CN101590042B - 稳定的口服药物组合物 - Google Patents

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本发明涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物组合物，其特征在于不含有聚乙二醇等低熔点油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分预胶化淀粉。本发明组合物采用干法压片法制备。

Description

稳定的口服药物组合物
技术领域：本发明涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物组合物。
背景技术：坎地沙坦酯是日本武田公司研发的降压药物，化学名称：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：C33H34N6O6，分子量：610.66，用于治疗原发性高血压。
坎地沙坦酯为白色或类白色粉末，溶于甲醇，不溶于水。本品固态单独放置对温度、水汽和光都稳定，但按常规方法制成组合物片剂后，其活性组分含量呈日日降低趋势。中国专利CN1047518C，CN1044088C公开了坎地沙坦酯与熔点大约在20-90℃的油性化合物特别是聚乙二醇形成的稳定的组合物。其制备方法采用湿法制粒，然后按常规方法制成普通片剂。
现有技术中，如果不使用聚乙二醇，按常规的片剂制备方法制备坎地沙坦酯组合物，产品稳定性不好，其活性组分含量呈日日降低趋势，同时有关物质含量呈日日升高趋势。考虑到制粒过程中溶剂的加入以及压片过程中的积压可能引起坎地沙坦酯晶型的转化，影响了坎地沙坦酯片的稳定性。我们对活性组分采用空白制粒法制粒后压片，产品稳定性有所改善，但所得片剂稳定性仍不理想。
通过实验我们发现，通过部分预胶化淀粉以及微晶纤维素等药物辅料的合理使用，通过干法直接压片法制片可以得到稳定的坎地沙坦酯片剂。
预胶化淀粉又称可压性淀粉，是采用化学或机械方法使淀粉颗粒在有水存在时全部或部分破解，再经干燥、改姓，提高其可压性和流动性，分全预胶化淀粉和部分预胶化淀粉。部分预胶化淀粉含有约15％支链淀粉，5％支链淀粉，80％的未改良淀粉。市售的Starch1500属于部分预胶化淀粉。部分预胶化淀粉为一种新型辅料，具有良好的流动性、可压性和自身润滑性，较传统淀粉辅料具有很大的优越性，可用于粉末直接压片的干燥粘合剂，也可作为湿法制粒的粘合剂。
微晶纤维素作为片剂辅料，在压缩时，粒子间借氢键而结合，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，所以又称干燥黏合剂。
乳糖性质稳定，可与多数药物配伍。用喷雾干燥法制得的乳糖粒子接近球形，有良好的粘结性和流动性，可供粉末直接压片。
十二烷基硫酸钠是良好的固体制剂用辅料，能有效提高疏水性药物的溶出度，保持片剂有效期内溶出度和崩解度的稳定有明显效果。
本发明的目的：是向人们提供一种不含有聚乙二醇等低熔点油性化合物的稳定的坎地沙坦酯组合物，并提供该组合物的制备方法。
本发明的有益效果：通过选择合适的药用辅料，采用干法直接压片法得到了稳定的坎地沙坦酯片剂，为患者提供了安全性好的药物组合物。本技术方案与现有技术相比较，省略了制粒步骤，缩短了制备片剂的时间，同时由于不使用湿法制粒，省略了干燥步骤，节约了能源。
本发明的技术方案
本发明药物组合物，其特征在于不含有聚乙二醇等低熔点油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分预胶化淀粉。
本发明所述的药物组合物，还含有药剂学上所述的黏合剂。
本发明所述的药物组合物，优选的黏合剂选自微晶纤维素、羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。
本发明所述的药物组合物，还含有硬脂酸镁。
本发明所述的药物组合物，还含有0.1％-1％(重量)的十二烷基硫酸钠。
本发明所述的药物组合物，优选的技术方案是含有坎地沙坦酯2％-10％(重量)，部分预胶化淀粉20％-40％(重量)，微晶纤维素60％-70％(重量)，硬脂酸镁0.1％-1％(重量)。
本发明的药物组合物，优选的技术方案是含有坎地沙坦酯3％-8％(重量)，部分预胶化淀粉20％-35％(重量)，微晶纤维素64％-68％(重量)，硬脂酸镁0.1％-1％(重量)。其中，微晶纤维素可以用羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠或羟丙基纤维素代替。
本发明所述组合物，优选的技术方案是含有部分预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖。
本发明所述组合物，优选的技术方案是含有坎地沙坦酯2％-10％(重量)，部分预胶化淀粉10％-30％(重量)，微晶纤维素40％-65％(重量)，乳糖20％-40％。其中，微晶纤维素可以用羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠或羟丙基纤维素代替。
本发明药物组合物的制备方法，其特征在于采用干粉直接压片，解决了在不使用聚乙二醇的情况下，采用湿法制粒、和空白颗粒法制粒造成的片剂稳定性不好的现象。
在本发明组合物中，硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠可以同时使用，也可分别使用。
本发明组合物可以按以下步骤制备：
(1)取处方量的坎地沙坦酯，过100目筛。
(2)取处方量的部分预胶化淀粉、微晶纤维素等辅料分别过80目筛。
(3)将步骤(1)过筛后的坎地沙坦酯与(2)过筛后的辅料混合均匀，得粉体。
(4)将步骤(3)所得粉体直接压片即得本发明片剂。
对照例1(CN1047518C公开的处方)
处方
坎地沙坦酯 1mg，
乳糖 93.0mg，
玉米淀粉 20.0mg，
聚乙二醇6000 6.0mg，
羟丙基纤维素 4.0mg，
水 适量
亚-总量 124.0mg
羧甲基纤维素钙 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
将以上处方中的坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇混合均匀，往混合物上喷洒作为黏合剂的羟丙基纤维素水溶液，然后经制粒和干燥，制得颗粒。向颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，用压片机制成130mg的片子。
对照例2(不加聚乙二醇，湿法制粒)
处方
坎地沙坦酯 1mg，
乳糖 99.0mg，
玉米淀粉 20.0mg，
羟丙基纤维素 4.0mg，
水 适量
亚-总量 124.0mg
羧甲基纤维素钙 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
将以上处方中的坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉混合均匀，往混合物上喷洒作为黏合剂的羟丙基纤维素水溶液，然后经制粒和干燥，制得颗粒。向颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，用压片机制成130mg的片子。
对照例3(不加聚乙二醇，空白颗粒法)
处方
坎地沙坦酯 1mg，
乳糖 99.0mg，
玉米淀粉 20.0mg，
羟丙基纤维素 4.0mg，
水 适量
亚-总量 124.0mg
羧甲基纤维素钙 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
将以上处方中的乳糖、玉米淀粉混合均匀，往混合物上喷洒作为黏合剂的羟丙基纤维素水溶液，然后经制粒和干燥，制得空白颗粒。向颗粒中加入处方量的坎地沙坦酯、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，用压片机制成130mg的片子。
实施例1
称取坎地沙坦酯2.5g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)37.5g、微晶纤维素85g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例2
称取坎地沙坦酯12g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)25g、微晶纤维素87.5g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例3
称取坎地沙坦酯8g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)48g、微晶纤维素84g、十二烷基硫酸钠1g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例4
称取坎地沙坦酯4g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)43g、微晶纤维素82g、硬脂酸镁1.2g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例5
称取坎地沙坦酯6g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)35g、微晶纤维素82g、十二烷基硫酸钠0.125g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例6
称取坎地沙坦酯6g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)35g、微晶纤维素82g、十二烷基硫酸钠1.25g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例7
称取坎地沙坦酯6g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)12.5g、微晶纤维素81g，乳糖25g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例8
称取坎地沙坦酯6g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)19g、微晶纤维素50g，乳糖50g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
实施例9
称取坎地沙坦酯6g，过100目筛；称取预胶化淀粉(starch1500)37.5g、微晶纤维素44g，乳糖37.5g，过80目筛；将过筛后的坎地沙坦酯与辅料混合均匀，直接压片，制成1000片。
本发明产品稳定性考察试验结果
Figure G2009100169288D00061
从表中数据可以得出，本发明产品放置3个月后，产品含量变化很小，有关物质含量在合理误差范围内波动，产品稳定性与对照例1相当，比对照例2、对照例3有极大的改善。对于药物制剂来说，产品活性组分含量的下降，影响药物疗效，有关物质的升高影响药物的安全性。

Claims (1)

1.一种坎地沙坦酯组合物，其特征在于由坎地沙坦酯2％-10％(重量)，部分预胶化淀粉10％-30％(重量)，微晶纤维素40％-65％(重量)，乳糖20％-40％(重量)组成，采用干法直接压片。
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