TR2021009380A2 - Amorf dapagliflozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren tablet formülasyonlari i̇çi̇n bi̇r proses - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of a film coated tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride. The process is wet-granulation which is simple, rapid, cost effective, time-saving and industrially convenient process and is created to eliminate the disadvantages of both active ingredients.

Description

TARIFNAME AMORF DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN HIDROKLORÜR IÇEREN TABLET FORMÜLASYONLARI IÇIN BIR PROSES Bulusun Alani Mevcut bulus, amorf dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasi için bir prosese iliskindir. Proses, basit, hizli, uygun maliyetli, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir proses olan ve her iki aktif bilesenin dezavantajlarini ortadan kaldirmak için olusturulan yas granülasyondur. Bulusun Geçmisi Diyabet olarak bilinen diabetes mellitus, pankreasin yeterli insülin üretememesi veya vücudun insülini etkin bir sekilde kullanamamasi sonucu ortaya çikan ve insülin üreten hücrelerin azalmasiyla seyreden, ömür boyu süren kronik bir hastaliktir. Insülin hormonunun olmamasi veya islevsiz olmasi durumunda kan sekeri yükselir. Ortaya çikan yüksek kan sekeri, poliüri (sik idrara çikma), polidipsi (artan susuzluk) ve polifaji (artan açlik) gibi klasik semptomlara neden olur. Su anda bilinen üç tip diyabet vardir: tip 1 diyabet (tip 1), tip 2 diyabet (tip 2) ve gestasyonel diyabet. Gestasyonel diyabet, yüksek kan sekeri seviyeleri gelistiren gebe kadinlarda görülür. Tip 1 diyabet, vücudun insülin üretememesinden kaynaklanir ve insülin enjeksiyonu gerektirir. Son olarak, tip 2 diyabette vücut ya insülinin etkilerine direnir ya da normal bir glikoz seviyesini korumak için yeterli insülin üretmez. Bu üç diyabet tipinden tip 2 diyabet, dünya çapinda 171 milyondan fazla insani etkileyen en yaygin tiptir. Dapagliflozin, bir sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glukozun çogunun renal tübül Iümeninden geri emiliminden sorumlu bir tasiyioidir. SGLT2, proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glukozun yeniden emilimini azaltir ve glukozun böbrek esigini düsürür. Bu, idrarla glukoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. (18)-1,5-Anhidro-1-C-[4-kIoro-3-[(4-etoksifenil)metil]fenil]-D- 2H-piran-3,4,5-triol olarak da bilinen Dapagliflozin, Formül I'in yapisi ile temsil edilir. Formül I Metformin, glukoz toleransini iyilestiren ve diger oral antidiyabetik ajanlardan farkli mekanizmalarla hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düsüren bir antihiperglisemik ajandir. Metformin, hepatik glukoneogenezi azaltir, glukozun bagirsak emilimini azaltir ve periferik glukoz alimini ve kullanimini artirarak insülin duyarliligini artirir. Metformin tedavisi ile açlik insülin seviyeleri ve gün boyu plazma insülin yaniti esasen düsebilirken insülin sekresyonu degismeden kalir. N,N-dimetilimidodikarbonimidik diamid veya 1,1-Dimetilbiguanid veya N,N-dimetildiguanid veya N,N-Dimetilguanilguanidin olarak da bilinen metformin, Formül Il'deki kimyasal yapi ile temsil edilir. Formül ll açiklanmistir. EP249875881 dökümani, bir birinci katman içeren iki katmanli tabletleri açiklar, burada birinci katman yavas salimli metformin iken ikinci katman çabuk salimli dapagliflozin molekülüdür. EP249875981 dökümani, bir dapagliflozin ve metformin kombinasyonu içeren bir çabuk salimli formülasyonun hazirlanmasi için bir prosesi açiklar. içerigine ve farkli bir antidiyabetik ajana sahip metformin içeren bir efervesan kombinasyonu açiklar. Dapagliflozin dogasi geregi higroskopiktir. Nemi emer ve islenmesi ve tasinmasi zor olan ve sonuçta dozaj formunda içerik homojenligi sorunlarina yol açabilecek yapiskan topaklar olusturur. Dapagliflozin bazinin solvatlarina kiyasla düsük çözünürlügü ve stabilitesi, ilacin zayif biyoyararlanimina yol açabilir. Dapagliflozin içeren birkaç kati form teknikte biliniyor olmasina ragmen, biyoyararlanim ve güvenlik açisindan iyi veya hatta optimal birform bulmak, özellikle bilesik birçok polimorfikform olusturdugu zaman önemli bir zorluk olarak kalmaya devam etmektedir. Dapagliflozin içeren kati formlarin tümü stabilite, akis özellikleri, sikistirilabilirlik, çözünme hizi açisindan esit derecede uygun degildir. Bulus, çözünme profilini iyilestirmek için amorf bir dapagliflozin formu saglar. Amorf form kristal formdan daha iyi çözünür olmasina ragmen, dapagliflozinin amorf formunun kristallesme ile sonuçlanan zayif fiziksel stabilite ve bozunma ile sonuçlanan zayif kimyasal stabilite gibi dezavantajlari vardir. Metformin, çok zayif sikistirilabilir bir etken maddedir ve metformin bir bilesim içinde yüksek miktarlarda bulunur. Problem, bazi içerik tekdüzelik problemlerine neden olur. Bu nedenle, amorf dapagliflozin ve metformin içeren, arzu edilen stabiliteye, çözünme profiline, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip bir tablet saglayan, bir film kapli tabletin hazirlanmasi için bir prosese ihtiyaç vardir, baska bir deyisle etken maddelerde görülen dezavantajlarin üstesinden gelinebilmelidir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, etken maddelerin neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili teknigin bilinen durumuna ilave avantajlar getirmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, tercih edilen yardimci maddeler kullanilarak hazirlanan ve üretim prosesinin homojen, sikistirilabilir ve ideal partikül özelliklerine sahip akiskan bir toz karisimi saglamaktir. Iyi bir gevreklige sahiptir ve kapaklama problemi gözlenmez. Uygun bir çözünme profiline sahiptir ve raf ömrü boyunca stabildir. Mevcut bulusun baska bir amaci, istenen stabiliteye, çözünme profiline, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip amorf dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu için bir proses saglamaktir. Bu bulusta birden fazla molekülün tek bir dozaj formunda birlestirilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Bu kombinasyon hastalarin yasam kalitesini arttirirken, bir taraftan da birden fazla molekülü tek dozaj formunda birlestirmek yan etkileri de azaltmaktadir. Yukaridaki teknik göz önünde bulunduruldugunda bir dapagliflozin formundan olusan etkili bir kati farmasötik formülasyona hala ihtiyaç vardir. Bulus, amorf bir dapagliflozin ve metformin HCI formu içeren bir film kapli tablet için bir proses saglar. Amorf formlar kimi zaman kristal formlardan daha iyi çözünür olsalar da, su aktivitesi ve/veya stabilite gerekçelerinden dolayi siklikla tercih edilen form degildirler. Bununla birlikte, mevcut bulus, yukarida bahsedilen tüm problemleri ortadan kaldirmakta ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar getirmektedir. Dapagliflozinin amorf formunun kullanilmasi, çözünmeyi iyilestirmektedir. Amorf katilar, kristalli malzemelere kiyasla daha yüksek görünür çözünürlük degerleri ve daha hizli çözünme oranlari sergiledikleri için, zayif çözünür bilesiklerin çözünmesinini ve oral emilimini iyilestirmek için yaygin olarak kullanilir. Bununla birlikte, kristallesme ile sonuçlanabilen zayif fiziksel stabilite ve bozunmaya yol açabilen zayif kimyasal stabilite gibi dezavantajlari da bulunmaktadir. Yari kararli formlar olduklarindan, amorf bilesiklerin gelistirilmesi, kristallesmeyi önlemek ve amorf durumu korumak için gereken tasima, depolama ve isleme kosullarinin daha iyi anlasilmasini gerektirir. Amorf kati dispersiyonlar, bir polimer veya polimer karisimlari ile karistirilmis amorf bir API olarak tanimlanirlar. Polimer, ilacin kimyasal potansiyelini düsürerek ve kristallesme için gereken aktivasyon enerjisini artirarak amorf ilaci stabilize eder, bu da daha iyi fiziksel ve kimyasal stabilite, daha yüksek görünür çözünürlük ve daha hizli çözünme ile sonuçlanir. Bu amaçla özellikle ortalama K degeri 11-95 olan polimerlere sahip polivinilpirolidon kullanimi, istenen stabiliteye, çözünme profiline, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip birtablet saglar, baska bir deyisle etken maddelerde görülen dezavantajlarin üstesinden gelinebilir. Amorf dapagliflozin, tek tek bilesim birimlerinde etken madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak bilesimin imalati sirasinda önemli problemlere yol açabilen küçük oranlarda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etken madde birkaç yardimci maddeyle etkilesime girebilir. Içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Özellikle bu nedenle hem kuru karisimda hem de granülasyon solüsyonunun hazirlanmasinda baglayici kullandik. Hem kuru karisimda hem de granülasyon çözeltisinin hazirlanmasinda bir baglayicinin kullanilmasinin sasirtici bir sekilde istenen stabiliteyi, içerik tekdüzeligini, akiskanligi ve homojenligi sagladigini gördük. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, film kapli tablet yas granülasyonla hazirlanir. Böylece her iki aktif bilesenin dezavantajlarini ortadan kaldirmak için kolay bir yöntem olusturulmustur. Yas granülasyon prosesi, etken maddelerin ayrismasini etkili bir sekilde engeller, bu sayede istenen stabilite, tablet sertligi, içerik tekdüzeligi ve sikistirilabilirlik gözlenir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik amorf dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir proses, asagidaki adimlari içerir: 8) Amorf dapagliflozin, metformin hidroklorür, en az bir baglayici, en az bir parçalayici ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, b) Çözelti elde etmek için en az baglayicinin bir çözücü içinde çözülmesi, 0) Adim (a)'daki karisimin, adim (b)'deki çözelti ile granüle edilmesi. Böylece hem aktif bilesenlerin dezavantajlarini ortadan kaldirmak için kolay bir yöntem olusturulur hem de yöntem basit ve uygun maliyetli bir yöntem olur. Ayrica bu proses istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, amorf dapagliflozin miktari, toplam bilesim içinde agirlikça %005 ila %30, tercihen agirlikça %01 ila %2.0'dir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, metformin HCI miktari, toplam bilesim içinde agirlikça Proseste metformin HCI ve dapagliflozin en az bir parçalayici ve en az bir dolgu ve en az bir baglayici ile ayni anda tanka alinir. Böylece aktif bilesen kaybi olmaksizin istenen karisim elde edilebilir. Bulusun bir yapilanmasina göre, en az bir baglayici bir çözücü içinde çözülür ve bir baglayici çözeltisi elde edilir. Bu nedenle etken maddelerin ve yardimci maddelerin ideal bir sekilde birbirine yapismasini temin eder ve homojen granül birimleri saglar. Bu sayede üründe görülebilecek olasi karisim tekdüzeligi ve içerik tekdüzeligi problemlerinin önüne geçilmektedir. Uygun baglayicilar, polivinilpirolidon, hidroksipropil metilselüloz, Iaktoz susuz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz, metil selüloz, jelatin I, etil selüloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, baglayici, ortalama K degeri araligi 10-100 olan polivinilpirolidondur. Baglayici olarak özellikle polivinilpirolidon K90 F veya polivinilpirolidon VA 64 kullanilmaktadir. Polivinilpirolidon örnekleri; Polivinilprolidon Tipleri K Degeri Tipik Viskozite Araligi Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, baglayici polivinilpirolidon KQO F veya polivinilpirolidon VA 64 veya bunlarin karisimlaridir. Özellikle polivinilpirolidon polimerlerinin baglayici olarak kullanilmasinin dapagliflozinin amorf formda kristallesmesini engelledigi gözlemlenmistir. Polivinilprolidon VA 64 ve polivinilprolidon K90 F kombinasyonunun formülasyonumuzun stabilizasyonunda oldukça basarili sonuçlar verdigi görülmektedir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, baglayicilarin miktari toplam bilesim içinde agirlikça Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr topaklar, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, dolgu maddelerinin miktari, toplam bilesim içinde Uygun parçalayicilar, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, sodyum alginat, zamklar, nisasta ve magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, parçalayici, kroskarmeloz sodyumdur. Bu parçalayici tercih edildiginde, formülasyon uygun bir in vitro ve in vivo profile sahiptir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, parçalayicilarin miktari, toplam bilesim içinde agirlikça %1 .0 ila %5.0'dir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre çözücüler, saf su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre çözücü, saf sudur. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, adim (c)'de yas granülasyon kullanilir. Mevcut bulusun avantajlari daha da önemlidir, çünkü iki etken madde bir son dozaj formuna dahil edildiginde, özellikle miktar bakimindan çok farkli iki etken madde kullanildiginda homojenlik probleminin, ortaya çikma olasiligi daha da fazladir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi, biyoyararlanimda belirgin bir artisa etkili bir sekilde katkida bulunur. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi ayrica ilaç maddesi miktarinin çok yüksek olacagi olasi aksi bir durumda toksisiteyi önlemeye de yardimci olur. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, polivinilpirolidon (K90 F), kroskarmeloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Polivinilpirrolidon (VA 64)'un saf suda çözülerek çözelti elde edilmesi, 0) Adim (a)'daki karisimin, adim (b)'deki çözelti ile granüle edilmesi, Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses ayrica asagidaki adimlari içerir: d) Karisimin akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, ardindan elekten geçirilmesi, e) En az bir yaglayici ilave edilmesi ve karistirilmasi, f) Karisimin sikistirilarak bir tablet haline getirilmesi, g) Tabletlerin film kaplama maddeleriyle kaplanmasi. Akiskan yatakli kurutucuda kurutulan granüllerin sikistirilabilirlik özelliklerinin oldukça iyi oldugu gözlemlenmistir. Ideal baski özellikleri, yüksek baski hiziyla çalismaya izin vermistir. Tablet baski süreleri, yüksek baski hizi ile çalismaya imkan verdigi için minimuma iner. Uygun kayganlastiricilar, magnezyum stearat, silika koloidal susuz, sodyum stearil fumarat, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, kayganlastirici magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, yaglayicilarin miktari, toplam bilesim içinde agirlikça Film kaplama, mevcut bulus için önemlidir çünkü dapagliflozin nemi emer, film kaplama, stabiliteteyi korumak için bilesimi neme ve isiga karsi korur. Film kapli tablet, film kaplama için kaplama maddeleri içerir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metilselüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, gliserin, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), Demir oksit, her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, renklendiriciler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, kaplama maddeleri polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, demir oksittir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, kaplama maddelerinin miktari, toplam bilesim içinde agirlikça %10 ila 5.0'dir. Mevcut bulusun bir yapilanmasina göre, mevcut bulustaki film kapli tablet, dapagliflozin ve metformin HCI, polivinilpirolidon K90 F, polivinilpirolidon VA 64, mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat içerir. Örnek 1: Film kapli tablet bilesenler (%) (agirlikça) Metformin HCI 65.0 - 80.0 Polivinilpirolidon VA 64 1.0 - 5.0 Polivinilpirolidon K90 F 1.0 - 5.0 Mikrokristalin selüloz 10.0 - 25.0 Kroskarmeloz sodyum 1.0 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Film kaplama maddeleri (kismen hidrolize polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen 1.0 - 5.0 glikol, demir oksit sari veya kirmizi) Toplam 100 Örnek 2: Film kapli tablet bilesenler (%) (agirlikça) Amorf dapagliflozin 0.4 Metformin HCI 70.3 Polivinilpirolidon VA 64 3.5 Polivinilpirolidon K90 F 1.4 Mikrokristalin selüloz 18.4 Kroskarmeloz sodyum 2.1 Magnezyum stearat 1.0 Film kaplama maddeleri (kismen hidrolize 3.0 polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietilen glikol, demir oksit sari veya kirmizi) Toplam 100 Örnek 1 veya 2 için bir proses; a) Amorf dapagliflozin, metformin hidroklorür, polivinilpirolidon K90 F, kroskarmeloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Polivinilpirrolidon VA 64'ün saf suda çözülerek çözelti elde edilmesi, c) Adim (a)'daki karisimin, adim (b)'deki çözelti ile granüle edilmesi, d) Karisimin akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, ardindan elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearat ilave edilmesi ve karistirilmasi, f) Karisimin sikistirilarak bir tablet haline getirilmesi, g) Tabletlerin film kaplama maddeleriyle kaplanmasi. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi amorf dapagliflozin ve metformin hidroklorür içermesi ve asagidaki adimlari içermesidir: a) Amorf dapagliflozin, metformin hidroklorür, en az bir baglayici, en az bir parçalayici ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, b) Çözelti elde etmek için en az baglayicinin bir çözücü içinde çözülmesi, (3) Adim (a)'daki karisimin, adim (b)'deki çözelti ile granüle edilmesi. Istem 1'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi baglayicilarin polivinilpirolidon, hidroksipropil metilselüloz, susuz Iaktoz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz, metil selüloz, jelatin I, etil selüloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 2'ye göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi baglayicinin polivinilpirolidon K90 F veya polivinilpirolidon VA 64 veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 3'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi baglayici miktarinin toplam bilesim içinde agirlikça %20 ila %100, tercihen agirlikça Istem 1'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi dolgu maddelerinin, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, nisasta, mannitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr topaklar, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritleri veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 5'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz olmasidir. istem 1`e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi parçalayicilarin, kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, sodyum alginat, zamklar, nisasta ve magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmesidir. istem T'ye göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi parçalayicinin kroskarmeloz sodyum olmasidir. 9. Istem 1'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi adim (a)'de yas granülasyon kullanilmasidir. 10. istem 1'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup, özelligi asagidaki adimlari içermesidir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, polivinilpirolidon K90 F, kroskarmeloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Polivinilpirrolidon VA 64'ün saf suda çözülerek çözelti elde edilmesi, 0) Adim (a)'daki karisimin, adim (b)'deki çözelti ile granüle edilmesi. 11. Istem 1'e göre bir film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses olup. özelligi ayrica asagidaki adimlari içermesidir: d) Karisimin akiskan yatakli kurutucuda kurutulmasi, ardindan elekteri geçirilmesi. e) En az bir yaglayici ilave edilmesi ve karistirilmasi, f) Karisimin sikistirilarak bir tablet haline getirilmesi, g) Tabletlerin film kaplama maddeleriyle kaplanmasi. TR TR TR