TR2022012261A2 - Sprey granülasyon yöntemi̇yle hazirlanmiş tolvaptan ve en az bi̇r bağlayici i̇çeren bi̇r tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, tolvaptan ve en az bir bağlayıcı içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet ile ilgili olup, intragranüler kompozisyon su ve bağlayıcı içeren bir solüsyon kullanılarak sprey granülasyon yöntemiyle elde edilir.

Description

TARIFNAME SPREY GRANÜLASYON YÖNTEMIYLE HAZIRLANMIS TOLVAPTAN VE EN Az BIR BAGLAYICI IÇEREN BIR TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, tolvaptan ve en az bir baglayici içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet ile ilgili olup, intragranüler kompozisyon su ve baglayici içeren bir solüsyon kullanilarak sprey granülasyon yöntemiyle elde edilir. Bulusun Arka Plani Tolvaptan, hiponatremiyi tedavi etmek için kullanilabilen, oral olarak biyoyararli, seçici, arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPRZ) antagonistidir. Oral uygulama üzerine tolvaptan, renal toplayici kanallarin vaskülatür ve luminal membranlarinin duvarlarinda bulunan V2 reseptörüne seçici ve rekabetçi bir sekilde baglanir ve bunlari bloke eder, böylece vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasini önler. Bu, böbreklerde su emilimini önler ve böbrekler yoluyla elektrolit içermeyen suyun atilimini arttirir. Bu, intravasküler hacmi azaltir ve serum sodyum konsantrasyonlarini ve ozmolaliteyi Tolvaptan, kimyasal olarak N-(4-(7-Kloro-5-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-karbonil)- 3-metilfenil)-2-metilbenzamid olarak tanimlanir. Ampirik formülü, C26H25ClN203 olup, asagidaki yapisal formüle sahiptir: Formül I: Tolvaptan Tolvaptan, klinik olarak anlamli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® ticari adiyla saglanan 7.5 mg, 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak mevcuttur. Tolvaptan, BCS siniflandirmasinda bir sinif IV ilacidir, yani çözünürlügü düsük ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünür ilaçlar için ilacin çözünmesi, emilim hizini sinirlayan prosestir ve siklikla biyoyararlanimini ,258,510 no'lu ABD Patenti, tolvaptani açiklar. CN, bir tolvaptan tabletinin bir hazirlanma yöntemini açiklar. Yöntem, susuz yas granülasyondur. W, tolvaptanin kati dispersiyon kompozisyonlarini ve dozaj formlarinin hazirlanmasina yönelik prosesi açiklar. Kati dispersiyon, üstten sprey granülasyon içeren tekniklerle hazirlanir. Bu patentte akiskan yatakli üstten sprey granülasyon yöntemiyle hazirlanan Tolvaptan tablet kompozisyonlarindan bahsedilmektedir. W, tolvaptan ve agirlikça %50 veya daha fazla miktarda bir hidroksipropoksil grubu içeren hidroksipropilselüloz içeren farmasötik kati bir preparati açiklar. Ayrica farmasötik kati preparati hazirlamak için bir yöntem de açiklanir. Yöntem, yas veya kuru granülasyondur. Önceki teknikte tolvaptani oral farmasötik dozaj formlarinda açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Ancak tolvaptanin çözünme problemine ragmen etkili bir formülasyon ve sprey granülasyon (akiskan yatakli granülasyon) yöntemi ortaya konmamistir. Hazirlama teknigi açisindan kati dispersiyonlarin hazirlanmasinda etkin madde ve tasiyici malzeme, bir solvent içinde çözdürülür ve solvent buharlastirilir. Kati dispersiyonlarda etkin madde solvent içinde bulunur. Bununla birlikte, bu bulusta hazirlanan kati dispersiyonsuz bir sprey granülasyon yöntemi, diger kati dispersiyon kompozisyonuna iyi bir alternatif olmustur. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanim ve yine sprey granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan, tolvaptan içeren gelismis bir tabletin saglanmasina hala bir ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özelliklere sahip olan, yukarida açiklanmis olan önceki teknige ait problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan, tolvaptan içeren bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonu için bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Burada kullanildigi sekliyle "Tolvaptan" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimi formunda tolvaptani ifade eder. Tolvaptan, suda zayif çözünürdür. Bu, çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine neden olur. Mevcut bulusta bu problemlerin ortaya çikmamasi için bazi çalismalar yapilmistir. Farmasötik kompozisyondaki çözünürlüge ek olarak stabilite de çok önemlidir. Mevcut bulusta, stabil bir formülasyonun saglanmasi ve istenilen biyoyararlanimin elde edilmesi amaçlarina sprey granülasyon yöntemi ile ulasilmistir. Burada kullanildigi sekliyle "intragranüler kompozisyon" terimi, solvent ile islatilan ve daha sonra kurutulan ve granüllestirilen bir granül popülasyonunu ifade eder. Intragranüler kompozisyon ayrica granülasyona girmeyen kismi ifade eder. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, tolvaptan ve en az bir baglayici içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet olup, burada intragranüler kompozisyon su ve baglayici içeren bir solüsyon kullanilarak sprey granülasyon yöntemiyle elde edilir. Bu özellikler istenen biyoyararlanimi ve stabiliteyi saglar. Uygun baglayicilar, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, polivinilpirolidon, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, hyaluronik asit, pektin, polisakaritler, poliakrilamid, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici düsük ikameli hidroksipropil selülozdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, %49'dan az hidropropoksil grubu içerir. Bu oran, istenen biyoyararlanimi ve istenen çözünme profilini saglar. Asagidaki parçacik boyutuna sahip olan düsük ikameli hidroksipropilselülozun formülasyon için önemli oldugunu bulduk. Bu, farmasötik kompozisyonun ve dozaj formunun çözünme özelliklerini ve dolayisiyla biyoyararlanimi etkiler. Istenen çözünme profili ve biyoyararlanim, düsük ikameli hidroksipropilselülozun parçacik boyutu dagiliminin asagidaki tercih edilen araliklari içinde elde edilir. Burada kullanildigi sekliyle "parçacik boyutu dagilimi", Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ekipmani tarafindan belirlenen lazer kirinim yöntemi olan geleneksel olarak kabul edilen bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi ile tanimlanir. "D (0.9)" veya "d90", parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, düsük ikameli hidroksipropilselüloz ortalama parçacik boyutu 25 um ila 50 um araliginda olmalidir ve bir d(0.9) degeri 70 um ila 175 um araliginda olmalidir. Bir katinin ortalama parçacik boyutu, birim agirlik basina yüzey alani ve yogunlugu bilgisinden belirlenebilir; çünkü parçaciklar tekdüze küreler olarak kabul edilirse, hacmin alana orani r/3'tür, burada r esdeger kürenin yariçapidir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %20.0'si Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %3.0 ile %10.0'u arasindadir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre tolvaptan miktari toplam kompozisyonun agirlikça %5.0 ile %25.0'i Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir intragranüler kompozisyon ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar, sodyum nisasta glikolat, kroskarmelloz sodyum, misir nisastasi, nisasta, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, sodyum nisasta glikolattir. Sodyum nisasta glikolat suyu hizla emer. Bu, tabletlerin ve granüllerin hizli dagilmasina yol açan sismeye neden olur. Bir dagitici olmaksizin, tabletler düzgün bir sekilde çözünmeyebilir ve emilen etkin madde miktarini etkileyebilir, dolayisiyla etkinligi azaltabilir. Bu noktada, formülasyonda bir süper dagitici olan sodyum nisasta glikolatin kullanimindan iyi çözünürlük ve biyoyararlanim elde edilmistir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %20.0'si Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, basilabilir seker, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari toplam kompozisyonun agirlikça %55.0 ile Bu bulusun bir düzenlemesine göre tablet ayrica renklendirici maddeler, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren ekstragranüler bir kompozisyon içerir. Uygun renklendirici maddeler, indigo karmin alüminyum lake, demir (III) oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C lakeleri gibi), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi , indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin; demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre renklendirici madde, indigo karmin alüminyum lakedir. Bu eksipiyan, redoks indikatörü olarak bilinir. Bu, oksidatif ve indirgeyici maddelere (stres faktörleri) karsi kendi geri dönüsümlü reaksiyonunu vererek etkin maddenin bozulmasini engeller. Reaksiyon geri dönüsümlü oldugundan kendi bozunmasiyla tamamen tükenmez ve hammadde stres faktörlerinden (oksidatif ve indirgeyici türler) korunur. Bu, ürünün raf ömrüne olumlu katki saglar. Bu renklendirici madde, istenen stabiliteyi saglar. Uygun lubrikantlar, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, sodyum stearil fumarattir. Sodyum stearil fumarat, tablet kuvveti ve dagilma süresi üzerinde bir etkiye sahiptir. Bu noktada formülasyonda kullanilan sodyum stearil fumarat ile baski fazinda iyi bir akiskanlik elde edilmis ve istenen direk baski özelliklerinin saglanmasi kolaylastirilmistir. Tablet daha iyi sertlik kazanir ve sodyum stearil fumarat, tablete raf ömrü boyunca istenen stabiliteyi saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet sunlari içerir: - Tolvaptan - Düsük Ikameli Hidroksipropilselüloz - Sodyum Nisasta Glikolat - Mikrokristalin selüloz - Sodyum Stearil Fumarat - Laktoz Monohidrat Bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Düsük Ikameli Hidroksipropilselüloz'un suda çözdürülmesi, Tolvaptanin en az bir dagiticinin ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, Hazirlanan karisimin sprey granülasyon için bir akiskan yataga aktarilmasi ve düsük ikameli hidroksipropilselüloz:su solüsyonunun sprey yöntemiyle hazirlanan akiskan yataktaki toz karisima ilave edilmesi ve granül elde edilmesi, Spreyleme prosesi bittikten sonra istenen nem degeri elde edilene kadar granülün kurutulmasi, Kurutulmus granülün ögütülmesi, Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, En az bir lubrikant ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. Bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Düsük Ikameli Hidroksipropilselüloz'un suda çözdürülmesi, Tolvaptan, laktoz monohidrat, sodyum nisasta glikolat ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, Hazirlanan karisimin sprey granülasyon için bir akiskan yataga aktarilmasi ve düsük ikameli hidroksipropilselüloz:su solüsyonunun sprey yöntemiyle hazirlanan akiskan yataktaki toz karisima ilave edilmesi ve granül elde edilmesi, Spreyleme prosesi bittikten sonra istenen nem degeri elde edilene kadar granülün kurutulmasi, e) Kurutulmus granülün ögütülmesi, f) Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, g) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler halinde basilmasi. Miktar (toplam kompozisyonda agirlikça %) Tolvaptan 5.0 - 25.0 Düsük Ikameli 1.0 - 20.0 Hidroksipropilselüloz Sodyum Nisasta Glikolat 1.0 - 20.0 Laktoz Monohidrat 30.0-50.0 Mikrokristalin Selüloz 25.0 - 40.0 Sodyum Stearil Fumarat 0.5 - 4.0 Indigo karmin alüminyum lake 0.05 - 1.0 TOPLAM 100 Miktar (toplam kompozisyonda agirlikça %) Tolvaptan 15.0 Düsük Ikameli Hidroksipropilselüloz Sodyum Nisasta Glikolat 5.0 Indigo Karmin Alüminyum Lake 0.1 Laktoz Monohidrat 37.0 Mikrokristalin selüloz 36.9 Sodyum Stearil Fumarat 1.0 TOPLAM 100 Örnek 1 veya 2 için bir proses; Düsük ikameli hidroksipropilselülozun suda çözdürülmesi, Tolvaptan, sodyum nisasta glikolat, laktoz monohidrat ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, Hazirlanan karisimin sprey granülasyon için bir akiskan yataga aktarilmasi ve düsük ikameli hidroksipropilselüloz:su solüsyonunun sprey yöntemiyle hazirlanan akiskan yataktaki toz karisima ilave edilmesi ve granül elde edilmesi, Spreyleme prosesi bittikten sonra istenen nem degeri (en fazla %3 nem degeri)elde edilene kadar granülün kurutulmasi, Kurutulmus granülün ögütülmesi, Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, yukaridaki b adiminda hazirlanan toz karisim, etkin maddeyi ve diger eksipiyanlari içerir. Bu nedenle kati dispersiyon hazirlamaya gerek yoktur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre sprey granülasyon (akiskan yatakli granülasyon) prosesi, endüstriyel üretim için yararli olacak sekilde daha homojen toz elde edilmesini, ekipman ve eksipiyanlar degistiginde kolayca adapte olunmasini, istenen çözünme özelliklerini elde etmek için iyi çözünürlügü, granüllerin sikistirilabilirliginin gelistirilmesini, basit hazirlama prosesini saglar. TR TR

Claims (13)

STEMLER
1. Tolvaptan ve en az bir baglayici içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet olup, özelligi intragranüler kompozisyonun su ve baglayici içeren bir solüsyon kullanilarak sprey granülasyon yöntemiyle elde edilmesidir.
2. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayicilarin, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, polivinilpirolidon, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, hyaluronik asit, pektin, polisakaritler, poliakrilamid, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
3. Istem 2'ye göre tablet olup, özelligi baglayicinin düsük ikameli hidroksipropilselüloz olmasidir.
4. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi intragranüler kompozisyonun ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir.
5. Istem 4'e göre tablet olup, özelligi dagiticilarin, sodyum nisasta glikolat, kroskarmelloz sodyum, misir nisastasi, nisasta, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
6. Istem 4'e göre tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, basilabilir seker, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta- siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
7. Istem 6'ya göre tablet olup, özelligi dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlari olmasidir.
8. 8) Istem 1'e göre tablet olup, özelligi ayrica renklendirici maddeler, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir ekstragranüler kompozisyon içermesidir.
9. 9) Istem 8'e göre tablet olup, özelligi renklendirici maddenin indigo karmin alüminyum lake olmasidir.
10. 10) Istem 8'e göre tablet olup, özelligi lubrikantlarin, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
11. 11) Istem 10'a göre tablet olup, özelligi lubrikantin sodyum stearil fumarat olmasidir.
12. 12) Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin sunlari içermesidir; - Tolvaptan - Düsük ikameli Hidroksipropilselüloz - Sodyum Nisasta Glikolat - Mikrokristalin selüloz - Sodyum Stearil Fumarat - Laktoz Monohidrat
13. 13) Bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses asagidaki adimlari içerir: a) Düsük Ikameli hidroksipropilselülozun suda çözdürülmesi, b) Tolvaptan, sodyum nisasta glikolat, laktoz monohidrat ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, c) Hazirlanan karisimin sprey granülasyon için bir akiskan yataga aktarilmasi ve Düsük ikameli Hidroksipropilselüloz:su solüsyonunun sprey yöntemiyle hazirlanan akiskan yataktaki toz karisima ilave edilmesi ve granül elde edilmesi, d) Spreyleme prosesi bittikten sonra istenen nem degeri elde edilene kadar granülün kurutulmasi, e) Kurutulmus granülün ögütülmesi, f) Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, g) Sodyum stearil fumarat ilave edilerek karistirilmasi, h) Karisimin tabletler halinde basilmasi.