NO304408B1

NO304408B1 - Farmas°ytisk sammensetning med antagonistisk virkning for oral anvendelse

Info

Publication number: NO304408B1
Application number: NO924417A
Authority: NO
Inventors: Tadashi Makino; Yoshio Mizukami; Jun-Ichi Kikuta
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-16
Publication date: 1998-12-14
Also published as: DE69233424T2; NO924417D0; EP0782852A1; GR3025338T3; KR930009606A; DE69233424D1; AU2839192A; MX9206634A; EP1468683A3; CN1072338A; EP0782852B1; NZ245175A; ES2104797T3; CA2083305C; HU211608A9; BR1100336A; FI111604B; ATE277602T1; FI925270A0; FI20030210A

Description

Oppfinnelsen angår oralt administrerbare farmasøytiske sammensetninger som har evne til å undertrykke dekomponering av den aktive komponenten som er inneholdt deri og opprett-holdelse av utmerket stabilitet i flere dager.

Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning for oral anvendelse som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I som har antagonistisk virkning på angiotensin II

der R<1>er C^_g alkyl som kan være substituert med hydroksy, (^-4alkoksy, N-C]__4alkylamino, ^.4 alkyltio eller halogen; Y er en binding, -0-, -S- eller -NH-;

r<2>er en gruppe med formel: -C0-D

der D er en hydroksylgruppe eller en lavere (C^_4)

alkoksygruppe hvori alkyldelen eventuelt er substituert med hydroksyl, amin, halogen, lavere (C2_fc) alkanoyloksy, 1-lavere (C^_^) alkoksykarbonyloksy, 1-cykloheksyloksykarbonyloksy eller lavere alkoksy;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt som fortrinnsvis er i området fra 20 til 90° C og blir valgt fra gruppen bestående av hydrokarbon, høyere fettsyre, høyere alkohol, fettsyreester av flerverdige alkohol, høyere alkoholeter av flerverdig alkohol og en polymer eller kopolymer av alkylenoksid.

Innenfor feltet med hypertensjonterapi, har angiotensin II (All) reseptor antagonist (AHA) blitt gjenstand for mye oppmerksomhet som et effektivt middel for terapi av hypertensjon etter angiotensin I omdannende enzym (ACE) hemmere. En forbindelse med formel I, f.eks. benzimidazol-7-karboksyl-syre og derivater av denne har en sterk anti-AII virkning (kfr. EP-publikasjon nr. 0425921 Al offisiell gazett og EP-publikasjon nr. 0459136 Al offisiell gazett) blir betraktet f.eks. å ha følgende fordeler sammenlignet med ACE-hemmere. 1) Det er kjent at det er en serie som har evnen til å produsere AH, som ikke er i serien til ACE. For eksempel hemmer benzimidazol-7-karboksylsyre og derivater av denne virkningen av denne AH som ikke er avhengig av ACE, og det vil derfor være mulig at disse forbindelsene utviser en sterkere og mer effektiv hypotensiv virkning enn den til ACE hemmerne. 2) Siden benzimidazol-7-karboksylsyre og derivater av denne ikke forbedrer virkningen av bradykinin observert i ACE-hemmere, er det mindre sannsynlig at de forårsaker hosting som en sideeffekt.

Forbindelsen med formel I som har antagonistisk virkning på angiotensin II, f.eks. benzimidazol-7-karboksylsyre og derivater av denne, er nyttige som terapeutisk middel ved hypertensjon er stabil mot temperatur, fuktighet og lys når de er alene eller i faststofftilstand. Når det blir fremstilt tabletter av en formulering inkorporert med andre ingredienser, har det blitt observert at senking av innholdet av den aktive ingrediensen blir øket under dagsforløpet og det skyldes deformasjon av krystaller som f.eks. er forårsaket av trykk, slitasje og varme, som blir anvendt i trinnene under granulering eller forming under forhøyet trykk under fremstillingsforløpet.

Selv om forskning og utvikling av forbindelsen med formel (I)

(heretter ofte kalt "aktiv komponent") som terapeutisk middel ved hypertensjon har blitt gjennomført, er problemene vedrørende stabilitet under fremstillingen ennå ikke tilfredsstillende løst. Spesielt har det ennå ikke blitt etablert noen praktisk teknikk for å forbedre stabiliteten til benzimidazol-7-karboksylsyre og derivater derav som er inneholdt i fremstillingen, ved tilstrekkelig undertrykkelse av dekomponering av aktiv komponent under dagsforløpet. Dekomponeringen blir observert i det tilfellet der den aktive komponenten blir formulert i et faststoffpreparat slik som

tabletter. Målet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe stabiliserte preparater av forbindelsen med formel (I) som har antagonistisk virkning på angiotensin II. Foreliggende oppfinnelse har fortsatt med ytterligere undersøkelser, og det ble uventet funnet at ved å inkorporere en oljeaktig substans som har et lavt smeltepunkt inn i en formulering som inneholder forbindelsen med formel (I) som har antagonistisk virkning på angiotensin II, ble dekomponering av aktiv komponent betydelig undertrykket og dette gir en stabil sammensetning, og ytterligere undersøkelser ble gjennomført gjentatte ganger for å bekrefte foreliggende oppf innelse.

Blant de ovenfor nevnte med formel I, blir (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy )etyl-2-etoksy-l-[ [2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat (heretter ofte kalt formel V, kfr. følgende strukturelle formel) fortrinnsvis benyttet, nemlig en forbindelse I, hvor R<*>står for etyl; R^ står for l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonyl; ringen A står for en benzenring som ikke har noen ytterligere substituent, men gruppen vist med R<2>; Y står for -0-; R<3>står for tetrazolyl. Selv om krystall-formen av disse forbindelsene ikke er kritisk, er de stabile C-type-krystallene som er beskrevet i eksperimentelt eksempel 1 i offisiell gazette med EP-publikasjon nr. 0459136 Al særlig ønskelig i det tilfellet med formel V.

Blant forbindelsen som er representert med formel I som har antagonistisk virkning til angiotensin II, blir de med en krystallinitet som har smeltepunkt fra 100 til 200°C, særlig 130 til 180°C, hensiktsmessig benyttet ut fra et stabilitets-synspunkt.

Blant de oljeaktige substansene kan en hvilket som helst bli anvendt, så lenge den er oljeaktig og har et smeltepunkt på ca. 20 til 90°C, fortrinnsvis 20 til 60"C, og ikke utviser noe uønsket påvirkning på den aktive komponenten. Videre blant disse kan en hvilket som helst være oppløselig eller uoppløselig i vann. Et eksempel på den oljeaktige substansen som er oppløselig i vann er en polymer av alkylenoksid som nevnt under.

Eksempler på disse substansene innbefatter hydrokarbon, høyere fettsyre, høyere alkohol, fettsyreester av flerverdig, høyere alkoholeter av flerverdig alkohol, og polymer eller kopolymer av alkylenoksid. Blant disse blir fettsyreestere av flerverdig alkohol, høyere alkoholeter av flerverdig alkohol, polymer eller kopolymer av alkylenoksid, særlig polymer av alkylenoksid fortrinnsvis benyttet.

Eksempler på hydrokarbon innbefatter C17_5q n-alkan slik som n-heptadecan, n-oktadekan, n-nonadekan, n-eikosan, n-heneikosan, n-dokosan, n-trikosan, n-tetrakosan, n-pentako-san, n-triakontan- n-pentatriacontan, n-tetrakontan og n-pentakontan, så vel som en blanding av disse (petrolatum, paraffinvoks, mikrokrystallinsk voks, etc).

Eksempler på høyere fettsyre innbefatter kaprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, arakidinsyre, behensyre, lignocersyre, cerotsyre og en blanding av disse, så vel som høyere fettsyrer som kan oppsamles fra naturlige fettsyrer.

Eksempler på høyere alkoholer innbefatter laurylalkohol, myristylalkohol, cetylalkohol, stearylalkohol, aralkylalko-hol og en blanding av disse, så vel som høyere alkoholer som kan oppsamles fra naturlig olje.

Eksempler på fettsyreester av flerverdige alkoholer innbefatter estere dannet ved forestring av en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper i molekylet (f.eks. alkylengly-koler slik som etylenglykol og propylenglykol; polyalkylen-glykoler slik som polyetylenglykol, polypropylenglykol eller kopolymerer av disse; sukker slik som sorbitol, sukrose og raffinose; intramolekylaere dehydrater slik slik som 1,5-sorbitan, 1,4-sorbitol og 3,6-sorbitan; glyserin, dietanol-amin, pentaerytritol, etc.) med en fettsyre (f.eks. eddik-syre, propionsyre, smørsyre, pelargonsyre, kaprinsyre unde-cylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecyl-syre, palmitinsyre, heptadecylsyre, stearinsyre, nonadekan-syre undecylensyre, oleinsyre, eladinsyre, sorbinsyre, linolsyre, linolensyre, arakidonsyre, stearolsyre, etc), mer spesifikt sorbitanfettsyreestere som har en molekylvekt fra 400 til 900, slik som sorbitanmonostearat, sorbitantri-stearat, sorbitanmonooleat, sorbitansesquiolat eller sorbitanmonopalmitat; polyoksyalkylensorbitanfettsyreestere som har en molekylvekt fra 1000 til 1500, slik som polyoksy-etylensorbitantristearat, polyoksyetylensorbitanmonooleat eller polyoksyetylensorbitantripalmitat; polyoksyalkylensor-bitolfettsyreestere slik som polyoksyetylensorbitolheksa-stearat, polyoksyetylensorbitolheksaoleat, polyoksyetylensor-bitoltristearat eller polyoksyetylensorbitoltetralaurat; polyoksyalkylensorbitolbivoks derivater; slik som polyoksy-etylensorbitolbivoksderivater; polyoksyalkylenhydrøse lanolinderivater slik som polyoksyetylenhydrøs lanolinderivater; propylenglykolfettsyreestere som har en molekylvekt på 200 til 700 slik som propylenglykolmonopalmitat, propylengly-kolmonostearat, propylendilaurat, propylenglykoldimyristat, propylenglykoldipalmitat eller propylenglykoldistearat; alkylenglykolfettsyreestere som innbefatter etylenglykolfett-syreester som har en molekylvekt på 500 til 1200, slik som etylenglykolmonolaurat, etylenglykolpalmitat, etylenglykol-margarat, etylenglykolstearat, etylenglykoldilaurat, etylenglykoldimyristat, etylenglykoldipalmitat eller etylenglykoldimargarat; polyoksyetylenkastoroljederivater som har en molekylvekt fra 3500 til 4000, slik som polyoksy-etylenkastorol jederivater; polyoksyalkylenfettsyreestere som har en molekylvekt fra 1900 til 2200, slik som polyoksy-etylenstearat, polyoksyetylenoleatpolyoksyetylenpalmitat eller polyoksyetylenlinolat; glycerinmonofettsyreestere som har en molekylvekt fra 300 til 600, slik som glycerin-monoacetat, glycerinmonopropionat, glycerinmonostearat, glycerinmonopalmitat eller glycerinmonolinolat; og sukrose-fettsyreestere som har en molekylvekt fra 400 til 1300, slik som sukrosemonolaurat, sukrosemonomyristat, sukrosemonopal-minat, sukrosemonostearat, sukrosetrimyristat, sukrosetripal-mitat eller sukrosetristearat.

Eksempler på høyere alkoholetere av flerverdige alkoholer innbefatter etere dannet ved foretring av en flerverdig alkohol (fremsatt som alkoholkomponentene i fettsyreesteren av den flerverdige alkoholen som nevnt over) med en høyere fettsyrealkohol (f.eks. cetylalkohol, stearylalkohol, oleylalkohol, oktylalkohol eller decylalkohol), mer spesifikt polyoksyetylen høyere alkoholetere slik som polyoksyetylen-laurylalkoholeter, polyoksyetylencetylalkoholeter, polyoksy-etylenstearylalkoholeter, polyoksyetylenoleylalkoholeter, polyoksyetylenoktylalkoholeter eller polyoksyetylendecyl-alkoholeter; og polyoksypropylenpolyoksyetylen høyere alkoholetere slik som polyoksypropylenpolyoksyetylencetyl-alkoholeter, polyoksypropylenpolyoksyetylenstearylalkohol-eter, polyoksypropylenpolyoksyetylenoleylalkoholeter, polyoksypropylenpolyoksyetylenoktylalkoholeter eller polyoksypropylenpolyoksyetylenlaurylalkoholeter blir generelt anvendt.

Når det gjelder polymeren av alkylenoksid, blir det gjort anvendelse av de som har en molekylvekt fra 1000 til 10.000 (f.eks. polyetylenglykol 6000). Eksempler på alkylenoksider innbefatter alkylenoksid, propylenoksid, trimetylenoksid og tetrahydrofuran (fortrinnsvis etylenoksid).

Når det gjelder kopolymer av alkylenoksid, blir det gjort anvendelse av kopolymerer av to eller flere arter av de ovenfornevnte alkylenoksidene, som har en molekylvekt på 1000 til 10.000.

Disse substansene kan bli anvendt alene eller som en blanding av to eller flere av disse.

Disse substansene blir tilsatt den aktive komponenten i fast eller flytende tilstand.

Foreliggende oppfinnelse blir mer hensiktsmessig anvendt til en faststoffsammensetning (f.eks. granuler og tabletter, fortrinnsvis tabletter) fremstilt ved forming (f.eks. granulering eller forming under forhøyet trykk).

Fremstilling av en faststoffsammensetning med foreliggende oppfinnelse blir vanligvis gjennomført på i og for seg kjent måte ved inkorporering av en slik oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt inn i den aktive komponenten, og deretter ved å utsette blandingen for forming. Inkorpore-ringen blir gjennomført ved en fremgangsmåte som konven-sjonelt blir benyttet innenfor feltet vedrørende farmasøy-tiske fremstilling, f.eks. blanding, massering, knaing, sikting og omrøring. For eksempel blir en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt tilsatt direkte til den aktive komponenten for å lage en blanding (tilsetning i pulverformet tilstand), eller et oppløsningsmiddel blir tilsatt blandingen etterfulgt av konvensjonell granulering og tørking. Alterna-tivt blir en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt oppløst i et adekvat oppløsningsmiddel, deretter blir oppløsningen blandet med den aktive komponenten, etterfulgt av konvensjonell knaing, granulering og tørking (tilsetning i flytende tilstand). Videre blir et flytende materiale som inneholder en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt og et flytende materiale som inneholder den aktive komponenten uavhengig av hverandre sprayet på et pulverformet materiale slik som en eksipient, etterfulgt av blanding av det resulterende materiale. I det tilfellet med "tilsetning i flytende tilstand", kan et hvilket som helst oppløsnings-middel som ikke utviser uønsket påvirkning på den effektive komponenten, f.eks. vann, dimetylformamid, aceton, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, metylenklorid og trikloretan bli benyttet. Etter fullføring av blandingen, blir materialet utsatt for en konvensjonell formingsprosess under forhøyet trykk for å fremstille tabletter som inneholder den aktive komponenten. Formingen under forhøyet trykk medfører at et materiale blir presset sammen under forhøyet trykk til en ønsket form, og det refererer vanligvis til tablettering. Inkorporering av en slik oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt som beskrevet over tjener til å minimalisere krystallinske forstyrrelser som muligens kan bli forårsaket under trinnene med knaing, granulering og forming under forhøyet trykk, og blir betraktet videre å tjene fordelaktig ved forbedring av formbarhet og å senke trykket som blir hevet. En lang rekke additiver kan bli benyttet i faststoffsammensetningene og kan bli tilsatt i et passende trinn. Disse additivene er eksemplifisert med eksipienter slik som krystallinsk cellulose (f.eks. Avicel PH 101 (fremstilt av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)), karboksy-metylcellulose kalsium, maisstivelse, hvetestivelse, laktose, sukrose, glukose, kalsiumsulfat, kalsiumfosfat eller natriumklorid, bindere slik som gummiarabikum, gelatin, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose (heretter ofte forkortet som HPC) eller hydroksypropylmetylcellulose, smøremidler slik som magnesiumstearat, talk, syntetisk aluminiumsilikat, natriumlaurylsulfat, borsyre, magnesiumoksid eller paraffin, farger, aromamidler, lukt-forbedrende midler, etc. I det tilfellet man anvender en slik krystallinsk forbindelse hvis spesifikke tyngde er relativt liten, er det ønskelig å ha forbindelsen dispergert på forhånd i en tykk væske som inneholder en slik binder som HPC og vann. Videre kan sammensetningen i oppfinnelsen likeledes bli fremstilt som belagte tabletter.

Beleggingen kan bli gjennomført ved en i seg selv kjent metode. Som beleggingsmiddel blir det gjort anvendelse av konvensjonelle typer (f.eks. hydroksylpropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose og polyvinylpyrrolidon), og som hjelpemidler for belegging blir det f.eks. gjort anvendelse av polyetylenglykol 6000, polysorbat (f.eks. Tween 80), titanoksid og pigmenter slik som rødt jernoksid.

Stabiliserte farmasøytiske sammensetninger for oral anvendelse i foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved blanding av en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt med den aktive komponenten. Mengden av oljeaktig substans er 0,005 til 0,15 vekt, fortrinnsvis 0,01 til 0,1 vekt, mer å foretrekke 0,02 til 0,05 vekt pr. 1 vekt av sammensetningen, og mengde av aktiv komponent er 0,001 til 0,15 vektdeler, fortrinnsvis 0,007 til 0,09 vektdeler, mer å foretrekke 0,015 til 0,04 vektdeler pr. 1 del av sammensetningen ved vekt.

Når det gjelder den stabiliserte farmasøytiske sammensetningen for oral anvendelse i foreliggende oppfinnelse er det ønskelig å disintegrere den i en vandig oppløsning i 30 minutter. I den oralt administrerbare farmasøytiske sammensetningen som således blir fremstilt ved å inkorporere en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt i den aktive komponenten, kan dekomponeringen som muligens er forårsaket ved sammenpressing bli undertrykket for å skaffe tilveie en stabil sammensetning. I det tilfellet man anvender den farmasøytiske sammensetningen i oppfinnelsen for terapi når det gjelder hypertensjon, hjertesykdommer, cerebral apopleksi eller renale sykdommer hos pattedyr (f.eks. menneske, hund, kanin eller rotte), kan den bli administrert oralt som tabletter. Doseringen er i området fra ca. 1 til ca. 50 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 30 mg pr. dag med hensyn på den aktive komponenten (f.eks. forbindelsen med formel (I) som har antagonistisk virkning mot angiotensin II).

( Arbeidseksempler)

For en mer fullstendig forståelse av foreliggende oppfinnelse, blir det nå gjort en referanse til følgende illustrative eksempler.

Eksempel 1

I en virvelsjiktgranulator (Powrex, FD-3S), i overens-stemmelse med følgende formulering, ble polyetylenglykol 6000 som den oljeaktige substansen som har et lavere smeltepunkt blandet med andre ingredienser som inkluderer forbindelse med formel (I) som har antagonistisk virkning mot angiotensin II (den aktive komponenten). På blandingen ble det sprayet en vandlig oppløsning av hydroksypropylcellulose som binder, som ble granulert og tørket for å gi granuler. Til granulene ble det tilsatt karboksymetylcellulosekalsium og magnesiumstearat, og blandingen ble tablettert med en tablettmaskin (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) ved å anvende et stempel (7,0 mm i diameter) med skrånende kant ved en høyde på 130 mg under et trykk på 2,0 tonn/cm<2>. Tablettene som ble fremstilt på denne måten ble lagret ved 50° C eller 40° C og de var gjenstand for stabilitetstester.

Formulering

Resultater fra stabilitetstest

Stabilitetstesten ble gjennomført ved å bestemme innhold av formel (V) etter lagring i de respektive periodene med væskekromatografi, og resterende forhold er vist ved prosent. Som kontroll ble det benyttet sammensetning (B) som ikke inneholder noe stabiliseringsmiddel (en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt), og testen ble gjennomført ved å sammenligne den med sammensetning (A) som inneholder polyetylenglykol 6000 som den oljeaktige substansen som har et lavere smeltepunkt. Slik det klart fremkommer fra testresultatene, er sammensetningen i oppfinnelsen utmerket når det gjelder stabilitet sammenlignet med kontrollen.

Eksempel 2

I en virvelsjiktgranulator (Glatt WSG-15) ifølge samme formulering som i eksempel 1, ble polyetylenglykol 6000 som den oljeaktige substans som har et lavere smeltepunkt oppløst i vann, der formel (V) ble dispergert når dispersjonen ble sprayet på en pulverblanding av laktose og maisstivelse. Det resulterende materialet ble videre sprayet med en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose, som ble granulert og tørket og dette ga granuler. Granulene ble blandet med karboksymetylcellulosekalsium og magnesiumstearat og blandingen ble- tablettert ved hjelp av en tablettmaskin som anvendte et stempel (7,0 mm i diameter) med skrånende kant ved en høyde på 130 mg under et trykk på 2,0 tonn/cm<2>.

Testresultater vedrørende stabilitet

Fra testresultatene forstår man at i sammensetningen i oppfinnelsen er formel (V) betydelig mer stabil sammenlignet med den i kontrollen.

Eksempel 3

I en virvelsjiktgranulator (Powrex FD-5S) ifølge sammen formulering som i eksepel 1, ble en vandig oppløsning av polyetylenglykol 6000 som den oljeaktige substansen som har et lavere smeltepunkt sprayet på en pulverblanding med laktose og maisstivelse. Det resulterende materialet ble videre sprayet med en dispersjon av formel (V) i en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose, som ble granulert og tørket og dette ga granuler. Granulene ble blandet med karboksymetylcellulosekalsium og magnesiumstearat, og blandingen ble tablettert med en tablettmaskin (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) ved å anvende et stempel som var svakt konkavt (7,0 mm i diameter) ved en vekt på 130 mg under et trykk på 2,0 tonn/cm<2>.

I henhold til følgende formulering av vandig belagte

tabletter, ble det vandige belegget (5 mg) gjennomført med Accellacoater (Manesty Co., Ltd., Great Britain) ved å anvende hydroksypropylmetylcellulose.

Formulering

Resultater fra stabilitetstest

Fra resultatene i denne testen forstår man at i sammensetningen i foreliggende oppfinnelse er formelen (V) betydelig stabil sammenlignet med den i kontrollen.

Eksempel 4

I en granulator utstyrt med rører (Powrex, vertikal granulator VG10), ble formel (V) dispergert i en vandig oppløsning med polyetylenglykol 6000 som den oljeaktige substansen som har et lavere smeltepunkt og HPC. Denne dispersjonen ble tilsatt til en pulverblanding av laktose og maisstivelse, som ble granulert og tørket for å gi granuler, etterfulgt av tilsetning av karboksymetylcellulosekalsium og magnesiumstearat. Blandingen ble tablettert ved hjelp av en tablettmaskin ved å anvende et stempel med skrånende kant (7,0 mm i diameter) ved en vekt på 130 mg under et trykk på 2,0 tonn/cm<2>.

Formulering

Resultater av stabilitetstest

Fra resultatene i testen forstår man at i sammensetningen i oppfinnelsen er formel (V) betydelig stabil sammenlignet med den i kontrollen.

Eksempel 5

På en vesentlig samme måte som i eksemel 1 ble det fremstilt

tabletter under formuleringen som vist i følgende tabell 1. Disse tablettene ble gjenstand for stabilitetstesten på vesentlig samme måte som i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 2.

Fra testresultatene over forstår man at sammensetningen i oppfinnelsen der en oljeaktig substans som har et relativt lavt smeltepunkt er utmerket når det gjelder stabilitet av formel (V) som er inneholdt.

Eksempel 6

På vesentlig samme måte som i eksempel 1, kan tabletter bli fremstilt under formuleringene som vist ifølge tabell 3. Ifølge foreliggende oppfinnelse vil oralt administrerbare stabile farmasøytiske sammensetninger, der dekomponering av den aktive komponenten er undertrykket opprettholde det høye innholdsforhold selv etter flere dagers forløp. Sammen-setningene kan bli skaffet tilveie ved å ha de aktive komponentene som inkluderer formel (V), inkorporert med en oljeaktig substans hvis smeltepunkt er relativt lavt.

Følgende referanser (som blir referert til når det gjelder deres beskrivelse av forskjellige punkter i foreliggende oppfinnelse) er med dette inkorporert med referanse: EP-A-0425921, EP-A-0459136.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning for oral anvendelse,karakterisert vedat den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som har antagonistisk virkning til angiotensin II

der R<1>er C^_g alkyl som kan være substituert med hydroksy, ^-4 alkoksy, N-<C>^_4alkylamino, C^_4alkyltio eller halogen; Y er en binding, -0-, -S- eller -NH-;

R<2>er en gruppe med formel: -C0-D der D er en hydroksylgruppe eller en lavere (C^_4) alkoksygruppe hvori alkyldelen eventuelt er substituert med hydroksyl, amin, halogen, lavere (C2_6) alkanoyloksy, 1-lavere (C^.^) alkoksykarbonyloksy, 1-cykloheksyloksykarbonyloksy eller lavere (0^.4) alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en oljeaktig substans som har et lavere smeltepunkt som fortrinnsvis er i området fra 20 til 90° C og blir valgt fra gruppen bestående av hydrokarbon, høyere fettsyre, høyere alkohol, fettsyreester av flerverdige alkohol, høyere alkoholeter av flerverdig alkohol og en polymer eller kopolymer av alkylenoksid.

2. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at R<2>er 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksy-karbonyl.

3. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen med formel (I) er en krystallinsk substans som har et smeltepunkt på 100 til 200<0>C.

4. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at R<3>er tetrazolyl.

5 . Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelse med formel (I) er (± )-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat.

6. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelse med formel (I) er 2-butyl-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl )bif enyl -4-yl]metyl] -lH-benzimidazol-7-karbok-sylsyre.

7. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den oljeaktige substansen er en polymer av alkylenoksid.

8. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at mengden oljeaktig substans er mindre enn 0,1 vektdeler pr. 1 del av sammensetningen ved vekt.

9. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen med formel (I) er (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat og den oljeaktige substansen er en polymer av alkylenoksid.

10. Sammensetning ifølge krav 9,karakterisertved at polymeren er polyetylenglykol.