ES2301401B1 - Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica sólida estabilizada de
candesartán cilexetilo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica sólida que contiene candesartán cilexetilo
como principio activo, y un agente estabilizante seleccionado entre
el grupo formado por ésteres de ácidos grasos saturados y alcoholes
monohidroxílicos, ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos y alcoholes
monohidroxilicos, éteres de alcoholes monohidroxilicos de cadena
C_{1}-C_{4} y alcoholes polihidroxílicos de
cadena C_{2}-C_{9}, sales alcalinas de ácidos
grasos saturados, pantenol, y/o sus mezclas. También se refiere a un
procedimiento para su preparación y a su uso para la preparación de
formas sólidas de candesartán cilexetilo para su administración por
vía oral.
Las composiciones que comprenden el agente
estabilizante presentan una buena estabilidad del principio activo a
lo largo del tiempo.
Description
Composición farmacéutica sólida estabilizada de
candesartán cilexetilo.
La presente invención se refiere composiciones
farmacéuticas sólidas de candesartán cilexetilo que presentan una
buena estabilidad del principio activo, y que se pueden emplear para
la preparación de formas farmacéuticas sólidas de candesartán
cilexetilo para su administración por vía oral.
El candesartán cilexetilo es la D.C.I. del éster
1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etílico del
ácido
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico,
que tiene la siguiente estructura química:
El candesartán cilexetilo es un principio activo
que fue descrito por primera vez en la solicitud de patente europea
EP-A-0459136. Dada su capacidad de
actuar como antagonista de los receptores de angiotensina II, se
emplea como agente antihipertensivo.
En la solicitud de patente
EP-A-0546358 se describe que las
composiciones sólidas que incluyen como principio activo a un
antagonista de los receptores de angiotensina II, como por ejemplo
el candesartán cilexetilo, presentan una disminución en el contenido
de principio activo con el paso del tiempo debido a la deformación
de los cristales, causada, por ejemplo, por la presión, la abrasión
o el calor, aplicados en la etapa de granulación o de
compresión.
En la misma solicitud de patente se describe que
dichas composiciones presentan una mayor estabilidad si incorporan
una sustancia oleosa, seleccionada entre el grupo formado por
hidrocarburos, ácidos grasos, alcoholes de cadena larga, ésteres de
un ácido graso y un alcohol polihidroxílico, éteres de un alcohol
de cadena larga y un alcohol polihidroxílico, y polímeros o
copolímeros de óxido de alquileno.
En la solicitud de patente
WO-A-2005/070398 se describe que la
incorporación de cosolventes a las formulaciones de candesartán
cilexetilo también contribuye a la estabilización de dicho
principio activo. Entre los cosolventes descritos se encuentran:
propilenglicol, polietilenglicol, etanol, glicerina, ésteres de
propilenglicol, y ésteres de polietilenglicol.
En la solicitud de patente
WO-A-2005/079751 se describe otra
solución técnica para mejorar la estabilidad de las composiciones de
candesartán cilexetilo, que consiste en la incorporación de lípidos
y fosfolípidos. Entre los lípidos se describen los ácidos grasos y
los ésteres de ácidos grasos, en particular, los ésteres de ácidos
grasos con glicerina. Entre los fosfolípidos se describen los
fosfoglicéridos y los esfingolípidos.
En la solicitud de patente
WO-A-2005/084648 se describen
composiciones farmacéuticas de candesartán cilexetilo estabilizadas
con polímeros hidrosolubles, como por ejemplo la goma xantana, el
alcohol polivinílico, y la maltodextrina.
Existe, pues, la necesidad de disponer
composiciones farmacéuticas alternativas de candesartán cilexetilo
que presenten una buena estabilidad del principio activo.
Tras un considerable número de ensayos, los
autores de la invención han descubierto un grupo de agentes
estabilizantes que permite la preparación de composiciones
farmacéuticas de candesartán cilexetilo en las que el principio
activo presenta una buena estabilidad a lo largo del tiempo a pesar
de haber sido sometido a etapas de granulación y/o compresión.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica sólida que comprende candesartán cilexetilo
como principio activo y un agente estabilizante.
También forma parte del objeto de la invención
un procedimiento para la preparación de dicha composición.
Forma parte también del objeto de la invención
el uso de dicha composición para la preparación de formas sólidas
de candesartán cilexetilo para su administración por vía oral.
También forma parte del objeto de la invención
un comprimido de candesartán cilexetilo que comprende la mencionada
composición.
El objeto de la invención es una composición
farmacéutica sólida para uso oral que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de
candesartán cilexetilo, y
b) un agente estabilizante seleccionado entre el
grupo formado por:
- -
- ésteres de ácidos grasos saturados y alcoholes monohidroxílicos
- -
- ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos y alcoholes monohidroxílicos,
- -
- éteres de alcoholes monohidroxílicos de cadena C_{1}-C_{4} y alcoholes polihidroxílicos de cadena C_{2}-C_{9},
- -
- sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y
- -
- pantenol.
El principio activo de la composición de la
invención es candesartán cilexetilo, y se puede preparar, por
ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de
patente EP-A-0459136.
En la composición se puede emplear cualquier
forma cristalina o amorfa del principio activo, preferiblemente se
emplea una forma cristalina estable como la descrita en el Ejemplo
experimental 1 de la solicitud de patente
EP-A-0459136.
El agente estabilizante que forma parte de la
composición de la invención se selecciona entre el grupo formado
por ésteres de ácidos grasos saturados y alcoholes
monohidroxílicos, ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos y alcoholes
monohidroxílicos, éteres de alcoholes monohidroxílicos de cadena
C_{1}-C_{4} y alcoholes polihidroxílicos de
cadena C_{2}-C_{9}, sales alcalinas de ácidos
grasos saturados, y pantenol.
En la composición de la invención también se
pueden emplear mezclas de los agentes estabilizantes
mencionados.
A efectos de la presente invención se entiende
por ácidos grasos saturados aquellos ácidos carboxílicos que tienen
una cadena de átomos de carbono igual o superior a C_{6}, que no
tienen insaturaciones del tipo doble o triple enlace en la cadena
hidrocarbonada, y que tienen un único grupo carboxílico. Entre
ellos se pueden mencionar, por ejemplo: ácido caproico (C_{6}),
ácido caprílico (C_{8}), ácido cáprico (C_{10}), ácido láurico
(C_{12}), ácido mirístico (C_{14}), ácido palmítico (C_{16}),
ácido esteárico (C_{18}), ácido araquídico (C_{20}), ácido
behénico (C_{22}), y ácido lignocérico (C_{24}). También
incluyen las mezclas de ácidos carboxílicos saturados procedentes
de la hidrogenación y desdoblamiento de aceites y grasas naturales,
como por ejemplo ácidos grasos de coco hidrogenados, ácidos grasos
de palma hidrogenados, ácidos grasos de colza hidrogenados, ácidos
grasos de sebo hidrogenados, ácidos grasos de aceite de ricino
hidrogenado. También incluyen los ácidos carboxílicos que tienen una
cadena de átomos de carbono igual o superior a C_{6} y que tienen
ramificaciones en la cadena hidrocarbonada, por ejemplo: ácido
2-etilhexanoico (C_{8} ramificado), y ácido
isoesteárico (C_{18} ramificado).
Los alcoholes monohidroxílicos son aquellos
alcoholes que tienen un único grupo hidroxilo. Entre ellos se
pueden mencionar: metanol, etanol, n-propanol,
n-butanol, n-pentanol, alcohol
(áurico (C_{12}), alcohol mirístico (C_{14}), alcohol palmítico
(C_{16}), alcohol esteárico (C_{18}), alcohol behénico
(C_{22}). En el contexto de la presente invención también
incluyen los alcoholes monohidroxílicos que tienen ramificaciones
en la cadena hidrocarbonada, como por ejemplo isopropanol,
isobutanol, sec-butanol,
2-etilhexanol (C_{8} ramificado), alcohol
isododecílico (C_{12} ramificado), alcohol isotridecílico
(C_{13} ramificado), alcohol isoestearílico (C_{18}
ramificado), y alcohol 2-octildodecílico (C_{20}
ramificado).
Los ácidos hidroxicarboxílicos son ácidos
carboxílicos o policarboxílicos que incluyen uno o más grupos
hidroxilo en su estructura. Entre ellos se encuentran, por ejemplo:
ácido glicólico (ácido hidroxietanoico), ácido láctico (ácido
2-hidroxipropanoico), ácido glicérico (ácido
2,3-dihidroxipropanoico), ácido tartrónico (ácido
hidroxipropanodioico), ácido málico (ácido hidroxibutanodioico),
ácido cítrico (ácido
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico).
En el contexto de la presente invención los
alcoholes polihidroxílicos de cadena C_{2}-C_{9}
son alcoholes que tienen dos o más grupos hidroxilo en la molécula,
por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol,
propilenglicol, dipropilenglicol, glicerina, diglicerina,
triglicerina, sorbitol, y sorbitán.
Las sales alcalinas de los ácidos grasos
saturados se denominan también jabones y están formados por un
anión carboxilato procedente de la cadena grasa saturada y por un
catión de un metal alcalino, por ejemplo, litio, sodio o potasio.
Entre otros se pueden mencionar: palmitato sódico, estearato
sódico, estearato potásico, palmitato potásico, y miristato
sódico.
El pantenol es la denominación común de la
2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimethylbutanamida,
que también se denomina Provitamina B5. El compuesto tiene un
centro quiral y en el comercio se puede encontrar tanto la forma
racémica (DL-pantenol), como el producto ópticamente
activo D-pantenol. Cualquiera de ellos es apropiado
para ser empleado en la composición de la invención como agente
estabilizante de candesartán cilexetilo.
Entre los ésteres de ácidos grasos saturados y
alcoholes monohidroxílicos se pueden mencionar por ejemplo:
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de
isopropilo, estearato de n-butilo palmitato de
2-etilhexilo, estearato de
2-etilhexilo, miristato de
2-octildodecilo, isoestearato de
2-ethilhexilo, isoestearato de isoestearilo,
isononanoato de isononilo. En el mercado se pueden encontrar
ésteres de este tipo por ejemplo bajo las denominaciones PRISORINE®
y PRIOLUBE® de la empresa Uniqema, o WAGLINOL® y LASEMUL®de la
empresa Industrial Química Lasem.
Habitualmente los ésteres denominados estearatos
contienen una mezcla de los ácidos C_{16} (palmítico) y C_{18}
(esteárico) en los que éste último es el componente mayoritario, si
bien también se comercializan estearatos con un contenido en ácido
esteárico próximo al 100%.
Entre los ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos
y alcoholes monohidroxilicos se pueden mencionar por ejemplo:
citrato de trietilo, citrato de butilo, lactato de metilo, lactato
de etilo, lactato de n-butilo, y lactato de
n-propilo. En el mercado se pueden encontrar ésteres
del ácido láctico por ejemplo bajo la denominación comercial
PURASOLV® de la empresa PURAC.
Entre los éteres de alcoholes monohidroxílicos
de cadena C_{1}-C_{4} y alcoholes
polihidroxílicos de cadena C_{2}-C_{9} se pueden
citar por ejemplo: monoetil éter de dietilenglicol, monobutil éter
de etilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, monobutil éter
de trietilenglicol, monoetil éter de trietilenglicol, monometil
éter de etilenglicol, mono-n-propil
éter de dietilenglicol En el mercado se pueden encontrar dichos
éteres por ejemplo bajo las denominaciones comerciales DOWANOL®,
CELLOSOLVE®, CARBITOL® de la empresa Dow.
Preferiblemente el agente estabilizante se
selecciona entre el grupo formado por ésteres de ácidos grasos
saturados y alcoholes monohidroxílicos ramificados de cadena
C_{8}-C_{20}, ésteres de ácidos grasos saturados
y alcoholes monohidroxilicos de cadena
C_{1}-C_{4}, ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos y alcoholes monohidroxílicos de cadena
C_{1}-C_{4}, y éteres de alcoholes
monohidroxilicos de cadena C_{1}-C_{4} y
alcoholes polihidroxílicos de cadena
C_{2}-C_{9}.
Preferiblemente el agente estabilizante es un
éster de un ácido graso saturado y un alcohol monohidroxílico
ramificado de cadena C_{8}-C_{20}, más
preferiblemente es un éster seleccionado entre miristato de
2-octildodecilo e isoestearato de isoestearilo.
Preferiblemente el agente estabilizante es un
éster de un ácido graso saturado y un alcohol monohidroxílico de
cadena C_{1}-C_{4}, más preferiblemente es
estearato de n-butilo.
Preferiblemente el agente estabilizante es un
éter de un alcohol monohidroxílico de cadena
C_{1}-C_{4} y un alcohol polihidroxílico de
cadena C_{2}-C_{9}, más preferiblemente es el
éter etílico del dietilenglicol.
Más preferiblemente el agente estabilizante es
un éster de un ácido hidroxicarboxílico y un alcohol
monohidroxílico de cadena C_{1}-C_{4}, aún más
preferiblemente es un éster del ácido cítrico y un alcohol
monohidroxílico de cadena C_{1}-C_{4}, y aún
más preferiblemente es citrato de trietilo.
También forma parte de la invención un
procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica
sólida de candesartán cilexetilo que comprende mezclar el principio
activo con el agente estabilizante, y moldear la mezcla.
Preferiblemente comprende mezclar candesartán
cilexetilo con un éster de un ácido hidroxicarboxílico y un alcohol
monohidroxílico C_{1}-C_{4}, y moldear la
mezcla, más preferiblemente mezclar candesartán cilexetilo y citrato
de trietilo.
Preferiblemente el moldeo de la mezcla se lleva
a cabo mediante granulación o por compresión a presión elevada, de
esta forma se pueden preparar granulados o comprimidos.
Por ejemplo si el agente estabilizante es un
producto sólido, se puede añadir directamente sobre el principio
activo, mezclar y se puede moldear por compresión. También se puede
añadir un disolvente y efectuar una granulación y un secado
posterior. Si el agente estabilizante es un producto líquido
también se puede añadir directamente por pulverización sobre el
principio activo, amasar, y granular. Si el agente estabilizante es
un producto con un punto de fusión comprendido aproximadamente
entre 30ºC y 90ºC, se puede añadir en estado fundido. También se
pueden preparar sendas disoluciones o dispersiones del agente
estabilizante y del principio activo y pulverizarlas sobre un
excipiente inerte pulverulento, y proceder al amasado, granulado y
secado convencional de la composición. En el caso de emplear un
disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente que no ejerza un
efecto perjudicial sobre el principio activo, como por ejemplo,
agua, etanol, alcohol isopropilico, cloruro de metileno, o
dimetilformamida.
La incorporación del agente estabilizante a la
composición sólida de la invención permite estabilizar el principio
activo en las etapas de amasado, granulación, y/o compresión.
Como es bien conocido por el experto en la
materia, en el procedimiento de preparación de las composiciones
sólidas de la invención se pueden emplear diversos agentes
auxiliares que se pueden añadir en la etapa apropiada para dar las
propiedades mecánicas y de liberación apropiadas. En el
procedimiento de la invención preferiblemente se emplea un agente
auxiliar en la etapa de moldeo.
Forma parte también del objeto de la invención
el uso de las composiciones de la invención para la preparación de
formas sólidas de candesartán cilexetilo para su administración por
vía oral.
Preferiblemente las formas farmacéuticas sólidas
de candesartán cilexetilo para ser administradas por vía oral están
en forma de comprimidos, cápsulas, granulados, o pellets, que
pueden eventualmente estar recubiertos con una o varias películas
funcionales y/o no funcionales. Entre ellas resultan preferidos los
comprimidos.
Forma parte del objeto de la invención un
comprimido de candesartán cilexetilo que comprende una cantidad de
la composición de la invención que sea suficiente como para
proporcionar una dosis unitaria efectiva de candesartán cilexetilo
y al menos un agente auxiliar.
Como ya se ha mencionado anteriormente, el
candesartán cilexetilo es un principio activo efectivo para el
tratamiento de la hipertensión. Para efectuar dicho tratamiento se
puede administrar en forma de comprimidos por vía oral.
La dosis unitaria efectiva de candesartán
cilexetilo puede estar comprendida entre 1 mg y 50 mg por día,
preferiblemente entre 2 mg y 30 mg por día.
En una realización preferida los comprimidos de
la invención comprenden como agente estabilizante un éster de un
ácido hidroxicarboxílico y un alcohol monohidroxílico
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente el citrato de
trietilo.
El agente auxiliar se puede seleccionar entre el
grupo formado por: diluyentes, aglutinantes, disgregantes,
lubrificantes, antiadherentes, colorantes, edulcorantes,
aromatizantes, saborizantes, y/o mezclas de los mismos.
Los diluyentes son excipientes inertes que
facilitan la compresión de materiales pulverulentos y dotan de
resistencia a los comprimidos. Entre los diluyentes que se pueden
emplear, se encuentran: almidón de maíz, celulosa microcristalina,
celulosa en polvo, celulosa silicada, lactosa monohidrato, lactosa
anhidra, manitol, sorbitol, sacarosa, fructosa, dextrosa, y/o
mezclas de los mismos. Preferiblemente se emplean almidón de maíz y
manitol.
Los agentes aglutinantes son compuestos capaces
de impartir propiedades cohesivas a los materiales pulverulentos,
de modo que se mejoran las características de fluidez de la
composición.
El agente aglutinante se selecciona entre el
grupo formado por: hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, y/o sus mezclas. Preferiblemente se
emplea hidroxipropilcelulosa.
Los agentes disgregantes son excipientes que
provocan una rápida rotura del comprimido cuando éste se introduce
en medio acuoso, y también una rápida disgregación de los gránulos,
de manera que se produce una rápida liberación del principio
activo. Los disgregantes se pueden seleccionar entre el grupo
formado por: hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
crospovidona, croscarmelosa sódica, y/o sus mezclas. Dichos agentes
disgregantes pueden incorporarse a la fase intra- y/o
extragranular.
Los lubrificantes y antiadherentes son
excipientes que reducen las tensiones interparticulares, impiden la
adhesión de las partículas, y mejoran la fluidez de las
composiciones granuladas o pulverulentas. Los lubrificantes se
pueden seleccionar entre el grupo formado por talco, sales
alcalinotérreas del ácido esteárico, especialmente los estearatos
magnésico y cálcico, ácido esteárico, palmitoestearato de
glicerina, fumarato de estearilo, y/o sus mezclas. Uno de los
antiadherentes mas empleados es la sílice coloidal.
Las composiciones de esta invención pueden
contener además edulcorantes, aromatizantes y saborizantes, con el
objeto de conseguir unas características organolépticas (aroma y
sabor) adecuadas que sean aceptables por los pacientes. Entre los
edulcorantes pueden citarse sacarina sódica, aspartamo, manitol,
xilitol, sacarosa, sorbitol y glicirricinato amónico, y entre los
aromatizantes y saborizantes aromas de frutas y plantas, por ejemplo
naranja, anís, menta, etc.
Los colorantes que se pueden incorporar a los
comprimidos de la invención se pueden seleccionar entre aquellos
que están aprobados para su uso oral.
El recubrimiento de los comprimidos puede
realizarse por métodos bien conocidos por el experto en la materia,
como los descritos en el libro Remington: The Science and Practice
of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472]. Entre los agentes formadores de
películas empleados para recubrir los comprimidos se pueden
mencionar polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hipromelosa,
polietilenglicol sólido, y alcohol polivinílico. Entre los agentes
auxiliares para efectuar el recubrimiento se pueden citar:
pigmentos, plastificantes, y tensioactivos.
En manuales de consulta accesibles para el
experto en la materia, como el libro Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 4th Edition, London, Pharmaceutical Press, 2003 [ISBN 0
85369 472 9], se encuentra información sobre las características de
los agentes auxiliares descritos, y en la mayoría de los casos
también figuran ejemplos de las denominaciones comerciales bajo las
que se pueden encontrar dichos productos en el mercado.
En las formas farmacéuticas sólidas de la
invención, como son los granulados y los comprimidos, el
candesartán cilexetilo está habitualmente en una concentración
comprendida entre el 0,5% y el 35% en peso sobre el peso total de
la composición, preferiblemente entre el 1% y el 15% en peso, aún
más preferiblemente entre el 2% y el 10%, y el agente estabilizante
puede estar a una concentración comprendida entre el 0,1% y el 20%
en peso sobre el peso total de la composición, más preferiblemente
entre el 0,5% y el 10% en peso, aún más preferiblemente entre el 1%
y el 5% en peso.
La forma farmacéutica sólida, por ejemplo el
comprimido, puede incluir otro principio activo seleccionado entre
el grupo formado por agentes diuréticos, agentes vasodilatadores, e
inhibidores de ACE. Entre los agentes diuréticos se pueden
mencionar por ejemplo acetazolamida, alipamida, benzolamide,
clopamida, furosemida, e hidroclorotiazida. Entre los
vasodilatadores se pueden citar por ejemplo felodipino,
nicardipino, y nifedipino. Entre los inhibidores ACE se pueden
mencionar por ejemplo perindoprilo, lisinoprilo, y ramiprilo.
Preferiblemente comprende un agente diurético, más preferiblemente
hidroclorotiazida.
En una realización especialmente preferida la
forma farmacéutica sólida de la invención es un comprimido de
candesartán cilexetilo que comprende:
- a)
- entre 1% y 15% en peso de candesartán cilexetilo
- b)
- entre 1% y 10% en peso de agente aglutinante
- c)
- entre 1% y 6% en peso de agente estabilizante seleccionado entre el grupo formado por citrato de trietilo, miristato de 2-octildodecilo, isoestearato de isoestearilo, éter monoetílico de dietilenglicol, estearato de butilo, DL-pantenol y palmitato potásico.
- d)
- entre 47% y 96,9% en peso de agente diluyente,
- e)
- entre 0,1% y 2% en peso de agente lubrificante, y
- f)
- entre 0% y 20% en peso de un principio activo diurético.
Preferiblemente el agente aglutinante es
hidroxipropilcelulosa, el agente estabilizante es citrato de
trietilo, el agente diluyente se selecciona entre el grupo formado
por manitol, lactosa, almidón de maíz y/o una mezcla de los mismos,
y el agente lubrificante es estearato magnésico.
Una realización preferida es un comprimido que
comprende hidroclorotiazida como principio activo diurético, y más
preferiblemente entre un 6% y un 10% en peso.
El porcentaje en peso se refiere sobre el peso
total de la composición.
Sorprendentemente se ha observado que las
composiciones sólidas de candesartán cilexetilo que comprenden un
agente estabilizante seleccionado entre el grupo descrito presentan
una buena estabilidad en los ensayos de estabilidad acelerada a 40ºC
y 75% de humedad relativa, y también a de degradación en dichas
composiciones es claramente inferior a los valores obtenidos en el
caso de que la composición no incluya un agente estabilizante.
Por ejemplo el contenido total de productos de
degradación con respecto al contenido en principio activo en una
composición que comprende el 4% de citrato de trietilo pasa del
0,30% en el momento inicial al 0,45% después de haber permanecido
28 días a 50ºC. En cambio una composición análoga sin el agente
estabilizante pasa del 0,28% al 1,84% después de 28 días a
50ºC.
Los ejemplos que siguen a continuación se
exponen a efectos de completar de forma suficiente la anterior
descripción.
Ejemplo
1
Todos los porcentajes que se indican en los
ejemplos son porcentajes en peso sobre el peso total de la
composición.
En un recipiente se mezclaron 15,4 g (3,1%) de
candesartán cilexetilo, 345,5 g (69,1%) de lactosa, y 77,5 g
(15,5%) de almidón de maíz.
La mezcla se granuló con una solución acuosa de
40 g (8%) de hidroxipropilcelulosa y 20 g (4%) de citrato de
trietilo como agente estabilizante.
El granulado obtenido se secó en una estufa a
una temperatura de 50ºC hasta una humedad inferior al 3%.
El granulado se tamizó, se añadieron 1,5 g
(0,3%) de estearato magnésico, y se mezcló.
El granulado lubrificado se comprimió a razón de
130 mg con un punzón de 7 mm de diámetro en una comprimadora Fette
1021i.
Se obtuvieron comprimidos de 130 mg de peso,
cada uno de los cuales contenía 4 mg de candesartán cilexetilo.
Ejemplos 2 a
8
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos de 130 mg de peso que
contenían 4 mg de candesartán cilexetilo y los agentes
estabilizantes descritos en la Tabla I:
\newpage
Ejemplo
9
En un recipiente se mezclaron 24,2 g (4,8%) de
candesartán cilexetilo, 37,8 g (7,6%) de hidroclorotiazida, 316,6 g
(63,3%) de lactosa, y 72,4 g (14,5%) de almidón de maíz.
La mezcla se granuló con una solución acuosa de
37,2 g (7,5%) de hidroxipropilcelulosa y 10 g (2%) de citrato de
trietilo como agente estabilizante.
El granulado obtenido se secó en una estufa a
una temperatura de 50ºC hasta una humedad inferior al 3%.
El granulado se tamizó, se añadieron 1,5 g
(0,3%) de estearato magnésico, y se mezcló.
El granulado lubrificado se comprimió a razón de
165 mg con un punzón de 7 mm de diámetro en una comprimadora Fette
1021i.
Se obtuvieron comprimidos de 165 mg de peso,
cada uno de los cuales contenía 8 mg de candesartán cilexetilo y
12,5 mg de hidroclorotiazida.
Ejemplo
comparativo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos de 130 mg de peso que no
contenían agente estabilizante.
Ejemplo
10
Los comprimidos preparados en los Ejemplos 1 a 8
y en el Ejemplo comparativo se sometieron a un ensayo de estabilidad
acelerada en estufa bajo dos condiciones distintas:
- 40ºC y 75% de humedad relativa (HR), y
- 50ºC.
Mediante el análisis por HPLC se determinó el
contenido de impurezas en los comprimidos al inicio del ensayo y
después de haber permanecido 14 días y 28 días en las condiciones
mencionadas.
Para preparar las muestras se transfirieron 10
comprimidos a un matraz aforado de 25 ml. Se añadieron
aproximadamente 3 ml de metanol, y se sumergió el matraz en un baño
de ultrasonidos hasta completar la disgregación de los comprimidos.
A continuación se añadieron aproximadamente 5 ml de acetonitrilo, y
se sumergió el matraz nuevamente en el baño de ultrasonidos durante
15 minutos. Se enrasó el matraz con acetonitrilo y se mezcló. La
suspensión obtenida se filtró, y la solución resultante se empleó
para analizar el contenido en impurezas por HPLC.
El análisis de impurezas por HPLC se llevó a
cabo en un equipo con detector ultravioleta (Waters Alliance), con
una columna del tipo L1 según la nomenclatura de la US
Pharmacopoeia, a una temperatura de 25ºC, con un caudal de 1
ml/min, con un volumen de inyección de 10 \mul, y con un detector
ultravioleta a 254 nm.
La fase móvil estaba constituida por una mezcla
en volumen/volumen de la solución A (tampón acuoso de ácido
trifluoroacético al 0,1% en volumen/volumen), y de
acetonitrilo.
Durante el análisis la fase móvil empleada tenía
un 45% de solución A y un 55% de acetonitrilo, excepto en el período
comprendido entre los minutos 15 y 25, en el que se empleó una
mezcla formada por un 5% de solución A y un 95% de acetonitrilo.
En la Tabla II se presentan los resultados de la
estabilidad expresados como el porcentaje de productos de
degradación con respecto al principio activo que se encontraron en
los comprimidos en el inicio del ensayo de estabilidad y tras los
ensayos de estabilidad acelerada:
Se puede observar que las muestras de los
comprimidos preparados a partir de las composiciones de la
invención presentan un contenido en productos de degradación
claramente inferior al de la muestra de comprimidos preparados a
partir de formulaciones que no contienen un agente
estabilizante.
Por tanto, se puede concluir que las
composiciones de candesartán cilexetilo de la invención presentan
una buena estabilidad del principio activo.
Claims (33)
1. Una composición farmacéutica sólida para uso
oral caracterizada porque comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de
candesartán cilexetilo, y
b) un agente estabilizante seleccionado entre el
grupo formado por:
- -
- ésteres de ácidos grasos saturados y alcoholes monohidroxílicos
- -
- ésteres de ácidos hidroxicarboxilicos y alcoholes monohidroxílicos,
- -
- éteres de alcoholes monohidroxílicos de cadena C_{1}-C_{4} y alcoholes polihidroxílicos de cadena C_{2}-C_{9},
- -
- sales alcalinas de ácidos grasos saturados, y
- -
- pantenol.
2. Una composición según la reivindicación 1
caracterizada porque el agente estabilizante se selecciona
entre el grupo formado por ésteres de ácidos grasos saturados y
alcoholes monohidroxílicos ramificados de cadena
C_{8}-C_{20}, ésteres de ácidos grasos
saturados y alcoholes monohidroxílicos de cadena
C_{1}-C_{4}, ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos y alcoholes monohidroxílicos de cadena
C_{1}-C_{4}, y éteres de alcoholes
monohidroxílicos de cadena C_{1}-C_{4} y
alcoholes polihidroxílicos de cadena
C_{2}-C_{9}.
3. Una composición según la reivindicación 2
caracterizada porque el agente estabilizante es un éster de
un ácido graso saturado y un alcohol monohidroxílico ramificado de
cadena C_{8}-C_{20}.
4. Una composición según la reivindicación 3
caracterizada porque el agente estabilizante se selecciona
entre miristato de 2-octildodecilo e isoestearato de
isoestearilo.
5. Una composición según la reivindicación 2
caracterizada porque el agente estabilizante es un éster de
un ácido graso saturado y un alcohol monohidroxílico de cadena
C_{1}-C_{4}.
6. Una composición según la reivindicación 5
caracterizada porque el agente estabilizante es estearato de
n-butilo.
7. Una composición según la reivindicación 2
caracterizada porque el agente estabilizante es un éter de
un alcohol monohidroxílico de cadena C_{1}-C_{4}
y un alcohol polihidroxílico de cadena
C_{2}-C_{9}.
8. Una composición según la reivindicación 7
caracterizada porque el agente estabilizante es el éter
etílico del dietilenglicol.
9. Una composición según la reivindicación 2
caracterizada porque el agente estabilizante es un éster de
un ácido hidroxicarboxílico y un alcohol monohidroxílico de cadena
C_{1}-C_{4}.
10. Una composición según la reivindicación 9
caracterizada porque el agente estabilizante es citrato de
trietilo.
11. Un procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10
caracterizada porque comprende mezclar el candesartán
cilexetilo con el agente estabilizante, y moldear la mezcla.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado porque comprende mezclar candesartán cilexetilo
con un éster de un ácido hidroxicarboxílico y un alcohol
monohidroxílico C_{1}-C_{4}, y moldear la
mezcla.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque comprende mezclar candesartán
cilexetilo con citrato de trietilo y moldear la mezcla.
14. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13 caracterizado porque el moldeo de la
mezcla se lleva a cabo mediante granulación o por compresión a
presión elevada.
15. El uso de una composición según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de formas
sólidas de candesartán cilexetilo para su administración por vía
oral.
16. El uso según la reivindicación 15
caracterizado porque las formas farmacéuticas sólidas están
en forma de comprimidos, cápsulas, granulados o pellets.
17. El uso según la reivindicación 16
caracterizado porque las formas farmacéuticas sólidas son
comprimidos.
\newpage
18. Un comprimido de candesartán cilexetilo que
comprende una cantidad de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 que sea suficiente como para proporcionar
una dosis unitaria efectiva de candesartán cilexetilo y al menos un
agente auxiliar.
19. Un comprimido según la reivindicación 18
caracterizado porque el agente auxiliar se selecciona entre
el grupo formado por: diluyentes, aglutinantes, disgregantes,
lubrificantes, antiadherentes, colorantes, edulcorantes,
aromatizantes, saborizantes, y/o mezclas de los mismos.
20. Un comprimido según las reivindicaciones 18
o 19 caracterizado porque comprende un éster de un ácido
hidroxicarboxílico y un alcohol monohidroxílico
C_{1}-C_{4} como agente estabilizante.
21. Un comprimido según la reivindicación 20
caracterizado porque comprende citrato de trietilo como
agente estabilizante.
22. Un comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21 caracterizado porque el contenido de
agente estabilizante está comprendido entre el 0,1% y el 20% en
peso sobre el peso total de la composición.
23. Un comprimido según la reivindicación 22
caracterizado porque el contenido está comprendido entre el
0,5% y el 10% en peso sobre el peso total de la composición.
24. Un comprimido según la reivindicación 23
caracterizado porque el contenido está comprendido entre el
1% y el 5% en peso sobre el peso total de la composición.
25. Un comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 24 caracterizado porque el contenido de
candesartán cilexetilo está comprendido entre el 0,5% y el 35% en
peso sobre el peso total de la composición.
26. Un comprimido según la reivindicación 25
caracterizado porque el contenido de candesartán cilexetilo
está comprendido entre el 1% y el 15% en peso sobre el peso total
de la composición.
27. Un comprimido según la reivindicación 26
caracterizado porque el contenido de candesartán cilexetilo
está comprendido entre el 2% y el 10% en peso sobre el peso total
de la composición.
28. Un comprimido según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 27 caracterizado porque incluye otro
principio activo seleccionado entre el grupo formado por agentes
diuréticos, agentes vasodilatadores, e inhibidores de ACE.
29. Un comprimido según la reivindicación 28
caracterizado porque incluye hidroclorotiazida.
30. Un comprimido de candesartán cilexetilo
caracterizado porque comprende:
- a)
- entre 1% y 15% en peso de candesartán cilexetilo
- b)
- entre 1% y 10% en peso de agente aglutinante
- c)
- entre 1% y 6% en peso de agente estabilizante seleccionado entre el grupo formado por citrato de trietilo, miristato de 2-octildodecilo, isoestearato de isoestearilo, éter monoetilico de dietilenglicol, estearato de butilo, DL-pantenol y palmitato potásico.
- d)
- entre 47% y 96,9% en peso de agente diluyente,
- e)
- entre 0,1% y 2% en peso de agente lubrificante, y
- f)
- entre 0% y 20% de un principio activo diurético.
31. Un comprimido según la reivindicación 30
caracterizado porque el agente aglutinante es
hidroxipropilcelulosa, el agente estabilizante es citrato de
trietilo, el agente diluyente se selecciona entre el grupo formado
por manitol, lactosa, almidón de maíz y/o una mezcla de los mismos,
y el agente lubrificante es estearato magnésico.
32. Un comprimido según las reivindicaciones 30
o 31 caracterizado porque el principio activo diurético es
hidroclorotiazida.
33. Un comprimido según la reivindicación 32
caracterizado porque comprende entre un 6% y un 10% en peso
de hidroclorotiazida.
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|---|---|---|---|
| ES200603089A ES2301401B1 (es) | 2006-11-28 | 2006-11-28 | Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo. |
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