TR2022006273A2 - Yaş granülasyon yöntemi̇yle hazirlanan tolvaptan ve en az bi̇r bağlayici i̇çeren bi̇r tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, amorf bir tolvaptan ve en az bir bağlayıcı içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet ile ilgili olup, intragranüler kompozisyon su kullanılarak yaş granülasyon yöntemiyle elde edilir.

Description

TARIFNAME YAS GRANÜLASYON YÖNTEMIYLE HAZIRLANAN TOLVAPTAN VE EN Az BIR BAGLAYICI IÇEREN BIR Bulusun Alani Mevcut bulus, amorf bir tolvaptan ve en az bir baglayici içeren bir intragranüler kompozisyon içeren bir tablet ile ilgili olup, intragranüler kompozisyon su kullanilarak yas granülasyon yöntemiyle elde Bulusun Arka Plani Tolvaptan, hiponatremiyi tedavi etmek için kullanilabilen, oral olarak biyoyararli, seçici, arginin vazopressin reseptör 2 (V2, AVPR2) antagonistidir. Oral uygulama üzerine tolvaptan, renal toplayici kanallarin vaskülatür ve luminal membranlarinin duvarlarinda bulunan V2 reseptörüne seçici ve rekabetçi bir sekilde baglanir ve bunlari bloke eder, böylece vazopressinin V2 reseptörüne baglanmasini önler. Bu, böbreklerde su emilimini önler ve böbrekler yoluyla elektrolit içermeyen suyun atilimini arttirir. Bu, intravasküler hacmi azaltir ve serum sodyum konsantrasyonlarini ve ozmolaliteyi arttirir. Tolvaptan kimyasal olarak N-(4-(7-Kloro-5-hidroksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-karbonil)- 3-metilfenil)-2-metilbenzamid olarak tanimlanir. Bunun ampirik formülü, yapisal formülü asagidaki gibi olan C26H25ClN203'tür: Formül I: Tolvaptan Tolvaptan, klinik olarak anlamli hipervolemik ve övolemik hiponatreminin tedavisi için Otsuka America Pharmaceutical tarafindan SAMSCA® ticari adiyla pazarlanan 15 mg ve 30 mg tolvaptan içeren oral tabletler olarak mevcuttur. Tolvaptan, BCS siniflandirmasinda sinif IV bir ilaçtir, yani çözünürlügü düsük ve hipotonik bir ilaçtir. Az çözünür ilaçlar açisindan bunun çözünmesi, emilim hizini sinirlayan bir prosestir ve genellikle biyoyararlanimini etkileyen en önemli faktördür. ,258.510 No'lu ABD Patenti, tolvaptani açiklar. CN, bir tolvaptan tabletinin bir hazirlanma yöntemini açiklar.Yöntem, susuz yas granülasyondur. W, tolvaptan ve agirlikça %50 veya daha fazla miktarda bir hidroksipropoksil grubu içeren hidroksipropilselüloz içeren bir farmasötik kati preparasyonu açiklar. Ayrica farmasötik kati preparasyonu hazirlamak için bir yöntem de açiklanir. Yöntem, yas veya kuru granülasyondur. Önceki teknikte tolvaptan'i oral farmasötik dozaj formlarinda açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Ancak tolvaptanin çözünme problemine ragmen etkili bir formülasyon ve yöntem ortaya konmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanim ve yine yas granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan, tolvaptan içeren iyilestirilmis bir tabletin saglanmasina hala ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve yüksek stabiliteye ve akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel farmakomekanik özelliklere sahip olan, yukarida açiklanmis olan önceki teknige ait problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan, amorf tolvaptan içeren bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, tolvaptan veya bunun kristalin polimorfunu içeren bir tablet kompozisyonu için bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Tolvaptan suda az çözünürdür. Bu, çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine neden olur. Mevcut bulusta bu problemlerin ortaya çikmamasi için bazi çalismalar yapilmistir. Amorf Tolvaptan'in Kristalin Tolvaptan'dan daha iyi çözünürlüge sahip oldugu görüldü. Farmasötik kompozisyondaki çözünürlüge ek olarak stabilite de çok önemlidir. Amorf tolvaptanin kristallesmeden üretilebilmesi ve raf ömrü boyunca amorf kalmasi, onun stabilitesi açisindan çok önemlidir. Bunu basarmak için amorf tolvaptan içeren bir tablet için su ile yas granülasyon yönteminin kullanilmasi sayesinde hem istenen çözünme profilinin hem de stabilitenin saglandigi bulundu. Burada kullanildigi sekliyle "intragranüler kompozisyon" terimi, solvent ile islatilan ve daha sonra kurutulan ve granüllestirilen bir granül popülasyonunu ifade eder. Intragranüler kompozisyon ayni zamanda "granül" veya "granül komponent" olarak da adlandirilabilir. "Ekstragranüler kompozisyon", yas granülasyona katilmayan kismi ifade eder. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet, amorf tolvaptan ve en az bir baglayici içeren bir intragranüler kompozisyon içermekte olup, intragranüler kompozisyon su kullanilarak yas granülasyon yöntemiyle elde edilir. Bu özellikler istenen çözünme profilini ve stabiliteyi saglar. Ayrica bunlar istenen sertligi ve sikistirilabilirligi saglar. Amorf tolvaptan su ile islendiginde amorftan kristaline geçis gözlemlenmedi. Islem sirasinda baska bir solvent (örnegin etil alkol ve su karisimi) kullanildiginda amorf formdan kristal forma geçisin görüldügünü tespit ettik. Ayrica tolvaptan, kompozisyonun üretimi sirasinda bireysel kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak önemli problemlere yol açabilecek sekilde küçük oranlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Bu, içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Bu bulusta bu problemi ortadan kaldirmak için tolvaptanin akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi farmakoteknik özellikleri açisindan yas granülasyon tercih edilmektedir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon , sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, hyaluronik asit, pektin, polisakaritler, poliakrilamid, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir baglayicinin viskozitesi, akis karakteristiklerinin bir ölçüsüdür ve bir bitümlü karisimin performansi, onun viskozitesinden büyük ölçüde etkilenir. Mevcut bulusta düsük viskoziteye sahip olan baglayicilar kullanilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre baglayici, polivinilpirolidondur. Düsük viskoziteye sahip polimer, 25°C 'de yaklasik 10 mPa.s'ye kadar %10 sulu solüsyondan olusan dinamik bir viskoziteye sahip tercihen VA 64'tür. Baglayicinin kullaniminin sasirtici bir sekilde içerik tekdüzeligini, etkin maddenin istenen akiciligini ve homojenligini sagladigini gördük. Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %20.0'si Bu bulusun bir düzenlemesine göre baglayici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %3.0 ile %10.0'u arasindadir Bu bulusun bir düzenlemesine göre amorf tolvaptan miktari toplam kompozisyonun agirlikça %5.0 ile Asagidaki parçacik boyutlarina sahip olan amorf tolvaptanin formülasyon için önemli oldugunu bulduk. Çok küçük parçacik boyutlari, örnegin yapistirma veya film kaplama yöntemiyle üretilebilirligi etkiler. Öte yandan çok büyük parçaciklar, farmasötik kompozisyonun ve dozaj formunun çözünme özelliklerini ve dolayisiyla biyoyararlanimi olumsuz etkiler. Parçacik boyutu dagiliminin tercih edilen araliklari asagida açiklanmaktadir. Burada kullanildigi sekliyle "parçacik boyutu dagilimi", Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ekipmani tarafindan belirlenen lazer kirinim yöntemi olan geleneksel olarak kabul edilen bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi ile tanimlanir. "D (0.9)" veya "d90", parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu, d (0.1), parçaciklarin hacimce %10'unun daha ince oldugu boyutu ve d (0.5), parçaciklarin hacimce %50'sinin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Bu bulusta tolvaptanin d (0.9) veya d (0.5) veya D(0.1) degerinin parçacik boyutu dagilimi, kati numuneler ile ölçüldü ve bu degerler Malvern Mastersizer 2000 lazer kirinim parçacik boyutu analiz cihazi ile belirlendi. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan, 2 um ile 100 um arasinda veya 3 um ile 50 um arasinda veya 3 um ile 30 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan, 3 um ile 30 um arasinda veya 3 um ile 25 um arasinda veya 3 um ile 20 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan, 1 um ile 25 um arasinda veya 1 um ile 15 um arasinda veya 1 um ile 8 um arasinda bir d (0.5) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan, 1 um ile 5 um arasinda bir d (0.5) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan, 0.1 um ile 20 um arasinda veya 0.1 um ile 12 um arasinda veya 0.1 um ile 8 um arasinda bir d (0.1) parçacik boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre amorf tolvaptan 2 um ile 100 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahiptir, amorf tolvaptan 1 um ile 30 um arasinda bir d (0.5) parçacik boyutuna sahiptir, amorf tolvaptan 0.1 um ile 12 um arasinda bir d (0.1) parçacik boyutuna sahiptir. Amorf tolvaptanin bu parçacik boyutu, tolvaptani çözerek istenen çözünme profilini saglamaya yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet, 2 um ile 100 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahip olan amorf tolvaptani ve polivinilpirolidonu içeren bir intragranüler kompozisyon içermekte olup, intragranüler kompozisyon suyun kullanildigi yas granülasyon yöntemiyle elde edilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir intragranüler kompozisyon ayrica dagiticilar, dolgu maddeleri veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dagiticilar, kroskarmelloz sodyum, misir nisastasi, nisasta, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dagitici miktari toplam kompozisyonun agirlikça %1.0 ile %20.0'si Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta- siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya laktoz monohidrat veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %55.0 ile Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet ayrica renklendirici maddeler, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren ekstragranüler bir kompozisyon içerir. Uygun renklendirici maddeler, indigo karmin alüminyum lake, demir (III) oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C lakeleri), poncau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi , indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin; demir oksit kirmizisi, sarisi, siyahi), kinolin sarisi, alevli kirmizi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre renklendirici madde indigo karmin alüminyum lakedir. Bu eksipiyan, redoks indikatörü olarak bilinir. Oksidatif ve indirgeyici maddelere (stres faktörleri) karsi kendi tersinir reaksiyonunu vererek etkin maddenin bozulmasini engeller. Reaksiyon tersine çevrilebilir oldugundan, kendi bozulmasiyla tamamen tükenmez ve ham madde stres faktörlerinden (oksidatif ve indirgeyici türler) korunur. Bu da ürünün raf ömrüne olumlu katki saglar. Bu renklendirici madde, istenen stabiliteyi saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet sunlari içerir: - Amorf tolvaptan - Kroskarmelloz sodyum - Polivinilpirolidon VA 64 - Laktoz Monohidrat - Mikrokristalin selüloz Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre lubrikant, magnezyum stearattir. Bulusun bu düzenlemesine göre bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Polivinilpirolidon VA 64'ün suda çözdürülmesi, b) Amorf tolvaptanin en az bir dagiticinin ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, c) (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, d) Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elekten geçirilmesi, e) Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) En az bir lubrikant ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi. Bulusun bu düzenlemesine göre, bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Polivinilpirolidon VA 64'ün suda çözdürülmesi, b) Amorf tolvaptan, laktoz monohidrat, kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, c) (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, d) Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elekten geçirilmesi, e) Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Magnezyum stearat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, g) Karisimin tabletler halinde basilmasi. Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Amorf Tolvaptan 5.0 - 25.0 Polivinilpirolidon VA 64 1.0-20.0 Kroskarmelloz Sodyum 1.0 - 20.0 Laktoz Monohidrat 30.0-50.0 Mikrokristalin selüloz 25.0 - 40.0 Magnezyum stearat 0.5 - 4.0 Indigo Karmin Alüminyum Lake 0.05 - 1.0 Toplam 100 Miktar (toplam kompozisyonun agirlikça %) Amorf tolvaptan 15.0 Polivinilpirolidon VA 64 5.0 Kroskarmelloz Sodyum 5.0 Laktoz Monohidrat 37.0 Mikrokristalin selüloz 36.9 Magnezyum stearat 1.0 Indigo Karmin Alüminyum Lake 0.1 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 için bir proses; Polivinilpirolidon VA 64'ün suda çözdürülmesi, Amorf tolvaptan, laktoz monohidrat, kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, (b) adimindaki kuru karisimin (a) adimindaki karisim ile granüle edilmesi ve yas granülün elde edilmesi, Yas granülün kurutulmasi ve ardindan elekten geçirilmesi, Indigo karmin alüminyum lake ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Magnezyum stearat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, Karisimin tabletler halinde basilmasi. TR