TR2022002175A1 - Tolvaptan ve en az bi̇r surfaktan i̇çeren bi̇r tablet kompozi̇syonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu, en az bir dağıtıcıyı ve en az bir surfaktanı içeren bir tablet kompozisyonu olup, özelliği dağıtıcıların surfaktana ağırlık oranının 2.0 ile 3.0 arasında olmasıdır. Ayrıca kompozisyon, etkili bir proses kullanılarak elde edilir.

Description

TARIFNAME TOLVAPTAN VE EN AZ BIR SURFAKTAN IÇEREN BIR TABLET KOMPOZISYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu, en az bir dagiticiyi ve en az bir surfaktani içeren bir tablet kompozisyonu ile ilgilidir, burada dagiticilarin surfaktana agirlik orani 2.0 ile 3.0 arasindadir. Ayrica kompozisyon, etkili bir proses kullanilarak elde edilir. Bulusun Arka Plani Tolvaptan, hiponatremiyi tedavi etmek için kullanilabilen, oral olarak biyoyararli, seçici, arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPRZ) antagonistidir. Oral uygulama üzerine tolvaptan, renal toplayici kanallarin vaskülatür ve Iuminal membranlarinin duvarlarinda bulunan V2 reseptörüne seçici ve rekabetçi bir sekilde baglanir ve bunlari bloke eder, böylece vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasini önler. Bu, böbreklerde su emilimini önler ve böbrekler yoluyla elektrolit içermeyen suyun atilimini arttirir. Bu, intravasküler hacmi azaltir ve serum sodyum konsantrasyonlarini ve ozmolaliteyi Tolvaptan, kimyasal olarak N-(4-(7-Kloro-5-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-1-karbonil)- 3-metilfenil)-2-metilbenzamid olarak tanimlanir. Ampirik formülü, C25H25ClN203 olup, yapisal formülü asagidaki gibidir: Formül l: Tolvaptan Tolvaptan, klinik olarak anlamli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® ticari adiyla piyasaya sürülen 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak mevcuttur. Tolvaptan, BCS siniflandirmasinda bir sinif lV ilacidir, yani çözünürlügü düsük ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünür ilaçlar için, çözünmesi, emilim hizini sinirlayan bir süreçtir ve genellikle biyoyararlanimini ,258,510 no'lu ABD Patenti, tolvaptani açiklar. W, tolvaptan kati dispersiyonunu ve hazirlama yöntemini açiklar. Kati dispersiyon, 1:0.05-20 agirlik oraninda tolvaptan ve çapraz bagli polivinilpirolidon içerir. Ayrica bu basvuru, polivinilpirrolidon, hidroksipropilselüloz, hidroksietilselüloz veya metilselüloz gibi suda çözünür polimerleri açiklar. W, tolvaptan ve agirlikça %50 veya daha fazla miktarda bir hidroksipropoksil grubu içeren hidroksipropilselüloz içeren bir farmasötik kati preparasyonu açiklar. Önceki teknikte tolvaptani oral farmasötik dozaj formlarinda açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Ancak tolvaptanin çözünme problemine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem ortaya konmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanim ve yine etkili bir proses kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren iyilestirilmis bir tablet kompozisyonunun saglanmasina hala ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özelliklere sahip olan, yukarida açiklanmis olan önceki teknige ait problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonu saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonu için bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Tolvaptan, suda az çözünürdür. Tabletlerin fiili üretiminde, genellikle düsük çözünme veya hatta niteliksiz problemlerle karsilasilir. Ayrica, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, tek tek kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tek düzeligi ile ilgili olarak kompozisyonun imalati sirasinda önemli problemlere yol açabilecek küçük oranlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Bu, içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Dagiticinin surfaktana oraninin tablette belirtilen degerlerde kullanilmasinin, istenen çözünme profilini ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özellikleri sagladigini bulduk. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tablet kompozisyonu tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu, en az bir dagiticiyi ve en az bir surfaktani içerir, burada dagiticilarin surfaktana agirlik orani 2.0 ile 3.0 arasindadir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun miktari, toplam arasindadir. Uygun surfaktanlar, sodyum Iauril sülfat, polisorbat, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, polietoksile yag asidi esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagi, sorbitan esterleri, dokusat sodyum, nonoksinol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre surfaktan, sodyum Iauril sülfattir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre surfaktan miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %7.0'i Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, nisasta, misir nisastasi, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %20 ile %20.0'si arasinda, tercihen %20 ile %15.0'i arasinda, tercihen %30 ile %9.0'u arasindadir. Bu oran, istenen çözünme profilini saglamaya yardimci olur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tablet kompozisyonu tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu, en az bir dagiticiyi ve en az bir surfaktani içerir, burada dagitici kroskarmeloz sodyumdur ve surfaktan sodyum lauril sülfattir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tablet kompozisyonu tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içerir, burada kroskarmeloz sodyumun sodyum Iauril sülfata agirlik orani 2.0 ile 3.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre kompozisyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabîlir seker, dekstratlar, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari toplam kompozisyonun agirlikça %530 ile Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon , sodyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, polimetakrilatlar, polimetakrilatlar, pektin, polisakaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici polivinilpirolidondur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %12.0'si Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Uygun renklendirici maddeler, indigo karmin alüminyum lake, demir oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C lakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi , indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegim demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre renklendirici madde indigo karmin alüminyum lakedir. Bu eksipiyan, redoks indikatörü olarak bilinir. Oksidatif ve indirgeyici maddelere (stres faktörleri) karsi kendi geri dönüsümlü reaksiyonunu vererek etkin maddenin bozulmasini engeller. Reaksiyon tersine çevrilebilir oldugundan kendi bozunmasiyla tamamen tükenmez ve hammadde stres faktörlerinden (oksidatif ve indirgeyici türler) korunur. Bu da ürünün raf ömrüne olumlu katki saglar. Bu renklendirici madde, istenen stabiliteyi saglar. Burada kullanildigi sekliyle "parçacik boyutu dagilimi", Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ekipmani tarafindan belirlenen lazer kirinim yöntemi olan geleneksel olarak kabul edilen bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi ile tanimlanir. "D (09)" veya "d90", parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu, 2 um ile 150 um arasinda veya 3 pm ile 100 um arasinda veya 3 um ile 50 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet, bir yas granülasyon yöntemi kullanilarak elde edildiginden, basit ve düsük maliyetli bir üretim yöntemi kullanilmistir. Yas granülasyon prosesi, ayrismayi etkili bir sekilde önler, böylece iyi çözünme ve dagilma özellikleri elde edebilir. Proseste solventler kullanilir. Granüllestirici madde metanol, su, aseton, etanol, izopropanol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bulusta tercihen su ve metanol kullanilir. Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfu tablette düsük miktarda bulunur. Mevcut bulustaki yas granülasyon sayesinde düsük miktarda tolvaptan veya bunun kristalin polimorfuna sahip olan tablet, istenen içerik tekdüzeligi ile gelistirilmistir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet kompozisyonu sunlari içerir: V.Laktoz Monohidrat VI.Mikrokristalin Selüloz Vll.Magnezyum Stearat VIlI.Indigo karmin alüminyum lake Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre yas granülasyona tabi tutulmus bir tablet kompozisyonu hazirlamaya yönelik bir proses asagidaki adimlari içerir: a. Su ve metanolün karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, b. Sodyum Iauril sülfat eklenerek karistirilmasi, c. Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun eklenmesi ve dagitilmasi ve etkin madde içeren bir granülasyon solüsyonunun elde edilmesi, d. Laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selülozun baska bir tankta karistirilmasi, e. (d) adimindaki karisimin (c) adimindaki granülasyon solüsyonu ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, f. Kurutma ve ardindan eleme, g. Indigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, h. Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, i. Karisimin tabletler halinde basilmasi.Örnek 1: Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 3.0 - 25.0 Polivinilpirolidon VA 64 1.0 - 12.0 Laktoz Monohidrat 30.0 - 50.0 Mikrokristalin Selüloz 20.0 - 40.0 Magnezyum Stearat 0.5 - 4.0 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 8.6 Sodyum Lauril Sülfat 2.3 Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 46.6 Mikrokristalin Selüloz 29.8 Magnezyum Stearat 1.1 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Tolvaptan 17.2 Sodyum Lauril Sülfat 2.3 Polivinilpirolidon VA 64 5.7 Kroskarmeloz Sodyum 5.7 Laktoz Monohidrat 37.9 Mikrokristalin Selüloz 29.8 Magnezyum Stearat 1.1 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 veya 3 için bir proses sunlari içerir: a) Su ve metanolün karistirilmasi ve ardindan polivinilpirolidon eklenmesi ve karistirilmasi, b) Sodyum laurii sülfat eklenerek karistirilmasi, Tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun eklenmesi ve dagitilmasi ve etkin madde içeren bir granülasyon solüsyonunun elde edilmesi, Laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selülozun baska bir tankta karistirilmasi, (cl) adimindaki karisimin (cl adimindaki granülasyon solüsyonu ile granüllestirilmesi ve yas granüllerin elde edilmesi, Kurutma ve ardindan eleme, lndigo karmin alüminyum lake eklenerek karistirilmasi, Magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. TR TR

Claims (11)

STEMLER
1. Mevcut bulus, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu, en az bir dagiticiyi ve en az bir surfaktani içeren bir tablet kompozisyonu olup, özelligi dagiticilarin surfaktana agirlik oraninin
2. 2.0 ile 3.0 arasinda olmasidir.
3. Istem 1`e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun arasinda, %4.0 ile %20.0'si arasinda olmasidir.
4. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi surfaktanlarin, sodyum Iauril sülfat, polisorbat, gliseril oleat, tokoferol, askorbil palmitat, polietoksile yag asidi esterleri, polioksietilen hidrojene hint yagi, sorbitan esterleri, dokusat sodyum, nonoksinol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi surfaktanin, sodyum laurii sülfat olmasidir.
5. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi surfaktan miktarinin, toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %7.0'si arasinda, %1.0 ile %4.0'ü arasinda olmasidir.
6. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi dagiticilarin, kroskarmeloz sodyum, nisasta, misir nisastasi, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
7. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi dagiticinin kroskarmeloz sodyum olmasidir.
8. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi dagitici miktarinin toplam kompozisyonun arasinda olmasidir.
9. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi dagiticinin kroskarmeloz sodyum ve surfaktanin sodyum Iauril sülfat olmasidir.
10. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi tablet kompozisyonunun tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içermesi, kroskarmeloz sodyumun sodyum Iauril sülfata agirlik oraninin 2.0 ile 3.0 arasinda olmasidir.
11. 11. istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, lubrikantlar, renklendirici maddeler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir. istem 11'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi baglayicilarin, polivinilpirolidon , sodyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, polimetakrilatlar, polimetakrilatlar, pektin, polisakaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 11'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi baglayicinin polivinilpirolidon olmasidir. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunun, (0.9) parçacik boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre tablet kompozisyonu olup, özelligi kompozisyonun sunlari içermesidir: Tolvaptan Sodyum Lauril Sülfat Polivinilpirolidon Kroskarmeloz Sodyum Laktoz Monohidrat Mikrokristalin Selüloz Magnezyum Stearat