KR20090050071A - 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 용리성이 개선되고 우수한 안정성 및 용출성을 갖는, 저융점 유지상 물질을 함유하는 고체 약학 조성물을 개시한다. 특히, 본 발명은 약학적 활성 성분, 저융점 유지상 물질 및 저점도 결합제를 포함하는 고체 약학 조성물을 개시한다. 또한, 저점도 결합제를 사용하는 것을 특징으로 하는, 약학적 활성 성분 및 저융점 유지상 물질을 포함하는 고체 약학 조성물로부터 약학적 활성 성분의 용리성을 개선시키는 방법을 개시한다.

Description

약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 저점도 결합제를 포함하는, 안정성 및 용출성 (dissolution)에서 우수한 고체 약학 조성물에 관한 것이다.
말할 것도 없이, 약학 생성물은 유효성 및 안전성을 갖도록 요구된다. 약학 생성물의 유효성 및 안전성을 보증하기 위해, 활성 성분의 유효성 및 안전성 뿐 아니라 생산 제약업의 측면에서의 특성 (예컨대 제제에서의 활성 성분의 안정성, 제제로부터의 약물의 용출성 등)이 매우 중요하다. 예를 들어, 제제가 생산 직후 특정 수준의 품질을 만족시킨다 할지라도, 제제의 활성 성분이 시간이 지남에 따라 분해된다면, 상기 제제는 약학 생성물로서 유효성 및 안전성에 있어서 문제가 있다. 제제로부터의 약물의 용출성에 대해서, 제제로부터의 약물의 용출이 지나치게 느린 경우, 혈중 약물이 유효한 농도에 도달하는데 실패할 수 있고 기대되는 효능을 얻지 못할 수 있다. 이와 반대로, 제제로부터의 약물의 용출이 지나치게 빠른 경우, 혈중 약물 농도가 급격하게 증가할 수 있고 부작용의 위험성 또한 증가할 수 있다.
제제 중 활성 성분의 안정성을 증가시키기 위한 방법으로서, 저융점을 갖는 유지상 물질의 첨가가 공지된다. 예를 들어, 강한 앤지오텐신 II 수용기 길항 작용을 가지며 고혈압 등을 위한 치료 약물로서 유용한, 화학식 (I)로 나타내는 화합물 (예를 들어, 벤즈이미다졸-7-카르복실산 유도체 등)은 단일 고체 화합물인 경우 온도, 습도, 열 등에 안정한 결정성 화합물이다. 그러나 제조 공정 중에 압착 또는 과립화에 적용된 압력, 마찰, 열 등으로 인한 결정의 왜곡이 자주 발생하며, 시간이 지남에 따라 함량의 감소가 가속된다. 시간이 지남에 따른 제제의 분해가 저융점을 갖는 유지상 물질을 첨가함으로써 억제된다는 것이 공지되어 있다 (특허 참조 1: JP-A-5-194218).
다른 한편, 약학 생성물 분야에서, 다양한 약물 함량으로 동일한 활성 성분을 함유하는 복수의 제제는 종종 질환의 심각성에 따른 복용량의 조절 등의 목적으로 시판된다. 이러한 경우, 함량에 대한 비교할 만한 효능을 나타내고 안정성을 보장하기 위해, 제제로부터의 약물 용출 속도가 약물 함량에 관계없이 일정할 필요가 있다. 그러나, 정제의 규모가 증가함에 따라 정제 중량이 증가하고 약물의 용출성이 감소하기 때문에, 정제의 붕해성이 감소됨이 공지되어 있다. 고체 투약 형태의 약물의 용출이 고체 투약 형태의 붕해성과 상호 연관되기 때문에, 고체 투약 형태로부터의 약물 용출성을 개선시키기 위한 방법으로서 붕해제의 종류 및 첨가 방법이 일반적으로 바뀌게 된다.
저융점을 갖는 유지상 물질이 첨가되어 고체 투약 형태의 활성 성분의 안정성이 개선되는 경우, 고체 투약 형태의 붕해성이 감소되고 고체 투약 형태로부터의 약물의 용출성이 현저하게 감소된다. 특히, 약물 용출성의 감소는 증가된 고체 투약 형태 함량으로서 주목할 만하다. 본 발명자들이 붕해제의 다양한 종류 및 첨가 방법을 연구하였으나, 용출 속도는 개선되지 못하였다.
따라서, 본 발명자들은 저융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 고체 투약 형태의 약물 용출성을 개선시키기 위해 집중 연구를 수행하였고, 제제에 저점도 결합제를 첨가함으로써 고체 투약 형태로부터의 약물 용출성이 예기치 않게 개선됨을 발견하여 본 발명을 완결시켰다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 활성 성분, 저융점을 갖는 유지상 물질, 및 저점도 결합제를 포함하는 고체 약학 조성물;
(2) 활성 성분이 결정성 난용성 화합물인, 상술한 (1)의 조성물;
(3) 결정성 난용성 화합물이 약 75℃ ~ 약 250℃의 융점 및 약 1 g/L 이하의 수용성을 갖는, 상술한 (2)의 조성물;
(4) 결정성 난용성 화합물이 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 염인, 상술한 (2)의 조성물 (이후 때때로 화합물 (I)로 축약함):
Figure 112009014208952-PCT00001
[식 중,
고리 W는 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭 잔기이고;
R3은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기이고;
X는 직접 결합 또는 페닐렌기 및 페닐기 사이에 2개 이하의 원자 길이를 갖는 스페이서이고;
n은 1 또는 2의 정수임];
(5) 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산인, 상술한 (4)의 조성물 (이후 때때로 화합물 A로 축약함);
(6) 유지상 물질이 20℃ ~ 90℃의 융점을 갖는, 상술한 (1)의 조성물;
(7) 저점도 결합제가 저점도 셀룰로오스 유도체인, 상술한 (1)의 조성물;
(8) 셀룰로오스 유도체가 하이드록시프로필셀룰로오스인, 상술한 (7)의 조성물;
(9) 저점도 결합제가 약 1 ~ 약 4 mPaㆍs의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스인, 상술한 (1)의 조성물;
(10) 정제인, 상술한 (1)의 조성물;
(11) 저점도 결합제를 사용하는 것을 포함하는, 활성 성분, 및 저융점을 갖는 유지상 물질을 포함하는 고체 약학 조성물로부터 활성 성분의 용출성을 개선시키는 방법; 등.
도 1은 실시예 및 참조예의 용출 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 및 참조예의 용출 비율을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 활성 성분은, 고체 약학 조성물에서의 이의 안정성이 저융점을 갖는 유지상 물질의 첨가에 의해 개선되는 화합물, 보다 특히 시간이 지남에 따라 고체 약학 조성물에서의 이의 생리화학적 특성이 변화하는 (여기서 변화는 저융점을 갖는 유지상 성분의 첨가에 의해 억제됨) 화합물인 한, 임의의 화합물일 수 있다. 본 발명의 활성 성분의 특성은 고체 및 유지 중 임의의 것, 바람직하게는 고체일 수 있다. 본 발명의 활성 성분이 고체인 경우, 이는 결정 및 비정질 중 임의의 것, 바람직하게는 결정일 수 있다.
고체 약학 조성물 중 활성 성분의 생리화학적 특성에서의 변화의 예에는 결정도의 변화, 특정 결정 시스템에서 다른 결정 시스템으로의 변화, 무수물에서 수화물로의 변화, 수화물에서 무수물로의 변화, 수화물의 수의 변화, 염에서 자유 형태로의 변화, 자유 형태에서 염으로의 변화, 염의 변화, 분해, 산화, 환원, 중합, 이성질체화 등과 같은 화학적 구조의 변화 등이 포함된다.
본 발명에서의 활성 성분으로서, 결정성 난용성 화합물이 바람직하고, 약 75 ~ 약 250℃, 특히 약 100 ~ 약 200℃의 융점을 갖는 결정성 화합물이 바람직하다. "난용성"은 20℃에서 물에서의 용해성이 특히 약 1 g/L 이하이고, 20℃에서 물에서의 용해성이 바람직하게는 약 0.7 g/L 이하, 보다 바람직하게는 약 0.5 g/L 이하인 결정성 화합물이 사용된다는 것을 의미한다. 용해성의 하한이 특히 제한되지는 않지만, 20℃에서 물에서의 용해성은 바람직하게는 약 0.001 g/L 이상이다.
본 발명에서의 활성 성분으로서 사용될 결정성 난용성 화합물로서, 화학식 (I)로 나타내는 화합물이 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 R3으로 나타낸, 음이온을 형성할 수 있는 기 (양성자화될 수 있는 수소 원자를 갖는 기) 및 그로 전환가능한 기의 예에는, N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 모노시클릭 헤테로시클릭 잔기 (예를 들어 테트라졸릴, 하기 화학식으로 나타내는 기:
Figure 112009014208952-PCT00002
[식 중,
i는 -O- 또는 -S-이고, j는 >C=O, >C=S 또는 >S(O)m이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2임] (예를 들어, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등)등), 카르복실, 트리플루오로메탄설포닐아미노, 포스포노, 설포, 시아노, 저급 (C1 -4) 알콕시-카르보닐 등, 및 체내에서 이들로 전환가능한 기가 포함된다. 이러한 기는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기 등에 의해 임의 보호되고, 화학적으로, 또는 생물학적 즉 생리화학적 조건 (예를 들어 생체 내 효소 등에 의해 촉매된 산화, 환원 또는 가수분해와 같은 생체 내 반응 등) 하에 음이온을 형성할 수 있거나 그로 전환가능한 기를 포함할 수 있다. R3의 다른 예에는 양성자 공여체로서 아미노기 또는 하이드록실기, 및 양성자 수용체로서 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 설 피닐기 (예를 들어, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등)을 동시에 갖는 것이 포함된다.
5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 하기 화학식으로 나타내는 3개의 호변이성체 (a', b' 및 c')를 함유하고:
Figure 112009014208952-PCT00003
5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 상기 언급한 a', b' 및 c'를 모두 함유한다.
R3은 바람직하게는 테트라졸릴기, 하기 화학식으로 나타내는 기:
Figure 112009014208952-PCT00004
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음] (예를 들어, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등), 카르복실기 등이고, 각각은 임의 치환된 저급 (C1 -4) 알킬기 (예를 들어 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 또는 아실기 (예를 들어 저급 (C2 -5) 알카노일, 벤조일 등으로 임의 보호됨), 특히 바람직하게는 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기이 다.
R3의 치환 위치는 오르토 (ortho), 메타 (meta) 및 파라 (para) 위치 중 임의의 것일 수 있으며, 오르토 위치가 바람직하다.
X는, 인접한 페닐렌기 및 페닐기가 서로 직접 또는 2개 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서를 통해 결합 (바람직하게는 직접 결합)하는 것을 나타낸다. 스페이서로서, 직쇄를 이루는 원자의 수가 1 또는 2개인 2가 사슬인 한, 임의의 스페이서가 사용될 수 있으며 상기 스페이서는 측쇄를 가질 수 있다. 특히, 스페이서로서, 저급 (C1 -2) 알킬렌, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH- 등이 언급될 수 있다.
n은 1 또는 2의 정수 (바람직하게는 1)이다.
하기 화학식으로 나타내어지는 기:
Figure 112009014208952-PCT00005
[식 중,
각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 기이다:
Figure 112009014208952-PCT00006
.
고리 W로 나타내는 질소-함유 헤테로시클릭 잔기의 대표예에는 하기 언급된 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로 나타내는 잔기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 예를 하기에 나타낸다. 하기의 화학식에서, R1은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 잔기이고; Y는 결합, -O-, -S(O)m- (여기서 m은 0, 1 또는 2임) 또는 -N(R4)- (여기서 R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이다. 특히, R1은 바람직하게는 저급 (C1 -5) 알킬 (바람직하게는 저급 (C2 -3) 알킬)이고, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 또는 저급 (C1 -4) 알콕시기에 의해 임의 치환되고; Y는 바람직하게는 결합, -O-, -S- 또는 -N(R4)- (여기서 R4는 수소 원자 또는 저급 (C1 -4) 알킬임)이다. 화학식 (III)으로 나타내는 잔기:
Figure 112009014208952-PCT00007
[식 중,
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 a 및 e는 각각 독립적으로 각각 임의 치환된 하나 또는 둘의 탄소 또는 헤테로 원자이고;
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 d 및 f는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄소 또는 헤테로 원자이고;
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 b 및 c는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄소 또는 질소 원자임]의 예에는 하기 화학식이 포함된다:
Figure 112009014208952-PCT00008
Figure 112009014208952-PCT00009
[식 중,
h는 >CH2, >=O, >=S, >S-(O)m, -N(R4)- 또는 -O-이고;
m은 0, 1 또는 2이고 R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 저급 알킬기 (바람직 하게는 수소 원자 또는 저급 (C1 -4) 알킬) 등임].
화학식 (IV)로 나타내는 잔기:
Figure 112009014208952-PCT00010
[식 중,
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 a는 각각 임의 치환된 하나 또는 둘의 탄소 또는 질소 원자를 나타내고,
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 b는 각각 임의 치환된 하나 또는 둘의 탄소 또는 헤테로 원자를 나타내고,
헤테로시클릭 잔기를 구성하는 c는 임의 치환된 탄소 또는 헤테로 원자를 나타냄]의 예에는 하기 화학식이 포함된다:
Figure 112009014208952-PCT00011
[식 중,
A는 헤테로원자를 임의 함유하는, 임의 치환된 방향족 탄화수소 잔기, 또는 헤테로시클릭 잔기 (바람직하게는 방향족 탄화수소 잔기 예컨대 페닐)이고, h 및 h'는 각각 >CH2, >=O, >=S, >S-(O)m, -N(R4)- 또는 -O-이고, m 및 R4는 상기 정의한 바 등과 같음].
상기 언급된 화학식 (III)으로 나타내는 헤테로시클릭 잔기는 Y-R1로 나타내는 기 외에, R2로 나타내는 기 (예를 들어 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기)에 의해 임의 치환된다. R2의 치환가능한 위치는 바람직하게는 화학식 (III)에서의 f의 위치이다.
R2에 대해 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기의 예에는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄설포닐아미노 (-NHSO2 CF3), 포스포노, 설포 등이 포함된다. 이들 기는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기 등에 의해 임의 보호되고, 화학적으로 또는 생물학적 즉 생리화학적 조건 (예를 들어, 체내에서의 효소 등에 의한 산화, 환원 또는 가수분해 등과 같은 생체 내 반응 등) 하에 음이온을 형성할 수 있는 한, 임의의 것일 수 있다.
R2에 대해 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기의 예에는 하기 화학식으로 나타내는 기 등이 포함된다:
-CO-D
[식 중,
D는 하이드록실기, 임의 치환된 아미노 (예를 들어 아미노, N-저급 (C1 -4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C1 -4) 알킬아미노 등) 또는 임의 치환된 알콕시 {예를 들어 저급 (C1 -6) 알콕시기 (여기서 알킬 부분은 하이드록실기, 임의 치환된 아미노 (예를 들어 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리디노, 몰포리노 등), 할로겐, 저급 (C1 -6) 알콕시, 저급 (C1 -6) 알킬티오 또는 임의 치환된 디옥솔레닐 (예를 들어 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일 등)에 의해 임의 치환됨) 또는 하기 화학식으로 나타내는 기 등임:
-O-CH(R6)-OCOR5
〔식 중,
R6은 수소 원자, 직쇄 또는 분지형 저급 (C1 -6) 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 직쇄 또는 분지형 저급 (C2 -6) 알케닐기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등)이고,
R5는 직쇄 또는 분지형 저급 (C1 -6) 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 직쇄 또는 분지형 저급 (C2 -6) 알케닐기, C3 -8 시클로알킬기 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), C3 -8 시클로알킬 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 예컨대 페닐에 의해 치환된 저급 (C1 -3) 알킬기 (예를 들어 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등), C3 -8 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴기 예컨대 페닐에 의해 임의 치환된 저급 (C2 -3) 알케닐기 (예를 들어 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐 등과 같은 알케닐 부분을 갖는 신나밀 등), 임의 치환된 아릴기 예컨대 페닐 (예를 들어 페닐, p-톨릴, 나프틸 등), 직쇄 또는 분지형 저급 (C1 -6) 알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), 직쇄 또는 분지된 저급 (C2 -8) 알케닐옥시기 (예를 들어 알릴옥시, 이소부테닐옥시 등), C3 -8 시클로알킬옥시기 (예를 들어 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등), C3 -8 시클로알킬 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 예컨대 페닐에 의해 치환된 저급 (C1 -3) 알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 알콕시 부분을 갖는 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시 등), C3 -8 시클로알킬 (예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 또는 임의 치환된 아릴기 예컨대 페닐에 의해 치환된 저급 (C2 -3) 알케닐옥시 (예를 들어 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시 등과 같은 알케닐옥시 부분을 갖는 신나밀옥시), 및 임의 치환된 아릴옥시기 예컨대 페녹시 (예를 들어 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시 등) 등임〕}임].
R2에 대한 치환기의 예에는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기 (예를 들어 테트라졸릴, 카르복실, 트리플루오로메탄설포닐아미노, 포스피노, 설포 등이고, 각각은 알킬 (예를 들어 저급 (C1 -4) 알킬 등) 또는 아실 (예를 들어 저급 (C2 -5) 알카노일, 임의 치환된 벤조일 등)로 임의 보호됨)가 포함된다.
음이온을 형성할 수 있거나 그로 전환가능한 기는, 화학적으로 또는 생물학적 즉 생리화학적 조건 (예를 들어, 체내에서의 효소에 의한 산화, 환원 또는 가수분해 등과 같은 생체 내 반응) 하에 음이온을 형성할 수 있거나 (예를 들어 COO-, 이의 유도체 등) 또는 그로 전환가능한 것인 한, 임의의 것일 수 있다. R2는 카르복실기 또는 이의 전구약물일 수 있다. R2는 생체 등에서 생물학적 또는 화학적으로 음이온으로 전환된다.
치환기 R2의 예에는 -COOH 및 이의 염, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메톡시카르보닐, 아세톡시메틸옥시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, n-부티릴옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 1-(아세틸옥시)에톡시카르보닐, 1-(이소부티릴옥시)에톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시카르보닐, 벤조일옥시메톡시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시카르보닐 등이 포함된다.
R2는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 기이다:
-CO-D
[식 중,
D는 하이드록실기 또는 저급 (C1 -4) 알콕시이고, 여기서 알킬 부분은 하이드 록실기, 아미노, 할로겐, 저급 (C2 -6) 알카노일옥시 (예를 들어 아세틸옥시, 피발로일옥시 등), 저급 (C1 -6) 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등) 또는 저급 (C1 -4) 알콕시에 의해 임의 치환됨].
화학식 (III)으로 나타내는 헤테로시클릭 잔기는, Y-R1 및 R2로 나타내는 기 외에, 임의 추가적으로 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br 등), 시아노, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1 -4) 알콕시, 임의 치환된 아미노기 [예를 들어 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노 (예를 들어 메틸아미노 등), N,N-디-저급 (C1 -4) 알킬아미노 (예를 들어 디메틸아미노 등), N-아릴아미노 (예를 들어 페닐아미노 등), 아크릴성 아미노 (예를 들어 몰포리노, 피페리디노, 피페라진, N-페닐피페라지노 등)], 하기 화학식으로 나타내는 기:
-CO-D'
[식 중,
D'는 하이드록실기 또는 저급 (C1 -4) 알콕시임 {여기서 알킬 부분은 하이드록실기, 저급 (C1 -4) 알콕시, 저급 (C2 -6) 알카노일옥시 (예를 들어 아세틸옥시, 피발로일옥시 등) 또는 저급 (C1 -6) 알콕시카르보닐옥시 (예를 들어 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등)에 의해 임의 치환됨}], 및 각각 저급 (C1 -4) 알킬 또는 아실 (예를 들어 저급 (C2 -5) 알카노일, 임의 치환된 벤조일 등)으로 임의 보호되는 테트라졸릴, 트리플루오로메탄설포닐아미노, 포스피노 또는 설포에 의해 예시되는 치환기를 갖는다. 이들 치환기 중 하나 또는 둘은 헤테로시클릭 잔기를 구성하는 고리의 임의적인 위치에서, 동시에 임의 치환된다. 화학식 (III)으로 나타내는 질소-함유 융합 헤테로시클릭 잔기로서, 하기 화학식:
Figure 112009014208952-PCT00012
[식 중,
Y-R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같음]이 바람직하고, 벤즈이미다졸릴, 티에노이미다졸릴 및 이미다조피리디닐 (특히 벤즈이미다졸릴 및 티에노이미다졸릴)이 바람직하다.
상기 언급한 화학식 (I)로 나타내는 화합물 중, 하기 화학식 (I')로 나타내는 화합물, 또는 이의 염 (이후, 때때로 화합물 (I')로 나타냄)이 바람직하다:
Figure 112009014208952-PCT00013
[식 중,
고리 A는 R2로 나타내는 기 이외의 치환기를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
R1은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 잔기이고;
R3은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기이고;
X는 페닐렌기 및 페닐기가 직접 또는 2개 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서를 통해 결합하는 것을 나타내고;
R2는 임의 에스테르화된 카르복실기이고;
Y는 결합, -O-, -S(O)m- (여기서 m은 0, 1 또는 2임) 또는 -N(R4)- (여기서 R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이고;
n은 1 또는 2의 정수임].
보다 특히, 벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 이의 유도체가 EP-A-0425921 및 EP-A-0459136에 개시되는데, 임의의 결정성 난용성 화합물이 사용될 수 있다.
물론 바람직한 것은 화합물 (I')이다:
{여기서 R1은 저급 (C1 -5) 알킬 (바람직하게는 저급 (C2 -3) 알킬)이고, 하이드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저급 (C1 -4) 알콕시기에 의해 임의 치환되고;
R2는 하기 화학식으로 나타내는 기이고:
-CO-D
[식 중,
D는 하이드록실기 또는 저급 (C1 -4) 알콕시이고, 여기서 알킬 부분은 하이드록실기, 아미노, 할로겐, 저급 (C2 -6) 알카노일옥시 (예를 들어 아세틸옥시, 피발로일옥시 등), 저급 (C1 -6) 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등) 또는 저급 (C1 -4) 알콕시에 의해 임의 치환됨];
고리 A는 R2로 나타내는 기 외에 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br 등), 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1 -4) 알콕시, 니트로, 하기 화학식으로 나타내는 기:
-CO-D'
[식 중,
D'는 하이드록실기 또는 저급 (C1 -4) 알콕시이고, 여기서 알킬 부분은 하이드록실기, 저급 (C1 -4) 알콕시, 저급 (C2 -6) 알카노일옥시 (예를 들어 아세틸옥시, 피발로일옥시 등) 또는 저급 (C1 -6) 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등)에 의해 임의 치환됨], 또는 저급 (C1 -4) 알킬로 임의 치환되는 아미노에서 선택되는 치환기를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 바람직하게는 R2에 대한 기 외에 저급 (C1 -4) 알킬, 할로겐 등과 같은 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, 보다 바람직하게는 R2에 대한 기 외에 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고;
Y는 결합, -O-, -S- 또는 N(R4)- [여기서 R4는 수소 원자 또는 저급 (C1 -4) 알킬임]이고:
R3은 테트라졸릴기, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112009014208952-PCT00014
[식 중,
i는 -O- 또는 -S-이고, j는 >C=O, >C=S 또는 >S(O)m (여기서 m은 0, 1 또는 2임), (예를 들어 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등) 또는 카르복실기이고, 각각은 임의 치환된 저급 (C1 -4) 알킬 (예를 들어 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 또는 아실기 (저급 (C2 -5) 알카노일, 벤조일 등)로 임의 보호됨];
n은 1이고;
X는 결합임}.
화학식 (I)로 나타내는 화합물로서, 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-에톡시-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}벤즈이미다졸-7-카르복실산 (칸데사르탄 (candesartan)) 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (칸데사르탄 실렉세틸)가 바람직하게 사용되며, 특히 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실 산이 바람직하게 사용된다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용가능한 염이 언급될 수 있는데, 예를 들어 무기 염기와의 화학식 (I)의 화합물의 염, 유기 염기와의 이의 염, 무기산과의 이의 염, 유기산과의 이의 염, 염기성 또는 산성 아미노산 등과의 이의 염 등이 언급될 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 알칼리 금속염 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼린 토금속염 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등; 알루미늄염, 암모늄염 등이 언급될 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 언급될 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 언급될 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 언급될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 언급될 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 언급될 수 있다.
본 발명에 사용되는 활성 성분으로서, 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (화합물 A)가 바람직하다.
본 발명에서 사용될 저융점을 갖는 유지상 물질로서, 약 20℃ 내지 90℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 융점을 갖는 유지상 물질이 사용된다. 활성 성분에 불리하게 영향을 미치지 않는 한, 임의의 물질이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제조에서, 저융점을 갖는 유지상 물질은 고융점을 갖는 유지와 같은 물질과 비교하여 활성 성분과 함께 균등하게 첨가될 수 있고, 그 결과 활성 성분의, 분해가 억제된 보다 안정한 약학 조성물 등이 수득될 수 있다. 저융점을 갖는 유지상 물질은 수용성 또는 비수용성일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 저융점을 갖는 수용성 유지상 물질의 예에는 하기 언급된 알킬렌 옥사이드 중합체가 포함된다. 본 발명에서 사용될 저융점을 갖는 유지상 물질로서, 예를 들어 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알콜, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 다가 알콜의 고급 알콜 에테르, 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체 등이 언급될 수 있으며, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 다가 알콜의 고급 알콜 에테르, 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체, 특히 알킬렌 옥사이드의 중합체가 바람직하게 사용된다.
탄화수소로서, 예를 들어 17개 내지 50개 탄소 원자를 갖는 n-알칸 예컨대 n-헵타데칸, n-옥타데칸, n-노나데칸, n-에이코산, n-헤네이코산, n-도코산, n-트리코산, n-테트라코산, n-펜타코산, n-트리아콘탄, n-펜타트리아콘탄, n-테트라콘탄, n-펜타콘탄 등 및 이의 혼합물 (페트로라툼, 파라핀 왁스, 미세결정성 왁스 등) 등이 언급될 수 있다.
고급 지방산으로서, 예를 들어 카프르산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키돈산, 베헨산, 리그노세르산, 세로틴산 및 이의 혼합물, 천연 유지에서 회수된 고급 지방산 등이 언급될 수 있다.
고급 알콜로서, 예를 들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 아르알킬 알콜 및 이의 혼합물, 천연 오일에서 회수된 고급 알콜 등이 언급될 수 있다.
다가 알콜의 지방산 에스테르로서, 분자 중 둘 이상의 하이드록실기를 갖는 알콜의 에스테르 (예를 들어 알킬렌 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등, 폴리알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 공중합체 등, 당류 예컨대 소르비톨, 사카로오스 등, 소르비톨의 분자 내 탈수 화합물 예컨대 1,5-소르비탄, 1,4-소르비탄, 3,6-소르비탄 등, 글리세롤, 디에탄올아민, 펜타에리트리톨 등) 및 지방산 (예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우린산, 트리데실산, 미리스틴산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데칸산, 운데실렌산, 올레인산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산, 스테아롤산 등), 특히 예를 들어 400 내지 900의 분자량을 갖는 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 세스퀴놀리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 등; 1000 내지 1500의 분자량을 갖는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리팔미테이트 등; 폴리옥시알킬렌 소르비톨 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에 틸렌 소르비톨 헥사스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 헥사올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라라우레이트 등; 폴리옥시알킬렌 소르비톨 밀랍 유도체 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀랍 유도체 등; 폴리옥시알킬렌 라놀린 유도체 예컨대 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체 등; 200 내지 700의 분자량을 갖는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디팔미테이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 등; 알킬렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대 500 내지 1200의 분자량을 갖는 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대 에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 에틸렌 글리콜 팔미테이트, 에틸렌 글리콜 마르가레이트, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디라우레이트, 에틸렌 글리콜 디미리스테이트, 에틸렌 글리콜 디팔미테이트, 에틸렌 글리콜 디마르가레이트 등; 3500 내지 4000의 분자량을 갖는 폴리옥시알킬렌 피마자 오일 유도체 예컨대 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체 등; 1900 내지 2200의 분자량을 갖는 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 리놀레이트 등; 300 내지 600의 분자량을 갖는 글리세롤 모노지방산 에스테르 예컨대 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 모노프로피오네이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 글리세롤 모노리놀레이트 등; 400 내지 1300의 분자량을 갖는 지방산의 수크로오스 에스테르 등, 예컨대 사카로오스 모노라우레이트, 사카로 오스 모노미리스테이트, 사카로오스 모노팔미테이트, 사카로오스 모노스테아레이트, 사카로오스 트리미리스테이트, 사카로오스 트리팔미테이트, 사카로오스 트리스테아레이트 등이 언급될 수 있다.
다가 알콜의 고급 알콜 에테르, 다가 알콜의 에테르 (상기 언급한 다가 알콜의 지방산 에스테르의 알콜 성분으로서 인용됨) 및 고급 지방산 알콜 (예를 들어 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 옥틸 알콜, 데실 알콜), 특히 예를 들어 폴리옥시에틸렌 고급 알콜 에테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 데실 알콜 에테르 등, 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 고급 알콜 에테르 등, 예컨대 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 세틸 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 올레일 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 옥틸알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 라우릴 알콜 에테르 등이 자주 사용된다.
알킬렌 옥사이드의 중합체로서, 1,000 내지 10,000의 분자량을 갖는 것 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (Macrogol 6000) 등)이 바람직하게 사용된다. 알킬렌 옥사이드로서, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 트리메틸렌 옥사이드, 테트라하이드로푸란 등 (바람직하게는 에틸렌 옥사이드)이 언급될 수 있다. 알킬렌 옥사이드의 공중합체로서, 상기 언급된 알킬렌 옥사이드 중 하나 이상의 공중합체 및 1,000 내지 10,000의 분자량을 갖는 것이 바람직하게 사용된 다. 이들 저융점을 갖는 유지상 물질은 단독으로 또는 이의 둘 이상의 종류와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 저점도 결합제로서, 20℃에서 2% 수용액 모델 B 점도계 (브룩필드 (Brookfield)형 점도계)를 사용하여 측정한 것으로서 약 6 mPaㆍs 미만, 바람직하게는 약 1 ~ 약 6 mPaㆍs, 보다 바람직하게는 약 1 ~ 약 4 mPaㆍs의 점도를 갖는 결합제가 사용되고, 활성 성분에 불리한 영향을 주지 않는 한 임의의 결합제가 사용된다. 결합제로서, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 예비젤라틴화 녹말, 부분 예비젤라틴화 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린, 아라비아 고무 등이 사용되며, 셀룰로오스 유도체가 바람직하다. 셀룰로오스 유도체로서, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등이 사용되며, 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명에 사용될 저점도 결합제로서, 20℃에서 2% 수용액 모델 B 점도계를 사용하여 측정한 것으로서 약 1 ~ 약 4 mPaㆍs의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어 시판되는 제품 예컨대 NIPPON SODA CO., LTD. SSL 등급, SL 등급 등)가 바람직하다.
본 발명의 고체 약학 조성물로서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태 예컨대 정제, 과립, 미세 과립, 캡슐, 알약 등이 언급될 수 있으며, 정제가 바람직하다.
상기 고체 투약 형태는 자체 공지된 방법 (예를 들어, 일본 약전 14판, General Principles에 기재된 방법)으로 제조될 수 있다. 예를 들어 정제는, 저점도 결합제 및 저융점을 갖는 유지상 물질을 활성 성분에 혼입시킨 후 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다. 약학 제조계에 통상적으로 사용되는 방법, 예컨대 혼합, 혼련, 집결, 체질, 교반 등에 의해 혼입이 수행된다. 예를 들어, 저점도 결합제, 활성 성분, 및 더 낮은 융점을 갖는 유지상 물질은 직접 혼합되거나 (분말 상태에서의 첨가), 또는 혼합물에 용매가 첨가된 후 통상적인 혼련, 과립화 및 건조가 수행될 수 있다. 대안적으로는, 더 낮은 융점을 갖는 유지상 물질 및 저점도 결합제를 적합한 용매에 용해시킨 후, 용액을 활성 성분과 균등하게 혼합한 후, 통상적인 혼련, 과립화 및 건조를 수행한다 (액체 상태에서의 첨가). 또한, 저점도 결합제 및 더 낮은 융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 액체 물질, 및 활성 성분을 함유하는 액체 물질은 부형제와 같은 분말 물질에 독립적으로 분무된 후, 생성된 물질과 혼합될 수 있다. "액체 상태에서의 첨가"의 경우, 활성 성분에 바람직하지 않은 영향을 주지 않는 임의의 용매, 예를 들어 물, 디메틸포름아미드, 아세톤, 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 트리클로로에탄 등이 사용될 수 있다. 블렌딩 완료 후, 물질을 가압 하 통상적인 성형 방법을 거치게 하여, 활성 성분을 함유하는 정제를 제조한다. 가압 하 성형은, 물질을 가압 하에 원하는 형태로 압축하는 것을 의미하는데, 일반적으로 타정을 나타낸다.
또한, 본 발명의 고체 약학 조성물을 제조하는데 사용될 다양한 첨가제를 적절한 단계에서 첨가할 수 있다. 예를 들어, 부형제 예컨대 결정성 셀룰로오스 (예를 들어 Avicel PH 101 (Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 사제)), 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 녹말, 밀 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 염화 나트륨 등, 결합제 예컨대 아라미아 고무, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (이하 때때로 HPC로 축약), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 합성 알루미늄 실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 붕산, 마그네슘 옥사이드, 파라핀 등, 착색제, 향미제, 향취 개선제 등이 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 고체 약학 조성물은 또한 코팅된 정제로 제조될 수 있다. 코팅은 자체 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 코팅제로서, 통상적인 코팅제 (예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등), 및 코팅용 보조제로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리소르베이트 (예를 들어 Tween 80 등), 티타늄 옥사이드 및 안료 예컨대 레드 철 옥사이드가 사용될 수 있다.
본 발명의 고체 약학 조성물은 조성물 중에 0.5 ~ 15 wt%, 바람직하게는 1 ~ 10 wt%, 보다 바람직하게는 2 ~ 5 wt%의 비율로 (코팅된 정제는 코팅 없이) 저점도 결합제를 함유한다. 저융점을 갖는 유지상 물질은 조성물 중에 0.5 ~ 15 wt%, 바람직하게는 1 ~ 10 wt%, 보다 바람직하게는 2 ~ 5 wt%의 비율로 (코팅된 정제는 코팅 없이) 함유된다. 활성 성분은 조성물 중에 0.1 ~ 40 wt%, 바람직하게는 1 ~ 30 wt%, 보다 바람직하게는 2 ~ 25 wt%의 비율로 (코팅된 정제는 코팅 없이) 함유된다. 활성 성분의 함량은 약 1 ~ 약 150 mg, 바람직하게는 약 2 ~ 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 2 ~ 약 80 mg이다.
붕해성의 측면에서, 본 발명의 고체 약학 조성물은 수용액에서 바람직하게는 30분 이내에 분해된다. 따라서 본 발명의 고체 약학 조성물은 저융점을 갖는 유지상 물질 및 저점도 결합제를 활성 성분에 첨가함으로써 수득되는데, 이는 시간의 흐름에 따라 성형으로 인한 분해를 억제하고, 이는 용출성에서 우수한 임상적으로 매우 유용한 제제가 된다.
본 발명의 고체 약학 조성물은 포유류 (예를 들어 인간, 개, 토끼, 래트, 마우스 등)용 약학 제제로서 안전하게 투여될 수 있다.
특정 환자의 복용량은 치료를 받는 환자의 질환의 중증도 뿐 아니라 나이, 체중, 일반적인 건강 조건, 성별, 식이요법, 투여 시간, 청소율 (clearance rate), 약물 조합 등을 고려하여 결정된다. 화학식 (I)로 나타내는 화합물로서 1일 복용량은 약 0.05 ~ 500 mg, 바람직하게는 0.1 ~ 100 mg이다.
본 발명의 "저점도 결합제를 사용하는 것을 포함하는, 활성 성분 및 저융점을 갖는 유지상 물질을 포함하는 고체 약학 조성물로부터 활성 성분의 용출성을 개선시키는 방법"에서의 "저점도 결합제", "활성 성분" 및 "저융점을 갖는 유지상 물질"로서, 상기 언급한 것들 등이 언급될 수 있다. "고체 약학 조성물"로서, 본 발명의 상기 언급된 고체 약학 조성물로서 예시된 것들 등이 언급될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 예를 들어 고체 약학 조성물로부터의 활성 성분의 용출성은 활성 성분, 및 저융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 고체 약학 조성물에 저점 도 결합제를 첨가함으로써 개선될 수 있다.
하기에 나타내는 실시예 및 참조예에 본 발명을 보다 자세히 설명하였으며, 이는 한정적인 것으로 파악되지 않는다.
화합물 A는 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (융점: 191℃, 20℃에서 물에서의 용해성: 약 0.006 g/L). 하기의 실시예 및 참조예에서, 일본 약전 14판 또는 일본 약학 부형제 2003의 상용되는 생성물을 제제 첨가제로서 사용하였다. 제제 첨가제에서, 다른 제제 첨가제처럼 마그네슘 스테아레이트도 또한 일본 약전 14판의 상용되는 생성물인데, 이는 특히 90% 이상의 스테아르산 함량 비율을 갖는다 (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.).
실시예 1
유동층 과립기 (POWREX, Lab-1)를 사용하고 하기의 제형 (표 1)에 따라, 참조예 4에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 200 mg, 압력 8.5 kN에서 8.0 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
실시예 2
유동층 과립기 (POWREX, Lab-1)를 사용하고 하기의 제형 (표 1)에 따라, 참조예 4에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 400 mg, 압력 10.5 kN에서 13 mm x 8 mm 타원형 볼록 펀치를 갖는 타정기 (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
실시예 3
유동층 과립기 (POWREX, FD-5S)를 사용하고 하기의 제형 (표 2)에 따라, 참조예 5에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 130 mg, 압력 7 kN에서 7 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
실시예 4
유동층 과립기 (POWREX, FD-5S)를 사용하고 하기의 제형 (표 2)에 따라, 참 조예 5에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 260 mg, 압력 8 kN에서 8.5 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
실시예 5
유동층 과립기 (POWREX, FD-5S)를 사용하고 하기의 제형 (표 2)에 따라, 참조예 5에서 수득한 화합물 A, 락토오스, 옥수수 녹말 및 결정성 셀룰로오스를 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 130 mg, 압력 7 kN에서 7 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
실시예 6
유동층 과립기 (POWREX, FD-5S)를 사용하고 하기의 제형 (표 2)에 따라, 참조예 5에서 수득한 화합물 A, 락토오스, 옥수수 녹말 및 결정성 셀룰로오스를 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드 록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 2 ~ 3.4 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 260 mg, 압력 7 kN에서 8.5 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
참조예 1
유동층 과립기 (POWREX, FD-5S)를 사용하고 하기의 제형에 따라, 참조예 4에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 6 ~ 10 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 100 mg, 압력 7 kN에서 6.5 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
참조예 2
유동층 과립기 (POWREX, Lab-1)를 사용하고 하기 제형에 따라, 참조예 4에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 6 ~ 10 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 200 mg, 압력 8.5 kN에서 8.0 mmφ 양면 볼록 펀치를 갖는 타정 기 (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
참조예 3
유동층 과립기 (POWREX, Lab-1)를 사용하고 하기 제형에 따라, 참조예 4에서 수득한 화합물 A, 락토오스 및 옥수수 녹말을 혼합하고, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용해시킨 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (점도 6 ~ 10 mPaㆍs)을 결합액으로서 분무하고, 과립화, 건조 및 크기 조정하였다. 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 중량 400 mg, 압력 10.5 kN에서 13 mm x 8 mm 타원형 볼록 펀치를 갖는 타정기 (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1)를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
참조예 4
메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (10 g)에 0.40N-NaOH (167 mL)을 첨가하고 혼합물을 1~1.5 시간 동안 65~75℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1N HCl로 pH 8로 조정하고, 활성 탄소 (0.5 g)를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 활성 탄소를 여과하고 잔류물을 물 (17 mL)로 세척하였다. 혼합물 을 0~5℃에서 1N HCl로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 40~45℃, 이후 0~10℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수거하고, 물 (17 mL x 2회)로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 화합물 A를 백색 분말로서 수득하였다 (9.3 g, 수율 96%).
참조예 5
메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (10 g)에 0.36N-NaOH (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 65~75℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1N HCl로 pH 8로 조정하고, 활성 탄소 (0.5 g)를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 활성 탄소를 여과하고 잔류물을 물 (50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 9~15℃에서 0.5N HCl로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 40~45℃, 이후 5~15℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수거하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 화합물 A를 백색 분말로서 수득하였다 (9.3 g, 수율 96%).
실험예
실시예 1, 2 및 참조예 1, 2, 3에서 수득한 정제를, 용출 시험법 2 (패들법, 50 rpm, 37℃) 및 시험 용액으로서 인산 완충액, pH 6.8/물 혼합물 (1:1) 900 mL을 사용하여 시험하였다.
표 1
조성물 참조예 1 참조예 2 참조예 3 실시예 1 실시예 2
화합물 A 10.0 20.0 40.0 20.0 40.0
락토오스 51.0 102.0 204.0 102.0 204.0
옥수수 녹말 23.0 46.0 92.0 46.0 92.0
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 6~10 mPaㆍs) 3.0 6.0 12.0 - -
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 2~3.4 mPaㆍs) - - - 6.0 12.0
마크로골 6000 3.0 6.0 12.0 6.0 12.0
저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 9.5 19.0 38.0 19.0 38.0
마그네슘 스테아레이트 0.5 1.0 2.0 1.0 2.0
총계 100.0 200.0 400.0 200.0 400.0
표 2
조성물 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
화합물 A 20 40 40 80
락토오스 53.9 107.8 29.3 58.6
옥수수 녹말 20 40 13 26
하이드록시프로필셀룰로오스 (점도 2~3.4 mPaㆍs) 4 8 4 8
마크로골 6000 4 8 4 8
저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 12.4 24.8 13 26
결정성 셀룰로오스 15 30 26 52
마그네슘 스테아레이트 0.7 1.4 0.7 1.4
총계 130 260 130 260
형태 7 mmφ 8.5 mmφ 7 mmφ 8.5 mmφ
도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 저점도 결합제를 함유하는 정제는 통상적인 점도를 갖는 결합제를 함유하는 정제와 비교하여 우수한 용출성을 나타내었고, 저점도 결합제의 첨가에 의해 약물 용출성을 쉽게 조절할 수 있었다.
본 발명의 고체 약학 조성물이 안정성 및 용출성에서 동시에 우수하기 때문에, 이는 약학 생성물 제조 기술로서 매우 유용하다.
상기 출원은 일본 출원 번호 2006-218145에 근거한 것이며, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (11)

  1. 활성 성분, 저융점을 갖는 유지상 물질, 및 저점도 결합제를 포함하는 고체 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 결정성 난용성 화합물인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 결정성 난용성 화합물이 약 75℃ ~ 약 250℃의 융점, 및 약 1 g/L 이하의 수용성을 갖는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 결정성 난용성 화합물이 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 염인 조성물:
    Figure 112009014208952-PCT00015
    [식 중,
    고리 W는 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭 잔기이고;
    R3은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 그로 전환가능한 기이고;
    X는 직접 결합 또는 페닐렌기 및 페닐기 사이에 2개 이하의 원자 길이를 갖 는 스페이서이고;
    n은 1 또는 2의 정수임].
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 유지상 물질이 20℃ ~ 90℃의 융점을 갖는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 저점도 결합제가 저점도 셀룰로오스 유도체인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 하이드록시프로필셀룰로오스인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 저점도 결합제가 약 1 ~ 약 4 mPaㆍs의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로오스인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 정제인 조성물.
  11. 저점도 결합제를 사용하는 것을 포함하는, 활성 성분, 및 저융점을 갖는 유 지상 물질을 포함하는 고체 약학 조성물로부터 활성 성분의 용출성을 개선시키는 방법.
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