EA016728B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA016728B1
EA016728B1 EA200970188A EA200970188A EA016728B1 EA 016728 B1 EA016728 B1 EA 016728B1 EA 200970188 A EA200970188 A EA 200970188A EA 200970188 A EA200970188 A EA 200970188A EA 016728 B1 EA016728 B1 EA 016728B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
acid
melting point
fatty
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200970188A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970188A1 (ru
Inventor
Юкихиро Номура
Мунео Нономура
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA200970188A1 publication Critical patent/EA200970188A1/ru
Publication of EA016728B1 publication Critical patent/EA016728B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Раскрыта твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90°С, и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПа∙с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора. Указанная композиция представляет собой лекарственную форму в виде таблетки. Также раскрыт способ улучшения растворения 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли из вышеуказанной твердой фармацевтической композиции, содержащей 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90°С, где способ включает использование гидроксипропилцеллюлозы, имеющей вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПа∙с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора.

Description

Техническая область изобретения
Данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с улучшенной стабильностью и способностью к растворению, которая содержит связующее вещество с низкой вязкостью.
Уровень изобретения
Само собой разумеется, что фармацевтические продукты должны быть эффективными и безопасными. Для надежной эффективности и безопасности фармацевтического продукта чрезвычайно важны не только эффективность и безопасность активного ингредиента, но также такие свойства, как стабильность активного ингредиента в препарате, способность к растворению лекарственного средства из препарата и т.п. Например, даже если препарат удовлетворяет определенному уровню качества сразу после изготовления, если активный ингредиент в препарате разлагается со временем, то данный препарат является проблемным в плане эффективности и безопасности как фармацевтический продукт. Что касается способности к растворению лекарственного средства из препарата, то когда растворение лекарственного средства из препарата является слишком медленным, лекарственного средства в крови может не хватать, чтобы достичь эффективной концентрации, и ожидаемая эффективность не может быть достигнута. Наоборот, когда растворение лекарственного средства из препарата является слишком быстрым, концентрация лекарственного средства в крови может быстро повышаться и риск побочных эффектов может также повышаться.
В качестве способа для повышения стабильности активного ингредиента в препарате известно добавление жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления. Например, соединение формулы (I) (например, производное бензимидазол-7-карбоновой кислоты и т.п.), обладающее сильным антагонистическим действием в отношении ангиотензин II рецептора и полезное в качестве лекарственного средства при гипертензии и т. п., представляет собой кристаллическое соединение, стабильное к температуре, влажности, нагреванию и т.д., когда оно является индивидуальным твердым соединением. Однако часто происходит деформация кристалла из-за давления, трения, нагревания и т.п., применяемого при гранулировании или прессовании в течение процесса производства, и снижение содержания со временем ускоряется. Известно, что разложение препарата со временем подавляется добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления (патентная ссылка 1: 1Р-Л-5-194218).
С другой стороны, в области фармацевтических продуктов многочисленные препараты, содержащие тот же самый активный ингредиент при разных уровнях содержания лекарственного средства, часто продаются с целью контролирования дозы, зависящей от тяжести заболевания и т.п. Для того чтобы проявлять эффективность, сравнимую с содержанием, и надежную безопасность в данном случае, скорость растворения лекарственного средства из препарата должна быть постоянной независимо от содержания лекарственного средства. Однако известно, что способность таблеток к дезинтегрированию снижается, потому что увеличивается масса таблетки по мере того, как увеличивается размер таблетки, и способность лекарственного средства к растворению снижается. Так как растворение лекарственного средства из твердой лекарственной формы связано со способностью твердой лекарственной формы к дезинтегрированию, то большей частью изменяли способ улучшения способности к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы, тип и метод добавления дезинтегрирующего средства.
Раскрытие изобретения
Когда жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, добавляли, чтобы улучшить стабильность активного ингредиента в твердой лекарственной форме, способность твердой лекарственной формы к дезинтегрированию ухудшалась, способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы заметно уменьшалась. В частности, снижение способности к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы было поразительным по мере того, как содержание активного ингредиента в твердой лекарственной форме повышалось. Хотя авторы данного изобретения изучали различные типы и способы добавления дезинтегрирующего средства, скорость растворения не могла быть улучшена.
Поэтому были проведены интенсивные исследования, чтобы улучшить способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы, содержащей жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, и установили, что способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы может быть неожиданно улучшена добавлением связующего вещества с низкой вязкостью в препарат.
В соответствии с этим, данное изобретение относится к (1) твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, и связующее вещество с низкой вязкостью;
(2) композиции из вышеуказанного (1), в которой активный ингредиент представляет собой кристаллическое плохо растворимое соединение;
(3) композиции из вышеуказанного (2), в которой кристаллическое плохо растворимое соединение имеет температуру плавления от примерно 75 до примерно 250°С и растворимость в воде не более чем примерно 1 г/л;
(4) композиции из вышеуказанного (2), в которой кристаллическое плохо растворимое соединение
- 1 016728 представляет собой соединение формулы (I)
где кольцо представляет собой необязательно замещенный Ν-содержащий гетероциклический остаток; К3 представляет собой группу, способную к образованию аниона, или группу, способную к превращению в него; X представляет собой прямую связь или спейсер, имеющий длину из двух или менее атомов между фениленовой группой и фенильной группой; и η представляет собой целое число 1 или 2, или его соль (в настоящем описании далее иногда сокращенно указано как соединение (I));
(5) композиции из вышеуказанного (4), в которой соединение формулы (I) или его соль представляет собой 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (в настоящем описании далее иногда сокращенно указана как соединение А);
(6) композиции из вышеуказанного (1), в которой жирное и маслоподобное вещество имеет температуру плавления 20-90°С;
(7) композиции из вышеуказанного (1), в которой связующее вещество с низкой вязкостью представляет собой производное целлюлозы с низкой вязкостью;
(8) композиции из вышеуказанного (7), в которой производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу;
(9) композиции из вышеуказанного (1), в которой связующее вещество с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПа-с;
(10) композиции из вышеуказанного (1), которая представляет собой таблетку;
(11) способу улучшения растворения активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, который включает использование связующего вещества с низкой вязкостью; и т.п.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий соотношения растворения образцов примера и ссылочных примеров;
фиг. 2 - график, показывающий соотношения растворения образцов примера и ссылочных примеров.
Активный ингредиент в настоящем изобретении может представлять собой любое соединение, пока оно является соединением, стабильность которого в твердой фармацевтической композиции улучшается добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, более точно, соединением, физико-химические свойства которого меняются со временем в твердой фармацевтической композиции, где изменение подавляется добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления. Состояния активного ингредиента в данном изобретении могут быть любыми из следующих: твердое вещество, жир и масло, предпочтительно твердое вещество. Когда активный ингредиент в данном изобретении представляет собой твердое вещество, оно может быть любым из кристаллического и аморфного, предпочтительно кристаллическим.
Примеры изменений в физико-химических свойствах активного ингредиента в твердой фармацевтической композиции включают изменение в степени кристалличности, превращение определенной кристаллической системы в другую кристаллическую систему, превращение ангидрида в гидрат, превращение гидрата в ангидрид, изменение количества гидрата, превращение соли в свободную форму, превращение свободной формы в соль, превращение соли, изменения в химической структуре, такие как разложение, окисление, восстановление, полимеризация, изомеризация и т.п., и т.п.
В качестве активного ингредиента в настоящем изобретении кристаллическое плохо растворимое соединение является предпочтительным, причем кристаллическое соединение имеет температуру плавления от примерно 75 до примерно 250°С, особенно от примерно 100 до примерно 200°С. Плохо растворимый означает, что растворимость в воде при 20°С составляет, в частности, не более чем примерно 1 г/л, и применяется кристаллическое соединение, растворимость которого в воде при 20°С составляет предпочтительно не более чем примерно 0,7 г/л, более предпочтительно не более чем примерно 0,5 г/л. Хотя более низкий предел растворимости особенно не ограничен, растворимость в воде при 20°С предпочтительно равна не менее чем примерно 0,001 г/л.
В качестве кристаллического плохо растворимого соединения, предназначенного для применения как активного ингредиента в данном изобретении, может быть использовано соединение формулы (I).
Примеры группы, способной к образованию аниона (группы, имеющей атом водорода, способный быть протонированным), и превращаемой в него группы, представленной заместителем К3 в формуле (I), включают необязательно замещенный 5-7-членный (предпочтительно 5-6-членный) моноциклический гетероциклический остаток, содержащий один или несколько атомов из Ν, 8 и О (например, тетразолил, группа формулы
- 2 016728
в которой ί представляет собой -О- или -8-, _) представляет собой >С=О, >С=8 или >8(О)т, где т равно 0, 1 или 2 (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа и т.п., и т.п.), карбоксил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфо, циано, низший (С1-4)алкоксикарбонил и т.п., и группу, превращаемую в них в организме. Такие группы необязательно защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой, ацильной группой и т.д., и могут включать группы, способные к образованию анионов, или превращаемые в них химическим путем или при биологических, например физиологических условиях (например, в реакции ίη νίνο и т.п., такой как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемый ферментами ίη νίνο, и т.п.). Другие примеры К3 включают примеры, одновременно имеющие аминогруппу или гидроксильную группу в качестве донора протона, и карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфинильную группу в качестве акцептора протона (например, оксадиазолил, тиадиазолил и т.п.).
5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа содержит три таутомера (а', Ь' и с') формул
Ν-Ο ν-Ο ΗΝЛ А Х°н , X /=° а' Ь' с' и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа содержит все из вышеупомянутых а', Ь' и с'.
К3 предпочтительно представляет собой тетразолильную группу, группу формулы
в которой каждый символ принимает значение, определенное выше (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-илгруппа и т.п.), карбоксильную группу и т.п., причем каждая необязательно защищена необязательно замещенной низшей (С1-4)алкильной группой (например, метилом, трифенилметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, п-нитробензилом и т.д.) или ацильной группой (например, низшим (С2-5)алканоилом, бензоилом и т.д.), особенно предпочтительна 5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3 -илгруппа.
Положение заместителя К3 может быть любым из орто-, мета- и пара-положений с предпочтением, отдаваемым орто-положению.
X показывает, что соседняя фениленовая группа и фенильная группа связаны друг с другом непосредственно или с помощью спейсера, имеющего не более чем 2-атомные цепи (предпочтительно прямая связь). В качестве спейсера может быть использован любой представляющий собой двухвалентную цепь, в которой число атомов, составляющих прямую цепь, равно 1 или 2, и данный спейсер может иметь боковую цепь. В частности, в качестве спейсера можно назвать низший (С1-2)алкилен, -СО-, -О-, -8-, -ΝΗ-, -СО-ΝΗ-, -О-СН2-, -8-СН2-, -СН=СН- и т.п.
η представляет собой целое число 1 или 2 (предпочтительно 1).
Группа, представленная формулой в которой значения каждого символа определены выше, предпочтительно представляет собой группу формулы
Иллюстративные примеры азотсодержащего гетероциклического остатка, представленного кольцом ^, включают, но без ограничения, остаток, представленный формулой (III) и формулой (IV). Конкретные примеры показаны ниже. В последующих формулах К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток; и Υ представляет собой связь, -О-, -8(О)т- (где т равно 0, 1 или 2) или -Ν(Κ4)- (где К4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу). В частности, К1 предпочтительно представляет собой низший (С1-5)алкил (предпочтительно низший (С2-3)алкил), необязательно замещенный гидроксильной группой, аминогруппу, атом галогена или низшую (С1-4)алкоксигруппу; и Υ предпочтительно представляет собой связь, -О-, -8- или -Ν(Κ4)(где К4 представляет собой атом водорода или низший (С1-4)алкил). Примеры остатка, представленного формулой (III)
- 3 016728
в которой а и е, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо, один или два атома углерода или гетероатомы, каждый необязательно замещенный; б и ί, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо, необязательно замещенный атом углерода или гетероатом; и Ь и с, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо, необязательно замещенный атом углерода или азота, включают формулы
- 4 016728
I
I
I
I
ί в которых 11 представляет собой -СН2-, >=О, >=8, >8-(О)т, -Ν(Κ4)- или -О-; т равно 0, 1 или 2 и К4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу (предпочтительно атом водорода или низший (С1-4)алкил) и т.п. Примеры остатка, представленного формулой (IV)
в которой строение гетероциклического остатка показывает один или два атома углерода или азота, причем каждый необязательно замещен, Ь составляющая гетероциклического остатка представляет один или два атома углерода или гетероатомы, причем каждый необязательно замещен, и с составляющая гетероциклического остатка представляет необязательно замещенный атом углерода или гетероатом, включают формулы
- 5 016728 в которых А представляет собой необязательно замещенный ароматический углеводородный остаток, необязательно содержащий гетероатом, или гетероциклический остаток (предпочтительно ароматический углеводородный остаток, такой как фенил), каждый 11 и 11' представляют собой -СН2-, >=О, >=8, >8(О)т, -Ν(Κ4)- или -О-, и т и К4 принимают значения, определенные выше, и т.п. Гетероциклический остаток, представленный вышеуказанной формулой (III), необязательно замещен, исключая группу, представленную Υ-К1, посредством группы, представленной К2 (например, группы, способной к образованию аниона, или группы, превращаемой в него). Способное к замещению положение заместителя К2 представляет собой предпочтительно положение ί в формуле (III).
Примеры группы, способной к образованию аниона или превращаемой в него для К2, включают необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, тетразолил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфогруппы и т.п. Данные группы необязательно защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой, ацильной группой и т. п. и могут быть любыми способными к образованию аниона химическим путем или при биологических, т. е. физиологических, условиях (например, реакция ίη νίνο и т.п., такая как окисление, восстановление, гидролиз и т.д., под действием ферментов и т.д. в организме).
Примеры необязательно этерифицированного или амидированного карбоксила для К2 включают группы, представленные формулой -СО-Э [в которой Ό представляет собой гидроксильную группу, необязательно замещенную амино (например, амино, Ν-низший (С1-4)алкиламино, Ν,Ν-ди-низший (С1-4)алкиламино и т.д.) или необязательно замещенную алкокси {например, низшую (С1-6)алкоксигруппу, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, необязательно замещенной амино (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.д.), галогеном, низшей (С1-6) алкокси, низшей (С1-6)алкилтио или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил-2оксо-1,3-диоксолен-4-илом и т.д.), или группой, представленной формулой -О-СН(К6)-ОСОК5 [в которой К6 представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую (С1-6)алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), прямую или разветвленную низшую (С2-6) алкенильную группу или С3-8циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), и К5 представляет собой прямую или разветвленную низшую (С1-6)алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), прямую или разветвленную низшую (С2-6)алкенильную группу, С3-8циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), низшую (С1-3)алкильную группу, замещенную С3-8циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, бензил, п-хлорбензил, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.), низшую (С2-3)алкенильную группу, необязательно замещенную С3-8циклоалкильной или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, циннамил и т.д., имеющий алкенильную часть, такую как винил, пропенил, аллил, изопентил и т.д.), необязательно замещенную арильную группу, такую как фенильная (например, фенил, п-толил, нафтил и т. д.), прямую или разветвленную низшую (С1-6)алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), прямую или разветвленную низшую (С2-8)алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), С3-8циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), низшую (С1-3) алкоксигруппу, замещенную С3-8циклоалкильной (например, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т. д., имеющая алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д.), низшую (С2-3)алкенилоксигруппу, замещенную С3-8циклоалкильной (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, циннамоилокси, имеющая алкенилоксигруппу, такую как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.д.), и необязательно замещенную арилоксигруппу, такую как фенокси (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.д.) и т.п.].
Примеры заместителя для К2 включают группу, способную к образованию аниона, или группу, превращаемую в него (например, тетразолил, карбоксил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфо и т.п.), причем каждая необязательно защищена алкилом (например, низшим (С1-4)алкилом и т.д.) или ацилом (например, низшим (С2-5)алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т. д.).
Группа, способная к образованию аниона или превращаемая в него, может быть любой, пока она способна образовывать анион (например, СОО-, его производное и т.п.) или способна превратиться в него химическим путем или при биологических, т.е. физиологических, условиях (например, реакция ίη νίνο, такая как окисление, восстановление, гидролиз и т.д., под действием ферментов в организме). К2 может представлять собой карбоксильную группу или ее пролекарство. К2 может превращаться биологическим или химическим образом в анион в живом организме и т.п.
Примеры заместителя К2 включают группу -СООН и ее соли, -СООМе, -СООЕ1, -СОО-трет-Ви, -СООРг, пивалоилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 5-метил-2
- 6 016728 оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетилокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил и т.п.
Я2 предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой -СО-Э, в которой Ό представляет собой гидроксильную группу или низшую (С1-4)алкоксигруппу, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (С2-б)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (С1-6)алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.) или низшей (С1-4)алкокси.
Гетероциклический остаток, представленный формулой (III), необязательно дополнительно имеет, кроме групп, представленных Υ-Я1 и Я2, заместитель, например галоген (например, Г, С1, Вг и т.д.), циано, нитро, низший (С1-4)алкил, низший (С1-4)алкокси, необязательно замещенная аминогруппа [например, амино, Ν-низший (С1-4)алкиламино (например, метиламино и т.д.), Ν,Ν-ди-низший (С1-4)алкиламино (например, диметиламино и т.д.), Ν-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическая амино (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, Ν-фенилпиперазино и т.д.)], группа, представленная формулой -СО-Э', в которой Ό' представляет собой гидроксильную группу или низшую (С1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (С1-4)алкокси, низшей (С2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (С1-6)алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.), и тетразолил, трифторметансульфониламино, фосфоно или сульфо, причем каждый необязательно защищен низшим (С1-4)алкилом или ацилом (например, низшим (С2-5)алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т.д.). Один или два указанных заместителя необязательно замещены одновременно на произвольных положениях цикла, составляющего гетероциклический остаток. В качестве азотсодержащего конденсированного гетероциклического остатка, представленного формулой (III), предпочтительными являются формулы
в которых Υ-Я1, Я2 и Я4 принимают значения, определенные выше, и предпочтительными являются бензимидазолил, тиеноимидазолил и имидазопиридинил (особенно бензимидазолил и тиеноимидазолил).
- 7 016728
Из соединений формулы (I) представлены соединения формулы (I')
в которой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, кроме группы К2, может дополнительно иметь заместитель; К1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток; К3 представляет собой группу, способную к образованию аниона, или группу, превращаемую в него; X показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий не более двух атомов в цепи; К2 представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу; Υ представляет собой связь, -0-, -8(О)т- (где т равно 0, 1 или 2) или -Ν(Κ4)- (где К4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу); и η представляет собой целое число 1 или 2, или его солями (в настоящем описании ниже иногда даются ссылкой как соединение (I')). Более конкретно, из бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее производного, раскрытых в ЕР-А-0425921 и ЕР-А-0459136, может быть использовано любое кристаллическое плохо растворимое соединение.
Предпочтительным является соединение (I'), где К1 означает низший (С1-5)алкил (предпочтительно низший (С2-3)алкил), необязательно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С1-4)алкоксигруппой; К2 означает группу, представленную формулой -СО-Э [в которой Ό представляет собой гидроксильную группу или низшую (С1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (С2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (С1-6)алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.) или низшей (С1-4)алкокси]; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может дополнительно иметь, кроме группы К2, заместители, выбранные из галогена (например, Е, С1, Вг и т.д.), низшего (С1-4)алкила, низшего (С1-4)алкокси, нитро, группы, представленной формулой -СО-Э' [где Ό' представляет собой гидроксильную группу или низшую (С1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (С1-4)алкокси, низшей (С2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (С1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.)], и аминогруппы, необязательно замещенной низшим (С1-4)алкилом, причем предпочтительно бензольное кольцо необязательно содержит заместитель, такой как низший (С1-4)алкил, галоген, иной чем группа К2, более предпочтительно бензольное кольцо не содержит заместители, иные чем группа К2; Υ означает связь, -0-, -8- или -Ν(Ρ4)- [где К4 представляет собой атом водорода или низший (С1-4)алкил]; К3 означает тетразолильную группу, представленную формулой
в которой ι представляет собой -О- или -8-, .) представляет собой >С=О, >С=8 или >8(О)т (где т равно 0, 1 или 2) (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгрутша и т.п.), или карбоксильную группу, каждая из которых необязательно защищена необязательно замещенным низшим (С1-4)алкилом (например, метилом, трифенилметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, пнитробензилом и т.д.) или ацильной группой (низшим (С2-5)алканоилом, бензоилом и т.д.); X означает связь.
В качестве соединения формулы (I) предпочтительно используют 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 2-этокси1-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоновую кислоту (кандесартан) или 1(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}бензимидазол-7-карбоксилат (кандесартан цилексетил) и особенно предпочтительно используют 2-этокси-1-{[2'-(5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту.
В качестве солей соединения формулы (I) могут быть упомянуты фармацевтически приемлемые соли, например соли соединения формулы (I) с неорганическим основанием, его соли с органическим основанием, его соли с неорганической кислотой, его соли с органической кислотой, его соли с основной или кислотной аминокислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с неорганическим основанием можно привести, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соль алюминия, соль аммония и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с органическим основанием можно привести, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с неорганической кислотой можно привести, напри
- 8 016728 мер, соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с органической кислотой можно привести, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с основной аминокислотой можно привести, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и т. п., и в качестве предпочтительных примеров солей с кислотной аминокислотой можно привести, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т. п.
Активным ингредиентом, использованным в данном изобретении, предпочтительно является 2этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7карбоновая кислота (соединение А).
В качестве жирного и маслоподобного вещества с низкой температурой плавления, предназначенного для использования в данном изобретении, применяют жирное и маслоподобное вещество, обычно имеющее температуру плавления от примерно 20 до 90°С, предпочтительно от 20 до 60°С. Любое вещество может быть использовано, пока оно неблагоприятно не влияет на активный ингредиент. При изготовлении фармацевтической композиции данного изобретения жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, может быть добавлено равномерно с активным ингредиентом по сравнению с веществами, подобными жиру и маслу, имеющими высокую температуру плавления, в результате может быть получена более стабильная фармацевтическая композиция и т.п. из активного ингредиента. Жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, может быть растворимым или не растворимым в воде. Использованные в настоящем описании примеры водорастворимого жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, включают нижеприведенный алкиленоксидный полимер. В качестве жирного и маслоподобного вещества с низкой температурой плавления, предназначенного для применения в данном изобретении, можно упомянуть, например, углеводород, высшую жирную кислоту, высший спирт, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, простой эфир высшего спирта и многоатомного спирта, полимер или сополимер алкиленоксида и т. п., из которых лучше использовать сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, простой эфир высшего спирта и многоатомного спирта, полимер или сополимер алкиленоксида, особенно полимер алкиленоксида.
Примером углеводорода является, например, н-алкан, содержащий 17-50 атомов углерода, такой как н-гептадекан, н-октадекан, н-нонадекан, н-эйкозан, н-генейкозан, н-докозан, н-трикозан, нтетракозан, н-пентакозан, н-триаконтан, н-пентатриаконтан, н-тетраконтан, н-пентаконтан и т. п. и их смеси (вазелин, парафин, микрокристаллический воск и т.д.) и т.п.
Примером высшей жирной кислоты является, например, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотовая кислота и их смеси, высшая жирная кислота, выделенная из природного жира или масла, и т.п.
В качестве высшего спирта можно привести, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, арахиловый спирт и их смеси, высший спирт, выделенный из природного жира или масла, и т.п.
В качестве сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта можно привести сложные эфиры спирта, имеющего две или более гидроксильные группы в молекуле (например, алкиленгликоль, такой как этиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль или их сополимеры и т.п., сахариды, такие как сорбит, сахароза и т.п., внутримолекулярное дегидратирующее производное сорбита, такое как 1,5-сорбитан, 1,4-сорбитан, 3,6-сорбитан и т.п., глицерин, диэтаноламин, пентаэритрит и т.п.), и жирной кислоты (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, ундециловая кислота, лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая кислота, гептадециловая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислота, ундециленовая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, сорбиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, стеароловая кислота и т.п.), особенно, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, имеющий молекулярную массу от 400 до 900, такой как сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, сорбитанмонопальмитат и т.п.; сложный эфир полиоксиалкиленсорбитана и жирной кислоты, имеющий молекулярную массу от 1000 до 1500, такой как полиоксиэтиленсорбитантристеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитантрипальмитат и т.п.; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, такие как гексастеарат полиоксиэтиленсорбита, гексаолеат полиоксиэтиленсорбита, тристеарат полиоксиэтиленсорбита, тетралаурат полиоксиэтиленсорбита и т.п.; производные полиоксиалкиленсорбита из пчелиного воска, такие как производное полиоксиэтиленсорбита из пчелиного воска и т.п.; производные полиоксиалкиленланолина, такие как производное полиоксиэтиленланолина и т.п.; сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 200 до 700, такие как монопальмитат пропиленгли
- 9 016728 коля, моностеарат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля и т.п.; сложный эфир алкиленгликоля и жирной кислоты, такие как сложные эфиры этиленгликоля и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 500 до 1200, такие как монолаурат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля, стеарат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля, димаргарат этиленгликоля и т.п.; полиоксиалкиленовые производные касторового масла, имеющие молекулярную массу от 3500 до 4000, такие как полиоксиэтиленовое производное касторового масла и т.п.; полиоксиалкиленовые сложные эфиры жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 1900 до 2200, такие как полиоксиэтиленстеарат, полиоксиэтиленолеат, полиоксиэтиленпальмитат, полиоксиэтиленлинолят и т.п.; сложные моноэфиры глицерина и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 300 до 600, такие как моноацетат глицерина, монопропионат глицерина, моностеарат глицерина, моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина, монолинолят глицерина и т.п.; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, имеющие молекулярную массу от 400 до 1300, такие как монолаурат сахарозы, мономиристат сахарозы, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, тримиристат сахарозы, трипальмитат сахарозы, тристеарат сахарозы и т.п.
В качестве простых эфиров высших спиртов и многоатомного спирта часто применяют простые эфиры многоатомного спирта (спирта, который указан как спиртовой компонент вышеуказанного сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта) и спирта, соответствующего высшей жирной кислоте (например, цетиловый спирт, стеариловый спирт, олеиловый спирт, октиловый спирт, дециловый спирт), в частности, например, полиоксиэтиленовые простые эфиры высших спиртов, такие как полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир октилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир децилового спирта и т.п., полиоксипропиленполиоксиэтиленовые простые эфиры высших спиртов, такие как полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир октилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта и т. п.
В качестве алкиленоксидных полимеров предпочтительно применяют те полимеры, которые имеют молекулярную массу от 1000 до 10000 (например, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) и т.д.). В качестве алкиленоксида можно указать, например, этиленоксид, пропиленоксид, триметиленоксид, тетрагидрофуран и т.п. (предпочтительно, этиленоксид). В качестве сополимеров алкиленоксида предпочтительно используют сополимер из двух или более вышеуказанных алкиленоксидов, имеющий молекулярную массу от 1000 до 10000. Данные жирные и маслоподобные вещества, имеющие низкую температуру плавления, можно использовать индивидуально или в комбинации двух или более видов.
В качестве связующего вещества с низкой вязкостью, предназначенного для применения в данном изобретении, используют связующее вещество, имеющее вязкость меньше чем примерно 6 мПа-с, предпочтительно примерно 1- 6 мПа-с, более предпочтительно примерно 1-4 мПа-с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора вискозиметра модели В (вискозиметр типа ВгоокйеИ), и используют любое связующее вещество, пока оно не оказывает неблагоприятного влияния на активный ингредиент. В качестве связующего вещества, например, применяют производное целлюлозы, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин, аравийскую камедь и т. п., предпочтительно производные целлюлозы. В качестве производного целлюлозы используют, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и т.п., предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу.
В качестве связующего вещества с низкой вязкостью, предназначенного для применения в данном изобретении, предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза (например, коммерчески доступные продукты, такие как ΝΙΡΡΟΝ 8ΘΌΆ СО., ЬТО. 88Ь, 8Ь и т.п.), имеющая вязкость примерно 1-4 мПа-с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора вискозиметра модели В.
В качестве твердой фармацевтической композиции данного изобретения можно привести, например, твердую лекарственную форму, подходящую для орального введения, такую как таблетка, гранула, мелкозернистые гранулы, капсула, пилюля и т.п., предпочтительно таблетка.
Твердая лекарственная форма может быть изготовлена известным методом (например, методом, описанным в издании 1араиезе Рйагшасорое1а 14111 Εάίίίοη, Сеиега1 Ргтс1р1ез). Например, таблетка может быть изготовлена введением связующего вещества с низкой вязкостью и жирного и маслоподобного вещества, имеющего более низкую температуру плавления, в активный ингредиент с последующим помещением смеси в условия формования. Введение проводят методом, обычно используемым в области приготовления фармацевтических препаратов, таким как смешивание, растирание, массирование, просеивание, перемешивание и т. п. Например, связующее вещество с низкой вязкостью, активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, можно непосредственно смешать (добавление в виде порошка), или растворитель добавляют к смеси с последующим традиционным растиранием, гранулированием и сушкой. В альтернативном случае жирное и маслопо
- 10 016728 добное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, и связующее вещество с низкой вязкостью растворяют в подходящем растворителе, затем раствор равномерно смешивают с активным ингредиентом с последующим традиционным растиранием, гранулированием и сушкой (добавление в жидком состоянии). Кроме того, жидкий продукт, содержащий связующее вещество с низкой вязкостью и жирное и маслоподобное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, и жидкий продукт, содержащий активный ингредиент, может быть независимо нанесен разбрызгиванием на порошкообразный продукт, такой как наполнитель, с последующим перемешиванием полученного продукта. В случае добавления в жидком состоянии может быть использован любой растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на активный ингредиент, например вода, диметилформамид, ацетон, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метиленхлорид, трихлорэтан и т.д. После окончания смешивания продукт подвергают традиционному процессу формования при герметизации, чтобы приготовить таблетки, содержащие активный ингредиент. Формование при герметизации означает, что продукт прессуют при герметизации в требуемую форму, что чаще всего относится к таблетированию.
К твердой фармацевтической композиции данного изобретения также возможно добавлять различные дополнительные компоненты на соответствующей стадии. Например, можно добавлять наполнители, такие как кристаллическая целлюлоза (например, Ау1се1 РН 101 (производимый фирмой ЛзаП С11С1шеа1 1иби81гу Со., Ыб.)), кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, сульфат кальция, фосфат кальция, хлорид натрия и т.д., связующие вещества, такие как аравийская камедь, желатин, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д., смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк, синтетические силикаты алюминия, лаурилсульфат натрия, борная кислота, оксид магния, парафин и т.д., окрашивающие средства, ароматизаторы, средства, улучшающие запах и т.п.
Кроме того, твердая фармацевтическая композиция данного изобретения может быть также приготовлена в таблетках с покрытием. Покрытие может быть осуществлено известным методом. В качестве средств для покрытия могут быть использованы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.д.) и в качестве вспомогательных средств применяются, например, полиэтиленгликоль 6000, полисорбат (например, Тетееи 80 и т.д.), оксид титана и пигменты, такие как красный оксид железа.
Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения содержит связующее вещество с низкой вязкостью в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия), равном 0,5-15 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.% в композиции. Жирное или маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, содержится в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия) 0,5-15 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.% в композиции. Активный ингредиент содержится в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия) 0,1-40 мас.%, предпочтительно 1-30 мас.%, более предпочтительно 2-25 мас.% в композиции. Содержание активного ингредиента равно примерно 1-150 мг, предпочтительно примерно 2-100 мг, более предпочтительно примерно 2-80 мг.
С точки зрения дезинтегрируемости твердая фармацевтическая композиция данного изобретения дезинтегрирует предпочтительно в течение 30 мин в водном растворе. Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения, таким образом полученная добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, и связующего вещества с малой вязкостью к активному ингредиенту, подавляет разложение со временем благодаря формованию и становится клинически чрезвычайно полезным препаратом, обладающим высокой растворимостью.
Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения может быть безопасно введена как фармацевтическое средство для млекопитающего (например, для человека, собаки, кролика, крысы, мыши и т. п.).
Доза для конкретного пациента зависит от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости очищения, комбинации лекарственного средства и т.п., а также тяжести заболевания. Суточная доза равна примерно 0,05-500 мг, предпочтительно 0,1-100 мг в виде соединения формулы (I).
В качестве связующего вещества с малой вязкостью, активного ингредиента и жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в способе улучшения растворения активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, который включает применение связующего вещества с малой вязкостью, могут быть указаны те понятия и компоненты, которые упомянуты выше, и т.п. В качестве твердой фармацевтической композиции может быть указана вышеупомянутая твердая фармацевтическая композиция данного изобретения и т. п. Согласно способу данного изобретения, например, растворение активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции может быть улучшено добавлением связующего вещества с малой вязкостью к твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления.
- 11 016728
Примеры
Данное изобретение разъяснено более подробно ниже с помощью примеров и ссылочных примеров, которые не следует воспринимать как ограничительные.
Соединение А представляет собой 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (температура плавления: 191°С, растворимость в воде при 20°С примерно 0,006 г/л). В следующих примерах и ссылочных примерах были использованы в качестве добавок в препараты совместимые продукты из 1арапс5С РНагтасорое1а 1411 Εάίΐίοη или 1араие§е РЬагтасеиЕса1 Ехар1еи18 2003. Хотя стеарат магния подобно другим добавкам в препараты представляет собой совместимый продукт из 1араие§е РНагтасорое1а 1411 Εάίΐίοη, он, в частности, имеет соотношение содержания стеариновой кислоты не менее чем примерно 90% (ТаШе1 СНеписа1 Ιηάιϊδίπηΐ С., Μά.).
Пример 1.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ЬаЬ-1) и в соответствии с последующей композицией (табл. 1), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (8Ытаάζи СогрогаЕои, АИТОСКАРН АС-1) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,0 мм при массе 200 мг, сжатии 8,5 кН.
Пример 2.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ЬаЬ-1) и в соответствии с последующей композицией (табл. 1), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (8Ытаάζи СогрогаЕои, АИТОСКАРН АС-1) овального типа с двояковыпуклым штампом 13x8 мм при массе 400 мг, сжатии 10,5 кН.
Пример 3.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ΕΌ-58) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (ΚΙΚυδυΐ 8Е18АКи8НО ЕГО., Соггес1 19Κ) с двояковыпуклым штампом диаметром 7 мм при массе 130 мг, сжатии 7 кН.
Пример 4.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ΕΌ-58) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (ΚΙΚυδυΐ 8Е18А1<и8НО ЕГО., Соггес1 19Κ) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,5 мм при массе 260 мг, сжатии 8 кН.
Пример 5.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ΕΌ-58) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (ΚΙΚυδυΐ ЗЕ^АС^НО ЕГО., Соггес1 19Κ) с двояковыпуклым штампом диаметром 7 мм при массе 130 мг, сжатии 7 кН.
Пример 6.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РО^КЕХ, ΕΌ-58) и в соответствии с последую
- 12 016728 щей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПа-С) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (ΚΙКи8И1 8Е18АКи8НО ЬТО., Соггес! 19Κ) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,5 мм при массе 260 мг, сжатии 7 кН.
Ссылочный пример 1.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РОУКЕХ, ΡΌ-58) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (ΚΙΚυδυΐ 8Е18АКИ8НО ЬТО., Соггсе! 19Κ) с двояковыпуклым штампом диаметром 6,5 мм при массе 100 мг, сжатии 7 кН.
Ссылочный пример 2.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РОУЕЕХ, ЬаЬ-1) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (δΐιίιηαάζιι СогрогаЕои, АиТОСЕАРН АС1) с двояковыпуклым штампом диаметром 8 мм при массе 200 мг, сжатии 8,5 кН.
Ссылочный пример 3.
Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (РОУЕЕХ, ЬаЬ-1) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПа-с) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (δΐιίιηηάζιι СогрогаЕои, ЛиТОСЕАРН АС1) с 13x8 мм овального типа двояковыпуклым штампом при массе 400 мг, сжатии 10,5 кН.
Ссылочный пример 4.
К метил 2-этокси-1-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Нбензимидазол-7-карбоксилату (10 г) добавляли 0,40н. ЫаОН (167 мл) и смесь перемешивали при 65-75°С в течение 1-1,5 ч. Смесь доводили до рН 8 при комнатной температуре с помощью 1н. НС1, добавляли активированный уголь (0,5 г) и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали и остаток промывали водой (17 мл). Смесь доводили до рН 3 с помощью 1н. НС1 при 0-5°С. Смесь перемешивали при 40-45°С и затем при 0-10°С. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (17 мл х 2), сушили при 40°С с получением соединения А в виде белого порошка (9,3 г, выход 96%).
Ссылочный пример 5.
К метил 2-этокси-1-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Нбензимидазол-7-карбоксилату (10 г) добавляли 0,36н. ЫаОН (150 мл) и смесь перемешивали при 65-75°С в течение 1-1,5 ч. Смесь доводили до рН 8 при комнатной температуре с помощью 1н. НС1, добавляли активированный уголь (0,5 г) и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали и остаток промывали водой (50 мл). Смесь доводили до рН 3 с помощью 0,5н. НС1 при 9-15°С. Смесь перемешивали при 40-45°С и затем при 5-15°С. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл), сушили при 40°С с получением соединения А в виде белого порошка (9,3 г, выход 96%).
Экспериментальный пример.
Таблетки, полученные в примерах 1, 2 и ссылочных примерах 1, 2, 3, подвергали тестированию согласно тест-методу 2 по оценке растворения (лопастный метод, 50 об./мин, 37°С) с использованием фосфатного буфера, рН 6,8/водная смесь (1:1), 900 мл в качестве тест-раствора.
- 13 016728
Таблица 1
Композиция Ссылочный пример 1 Ссылочный пример 2 Ссылочный пример 3 Пример 1 Пример 2
Соединение А 10,0 20,0 40,0 20,0 40,0
Лактоза 51,0 102,0 204,0 102,0 204,0
Кукурузный крахмал 23,0 46,0 92,0 46,0 92,0
Гидроксипропил целлюлоза (вязкость 6-10 мПа.с) 3,0 6,0 12,0
Г идроксипропилцеллюлоза (вязкость 2-3,4 мПа.с) 6,0 12,0
Макротел 6000 3,0 6,0 12,0 6,0 12,0
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 9,5 19,0 38,0 19,0 38,0
Магния стеарат 0,5 1,0 2,0 1,0 2,0
Общее 100,0 200,0 400,0 200,0 400,0
Таблица 2
Композиция Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
Соединение А 20 40 40 80
Лактоза 53,9 107,8 29,3 58,6
Кукурузный крахмал 20 40 13 26
Гидроксипропил целлюлоза (вязкость 2-3,4 мПа.с) 4 8 4 8
Макрогол 6000 4 8 4 8
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 12,4 24,8 13 26
Кристаллическая целлюлоза 15 30 26 52
Магния стеарат 0,7 1,4 0,7 1,4
Общее 130 260 130 260
Форма 7 ммф 8,5 ммф 7 ммф 8,5 ммф
Как показано на фиг. 1 и 2, таблетка, содержащая связующее вещество с низкой вязкостью, показывает исключительную способность к растворению по сравнению с таблеткой, содержащей связывающее вещество обычной вязкости, и добавлением связующего вещества с низкой вязкостью можно легко контролировать способность лекарственного средства к растворению.
Промышленная применимость
Так как твердая фармацевтическая композиция данного изобретения одновременно является исключительной по стабильности и способности к растворению, она в высшей степени применима для приготовления фармацевтических продуктов.
Данное применение основано на заявке № 2006-218145, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание в виде ссылки.

Claims (3)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90°С, и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПа-с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора.
2. Композиция по п.1, которая представляет собой лекарственную форму в виде таблетки.
3. Способ улучшения растворения 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли из твердой фармацевтической композиции, содержащей 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90°С, где способ включает использование гидроксипропилцеллюлозы, имеющей вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПа-с, измеренную при 20°С с применением 2% водного раствора.
EA200970188A 2006-08-10 2007-08-09 Фармацевтическая композиция EA016728B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006218145 2006-08-10
PCT/JP2007/065666 WO2008018569A1 (fr) 2006-08-10 2007-08-09 Composition pharmaceutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970188A1 EA200970188A1 (ru) 2009-08-28
EA016728B1 true EA016728B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=39033098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970188A EA016728B1 (ru) 2006-08-10 2007-08-09 Фармацевтическая композиция

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20100016382A1 (ru)
EP (1) EP2058010B1 (ru)
JP (2) JP5361188B2 (ru)
KR (1) KR101464007B1 (ru)
CN (3) CN102813635A (ru)
AT (1) ATE555777T1 (ru)
AU (1) AU2007282400B2 (ru)
BR (1) BRPI0716030A2 (ru)
CA (1) CA2660427A1 (ru)
CO (1) CO6150195A2 (ru)
CR (1) CR10632A (ru)
EA (1) EA016728B1 (ru)
ES (1) ES2382902T3 (ru)
GE (1) GEP20125420B (ru)
HK (1) HK1133817A1 (ru)
IL (1) IL196853A0 (ru)
MA (1) MA30759B1 (ru)
MX (1) MX2009001429A (ru)
MY (1) MY147310A (ru)
NO (1) NO20090759L (ru)
NZ (1) NZ574954A (ru)
TN (1) TN2009000042A1 (ru)
UA (1) UA96302C2 (ru)
WO (1) WO2008018569A1 (ru)
ZA (1) ZA200901075B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006083A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
CA2732018C (en) 2008-07-31 2017-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition
KR101316653B1 (ko) * 2011-05-19 2013-10-10 한미정밀화학주식회사 헤테로고리 화합물의 제조방법
KR101275092B1 (ko) * 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
CN103096878B (zh) * 2011-05-23 2015-06-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物
CN103113364B (zh) * 2012-08-27 2015-11-18 南京华威医药科技开发有限公司 阿齐沙坦多晶型的制备方法
CN103705510A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法
US10201457B2 (en) 2014-08-01 2019-02-12 Surmodics, Inc. Wound packing device with nanotextured surface
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6895779B2 (ja) * 2017-03-17 2021-06-30 東和薬品株式会社 アジルサルタン含有固形医薬組成物
CN109223723B (zh) * 2017-07-11 2021-08-27 南京华威医药科技集团有限公司 吡非尼酮片剂及其制备方法和用途
IN201721047406A (ru) 2017-12-30 2020-06-19 Lupin Limited
US11877576B2 (en) 2018-06-22 2024-01-23 Ideaz, Llc Diphenyl tablets and methods of preparing the same
CN111617046A (zh) * 2020-07-09 2020-09-04 浙江诺得药业有限公司 阿齐沙坦分散片及其制备工艺
CN115531350B (zh) * 2022-11-03 2024-01-05 珠海润都制药股份有限公司 一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0386830A (ja) * 1989-06-07 1991-04-11 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
JPH05194218A (ja) * 1991-11-20 1993-08-03 Takeda Chem Ind Ltd 経口用医薬組成物およびその製造法
JPH1135451A (ja) * 1994-07-27 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
JP2000053563A (ja) * 1998-08-07 2000-02-22 Bayer Yakuhin Ltd 苦味がマスクされた速放性細粒剤
JP2000281564A (ja) * 1998-05-18 2000-10-10 Takeda Chem Ind Ltd 医薬製剤
WO2004078212A1 (ja) * 2003-03-06 2004-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 放出制御用医薬組成物およびその製造方法
JP2005220024A (ja) * 2003-01-29 2005-08-18 Takeda Chem Ind Ltd 被覆製剤の製造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01308231A (ja) * 1988-06-03 1989-12-12 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された医薬組成物および製造法
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
TW284688B (ru) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ES2124794T3 (es) * 1992-10-09 1999-02-16 Kanegafuchi Chemical Ind Procedimiento para producir granulados finos.
CN1044088C (zh) * 1992-11-13 1999-07-14 武田药品工业株式会社 口服药物组合物及制备方法
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
IL137979A0 (en) * 1998-03-04 2001-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Production, release preparation for aii antagonist-sustained and use thereof
UA86015C2 (ru) * 2003-01-29 2009-03-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Способ получения твердой лекарственной формы с покрытием
EP1588708A4 (en) * 2003-01-29 2006-03-01 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR PRODUCING COATED PREPARATION
ZA200409537B (en) * 2003-01-31 2006-10-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stable solid medicinal composition for oral administration
JP2006218145A (ja) 2005-02-14 2006-08-24 My Kk キャリーバッグ
ES2366381T3 (es) * 2005-06-22 2011-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimido que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble.

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0386830A (ja) * 1989-06-07 1991-04-11 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
JPH05194218A (ja) * 1991-11-20 1993-08-03 Takeda Chem Ind Ltd 経口用医薬組成物およびその製造法
JPH1135451A (ja) * 1994-07-27 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
JP2000281564A (ja) * 1998-05-18 2000-10-10 Takeda Chem Ind Ltd 医薬製剤
JP2000053563A (ja) * 1998-08-07 2000-02-22 Bayer Yakuhin Ltd 苦味がマスクされた速放性細粒剤
JP2005220024A (ja) * 2003-01-29 2005-08-18 Takeda Chem Ind Ltd 被覆製剤の製造方法
WO2004078212A1 (ja) * 2003-03-06 2004-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 放出制御用医薬組成物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2660427A1 (en) 2008-02-14
NZ574954A (en) 2011-11-25
EP2058010A1 (en) 2009-05-13
IL196853A0 (en) 2009-11-18
TN2009000042A1 (en) 2010-08-19
GEP20125420B (en) 2012-03-26
NO20090759L (no) 2009-03-11
MA30759B1 (fr) 2009-10-01
JP5361188B2 (ja) 2013-12-04
AU2007282400A1 (en) 2008-02-14
US20100016382A1 (en) 2010-01-21
MY147310A (en) 2012-11-30
EP2058010A4 (en) 2009-09-30
CO6150195A2 (es) 2010-04-20
WO2008018569A1 (fr) 2008-02-14
HK1133817A1 (en) 2010-04-09
JPWO2008018569A1 (ja) 2010-01-07
CN103610673A (zh) 2014-03-05
AU2007282400B2 (en) 2012-08-30
BRPI0716030A2 (pt) 2013-07-30
MX2009001429A (es) 2009-02-17
ES2382902T3 (es) 2012-06-14
KR20090050071A (ko) 2009-05-19
EP2058010B1 (en) 2012-05-02
CN102813635A (zh) 2012-12-12
CR10632A (es) 2009-04-14
EA200970188A1 (ru) 2009-08-28
ZA200901075B (en) 2010-05-26
CN101528262A (zh) 2009-09-09
ATE555777T1 (de) 2012-05-15
JP2011168622A (ja) 2011-09-01
UA96302C2 (en) 2011-10-25
KR101464007B1 (ko) 2014-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016728B1 (ru) Фармацевтическая композиция
KR100256633B1 (ko) 경구투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
RU2397756C2 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая ингибитор протонного насоса, и получаемая из нее суспензия
KR100738861B1 (ko) 베타-카르볼린 약학 조성물
JP5283632B2 (ja) ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体およびｐＨ調整剤を含有する固形医薬組成物
JP2682353B2 (ja) 経口用医薬組成物およびその製造法
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib&#39;u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
JP2012532118A (ja) イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途
CN101370484B (zh) 含有厄贝沙坦的固体药物组合物
CA2426674A1 (en) Agent for preventing or treating portal hypertension
TW201427720A (zh) 含有鈣拮抗劑及血管張力素ｉｉ受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法
PL384680A1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania
JP2000159671A (ja) 血管新生阻害剤
JP2002201128A (ja) 門脈圧亢進症予防・治療剤
KR20240035509A (ko) 사이클로옥시게나제-2(cox-2) 억제제의 조성물의 제조 방법
JPH07165580A (ja) 医薬用錠剤
PL207244B1 (pl) Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU