JPH0386830A

JPH0386830A - エトポシド製剤

Info

Publication number: JPH0386830A
Application number: JP2145316A
Authority: JP
Inventors: Minoru Aoki; 稔青木; Minoru Nakada; 中田　実; Yuichi Yazawa; 矢沢　勇一; Motoichi Izu; 井津　源市; Takashi Terada; 隆寺田
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-06-07
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1991-04-11
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: KR910000166A; CZ277775B6; HU208082B; RU2084226C1; MX21042A; AU622807B2; CA2017916A1; CA2017916C; AR244090A1; DE69003174T2; KR0133517B1; HU903523D0; DE69003174D1; HUT54054A; CS284290A3; US5609882A; CN1049820C; CN1047803A; RU2008899C1; ES2058678T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍剤として市販されているエトポシド〔４
′−デメチルエピポドフィロトキシン９−（４，６−０
−エチリデン−β−Ｄグルコピラノシド）〕製剤に関す
る。

〔従来の技術〕

エトポシド製剤として水溶性セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンをエトポシド溶成に添加した製剤が知
られている（特開昭６１−１８９２３０号）。この製剤
は、水難溶性のエトポシドの水中での結晶析出を抑制し
、その生体内吸収性を改善したものである。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、上記公開公報の実施例によるとこの製剤中のエ
トポシドの含量は５〜８％程度にすぎず、カプセル製剤
ではカプセルが大きくなりすぎるという問題がある。エ
トポシドは水難溶性で、水中での結晶析出の抑制という
観点から溶液中のエトポシド含量を上げることは極めて
困難であった。

又、従来の製剤は過酷試験では経時的にエトポシド含量
の低下が認められ、経時安定性のより良好な製剤の開発
が望まれる。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らが種々検討した結果、エトポシド溶
液中にポリビニルピロリドンと水溶性セルロースエーテ
ル誘導体の両者を併存させると、１０％以上の高濃度溶
液でも水中でのエトポシド結晶の析出が抑制され、又そ
の経時安定性が向上しうろことを見い出した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明はエトポシド、ポリビニルピロリドン、水
溶性セルロースエーテル誘導体を含有し、各成分の割合
がエトポシド１Ｍ量部当りポリビニルピロリドン約０．
２５−２重量部、水溶性セルロースエーテル誘導体０．
００２８−０．２重量部であり、製剤組成物全量に対し
エトポシドの割合が約１０−約２９　ｗ／ｗ％であるエ
トポシド製剤に関する。

本発明をさらに詳細に説明すると、本発明においてエト
ポシドを溶解するために用いる溶媒としては、エトポシ
ドが溶解し、医療用として許容し得るもので、かつ常温
で液状ないし半固形状のものであれば特に制限はないが
、通常アルコール類が使用される。例えばエタノールな
どの低級アルキルアルコール類、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール３００．；ｔ”
Ｊエチレンクリコール４００１ポリエチレングリコール
６００のような低分子又は高分子のグリコール類があげ
られる。アルコール類の中ではグリコール類の使用が好
ましい。

特に好ましいものとしては、水難溶性であるエトポシド
の結晶析出抑制という観点からポリアルキレングリコー
ル類、特にポリエチレングリコールで分子量３００−１
０００のもの好ましくは４００〜５ＯＯ１さらに好まし
くは６００のものがよい。これらの溶媒は単独で用いて
も、また２種以上併用しても何ら差し障りない。該溶媒
の使用量は通常エトポシド１重量部に対して４〜１０重
量部、好ましくは４．５〜７重量部の割合で使用される
。

本発明で添加する水溶性セルロースエーテル誘導体とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシグロ
ビルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロ
ースの水酸基をヒドロキシアルコキシ基及び／又は低級
アルコキシ基で置換した構造の水溶性セルロース誘導体
が好ましく、その粘度（２％水溶液、２０℃）は８００
０　ｃ、ｐ、ｓ、以下、好ましくは約２〜約１５００ｃ
、ｐ、ｓ、さらに好ましくは３〜５００　ｃ、ｐ、ｓ、
程度である。

又、ポリビニルピロリドンの分子量は特に制限なく、平
均分子量４万のものも７０万のものも区別なく使用しう
るが、平均分′：ｆ−量が約１万〜約１２０万、好まし
くは約２万〜約５万さらに好ましくは約２万〜約３万程
度のものがよい。

これらの添加剤の添加量はエトポシド１Ｍ量部に対し、
ポリビニルピロリドン約０２５〜２重量部、好ましくは
約０５〜約１．５重量部、さらに好ましくは約０５〜約
１重量部、又、水溶性セルロースエーテル誘導体約００
０２８〜約０．２重量部、好ましくは約０．Ｏ１〜約０
．１重量部、さらに好ましくは約０．０２〜約０．０８
重量部程度がよい。

又、水溶性セルロースエーテル誘導体Ｉ重量部に対し、
ポリビニルピロリドン約５〜７０重量部、好ましくは約
１０〜６０重量部、さらに好ましくは約５〜７０重量部
、又、溶媒約７０〜３００重量部、好ましくは７５〜３
００重量部程度がよい。

本発明の製剤を製造するにはエトポシドを溶媒に溶解し
た後上記の添加剤を加え、液剤として容器に充填して製
造してもよいが、好ましくは該溶液を室温〜６０℃でゼ
ラチン硬カプセルに液体充填してカプセル剤とするか、
または平板法やロータリー式充填機を用いる方法などに
よりゼラチン軟カプセル剤を製造すればよい。

なお、製剤化に当り該溶液にクエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を、エトポシド１
重量部に対し、０〜０２重量部、好ましくは０．０１〜
０．１重量部程度加えることはエトポシドの安定化に役
立つ。

また、該溶液に他の安定剤、矯味剤、芳香剤などを加え
てもよい。

本発明の製剤中の内溶液中の各成分の割合はエトポシド
約９〜約２５％、好ましくは約１０〜約２０％、さらに
好ましくは約１１〜１５％、ポリビニルピロリドン約５
〜２０％、好ましくは約５〜１５％、さらに好ましくは
約６〜１４％、水溶性セルロースエーテル誘導体約０．
ＯＩ〜５％、好ましくは約０．０．５〜２％、さらに好
ましくは約０．２〜１％、溶媒約６０〜８０％、好まし
くは約６５〜８０％、有機酸Ｏ〜約５％、好ましくは約
０．２〜３％、さらに好ましくは約０．４〜１％程度で
ある。

次に本発明の効果を実験例により説明する。

なお、本実験例中、ポリビニルピロリドンはに−３０（
平均分子量約４００００）又はに２５（平均分子量約２
５０００）を、又ヒドロキシプロピルセルロースはｌ−
ｌＰｃ−８Ｌ　（粘度３．５〜５．９　ｃ、ｐ、ｓ、）
を用いた。

実験例１．析出性試験日本薬局方第１０局の溶出試験機を用い、試験液は３７
の蒸留水２５０ｍ７！を用い、撹拌を回転パドルを用い
て、回転数５　Ｑ　ｒｐｍにより行った。

即ち、エトポン１１００部、ポリビニルピロリドン（Ｋ
　　３０　）５０　部、ヒドロキシプロピルセルロース
４部をポリエチレングリコール４０ｏ　５７部部に溶解
した本発明の試料溶液（エトポシド含有率１３．８％）
５ｍｌを試験液中に注入し、３０分後の結晶析出状態を
観察した。その結果、結晶の析出は認められなかった。

実験例２．血中濃度試験 ■試料本発明品（１）：エトポン１１部、ポリビニルピロリド
ンＣＫ　　２５）０．８部−ヒドロキシプロピルセルロ
ース０．０４部、クエン酸０．０５部をポリエチレング
リコール６００　６．００部に溶解し、軟カプセル中に
充填し、本発明の試料とした。

対照品：エトポシド１部、ヒドロキシプロピルセルロー
ス０．０４部、クエン酸０．０５　部ヲポリエチレング
リコール４００　１２．００部に溶解し軟カプセル中に
充填し、対照試料とした。

■　実験方法各試料を雄性ピーグル犬に投与し、３６０分までのエト
ポシドの血中濃度を測定して作成し■ た血中濃度曲線から、３６０分までの総点中濃度を求め
対照を１００とした場合の比率を算出した。

実験結果結果を下表に示す。

この表から明らかなように１本発明品は対照品と同程度
の血中濃度比を示しており、その体内吸収性は対照品と
同様良好なものであった。

実験例３．安定性試験 ■試料実験例２００本発明を本発明試料１１この試料よりクエ
ン酸を除いたものを本発明試料２とした。又、実験例２
の対照品を対照試料とした。

■　実験方法試料を８０℃で３日保存し、製剤中のエトポシド含量を
液体クロマトグラフ法により測定しその残存率を求めた
。

■結果この表から明らかなように対照品のエトポシド残存率は
クエン酸を併用した場合でも７６．８％にすぎないのに
対し、クエン酸をけ用した場合の本発明品（２）のそれ
は９９．５％であり、°含量低下は認められない。又、
クエン酸を弁用していない本発明品（１）でも残存率９
１．８％であり、本発明の製剤の経時安定性は極めて良
好であることがわかる。

又、実験例２の本願発明のサンプル（１）において使用
したエトポシド溶液を硬ゼラチルカプセル殻に充填して
本願発明のサンプル（３）を得た。このサンプル（３）
を８０℃で１０日間保存した後、エトポシドの残存率を
測定したところ１００％であり、含量の低下は認められ
なかった。

以上から明らかなように本発明によるとエトポシド含量
１０％以上の高濃度溶酸でも水中での結晶の析出が十分
抑制され、体内吸収性の低下も認められず、前記ＵＳＰ
４７３４２８４号記載のカプセル剤に比し、その大きさ
を２７３〜ｌ／２にすることが可能となった。又、本発
明の製剤は過酷条件下でも経時安定性が良好である。特
にハードカプセル品はエトポシドの含量低下は全くなく
、又カプセルの劣化も極めて少なく、実用的にすぐれた
ものである。

従って、本発明の結果、経時安定性及び体内吸収性の良
好な小型で服用しやす（・エトポシド製剤が得られるよ
うになった。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１゜エトポシド５０部をポリエチレングリコール６００　３
０６部に溶解し、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）　
４０部長ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−８Ｌ
　）　４部を溶解し充填液とする。液体充填装置付カプ
セル充填機により４０〜５０℃で２号硬ゼラチンカプセ
ルに本溶液４００１ｎｇを充填しエトポシド５０１１１
ｇを含有するカプセル剤とする。

実施例２゜エトポシド１００部をポリエチレングリコール４００　
５２０部に溶解しポリビニルピロリドン（Ｋ−１５：平
均分子量１２０００）１００部及びヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ−Ｌ　：　粘度６〜ｔ　ｏ　ｃｐｓ
　）　４部を溶解し充填液とする。ロータリー充填機に
より本充填液７２４ｆｆ１ｇを充填し、乾燥シテエトポ
シド１００■を含有する軟カプセル剤とする。

実施例３゜エトポシド１００部をポリエチレングリコール６００　
５６０部に溶解し、ポリビニルピロリドン（Ｋ−９０二
平均分子量約７０万）６０部及びメチルセルロース４部
を溶解し充填液とする。本充填液を用いて平板法により
ｌカプセル当り７２４ｍｇを充填し、乾燥してエトポシ
ド１００１１１ｇを含有する軟カプセル剤とする。

実施例４゜エトポシド１００部をポリエチレングリコール４００　
４６６部に溶解し、さらにポリビニルピロリドン（Ｋ−
３０）８０部、クエン酸５部、グリセリン４０部、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース４部を溶解し、充填液
とする。ロータリー充填機により、本充填液を６９５■
を充填し、乾燥して軟カプセル剤とする。

実施例５゜エトポシド１００部をポリエチレングリコール６００　
５６０部に溶解し、ポリビニルピロリドン１００　部（
Ｋ−２５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２部
を溶解して充填液とする。実施例１と同様の方法で０号
硬ゼラチンカプセルに７６２■を充填し、エトポシド５
０■含有スル剤とする。

実施例６゜エトポシド５０部をポリエチレングリコール６００　３
００部に溶解し、さらにポリビニルピロリドン（Ｋ−２
５）３０部、クエン酸３部、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ｌ（ＰＣ−８Ｌ　）　１　部全溶解ｔ。

実施例１と同様の方法で２号硬ゼラチンカプセルに３８
４■充填し、エトポシド５０■含有スるカプセル剤とす
る。

Claims

【特許請求の範囲】

１、エトポシド、ポリビニルピロリドン、水溶性セルロ
ースエーテル誘導体を含有し、各成分の割合がエトポシ
ド１重量部当りポリビニルピロリドン約０．２５−２重
量部、水溶性セルロースエーテル誘導体０．００２８−
０．２重量部であり、製剤組成物全量に対しエトポシド
の割合が約１０−約２０ｗ／ｗ％であるエトポシド製剤
。