ES2351542T3 - Composición farmacéutica que comprende candesartan cilexetilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención abarca composiciones farmacéuticas
que comprenden candesartán cilexetilo y procedimientos para
preparar las mismas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El candesartán (“CNS”) es un potente antagonista del
receptor de la angiotensina II subtipo AT1 selectivo, de
acción prolongada. El candesartán es un agente terapéutico
útil para tratar enfermedades del sistema circulatorio tales
como enfermedades hipertensivas, cardiopatías (por ejemplo
hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, etc.),
accidentes cerebrovasculares, apoplejía cerebral y nefritis,
entre otras. El candesartán cumple los requisitos de alta
potencia pero se absorbe mal cuando se administra por vía
oral. Por tanto, se desarrolló el profármaco candesartán
cilexetilo. Durante la absorción a partir del tracto
gastrointestinal, el candesartán cilexetilo se hidroliza
rápida y completamente dando lugar a candesartán. El nombre
químico para el candesartán es: ácido 2-etoxi-1-[[2’-(1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7carboxílico. El nombre químico para el candesartán cilexetilo
es (+)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil-2-etoxi-1-[[2’(1H-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7carboxilato.
El candesartán cilexetilo es un polvo de blanco a
blanquecino y es prácticamente insoluble en agua y en metanol.
Aunque el candesartán cilexetilo contiene un centro asimétrico
en la parte de éster de la molécula, se comercializa como la
mezcla racémica.
Candesartán cilexetilo
La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina
I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de
angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el
principal agente hipertensor del sistema renina-angiotensina,
con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la
síntesis y la liberación de aldosterona, estimulación cardiaca
y reabsorción renal de sodio. La angiotensina II ayuda a
mantener la tensión arterial constante a pesar de las
fluctuaciones en el estado de hidratación, la ingestión de
sodio y otras variables fisiológicas de una persona. La
angiotensina II también realiza las tareas de regulación de la
inhibición de la excreción de sodio por los riñones, la
inhibición de la recaptación de norefedrina y la estimulación
de la biosíntesis de aldosterona. El candesartán bloquea los
efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la
angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la
angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, tales como
el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Al inhibir
la unión de la angiotensina II a los receptores AT1, el
candesartán afecta a la vasoconstricción mediada por los
receptores AT1. Se ha encontrado que el bloqueo de la
vasoconstricción por la angiotensina II es beneficioso para
los pacientes con hipertensión.
La Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha
aprobado el candesartán para el tratamiento de la hipertensión
solo o en combinación con otros agentes antihipertensores. El
candesartán cilexetilo se comercializa en los Estados Unidos
con el nombre comercial Atacand®. Los comprimidos de Atacand®
contienen candesartán cilexetilo y los siguientes excipientes:
hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, lactosa, almidón de
maíz, carboximetilcelulosa cálcica y estearato de magnesio.
La mayoría de las formulaciones de comprimidos también
incluyen excipientes comunes tales como aglutinantes,
deslizantes (fluidificantes) y lubricantes para garantizar la
preparación eficaz de comprimidos. Normalmente, se han usado
aminoácidos tales como L-leucina como lubricante en
comprimidos que contienen formulaciones efervescentes de
alendronato. Por ejemplo, el documento WO 97/044017 se refiere
a formulaciones farmacéuticas efervescentes de alendronato que
contienen una fuente de ácido, una fuente de carbonato, un
aglutinante, un lubricante y, opcionalmente, agentes
aromatizantes, colorantes y edulcorantes, en las que uno de
los lubricantes es L-leucina. De manera similar, la patente
estadounidense n.º 4.755.461 describe un reactivo de
coagulación de plasma sanguíneo microconcentrado preparado
como comprimido mejorado que comprende una combinación de un
primer comprimido que contiene tromboplastina, un tampón, un
aglutinante y un lubricante; y un segundo comprimido que
contiene una sal de calcio, en el que uno de los lubricantes
es L-leucina.
La publicación europea n.º EP0459136A describe un
procedimiento para la preparación de candesartán cilexetilo, y
la preparación de cápsulas/comprimidos que comprenden
candesartán cilexetilo.
La publicación europea n.º EP0546358A se refiere a un
método para preparar una composición farmacéutica para su uso
oral que comprende mezclar una cantidad eficaz de candesartán
cilexetilo con una sustancia oleosa que tiene un punto de
fusión más bajo.
Se observa que el candesartán cilexetilo es estable
frente a los cambios de temperatura, humedad y/o luz cuando se
almacena solo en estado sólido. Sin embargo, se ha observado
que la estabilidad del candesartán cilexetilo se ve afectada
cuando el candesartán cilexetilo se incorpora en una
composición farmacéutica, especialmente un comprimido, con
otros excipientes. Sin estar limitado por la teoría, se cree
que la disminución de la estabilidad se ocasiona por la
deformación de los cristales producidos, por ejemplo, por la
presión, la abrasión y/o el calor aplicados durante los
procedimientos empleados para preparar las composiciones, por
ejemplo granulación o moldeo a temperatura elevada. A menudo
se emplean etapas de compresión en los procedimientos para
preparar composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, en
el procedimiento de prensado de comprimidos, a menudo
implicará aplicar presión, abrasión y/o calor a los
componentes de la composición.
En vista de lo anterior, existe una necesidad de
producir una composición farmacéutica estable que comprende
candesartán cilexetilo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En una realización, la presente invención abarca una
composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo,
al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización, la presente invención abarca un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica
que comprende combinar candesartán cilexetilo, al menos un
aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención abarca un
procedimiento para estabilizar candesartán cilexetilo en una
composición farmacéutica añadiendo al menos un aminoácido a la
composición farmacéutica que tiene candesartán cilexetilo.
En otra realización, la presente invención abarca un
método de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad
que comprende administrar a un paciente con necesidad de la
misma una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un
aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la enfermedad es una enfermedad del sistema
circulatorio tal como hipertensión.
En otra realización, la presente invención abarca el uso
de candesartán cilexetilo en la fabricación de un medicamento
para tratar y/o prevenir que un paciente padezca una
enfermedad del sistema circulatorio que comprende, al menos un
aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el medicamento trata una enfermedad del
sistema circulatorio tal como hipertensión.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención abarca composiciones farmacéuticas
que comprenden candesartán cilexetilo, y procedimientos para
preparar las mismas.
Se observa que un aminoácido actúa como estabilizante
cuando se incorpora como excipiente en una composición
farmacéutica de candesartán cilexetilo. Normalmente, se han
usado aminoácidos tales como L-leucina como lubricante en
comprimidos de formulaciones efervescentes de alendronato. En
estas formulaciones, se añaden pequeñas cantidades de
lubricantes para ayudar a que los comprimidos, una vez
prensados, se expulsen más fácilmente del troquel. Sin
embargo, en la actualidad se ha descubierto que los
aminoácidos estabilizan las formulaciones de composiciones
farmacéuticas que comprenden candesartán cilexetilo.
Sin estar limitado por la teoría, se cree que el
aminoácido absorbe la presión, la abrasión y/o el calor
durante la elaboración, por ejemplo durante una etapa de
compresión en la preparación de comprimidos de una composición
farmacéutica que tiene candesartán cilexetilo. Por tanto,
cuando un aminoácido está presente en la composición
farmacéutica, éste actúa como estabilizante y evita que el
candesartán cilexetilo se descomponga incluso después de que
éste experimenta una etapa de compresión. Por consiguiente, la
composición farmacéutica final obtenida tras la elaboración
contendrá un candesartán cilexetilo menos impuro.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión
5 “candesartán cilexetilo menos impuro” se refiere a candesartán cilexetilo que tiene de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,5% de impureza de desetil-candesartán (“desetil-CNS”) presente en el peso total de la composición, tras almacenamiento durante 4 días a una temperatura de 65ºC y
10 una humedad relativa del 100 por cien; y/o que tiene de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,5% de impureza de 2-N-etil-candesartán (“2-N-etil-CNS”) presente en el peso total de la composición, tras almacenamiento durante 4 días a una temperatura de 65ºC y una humedad relativa del 100 por
15 cien; y/o que tiene de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,2% de impurezas diferentes de desetil-CNS y 2-N-etil-CNS presentes en el peso total de la composición, tras almacenamiento durante 4 días a una temperatura de 65ºC y una humedad relativa del 100 por cien.
20 Las estructuras de las dos impurezas desetil-CNS y 2-Netil-CNS son tal como sigue:
Desetil-CNS
2-N-etil-CNS
La presente invención abarca una composición
farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un
aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El candesartán cilexetilo puede prepararse usando
cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, según la
publicación estadounidense n.º 2005/0250827, se prepara
candesartán cilexetilo sustancialmente puro proporcionando
tritil-candesartán cilexetilo, desprotegiendo el tritilcandesartán cilexetilo en un mezcla de agua y metanol para
obtener un residuo de candesartán cilexetilo; cristalizando el
residuo de candesartán cilexetilo usando metanol y tolueno; y
recristalizando candesartán cilexetilo en metanol para dar un
candesartán cilexetilo sustancialmente puro.
Normalmente, el aminoácido es un aminoácido
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el aminoácido es
un aminoácido que se encuentra de manera natural seleccionado
del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina,
histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina,
fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina
y valina. Más preferiblemente, el aminoácido es alanina,
valina, leucina o isoleucina. Más preferiblemente aún, el
aminoácido es leucina.
La mayoría de los aminoácidos pueden existir en
cualquiera de los dos isómeros ópticos, dextrógiro (D) o
levógiro (L). Los L-aminoácidos representan la inmensa mayoría
de aminoácidos que se encuentran en las proteínas. Por
consiguiente, (L)-leucina es el aminoácido más preferido usado
en la presente invención.
La cantidad de aminoácido contenido en una composición
farmacéutica no está limitada específicamente, sin embargo, la
cantidad debe ser suficiente para mejorar la estabilidad de
candesartán cilexetilo contenido en la misma. Normalmente, la
cantidad de aminoácido presente en una composición
farmacéutica es de aproximadamente el 6% a aproximadamente el
40% en peso de la composición farmacéutica. Preferiblemente,
está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a
aproximadamente el 20% en peso de la composición farmacéutica
y más preferiblemente, está presente en una cantidad de
aproximadamente el 10% en peso de la composición farmacéutica.
En una realización a modo de ejemplo de la presente invención,
una composición farmacéutica en la forma de un comprimido
puede contener de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 32 mg
de aminoácido. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la
forma de un comprimido puede contener 2, 4, 8, 16, 32 mg de
candesartán cilexetilo. Cuando los comprimidos contienen 16 y
32 mg de candesartán cilexetilo, se usa una cantidad igual de
aminoácido para estabilizar el candesartán cilexetilo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
además pueden contener además uno o más excipientes
adicionales que incluyen, pero sin limitarse a, cargas,
diluyentes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, vehículos,
agentes de carga, aglutinantes, agentes humectantes, agentes
aromatizantes y similares.
Las cargas y los diluyentes adecuados incluyen, pero sin
limitarse a, materiales derivados de celulosa, como celulosa
en polvo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicele),
- celulosa
- microfina, metilcelulosa, etilcelulosa,
- hidroxietilcelulosa,
- hidroxipropilcelulosa (por ejemplo
- Klucel®),
- hidroxipropilmetilcelulosa, sales de
carboximetilcelulosa (tal como carboximetilcelulosa cálcica) y
otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón tal como
almidón de maíz; almidón pregelatinizado; lactosa,
preferiblemente lactosa monohidratada (por ejemplo
Pharmatose®); talco; ceras; azúcares; alcoholes de azúcar como
manitol y sorbitol; polímeros y copolímeros de acrilato;
dextratos; dextrina; dextrosa; maltodextrina; pectina;
gelatina; diluyentes inorgánicos como carbonato de calcio,
fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio
tribásico, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de
magnesio, cloruro de sodio y otros diluyentes conocidos en la
industria farmacéutica.
Las cargas más preferidas incluyen lactosa
monohidratada, almidón pregelatinizado, manitol o sorbitol.
Cuando se usan azúcares como cargas, la cantidad de azúcar
presente en una composición farmacéutica es de aproximadamente
el 30%-80% y preferiblemente de aproximadamente el 40%-60% en
peso de la composición farmacéutica. Cuando se usa un almidón
como carga, la cantidad de almidón presente en una composición
farmacéutica es de aproximadamente el 5%-50% y preferiblemente
de aproximadamente el 8%-15% en peso de la composición
farmacéutica.
Los disgregantes adecuados incluyen croscarmelosa sódica
(por ejemplo Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (por
ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), celulosa microcristalina,
polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón
pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (por ejemplo
Explotab®, Primoljel®) y almidón.
Pueden añadirse deslizantes para mejorar la fluidez de
una composición sólida antes de su compactación y para mejorar
la exactitud de la dosificación especialmente durante la
compactación y el llenado de cápsulas. Los excipientes que
pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio
coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.
Puede añadirse un lubricante a las composiciones
farmacéuticas de la presente invención para reducir la
adhesión y/o facilitar la liberación del producto de, por
ejemplo, el troquel. Los lubricantes adecuados incluyen, pero
sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de calcio,
monoestearato de glicerilo, palmitoesterato de glicerilo,
aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado,
aceite mineral, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio,
fumarato sódico de estearilo, ácido esteárico, talco y
estearato de zinc. El estearato de magnesio es el más
preferido.
Los vehículos incluyen, pero sin limitarse a, lactosa,
azúcar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón,
carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido
silícico.
Los aglutinantes incluyen, pero sin limitarse a,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de
potasio y polivinilpirrolidona. Otros aglutinantes adecuados
incluyen, pero sin limitarse a, goma arábiga, almidón
pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros
aglutinantes usados en procedimientos de preparación de
comprimidos de granulación en húmedo y en seco y de compresión
directa.
Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor
hacen que la forma farmacéutica resulte más agradable al
paciente. Agentes aromatizantes y potenciadores del sabor
comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en
la composición de la presente invención incluyen, pero sin
limitarse a maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido
cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
Otros excipientes que pueden incorporarse en la
formulación incluyen conservantes, tensioactivos,
antioxidantes, colorantes (por ejemplo rojo óxido de hierro) o
cualquier otro excipiente comúnmente usado en la industria
farmacéutica. Preferiblemente, la composición farmacéutica
puede incluir excipientes adicionales tales como,
croscarmelosa sódica, rojo óxido de hierro, lactosa secada por
pulverización, almidón, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato
de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
La composición farmacéutica puede adoptar cualquier
forma pero preferiblemente es una composición sólida. Más
preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención
es una composición sólida comprimida. Las formas farmacéuticas
sólidas adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, comprimidos,
cápsulas, polvos o sobres.
Preferiblemente, la forma farmacéutica es un comprimido.
Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente
invención puede ser un granulado fabricado por compresión en
la forma de un comprimido o un comprimido formado por
compresión directa o granulación en seco de los componentes
del comprimido. El más preferido es un comprimido formado por
compresión directa.
En la actualidad muchos comprimidos se recubren tras
prensarse. Puede aplicarse un recubrimiento para ocultar el
sabor de los componentes del comprimido, para hacer que el
comprimido sea más liso y más fácil de tragar, y para hacer
que sea más resistente al medio ambiente, lo que prolonga su
vida útil de almacenamiento. Los comprimidos pueden recubrirse
con una variedad de materiales de recubrimiento comúnmente
conocidos, por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con
azúcar, película de gelatina o recubrimiento entérico. También
existen comprimidos con doble capa y comprimidos con múltiples
capas.
Cuando se recubren los comprimidos y polvos con un
recubrimiento entérico. Las formas de polvos con recubrimiento
entérico pueden tener recubrimientos que incluyen, pero sin
limitarse a, ácido ftálico, acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de alcohol polivinílico,
carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido
maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de
metilo, y similares, y si se desea, pueden emplearse con
agentes plastificantes y/o de extensión.
Cuando la composición farmacéutica está en la forma
farmacéutica de una cápsula, la cápsula puede contener la
composición farmacéutica de la invención en una forma de
granulados comprimidos o no comprimidos o mezclas de polvos,
etc. Las cápsulas pueden recubrirse con o bien una vaina dura
o bien una vaina blanda. Las vainas pueden prepararse de, pero
sin limitarse a, gelatina y opcionalmente contienen un
plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente
opacificante o colorante.
Los métodos de administración de una composición
farmacéutica para tratar enfermedades del sistema circulatorio
de la presente invención no están limitados específicamente, y
puede administrarse en diversas preparaciones dependiendo de
la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Las vías
adecuadas para administrar una composición farmacéutica pueden
incluir, pero sin limitarse a, administración oral, bucal y
rectal. Aunque la administración más adecuada en cualquier
caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad del estado que
va a tratarse, la vía de administración más preferida de la
presente invención es oral.
Las dosificaciones pueden presentarse de manera
conveniente en una forma farmacéutica unitaria y pueden
prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos
en las técnicas farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas
de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier
medio convencional tal como, pero sin limitarse a, granulación
en húmedo o en seco y compresión directa. Preferiblemente, las
composiciones farmacéuticas se preparan mediante compresión
directa.
La cantidad de candesartán cilexetilo contenido en una
composición farmacéutica para tratar enfermedades del sistema
circulatorio según la presente invención no está limitada
específicamente, sin embargo, la dosis debe ser suficiente
para tratar, mejorar o reducir los síntomas asociados con la
enfermedad del sistema circulatorio. La dosificación de una
composición farmacéutica para tratar enfermedades del sistema
circulatorio según la presente invención dependerá del método
usado, la edad, el sexo y el estado del paciente.
Preferiblemente, una forma de administración unitaria puede
contener aproximadamente de 2 mg a 32 mg de candesartán
cilexetilo.
En una realización, la presente invención abarca un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica
que comprende combinar candesartán cilexetilo, al menos un
aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Pueden combinarse excipientes adicionales tales como los
descritos anteriormente con el candesartán cilexetilo y el
aminoácido. Los excipientes pueden añadirse al mismo tiempo
que se combinan el candesartán cilexetilo y el aminoácido.
Opcionalmente, pueden introducirse excipientes adicionales
tras combinar el candesartán cilexetilo y el aminoácido.
El procedimiento de la invención comprende además al
menos una etapa de compresión. Preferiblemente, la etapa de
compresión es un procedimiento de compresión directa. En un
procedimiento de compresión directa, el procedimiento de la
invención comprende combinar candesartán cilexetilo y un
aminoácido, y opcionalmente uno o más excipientes, y comprimir
la combinación resultante en una composición farmacéutica
sólida, preferiblemente un comprimido.
Opcionalmente, la etapa de compresión incluye una mezcla
preparada mediante granulación en seco o compresión directa.
Normalmente, el aminoácido es un aminoácido
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, un aminoácido
que se produce de manera natural seleccionado del grupo que
consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico,
cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina,
isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina,
serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Más
preferiblemente, el aminoácido es (L)-leucina.
Habiendo descrito la invención haciendo referencia a
determinadas realizaciones preferidas, otras realizaciones
resultarán evidentes para un experto en la técnica a partir de
la consideración de la memoria descriptiva. La invención se
define además haciendo referencia a los siguientes ejemplos
que describen en detalle las composiciones farmacéuticas y los
procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas
de la invención. Resultará evidente para los expertos en la
técnica que pueden ponerse en práctica muchas modificaciones,
tanto para los materiales como para los métodos, sin apartarse
del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se preparó una composición farmacéutica según la
presente invención en la forma de un comprimido.
Se tamizaron croscarmelosa sódica (Primellose®) (6,4 mg,
2% p/p) y rojo óxido de hierro (0,3 mg, 0,09% p/p) a través de
un tamiz de n.º de malla 80. Se cargó la mezcla resultante en
un embudo en Y junto con candesartán cilexetilo (32,0 mg, 10%
p/p), lactosa monohidratada (Pharmatose®) (180,0 mg, 56% p/p),
almidón (almidón 1500) (34,0 mg, 11% p/p),
hidroxipropilcelulosa (Klucel® L) (9,6 mg, 3% p/p), (L)leucina (32,0 mg, 10% p/p), laurilsulfato de sodio (1,6 mg,
0,5% p/p) y celulosa microcristalina (Avicel® PH 102) (22,4
mg, 7% p/p) y se mezclaron durante 5 minutos. Se tamizó la
combinación resultante a través de un tamiz de 0,032 pulgadas
y se cargó en un embudo en Y. Se tamizó el estearato de
magnesio (1,7 mg, 0,5% p/p) a través de un tamiz de n.º de
malla 50 y también se cargó en un embudo en Y. Se llevó a cabo
el mezclado durante 5 minutos. Se sometió a compresión la
combinación final dando lugar a comprimidos.
Ejemplo 2
Se preparó una composición farmacéutica según la
presente invención en la forma de un comprimido.
Se tamizaron croscarmelosa sódica (Primellose®) (6,4 mg,
2% p/p) y rojo óxido de hierro (0,3 mg, 0,09% p/p) a través de
un tamiz de n.º de malla 80. Se cargó la mezcla resultante en
un embudo en Y junto con candesartán cilexetilo (32,0 mg, 10%
p/p), lactosa monohidratada (Pharmatose®) (184,8 mg, 57,75%
p/p), almidón (almidón 1500) (34,0 mg, 11% p/p),
hidroxipropilcelulosa (Klucel® L) (6,4 mg, 2% p/p), (L)leucina (32,0 mg, 10% p/p) y celulosa microcristalina (Avicel®
PH 102) (22,4 mg, 7% p/p) y se mezclaron durante 5 minutos. Se
tamizó la combinación resultante a través de un tamiz de 0,032
pulgadas y se cargó en un embudo en Y. Se tamizó el estearato
de magnesio (1,7 mg, 0,5% p/p) a través de un tamiz de n.º de
malla 50 y también se cargó en el embudo en Y. Se llevó a cabo
el mezclado durante 5 minutos. Se sometió a compresión la
combinación final dando lugar a comprimidos.
HPLC
Normalmente, se identifican los productos secundarios,
subproductos y reactivos adjuntos (definidos colectivamente
como “impurezas”) espectroscópicamente y/o con otro método
físico, y entonces se asocian con una posición del pico, tal
como en un cromatograma, o una mancha sobre una placa de CCF.
(Strobel, H.A. y Heineman, W.R., CHEMICAL INSTRUMENTATION: A
SISTEMATIC APPROACH, pág. 953, 3ª ed. (Wiley & Sons: Nueva
York 1989)). Después de eso, puede identificarse la impureza,
por ejemplo, mediante su posición relativa en el cromatograma,
midiéndose la posición en un cromatograma convencionalmente en
minutos entre la inyección de la muestra en la columna y la
elución del componente particular a través del detector. La
posición relativa en el cromatograma se conoce como el “tiempo
de retención”.
El tiempo de retención puede variar alrededor de un
valor medio basándose en el estado de la instrumentación, así
como muchos otros factores. Para mitigar los efectos que tales
variaciones tienen en la identificación exacta de una
impureza, los profesionales usan el “tiempo de retención
relativo” (“TRR”) para identificar las impurezas. (Strobel
pág. 922). El TRR de una impureza es su tiempo de retención
divido entre el tiempo de retención de un marcador de
referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto
diferente del API que se añade a, o está presente en, la
mezcla en una cantidad lo suficientemente grande como para que
pueda detectarse y lo suficientemente baja como para no
saturar la columna, y usar ese compuesto como el marcador de
referencia para la determinación del TRR.
Se midió la estabilidad del comprimido preparado en cada
uno de los ejemplos 1 y 2 mediante cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC). Se realizó HPLC en una columna
analítica YMC-pack C8 (4,6 x 100 mm), rellena con partículas
de S-3 m o equivalentes (YMC Co., Ltd.). La fase móvil era una mezcla de disoluciones A y B. La disolución A era una disolución de ácido fosfórico (a pH 2,1 ajustado con agua) y acetonitrilo (65:35). La disolución B era una disolución de ácido fosfórico (a pH 2,1 ajustado con agua) y acetonitrilo (20:80). La velocidad de flujo era de 1,5 ml/min. y se fijó el detector de UV a 254 nm. La temperatura de la columna era de 40ºC. El diluyente era una mezcla de agua y acetonitrilo (50:50).
Se prepararon disoluciones patrón tal como sigue: Se
preparó la disolución patrón A pesando exactamente 16 mg de
candesartán cilexetilo A.S. en un matraz volumétrico de 50 ml
y disolviéndolos en 25 ml de acetonitrilo. Entonces, a esto se
le añadieron 15 ml de agua, se mezcló, se ajustó hasta
temperatura ambiente y se diluyó hasta 0,32 mg/ml con agua. Se
preparó la disolución patrón B (0,1%) pipeteando exactamente
2,5 ml de la disolución patrón A en un matraz volumétrico de
100 ml y se enrasó con diluyente. Se diluyeron 2,0 ml de la disolución obtenida hasta 50 ml con diluyente (concentración a 0,3 g/ml). Se preparó la disolución de RL (0,05%) pipeteando exactamente 2,5 ml de la disolución patrón B en un matraz
5 volumétrico de 5 ml y se enrasó con diluyente (concentración a 0,15 g/ml). Se prepararon las disoluciones de muestra tal como sigue: se pesaron exactamente NLT (no menos de) 20 comprimidos y se calculó el peso promedio del comprimido. Entonces, se 10 pesaron exactamente (n) comprimidos en el matraz volumétrico de (V) ml según la siguiente tabla:
- Concentración, mg
- Cantidad de comprimidos (n) Volumen de matraz volumétrico (V)
- 2
- 8 50
- 4
- 8 100
- 8
- 8
- 200
- 16
- 5 250
- 32
- 5 500
Entonces se añadió agua a aproximadamente 0,2 V del volumen del matraz y se agitó durante 30 minutos hasta 15 completarse la disgregación de los comprimidos. Entonces se añadió acetonitrilo a aproximadamente 0,5 V del volumen del matraz y se agitó durante 1 hora. Se enrasó con agua y se mezcló bien. Se filtró a través de un filtro de membrana de
0,45 m y se desecharon los primeros 4-5 ml.
20 La prueba de idoneidad del sistema debe cumplir los siguientes criterios: el tiempo de retención típico del pico de candesartán cilexetilo fue de aproximadamente 18-24 minutos. El factor de resolución del pico de candesartán cilexetilo debe estar en el intervalo de 0,7-1,5. La
25 resolución entre el candesartán cilexetilo y los picos de los productos de termodegradación (TRR de 0,9 y TRR de 1,1) que eluyen tanto antes como después no debe ser menor de 2,0. En
el cromatograma obtenido se identificaron los picos de ácido
de CNS, éster etílico de CNS, desetil-CNS, 2N-etil-CNS y
productos de degradación, de TRR 0,9 y TRR 1,1. Se realizó la
prueba de idoneidad del sistema inyectando en el sistema una
disolución de idoneidad. Se preparó la disolución de idoneidad
del sistema tal como sigue: se calentó una alícuota de la
disolución patrón A en un recipiente de microrreacción cerrado
herméticamente con cabeza roscada a 110ºC durante 1 hora y se
dejó enfriar. A 10 ml de esta disolución, se añadieron 0,1 ml
de cada una de las disoluciones de marcador y se mezcló bien.
Las disoluciones de marcador se prepararon tal como sigue: se
preparó la disolución de marcador de ácido de CNS pesando
aproximadamente 3 mg del ácido de CNS A.S. en un matraz
volumétrico de 20 ml. A esto, se añadieron 10 ml de
acetonitrilo y 5 ml de agua, entonces se disolvió y se enrasó
con agua (concentración a 0,15 mg/ml). Se preparó la
disolución de marcador de éster etílico de candesartán pesando
aproximadamente 3 mg del éster etílico de CNS A.S. en un
matraz volumétrico de 20 ml. A esto, se añadieron 10 ml de
acetonitrilo y 4 ml de agua, entonces se disolvió y se enrasó
con acetonitrilo (concentración a 0,15 mg/ml).
El procedimiento para medir la estabilidad del
comprimido preparado en cada uno de los ejemplos 1 y 2 se
realizó tal como sigue: se comprobó el cumplimiento de la
idoneidad del sistema. Se inyectó la disolución de diluyente
para observar cualquier pico del sistema. Se inyectó una vez
la disolución patrón de RL. Se fijaron los parámetros de
integración para detectar cualquier área de pico que fuera NLT
la mitad de un área de pico de candesartán en este
cromatograma. Se inyectó una de las disoluciones patrón B seis
veces. La desviación estándar relativa de las áreas de pico de
candesartán de inyecciones repetidas no debe ser de más del
10,0%. Se inyectó la segunda disolución patrón B NMT (no más
de) dos veces. La diferencia relativa entre los promedios de
las áreas de pico normalizadas obtenidas para las dos
disoluciones patrón B debe ser de NMT el 15%. Se inyectó una
de las disoluciones patrón A cinco veces. La desviación
estándar relativa de las áreas de pico de candesartán en las
inyecciones repetidas no debe ser de más del 2,0%. Se inyectó
la segunda disolución patrón de valoración NMT dos veces. La
diferencia relativa entre los promedios de las áreas de pico
normalizadas obtenidas para las dos disoluciones patrón de
valoración debe ser de NMT el 15%. Tras cada 6 inyecciones de
disolución de muestra, se inyectó una de las disoluciones
patrón como control.
Se calcularon la valoración y la impureza/producto de
degradación tal como sigue:
Para la valoración: % de candesartán cilexetilo de la
cantidad marcada = {[área del pico de la muestra x volumen de
la muestra (ml) x peso promedio del comprimido (mg)]/[peso de
la muestra (mg) x potencia (mg) (en términos de candesartán
cilexetilo)]} x {[peso del patrón (mg) (teniendo en cuenta el
% de valoración y el % de agua del patrón)]/[volumen del
patrón A (ml) x área de pico promedio del patrón A]} x 100
Para las impurezas y los productos de degradación: % de
impureza/producto de degradación referido a candesartán
cilexetilo = {[área del pico de la impureza x volumen de la
muestra (ml) x peso promedio del comprimido (mg)]/[peso de la
muestra (mg) x potencia (mg) (en términos de candesartán
cilexetilo)]} x {[peso del patrón (mg) (teniendo en cuenta el
% de valoración y el % de agua del patrón)]/[volumen del
patrón (ml) (teniendo en cuenta la dilución) x área de pico
promedio de patrón B x RRF (factor de respuesta relativa)]} x
Asumiendo que RRF es igual a 1,0 para todas las
impurezas/productos de degradación identificados y no
identificados.
Límite de notificación (RL): Área que corresponde a RL
(0,05%) = [área media del patrón B (0,01%) /2] x RRF
El procedimiento para notificar la estabilidad de los
comprimidos preparados a partir de los ejemplos 1 y 2 es tal
como sigue: se calculó y notificó el porcentaje preciso para
cualquier pico de impureza/producto de degradación con áreas
5 equivalentes a, o mayores que, el área que corresponde a la concentración de RL (0,05%). Se identificaron los picos conocidos por su nombre. Para los picos desconocidos, se notificaron sus tiempos de retención relativos. Si no se observaron picos adicionales, o para cualquier pico observado
10 con un área de pico menor que el RL, entonces se notificó “menos del 0,05%”. Se notificó el porcentaje total de las impurezas y de los productos de degradación.
Resultados
15 En las tablas 1 y 2 se presentan los resultados para la estabilidad de los comprimidos preparados a partir de los ejemplos 1 y 2. Para la comparación, también se midió la estabilidad del comprimido de Atacand® comercialmente disponible mediante HPLC y los resultados se presentan en la
20 tabla 3. El comprimido de Atacand® se identifica en el documento N.D.A estadounidense número 20-838 (concentración 32 mg).
Tabla 1: Comprimido preparado en el ejemplo 1.
- Tiempo (días)
- % de valoración de productos de degradación
- desetil-CNS
- *TRR 0,9 *TRR 1,1 *TRR 1,2 2-Netil-CNS
- 0
- - - - - -
- 4
- 0,3 - 0,1 0,08 0,2
- *TRR = tiempo de retención relativo (con relación al tiempo de retención de candesartán cilexetilo)
Tabla 2: Comprimido preparado en el ejemplo 2.
- Tiempo (días)
- % de valoración de productos de degradación
- desetil-CNS
- *TRR 0,9 *TRR 1,1 *TRR 1,2 2-N
- etil-CNS
- 0
- 0,07 - - - 0,07
- 4
- 0,3 0,07 0,2 0,09 0,2
- *TRR = tiempo de retención relativo (con relación al retención de candesartán cilexetilo)
- tiempo de
Tabla 3: Comprimido de Atacand® comercialmente disponible
(32 mg).
- Tiempo (días)
- % de valoración de productos de degradación
- desetil-CNS
- *TRR 0,9 *TRR 1,1 *TRR 1,2 2-Netil-CNS
- 0
- 0,2 - - 0,08 0,2
- 4
- 0,7 0,09 0,2 0,2 0,5
- *TRR = tiempo de retención relativo (con relación al tiempo de retención de candesartán cilexetilo)
5 Los resultados en las tablas 1-3 demuestran que el comprimido producido según la presente invención presenta estabilidad mejorada en comparación con el comprimido de Atacand® comercialmente disponible. Los niveles de impurezas de desetil-CNS y 2-N-etil-CNS hallados en el comprimido
10 preparado con la composición de la invención son considerablemente menores que los hallados en el comprimido de Atacand® comercialmente disponible tras 4 días en almacenamiento.
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es
únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del
5 documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
10
Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 2.
- La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,5% de desetil-candesartán presente en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de aproximadamente 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.
-
- 3.
- La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,5% de 2-N-etil-candesartán presente en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.
-
- 4.
- La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el candesartán cilexetilo tiene del 0,01% al 0,2% de otras impurezas diferentes de desetil-candesartán y 2-N-etil-candesartán presentes en el peso total de la composición, tras almacenar la composición durante cuatro días a una temperatura de 65ºC con una humedad relativa del 100 por cien.
-
- 5.
- La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el aminoácido es un aminoácido que se encuentra de manera natural seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina, preferiblemente en la que el aminoácido es alanina, valina, leucina o isoleucina, y más preferiblemente (L)-leucina.
-
- 6.
- La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el aminoácido está presente del 6% al 40%, preferiblemente del 10% al 20%, en peso de la composición farmacéutica.
-
- 7.
- La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, rojo óxido de hierro, lactosa secada por pulverización, almidón, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
-
- 8.
- Procedimiento para preparar una composición farmacéutica
que comprende: combinar candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable. -
- 9.
- El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el aminoácido es un aminoácido que se encuentra de manera natural seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina, preferiblemente (L)-leucina.
-
- 10.
- El procedimiento según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el aminoácido está presente del 6% al 40%, preferiblemente del 10% al 20%, en peso de la composición farmacéutica.
-
- 11.
- El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, rojo óxido de hierro, lactosa secada por pulverización, almidón, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
-
- 12.
- El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en el que el procedimiento comprende además una etapa de compresión, preferiblemente en el que la etapa de compresión es un
5 procedimiento de compresión directa. - 13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en el que la composición farmacéutica es una composición sólida.
- 14. Uso de al menos un aminoácido para la estabilización de 10 candesartán cilexetilo en una composición farmacéutica.
- 15. La composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, al menos un aminoácido y un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en15 el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad del sistema circulatorio, preferiblemente en la que la enfermedad es hipertensión.
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-
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