TR2021014176A2 - Eprosartan ve hi̇drokloroti̇yazi̇d i̇çeren bi̇r tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve hidroklorotiyazid ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardımcı madde içeren bir tablet ile ilgilidir. Ayrıca mevcut buluş, söz konusu bileşimin hazırlanması için bir yöntem sağlar.

Description

TARIFNAME EPROSARTAN VE HIDROKLOROTIYAZID IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve hidroklorotiyazid ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren bir tablet ile ilgilidir. Ayrica mevcut bulus, söz konusu bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem saglar. Bulusun Geçmisi Eprosartan, yüksek kan basincinin tedavisinde kullanilan bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Renin anjiyotensin sistemi üzerinde iki eylem gerçeklestirir. Anjiyotensin Il'nin AT1 'e baglanmasini önlemesi sayesinde vasküler düz kas gevser ve vazodilatasyon meydana gelir. Norepinefrin üretimini inhibe etmesi sayesinde kan basinci daha da düsürülür. Renin-anjiyotensin sisteminin baslica baskilayici maddesi olan anjiyotensin II, anjiyotensin dönüstürücü enzim [kininaz II] tarafindan katalize edilen bir reaksiyonda anjiyotensin I'den olusturulur. Vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve saliniminin uyarilmasi, kardiyak stimülasyon ve sodyumun renal geri emilimi gibi etkilerden sorumludur. Eprosartan, anjiyotensin Il'nin AT1 reseptörüne baglanmasini seçici olarak bloke eder, bu da sirasiyla vazodilatasyon, vazopressin sekresyonunda bir azalma ve aldosteron üretimi ve sekresyonunda azalma gibi birçok etkiye yol açar. Ortaya çikan etki, kan basincinda bir azalmadir. Öksürük ve anjioödem gibi baslica yan etkileri göstermeme avantajina sahiptir. Eprosartan, asagidaki Formül I ile temsil edilen bir bilesiktir ve kimyasal adi 4-[[2-butiI-5-[(E)- 2-karboksi-3-tiofen-2-iIprop-1-enil]imidazol-1-il]metil]benzoik asit; metan sülfonik asit'tir. Formül I: Eprosartan Eprosartan, 5,185,351 No'lu ABD Patent Tescilinde açiklanmistir. Eprosaitan, BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) sinif IV'e karsilik gelen bir ilaçtir, az çözünür ilacin suda çözünürlügü 1-10 mg/ml'den az olabilir. Bu nedenle, eprosartan içeren bir formülasyon olusturmada en sik karsilasilan zorluk, çözünürlügüdür. Mevcut bulusta kullanilan eprosartan genellikle bir mesilat tuzu olarak saglanir ve günlük bilesenine göre 500 ila 800 mg'dir. Bu nedenle hipertansiyon, konjestif kalp yetmezligi ve böbrek yetmezliginin etkili tedavisi için yüksek dozlar gerekebilir. ödem ve hipertansiyon tedavisinde kullanilan bir diüretiktir. HCTZ kimyasal olarak 6-kloro-3,4- dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-T-sülfonamid-1,1-di0ksit olarak tarif edilir. Ampirik formülü C7H8CIN30482'dir ve yapisal formülü su sekildedir: H2N\S NH Formül Il: Hidroklorotiyazid Hidroklorotiyazid, düsük çözünürlüge ve düsük geçirgenlige sahip bir BCS sinif lV ilaci olarak bilinir. HCTZ çözünürlügünü artirabilecek olasi ortamlar, stabilitesi üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir. Hipertansiyon tedavisi için TEVETEN® HCT markasi altinda satilan eprosartan mesilat ve hidroklorotiyazid, oral uygulama için eprosartan mesilat ve hidroklorotiyazid içeren film kapli, çentiksiz, kapsül seklindeki tablet kombinasyonlarinda mevcuttur. Hem eprosartan hem de hidroklorotiyazidin düsük çözünürlügü için alternatif çalismalar yapildigini görmekteyiz. Ancak bahsedilen yöntemler çözünme profilini arttirirken bazi farmakoteknik özellikleri ve stabiliteyi olumsuz etkilemektedir. Çözünürlügünün yani sira etken maddelerle ilgili bazi dezavantajlar da görmekteyiz. Teknikte, gelismis bir çözünme hizi, iyi içerik tekdüzeligi, stabilite, iyi akiskanlik ve sikistirilabilirlik sergileyen gelismis bir eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve hidroklorotiyazid tableti saglanmasina hala ihtiyaç vardir. Bu bulusta, yukarida bahsedilen bu problemlerin üstesinden gelmek için, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve hidroklorotiyazid içeren bir tablet saglanmaktadir. Ayrica tablet, basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart teknikler kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir kombinasyon halinde eprosartan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve hidroklorotiyazidin neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, istenen çözünme profili, stabilite ve akicilik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakoteknik özellikler ile karakterize edilen bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, eprosartan ve hidroklorotiyazid içeren bir film kapli tablet için bir proses saglamaktir. Proses basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Eprosartan, bir dizi aromatik yapidan olusan kristalli moleküler bir yapiya sahiptir ve agizdan verildiginde düsük çözünürlük nedeniyle eksik emilim nedeniyle düsük biyoyararlanim gösteren, temsili zayif çözünür bir ilaç olarak bilinmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir tablet, eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, en az bir baglayici madde ve en az bir parçalayici madde içermekte - baglayici maddeler, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, aljinat, karbomer, hidroksipropil nisasta, maltodekstrin, metilselüloz, polimetakrilatlar, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, guar zamki, hipromelloz, metilselüloz, kitosan, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, stearik asit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir, - parçalayici maddeler, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, selüloz, misir nisastasi, nisasta, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusa ait tabletler için yeterli parçalanma özellikleri saglar, fakat ayni zamanda aktif farmasötik bilesenin istenmeyen safsizliklara dönüsmeyen homojenligini de saglar. Bu bulusun tableti daha iyi depolama stabilitesine sahiptir ve daha az gevreklik ile daha iyi sikistirilabilirlige sahip olmak gibi mekanik mukavemet üzerinde sinerjistik bir etki ile sonuçlanir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici madde miktari toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, etilselüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, metilselüloz, polimetakrilatlar, hipromelloz, metilselüloz, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici polivinilpirolidondur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, parçalayici madde miktari toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, parçalayici madde, sodyum nisasta glikolattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun miktari, toplam bilesimin agirlikça %600 ile %80.0'i arasindadir. Tercihen, toplam bilesimin agirlikça %67.0 ile %78.0'i arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, hidroklorotiyazid miktari, toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, eprosartan, tablette eprosartan mesilat olarak Bulusun bu düzenlemesine göre, tablet ayrica dolgu maddeleri, kaydiricilar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerir. Uygun dolgu maddeleri, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi miktari toplam bilesimin agirlikça ile %15.0'i arasindadir. Eprosartan ve hidroklorotiyazid, bozulmaya meyilli moleküllerdir. Bunu göz önünde bulundurarak, mikroçevresel pH degerlerine ve bilesimin stabilitesine olumlu katki saglayacak olan Laktoz Monohidrat: Mikrokristalli Selüloz kombinasyonu tercih edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi tercihen laktoz monohidrat ve mikrokristalli selülozdur. Çok yüksek miktarda eprosartan kullanilmasi, tabletin akiskanligi ve sikistirilabilirligi problemine neden olur. Mevcut bulusun avantajlari daha da önem kazanmaktadir çünkü homojenlik problemi, iki aktif madde bir nihai dozaj formuna dahil edildiginde, özellikle iki aktif miktar açisindan çok farkli sekilde kullanildiginda ortaya çikma ihtimali daha da fazladir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi, biyoyararlanimda belirgin bir artisa etkili bir sekilde katkida bulunur. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi, ilaç maddesi miktarinin çok yüksek olacagi aksi bir duruma göre toksisiteyi önlemeye de yardimci olur. Uygun kaydiricilar, sodyum stearil fumarat, stearik asit, kalsiyum stearat, çinko stearat, polietilen glikol, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kaydiricilarin miktari toplam bilesimin agirlikça %0.1 ile %3.0'ü arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, tercihen kaydirici, sodyum stearil fumarattir. Tarif edilen kaydiricinin kullanilmasi, istenen akiskanligi ve sikistirilabilirligi temin eder. Bulusun bu düzenlemesine göre ayrica tablet, hidroksipropilmetilselüloz, polietilen glikol (PEG), talk, titanyum dioksit, polivinil alkol (PVA), polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), pigmentler, boyalar, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen film kaplama ajanlarini içeren film kaplamasi ile kaplanmistir. Tablet bilesimi, stabiliteyi sürdürmek adina bilesimi nemden ve isiktan korumak için film kaplama içerir. Bulusun bu düzenlemesine göre, film kaplamanin agirligi, agirlikça %20 ila %7.0'dir. Bir düzenlemede, film kaplamanin ham maddesi polivinil alkol (PVA), talk, polietilen glikoldür Bulusun bu düzenlemesine göre tablet; - Eprosartan mesilat - Hidroklorotiyazid - Laktoz monohidrat - Mikrokristalli selüloz - Polivinilpirolidon - Sodyum nisasta glikolat - Sodyum stearil fumarat içermektedir, formülasyonlar, etken maddeler ile yardimci maddeler arasinda fizikokimyasal geçimsizlik içermemelidir. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet, toplam bilesime göre; - agirlikça %600 ila %800 Eprosartan mesilat - agirlikça % 0.5 ile %5.0 Hidroklorotiyazid I agirlikça %2.0 ile %12.0 Laktoz monohidrat - agirlikça %2.D ila %13.0 Mikrokristalli selüloz - agirlikça %1 .0 ila %100 Polivinilpirolidon - agirlikça %1 .0 ila %10.0 Sodyum nisasta glikolat I agirlikça %0.1 ila %3.0 Sodyum stearil fumarat içermektedir. Mevcut bulusa ait tablet, dogrudan sikistirma, yas veya kuru granülasyon. sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/sferonizasyon, briket tablet basma, püskürterek kurutma ve çözücü buharlastirma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Bulusun bu düzenlemesine göre, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tablet yas granülasyon yöntemi ile hazirlanir. Mevcut bulusta bu yöntem, akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakoteknik özelliklerin saglanmasina yardimci olur. Yas granülasyon sirasinda en az bir çözücü kullanilir. Uygun çözücü, saf su, propilen glikol, gliserin, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusun bir düzenlemesine göre, çözücü saf sudur. Bulusun bu düzenlemesine göre bir amaç, eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tableti hazirlamak için bir proses olup, proses asagidaki adimlari içermektedir: a) Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, b) Eprosartan mesilat, hidroklorotiyazid, laktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, c) Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, d) Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, e) Kuru granüllerin elekten geçirilmesi, f) Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, g) Karisimin tabletlere sikistirilmasi, h) Tabletin film kaplama ile kaplanmasi. Proseste en azindan baglayici (özellikle polivinilpirolidon) ile bir granülasyon çözeltisi hazirlandiginda, ardindan aktif maddeler içeren karisim ile karistirildiginda, istenilen içerik tekdüzeliginin saglandigi gözlemlenmistir. Özellikle az miktarda hidroklorotiyazid kullaniminin neden oldugu problemin önüne geçilmistir. Bundan böyle mevcut bulus örnekler yoluyla daha detayli olarak tarif edilecektir. Bu örnekler, mevcut bulusu daha spesifik olarak açiklamak içindir ve mevcut bulusun kapsami bu örneklerle sinirlandirilmamaktadir. Örnek 1: Eprosartan mesilat ve hidroklorotiyazid içeren tablet bilesimi Miktar [toplam bilesimin agirlikça yüzdesi (%)]. Eprosartan mesilat 60.0 - 80.0 Hidroklorotiyazid 0.5 - 5.0 Laktoz monohidrat 2.0 - 12.0 Mikrokristalli selüloz 2.0 - 13.0 Polivinilpirolidon 1.0- 10.0 Sodyum nisasta glikolat 1.0-10.0 Sodyum stearil fumarat 0.1 - 3.0 Film kaplama* 2.0- 7.0 Toplam Örnek 2: Eprosartan mesilat ve hidroklorotiyazid içeren tablet bilesimi Miktar [toplam bilesimin agirlikça yüzdesi (%)] Eprosartan mesilat 76.5 Hidroklorotiyazid 1.3 Laktoz monohidrat 4.6 Mikrokristalli selüloz 4.6 Polivinilpirolidon 3.1 Sodyum nisasta glikolat 4.4 Sodyum stearil fumarat 1.6 Film kaplama* 4.1 Toplam 100 Örnek 3: Eprosartan mesilat ve hidroklorotiyazid içeren tablet bilesimi Miktar [toplam bilesimin agirlikça yüzdesi (%)] Eprosartan mesilat 76.5 Hidroklorotiyazid 2.6 Laktoz monohidrat 3.9 Mikrokristalli selüloz 3.9 Polivinilpirolidon 3.1 Sodyum nisasta glikolat 4.4 Sodyum stearil fumarat 1.6 Film kaplama* 4.1 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 veya 3 için bir proses; a) Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, b) Eprosartan mesilat, hidroklorotiyazid, laktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, c) Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, d) Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, e) Kuru granüllerin elekten geçirilmesi, f) Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, g) Karisimin tabletlere sikistirilmasi, h) Film kaplama ile kaplama. TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Eprosartan veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, en az bir baglayici madde ve en az bir parçalayici madde içeren bir tablet olup, özelligi baglayici maddelerin, polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, etilselüloz, gliseril behenat, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, aljinat, karbomer, hidroksipropil nisasta, maltodekstrin, metilselüloz, polimetakrilatlar, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol, guar zamki, hipromelloz, metilselüloz, kitosan, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, stearik asit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesi, Uygun parçalayici maddelerin, sodyum nisasta glikolat, nisasta, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayici madde miktarinin toplam bilesimin agirlikça Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayici maddenin polivinilpirolidon, karboksimetilselüloz sodyum, etilselüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, metilselüloz, polimetakrilatlar, hipromelloz, metilselüloz, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayici maddenin polivinilpirolidon olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi parçalayici madde miktarinin toplam bilesimin agirlikça %1.0 ile %10.0'u arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi parçalayici maddenin sodyum nisasta glikolat olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi eprosartanin tablette eprosartan mesilat olarak bulunmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin ayrica dolgu maddeleri, kaydiricilar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içermesidir. Istem 8'e göre tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, trehaloz, polisorbat 80, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 9'a göre tablet olup, özelligi dolgu maddesinin Iaktoz monohidrat ve mikrokristalli selüloz olmasidir. Istem 8'e göre tablet olup, özelligi kaydiricilarin, sodyum stearil fumarat, stearik asit, kalsiyum stearat, çinko stearat, polietilen glikol, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 11'e göre tablet olup, özelligi kaydiricinin sodyum stearil fumarat olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi; - Eprosartan mesilat - Hidroklorotiyazid - Laktoz monohidrat - PolivinilpirolidOn - Sodyum nisasta glikolat - Sodyum stearil fumarat içermesidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin, toplam bilesime göre; I agirlikça %600 ila %800 Eprosartan mesilat I agirlikça % 0.5 ila %50 Hidroklorotiyazid I agirlikça %20 ila %120 Laktoz monohidrat - agirlikça %2.0 ile %130 Mikrokristalli selüloz - agirlikça %10 ila %10.0 Polivinilpirolidon - agirlikça %10 ila %100 Sodyum nisasta glikolat - agirlikça %01 ila %30 Sodyum stearil fumarat içermesidir. Eprosartan veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren tableti hazirlamak için bir proses olup, asagidaki adimlari içermektedir: Polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi ve bir granülasyon solüsyonu elde edilmesi, Eprosartan mesilat, hidroklorotiyazid, Iaktoz monohidrat, mikrokristalli selüloz ve sodyum nisasta glikolatin karistirilmasi ve bir toz karisimi elde edilmesi, Toz karisimin adim (a)'daki granülasyon solüsyonu ile granüle edilmesi, Adim (c)'deki yas granüllerin kurutulmasi ve kuru granüllerin elde edilmesi, Kuru granüllerin elekten geçirilmesi. Sodyum stearil fumarat ilave edilmesi ve karistirilmasi, Karisimin tabletlere sikistirilmasi, Film kaplama ile kaplama. TR TR TR TR