KR20100136258A - 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물 - Google Patents

안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 칸데사탄 실렉세틸을 유효성분으로 하고, 안정화제로 5 내지 20 중량% 의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 경구 투여제로서의 안정된 제형으로 보관 가능한 조성물에 관한 것이다.
안정성, 칸데사탄 실렉세틸, 히드록시프로필셀룰로오스

Description

안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물{Oral composition containing candesartan cilexetil}
본 발명은 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
비 펩타이드인 칸데사탄 실렉세틸은 (±)-1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐옥시)]에틸-2-에톡시-1-[[[2'-(1H-테트라졸-5-일)]1,1'-바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카복실산의 화학명을 가진다. 칸데사탄 실렉세틸은 특히 순환계 질환, 예를 들어 고혈압 질병, 심장병(예를 들어 하이퍼카디아, 심부전, 심근 경색 등), 발작, 뇌졸중, 및 신장염의 치료에 안지오텐신 II 길항물질로서 유용한 바이페닐 테트라졸 화합물이다. 상기 화합물은 화학적으로 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카복실레이트인 칸데사탄의 에스터 전구약물이다.
칸데사탄 실렉세틸은 백색 내지 회색 분말이며 수 불용성이다.
고혈압 치료 분야에서, 안지오텐신 II 수용체 길항물질은 유효한 고혈압 치료제로서 주목받아 왔다. 칸데사탄 실렉세틸은 사이클로헥실옥시카보닐옥시 에 틸 에스터 그룹에 하나의 키랄 중심을 함유하며, 인체에 경구 투여시에 상기 화합물은 에스터 결합에서 가수분해을 일으켜 활성 약물인 칸데사탄(비키랄임)으로 전환된다. 칸데사탄 실렉세틸은 위장관으로부터 흡수 중에 에스터 가수분해에 의해, 선택적인 ATi 서브유형 안지오텐신 II 수용체 길항물질인 칸데사탄으로 빠르고 완전하게 생체활성화된다. 상기 화합물은 벤즈이미다졸-7-카복실산 및 그의 유도체 부류로 분류된다. 상기 작용제는 다른 부류의 ACE 억제제에 비해 보다 강하고 보다 유효한 혈압 강하 작용을 나타낸다.
칸데사탄 실렉세틸은 단독으로 고체 상태로 있을 때 온도, 수분 및 빛에 안정하다. 그러나, 상기 화합물은 정제로 제조되고 다른 성분들과 통합될 때, 활성 성분이, 예를 들어 제조 과정에서 승압 하에 과립화 또는 성형 단계에 적용되는 압력, 마모 및 열에 의해 야기되는 결정의 변형으로 인해 시간이 지남에 따라 분해되는 것으로 관찰되었다.
미국 특허 제 5,534,534 호는 약학 조성물 중에 낮은 용융점을 갖는 유성 물질을 혼입시킴으로써, 약학 조성물 중의 칸데사탄 실렉세틸이 시간의 경과함에 따라 분해되어 그 함량이 감소하는 것을 줄일 수 있음을 개시하고 있다. 상기 특허에 따르면, 상기 유성 물질을 상기 활성 성분과 통합시켜, 압착에 의해 야기되는 시간에 따른 분해를 억제하는 안정한 조성물을 형성시킨다. 칸데사탄 실렉세틸 약학 조성물의 안정성은 데스에틸 칸데사탄이나 그 밖의 다른 다양한 분해산물과 관련이 있는데, 데스에틸 칸데사탄 수준의 증가는 불안정하거나 덜 안정한 제형을 생성시킨다.
이에, 본 발명자들은 안정성이 향상된 칸데사탄 조성물을 제조하기 위하여 연구 노력한 결과, 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 칸데사탄 조성물이 향상된 보관 안정성을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 보관 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 칸데살탄 실렉세틸 및 안정화제로 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 경구 투여 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 경구 투여 조성물은 다양한 제형 제조조건과 보관 조건에서 약물의 안정성이 탁월하다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 칸데사탄 실렉세틸을 유효성분으로 하고, 안정화제로 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 조성물 중의 유효성분의 안정성을 향상시킨 경구투여용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 유효성분인 칸데사탄 실렉세틸의 분해와 관련된 문제점을 해결하는 정제 형태 또는 다른 고체 형태의 안정한 경구 제형과 그 제조방법에 관한 것이다.
상기 조성물의 구현예로는 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 약학 조성물은 정제, 과립, 펠릿 및 분말을 포함하는 그룹 중에서 선택된 고체 투여형일 수 있다. 바람직하게는, 정제 및 캡슐 형태를 사용하며, 가장 바람직하게는 정제 형태를 사용한다.
본 발명에 사용된 '칸데사탄 실렉세틸'이란 용어는 위장관으로부터 흡수 중에 칸데사탄으로 가수분해되는 전구약물을 지칭한다. 유효성분인 칸데사탄 실렉세틸의 함량은 전체 조성물에 대하여 1 ~ 30 중량%, 더욱 바람직하게는 2 ~ 20 중량%가 적합하다.
본 발명의 안정화제로는 저치환 히드록시 프로필셀룰로오스를 포함하며, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 보다 바람직하게는 8 내지 15 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 포함한다. 저치환 히드록시프로필셀룰로오스는 전체 조성물에 대하여 5 ~ 50 중량%, 바람직하게는 5 ~ 40 중량%, 보다 바람직하게는 9 ~ 40 중량%, 가장 바람직하게는 9 ~ 37 중량%, 특히 바람직하게는 15 ~ 37 중량%를 사용한다. 상기 범위를 벗어나는 경우 상기 조성물로 제조한 제형의 안정성이 떨어지는 것을 실험으로 확인하였다.
또한, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 본 발명의 칸데사탄 조성물은 그 자체로도 충분한 안정성을 나타내지만, 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 사용할 때 안정성이 더욱 탁월하다. 히드록시프로필셀룰로오스는 단독으로는 칸데사탄 제형의 안정성에 영향을 주지 않는 부형제지만 저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 사용할 때 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 단독으로 사용하는 경우보다 칸데사탄 조성물의 안정성을 더욱 향상시킨다. 이때 히드록시프로필셀룰로오스의 양은 특별히 제한적이지는 않고, 허용가능한 사용범위 내에서는 모두 저치환 히드록시프로필셀룰로오스에 의한 칸데사탄 조성물의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여 조성물은 유효성분 및 안정화제로서의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 외에 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있고, 이의 함량은 전체 조성물에 대하여 20 ~ 94 중량%가 바람직하다.
본 발명에 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향료, 감미제 등이 있으며 이들 중 하나 이상을 포함한다.
상기 충전제는 말토덱스트린, 시클로덱스트린(CD) 및 베타-시클로덱스트린 등의 그의 유도체, 덱스트린, 덱스트란, 옥수수 전분, 락토오스, 미정질 셀룰로스(MCC), 규화된 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 솔비톨, 예비 젤라틴화된 전분, 백설탕, 글루코스, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 수크로스 및 이들의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다.
상기 결합제는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 에틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 예비 젤라틴화된 전분, 트래거캔스(tragacanth), 알긴산 나트륨, 프로필렌글리콜 및 이들의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다.
상기 붕해제는 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 크로스멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다.
상기 윤활제는 콜로이드성 실리카, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 푸마르산 스테아릴나트륨, 활석, 수소화된 피마자유, 지방산의 수크로스 에스터, 미정질 왁스, 황색 밀납, 백색 밀납 및 이들의 혼합물 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압착에 의해 제조할 수 있다. 최종 투여형은 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
칸데사탄 실렉세틸 정제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와의 과립화; 상기 과립의 건조; 상기 과립의 사이징 및 윤활화; 및 상기 윤활화된 과립의 압착에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서 상기 칸데사탄 실렉세틸 정제는, 저치환도 히드록시프로 필셀룰로오스 용액에 칸데사탄 실렉세틸을 분산시키고; 유동층 프로세서에서 하나 이상의 충전제 및 하나 이상의 붕해제와 과립화시키고; 상기 과립을 건조시키고; 상기 과립을 사이징 및 윤활화하고; 상기 윤활화된 과립을 압착시킴으로써 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서 칸데사탄 정제는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 용액에 칸데사탄 실렉세틸을 분산시키고; 분무 건조기에서 분무 건조시키고; 하나 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제와 블렌딩시키고; 블렌드를 윤활화하고; 상기 윤활화된 블렌드를 압착시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 인체에 대한 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 칸데사탄 실렉세틸의 경구 투여 용량은 본태성고혈압, 심부전 등의 치료에 대해 1회 8 ~ 32 mg을 1일 1 ~ 2회 사용하는 것이다. 이렇게 제조된 조성물의 전체 중량은 10 내지 400 ㎎이 일반적이다.
이하, 본 발명은 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 10 : 고속믹서 과립기를 이용한 정제 제조
다음 표 1 및 표 2의 조성과 함량으로 다음과 같이 정제를 제조하였다.
칸데사탄 실렉세틸 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH-11, 히드록시프로폭실기 함량 11%), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)를 고속 믹서로 정제수와 함께 과립화하였다. 이어서, 상기 습윤 과립을 트레이 건조기에서 건조하고, 스크린에 통과시켜 과립을 제조하였다. 그런 다음, 말토덱스트린, 락토오스 모노하이드레이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 적색 산화철을 스크린에 통과시키고 상기 과립혼합물과 블렌딩하였다. 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
[표 1]
구분
(mg)		 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
칸데사탄
실렉세틸		 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16
LH-11 24 - 24 24 24 6 12 24 36 48
HPC-L 8.65 8.65 - 8.65 8.65 8.65 8.65 8.65 8.65 8.65
말토덱스트린 63.5 63.5 63.5 - 79.72 63.5 63.5 63.5 63.5 63.5
푸마르산 스테아릴나트륨 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
락토오스
모노하이드레이트
(200M)
16.23
40.22
24.87
79.72
-
34.22
28.22
16.23
4.22
-
적색 산화철 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33
실시예 11 ~ 12
LH-11을 아래 표 2의 물질로 대체한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 함량과 방법으로 정제를 제조하였다.
[표 2]
구분(mg) 실시예
11 12
LH-22 24.00
LH-20 24.00
LH-22 : 히드록시프로폭실기 함량 8%
LH-20 : 히드록시프로폭실기 함량 15%
실시예 13 ~ 18
말토덱스트린을 아래 표 3의 물질로 대체한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 함량과 방법으로 정제를 제조하였다.
[표 3]
구분(mg) 실시예
13 14 15 16 17 18
beta-CD 63.50 　 　 　 　
CD 63.50 　 　 　 　
덱스트린 　 63.50 　 　 　
옥수수전분 　 　 63.50 　 　
덱스트란 　 　 　 63.50 　
MCC 　 　 　 　 　 63.50
실시예 19 ~ 21
아래 표 4의 함량으로 상기와 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
[표 4]
구분
(mg)		 실시예
19 20 21
칸데사탄
실렉세틸		 16 16 16
LH-11 24 24 24
HPC-L 4.3 17.3 24.87
말토덱스트린 63.5 63.5 63.5
푸마르산 스테아릴나트륨 1.3 1.3 1.3
락토오스
모노하이드레이트
(200M)
20.57
7.57
0
적색 산화철 0.33 0.33 0.33
실험예 : 안정성 시험
상기 실시예 1 ~ 21에서 제조된 정제를 2 주간 40 ℃/75% RH에서 보관하고 안정성 시험을 수행하였다. 상기 제형들의 안정성을 칸데사탄 실렉세틸의 분해 산물인 데스에틸 칸데사탄의 양으로 확인하였고, HPLC로 측정하여 다음 표 5에 나타내었다. 시판중인 아타칸드(Atacand)™ 32에 대해서도 동일한 시험을 수행하였다.
[표 5]
구분 아타칸드™ 32 실시예
1 2 3 4 5 6 7
데스에틸 칸데사탄 (%w/w) 초기 0.13 0.13 0.12 0.13 0.13 0.13 0.11 0.12
2주 0.62 0.23 0.62 0.41 0.27 0.25 0.51 0.20
구분 실시예
8 9 10 11 12 13 14 15
데스에틸 칸데사탄 (%w/w) 초기 0.11 0.10 0.11 0.10 0.11 0.12 0.11 0.13
2주 0.22 0.23 0.24 0.24 0.23 0.25 0.26 0.23
구분 실시예
16 17 18 19 20 21
데스에틸 칸데사탄 (%w/w) 초기 0.13 0.13 0.11 0.12 0.13 0.13
2주 0.23 0.25 0.24 0.27 0.22 0.23
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물이 대조군에 비해 안정성이 월등히 우수한 것으로 확인되었다.

Claims (3)

  1. 칸데살탄 실렉세틸과 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여 조성물.
  2. 칸데살탄 실렉세틸, 5 내지 20 중량%의 히드록시프로폭실기 함량을 갖는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스는 전체 조성물 중 5 ~ 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020090054529A 2009-06-18 2009-06-18 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물 KR20100136258A (ko)

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