TR2022002173A2 - A tablet comprising a solid dispersion of tolvaptan - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a tablet comprising a solid dispersion of tolvaptan or crystalline polymorph thereof, wherein the solid dispersion further comprising at least one binder and a solvent mixture. Furthermore, the tablet is obtained using an effective process.

Description

TARIFNAME TOLVAPTANIN KATI BIR DISPERSIYONUNU IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içeren bir tablet ile ilgilidir, burada kati dispersiyon ayrica en az bir baglayici ve bir solvent karisimi içerir. Ayrica tablet, etkili bir proses kullanilarak elde edilir. Bulusun Arka Plani Tolvaptan, hiponatremiyi tedavi etmek için kullanilabilen, oral olarak biyoyararli, seçici, arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPRZ) antagonistidir. Oral uygulama üzerine tolvaptan, renal toplayici kanallarin vaskülatür ve luminal membranlarinin duvarlarinda bulunan V2 reseptörüne seçici ve rekabetçi bir sekilde baglanir ve bunlari bloke eder, böylece vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasini önler. Bu, böbreklerde su emilimini önler ve böbrekler yoluyla elektrolit içermeyen suyun atilimini arttirir. Bu, intravasküler hacmi azaltir ve serum sodyum konsantrasyonlarini ve ozmolaliteyi arttirir. Tolvaptan, kimyasal olarak N-(4-(7-Kloro-5-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-1-karbonil)- 3-metilfenil)-2-metilbenzamid olarak tanimlanir. Ampirik formülü, C25H25ClN203 olup, yapisal formülü asagidaki gibidir: Formül l: Tolvaptan Tolvaptan, klinik olarak anlamli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® ticari adiyla piyasaya sürülen 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak mevcuttur. Tolvaptan, BCS siniflandirmasinda bir sinif lV ilacidir, yani çözünürlügü düsük ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünür ilaçlar için, çözünmesi, emilim hizini sinirlayan bir süreçtir ve genellikle biyoyararlanimini ,258.510 no'lu ABD Patenti, tolvaptani açiklar. W, tolvaptan kati dispersiyonunu ve hazirlama yöntemini açiklar. Kati dispersiyon, 1:0.05-20 agirlik oraninda tolvaptan ve çapraz bagli polivinilpirolidon içerir. Ayrica bu basvuru, polivinilpirrolidon, hidroksipropilselüloz, hidroksietilselüloz veya metilselüloz gibi suda çözünür polimerleri açiklar. W, tolvaptan ve agirlikça %50 veya daha fazla miktarda bir hidroksipropoksil grubu içeren hidroksipropilselüloz içeren kati bir farmasötik preparasyonu açiklar. Önceki teknikte tolvaptani oral farmasötik dozaj formlarinda açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Ancak tolvaptanin çözünme problemine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem ortaya konmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanim ve yine etkili bir proses kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren iyilestirilmis bir tabletin saglanmasina hala ihtiyaç Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özelliklere sahip olan, yukarida açiklanmis olan önceki teknige ait problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan bir kati tolvaptan veya kristalin polimorf dispersiyonunu içeren bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, kati dispersiyonu ve tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonunu hazirlamak için bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Tolvaptan suda az çözünürdir. Tabletlerin fiili üretiminde, genellikle düsük çözünme veya hatta niteliksiz problemlerle karsilasilir. Ayrica, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, tek tek kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tek düzeligi ile ilgili olarak kompozisyonun imalati sirasinda önemli problemlere yol açabilecek küçük oranlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Bu, Içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu tablette düsük miktarda bulunur. Mevcut bulustaki kati bir dispersiyon sayesinde, düsük miktarda tolvaptan veya bunun kristalin polimorfuna sahip tablet, mükemmel farmakomekanik özelliklerle gelistirilmistir. Ayrica bu, tabletin istenen çözünme profilini Bu bulusun bir düzenlemesine göre, bir tablet, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içerir, burada kati dispersiyon ayrica en az bir baglayici ve bir solvent karisimi içerir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun miktari, toplam arasindadir. Bir solvent karisimi metanol, su, aseton, etanol, izopropanol, diklorometan, etanol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercihen solvent karisimi, bulustaki su-metanol karisimidir. Solvent karisimi, etkin maddenin istenen çözünmesini saglar. Bir baglayicinin viskozitesi, akis karakteristiklerinin bir ölçüsüdür ve bir bitümlü karisimin performansi viskozitesinden büyük ölçüde etkilenir. Mevcut bulusta düsük viskoziteli baglayicilar kullanilmaktadir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, polivinil alkol, poli(vinil kaprolaktam), poli(vinil imidazol), polilvinil pirolidon-ko-vinil imidazol), Polivinil asetat,polivinil kaprolaktam, polietilen glikol, polivinil kaprolaktam - polivinil asetat - polietilen glikol karisimi, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, kopovidon, polietilen oksit, polioksietilen-alkil eter, sodyum karboksimetil selüloz, nisasta, önceden jelatinlestirilmis nisasta, sodyum aljinat, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, hyaluronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, polidekstrozör veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, polivinilpirolidondur. Düsük viskoziteye sahip polimer, 25°C 'de yaklasik 10 mPa.s'ye kadar %10 sulu solüsyondan olusan dinamik viskoziteye sahip K25'ten olusan gruptan seçilir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %12.0'si Bu bulusun bir düzenlemesine göre, bir tablet, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içerir, burada kati dispersiyon ayrica polivinilpirolidon ve su-metanol karisimini içerir. Bu, mükemmel farmakomekanik özellikler ve istenen çözünme profilini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kompozisyon ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri, lubrikantlar, renklendirici maddeler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipîyan içerir. Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, nisasta, misir nisastasi, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %20 ile %20.0'si arasinda, tercihen %2.0 ile %15.0'i arasinda, tercihen %31) ile %9.0'u arasindadir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sakaroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari toplam kompozisyonun agirlikça %530 ile Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Uygun renklendirici maddeler, indigo karmin alüminyum lake, demir oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD8iC mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C Iakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi , indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin; demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre renklendirici madde indigo karmin alüminyum lakedir. Bu eksipiyan, redoks indikatörü olarak bilinir. Oksidatif ve indirgeyici maddelere (stres faktörleri) karsi kendi geri dönüsümlü reaksiyonunu vererek etkin maddenin bozulmasini engeller. Reaksiyon tersine çevrilebilir oldugundan kendi bozunmasiyla tamamen tükenmez ve hammadde stres faktörlerinden (oksidatif ve indirgeyici türler) korunur. Bu da ürünün raf ömrüne olumlu katki saglar. Bu renklendirici madde, istenen stabiliteyi saglar. Burada kullanildigi sekliyle "parçacik boyutu dagilimi", Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ekipmani tarafindan belirlenen lazer kirinim yöntemi olan geleneksel olarak kabul edilen bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi ile tanimlanir. "D (0.9)" veya "d90", parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu, d (0.1), parçaciklarin hacimce %10'unun daha ince oldugu boyutu ve C] (0.5), parçaciklarin hacimce %50'sinin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Bu bulusta tolvaptanin d(0.9) veya d(0.5) veya D(0.1) degerinin parçacik büyüklük dagilimi, kati numuneler ile ölçülmüs ve bu degerler Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ile belirlenmistir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 2 pm ile 150 um arasinda veya 3 pm ile 100 um arasinda veya 3 um ile 50 pm arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Parçacik boyutu, istenen çözünme profilini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre bir kati dispersiyon hazirlandiktan sonra kati bir dispersiyon içeren tablet, yas granülasyon yöntemi kullanilarak elde edildiginden, basit ve düsük maliyetli bir üretim yöntemi kullanilmistir. Yas granülasyon prosesi, ayrismayi etkili bir sekilde önler, böylece iyi çözünme ve dagilma özellikleri elde edebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet sunlari içerir: l. Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren kati bir dispersiyon, Zile 150 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna ve polivinilpirolidon ve bir solvent karisimina sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet sunlari içerir: Laktoz Monohidrat Mikrokristalin Selüloz Magnezyum Stearat Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre kati dispersiyon ve bir tabletin hazirlanmasina yönelik proses, asagidaki adimlari içerir: Su ve metanolün (1:1) karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, Tolvaptan eklenerek karistirilmasi ve kati bir dispersiyon elde edilmesi, En az bir dolgu maddesi ve en az bir dagiticinin baska bir tankta karistirilmasi, (c) adimindaki karisimin, (b) adimindaki kati dispersiyon ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Kurutma ve ardindan eleme, En az bir Iubrikant eklenerek karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, kati dispersiyon ve bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Su ve metanolün (1:1) karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, Tolvaptan eklenerek karistirilmasi ve kati bir dispersiyon elde edilmesi, Laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selülozun baska bir tankta karistirilmasi, (c) adimindaki karisimin (b) adimindaki kati dispersiyon ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Kurutma ve ardindan eleme, Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, Karisimiri tabletler halinde basilmasi. Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 3.0 - 25.0 Metanol y.m. Polivinilpirolidon VA 64 1.0 - 12.0 Laktoz Monohidrat 30.0 - 50.0 Mikrokristalin Selüloz 20.0 - 40.0 Magnezyum Stearat 0.5 - 4.0 Toplam 100 y.m: yeterli miktarda Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 8.6 Metanol y.m. Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 48.9 Mikrokristalin Selüloz 29.8 Magnezyum Stearat 1.1 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 17.2 Metanol y.m. Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 40.2 Mikrokristalin Selüloz 29.8 Magnezyum Stearat 1.1 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 veya 3 için bir proses: a) Su ve metanolün (lzl) karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, b) Tolvaptan eklenerek karistirilmasi ve kati bir dispersiyon elde edilmesi, c) Laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selülozun baska bir tankta karistirilmasi, d) (c) adimindaki karisimin (b) adimindaki kati dispersiyon ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, e) Kurutma ve ardindan eleme, f) lndigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, g) Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler halinde basilmasi. TR TR TR TR

Claims (1)

1.STEMLER Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun kati bir dispersiyonunu içeren bir tablet olup, özelligi kati dispersiyonun ayrica en az bir baglayici ve bir solvent karisimi içermesidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun miktarinin, Istem 1'e göre tablet olup, özelligi solvent karisiminin metanol, su, aseton, etanol, izopropanol, diklorometan, etanol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi solvent karisiminin, su-metanol karisimi olmasidir. istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayicilarin, polivinilpirolidon, polivinil alkol, poli(vinil kaprolaktam), poli(vinil imidazol), poli(vinil pirolidon-ko-vinil imidazol), Polivinil asetat,polivinil kaprolaktam, polietilen glikol, polivinil kaprolaktam - polivinil asetat - polietilen glikol karisimi, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, kopovidon, polietilen oksit, polioksietilen-alkil eter, sodyum karboksimetil selüloz, nisasta, önceden jelatinlestirilmis nisasta, sodyum aljinat, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, hyaluronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, polidekstrozör veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayicinin polivinilpirolidon olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayici miktarinin, toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %12.0'si arasinda, %3.0 ile %8.0'i arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren kati bir dispersiyonunu içermesi, kati dispersiyonun ayrica polivinilpirolidon ve su-metanol karisimi içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre tablet olup, özelligi ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri, farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir. Istem 9'a göre tablet olup, özelligi renklendirici maddenin indigo karmin alüminyum lake olmasidir. 11. Önceki istemlerden herhangi birine göre tablet olup, özelligi tolvaptan ya da bunun kristalin arasinda bir 0! (0.9) parçacik boyutuna sahip olmasidir. 12. Istem 9'a göre tablet olup, özelligi tabletin sunlari içermesidir: Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren kati bir dispersiyon, 2 ile 150 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna ve polivinilpirolidon ve bir solvent karisimina sahiptir 13. Istem 9'a göre tablet olup, özelligi tabletin sunlari içermesidir: Tolvaptan Polivinilpirolidon Kroskarmeloz Sodyum Laktoz Monohidrat Mikrokristalin Selüloz Magnezyum Stearat 14. Kati dispersiyon ve bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Su ve metanolün (1:1) karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, Tolvaptan eklenerek karistirilmasi ve kati bir dispersiyon elde edilmesi, En az bir dolgu maddesi ve en az bir dagiticinin baska bir tankta karistirilmasi, (c) adimindaki karisimin, (b) adimindaki kati dispersiyon ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Kurutma ve ardindan eleme, En az bir Iubrikant eklenerek karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. Istem 14'e göre kati dispersiyon ve bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi asagidaki adimlari içermesidir: Su ve metanolün (1:1) karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, Tolvaptan eklenerek karistirilmasi ve kati bir dispersiyon elde edilmesi, Laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selülozun baska bir tankta karistirilmasi, (c) adimindaki karisimin (b) adimindaki kati dispersiyon ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Kurutma ve ardindan eleme, Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. TR TR TR TR