekvivalentné množstvo jednej alebo viacerých iných prijateľných kyselín tu opísaných a c) 0,5 až 8 g bikarbonátu sodného alebo ekvivalentné množstvo jedného alebo viacerých uhličitanov tu opísaných. Odborníkom v oblasti je zrejmé, že zložky týchto prípravkov môžu byť rôzne v závislosti na požadovanej dávke liečiva, požadovanom množstve vytvorenej šumivosti a penivosti, ako aj na pH tekutiny, do ktorej má byť prípravok pridaný.
Tiež je zrejmé, na doplnenie týchto troch zložiek, že šumivé alebo penivé prípravky podľa tohto vynálezu môžu zahrnovať akékoľvek doplnkové farmaceutický a organolepticky prijateľné zložky zahrnujúce, ale nie limitované na plnivá, ochucovadlá, farbivá, sladidlá, väzbové látky, farmaceutický prijateľné činidlá zvyšujúce vôňu, vonné látky a podobne. Tieto prípravky môžu tiež zahrnovať ďalšie farmaceutický účinné činidlá, ako sú analgetiká, antihistaminiká, antacida, agensy proti plynatosti, atď. Príklady šumivých alebo penivých prípravkov v rámci tohto vynálezu sú nasledovné:
Šumivé prášky obsahujúce eutomer etodolaku
Sto dávok šumivého a penivého prášku podľa tohto vynálezu možno pripraviť zmiešaním ktorýchkoľvek nasledovných kombinácií, s alebo bez doplnkových zložiek:
Príklad 4
a) 1000 až 100000 mg eutomeru etodolaku
b) 110 g kyseliny vínnej
c) 100 g bikarbonátu sodného
Príklad 5
a) 1000 až 100000 mg eutomeru etodolaku
b) 150 g kyseliny jablčnej
c) 150 g kyseliny fumarovej
d) 100 gramov uhličitanu vápenatého
e) 180 gramov uhličitanu horečnatého
f) 100 g fruktózy
Príklad 6
a) 1000 až 100000 mg eutomeru etodolaku
b) 250 g kyseliny citrónovej
c) 125 g uhličitanu draselného
d) 100 gramov uhličitanu amónneho
Príklad 7
a) 1000 až 100000 mg eutomeru etodolaku
b) 10 g kyseliny citrónovej
c) 10 g bikarbonátu sodného
d) 40 g cukrózy
e) 10 g sorbitolu
f) 10 g manitolu
g) 10 g hydroxypropylcelulózy
h) 5 g karboxymetylcelulózy
Príklad 8
Šumivé tablety s obsahom eutomeru etodolaku
Na výrobu 500 200 mg šumivých tabliet:
Položka Zložka Množstvo na tabletu
1 eutomer etodolaku, mikroniz. 100 g 200 mg
2 bikarbonát sodný 386 g
3 kyselina vínna 164 g
4 kyselina citrónová 250 g
5 polyetylénglykol 6000 100 g
teoretická hmotnosť tablety 2,0 g
Spôsob výroby:
Upozornenie: Po kroku # 1 je potrebné všetky kroky prevádzať
v prostredí, ktorého relatívna vlhkosť nepresahuj e 30 % a teplota nepresahuje 27 ’C.
1. Položky 1, 2, 3 a 4 sa vysušia pri teplote od 80 ’C do 105 ’C po dobu od 1 hodiny po 4 hodiny.
2. Položky 1, 2, 3 a 4 sa zmiešajú, aby vznikol homogénny prášok.
3. Zmes z kroku # 2 sa pasážuje cez sito 60.
4. Položka # 5 sa pasážuje cez sito 60.
5. Pridá sa preosiata položka # 5 do zmesi z kroku # 3 a zmiešava sa tak, aby došlo iba k distribúcii.
6. Stlačí sa za použitia 5/8 plochého, okrúhleho dierovača a súpravy matríc na hmotnosť tablety 2,0 g.
Pokyny pre použitie:
Požadovaná dávku, 200 mg na tabletu sa vloží do tekutiny, v množstve približne 100 ml vody a čakajte, kým sa tableta celkom nedezintegruj e.
Príklad 9
Šumivé granuly s eutomerom etodolaku
Na prípravu 500 sáčkov alebo balíčkov šumivých granúl, sa použijú zložky z príkladu č. 8 nahradením položky č. 5 suchým práškom s pomarančovou vôňou (od Virginia Dare Brooklyn, NY 11232) a nahradením kroku č. 6 z príkladu 8 nasledovnými krokmi:
Krok č. 6: Vloží sa prášok získaný z kroku č. 5 do fluidizačného zariadenia a keď je prášok suspendovaný vzduchom, pridá sa dostatočné množstvo vodnej pary, aby vznikli granuly s velkosti 10 mesh.
Krok č. 7: pridá sa teplo, aby sa granuly vysušili a odstránila sa vlhkosť na nie viac ako 25 % relatívnej vlhosti, aby sa granuly mohli adjustovať do hermetických balíčkov s hmotnosťou každého 2,0 g.
Tieto šumivé granuly môžu byť podávané perorálne po pridaní požadovaného množstva sáčkov granúl do vody a počkaní, kým sa všetky granuly rozpustia.
Rýchlo dezintegrovateľné tuhé dávkové formy
Ďalšou formou podía vynálezu sú organolepticky prijateľné dávkové prípravky, ktoré sa rýcho rozpúšťajú alebo dezintegrujú, ako tie, ktoré sú opísané v US Patente č. 4,371,516, objavenie ktorých je tu uvedené s odkazom. Tieto dávkové formy sú výhodne tuhé rozpustné formy, ktoré sú navrhnuté tak, že sa rozpadajú radovo za sekundy po kontakte s tekutinami, ako sú sliny v ústach recipienta. Tieto prípravky sa výhodne dezintegrujú počas 10 sekúnd po kontakte s tekutinami. Takéto prípravky sú najmä vhodné pri podávaní liekov pediatrickým alebo geriatrickým pacientom, alebo iným, ktorí nesmú vnímať liečbu a u ktorých by mohlo dôjsť k vypľutiu lieku alebo k schovaniu nedezintegrujúcej formy v ich ústach, až kým by ich mohli neskôr odhodiť.
Keďže postup výroby rýchle dezintegrovateľných dávkových foriem, ktoré sú použiteľné v súlade s týmto vynálezom, je detailne opísaný v U.S. Patente Nos. 4,371,516 (Gregory et al.) a 4,305,502 (Gregory et al.), nasledovné príklady demonštrujú výrobu rýchlo dezintegrovateľných dávkových foriem obsahujúcich výhodné dávkové škály eutomeru etodolaku.
Príklad 10 jednotlivých 50 mg rýchlo sa dezintegrujúcich dávok eutomeru etodolaku možno pripraviť nasledovným spôsobom:
a) Hydrolyzovaný želatínový roztok je pripravený rozpustením 30,0 g želatíny B.P. v 1000 ml purifikovanej vody pomocou tepla a konštantného miešania. Výsledný želatínový roztok je potom autoklávovaný pri 121 ’C a 103,5 kPa (15 p.s.i.) 1 hodinu. Želatínový roztok sa potom nechá ochladiť pri izbovej teplote.
b) Hliníková forma obsahujúca 75 valcových priehlbín, každá priehlbina s priemerom približne 0,5 cm a hĺbke 1 cm, je ochladená asi na -192 ’C v tekutom dusíku udržiavanom v miske z nehrdzavejúcej ocele. 100 g eutomeru etodolaku, 20 g kyseliny benzoovej, 0,25 g F.D.C. žltej č. 5, ako far biva a 0,5 g Norda spray suchej pomarančovej vône sa zmieša s roztokom želatíny a kontinuálne sa mixuje, kým sa 1/2 ml zmesi pridá do každej priehlbiny pomocou hypodermálnej striekačky. Obsahy v priehlbinách sa nechajú zmraziť. Potom je forma uložená cez noc pri izbovej teplote vo vákuu 40 Pa (0,3 mm Hg). Zmrazené vysušené prípravky, každý s obsahom 50 mg eutomeru etodolaku sa potom vyberú z formy a uchovávajú sa za vzduchotesných podmienok. Každý prípravok sa bude rozpúšťať pri perorálnom podaní alebo po pridaní vody o niekoľko sekúnd.
Odborníkom v oblasti bude známe, že techniky opísané vyššie možno použiť na vytvorenie rýchlo dezintegrovateľných dávkových foriem podľa tohto vynálezu s obsahom množstva individuálnych dávok eutomeru etodolaku. Tieto dávkové formy môžu tiež obsahovať množstvo ochucovacích, sladiacich, farbiacich činidiel, atď. , aby sa vyrobili prípravky vhodné pre rôznych recipientov. Na doplnenie, ďalšie nosičové látky môžu byť použité na zámenu parciálne hydrolyzovanej želatíny. Tieto zahrnujú, ale nie sú limitované na polysacharidy, ako napríklad hydrolyzovaný dextran, algináty (napríklad alginát sodný) a dextrín, alebo ich zmesi alebo zmesi s ďalšou nosičovou látkou zahrnujúc arabskú gumu, polyvinylalkohol alebo polyvinylpyrolidon.
Na výrobu týchto rýchlo dezintegrovateľných prípravkov je výhodné, aby použitý eutomer etodolaku bol vo forme mikropášku, aby sa vylúčila možnosť vnímania hrubej štruktúry, keďže prípravok je dezintegrovaný v ústach recipienta. Najvýhodnejšie je eutomer etodolaku vo forme mikronizovaného prášku s obsahom častíc veľkosti 50 mikrónov alebo menej. Bude známe odborníkom v oblasti, že tieto prípravky, podľa povahy ich navrhnutia, budú dezintegrovať, ak budú podrobené vlhkosti, fyzikálnym vplyvom alebo nárazom. Preto je zrejmé, že s týmito prípravkami je potrebné zaobchádzať opatrne a majú byť zabalené v zásobníkoch, ktoré minimalizujú riziko ich predčasnej dezintegrácie, ako je to uvedené v súvislosti s balením v U.S. Patente č. 4,305,502. Nasledovné príklady 11 až 14 uvádzajú kombinácie eutomeru etodolaku a ďalších zložiek, ktoré je možné pridať k 1000 ml želatínového roztoku alebo k iným vhodným nosičom, spôsobom uvedeným vyššie.
Príklad 11 mg eutomeru etodolaku/dávka
a) 20 g eutomeru etodolaku
b) 30 g fruktózy
c) 10 g kyseliny benzoovej
Príklad 12
100 mg eutomeru etodolaku/dávka
a) 200 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g F.D.C. žltej č. 5
c) 0,5 g Norda sprayovej sušenej pomarančovej vône
d) 10 g cukrózy
e) 20 g kyseliny benzoovej
Príklad 13
200 mg eutomeru etodolaku/dávka
a) 400 g eutomeru etodolaku
b) 0,25 g F.D.C. žltej č. 5
c) 10 g fruktózy
d) 15 g cukrózy
e) 40 g kyseliny benzoovej
Príklad 14
400 mg eutomeru etodolaku/dávka - bez hydrolyzovanej želatíny
a) 533,33 g eutomeru etodolaku
b) 17 g alginátu sodného
c) 35 g Dextranu
d) 15 g aspartamu
e) destilovaná voda do 1000 ml
f) 50 g kyseliny benzoovej
Prípravok z príkladu 14, bez obsahu hydrolyzovanej želatíny z predchádzajúcich príkladov, môže byť vyrobený v priehlbinách na 220 x 330 mm PVC fólii s obsahom 150 valcových priehlbín, každá priehlbina je asi 0,7 cm hlboká s priemerom asi 1,4 cm, a je chladená kysličníkom uhličitým. Prípravok môže byť vyrobený suspendovaním eutomeru etodolaku vo vode s obsahom alginátu sodného, Dextranu a aspartamu, ako je uvedené vyššie, za použitia ultrazvukových vibrácií. 0,75 ml suspenzie možno potom vložiť do každej z PVC priehlbenín fólie, kde môže byť vysušená zmrazením, aby sa dokompletizoval rýchlo sa dezintegrujúci tuhý prípravok.
Príklad 15 g eutomeru etodolaku/dávka - bez hydrolyzovanej želatíny
a) 1333,33 g eutomeru etodolaku
b) 20 g polyvinylalkoholu
c) 20 g polyvinylpyrolidínu
d) 30 g cukrózy
e) 0,2 g Tweenu 80
f) destilovaná voda q.s. na 1000 ml
f) 50 g kyseliny benzoovej
Ďalší príklad rýchlo sa dezintegrujúceho tuhého prípravku možno vyrobiť použitím vyššie spomenutých zložiek a PVC fólie chladenej kysličníkom uhličitým, ako je uvedené v predchádzajúcom príklade. Polyvinylalkohol sa pridá k asi 500 ml horúcej destilovanej vody, potom sa nechá vychladnúť. Polyvinylpyrolidon, cukrózu a Tween 80 možno potom pridať a zmes sa pretrepáva, kým sa všetky tuhé látky nerozpustia. Eutomer etodolaku sa pridá a disperguje pomocou ultrazvukovej vibrácie. Táto zmes má byť potom doplnená na konečný objem 1000 ml pridaním destilovanej vody. 0,75 ml tohto roztoku môže byť potom pridaných do každej priehlbeniny na vysušenie zmrazením, aby sa získal konečný tuhý prípravok.
Bukálne prípravky
Bukálny prípravok s obsahom eutomeru etodolaku podľa tohto vynálezu možno vyrobiť podľa krokov a pomocou súpravy farmaceutických zložiek v U.S. Patente č. 4,764,378 (Keith a ďalší), obsahy ktorých sú tu uvedené odkazmi. Najviac sa uprednostňuje, aby tieto bukálne prípravky mali inkorporovanú kyselinovú zložku, ako napríklad mikronizovanú tuhú potravinársku kyselinu. Takáto potravinárska kyselina môže obsahovať od asi 0,1 do 2,0 % hmotn. konečného bukálneho prípravku, hoci, ak je to požadované, možno pridať viac kyseliny.
Príklad 16
Lozengové a trochiskové prípravky
Lozengové alebo trochiskové prípravky, ktoré možno tiež označovať ako pastilky, s obsahom eutomeru etodolaku môžu byť tiež pripravené pre akékoľvek dávky tu popísané spôsobmi známymi v oblasti. Napríklad takéto lozengy možno pripraviť formovaním a následne vysušením a odparením koncentrovaného sirupu s obsahom eutomeru etodolaku, pomocou zahusťovadiel, ako napríklad arabská guma alebo tragant, ak je to potrebné. Tento typ lozengov sa často označuje ako lozenga alebo trochiska s cukrovou masou. Použitím nasledovných zložiek a techniky, cukrové lozengy možno vyrobiť pre akékoľvek tu uvedené dávky eutomeru etodolaku. Nižšie je uvedený prípravok vhodný na výrobu lozeng s obsahom 100 mg eutomeru etodolaku.
zložka množstvo cukróza hydrogénvínan draselný kukuričný sirup kyselina citrónová (jemný prášok cez sito 100) eutomer etodolaku
6,000 g
30,0 g (voliteľne)
4,000 g
100 mg/4 g
100 mg/4 g
Tieto lozengy možno vyrobiť pridaním cukrózy, hydrogénvínanu draselného (voliteľne) a kukuričného sirupu uvedených vyššie do zásobného kotla s miešačom, následne uvedením do varu, aby sa cukróza a hydrogénvínan draselný rozpustili. Tieto zložky je potrebné odložiť z variča, keď začne tuhnutie za varu, ku ktorému dôjde asi pri 145 “C (290 ’F) a odparením sa stratí asi 30 % objemu. Tieto zložky je potrebné miešať, kým sa masa ochladí asi na 138 eC (280 ’F). V tomto bode je potrebné k mase pridať kyselinu citrónovú a eutomer etodolaku, za miešania, aby vznikla homogénna disperzia. Keď sa celá várka ochladí asi na 88 “C (190 ’F), masu je možné zatočiť do tvaru povrazu alebo stĺpca rozkrojiť na 4 kúsky. Tieto kúsky možno potom umiestniť na sito, aby sa ochladili na izbovú teplotu.
Rýchlejšie sa dezintegrujúce lozengy alebo trochisky môžu byť vyrobené za použitia 9200 g kompresibilného cukru ako napríklad Dipac^ kompresibilného cukru (Domino Sugar Co., New York, NY) a množstiev dihydrogénvínanu draselného (voliteľne), kyseliny citrónovej a eutomeru etodolaku (alebo iných výhodných dávok eutomeru etodolaku), ako je opísané vyššie. Tieto zložky možno homogénne zmiešať a stlačiť do lozeng požadovanej veľkosti, ako napríklad 4 g, ako je opísané vyššie.
Namiesto kompresibilného cukru môžno dokonale zmiešať ekvivalentné množstvo cukrózy alebo laktózy s vhodným väzbovým činidlom, ako napríklad 525 g alginátu sodného a farmaceutický vhodnej granulačnej tekutiny, aby vznikla vlhká masa. Táto vlhká masa sa nechá prejsť cez granulačný drtič a je komprimovaná do lozengov požadovanej velkosti.
Zubné prípravky
Zubné prípravky známe v oblastí môžu obsahovať S(+)etodolak, výhodne s doplnkovou kyselinovou zložkou, inkorporovaný pre použitie v prevencii alebo zmiernení straty zubného tkaniva a/alebo na podporu obnovenia poškodeného rastu zubného tkaniva. Je zjavné, že zubné prípravky v tomto prípade zahrnujú akékoľvek zubné prípravky, ktoré možno použiť pri liečbe a udržiavaní zubov a ústneho tkaniva. Tieto prípravky zahrnujú, ale nie sú limitované na pasty, gély, prášky, granulované prípravky, tekutiny, atď. Príklad zubnej pasty v súlade s týmto vynálezom môže byť vyrobený pomalým pridávaním bezvodých zložiek, uvedených nižšie do vody, s následným bežným miešaním vo valcovom miešači.
Príklad 17 zložka % zloženie
S(+) eotodolac 1 % magnézium alumínium silikát 1 % kyselina citrónová 1 % dikalcium fosfát 46 % mäta alebo iná vôňa 4 % sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,5 % laurylsulfát sodný 2 % voda 44,5 %
Organolepticky prijateľné zubné prípravky v rámci tohto vynálezu zahrnujú akékoľvek známe zubné prípravky, výhodne tie, ktoré obsahujú, alebo majú pridanú kyselinovú zložku. Prípravky vo forme pasty môžu obsahovať, napríklad 10 až 50 % abrazívnych látok,0,5 až 10 % zahusťovadiel, 10 až 80 % zvlhčovadiel, 0,1 až 1 % sladidiel, 0,05 až 2 % vonných látok, 0,001 až 0,02 % farbív, 1 až 7,5 % surfaktantu, 0,1 až
0,8 % antimikrobiálnych konzervancií a 0,01 až 5 % acidifikátorov.
Abrazívne zložky týchto prípravkov môžu zahrnovať pyrofosfát vápenatý, hydratovaný kremík, nerozpustný metafosfát sodný, organické polyméry, trihydrát hliníka, dihydrát dikalcium fosfát, bezvodý dikalcium fosfát a uhličitan vápenatý. Zahusťovadlá môžu zahrnovať aerogél kremíka, pyrogénny kremík, precipitáty kremíka, karboxymetylcelulózu, karboxyvinylpolyméry, xantánovú živicu a tragant. Možné zvlhčovadlá zahrnujú sorbitoly, glycerín a polyetylénglykoly. Vhodné sladidlá reprezentuje sacharín, xylitol, cyklamát, aspartam a taumatín. Vonné látky možno upravovať podľa chuti a prijateľnosti trhu, ale zahrnujú mätu piepornú, mätu klasnatú, túžobník brestový, škoricu a anízové vône, ako aj základné oleje. Akékoľvek FDA odškúšané farbivá sú vhodné pre inkorporáciu do týchto prípravkov. Surfaktanty môžu zahrnovať laurylsulfát sodný, laurylsarkozinát sodný, pluroniká, tweeny, kokomonoglyceridsulfonát sodný, dodecylbenzénsulfonát sodný a sulfosukcinát dioktodylsodný. Antimikrobiálne agensy a prezervanciá pre použitie v tejto oblasti zahrnujú parahydroxybenzoáty, kyselinu sorbovú a kyselinu benzoovú. Kyselinové komponenty pre tieto formy zahrnujú potravinárske kyseliny tu popísané, vrátane kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny fosforečnej a kyseliny vínnej.
Príklad takéhoto zubného prípravku možno vyrobiť z nasledovných zložiek.
Príklad 18
zložka funkcia hmotn. %
eutomer etodolaku aktívna zložka 2,0 %
xerogél kremíka abrazívum 14,0 %
aerogél kremíka zahusťovadlo 7,5 %
sodná soľ karboxy-
metylcelulózy zahusťovadlo 1,0 %
sorbitol zvlhčovadlo 60 %
pokračovanie tabuľky
zložka funkcia hmotn. %
sacharín sladidlo 0,2 %
monofluorfosfát
sodný zdroj fluóru 0,76 %
e laurylsulfát sodný surfaktant 5 %
(29% roztok)
• vôňa Tutti Fruitti vonná látka 1 %
(Virginia Dare, AK 27)
rovnaké časti etyl-
parabénu, metylparabénu a propylparabénu antimikrobiálne protektívum 0,4 %
FDC modrá č. 1 farbivo 1 % kyselina fosforečná acidifikačné činidlo q.s. pre pH 5,0-5, demineralizovaná voda vehikulum q. s do 100 %
Aby sa minimalizovala možnosť demineralizácie zubnej štruktúry, navrhuje sa, aby pH tohto prípravku nebolo nižšie ako 5,0. Monofluórfosfát sodný je vhodným zdrojom fluoridu pre použitie pri takto požadovanom rozmedzí pH.
Prípravky vo forme žuvačky
Ďalším organolepticky prijateľným prípravkom v rámci tohto vynálezu sú žuvačky. Je zrejmé, že tieto typy prípravkov možno vytvoriť inkorporáciou eutomeru etodolaku, najvýhodnejšie spolu s vhodnou kyselinovou zložkou, do akéhokoľvek organolepticky prijateľného žuvačkového základu. Príklad prípravku vo forme žuvačky podľa tohto vynálezu možno vyrobiť so zložkami uvedenými nižšie v príklade 19.
Príklad 19 zložka funkcia v prípravku množstvo množstvo v 3 g v 3 kg eutomer eto-
dolacu, mikrón. aktívna látka 0,010 g 10 g
chicle(latex.
živica) žuvačkový základ 1,000 g 1,000 g
glycerolester
hydrogenovanej
kalafúny žuvačkový základ 0,200 g 200 g
cukróza, j emný
prášok sladidlo 1,600 g 1,600 g
Tolu balzam acidifikačné
činidlo 0,187 g 187 g
škoricový olej vonná látka 0,003 g 3 g
Zložky uvedené vyššie možno zapracovať do žuvačkového
prípravku zohriatím ingrediencií žuvačkového základu do
zmäknutého stavu, s následným oddeleným pridávaním acidifikátora, sladidla, eutomeru etodolaku a vonnej látky, hnetením, aby vznikla homogénna zmes po každom pridaní. Konečný homogénny žuvačkový prípravok môže byť vyvaľkaný strojom a narezaný na 3 g kúsky, jemne poprášené cukrózou na uľahčenie zaobchádzania, s následnou adjustáciou a balením. Je zrejmé, že do rámca vynálezu spadajú ďalšie žuvačkové prípravky a zložky prípravku uvedené vyššie možno nahradiť ekvivalentnými množstvami iných funkčných komponentov, vrátane tých, ktoré sú tu opísané pri použití iných prípravkov.
Veterinárne prípravky
Je zrejmé, že použitie organolepticky prijateľných prípravkov je dôležité vo veterinárnej medicíne. Toto platí pre akéhokoľvek cicavca, ktorému veterinárny lekár odporúča podávanie NSAID, čo je zvlášť aplikovateľné u spoločenských zvierat, ako napríklad u psov a mačiek, kde majitelia i chovatelia vítajú realívne jednoduchý spôsob podávania v jednoducho prijateľných prípravkoch, oproti tým prípravkom, ktoré musia byť podávané spôsobmi, ktoré predstavujú pre zvieratá obmedzenia.
Veterinárne prípravky podľa vynálezu zahrnujú akékoľvek tuhé dávkové formy, spomenuté vyššie, ktoré možno podávať aj zvieratám. Tieto prípravky možno zapracovať do potravy alebo nápoja pre zvieratá, alebo sa môžu podať ako oddelený farmaceutický prípravok. Ak sa podávajú oddelene, odporúča sa, aby prípravok obsahol zložku, výhodne chuťovú zložku, ktorá je pre dané zviera prirodzene príťažlivá. Napríklad u psov a mačiek možno ako základnú ochucovaciu zložku použiť pečeň, sójové mäso, rybie mäso, kosť, kvasnice, múčne jedlo, alebo iné známe základy potravy a ich kombinácie. Takéto zložky možno použiť ako ochucovacie činidlá v prípravkoch uvedených vyššie alebo môžu byť použité ako plnivá namiesto iných látok tu opísaných. Je samozrejmé, že percentuálne zloženie zložiek vo veterinárnych prípravkoch podľa tohto vynálezu bude vo veľkej miere určované veľkosťou zvieraťa a veľkosťou požadovaného prípravku. Napríklad relatívne malá tableta na prežúvanie môže pozostávať zo zmiešanej a stlačenej kombinácie nasledovných látok:
Príklad 20 zložka hmotnostné percentá eutomer etodolaku ochucovacia zložka mikrokryštalická celulóza Povidon K29-32 stearát hliníka kyselina mliečna %
15-25 %
10-20 %
2-6 %
1-2 %
0,1-2,0 %
Na vytvorenie väčších tuhých prípravkov s obsahom požadovanej dávky eutomeru etodolaku možno množstvá zložiek zvýšiť podía požiadavky, tak ako je to v nasledovnom prípravku:
Príklad 21 zložka hmotnostné percentá eutomer etodolaku ochucovacia zložka dibazický kalcium fosfát mikrokryštalická celulóza
Povidon K29-32 stearát hliníka %
35-45 %
15-25 %
15-25 %
2-6 %
1-2 %
Najvýhodnejšie by bolo, keby tieto prípravky obsahovali
tiež kyselinovú zložku, ako napríklad tuhú potravinársku ky-
selinu. Napríklad potravinárska kyselina, ako kyselina cit-
rónová alebo jabíčna môže predstavovať 1 až 5 % hmotnosti
prípravku, hoci množstvo kyselinovej zložky môže byť v pri-
páde potreby aj zvýšené. Iným žuvatelným tuhým prípravkom,
ktorý možno použiť pri podávaní zvieratám môže byť:
Príklad 22
zložka mg/tableta
eutomer etodolaku 5-500
srvátka, suchá, sladká 2,000
vysušená pečeň 210
vysušené kvasnice 50
stearát hliníka, NF 50
kyselina citónová 30
Príklad 23
Ďalší žuvatelný tabletovaný prípravok pre použitie u spoločenských zvierat možno pripraviť nasledovnými postupmi za použitia nasledovných zložiek. Tento príklad uvádza výrobu
200 mg tabliet s obsahom eutomeru etodolaku, avšak u tohto typu prípravku možno vyrobiť akúkoľvek požadovanú dávku.
zložky množstvo/tableta množstvo/1000 tabliet
eutomer etodolaku 200 mg 200 g
sodný glykolát škrobu,
NF /SSG) 600 mg 600 g
sprejová sušená U.S.P.
laktóza 4441 mg 441g
vysušená pečeň 252 mg 252 g
sušené kvasnice 62 mg 62 g
stearát hliníka 45 mg 45 g
kyselina fumarová 100 mg 100 g
Žuvacie tablety tohto prípravku možno vyrobiť zmiešaním eutomeru etodolaku, sodného glykolátu škrobu, sprejovej sušenej laktózy, kyseliny fumarovej, vysušenej pečene a sušených kvasníc vo vhodnom miešači, až do homegenity. Potom sa k časti homogénnej zmesi pridajú 2/3 množstva stearátu hlinitého, približne 10 %. Zostávajúca masa zložiek sa potom môže pridať za dostatočného miešania, aby sa dostatočne rozdistribuoval podiel stearátu hliníka. Zmiešaná zmes môže byť potom stlačená stredne tvrdým piestom a rozdelená pomocou rotačného granulátora za použitia # 10 sita. Zvyšok stearátu hliníka potom možno pridať do zmesi granulátu za miešania. Konečné tablety tohto prípravku možno komprimovať do formy tablety použitím napríklad 1 1/16 okrúhleho dierovača s plochým okrajom pri tvrdosti od 12 do 15 SCU. Tablety tohto typu možno potom podávať celé alebo rozdelené v prípade potreby menších dávok.
Na základe tohto objavu odborníci v oblasti budú schopní využiť S(+)etodolak na vytvorenie množstva organolepticky prijateľných prípravkov spadajúcich pod tento vynález.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu S(+)-1,8-dietyl-l,3,4,9-tetrahydropyrán[3,4-b]indoll-octovú, v podstate bez kyseliny R(-)l,8-dietyl-l,3,4,9tetrahydropyrán[3,4-b]indol-1-octovej a kyselinovú zložku.
  2. 2. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselinová zložka zahrnuje kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu adipovú, kyselinu askorbovú, kyselinu asparágovú, kyselinu erytorbovú, kyselinu glutámovú a kyselinu jantárovú alebo ich zmesi.
  3. 3. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznaču. júci sa tým, že ďalej obsahuje organolepticky prijateľný nosič.
  4. 4. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý v práškovom alebo granulovanom prípravku.
  5. 5. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý v tekutom prípravku.
  6. 6. Organolepticky prjateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý vo forme žuvacieho tabletového prípravku.
  7. 7. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý v šumivom prípravku.
  8. 8. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický pri pravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý vo forme lozengov.
  9. 9. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že je obsiahnutý v tuhom dávkovom prípravku s rýchlou dezintegráciou.
  10. 10. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že predstavuje veterinárny prípravok v žuvateľnej forme.
  11. 11. Organolepticky prijateľný orálny farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že predstavuje prípravok vo forme žuvačky.
SK743-96A 1995-06-13 1996-06-10 Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions SK74396A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17195P 1995-06-13 1995-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK74396A3 true SK74396A3 (en) 1997-04-09

Family

ID=21690247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK743-96A SK74396A3 (en) 1995-06-13 1996-06-10 Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5958445A (sk)
EP (1) EP0748628A3 (sk)
JP (1) JPH093071A (sk)
KR (1) KR970000228A (sk)
CN (1) CN1152434A (sk)
AR (1) AR003435A1 (sk)
AU (1) AU711853B2 (sk)
BR (1) BR9602758A (sk)
CA (1) CA2178686A1 (sk)
CO (1) CO4700456A1 (sk)
CZ (1) CZ170296A3 (sk)
EA (1) EA000047B1 (sk)
EE (1) EE9600067A (sk)
HU (1) HUP9601635A3 (sk)
IL (1) IL118636A (sk)
IN (1) IN182040B (sk)
MA (1) MA23907A1 (sk)
NO (1) NO962491L (sk)
NZ (1) NZ286791A (sk)
PE (1) PE10898A1 (sk)
PL (1) PL314732A1 (sk)
SG (1) SG46737A1 (sk)
SK (1) SK74396A3 (sk)
SV (1) SV1996000051A (sk)
TR (1) TR199600499A2 (sk)
ZA (1) ZA964928B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0974366T3 (da) 1997-03-28 2007-01-29 Eisai Co Ltd Orale, farmaceutiske præparater med nedsat bitterhed ved maskering
WO2001019349A2 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release formulation of etodolac
AU7595300A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Akzo Nobel N.V. Method of treating cognitive dysfunction syndrome in dogs and chewable tablet for dogs
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
ES2327898T3 (es) 2000-03-01 2009-11-05 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Comprimido de desintegracion rapida que contiene poli(alcohol vinilico).
US6514537B1 (en) 2000-06-02 2003-02-04 Cumberland Swan Holdings, Inc. Magnesium citrate solution
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
WO2002015884A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia Corporation Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
HUP0400098A2 (hu) * 2001-02-27 2004-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Gyorsan kioldódó ciklooxigenáz-2 enzimgátló hatóanyagot tartalmazó tabletták és eljárás az előállításukra
KR20040044990A (ko) * 2001-09-26 2004-05-31 파마시아 코포레이션 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물
WO2003055525A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un acide
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TWI366442B (en) 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US7655687B2 (en) 2004-01-29 2010-02-02 Medrx Co., Ltd. Anti-inflammatory analgesic for external use
CA2565941A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Equitech Corporation Improved nsaid composition
BRPI0602825A2 (pt) * 2006-06-23 2012-04-24 Rhodia Br Ltda formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente
US20090258823A1 (en) * 2006-12-08 2009-10-15 George Caroline L S Composition and methods for the prevention and treatment of gastrointestinal infections
DE112013000869T5 (de) 2012-02-06 2014-10-16 Merial Ltd. Orale parasitizide Veterinärzusammensetzungen umfassend systemisch wirkende Wirkstoffe, Verfahren und Verwendun davon
RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2022-01-26 Интервет Интернэшнл Б.В. Мягкие жевательные фармацевтические продукты
WO2013169218A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions of s-etodolac

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2260148A (en) * 1939-06-19 1941-10-21 Frank H Fleer Corp Chewing gum material
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) * 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4265847A (en) * 1978-03-30 1981-05-05 Kirby Pharmaceuticals Ltd Tabletting process
US4520203A (en) * 1983-08-16 1985-05-28 American Home Products Corporation Resolution of (±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cinchonine
US4639368A (en) * 1984-08-23 1987-01-27 Farmacon Research Corporation Chewing gum containing a medicament and taste maskers
US4879108A (en) * 1985-12-20 1989-11-07 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for antipyretics
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
DE3639038C2 (de) * 1986-11-14 1997-02-06 Helmut Dr Lukas Verwendung von S-(+)-Ibuprofen zur schnellen Behandlung humaner Schmerzen
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4788220A (en) * 1987-07-08 1988-11-29 American Home Products Corporation (Del.) Pediatric ibuprofen compositions
US4851444A (en) * 1987-07-10 1989-07-25 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US4861797A (en) * 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4835188A (en) * 1987-12-08 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4942039A (en) * 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
GB8909793D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5190981A (en) * 1989-08-17 1993-03-02 Sepracor Inc. Formulation containing S(+) enantiomer of flurbiprofen or ketoprofen and method of use for oral administration for prevention and treatment of bone loss associated with periodontal disease
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
AU3806393A (en) * 1992-03-13 1993-10-05 Sepracor, Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure r-etodolac
GB9224021D0 (en) * 1992-11-16 1993-01-06 Boots Co Plc Effervescent compositions
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EA000047B1 (ru) 1998-04-30
NZ286791A (en) 1998-01-26
ZA964928B (en) 1997-12-10
HUP9601635A2 (en) 1997-04-28
SG46737A1 (en) 1998-02-20
IN182040B (sk) 1998-12-12
AU5588096A (en) 1997-01-02
KR970000228A (ko) 1997-01-21
PL314732A1 (en) 1996-12-23
AR003435A1 (es) 1998-08-05
JPH093071A (ja) 1997-01-07
MA23907A1 (fr) 1996-12-31
PE10898A1 (es) 1998-03-20
EA199600029A3 (ru) 1997-03-31
EE9600067A (et) 1996-12-16
EP0748628A3 (en) 1997-04-23
EP0748628A2 (en) 1996-12-18
CN1152434A (zh) 1997-06-25
EA199600029A2 (ru) 1996-12-30
NO962491L (no) 1996-12-16
SV1996000051A (es) 1997-02-17
BR9602758A (pt) 1998-04-22
IL118636A0 (en) 1996-10-16
CA2178686A1 (en) 1996-12-14
TR199600499A2 (tr) 1996-12-21
CO4700456A1 (es) 1998-12-29
IL118636A (en) 2000-02-17
US5958445A (en) 1999-09-28
CZ170296A3 (en) 1997-04-16
NO962491D0 (no) 1996-06-12
AU711853B2 (en) 1999-10-21
HU9601635D0 (en) 1996-08-28
HUP9601635A3 (en) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5780046A (en) Oral formulations of S(+)-ibuprofen
AU711853B2 (en) Oral formulations of S(+)-etodolac
EP1001748B1 (en) A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets
RU2184570C2 (ru) Препараты для орального введения
US6406717B2 (en) Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
US6027746A (en) Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates
US7229641B2 (en) Rapid-melt compositions methods of making same and methods of using same
US4760094A (en) Spray dried acetaminophen
PL175988B1 (pl) Pastylka nikotynowa
JPH1149666A (ja) 直接的に圧縮可能な顆粒
JPH0818974B2 (ja) 薬用吸着質及びその製法
CA2182038A1 (en) Therapeutic agents containing thyroid hormones
KR20030074810A (ko) 성 기능장애의 치료를 위한 신속-발현 약
JPH08503482A (ja) 部分水素添加植物油で被覆されたシメチジン顆粒剤
KR20030094272A (ko) 구강내 급속 붕괴성 정제
KR101203186B1 (ko) 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법
JPS63112515A (ja) スプレードライしたアセトアミノフェン
KR20070049962A (ko) 경구 고형 제제 및 그의 제조 방법
US20020119183A1 (en) Mineral supplement
WO1995020954A1 (en) Tablets containing thyroid hormones
JPH0912463A (ja) 口中咀嚼用製剤
CA2298487C (en) A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets