HU211608A9 - Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them - Google Patents
Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211608A9 HU211608A9 HU95P/P00534P HU9500534P HU211608A9 HU 211608 A9 HU211608 A9 HU 211608A9 HU 9500534 P HU9500534 P HU 9500534P HU 211608 A9 HU211608 A9 HU 211608A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- pharmaceutical composition
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 benzimidazole-7-carboxylic acid compound Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- AVTVMICMSRMLMA-DCAQKATOSA-N (2s,3s)-3-[[(2s)-1-(4-aminobutylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound NCCCCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O AVTVMICMSRMLMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMPAPJBFYQSNFM-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylimidazole Chemical compound SN1C=CN=C1 ZMPAPJBFYQSNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KUPLEGDPSCCPJI-UHFFFAOYSA-N tetracontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC KUPLEGDPSCCPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N triacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDSXTDNXBAVPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(O)C(C)O ODDSXTDNXBAVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-Anhydro-mannit Natural products OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 1,5-anhydro-D-glucitol Chemical compound OC[C@H]1OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUKTDKISXPDPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl Chemical group [CH2]C(C)=O HNUKTDKISXPDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecanoyloxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AALUCPRYHRPMAG-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1-propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(O)CO AALUCPRYHRPMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLLPKVARTYKIJB-MCQPFKOBSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O1 HLLPKVARTYKIJB-MCQPFKOBSA-N 0.000 description 1
- RKZXQQPEDGMHBJ-LIGJGSPWSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentakis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]hexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RKZXQQPEDGMHBJ-LIGJGSPWSA-N 0.000 description 1
- NVANJYGRGNEULT-BDZGGURLSA-N [(3s,4r,5r)-4-hexadecanoyloxy-5-[(1r)-1-hexadecanoyloxy-2-hydroxyethyl]oxolan-3-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC NVANJYGRGNEULT-BDZGGURLSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- QBEUXDWEKIOSIL-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1N=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1N QBEUXDWEKIOSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKHJADKQVHTAU-UHFFFAOYSA-N difluoromethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)F CWKHJADKQVHTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N docosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N icosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-M margarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical class N* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- PFLUOWJPZLHUEA-UHFFFAOYSA-N pentacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC PFLUOWJPZLHUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNWIILGEFFOPE-UHFFFAOYSA-N pentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKNWIILGEFFOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N rac-1-monolinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- POOSGDOYLQNASK-UHFFFAOYSA-N tetracosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC POOSGDOYLQNASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
A találmány orális adagolású gyógyszerkészítményekre, valamint előállítási eljárásukra vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyag bomlása visszaszorított és ily módon kiváló stabilitásúak.
Közelebbről, a találmány orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő, az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák - a képletben
W jelentése egy adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése valamely csoport, amely anion képzésre alkalmas vagy pedig olyan csoporttá alakítható,
X jelentése vegyértékkötés vagy egy áthidaló csoport, amely két vagy kevesebb atomot tartalmaz és a feniléncsoportot és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2, továbbá tartalmaz egy olajos anyagot, amelynek az olvadáspontja 20-90 'C közötti érték.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak többek között magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenségek kezelésére.
A magas vérnyomás kezelése területén az angiotenzin I konvertáló enzim (ACE) gátlók után nagy figyelmet szentelnek mint hatásos szernek az angiotenzin II (ΑΠ) receptor antagonistáknak (AHA). Az (I) általános képletű vegyületek, például a benzimidazol-7-karbonsavak és származékaik, amelyek erős anti-AII hatásúak (lásd például EP 425 921 Al és EP 459 136 A1 számú európai közzétételi iratokat) például a következő előnyökkel rendelkeznek az ACE inhibitorokkal szemben: 1) ismert, hogy vannak sorozatok, amelyek képesek Ali termelésére és ezek nem tartoznak az ACE sorozatba. így például a benzimidazol-7-karbonsav és származékai szintén gátolják az AH hatását, amely nem függ az ACE-től, ily módon ezek a vegyületek erősebb és hatásosabb hipotenzfv hatással rendelkezhetnek, mint az ACE inhibitorok; 2) mivel a benzimidazol-7-karbonsav és származékai nem növelik a bradykinin hatását, amit az ACE inhibitorok esetén megfigyeltek, kisebb a valószínűsége, hogy ezen vegyületek mellékhatásként köhögést okoznak.
Azonban, míg az (I) általános képletű, az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek, így például a benzimidazol-7-karbonsavak és származékaik, amelyeket magas vérnyomás kezelésére alkalmaznak, stabilak a hőmérséklettel, nedvességgel és fénnyel szemben, amennyiben egyedül vannak jelen szilárd állapotban, ha ezeket tablettákká alakítjuk más alkotók felhasználásával, észrevehető, hogy a hatóanyag mennyisége a napok múlásával csökkenő tendenciát mutat a kristályok deformációjának következtében, amely például nyomás, kopás és hő hatására következik be, amely hatásoknak a készítmények előállításánál a granulálás vagy emelt nyomáson végzett formázás során van kitéve.
Míg az (I) általános képletű vegyületekkel (a továbbiakban esetenként hatóanyagként említjük) kapcsolatosan széleskörű kutatást és fejlesztést végeztek, mint a magas vérnyomás elleni hatásos szerrel, az előállításuk során a stabilitással kapcsolatos problémákat még eddig nem sikerült kielégítően megoldani. Különösen nincs alkalmas módszer a készítményekben lévő benzimidazol-7-karbonsav és származékaik esetén a stabilitás növelésére, a hatóanyag bomlásának kielégítő visszaszorítására a napok múlásával, amely bomlást olyan esetekben észlelnek, amikor a hatóanyagot szilárd készítménnyé, így például tablettákká alakítják. Ily módon a találmányunk célja stabilizált készítmények biztosítása, amelyek hatóanyagként az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket tartalmazzák. Továbbá, találmányunk célja egy gyakorlatban alkalmazható, gazdasági szempontból is elfogadható eljárás biztosítása a stabilizálásra, amely eljárásnál nem növekednek a költségek, így például nem alkalmaz feleslegben hatóanyagot vagy nem szükséges az eljárásnál a nedvességtartalmat extrém módon csökkenteni. A találmány szerinti megoldással lehetővé válik a végtermék értékének növelése is oly módon, hogy meghosszabbítható a lejárat ideje a készítmény megnövekedett stabilitásának következtében.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány feltalálói számos általánosan alkalmazott eszközzel kísérleteztek a II angiotenzinnel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények stabilizálására. Azonban, egyetlen egy ilyen eszköz felhasználásával készült készítmény esetén sem értek el megfelelő stabilizáló hatást. Ily módon a jelen találmány feltalálói tovább folytatták a kísérleteket és meglepetésszerűen azt tapasztalták, hogy az angiotenzin II-vel szembeni antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekbe, ha alacsony olvadáspontú olajos anyagot építenek be. a hatóanyag bomlása jelentős mértékben visszaszorul, ily módon stabil készítményt nyernek. További kísérleteket végeztek ismételten és ennek eredményeképpen jutottak a találmány szerinti megoldáshoz.
A fentiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik:
1) Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - a képletben
W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy valamely ilyen csoporttá alakítható csoport,
X jelentése vegyértékkötés vagy áthidalócsoport, amely egy vagy két atom hosszúságú és a feniléncsoport és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2 egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt; és
2) Eljárás orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, amely gyógyszerkészítmények hatóanyagként angiotenzin Π-vel szemben antagonisztikus
Ί hatású (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza - a képletben
W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy valamely ilyen csoporttá alakítható csoport,
X jelentése vegyértékkötés vagy áthidalócsoport, amely egy vagy két atom hosszúságú és a feniléncsoportot és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2 egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt és amely eljárásnál az (I) általános képletű vegyületet és az alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük, majd a kapott keveréket formázzuk.
A fenti (I) általános képletben R3 jelentése - ez a csoport egy anionképzésre alkalmas csoport, azaz egy protonálható hidrogénatomot tartalmazó csoport vagy ilyenné alakítható csoport - lehet egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú, előnyösen 5-6-tagú monociklusos heterociklusos csoport, amely egy vagy több N, S vagy O heteroatomot tartalmaz vagy egy ilyenné alakítható csoport, így például lehet karboxil-, tetrazolil-, trifluor-metánszulfonamid- (-NHSO2CF3)-csoport, továbbá foszforsav, kénsav, ciano-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, stb. Ezek a csoportok lehetnek védettek, így például valamely következő csoporttal: adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport (például rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoximetil-, adott esetben szubsztituált arilmetil-csoport, stb.) vagy acilcsoport (például 2-5 szénatomos alkanoil-, adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, stb.). Ezen csoportok magukban foglalhatnak olyan csoportokat, amelyek képesek anionok kialakítására vagy ilyen csoportokká alakíthatók vagy kémiai úton vagy biológiai és/vagy fiziológiai körülmények között (például in vivő reakció során, így például az in vivő enzimekkel katalizált oxidációs redukciós folyamatok vagy hidrolízis során).
További példák az R3 csoportokra például az oxadiazol- vagy tiadiazol-gyűrű, azok amelyek -NH vagy OH csoportot mint proton-donort és karbonil-csoportot vagy szulfinil-csoportot tartalmaznak egyidejűleg mint proton akceptort.
R3 jelentése lehet tetrazolil- vagy karboxil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben védett lehet egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, trifenilmetil-, metoxi-metil-, etoxi-etil-, ρ-metoxi-benzil-, pnitrobenzil-csoport, stb.) vagy egy acilcsoporttal (rövid szénláncú 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, stb.), R3 jelentése előnyösen tetrazolilcsoport. Az R3 szubsztituens lehet szubsztituálva az orto-, méta- vagy para-helyzetben, előnyösen az orto-helyzetben,
Az X szubsztituens jelzi, hogy a szomszédos feniléncsoport a fenilcsoporthoz közvetlenül kapcsolódik vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló csoporton keresztül. Áthidaló csoportként bármilyen csoport alkalmazható, ameddig az kétértékű lánc és amelyben a láncot képező atomok száma egy vagy kettő és ezek tartalmazhatnak oldalláncot is. Példaképpen említjük a rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, továbbá például a következő csoportokat:
Az X jelentése előnyösen vegyértékkötés a fenilén és a fenilcsoport között.
A fenti képletben n értéke 1 vagy 2, előnyösen 1. Azon vegyületek közül, amelyekben R3, X és n jelentése a fentiek szerinti és amelyek az (a) csoporttal jellemezhetők, előnyösek azok, ahol az (a) csoport jelentése (a’) csoport.
A W szubsztituensnek megfelelő N-tartalmú heterociklusos csoportok közül különösen előnyösek a következőkben ismertetésre kerülő képletekkel leírható csoportok. Ezekben a képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m (ahol m értéke 0, 1 vagy 2) vagy -N(R4) képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport. Ezek közül R1 jelentése előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, Y jelentése előnyösen vegyértékkötés -O-, -S- vagy -N(R4) képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ilyen csoportokat általánosságban a (ΠΙ) általános képlettel írunk le, amely képletben a és e jelentése egymástól függetlenül egy vagy két, adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom, d és f jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén vagy heteroatom és b és c jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szénvagy nitrogénatom, közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül ezen képletnek felelnek meg a következő képletek:
amely képletekben h jelentése >CH2, >=O, >S -(O)m, -N(R4)- vagy -O-, m jelentése 0, 1 vagy 2 és
I •X
•Y-E*
i
I
HU 211 608 A9
Y-R1 ι
I
N.
Ύ-
I
I
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
További ilyen csoportokat írunk le a (IV) általános képlettel, amely képletben a és b jelentése egymástól függetlenül egy vagy két adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom és c jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom, ezen csoportok körébe tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a következő csoportok:
amely képletekben A jelentése egy adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomot tartalmaz vagy jelenthet egy heterociklusos csoportot, előnyösen egy aromás szénhidrogéncsoportot, így például fenilcsoportot, h és h'jelentése >CH2, >=O, >S-(O)m, -N(R4)vagy —O— továbbá m és R4 jelentése az előzőekben megadott.
Az előzőekben a (ΙΠ) általános képletben megadott heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek az Y-R1 csoport mellett egy R2 csoporttal is, ez például egy anionképzésre képes csoport vagy egy ilyenné alakítható csoport. Az R2 csoport előnyösen a (ΙΠ) képlet szerinti f atomhoz kapcsolódik.
HU 211 608 Λ9
Az előzőek szerinti R2 csoport jelentése lehet például egy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid (-NHSO2CF3), foszforsav vagy szulfonsav. Ezen csoportok adott esetben védettek lehetnek egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil vagy acilcsoporttal és a jelentésük bármelyik lehet, ameddig az anionképzésre alkalmas biológiai vagy fiziológiai körülmények között, így például in vivő oxidáció, redukció vagy in vivő enzimek hatására bekövetkező hidrolízis során, vagy kémiai körülmények között.
R2 jelentésében az adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport lehet például egy -CO-D- általános képletű csoport [a képletben D jelentése hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport (például amino-, N-l-4 szénatomos alkil-amino- és N,N-di(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport) vagy egy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport (például amino-, dimetil-amino-, dietilamino-, piperidino- és morfolinocsoport), halogénatom,1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy adott esetben szubsztituált dioxolenil-csoport (például 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-csoport) vagy egy -O-CH(R6)-OCOR5 általános képletű csoport [a képletben R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil- és neopentilcsoport), 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport), és R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentíl—, izopentil- és neopentil-csoport), 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoporl), 1-3 szén25 atomos alkilcsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport), vagy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, így például fenilcsoporttal szubsztituálva van (például benzil-, ρ-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-metil- és ciklohexil-metil-csoport), 2-3 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, így például fenilcsoporttal szubsztituálva van (például cinnamilcsoport, stb., amely alkenilcsoportot, így például vinil-, propenil-, allil- és izopropenil-csoportot tartalmaz), arilcsoport, így például adott esetben szubsztituált fenilcsoport (például fenil-, p-tolil- vagy naftilcsoport), 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, π-pentil-oxi-, izopentil-oxi- és neopentiloxi-csoport), 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-csoport (például allil-oxi- és izobutenil-oxi-csoport), 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport (például ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi- és cikloheptiloxi-csoport), 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport) vagy egy arilcsoporttal, így például adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van (például benzil-oxi-, fenetil-oxi-, ciklopentil-metil-oxiés ciklohexil-metil-oxi-csoport, ahol az alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxi-csoport), 2-3 szénatomos alkenil-oxi-csoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport) vagy egy arilcsoporttal. így például adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituálva van (például cinnamil-oxi-csoport, amely alkenil-oxi-csoportot, így például vinil-oxi-, propenil-oxi-, allil-oxi- és izopropenil-oxi-csoportot tartalmaz), továbbá lehet aril-oxi-csoport, így például adott esetben szubsztituált fenoxicsoport (például fenoxi-, p-nitrofenoxi- és naftoxicsoport)]}]. Továbbá, az R2 szubsztituens jelentései közé tartoznak még az anion képzésére alkalmas csoportok vagy egy ilyenné alakítható csoport (például tetrazolil-, trifluor-metán6
HU 211 608 A9 szulfonsavamid-. foszforsav- vagy szulfonsav-, adott esetben alkilcsoporttal (például 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy acilcsoporttal (például 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és adott esetben szubsztituált benzoilcsoport). 5
R2 jelentései közül példaként említjük a következőket: -COOH és sói, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, 1 -(ciklohexiloxi-karbonil-oxij-etoxi-karbonil-, 5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il-metoxi-karbonil-, acetoxi-metil-oxi-kar- 10 bonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, n-butiril-oximetoxi-karbonil-, izobutiril-oxi-metoxi-karbonil-, 1(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(acetil-oxi)-etoxi-karbonil-, l-(izobutiril-oxi)-etoxi-karbonil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, benzoil-oxi-me- 15 toxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil- és ciklopentilkarbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport. A fenti csoportok közül bármelyik képes anion kialakítására (például COO“, valamint származékai) vagy pedig ilyenné alakítható csoport kialakítására biológiai vagy fiziológiai 20 körülmények között (például in vivő reakciók során, így például oxidációval reducióval vagy in vivő enzimekkel katalizált hidrolízissel) vagy kémiai körülmények között. R2 jelentése lehet karboxilcsoport vagy annak pro-drugja. R2 jelentése lehet egy in vivő körül- 25 mények között anionná alakítható csoport, így például biológiai vagy kémiai körülmények között.
R2 jelentése előnyösen a -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkil 30 rész adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogén-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- (acetil-oxi-, pivaloil-oxi, stb.), 1-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-, (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohe- 35 xil-oxi-karbonil-oxi-, stb.) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A (III) általános képlettel leírt heterociklusos csoport az Y-R1 és R2 csoportok mellett további szubsztituensként például tartalmazhatja a következő csoportokat: halogénatom (például F, Cl és Br), nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxi-, adott esetben szubsztituált amino-, [például amino-, N-l-4 szénatomos alkil-amino-, (például metil-amino-), N,Ndi(l^) szénatomos alkilj-amino-, (például dimetil-amino-), N-aril-amino- (például fenil-amino-), aliciklusos amino-, (például morfolino-, piperidino-, piperazinoés N-fenil-piperazino-)]-csoport, -CO-D’-általános képletű csoport, ahol D’ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.), vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-, stb.)-csoport, továbbá lehet tetrazolil-, difluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy kénsav, ezek mindegyike adott esetben alkilcsoporttal (például 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy acilcsoporttal (2-5 szénatomos alkanoil-csoport és adott esetben szubsztituált benzoilcsoport) védett lehet. Ezen szubsztituensek közül egy vagy kettő adott esetben egyidejűleg a gyűrű tetszés szerinti helyén lehet szubsztituálva.
A (III) általános képlettel leírt kondenzált heterociklusos gyűrűk közül példaképpen előnyösként említjük a következő csoportokat:
a képletekben Y-R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, a kondenzált heterociklusos gyűrű előnyös jelentése benzimidazol-, tioimidazol- vagy imidazopi-
ridin-csoport, még előnyösebben benzimidazol- és tioimidazol-csoport.
Az előzőekben említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az ¢1/1) általános képlettel leírt vegyületek - a képletben
A jelentése benzolgyűrű, amely az R2 szubsztituens mellett még további szubsztituenst is tartalmazhat,
R1 jelentése hidrogénatom és egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,
X jelentése a feniléncsoportot és fenilcsoportot összekötő csoport, amely lehet egy vegyértékkötés vagy egy áthidalő'csoport, amely két vagy kevesebb atomot tartalmaz a láncban,
R2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m - a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2 valamint a fenti vegyületek sói.
Közelebbről, a benzimidazol-7-karbonsav-származékok közül, amelyeket az EP 425 921 Al számú, valamint az EP 459 136 A1 számú közzétételi iratokban ismertetnek, bármelyik kristályosított vegyület alkalmazható. Ezek közül előnyösek az (Γ) képletnek megfelelő vegyületek, amelyek olyan (1) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, amino-, halogénvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, R2 jelentése -CO-D általános képletű csoport - a képletben D jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogén-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (például acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.), 1-(16 szénatomos alkoxi-)-karbonil-oxi, (például metoxikarbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-, stb ) vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett további szubsztituensekkel is szubsztituálva lehet, ezek lehetnek a következők: halogénatom (például F, Cl, Br, stb.), 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-. nitro-, -CO-D’-általános képletű csoport - a képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkilrésze adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (például acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.) vagy 1-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi- (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexiloxi-karbonil-oxi- stb.)-csoport, valamint lehet aminocsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva, előnyös szubsztituens az 1-4 szénatomos alkilcsoport és a halogénatom, különösen előnyösen a benzolgyűrű nem tartalmaz szubsztituenst az R2-n kívül; Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S- vagy NR4- képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben valamely következő csoporttal védve lehet: adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, etoxietil-, p-metoxi-benzil-, ρ-nitrobenzil-, stb.) vagy egy acilcsoport (rövid szénláncú 2-5 szénatomos alkanoilbenzoil-csoport, stb.); n énéke 1 és X jelentése vegyértékkötés.
A fentiekben említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen például a következőket alkalmazzuk: (±)-l-(ciklohexili-oxi-karbonil-oxi)-eiil-2-etoxil-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilát (a továbbiakban esetenként (V)
HU 211 608 A9 képletű vegyületként említjük), ezek közelebbről olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely képletben R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-csoport, az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely az R2-n kívül további szubsztituenst nem tartalmaz; Y jelentése -O-; R3 jelentése tetrazoli lesöpört; n értéke 1 és X jelentése vegyértékkötés.
Bár ezen vegyületek kristályos formája nem kritikus, az (V) képletű vegyületek esetén különösen kívánatos a stabil C-típusú kristályok alkalmazása, amelyet az EP 459 136-A1 számú közzétételi irat kísérleti 1. példájában ismertetnek.
A fentiekben említett (I) általános képletnek megfelelő angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek közül különösen alkalmasak a stabilitás szempontjából azok a kristályos anyagok, amelyek olvadáspontja 100-200 *C, különösen 130-180 *C közötti érték.
Az olajos anyagok közül bármely anyag alkalmazható, ameddig annak olvadáspontja 20-90 ‘C, előnyösen 20-60 C közötti érték és nem fejt ki nem kívánatos hatást a hatóanyagra. Továbbá, ezek közül bármelyik lehet vízben oldható vagy vízben oldhatatlan. A vízben oldható olajos anyagok közül említjük az alkilén-oxid polimereket. Ezen anyagok közé tartoznak a szénhidrogének, hosszú szénláncú zsírsavak, hosszú szénláncú alkoholok, többértékű hosszú szénláncú alkoholok zsírsavakkal képzett észterei, többértékű alkohol-éterek, valamint az alkilén-oxid polimerjei és kopolimerjei. Ezek közül előnyösek a többértékű alkoholok zsírsavészterei, a többértékű alkoholok hosszú szénláncú alkoholéterei, az alkilén-oxid polimerek és kopolimerek, különösen előnyösek az alkilén-oxid polimerek.
A szénhidrogének közül említjük például a következőket: 17-50 szénatomos n-alkánok, így például nheptadekán, n-oktadekán, n-nonadekán, n-eikozán, nheneikozán, n-dokozán, n-trikozán, n-tetrakozán, npentakozán, n-triakontán, n-pentatriakontán, n-tetrakontán és n-pentakontán, valamint ezek keverékei (petrolátum, paraffinviasz, mikrokristályos viasz, stb.).
A hosszú szénláncú zsírsavak közül említjük például a következőket: kapronsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidinsav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, valamint ezek keveréke, valamint a természetes zsírsavakból származó hosszú szénláncú zsírsavak.
A hosszú szénláncú alkoholok közül példaként említjük a következőket: lauril-alkohol, mirisztil-alkohol, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, aralkil-alkohol, valamint ezek keveréke, továbbá a természetes olajokból elválasztható hosszú szénláncú alkoholok.
A többértékű alkoholok zsírsavészeteri közé tartoznak például a kettő vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok (például alkilén-glikolok, így például etilénglikol, propilénglikol; polialkilén-glikolok, így például polietilénglikol, polipropilénglikol vagy ezek kopolimerjei; cukrok, így például szorbit szacharóz, rafínóz; intramolekuláris dehidrálok, így például 1,5szorbitán, 1,4-szorbitol cs 3,6-szorbitán; glicerin, dietanol-amin, pentaeritrol, stb.) valamely következő zsírsavval alkotott észterei: például ecetsav. propionsav, vajsav, pelargonsav, kapronsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, palmitinsav, heptadecilsav, sztearinsav, nonadekánsav, undecilénsav, oíajsav, eiaidinsav, szorbinsav, linolsav, linolénsav. arachidonsav, sztearolsav, stb. Különösen előnyösek a 400-900 közötti molekulatömegű szorbitán zsírsavészeterek, így például a szorbitán-monosztearát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-monooleát, szorbitán-szeszkvioleát, vagy szorbitán-monopalmitát, továbbá az 1000-1500 közötti molekulatömegű poli(alkilén-oxi)szorbitán-zsírsavészeterek, így például a poli(etilénoxi)-szorbitán-trisztearát, poli(etilén-oxi)-szorbitánmonooleát, vagy poli(etilén-oxi)-szorbitán-tripalmitát, továbbá, a poli(alkilén-oxi)-szorbitol-zsírsavészterek, így például poli(etilén-oxi)szorbitol-hexasztearát, poli(etilén-oxi)-szorbitol-hexaoleát, poli(etilén-oxi)-szorbitol-trisztearát, vagy poli(etilén-oxi)-szorbetol-tetralaurát; poli(alkilén-oxi)-szorbit-méhviasz-származékok, továbbá poli(alkilén-oxi)-víztartalmú lanolinszármazékok, így például poli(etilén-oxi)-víztartalmú lanolinszármazékok; továbbá 200-700 közötti molekulatömegű propilénglikol-zsírsavészterek, így például propilénglikol-monopalmitát, propilénglikol-monosztearát, propilénglikol-dilaurát, propilénglikol-dimirisztát, propilénglikol-dipalmitát vagy propilénglikol-disztearát; továbbá alkilén-glikol-zsírsavészterek, így péládul az 500-1200 közötti molekulatömegű etilénglikolzsírsavészterek, így például etilénglikol-monolaurát, etilénglikol-palmitát, etilénglikol-margarát etilénglikol-sztearát, etilénglikol-dilaurát, etilénglikol-dimirisztát etilénglikol-dipalmitát, etilénglikol-dimargarát; továbbá 3500-4000 közötti molekulatömegű poli(etilénoxi)-ricinusolaj-származékok így például poli(etilénoxi)-ricinusolaj-származékok; továbbá poli(alkilénoxi)-zsírsavészterek, amelyek molekulatömege 19002200 közötti érték, így például poli(etilén-oxi>sztearát, poli(etilén-oxi)-oleát, poli(etilén-oxi)-palmitát vagy poli(etilén-oxi)-linoát; továbbá 300-600 közötti molekulatömegű glicerin-monozsírsavészterek, így például glicerin-monoacetát, glicerin-monopropionát, glicerin-monosztearát, glicerin-monooleát, glicerinmonopalmitát, glicerin-monolinolát; továbbá, 4001300 közötti molekulatömegű szacharóz-zsírsavészterek, így például szacharőzmonolaurát, szacharóz-monomirisztát, szacharóz-monopalmitát, szacharóz-monosztearát, szacharóz-trimirisztát, szacharóz-tripalmitát vagy szacharóz-trisztearát.
A többértékű alkoholok hosszú szénláncú alkoholéterei közé tartoznak a többértékű alkoholokból (ilyenek például az előzőekben a többértékű alkoholok zsírsavésztereinél felsorolt alkohol komponensek) és hosszú szénláncú zsírsav-alkoholokból éterezéssel nyert termékek, ez utóbbiakra példaként említjük a következőket: cetil-alkohol, sztearil-alkohol, oleil-alkohol. oktil-alkohol, vagy decil-alkohol, ilyen alkoholéterek például a következők: poli(etilén-oxi)-hosszú szénláncú alkohol-éterek, így például poli(etilén-oxi)-,
I lauril-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)-cctilalkohol-éter, poli(etilén-oxi)-sztearil-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)oleil-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)-oktil-alkohol-éter vagy poli(etilén-oxi)-decil-alkohol-éter; továbbá poli(propilén-oxi)-poli(etilén-oxi)-hosszú szénláncú alkohol-éterek, így például poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-cetil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-sztearil-alkohol-éter, poli(propilénoxi)-poli(etilénoxi)-oleil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)poli(etilénoxi)-oktil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-lauril-alkohol-éter. Alkilén-oxid polimerként alkalmazhatjuk például az 1000-10 000 molekulatömegű (például polietilénglikol 6000) termékeket. Az alkilén-oxidok közé például a következők tartoznak: etilén-oxid, propilén-oxid, trimetilén-oxid és tetrahidrofurán, előnyös az etilén-oxid.
Alkilén-oxid kopolimerként például a fentiekben említett két vagy több alkilén-oxidból nyert kopolimerek alkalmazhatók, amelyeknek a molekulatömege 1000 és 10 000 közötti érték.
A fenti anyagokat alkalmazhatjuk külön-külön vagy kettő vagy több komponensből álló keverékeik formájában.
A fenti anyagokat a hatóanyaghoz szilárd vagy folyékony állapotban adagoljuk.
A jelen találmány különösen előnyösen szilárd készítményekre vonatkozik, így például granulátumokra és tablettákra, különösen tablettákra, amelyeket formázással állítunk elő, így például granulálással vagy emelt nyomáson végzett formázással.
A találmány szerinti szilárd készítmények előállítását általában úgy végezzük, hogy az alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük a hatóanyaggal, majd a kapott keveréket formázzuk. A hatóanyag és az olajos anyag egyesítését a gyógyszerkészítmények előállítása területén ismert módszer szerint végezzük, így például bekeveréssel, gyúrással, szitálással vagy keveréssel, így például az alacsony olvadáspontú anyagot közvetlenül adagoljuk a hatóanyaghoz (adagolás por állapotban) vagy oldószer adagolunk a keverékhez, majd ismert módon granuláljuk és szárítjuk a keveréket. Eljárhatunk úgy is, hogy az alacsony olvadáspontú anyagot egy megfelelő oldószerben feloldjuk, majd az oldatot keverjük el a hatóanyaggal, majd ezután ismert módon gyúrjuk, granuláljuk és szárítjuk a keveréket (adagolás folyékony állapotban). Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy az alacsony olvadáspontú anyagot tartalmazó folyékony anyagot, valamint a hatóanyagot tartalmazó folyékony anyagot egymástól függetlenül egy porszerű anyagra, így például egy adalékanyagra permetezzük, majd az így kapott anyagot elkeverjük. Az „adagolás folyékony állapotban” módszernél bármilyen oldószer alkalmazható, amely nem fejt ki kedvezőtlen hatást a hatóanyagra, így például a következők: víz dimetil-formamid, aceton, etanol, propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, metilén-klorid és triklór-etán alkalmazható. A keverés befejeztével az anyagot ismert módon formázzuk emelt nyomáson, amikoris a hatóanyagot tartalmazó tablettákat nyerjük. Az emelt nyomáson végzett formázás azt jelenti, hogy az anyagot nyomáson a kívánt tonnára sajtoljuk és ezt általában tablettázisnak nevezzük. Az alacsony olvadáspontú olajos anyag beépítése arra szolgál, hogy minimalizálja a kristályos rendezetlenséget, amely esetlegesen a gyúrás, granulálás, esetlegesen emelt nyomáson végzett formázás alatt következik be és úgy gondoljuk, hogy előnyösen befolyásolja a formázhatóságot és hozzájárul ahhoz is, hogy az alkalmazott nyomást csökkenteni lehessen. A találmány szerinti készítmények előállításánál különböző adalékanyagok alkalmazhatók a szilárd készítményeknél és ezeket megfelelő lépésnél adagoljuk. Ilyen adalékok például a következők: kötőanyagok, így például kristályos cellulóz (például Avicel PH 101, gyártó cég Asahi Chemical Inustry, Co., Ltd.), karboxí-metil-cellulóz-kalcium, kukoricakeményítő, búzakeményítő, laktóz, szacharóz, glükóz, kalcium-szulfát, kalcium-foszfát, vagy kalcium-klorid, továbbá ragasztóanyagok, így például gumi arábikum, zselatin, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), hidroxipropil-cellulóz (továbbiakban esetenként rövidítve HPC) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz, továbbá, csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát, talkum, szintetikus alumínium-szilikát, nátrium-laurilszulfát, bórsav, magnézium-oxid, vagy paraffin, továbbá színezőanyagok, ízanyagok, illatfokozók, stb. Olyan esetekben, amikor a kristályos vegyület fajsúlya relatíve kicsi, mint például az (V) képletű vegyületé, szükséges, hogy a vegyületet előre egy sűrű folyadékban diszpergáljuk, amely kötőanyagot, fgy például HPC-t és vizet tartalmaz. Továbbá, a találmány szerinti készítmények bevonatos tabletták formájában is előállíthatók.
A tabletták bevonását ismert módon végezzük. Bevonószerként az ismert anyagokat alkalmazzuk, így például a következőket: hidroxil-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon), továbbá a bevonat készítésénél segédanyagok is felhasználásra kerülnek, így például a következők: polietilénglikol 5000, poliszoibát (például Tween 80), titán-oxid, továbbá pigmentek, így például vörös vasoxid.
A találmány szerinti stabilizált, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben, amelyet egy alacsony olvadáspontú anyag és a hatóanyag elkeverésével nyerünk, az olajos anyag mennyisége 0,005-0,15 tömegrész, előnyösen 0,01-0,1 tömegrész még előnyösebben 0,02-0,05 tömegrész 1 tömegrész készítményre számolva, míg a hatóanyag mennyisége 0,001-0,015 tömegrész előnyösen 0,007-0,09 tömegrész, még előnyösebben 0,15-0,04 tömegrész I tömegrész készítményre számolva.
A találmány szerinti stabilizált orális adagolásé gyógyszerkészítmény esetén kívánatos, hogy a készítmény vizes oldatban 30 percen belül dezintegrálódjon.
A találmány szerinti orális adagolású gyógyszerkészítmények esetén, amelyet alacsony olvadáspontú olajos anyag és a hatóanyag elkeverésével nyerünk, a napok során a kompresszióval esetlegesen okozott bomlás visszaszorítható és így stabil készítményt nyerünk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti
HU 211 608 A9 készítményt magas vérnyomás, szívbetegségek, agyi szélütés vagy renális betegségek kezelésére alkalmazzuk emlősöknél (például emberek, kutyák, nyulak vagy patkányok), azokat orálisan, tabletták formájában adagoljuk. A dózis általában 1-50 mg, előnyösen 2-30 mg naponta a hatóanyagra számolva (például II angiotenzinnel szemben antagonisztikus hatású (I) képletű vegyület).
A találmány közelebbi illusztrálására a következő, nem korlátozó példákat mutatjuk be.
1. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Powrex FD-3S) bemérjük a következő táblázatban összefoglalt mennyiségeknek megfelelő komponenseket és a polietilénglikol 6000-t mint alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük a többi alkotóval, beleértve az angiotenzin II ellen antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyületet mint hatóanyagot is. A kapott keverékre kötőanyagként hidroxi-propil-cellulóz vizes oldatát permetezzük majd az így kapott anyagot granuláljuk és szárítjuk. A kapott granulátumokhoz ezután karboxil-metil-cellulóz-kalciumot és magnézium-sztearátot adagolunk, a keveréket tablettázó berendezéssel tablettázzuk (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) 7 mm átmérőjű szerszám alkalmazásával, amelynek kúposított élei vannak, a bemért anyag 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm!. Az így kapott tablettákat 50 vagy 40’-on tároljuk és stabilitási vizsgálatnak vetjük alá.
Készítmények
| Anyagok | Minta A | Kontoll B |
| (V) képletű vegyületű | 1.0 mg | 1,0 mg |
| Laktóz | 93,0 | 99,0 |
| Kukorica keményítő | 20,0 | 20,0 |
| Polietilénglikol 6000 | 6,0 | - |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 4,0 | 4,0 |
| (Víz) | (0,135 ml) | (0,135 ml) |
| Eddigi mennyiség Karboxil-metil- | 124,0 mg | 124,0 mg |
| cellulóz-kalcium | 5,6 | 5,6 |
| Magnézium-sztearát | 0,4 | 0,4 |
| Összesen | 130,0 mg | 130,0 mg |
A stabilitási teszt vizsgálat eredményei
Minta Kontoll
A B
Mennyiség a vizsgálat kezdetén (a továbbiakban egyszerűen „kezdő mennyiség”) (100) (100)
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten héten át végzett tárolás után 99,3 89,7
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten héten át végzett tárolás után 99,8 94,8
A stabilitási teszt vizsgálatot úgy végeztük, hogy meghatároztuk az (V) képletnek megfelelő vegyület mennyiségét a megadott tárolási idő után folyadékkromatográfiával, a megadott számértékek százalékos értéket jelentenek. Kontrollként (B készítmény) stabilizálószert (alacsony olvadáspontú olajos anyag) nem tartalmazó készítményt alkalmaztunk, a vizsgálatot az A készítménnyel összehasonlítva végeztük, amely utóbbi készítmény olajos anyagként alacsony olvadáspontú polietilénglikol 6000-t tartalmazott. A vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti készítmény stabilitása igen kiváló a kontrolihoz viszonyítva.
2. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Glatt WSG-15) bemérjük az 1. példa szerinti komponenseket, a polietilénglikol 6000-t mint olajos anyagot vízben oldjuk, ebben diszpergáljuk az (V) képletnek megfelelő anyagot, majd az így kapott diszperziót egy laktózból, és kukorica keményítőből álló porkeverékre permetezzük. A kapott anyagot tovább permetezzük vizes hidroxipropil-cellulóz oldattal, majd a kapott keveréket granuláljuk és szántjuk. Az így nyert granulátumokat elkeverjük karboxil-metil-cellulóz-kalciummal és magnézium-sztearáttal, majd az így kapott keveréket tablettázzuk (7 mm átmérőjű szerszám letört élekkel), a szerszámba 130 g keveréket mérünk és az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
Stabilitási vizsgálat eredményei
Minta Kontoll
A B
Kezdő mennyiség (100) (100)
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten 1 héten át végzett tárolás után 99,0 89,0
Maradék mennyiség ‘C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után 99,8 91,1
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentősen stabilabb, mint a kontroll készítményben.
3. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Powrex FD-5S) bemérjük az 1. példa szerinti komponenseket, a polietilénglikol 6000-1 vizes oldat formájában a laktózból és kukorica keményítőből álló porkeverékre permetezzük. A kapott anyagra rápermetezzük a hidroxi-propil-cellulóz vizes oldatában diszpergált (V) képletű vegyületet majd a kapott anyagot granuláljuk és szárítjuk. Az így nyert granulátumokat elkeverjük karboxil-metil-cellulóz-kalciummal és magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettázó gépen tablettázzuk (Kikusiu Seisakusho, Correct 19K), az alkalmazott szerszám formája kissé konkáv, az átmérője 7
HU 211 608 A9 élű 7 mm átmérőjű szerszám felhasználásával, a bemért mennyiség 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
mm, a bemért anyag mennyisége 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
Ezután a következő összetételnek megfelelő vizes bevonatot állítjuk elő, majd 5 mg vizes anyaggal elvé-
| gezzük a bevonat felvitelét Accelacoater (Manesty Co., | 5 | Összetétel | |||
| Ltd., Nagy-Britannia) berendezés alkalmazásával hid- | Anyagok | Minta | Kontroll | ||
| roxi-propil-metil-cellulőz felhasználásával. | A | B | |||
| (V) képletű vegyület | 10,0 mg | 10,0 mg | |||
| Összetétel | Laktóz | 84,0 | 90,0 | ||
| Anyagok | per tabletta | 10 | Kukoricakemény ílő | 20,0 | 20,0 |
| Tabletta mag | 130,0 mg | Polietilénglikol | 6000 | 6,0 | |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 3,50 mg | Hidroxi-propil-cellulóz | 4,0 | 4,0 | |
| Polietilénglikol 6000 | 0,75 mg | (Víz) | (0,024 ml) | (0,024 ml) | |
| Titán-oxid | 0,75 mg | Eddigi mennyiség | 124,0 mg | 124,0 mg | |
| (Víz) | (0,05 ml) | 15 | Karboxil-metil-cellulóz- | ||
| Összesen | 135,0 mg | kalcium | 5,6 mg | 5,6 mg | |
| Magnézium-sztearát | 0,4 | 0,4 | |||
| A stabilitási vizsgálat eredménye | Ossz mennyiség | 130,0 | 130,0 | ||
| Minta | Kontroll | ||||
| A | B | 20 | A stabilitási vizsgálat eredménye | ||
| Kezdő mennyiség (100) | (100) | Minta | Kontroll | ||
| Maradék mennyiség | A | B | |||
| 50 °C hőmérsékleten | Kezdő mennyiség | (100) | (100) | ||
| 4 héten át végzett tárolás után 99,4 | 88,4 | Maradék mennyiség 50 ’C | |||
| Maradék mennyiség | 25 | hőmérsékleten 4 héten át | |||
| 40 C hőmérsékleten | végzett tárolás után | 99,1 | 87,2 | ||
| 8 héten át végzett tárolás után 100,0 | 90,2 | Maradék mennyiség 40 C hőmérsékleten 8 héten át | |||
| A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány | végzett tárolás után | 99,5 | 89,7 |
szerinti készítményben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentős mértékben stabilabb, mint a kontroll készítményben.
4. példa
Egy keverővei ellátott granulálóban (Powrex, vertikális granulátor VG10) az (V) képletnek megfelelő anyagot polietilénglikol 6000 vizes oldatában diszpergáljuk, amely anyag még HPC-t is tartalmaz. A kapott diszperziót ezután egy laktózból és kukoricakeményítőből álló keverékhez adagoljuk, majd a keveréket granuláljuk és szárítjuk. Az így kapott granulátumhoz karboxil-cellulózkalciumot és magnéziumsztearátot adagolunk, a keveréket tablettázzuk letört
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményekben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentős mértékben stabilabb, mint a kontroll készítményben.
5. példa
Lényegében az 1. példában leírtak szerint tablettákat állítunk elő a következő 1. táblázatban összefoglalt összetételek szerint. A kapott tablettákat stabilitási vizsgálatnak vetjük alá lényegében az 1. példában leírtak szerint. A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
| Minták | Kontroll 1 | ||||
| Összetétel | A | B | C | D | E |
| (V) képletű vegyület | 1,0 mg | 1,0 mg | 1,0 mg | 1.0 mg | 1,0 mg |
| Laktóz | 98,0 | 89,0 | 93,0 | 93,0 | 99,0 |
| Kukoricakeményítő | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Sztearilalkohol | 1,0 | 10,0 | - | - | - |
| Szacharóz-zsírsav- észter | - | - | 6,0 | - | - |
HU 211 608 A9
| Minták | Kontroll 1 | ||||
| Szorbitán-zsírsa- vészter | - | - | - | 6,0 | - |
| Hidroxi-propil-cel- lulóz | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
| Víz | (0,135 ml) | (0,135) | (0,135) | (0,135) | (0,135) |
| Eddigi mennyiség | 124,0 mg | 124,0 | 124,0 | 124,0 | 124,0 |
| Karbox i- meti 1 -cél lutóz-kalcium | 5,6 | 5,6 | 5,6 | 5.6 | 5,6 |
| Magnéziumsztearát | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Ossz. mennyiség | 13,0 mg | 130,0 | 130,0 | 130,0 | 130,0 |
2.táblázat
Stabilitási vizsgálatok eredménye
| Minták | Kontrol 1 | ||||
| A | B | c | D | E | |
| Kezdeti mennyiség | (100) | (100) | (100) | (100) | (100) |
| Maradék mennyiség 50 C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után | 99,0 | 99,4 | 98,9 | 99,1 | 89,7 |
| Maradék mennyiség 40 ’C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után | 99,2 | 100,0 | 99,3 | 99,6 | 94,8 |
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményben, amely relatíve alacsony olvadáspontú olajos anyagot tartalmaz, az (V) képletnek megfelelő vegyület stabilitása igen kiváló.
6. példa
Lényegében az 1. példában leírtak szerint tablettákat állítunk elő a következő 3. táblázatban megadott összetétel szerint.
3. táblázat Összetétel
| Minták | ||||
| Anyagok | A | B | c | D |
| 2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bi fenil -4-il]metil]-benzimidazol-7karbonsav | 1,0 mg | - | - | - |
| 2-butil-l-[(2’-(l H-tetrazol-5-il)-bi fenil-4-i 1] metil]-bcnzimidazol-7karbonsav | - | 1,0 | - | - |
| l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-ctil-2-butil-l[[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát | - | - | 1,0 | - |
| pivaloil-oxi-metil-2-butil-1 -[[2’-(IH-tetrazoI-5il)-bifenil-4-il]-metil]benzimidazol-7-karboxilát | - | - | - | 1,0 |
I
| Minták | ||||
| Anyagok | A | B | C | D |
| Laktóz | 93,0 | 93,0 | 93,0 | 93,0 |
| Kukorica keményítő | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Polietilénglikol 6000 | 6,0 | 6,0 | 6.0 | 6,0 |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
| Víz | (0,135 ml) | (0,135) | (0,135) | (0,135) |
| Eddigi mennyiség | 124,0 mg | 124,0 mg | 124,0 mg | 124,0 mg |
| Karboxil-metil-cellulóz- kalcium | 5,6 | 5,6 | 5,6 | 5,6 |
| Magnézium-sztearát | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Összmennyiség | 130,0 mg | 130,0 mg | 130,0 mg | 130,0 mg |
A találmány szerinti, orálisan adagolható stabil gyógyszerkészítményekben a hatóanyag bomlása visszaszorított, így nagymértékben stabil a hatóanyagtartalom még több nap elteltével is, ezt oly módon tudjuk biztosítani, hogy a hatóanyagot, így például az (V) képletnek megfelelő hatóanyagot egy relatíve alacsony olvadáspontú olajos (olaj-szerű) anyaggal egyesítjük.
A leírás különböző részein a következő irodalmi helyekre hivatkoztunk: EP-A-0 425 921 és EP-A0 459 136 számú szabadalmi leírások.
Claims (30)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Orális adagolású gyógyszerkészítmény, amely az angiotenzin II-vei szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyület hatásos menynyiségét tartalmazza - a képletbenW jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,X jelentése vegyértékkötés vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló lánc a feniléncsoport és a fenilcsoport között, és π értéke 1 vagy 2 egy 20-90 °C közötti olvadáspontú olajos anyaggal együtt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) képletnek megfelelő vegyület 10O200 C közötti olvadáspontú kristályos anyag.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletben a W gyűrű jelentése benzimidazol-gyűrű.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletnek megfelelő vegyületként benzimidazol-7-karbonsav vegyületet vagy annak származékát tartalmazza.
- 5. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) képletnek megfelelő vegyületben a W gyűrű jelentése egy (II) általános képletnek megfelelő benzimidazol-gyűrű, amely képletbenA jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett még egy vagy több valamely következő szubsztituenst is tartalmazhat: i) halogénatom, ii) nitro-, iii) ciano-, iv) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkil-, v) rövid szénláncú I —4 szénatomos alkoxi-, vi) amino-, N-rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkiljamino-, N-aril-amino- és aliciklusos amino-, vii) egy -CO-D’- általános képletű csoport, amely képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és viii) tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy szulfonsav, amelyek mindegyike adott esetben alkil vagy acilcsoporttal védve lehet,R1 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,R2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m— a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy -N(R4)- általános képletű csoport - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport -.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelynél a (II) általános képletnek megfelelő benzimidazol-gyűrűben R2 jelentése egy -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogénrövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxivagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletnek megfelelő vegyület képletében R3 jelentése adott esetben szubsztituált monociklusos heterociklusos csoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelynél a heterociklusos csoport tetrazolilcsoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként (±)-1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilátót tartalmaz.
- 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként 2-butil-l-([2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7karbonsavat tartalmaz.
- 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olajos anyagként egy vagy több valamely következő vegyületet tartalmaz: szénhidrogén, hosszú szénláncú zsírsav, hosszú szénláncú alkohol, több értékű alkohol zsírsavésztere, több értékű alkohol hosszú szénláncú alkohol-étere vagy egy alkilén-oxid polimer vagy kopolimer.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olajos anyagként alkilén-oxid polimert tartalmaz.
- 13. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az olajos anyag mennyisége kevesebb mint 0,1 tömegrész 1 tömegrész gyógyszerkészítményre számolva.
- 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként (±)-1-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-meti 1]-1 H-benzimidazol-7-karboxilátot és olajos anyagként alkilén-oxid polimert tartalmaz.
- 15. Eljárás orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák - a képletbenW jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,X jelentése vegyértékkötés vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló lánc a feniléncsoport és a fenilcsoport között, és n értéke 1 vagy 2 - valamint egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet elkeverjük a 20-90 *C közötti olvadáspontú olajos anyaggal és a kapott keveréket formázzuk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 100-200 ”C közötti olvadáspontú kristályos anyagot alkalmazunk.
- 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a W gyűrű jelentése benzimidazol-gyűrű.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy (I) általános képletű vegyületként benzimidazol-7-karbonsavat vagy származékát alkalmazzuk.
- 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmazunk, amelyben a W gyűrű jelentése egy (II) általános képletnek megfelelő benzimidazolgyűrű - a képletbenA jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett még egy vagy több valamely következő szubsztituenst is tartalmazhat: i) halogénatom, ii) nitro-, iii) ciano-, iv) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkil-. v) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, vi) amino-, N-rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkilj-amino-, N-aril-amino- és aliciklusos amino-, vii) egy -CO-D’- általános képletű csoport, amely képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoport. amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és viii) tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy szulfonsav, amelyek mindegyike adott esetben alkil- vagy acilcsoporttal védve lehet,R' jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportR2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m - a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy -N(R4)- általános képletű csoport - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport -.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R2 jelentése a (II) általános képletű benzimidazol-gyűrűben -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, amino-, halogén-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 21. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk amelynek képletében R3 jelentése egy adott esetben szubsztituált monociklusos heterociklusos csoport.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben a heterociklusos csoport jelentése tetrazolilcsoport.
- 23. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (±)-l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilátot alkalmazunk.
- 24. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-butil-l[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karbonsavat alkalmazunk.
- 25. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olajos anyagként egy vagy több valamely következő anyagot alkalmazunk: szénhidrogén, hosszúIHU 211 608 A9 szénláncú zsírsav, hosszú szénláncú alkohol, több értékű alkohol zsírsavésztere, több értékű alkohol hosszú szénláncű alkohol-étere vagy alkilén-oxid polimer vagy kopolimer.
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olajos anyagként alkilén-oxid polimert alkalmazunk.
- 27. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy az olajos anyagot kevesebb mint 0,1 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk 1 tömegrész készítményre számolva.
- 28. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy (I) általános képletű vegyületként (±)-l-(cik lohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il]-metil]-l H-benzimidazol-7-karb5 oxilátot és olajos anyagként alkilén-oxid polimert al kalmazunk.
- 29. A 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez ve, hogy a formázást emelt nyomáson végezzük.
- 30. Gyógyszerkészítmény lényegében a példák 10 bán ismerteteti minták összetételének megfelelő en.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30492491 | 1991-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211608A9 true HU211608A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=17938952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00534P HU211608A9 (en) | 1991-11-20 | 1995-06-29 | Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5534534A (hu) |
| EP (3) | EP0546358B1 (hu) |
| KR (1) | KR100256633B1 (hu) |
| CN (1) | CN1047518C (hu) |
| AT (2) | ATE157248T1 (hu) |
| AU (1) | AU659691B2 (hu) |
| BR (1) | BR1100336A (hu) |
| CA (1) | CA2083305C (hu) |
| DE (2) | DE69233424T2 (hu) |
| DK (1) | DK0546358T3 (hu) |
| ES (1) | ES2104797T3 (hu) |
| FI (2) | FI111604B (hu) |
| GR (1) | GR3025338T3 (hu) |
| HU (1) | HU211608A9 (hu) |
| MX (1) | MX9206634A (hu) |
| NO (1) | NO304408B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245175A (hu) |
| TW (1) | TW284688B (hu) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW284688B (hu) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW272942B (hu) * | 1993-02-10 | 1996-03-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| AU679616B2 (en) * | 1994-04-19 | 1997-07-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| TW418204B (en) * | 1997-03-28 | 2001-01-11 | Dev Center Biotechnology | Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists |
| US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| ID25640A (id) * | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
| US7115644B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
| US20050031683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ashish Kapoor | Solid pharmaceutical composition |
| CA2542499A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil |
| US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
| WO2005079751A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil |
| WO2005070398A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents |
| WO2005077941A2 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
| WO2005084670A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical formulation |
| EP1728791A4 (en) * | 2004-03-25 | 2008-12-10 | Astellas Pharma Inc | COMPOSITIONS FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR BZW. A SALT OF IT |
| CN1953973A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-04-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 高纯度坎地沙坦酯的制备 |
| US7588779B2 (en) * | 2004-05-28 | 2009-09-15 | Andrx Labs, Llc | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist |
| EP1832288B1 (en) * | 2004-12-27 | 2012-06-20 | Astellas Pharma Inc. | Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt |
| WO2006074218A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate candesartan formulations |
| CN101103021A (zh) * | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 粗坎地沙坦西酯的制备 |
| WO2006079496A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance |
| KR100978592B1 (ko) * | 2005-05-10 | 2010-08-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 안정한 미세 분말 칸데사탄 실렉세틸 및 이것의 제조 방법 |
| US7815939B2 (en) * | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| TW200800299A (en) * | 2006-04-27 | 2008-01-01 | Takeda Pharmaceutical | Pharmaceutical composition |
| CA2660427A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
| WO2008045006A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Fako Ilaclari A. S. | Formulations of candesartan |
| ES2301401B1 (es) * | 2006-11-28 | 2009-06-08 | Laboratorios Liconsa S.A. | Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo. |
| EP1952806A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Helm AG | Process for the preparation of adsorbates of candesartan |
| US20090048316A1 (en) * | 2007-03-08 | 2009-02-19 | Minutza Leibovici | Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil |
| NZ579851A (en) * | 2007-03-28 | 2012-02-24 | Takeda Pharmaceutical | Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent |
| RU2009141539A (ru) | 2007-04-25 | 2011-05-27 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) | Комплекс фармацевтического наполнителя |
| EP2167047A2 (en) * | 2007-06-06 | 2010-03-31 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
| DE102007052070A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Candesartancilexetil |
| PT2165702E (pt) | 2008-09-17 | 2012-02-07 | Helm Ag | Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida |
| WO2010075347A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| LT2624696T (lt) | 2010-10-06 | 2017-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazolo deriniai kaip pi3 kinazės inhibitoriai |
| CN102138920A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-08-03 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法 |
| CN102357095A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-02-22 | 迪沙药业集团有限公司 | 稳定的药物组合物 |
| EP2776405A1 (en) | 2011-11-11 | 2014-09-17 | Pfizer Inc | 2-thiopyrimidinones |
| WO2014088123A1 (en) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Candesartan cilexetil-containing preparation |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| CN105338982B (zh) | 2013-04-25 | 2017-10-10 | 杏林制药株式会社 | 固体药用组合物 |
| EP3008079A4 (en) * | 2013-06-11 | 2017-01-18 | Universidade Federal de Minas Gerais | Process for preparing amphiphilic peptide derivatives |
| EP3263110B1 (en) * | 2015-02-26 | 2023-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A tablet comprising a methoxyurea derivative and mannitol particles |
| WO2016178113A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
| BR112018007664B1 (pt) | 2015-10-16 | 2023-12-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer |
| CN111617046A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-09-04 | 浙江诺得药业有限公司 | 阿齐沙坦分散片及其制备工艺 |
| CN112957336A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-15 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2251199C3 (de) * | 1972-10-19 | 1980-04-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten |
| NZ179623A (en) * | 1975-01-06 | 1978-03-06 | Ciba Geigy | Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund |
| KR870007114A (ko) * | 1986-01-21 | 1987-08-14 | 우에노 기미오 | 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제 |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| JPH01308231A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された医薬組成物および製造法 |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| SU1653780A1 (ru) * | 1988-07-25 | 1991-06-07 | Piskov Vyacheslav B | Способ получени жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворител |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0430300A3 (en) * | 1989-12-01 | 1992-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Xanthine derivatives, their production and use |
| EP0435827A3 (en) * | 1989-12-28 | 1991-11-13 | Ciba-Geigy Ag | Diaza compounds |
| EP0442473B1 (en) * | 1990-02-15 | 1998-08-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
| CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| US5294631A (en) * | 1990-04-13 | 1994-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzimidazoles useful as angiotension II receptor antagonists |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| TW284688B (hu) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1992
- 1992-11-09 TW TW081108934A patent/TW284688B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 AU AU28391/92A patent/AU659691B2/en not_active Expired
- 1992-11-16 NO NO924417A patent/NO304408B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 MX MX9206634A patent/MX9206634A/es unknown
- 1992-11-18 NZ NZ24517592A patent/NZ245175A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 US US07/978,290 patent/US5534534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 EP EP92119705A patent/EP0546358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 DE DE69233424T patent/DE69233424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 ES ES92119705T patent/ES2104797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 CN CN92113172A patent/CN1047518C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 EP EP96118520A patent/EP0782852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 CA CA002083305A patent/CA2083305C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 AT AT92119705T patent/ATE157248T1/de active
- 1992-11-19 DE DE69221831T patent/DE69221831T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 AT AT96118520T patent/ATE277602T1/de active
- 1992-11-19 EP EP04013762A patent/EP1468683A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-19 FI FI925270A patent/FI111604B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 DK DK92119705.9T patent/DK0546358T3/da active
- 1992-11-20 KR KR1019920021902A patent/KR100256633B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00534P patent/HU211608A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-23 BR BR1100336-7A patent/BR1100336A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-11 GR GR970402980T patent/GR3025338T3/el unknown
-
2003
- 2003-02-12 FI FI20030210A patent/FI20030210A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211608A9 (en) | Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them | |
| AU2007282400B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP2037891B1 (de) | Tablette enthaltend candesartan cilexetil | |
| JP2682353B2 (ja) | 経口用医薬組成物およびその製造法 | |
| CA2250395C (en) | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation | |
| US20100267785A1 (en) | Candesartan cilexetil | |
| US5977127A (en) | Cilansetron pharmaceutical preparation stabilized against racemization | |
| CN101528201A (zh) | 作为片剂配料赋形剂的共处理的微晶纤维素和糖醇 | |
| CN1044088C (zh) | 口服药物组合物及制备方法 | |
| CN112957336A (zh) | 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法 | |
| WO2009110010A2 (en) | Stable oral dosage form | |
| CA2571933C (en) | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition | |
| US20070224266A1 (en) | Descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition | |
| KR20100136258A (ko) | 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물 | |
| KR20100112934A (ko) | 보관 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물 |