PT2019668E

PT2019668E - Composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil

Info

Publication number: PT2019668E
Application number: PT08726666T
Authority: PT
Inventors: Michael Fox; Itamar Kanari; Minutza Leibovici
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2007-03-08
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2010-11-11
Also published as: ES2351542T3; CA2680449A1; WO2008109170A1; DE602008002371D1; EP2019668A1; ATE479427T1; US20090048316A1; EP2019668B1

Description

ΕΡ2019668Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO CANDESARTAN CILEXETIL

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção contempla composições farmacêuticas que compreendem candesartan cilexetil e processos para as preparar.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 candesartan ("CNS") é um antagonista potente, de acção duradoura do receptor da angiotensina II do subtipo ATI, selectivo. Candesartan é um agente terapêutico útil para tratar doenças do sistema circulatório tais como doenças de hipertensão, doenças cardíacas (e.g. hipercardia, falência cardíaca, enfarte cardíaco, etc.), tromboses, apoplexia cerebral, e nefrite, entre outras. Candesartan preenche os requisitos de potência elevada, mas é fracamente absorvido quando administrado oralmente. Por isso, foi desenvolvido o pró-fármaco candesartan cilexetil. Durante a absorção pelo tracto gastrointestinal o candesartan cilexetil é rapidamente e completamente hidrolisado em candesartan. 0 nome químico para candesartan é: ácido 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- il]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxólico. 0 nome químico para candesartan cilexetil é (+)-1-[[(ciclo-hexiloxi)carbonil]oxi]etil-2-etoxi-l-[[2' -(lH-tetrazol-5-il) [1,1'bifenil]-4 —i1]metil]-lH-benzimidazole-7-carboxilato. 1 ΕΡ2019668Β1 0 candesartan cilexetil é um pó esbranquiçado e é praticamente insolúvel em água e em metanol. Embora o candesartan cilexetil contenha um centro assimétrico na porção éster da molécula, é vendido como a mistura racémica

Candesartan cilexetil A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I numa reacção catalisada pela enzima de conversão da angiotensina (ACE, quininase II) . A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação de aldosterona, estimulação cardíaca, e reabsorção renal de sódio. A angiotensina II ajuda a manter a pressão sanguínea constante apesar de flutuações no estado de hidratação de uma pessoa, da incorporação de sódio e outras variáveis fisiológicas. A angiotensina II também desempenha as tarefas de regulação de inibição da excreção do sódio pelos rins, inibindo a reincorporação de norefedrina e estimulando a biossíntese da aldosterona. 0 candesartan bloqueia os efeitos de vasoconstrição e secreção de aldosterona da angiotensina II através do bloqueamento selectivo da ligação da angiotensina II ao receptor de ATI em muitos tecidos, tais como músculo liso vascular e a glândula supra-renal. Ao inibir a ligação da angiotensina II aos receptores de ATI, o candesartan 2 ΕΡ2019668Β1 interrompe a vasoconstrição mediada pelos receptores de ATI. Verificou-se que o bloqueamento da vasoconstrição pela angiotensina II é benéfico para doentes com hipertensão. A "United States Food and Drug Administration" aprovou o candesartan para o tratamento de hipertensão isoladamente ou em combinação com outros agentes anti-hipertensão. O candesartan cilexetil é comercializado nos Estados Unidos da América com a designação comercial de Atacand®. Os comprimidos de Atacand® contêm candesartan cilexetil e os seguintes excipientes: hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol, lactose, amido de milho, carboximetilcelulose de cálcio, e estearato de magnésio. A maioria das formulações de comprimido também incluem excipientes comuns, tais como ligantes, deslizantes (auxiliares de fluxo) e lubrificantes, para assegurar uma formação de comprimido eficiente. Tipicamente, foram utilizados aminoácidos, tais como L-leucina, como um lubrificante em comprimidos contendo formulações efervescentes de alendronato. Por exemplo, a patente WO 97/044017 refere-se a formulações farmacêuticas efervescentes de alendronato contendo uma fonte de ácido, uma fonte de carbonato, um ligante, um lubrificante e, opcionalmente, agentes aromatizantes, corantes e adoçantes, em que um dos lubrificantes é L-leucina. De um modo semelhante, a Patente U.S. n°. 4 755 461 descreve um reagente de coagulação de plasma microconcentrado comprimido melhorado que compreende uma combinação de um primeiro comprimido contendo tromboplastina, um tampão, um ligante, e um lubrificante; e um segundo comprimido 3 ΕΡ2019668Β1 contendo um sal de cálcio, em que um dos lubrificantes é L-leucina. A Publicação Europeia n°. EP0459136A descreve um processo para a preparação de candesartan cilexetil, e preparação de cápsulas/comprimidos compreendendo candesartan cilexetil. A Publicação Europeia n°. EP0546358A refere-se a um método para preparar uma composição farmacêutica para utilização oral compreendendo misturando uma quantidade eficaz de candesartan cilexetil com uma substância oleosa possuindo um ponto de fusão mais baixo.

Observou-se que o candesartan cilexetil é estável contra alterações na temperatura, humidade e/ou luz quando é armazenado isoladamente no estado sólido. Contudo, observou-se que a estabilidade de candesartan cilexetil sofre quando o candesartan cilexetil é incorporado numa composição farmacêutica, especialmente um comprimido, com outros excipientes. Sem estar limitado pela teoria, crê-se que a diminuição na estabilidade é provocada pela deformação de cristais provocada por, por exemplo, pressão, abrasão e/ou calor aplicados durante os processos empregues para preparar as composições, e.g. granulação ou modelagem a temperatura elevada. São frequentemente empregues passos de compressão nos processos para preparar composições farmacêuticas sólidas. Por exemplo, no processo de compressão de comprimidos, será frequentemente envolvida aplicação de pressão, abrasão e/ou calor aos constituintes da composição. 4 ΕΡ2019668Β1

Em face do acima mencionado, verifica-se uma necessidade para produzir uma composição farmacêutica estável compreendendo candesartan cilexetil.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a presente invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutra forma de realização, a presente invenção engloba um processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo combinar candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutra forma de realização, a presente invenção engloba um processo para estabilizar candesartan cilexetil numa composição farmacêutica adicionando pelo menos um aminoácido à composição farmacêutica que possui candesartan cilexetil.

Noutra forma de realização, a presente invenção engloba um método de tratamento de um doente que sofre de uma doença compreendendo administrar a um doente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, a doença é uma doença do sistema circulatório tal como a hipertensão. 5 ΕΡ2019668Β1

Noutra forma de realização, a presente invenção engloba a utilização de candesartan cilexetil no fabrico de um medicamento para tratar e/ou prevenir um doente que sofre de uma doença do sistema circulatório compreendendo, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o medicamento trata uma doença do sistema circulatório, tal como a hipertensão.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção engloba composições farmacêuticas compreendendo candesartan cilexetil, e processos para as preparar.

Observa-se que um aminoácido actua como um estabilizador quando incorporado como um excipiente numa composição farmacêutica de candesartan cilexetil. Tipicamente, têm sido utilizados aminoácidos tais como a L-leucina como um lubrificante em comprimidos de formulações efervescentes de alendronato. Nestas formulações, são adicionadas pequenas quantidades de lubrificantes para auxiliar os comprimidos, que uma vez prensados são mais facilmente ejectáveis do molde. Contudo, foi agora descoberto que os aminoácidos estabilizam as formulações das composições farmacêuticas compreendendo candesartan cilexetil. Não estando limitado pela teoria, mas crê-se que o aminoácido absorva a pressão, abrasão e/ou calor durante o processamento, e. g., durante um passo de compressão na compressão de uma composição farmacêutica que possui candesartan cilexetil. Assim, quando um aminoácido está 6 ΕΡ2019668Β1 presente na composição farmacêutica, actua como um estabilizador e previne candesartan cilexetil de decomposição mesmo após sofrer um passo de compressão. Consequentemente, a composição farmacêutica final obtida após o processamento irá conter um candesartan cilexetil menos impuro.

Como aqui utilizado, o termo "candesartan cilexetil menos impuro" refere-se a candesartan cilexetil que possui cerca de 0,01% até cerca de 0,5% de impureza de desetil-candesartan ("desetil-CNS") presente no peso total da composição, após armazenamento durante 4 dias a uma temperatura de 65°C e uma humidade relativa de 100 porcento; e/ou possuindo cerca de 0,01% até cerca de 0,5% de 2-N-etil candesartan ("2-N-etil CNS") de impureza presente no peso total da composição, após armazenamento durante 4 dias a uma temperatura de 65°C e uma humidade relativa de 100 porcento; e/ou possuindo cerca de 0,01% até cerca de 0,2% de impurezas diferentes de desetil-CNS e 2-N-etil CNS presentes no peso total da composição, após armazenamento durante 4 dias a uma temperatura de 65°C e uma humidade relativa de 100 porcento.

As estruturas das duas impurezas desetil-CNS e 2-N-etil CNS são como se seque:

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A presente invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 candesartan cilexetil pode ser preparado utilizando qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, de acordo com a Publicação US n°. 2005/0250827, o candesartan cilexetil substancialmente puro é preparado proporcionando cilexetil tritil candesartan, desprotegendo cilexetil tritil candesartan numa mistura de água e metanol para obter um resíduo de candesartan cilexetil; cristalizando o resíduo de candesartan cilexetil utilizando metanol e tolueno; e recristalizando o candesartan cilexetil cristalino em metanol para produzir um candesartan cilexetil substancialmente puro.

Tipicamente, o aminoácido é um aminoácido farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o aminoácido é um aminoácido que ocorre naturalmente, seleccionado a partir do grupo consistindo em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, 8 ΕΡ2019668Β1 triptofano, tirosina, e valina. Mais preferencialmente, o aminoácido é alanina, valina, leucina ou isoleucina. Muito preferencialmente, o aminoácido é leucina. A maioria dos aminoácidos pode existir em qualquer um de dois isómeros ópticos, dextrorotatório (D) ou levorrotatório (L) . Os L-aminoácidos representam a vasta maioria dos aminoácidos encontrados nas proteínas. Consequentemente, (L)-leucina é o aminoácido mais preferido utilizado na presente invenção. A quantidade de aminoácido contido numa composição farmacêutica não está especificamente restrinqida, contudo, a quantidade deve ser suficiente para melhorar a estabilidade do candesartan cilexetil aí contido.

Tipicamente, a quantidade de aminoácido presente numa composição farmacêutica é de cerca de 6% até cerca de 40% em peso da composição farmacêutica. Preferencialmente, está presente numa quantidade de cerca de 10% até cerca de 20% em peso da composição farmacêutica e mais preferencialmente, está presente numa quantidade de cerca de 10% em peso da composição farmacêutica. Num exemplo de forma de realização da presente invenção, uma composição farmacêutica na forma de um comprimido pode conter cerca de 2 mg até cerca de 32 mg de aminoácido. Por exemplo, uma composição farmacêutica na forma de um comprimido pode conter 2, 4, 8, 16, 32 mg de candesartan cilexetil. Quando os comprimidos contêm 16 e 32 mg de candesartan cilexetil, é utilizada uma quantidade igual de aminoácido para estabilizar o candesartan cilexetil. 9 ΕΡ2019668Β1

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter um ou mais excipientes adicionais incluindo, mas não limitados a, agentes de enchimento, diluentes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, veículos, agentes espessantes, ligantes, agentes de humedecimento, agentes aromatizantes e semelhantes.

Agentes de enchimento e diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, materiais derivados da celulose, como celulose em pó, celulose microcristalina (e. g.,

Avicele), celulose microfina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (e. g., Klucel®), hidroxipropilmetilcelulose, sais de carboximetilcelulose (tais como carboximetil celulose de cálcio) e outras celuloses substituídas e não substituídas; amido, tal como amido de milho; amido pré-gelatinizado; lactose, preferencialmente mono-hidrato de lactose (e. g.,

Pharmatose®); talco; ceras; açúcares; álcoois de açúcar, como manitol e sorbitol; polímeros de acrilato e copolímeros; dextratos; dextrina; dextrose; maltodextrina; pectina; gelatina; inorgânicos como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de sódio e outros diluentes conhecidos da indústria farmacêutica.

Agentes de enchimento mais preferidos incluem mono-hidrato de lactose, amido pré-gelatinizado, manitol ou sorbitol. Quando são utilizados açúcares como agentes de enchimento, a quantidade de açúcar presente numa composição farmacêutica é de cerca de 30%-80% e preferencialmente cerca de 40%—60% em peso da composição farmacêutica. Quando 10 ΕΡ2019668Β1 é utilizado um amido como um agente de enchimento, a quantidade de amido presente numa composição farmacêutica é cerca de 5%-50% e preferencialmente cerca de 8%-15% em peso da composição farmacêutica.

Desintegrantes adequados incluem croscarmelose de sódio (e. g., Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (e. g., Kollidon®, Polyplasdone®), celulose microcristalina, polacrilina de potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio (e. g., Explotab®, Primoljel®) e amido.

Podem ser adicionados deslizantes para melhorar a fluidez de uma composição sólida antes da compactação e para melhorar a precisão da dosagem especialmente durante a compactação e o enchimento da cápsula. Excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, trisilicato de magnésio, celulose em pó, e talco.

Pode ser adicionado um lubrificante às composições farmacêuticas da presente invenção para reduzir a adesão e/ou facilidade de libertação do produto de e. g., o molde. Lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietilenoglicol, laurilsulfato de sódio, fumarato de estearil de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco. É mais preferido estearato de magnésio.

Veículos incluem, mas não estão limitados a, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, 11 ΕΡ2019668Β1 carbonato de cálcio, caolino, celulose cristalina, e ácido silícico.

Ligantes incluem, mas não estão limitados a, carboximetil celulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, e polivinilpirrolidona. Outros ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, goma acácia, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glucose e outros ligantes utilizados em processos de granulação húmidos e secos e processos de fazer comprimidos por compressão directa.

Agentes aromatizantes e intensificadores de sabor tornam a forma de dosagem mais saborosa para o doente. Agentes aromatizantes comuns e intensificadores de sabor para produtos farmacêuticos que podem estar incluídos na composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, maltol, vanilina, etilvanilina, mentol, ácido citrico, ácido fumárico, etilmaltol, e ácido tartárico.

Outros excipientes que podem ser incorporados na formulação incluem conservantes, tensioactivos, antioxidantes, colorações (e. g., vermelho de óxido de ferro) ou qualquer outro excipiente normalmente utilizado na indústria farmacêutica. Preferencialmente, a composição farmacêutica pode incluir excipientes adicionais, tais como croscarmelose de sódio, vermelho de óxido de ferro, lactose seca em spray, amido, hidroxipropilcelulose, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina e estearato de magnésio. A composição farmacêutica pode tomar qualquer forma, mas é preferencialmente uma composição sólida. Mais preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção é 12 ΕΡ2019668Β1 uma composição sólida comprimida. Formas de dosagem sólida adequadas incluem, mas não estão limitados a, comprimidos, cápsulas, pós, ou saquetas.

Preferencialmente, a forma de dosagem é um comprimido. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser um granulado comprimido na forma de um comprimido ou um comprimido formado por compressão directa ou granulação seca dos componentes de comprimido. Um comprimido formado por compressão directa é o mais preferido.

Muitos comprimidos actualmente são revestidos após terem sido prensados. Pode ser aplicado um revestimento para esconder o sabor dos componentes do comprimido, para tornar o comprimido mais macio e fácil de engolir, e torná-lo mais resistente ao ambiente, prolongando a sua vida de prateleira. Os comprimidos podem ser revestidos com uma variedade de materiais de revestimento normalmente conhecidos, por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, pelicula de gelatina, ou revestimento entérico. Existem também comprimidos de camada dupla e comprimidos de multi-camada.

Quando os comprimidos e pós são revestidos com um revestimento entérico. As formas de pó de revestimento entérico podem possuir revestimentos incluindo, mas não limitado a, acetato de celulose de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de álcool polivinilico, carboximetiletilcelulose, um copolimero de estireno e ácido maleico, um copolimero de ácido metacrilico e metacrilato de metilo, e semelhantes, e se 13 ΕΡ2019668Β1 desejado, eles podem ser empregues com agentes plastificantes adequados e/ou agentes de extensão.

Quando a composição farmacêutica está numa forma de dosagem de uma cápsula, a cápsula pode conter a composição farmacêutica da invenção numa forma de granulados não comprimidos ou comprimidos ou misturas de pó, etc. As cápsulas podem ser cobertas com uma capa dura ou uma capa mole. As capas podem ser produzidas a partir de, mas não limitadas a gelatina e conter opcionalmente um plastificante, tais como glicerina e sorbitol, e um agente opacificante ou corante. Métodos de administração de uma composição farmacêutica para tratar doenças do sistema circulatório da presente invenção não são especificamente restritos, e podem ser administrados em várias preparações dependendo da idade, sexo, e sintomas do doente. Vias adequadas para a administração de uma composição farmacêutica podem incluir, mas não estão limitadas a administração oral, bucal, e rectal. Embora a administração mais adequada num dado caso irá depender da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, a via de administração mais preferida da presente invenção é a oral.

As dosagens podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas através de qualquer meio convencional, tal como, mas não limitado a, granulação húmida ou seca e compressão 14 ΕΡ2019668Β1 directa. Preferencialmente, as composições farmacêuticas são preparadas por compressão directa. A quantidade de candesartan cilexetil contida numa composição farmacêutica para tratar doenças do sistema circulatório de acordo com a presente invenção não está especificamente restrita, contudo, a dose deve ser suficiente para tratar, melhorar, ou reduzir os sintomas associados com a doença do sistema circulatório. A dosagem de uma composição farmacêutica para tratar doenças do sistema circulatório de acordo com a presente invenção irá depender do método de utilização, a idade, sexo, e estado do doente. Preferencialmente, cerca de 2 mg até 32 mg de candesartan cilexetil pode estar contido numa forma de administração unitária.

Numa forma de realização, a presente invenção engloba um processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo combinar candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Excipientes adicionais, tais como aqueles descritos acima podem ser combinados com o candesartan cilexetil e o aminoácido. Os excipientes podem ser adicionados ao mesmo tempo que o candesartan cilexetil e o aminoácido são combinados. Opcionalmente, podem ser introduzidos excipientes adicionais após candesartan cilexetil e o aminoácido serem combinados. 0 processo da invenção compreende ainda pelo menos um passo de compressão. Preferencialmente, o passo de compressão é um processo de compressão directo. Num 15 ΕΡ2019668Β1 processo de compressão directo, o processo da invenção compreende combinar candesartan cilexetil e um aminoácido, e opcionalmente um ou mais excipientes, e comprimir a combinação resultante numa composição farmacêutica sólida, preferencialmente um comprimido.

Opcionalmente, o passo de compressão inclui uma mistura produzida por granulação seca ou compressão directa

Tipicamente, o aminoácido é um aminoácido farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, um aminoácido que ocorre naturalmente seleccionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, e valina. Mais preferencialmente, o aminoácido é (L)-leucina.

Tendo descrito a invenção com referência a certas formas de realização preferidas, outras formas de realização tornar-se-ão óbvias para um especialista na técnica tendo em consideração a especificação. A invenção é ainda definida por referência aos seguintes exemplos descrevendo em detalhe as composições farmacêuticas e processos para preparar as composições farmacêuticas da invenção. Será óbvio para os especialistas na técnica que muitas modificações, tanto em relação aos materiais como em relação aos métodos, podem ser praticados sem se afastar do âmbito da invenção. 16 ΕΡ2019668Β1

EXEMPLOS

Exemplo 1

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção foi preparada na forma de um comprimido.

Foram peneirados croscarmelose de sódio (Primellose®) (6,4 mg, 2% p/w) e óxido vermelho de ferro (0,3 mg, 0,09% p/p) através de uma peneira de malha #80. A mistura resultante foi aplicada num cone em Y juntamente com candesartan cilexetil (32,0 mg, 10% p/p), mono-hidrato de lactose (Pharmatose®) (180,0 mg, 56% p/p), amido (starch 1500) (34,0 mg, 11% p/p), hidroxipropil celulose (Klucel® L) (9,6 mg, 3% p/p), (L)-leucina (32,0 mg, 10% p/p), laurilsulfato de sódio (1,6 mg, 0,5% p/p), e celulose microcristalina (Avicel® PH 102) (22,4 mg, 7% p/p) e misturada durante 5 minutos. A mistura resultante foi peneirada através de uma malha de #0,032 polegadas e aplicada num cone em Y. Foi peneirado estearato de magnésio (1,7 mg, 0,5% p/p) através de uma peneira de malha #50 e também aplicado no cone em Y. A mistura foi realizada durante 5 minutos. A mistura final foi comprimida em comprimidos.

Exemplo 2

Foi preparada uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção na forma de um comprimido.

Foram peneirados croscarmelose de sódio (Primellose®) (6,4 mg, 2% p/p) e óxido vermelho de ferro (0,3 mg, 0,09% 17 ΕΡ2019668Β1 p/p) através de uma peneira de malha #80. A mistura resultante foi aplicada a um cone em Y juntamente com candesartan cilexetil (32,0 mg, 10% p/p), mono-hidrato de lactose (Pharmatose®) (184,8 mg, 57,75% p/p), amido (starch 1500) (34,0 mg, 11% p/p), hidroxipropilcelulose (Klucel® L) (6,4 mg, 2% p/p), (L)-leucina (32,0 mg, 10% p/p) e celulose microcristalina (Avicel® PH 102) (22,4 mg, 7% p/p) e misturados durante 5 minutos. A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de #0,032 polegadas e aplicada a um cone em Y. Foi peneirado estearato de magnésio (1,7 mg, 0,5% p/p) através de uma peneira de malha #50 e também aplicado a um cone em Y. A mistura foi realizada durante 5 minutos. A mistura final foi comprimida em comprimidos.

HPLC

Tipicamente, sub-produtos, produtos colaterais, e reagentes adjuntos (colectivamente definidos como "impurezas") são identificados espectroscopicamente e/ou com outro método fisico, e depois associados com uma posição do pico, tais como aquele num cromatograma, ou uma mancha numa placa de TLC. (Strobel, H.A. e Heineman, W.R., CHEMICAL INSTRUMENTATION: A SYSTEMATIC APPROACH, p. 953, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). Posteriormente, a impureza pode ser identificada, e. g., através da sua posição relativa no cromatograma, em que a posição num cromatograma é convencionalmente medida em minutos entre a injecção da amostra na coluna e a eluição do componente particular através do detector. A posição relativa no cromatograma é conhecida como o "tempo de retenção." 18 ΕΡ2019668Β1 0 tempo de retenção pode variar cerca de um valor médio com base no estado da instrumentação, assim como em muitos outros factores. Para mitigar os efeitos que essas variações têm na identificação precisa de uma impureza, os profissionais utilizam o "tempo de retenção relativo" ("RRT") para identificar as impurezas. (Strobel p. 922). 0 RRT de uma impureza é o seu tempo de retenção dividido pelo tempo de retenção de um marcador de referência. Pode ser vantajoso seleccionar um composto diferente do API que é adicionado a, ou está presente em, a mistura numa quantidade suficientemente grande para ser detectável e suficientemente baixa para não saturar a coluna, e para utilizar esse composto como o marcador de referência para determinação do RRT. A estabilidade do comprimido preparado em cada um dos Exemplos 1 e 2 foi medida por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) . A HPLC foi realizada numa coluna analítica YMC-pack C8 (4,6 x 100 mm), empacotada com partículas S- de 3 pm ou equivalentes (YMC Co., Ltd.). A fase móvel foi uma mistura de soluções A e B. A solução A foi uma solução de ácido fosfórico (a pH 2,1 ajustada com água) e acetonitrilo (65:35). A solução B foi uma solução de ácido fosfórico (a pH 2,1 ajustado com água) e acetonitrilo (20:80). A taxa de fluxo foi 1,5 mL/min e o detector de UV foi ajustado para 254 nm. A temperatura da coluna foi de 40°C. O diluente foi uma mistura de água e acetonitrilo (50:50).

As soluções padrão foram preparadas como se segue: A solução padrão A foi preparada pesando com precisão 16 mg de candesartan cilexetil A.S. para um frasco volumétrico de 19 ΕΡ2019668Β1 50 mL e dissolvendo-o em 25 mL de acetonitrilo. Depois, foi-lhe adicionado 15 mL de água, misturado, ajustado para a temperatura ambiente e diluído para 0,32 mg/mL com água. A solução padrão B (0,1%) foi preparada pipetando rigorosamente 2,5 mL de solução padrão A num frasco volumétrico de 100 mL e perfazendo o volume com diluente. Foram diluídos 2,0 mL da solução obtida em 50 mL com diluente (concentração a 0,3 pg/mL) . A solução RL (0,05%) foi preparada pipetando rigorosamente 2,5 mL de solução B num frasco volumétrico de 5 mL e perfez-se o volume com diluente (concentração a 0,15 pg/mL).

As soluções de amostra foram preparadas como se segue: Foram pesados rigorosamente NLT (não menos do que) 20 comprimidos e foi calculado o peso médio do comprimido. Depois foram pesados rigorosamente (n) comprimidos em (V) mL no frasco volumétrico de acordo com a seguinte tabela:

Força, mg Quantidade de Volume do frasco comprimidos (n) volumétrico (V) 2 8 50 4 8 100 8 8 200 16 5 250 32 5 500

Foi então adicionada água a aproximadamente 0,2 V do volume do frasco e agitou-se durante 30 minutos até à completa desintegração dos comprimidos. Foi então adicionado acetonitrilo a aproximadamente 0,5 V do volume do frasco e agitou-se durante 1 h. Perfez-se o volume com água e foi bem misturado. Foi filtrados através de filtro 20 ΕΡ2019668Β1 de membrana de 0,45 pm e foram eliminados os primeiros 4-5 mL. O teste da adequabilidade do sistema deve estar em conformidade com os seguintes critérios: O tempo de retenção tipico do pico de candesartan cilexetil foi de aproximadamente 18-24 minutos. O factor de rejeição do pico de candesartan cilexetil deve estar no intervalo de 0,7-1,5 A resolução entre o candesartan cilexetil e os picos dos produtos de termodegradação (RRt 0,9 e RRt 1,1) que eluem tanto antes como depois não devem ser inferiores a 2,0. São identificados no cromatograma obtido picos do CNS ácido, CNS éster etilico, desetil CNS, 2N-etil CNS e os produtos de degradação RRt 0,9 e RRt 1,1. O teste da adequabilidade do sistema foi realizado injectando o sistema com uma solução de adequabilidade. A solução de adequabilidade do sistema foi preparada como se segue: Uma fracção da solução padrão A foi aquecida num frasco de reacção firmemente fechado com tampa de rosca a 110°C durante 1 hora e deixado arrefecer. A 10 mL desta solução, foi adicionado 0,1 mL a cada uma das soluções marcador e bem misturados. As soluções de marcador foram preparadas como se segue: A solução marcador de ácido de CNS foi preparada pesando aproximadamente 3 mg do ácido de CNS A.S. num frasco volumétrico de 20 mL. A esse, foram adicionados 10 mL de acetonitrilo e 5 mL de água, depois dissolvidos e diluídos para o volume com água (concentração a 0,15 mg/mL) . A solução de marcador de éster etílico de candesartan foi preparada pesando aproximadamente 3 mg do éster etílico de CNS A.S. num frasco volumétrico de 20 mL. A este, foram adicionados 10 mL de acetonitrilo e 4 mL de água, depois 21 ΕΡ2019668Β1 dissolvidos e diluidos para o volume com acetonitrilo (concentração a 0,15 mg/mL). O procedimento para medir a estabilidade do comprimido preparada em cada um dos Exemplos 1 e 2 foi realizado como se segue: Foi verificado o cumprimento da adequabilidade do sistema. A solução diluente foi injectada para observar quaisquer picos do sistema. A solução padrão RL foi injectada uma vez. Os parâmetros de integração foram estabelecidos para detectar qualquer área de pico que é metade de NLT uma área do pico candesartan neste cromatograma. Uma das soluções padrão B foi injectada seis vezes. O desvio padrão relativo das áreas do pico de candesartan de injecções em réplica não deve ser superior a 10,0%. A segunda solução padrão B foi injectada NMT (não mais do que) duas vezes. A diferença relativa entre as médias das áreas do pico normalizadas obtidas para as duas soluções padrão B deve ser NMT 15%. Uma das soluções padrão A foi injectada cinco vezes. O desvio padrão relativo das áreas de pico de candesartan nas injecções em réplica não devem ser superiores a 2,0%. A segunda solução padrão do ensaio foi injectada duas vezes NMT. A diferença relativa entre as médias das áreas do pico normalizado obtidas para as duas soluções padrão do ensaio devem ser NMT a 15%. Após cada 6 injecções da solução da amostra, uma das soluções padrão foi injectada como um controlo.

Os produtos do ensaio e da impureza/degradação foram calculados como se segue.

Para ensaio: % de candesartan cilexetil de quantidade marcada = {[área do pico da amostra x volume da amostra (mL) 22 ΕΡ2019668Β1 x peso médio do comprimido (mg)]/[peso da amostra (mg) x força (mg) (em termos de candesartan cilexetil)]} x {[peso padrão (mg) (tendo em conta a % de ensaio e a % de água do padrão) ]/[volume do padrão A (mL) x área do pico médio do padrão A]} x 100

Para impurezas e produtos de degradação: % de impureza/produto de degradação relacionado com candesartan cilexetil = { [área do pico de impureza x volume de amostra (mL) x peso médio do comprimido (mg)]/peso amostra (mg) x força (mg) (em termos de candesartan cilexetil)]} x {[peso padrão (mg) (tendo em conta a % de ensaio e a % de água do padrão)]/[volume padrão (mL) (tendo em conta a diluição) x área do pico médio padrão B x RRF (factor de resposta relativo)]} x 100

Tomar RRF igual a 1,0 para todas as impurezas identificadas e não identificadas/produtos de degradação.

Limite de relato (RL): Área correspondente a RL

(0,05%) = [área média do padrão B (0,1%)/2] x RRF O procedimento para relatar a estabilidade dos comprimidos preparados a partir dos Exemplos 1 e 2 é como se segue: Calculada e relatada a percentagem precisa para quaisquer picos de impureza/degradação com áreas equivalentes a, ou superiores a, a área correspondente à concentração de RL (0,05%). Foram identificados os picos conhecidos por nome. Para os picos desconhecidos, foram relatados os seus tempos de retenção relativos. Se não forem observados picos adicionais, ou para qualquer pico observado com uma área de pico inferior a RL, então foi 23 ΕΡ2019668Β1 relatado "inferior a 0,05%". A percentagem total de impurezas e os produtos de degradação foram relatados.

Resultados

Os resultados para a estabilidade dos comprimidos preparados a partir dos exemplos 1 e 2 são apresentados nas Tabelas 1 e 2. Para comparação, a estabilidade do comprimido Atacand® comercialmente disponível foi também medida por HPLC e os resultados são apresentados na Tabela 3. O comprimido Atacand® é identificado pelo Número 20-838 da United States N.D.A. (resistência 32 mg).

Tabela 1: Comprimido preparado no Exemplo 1

Tempo(dias) Ensaio de Degradaçao de Produtos% desetil-CNS *RRt 0, 9 *RRt 1,1 *RRt 1,2 2-N-etil CNS 0 - - - - - 4 0, 3 - 0,1 0,08 0,2 *RRt = tempo de retenção relativo (relativo ao tempo de retenção do candesartan cilexetil)

Tabela 2: Comprimido preparado no Exemplo 2

Tempo(dias) Ensaio de Degradação de Produtos% desetil-CNS *RRt 0, 9 *RRt 1,1 *RRt 1,2 2-N-etil CNS 0 O O - - - 0,07 4 0, 3 0, 07 0,2 0, 09 0,2 *RRt = tempo de retenção relativo (reJ retenção do candesartan cil Lativo ao tempo de exetil) 24 ΕΡ2019668Β1

Tabela 3: Comprimido de Atacand comercialmente disponível (32 mg)

Tempo(dias) Ensaio de Degradação de Produtos% desetil-CNS *RRt 0,9 *RRt 1,1 *RRt 1,2 2-N-etil CNS 0 0,2 - - 0,08 0,2 4 0,7 0, 09 0,2 0,2 0, 5 *RRt = tempo de retenção relativo (relativo ao tempo _de retenção do candesartan cilexetil)_

Os resultados nas Tabelas 1-3 demonstram que o comprimido produzido de acordo com a presente invenção exibe estabilidade aumentada em comparação com o comprimido Atacand® comercialmente disponível. Os niveis de impurezas de desetil-CNS e 2-N-etil CNS encontrados no comprimido preparado com a composição da invenção são consideravelmente inferiores aos encontrados no comprimido Atacand® comercialmente disponível após 4 dias em armazenamento.

Lisboa, 5 de Novembro de 2010 25

Claims

ΕΡ2019668Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetilo, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o candesartan cilexetil possui 0,01% ao 0,5% de desetil candesartan presente no peso total da composição, após a composição ser armazenada durante quatro dias a uma temperatura de cerca de 65°C com uma humidade relativa de 100 porcento.
3. Composição farmacêutica das reivindicações 1 ou 2, em que o candesartan cilexetil possui 0,01% a 0,5% de 2-N-etil candesartan presente no peso total da composição, após a composição ser armazenada durante quatro dias a uma temperatura de 65°C com uma humidade relativa de 100 porcento.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o candesartan cilexetil possui 0,01 % a 0,2% de outras impurezas para além de desetil-candesartan e 2-N-etil candesartan presente no peso total da composição, após a composição ser armazenada durante quatro dias a uma temperatura de 65°C com uma humidade relativa de 100 porcento.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o aminoácido é um aminoácido que ocorre naturalmente seleccionado a partir do grupo consistindo em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, 1 ΕΡ2019668Β1 isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, e valina, preferencialmente em que o aminoácido é alanina, valina, leucina ou isoleucina, e mais preferencialmente (L)-leucina.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o aminoácido está presente a 6% a 40%, preferencialmente 10% a 20%, em peso da composição farmacêutica.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que o excipiente é seleccionado a partir do grupo consistindo em croscarmelose de sódio, óxido de ferro vermelho, lactose seca por spray, amido, hidroxipropilcelulose, sulfato lauril de sódio, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
8. Processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo: combinação de candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Processo da reivindicação 8, em que o aminoácido é um aminoácido que ocorre naturalmente seleccionado a partir do grupo consistindo em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, e valina, preferencialmente (L)-leucina.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que o aminoácido presente é 6% a 40%, 2 ΕΡ2019668Β1 preferencialmente 10% a 20%, em peso da composição farmacêutica.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-10, em que o excipiente é seleccionado a partir do grupo consistindo em croscarmelose de sódio, óxido de ferro vermelho, lactose seca por laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-11, em que o processo compreende ainda um passo de compressão, preferencialmente em que o passo de compressão é um processo de compressão directa.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-12, em que a composição farmacêutica é uma composição sólida.
14. Utilização de pelo menos um aminoácido para a estabilização de candesartan cilexetil numa composição farmacêutica.
15. Composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil, pelo menos um aminoácido e um excipiente farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1-7 para utilização no tratamento de um doente que sofre de uma doença do sistema circulatório, preferencialmente em que a doença é hipertensão. Lisboa, 5 de Novembro de 2010 3