TR2021014173A2 - Eprosartan i̇çeren bi̇r tablet bi̇leşi̇mi̇ - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardımcı madde içeren bir tablet ile ilgilidir. Ayrıca mevcut buluş, söz konusu bileşimin hazırlanması için bir yöntem sağlamaktadır.

Description

TARIFNAME EPROSARTAN IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren bir tablet ile ilgilidir. Ayrica mevcut bulus, söz konusu bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem saglamaktadir. Bulusun Geçmisi Eprosartan, yüksek kan basincinin tedavisinde kullanilan bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Renin anjiyotensin sistemi üzerinde iki eylem gerçeklestirir. Anjiyotensin Il'nin AT1 'e baglanmasini önlemesi sayesinde vasküler düz kas gevser ve vazodilatasyon meydana gelir. Norepinefrin üretimini inhibe etmesi sayesinde kan basinci daha da düsürülür. Renin-anjiyotensin sisteminin baslica baskilayici maddesi olan anjiyotensin II, anjiyotensin dönüstürücü enzim [kininaz II] tarafindan katalize edilen bir reaksiyonda anjiyotensin I'den olusturulur. Vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve saliniminin uyarilmasi, kardiyak stimülasyon ve sodyumun renal geri emilimi gibi etkilerden sorumludur. Eprosartan, anjiyotensin Il'nin AT1 reseptörüne baglanmasini seçici olarak bloke eder, bu da sirasiyla vazodilatasyon, vazopressin sekresyonunda bir azalma ve aldosteron üretimi ve sekresyonunda azalma gibi birçok etkiye yol açar. Ortaya çikan etki, kan basincinda bir azalmadir. Öksürük ve anjioödem gibi baslica yan etkileri göstermeme avantajina sahiptir. Eprosartan, asagidaki Formül I ile temsil edilen bir bilesiktir ve kimyasal adi 4-[[2-butiI-5-[(E)- 2-karboksi-3-tiofen-2-iIprop-1-enil]imidazol-1-il]metil]benzoik asit; metan sülfonik asit'tir. Formül I: Eprosartan Eprosartan, 5,185,351 No'lu ABD Patent Tescilinde açiklanmistir. Eprosartan, BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) sinif IV'e karsilik gelen bir ilaçtir, az çözünür ilacin suda çözünürlügü 1-10 mg/ml'den az olabilir. Bu nedenle, eprosartan içeren bir formülasyon olusturmada en sik karsilasilan zorluk, çözünürlügüdür. Mevcut bulusta kullanilan eprosartan genellikle bir mesilat tuzu olarak saglanir ve günlük bilesenine göre 500 ila 800 mg'dir. Bu nedenle hipertansiyon, konjestif kalp yetmezligi ve böbrek yetmezliginin etkili tedavisi için yüksek dozlar gerekebilir. WO 99125321 belgesi, eprosartan mesilat dozaj birimlerinin yüksek tablet agirligini açiklamaktadir. Susuz eprosartan asit bazinda yüksek ilaç yüklü tabletlerin saglanmasi önerilmektedir. U belgesi, bir partikül boyutuna sahip partikül formunda eprosartan mesilat içeren kuru bir eprosartan mesilat formülasyonunu açiklamaktadir, burada eprosartan mesilat partiküllerinin en azindan %65 v/v'si, 2 ila 27 um partikül boyutu araligindadir. Eprosartanin düsük çözünürlügü için önceki teknikte yapilan alternatif çalismalari gördük. Ancak bahsedilen yöntemler çözünme profilini arttirirken bazi farmakoteknik özellikleri olumsuz etkilemektedir. Eprosartan bozunmaya yatkin bir moleküldür ve farkli pH kosullarinda stabilite problemine neden olur. Ayrica çok yüksek miktarda eprosartan kullanilmasi tabletin akiskanligi ve sikistirilabilirligi problemine neden olur. Teknikte, gelismis çözünme hizi, stabilite, iyi içerik tekdüzeligi, iyi akiskanlik ve sikistirilabilirlik sergileyen gelismis bir eprosartan tableti saglamaya hala ihtiyaç vardir. Bu bulusta, yukarida bahsedilen bu problemlerin üstesinden gelmek için, eprosartan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren birtablet sunulmaktadir. Ayrica tablet, basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart teknikler kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, eprosartan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, istenen çözünme profili, stabilite ve akicilik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakoteknik özellikler ile karakterize edilen bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, eprosartan içeren bir film kapli tablet için bir proses saglamaktir. Proses basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Eprosartan, bir dizi aromatik yapidan olusan kristalli moleküler bir yapiya sahiptir ve agizdan verildiginde düsük çözünürlük nedeniyle eksik emilim nedeniyle düsük biyoyararlanim gösteren, temsili zayif çözünür bir ilaç olarak bilinmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir tablet, eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve dolgu maddesi miktarinin toplam bilesimin agirlikça %50 ile 25.0'i arasinda oldugu en az iki dolgu maddesi içerir. Söz konusu oran, mevcut bulusa ait tabletler için yeterli parçalanma özellikleri saglar, fakat ayni zamanda aktif farmasötik bilesenin istenmeyen safsizliklara dönüsmeyen homojenligini de temin eder. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, toplam bilesimin agirlikça %600 ile %80.0'i arasindadir. Tercihen toplam bilesimin agirlikça %70.0 ile %80'i arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, eprosartan, tablette eprosartan mesilat olarak Uygun dolgu maddeleri, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi miktari, toplam bilesimin agirlikça ile %20.0'si arasindadir. Eprosartan, bozulmaya meyilli bir moleküldür. Bunu göz önünde bulundurarak, mikroçevresel pH degerlerine ve bilesimin stabilitesine olumlu katki saglayacak olan Laktoz Monohidrat: Mikrokristalli Selüloz kombinasyonu tercih edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi tercihen Iaktoz monohidrat ve mikrokristalli selülozdur. Bulusun bu düzenlemesine göre, tablet ayrica baglayici maddeler, parçalayici maddeler, kaydiricilar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerir. Uygun baglayici maddeler, polivinilpirolidon, krospovidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, sivi glukoz, magnezyum aluminyum silikat, maltodekstrin, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, sukroz, bentonit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eter veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici madde miktari toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici madde, polivinilpirolidondur. Baglayici madde, istenen çözünme profilini saglamaya yardimci olur. Uygun parçalayici maddeler, sodyum nisasta glikolat, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, parçalayici madde miktari toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, parçalayici madde, sodyum nisasta glikolattir. Parçalayici madde, istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Çok yüksek miktarda eprosartan kullanilmasi tabletin akiskanligi ve sikistirilabilirligi problemine neden olur. Uygun kaydiricilar, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, stearik asit, kalsiyum stearat, çinko stearat, polietilen glikol, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kaydiricilarin miktari toplam bilesimin agirlikça %0.1 ile %3.0'ü arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, tercihen kaydirici, sodyum stearil fumarattir. Tarif edilen kaydiricinin kullanilmasi istenen akiskanligi ve sikistirilabilirligi temin eder. Bulusun bu düzenlemesine göre ayrica tablet, hidroksipropilmetilselüloz, polietilen glikol (PEG), talk, titanyum dioksit, polivinil alkol (PVA), polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), pigmentler, boyalar, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen film kaplama ajanlarini içeren film kaplamasi ile kaplanmistir. Tablet bilesimi, stabiliteyi sürdürmek adina bilesimi nemden ve isiktan korumak için film kaplama içerir. Bulusun bu düzenlemesine göre, film kaplamanin agirligi, agirlikça %20 ila %7.0'dir. Bir düzenlemede, film kaplamanin ham maddesi hidroksipropil metilselülozdur (HPMC). Bulusun bu düzenlemesine göre tablet; - Eprosartan mesilat - Laktoz monohidrat - Mikrokristalli selüloz - Polivinilpirolidon - Sodyum nisasta glikolat - Sodyum stearil fumarat içermektedir, formülasyonlar, etken maddeler ile yardimci maddeler arasinda fizikokimyasal geçimsizlik içermemelidir. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet, toplam bilesime göre; - agirlikça %600 ila %80.0 Eprosartan mesilat s agirlikça %2.0 ila %7.0 Laktoz monohidrat 7 agirlikça %2.0 ila %7.0 Mikrokristalli selüloz I agirlikça %1 .0 ile %5.0 Polivinilpirolidon I agirlikça %20 ile %7.0 Sodyum nisasta glikolat - agirlikça %1 .0 ila %3.0 Sodyum stearil fumarat içermektedir. Mevcut bulusa ait tablet, dogrudan sikistirma, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, briket tablet basma, püskürterek kurutma ve çözücü buharlastirma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Bulusun bu düzenlemesine göre, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tablet, yas granülasyon yöntemiyle hazirlanir. Mevcut bulusta bu yöntem, akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakoteknik özelliklerin saglanmasina yardimci olur. Yas granülasyon sirasinda en az bir çözücü kullanilir. Uygun çözücü, saf su, propilen glikol, gliserin, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusun bir düzenlemesine göre, çözücü saf sudur. Bulusun bu düzenlemesine göre, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tableti hazirlamak için asagidaki adimlari içeren bir proses saglanmaktadir: a) Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, b) Eprosartan mesilat, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, c) Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, d) Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, e) Kuru granüllerin elekten geçirilmesi, f) Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, g) Karisimin tabletlere sikistirilmasi, h) Tabletin HPMC içeren film kaplama ile kaplanmasi. Bundan böyle mevcut bulus örnekler yoluyla daha detayli olarak tarif edilecektir. Bu örnekler, mevcut bulusu daha spesifik olarak açiklamak içindir ve mevcut bulusun kapsami bu örneklerle sinirlandirilmamaktadir. Örnek 1: Eprosartan içeren tablet bilesimi Miktar [toplam bilesimin agirlikça yüzdesi (%)] Laktoz monohidrat 2.0 - 12.0 Mikrokristalli selüloz 2.0 - 13.0 Polivinilpirolidon 1.0 - 10.0 Sodyum nisasta glikolat 1.0 _10.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 3.0 Film kaplama* 2.0- 7.0 Toplam 100 *film kaplamanin ham maddesi hidroksipropil metilselülozdur (HPMC). Örnek 2: Eprosartan içeren tablet bilesimi Miktar [toplam bilesimin agirlikça yüzdesi (%)] Eprosartan mesilat 77.5 Laktoz monohidrat 4.6 Mikrokristalli selüloz 4.6 Polivinilpirolidon 3.2 Sodyum nisasta glikolat 4.4 Sodyum stearil fumarat 1.6 Film kaplama* 4.1 Toplam 100 *film kaplamanin ham maddesi hidroksipropil metilselülozdur (HPMC). Örnek 1 veya 2 için bir proses; a) Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, b) Eprosartan mesilat, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, c) Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, Kuru granüllerin elekten geçirilmesi, Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, Karisimin tabletlere sikistirilmasi, Tabletin HPMC içeren film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve en az iki dolgu maddesi içeren bir tablet olup, özelligi dolgu maddesi miktarinin toplam bilesimin agirlikça %50 ile 25.0'i arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta- siklodekstrin, talk, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi dolgu maddesi miktarinin, toplam bilesimin agirlikça Istem 1'e göre tablet olup, özelligi dolgunun Iaktoz monohidrat ve mikrokristalli selüloz olmasidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi ayrica baglayici maddeler, parçalayici maddeler, kaydiricilar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içermesidir. Istem 5'e göre tablet olup, özelligi baglayici maddelerin, polivinilpirolidon, krospovidon, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, sivi glukoz, magnezyum aluminyum silikat, maltodekstrin, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, sukroz, bentonit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eter veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 6'ya göre tablet olup, özelligi baglayici maddenin polivinilpirolidon olmasidir. istem 5'e göre tablet olup, özelligi parçalayici maddelerin, sodyum nisasta glikolat, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 8'e göre tablet olup, özelligi parçalayici madde miktarinin toplam bilesimin agirlikça %1 .O ile %10.0'u arasinda olmasidir. istem 8'e göre tablet olup, özelligi parçalayici maddenin sodyum nisasta glikolat olmasidir. Istem 8'e göre tablet olup, özelligi kaydiricilarin, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, stearik asit, kalsiyum stearat, çinko stearat, polietilen glikol, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi kaydiricinin sodyum stearil fumarat olmasidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin; Eprosartan mesilat Laktoz monohidrat Mikrokristalli selüloz Polivinilpirolidon Sodyum nisasta glikolat Sodyum stearil fumarat içermesidir. . Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin; agirlikça %600 ila %800 Eprosartan mesilat agirlikça %2.0 ila %7.0 Laktoz monohidrat agirlikça %2.0 ile %7.0 Mikrokristalli selüloz agirlikça %1.0 ila %50 Polivinilpirolidon agirlikça %2.0 ila %7.0 Sodyum nisasta glikolat agirlikça %1 .0 ila %30 Sodyum stearil fumarat içermesidir. Eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tableti hazirlamak için bir proses olup, asagidaki adimlari içermektedir: a) Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, b) Eprosartan mesilat, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, Kuru granüllerin elekten geçirilmesi, Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, Karisimin tabletlere sikistirilmasi, Tabletin HPMC içeren film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR