CN1049820C - 鬼臼乙叉甙制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含鬼臼乙叉甙成份的鬼臼乙叉甙制剂的制备方法，该制剂包括，鬼臼乙叉甙，聚乙烯吡咯烷酮，和水溶纤维素醚衍生物，其中各成分的比例是，以一份(重量)鬼臼乙叉甙计，聚乙烯吡咯烷酮大约是0.25-2，水溶纤维素醚衍生物大约为0.0028-0.2，在制剂总量中鬼臼乙叉甙大约为10-20%(W/W)，该方法详细描述见说明书。

Description

鬼臼乙叉甙制剂的制备方法

本发明涉及作为抗肿瘤药上市的鬼臼乙叉甙，即4′-去甲基表鬼臼毒素-9-(4，6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖甙)的药物制剂的制备方法。

已知鬼臼乙叉甙制剂是含有鬼臼乙叉甙和水溶纤维素醚衍生物或聚乙烯吡咯烷酮的鬼臼乙叉甙溶液(美国专利号4734284)。所设计的上述制剂在加入水时，能减少难溶于水的鬼臼乙叉甙分离出结晶的趋势，因而改善了机体的吸收度。

然而，根据美国专利说明书中的实例，该制剂中鬼臼乙叉甙的含量仅为5-8％。因此，当拟制成胶囊时，就会出现胶囊体积过大的问题。因为鬼臼乙叉甙难溶于水，所以在制剂溶液加入水时，由防止结晶析出的观点出发，很难再增加鬼臼乙叉甙在该溶液中的含量。

此外，在严格的试验条件下证明，随着时间的推移，先有技术的制剂中鬼臼乙叉甙含量会降低。所以，就迫切希望开发增加鬼臼乙叉甙的稳定性的制剂。

在这种情况下，本发明者进行了广泛的研究，终于发现含(1)鬼臼乙叉甙及(2)聚乙烯吡咯烷酮和水溶纤维素醚衍生物的鬼臼乙叉甙溶液的组合物，该组合物表明，即使鬼臼乙叉甙浓度高达10％或更高，当加入水时，它也能降低结晶析出的趋势。因而改善了因时间的延迟稳定性。根据上述发现，完成了本发明。

本发明提供了鬼臼乙叉甙制剂的制备方法，该制剂包括鬼臼乙叉甙溶液组合物。该组合物含鬼臼乙叉甙，水溶性纤维素醚衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，所述方法的详细描述见下面说明。

本发明将更详细地叙述如下：

为溶解鬼臼乙叉甙，所使用的溶剂没有特别限制，只要能溶解鬼臼乙叉甙，是药用的就可以，在常温下是液体或半固体，通常使用的是醇类。醇的例子包括低级烷醇如乙醇；甘油；低分子或高分子二元醇，如丙二醇和聚乙二醇300，400和600，优选乙醇。由防止难溶于水的鬼臼乙叉甙结晶沉淀着眼，用平均分子量300-1000的聚乙二醇，400-800较好，600最好。这些溶剂可单独或混合使用。所用溶剂的量一般为：1份鬼臼乙叉甙一般用4-10份溶剂，最好用4.5-7份溶剂(按重量)。

做为用在本发明的水溶解纤维素醚衍生物的例子，该衍生物具有这样的结构，即纤维素的羟基由羟烷氧基或低级烷氧基所取代，如羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素和甲基纤维素。纤维素醚的粘度(2％溶液于20℃)是8000cps或以下，大约2-1500cps较好，大约3-500cps最好。

聚乙烯吡咯烷酮的分子量无特别限制。该聚合物平均分子量40000和用700000的没什么区别。然而，用平均分子量大约为10,000-1,200,000有利，大约20,000-50,000较好，大约20,000-30,000更好。至于这些添加剂的用量，每份重量的鬼臼乙叉甙使用的聚乙烯吡咯烷酮重量大约为0.25-2，0.5-1.5较好，0.5-1更好，对水溶纤维素醚衍生物来说，按重量计大约为0.0028-0.2，大约0.01-0.1较好，大约0.02-0.08更好。

关于聚乙烯吡咯烷酮和溶剂的用量，每份(重量)水溶纤维素醚衍生物对聚乙烯吡咯烷酮以重量计，大约为5-70，大约10-60较好，10-50更好，对溶剂来说，按重量计大约为70-300，75-300较好。

将鬼臼乙叉甙溶解于溶剂中，然后把上述添加剂加入该溶液，把生成的溶液组分灌入容器，如凝胶胶囊，由此制得本发明的药物制剂。最好在室温(15℃)到60℃以液体灌装法将溶液组分灌入硬胶囊壳中得到胶囊制剂，或以胶囊板的方法，或用旋转冲模式胶囊灌装器制备软凝胶胶囊。

在制备的本制剂中，以鬼臼乙叉甙为1重量份的比例，向其溶液组分中加大约0-0.2，最好为0.01-0.1重量份的有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸则有助于溶液中鬼臼乙叉甙的稳定性。

其他添加剂如稳定剂，调味剂和芳香剂也可加到该溶液组分中。

至于在本制剂所包含的溶液组分中各成分的比例，鬼臼乙叉甙大约为9-25％，10-20％较好，大约11-15更好；聚乙烯吡咯烷酮大约为5-20％，5-15％较好，大约6-14％更好；水溶纤维素醚衍生物大约为0.01-5％，大约0.05-2％较好，大约0.2-1％更好；所用溶剂大约为60-80％，最好为大约65-80％；有机酸大约为0-5％，0.2-3％较好，0.4-1％更好。符号“％”是重量比重量(W/W)。

本发明的效果将在后面实验例中加以说明。

在实验实例中使用的聚乙烯吡咯烷酮是K-30(平均分子量大约为40,000)或K-25(平均分子量大约为25,000)，所用羟丙基纤维素是HPC-SL(粘度：3.5-5.9cps)。“份”是以重量计。

实验实例1：关于结晶沉淀的实验

应用日本药局方第10版叙述的溶解测定法。所用试验液体是37℃的蒸馏水(250ml)。用浆叶式转速为50r.p.m.的搅拌器进行搅拌。

这样，按照本发明将100份鬼臼乙叉甙，50份聚乙烯吡咯烷酮(K-30)和4份羟丙基纤维素溶解在570份聚乙二醇400中，取5ml样品溶液(鬼臼乙叉甙含量：13.8％)倾入到试验液，观察30分钟后结晶沉淀的情况。结果，未发现结晶沉淀。

实验实例2：血药浓度测定

1.样品

本发明的样品(1)：制备方法是，将1份鬼臼乙叉甙，0.8份聚乙烯吡咯烷酮(K-25)，0.04份羟丙基纤维素和0.05份柠檬酸溶解在600份聚乙二醇600中，生成的溶液装入软明胶胶囊中。

对照样品：制备方法是，将1份鬼臼乙叉甙，0.04份羟丙基纤维素和0.05份柠檬酸溶解在12份聚乙二醇400中，生成的溶液装入软明胶胶囊中。

2.试验方法：

每一个样品给雄猎免狗(beagle dog)并在360分钟内测定血中鬼臼乙叉甙的浓度。由所测定的鬼臼血液浓度曲线确定360分钟内鬼臼乙叉甙的总浓度，以对照样品浓度为计算该浓度与对照样品浓度之比。

3.实验结果

所得结果列于下表样品       血中浓度比对照          100本发明样品    98由表可明显看到，本发明的溶液制剂在血中鬼臼乙叉甙的浓度与对照制剂的浓度大约比例相同，证明与对照相比机体吸收同样好。

实验实例3：稳定性试验

1.样品

实验实例2的本发明样品作为本发明的样品(1)，除没有柠檬酸外有同样配方的样品作为本发明的样品(2)。以实验实例2的对照样品作为本试验对照。

2.测定方法

每个样品在80℃储存3天，用液相层析法测定样品制剂中鬼臼乙叉甙的含量，由此计算鬼臼乙叉甙的剩余比。

3.实验结果

所得结果列于下表。样品               鬼臼剩余比

               (在80℃3天)本发明样品(1)      99.5％本发明样品(2)      91.8％对照样品           76.8％

由表明显看到，对照样品虽然含有柠檬酸但鬼臼乙叉甙剩余比仅为76.8％。另一方面，含柠檬酸的本发明样品(1)的剩余比为99.5％，可认为鬼臼乙叉甙含量基本未降低。甚至不含柠檬酸的本发明样品(2)的比值也有91.8％的高值。这些结果展示出本发明制剂有非常优良的储存稳定性。进而，用实验实例2中本发明样品(1)的鬼臼乙叉甙溶液灌入硬明胶胶囊制备本发明样品(3)。这种样品(3)在80℃保存10天。结果鬼臼乙叉甙的剩余比是100％，说明鬼臼乙叉甙含量没有降低。

由前述明显看到，根据本发明的结果，即使鬼臼乙叉甙含量高达10％或更高的鬼臼乙叉甙溶液加入水中时，也可充分地抑制鬼臼乙叉甙结晶的析出，同时发现未降低机体吸收。因而，本发明的胶囊制剂的体积大小可减少至上述美国专利号4,734,284中叙述的胶囊的2/3至1/2。进而表明，本发明制剂甚至在严峻条件下，长时间放置也有优良的稳定性。尤其填装在硬胶囊的制剂，鬼臼乙叉甙的含量没有降低，变质的极少。这意味着，装在硬胶囊的制剂是特别优良的。

这样，根据本发明已能得到长时间放置稳定性好，机体吸收好，并易为患者口服的鬼臼乙叉甙较小型的制剂

下面的实例对本发明作详细说明，其中“份”是按重量计

实例1

在306份聚乙二醇600中溶解50份鬼臼乙叉甙，随后溶解40份聚乙烯吡咯烷酮(K-25)和4份羟丙基纤维素(HPC-SL)得到灌装溶液。用备有液体灌装单元的胶囊灌装仪，在40-50℃，通过将400mg的填装液灌入2号硬明胶胶囊壳得到含50mg鬼臼乙叉甙的胶囊。

实例2

在520份聚乙二醇400中溶解100份鬼臼乙叉甙，然后在生成的溶液中溶解100份聚乙烯吡咯烷酮(K-15，平均分子量：12,000)和4份羟丙基纤维素(HPC-SL，2％水溶液在20℃的粘度为6-10cps)制成灌装液。软明胶胶囊用旋转冲模式灌装机注入灌装液724mg，制成的软胶囊含100mg鬼臼乙叉甙，并将灌装好的胶囊加以干燥。

实例3

在560份聚乙二醇600中溶解100份鬼臼乙叉甙，然后在生成的溶液中溶解60份聚乙烯吡咯烷酮(K-90，平均分子量：大约1,200,000)和4份甲基纤维素，制成灌装液。用胶囊板的方法，将724mg灌装液灌入软胶囊壳中，制得含100mg鬼臼乙叉甙的软胶囊，干燥填装好的胶囊。

实施例4

在466份聚乙二醇400中溶解100份鬼臼乙叉甙，再于生成的溶液中溶解80份聚乙烯吡咯烷酮(K-30)，5份柠檬酸，40份甘油和4份羟丙基甲基纤维素，制成灌装液。每个软胶囊用旋转冲模式机灌装695mg灌装液，得软胶囊并干燥之。

实例5

将100份鬼臼乙叉甙溶于560份聚乙二醇600，随后溶解100份聚乙烯吡咯烷酮(K-25)和2份羟丙基甲基纤维素制得灌装液。用与实例1相同的方法，每个2号硬胶囊中，灌装762mg灌装液，制成每个含100mg鬼臼乙叉甙的胶囊。

实例6

将50份鬼臼乙叉甙溶于300份聚乙二醇600中，然后在其中溶解30份聚乙烯吡咯酮(K-25)，3份柠檬酸和1份羟丙基纤维素(HPC-SL)。用与实例1相同的方法，在每个2号硬胶囊中装灌装液384mg，得每个含50mg鬼臼乙叉甙的胶囊。

Claims (7)

1.生产鬼臼乙叉甙制剂的方法，该方法包括：将鬼臼乙叉甙溶液装入胶囊中，鬼臼乙叉甙溶液含10-20％(W/W)鬼臼乙叉甙，5-20W/W％聚乙烯吡咯烷酮，0.05-2W/W％水溶性纤维素醚衍生物和60-80W/W％具有平均分子量300-1,000的聚乙二醇；各成份的比例是相对于鬼臼乙叉甙溶液中的一份重量水溶性纤维醚衍生物，聚乙烯吡咯烷酮为10-60重量份，聚乙二醇为75-300重量份。

2.根据权利要求1的方法，其特征为该灌装温度为室温到60℃。

3.根据权利要求1的方法，其特征为所用胶囊壳是软明胶壳或硬明胶壳。

4.根据权利要求1的方法，其特征为水溶性纤维素醚衍生物是羟丙基纤维素。

5.根据权利要求1的方法，其中水溶性纤维素醚衍生物是粘度(20℃时2％的水溶液)为3-500cps的羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是平均分子量为20,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮，以及分子量为300-1,000的聚乙二醇。

6.生产鬼臼乙叉甙制剂的方法，其包括在室温到60℃把鬼臼乙叉甙溶液灌入明胶胶囊壳中，该溶液含11-15W/W％的鬼臼乙叉甙，6-14W/W％平均分子量为20,000-50,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.2-1W/W％粘(20℃时为2％的水溶液)为3-500ps的羟丙基纤维素，65-80W/W％的平均分子量为400-800的聚乙二醇，0-5W/W％的有机酸；各成分与1重量份鬼臼乙叉甙之比，聚乙烯吡咯烷酮为0.5-1，羟丙基纤维素为0.02-0.08，聚乙二醇为4.5-7；按与1重量份羟丙基纤维素之比，聚乙烯吡咯烷酮为10-50，聚乙二醇为75-300。

7.根据权利要求6的方法，其中明胶胶囊是硬胶囊。