JPH07165580A

JPH07165580A - 医薬用錠剤

Info

Publication number: JPH07165580A
Application number: JP6251705A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Ito; 俊一伊藤; Kenichiro Kiyoshima; 健一郎清島; Masahiko Kurihara; 正日呼栗原; Mitsutaka Isobe; 光孝磯部
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-18
Publication date: 1995-06-27
Anticipated expiration: 2021-06-07
Also published as: JP3784084B2

Abstract

(57)【要約】【目的】有効成分の分解が抑えられ、経日安定性に優れ
た医薬用錠剤を提供する。【構成】式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有
し、素錠の密度を１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ³に調整
してなる医薬用錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬用錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】錠剤は薬物の投与形態として一般的であ
るが、錠剤化の過程において重要なことは薬物の安定性
をいかに保持するかである。しかし、固体状態では温
度、湿度などに対して安定である結晶性薬物であって
も、他成分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造
過程における造粒あるいは加圧成形の際に加えられる圧
力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがある。
例えば、高血圧症などの治療薬として有望視されている
抗ＡII作用を有するベンズイミダゾール−７−カルボン
酸またはその誘導体（例えば、ＥＰ公開第５２０４２３
号公報など）は、単独で固体状態では、温度、湿度に対
して安定であるが、他成分を配合した製剤処方で錠剤化
した場合、製造過程における造粒あるいは加圧成形の際
に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じ
ることがあり、経日的な含量低下が加速されることが見
いだされている。従来、有効成分を製剤中で安定化させ
る方法としては、増仕込みや極端な低水分化等が採用さ
れてきたが、とかくコストアップにつながっており、コ
スト面でも十分実用性のある安定化方法が待望されてい
た。製剤の安定化により製品の品質保証期間をより長く
することができ、製品価値を高めることが要望されてい
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、式（Ｉ）：

【化２】（式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ²は水素または置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘ
はフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下
のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１
または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ²で表される基以外に
さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）で
表される化合物またはその塩を含有し、素錠の密度を
１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ³に調整してなる、安定性
を高く維持しかつ保存性に優れた医薬用錠剤を提供する
ことである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情を考慮し、式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩を含有する錠剤の安定化を図るべく汎用的な安定化手
段を種々試みたが、十分実用性のある安定化効果は見い
だせなかった。さらに種々検討を加えたところ、意外に
も錠剤の密度あるいは破断面積に対する硬度を特定する
と式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定性がよ
くなること、さらに金属セッケンを配合すると顕著に有
効成分の分解が抑えられ安定な錠剤が製造面の問題もな
く得られることを見いだし、さらに検討を重ねて、本発
明を完成するに至った。すなわち本発明は、（１）式
（Ｉ）：

【化３】（式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ²は水素または置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘ
はフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下
のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１
または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ²で表される基以外に
さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）で
表される化合物またはその塩（以下、有効成分Ａと称す
ることがある）を含有し、素錠の密度を１．２ないし
１．４ｍｇ/ｍｍ³に調整してなる医薬用錠剤、（２）素
錠の直径方向における破断面積あたりの硬度が０．１な
いし０．４ｋｇ/ｍｍ²である上記（１）記載の医薬用錠
剤、および（３）炭素数１２ないし２２の金属セッケン
を含有してなる上記（１）記載の医薬用錠剤に関するも
のである。

【０００５】前記式（Ｉ）において、Ｒ³としての陰イ
オンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素
原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員
（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよ
い複素環残基（好ましくは、脱プロトン化しうる水素原
子を有する含窒素複素環残基）または生体内でそれに変
じ得る基が挙げられる。例えば、

【化４】

【０００６】などが挙げられ、また、式Ｒ³で表される
基と該基が結合するフェニル基との結合は、上記に示す
ような炭素−炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ
−を示す時などは複数個存在する窒素原子の１つを介し
て結合していてもよい。例えば、

【化５】

【化６】＞＝Ｚ，＞＝Ｚ' および＞＝Ｚ'' はそれぞれカルボニ
ル基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫
黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましく
はカルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましく
はカルボニル基）を示し、ｍは０，１または２の整数を
示し、Ｒ⁵は水素原子または置換されていてもよい低級
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，sec-ブチル，t-ブチルなどの低級（Ｃ
_1-4）アルキルなど）を示す。〕

【０００７】上記複素環残基としては、例えば、２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル環残基、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，
４−オキサジアゾール環残基または２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール環残基のよう
なプロトンドナーとしての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトン
アクセプターとしてのカルボニル基、チオカルボニル基
またはスルフィニル基などを同時に有する基などが好ま
しい。また、Ｒ³で示される複素環残基は、環状の置換
基が結合して縮合環を形成していてもよいが、Ｒ³とし
ては、５−６員環さらに５員環残基が好ましい。また、
これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基また
はアシル基などで保護されていてもよく、生物学的すな
わち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸
化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、
または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基であればいずれでもよい。

【０００８】Ｒ³としては、式

【化７】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは０，１ま
たは２を示す〕で示される基（なかでも、２，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５
−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）が
好ましい。Ｒ³の置換位置としては、オルト、メタ、パ
ラのいずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ま
しい。

【０００９】また、上記複素環残基（Ｒ³）は下記に示
すように互変異性体が存在する。例えば、

【化８】のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式

【化９】で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃのすべて
を含むものである。

【００１０】Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下
のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１
または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖
を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキ
レン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−
ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ
−などが挙げられる。ｎは１または２の整数（好ましく
は１）を示す。上記したＲ³，Ｘおよびｎで示される式

【化１０】としては

【化１１】で表されるものが好ましい。

【００１１】式（Ｉ）に関して、Ｒ¹としての炭化水素
残基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アル
キニル基，シクロアルキル基，アリール基，アラルキル
基などが挙げられるが、なかでもアルキル基，アルケニ
ル基およびシクロアルキル基が好ましい。該炭化水素残
基は、ヘテロ原子を介してベンズイミダゾール環に結合
していてもよい。Ｒ¹としてのアルキル基は、炭素数１
〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれで
もよく、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペ
ンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル
などが挙げられる。Ｒ¹としてのアルケニル基は、炭素
数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のい
ずれでもよく、例えばビニル，プロペニル，２−ブテニ
ル，３−ブテニル，イソブテニル，２−オクテニルなど
が挙げられる。Ｒ¹としてのアルキニル基は、炭素数２
〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、例えばエチニル，２−プロピニル，２−ブチ
ニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなどが挙げられ
る。Ｒ¹としてのシクロアルキル基は、炭素数３〜６程
度の低級シクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ルなどが挙げられる。

【００１２】上記したアルキル基，アルケニル基，アル
キニル基またはシクロアルキル基は、水酸基，置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノなど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシ基，低級（Ｃ_1-4）アルキルチオなどで置換されて
いてもよい。Ｒ¹としてのアラルキル基は、例えばベン
ジル，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ_1-4）アル
キルが挙げられ、Ｒ¹としてのアリール基としては、例
えばフェニルが挙げられる。上記したアラルキル基また
はアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例え
ばハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど）、ニトロ、置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキ
ルアミノなど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メト
キシ，エトキシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）
アルキル（例、メチル，エチルなど）などを有していて
もよい。上記した中でもＲ¹としては、置換されていて
もよいアルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基
（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-5）アルキル、低級（Ｃ_2-5）アルケニルまたは低
級（Ｃ_3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。ま
た、上記したＲ¹はヘテロ原子｛例えば、酸素、硫黄
（−Ｓ（Ｏ）m−（ｍは０，１または２を示す））また
は窒素（−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素または低級
（Ｃ_1-4）アルキルを示す）など｝を介して結合してい
てもよく、その中でも、ヘテロ原子を介して結合するア
ルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基（例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニル
アミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブ
テニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましく、さらに
好ましくは、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシな
ど）が挙げられる。

【００１３】一般式（Ｉ）中、Ｒ²としての炭化水素残
基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキ
ニル基，シクロアルキル基などが挙げられるが、なかで
もアルキル基およびアルケニル基が好ましい。Ｒ²とし
てのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基
で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘ
キシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。Ｒ²と
してのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケ
ニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブ
テニル，２−オクテニルなどが挙げられる。Ｒ²として
のアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル
基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニ
ル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，
２−オクチニルなどが挙げられる。Ｒ²としてのシクロ
アルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル
基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。上
記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基または
シクロアルキル基は、置換されていてもよい水酸基，置
換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基，低級
（Ｃ_3-6）シクロアルキル，低級（Ｃ_1-6）アルキルチオ
あるいはジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）などで置換さ
れていてもよい。

【００１４】上記した中でも、Ｒ²としての置換基を有
していてもよい炭化水素残基としては、例えば、水酸
基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノな
ど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ，低級（Ｃ
_3-6）シクロアルコキシ，低級（Ｃ_1-6）アルキルチオあ
るいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
など）で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキル
基、または式−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁶は
水素、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
ル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または炭素数
３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ⁵ は炭素
数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、炭素数３
−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されてい
てもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数
１−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベ
ンジル、フェネチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール
基で置換されていてもよい炭素数２−３の低級アルケニ
ル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリ
ル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものな
ど）、置換されていてもよいフェニルなどのアリール基
（例、フェニル、p−トリル、ナフチルなど）、炭素数
１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、n −プロポキシ、イソプロポキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−
ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ、イ
ソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
オキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル
オキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭素数３−８の
シクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよ
いフェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３
の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチロキ
シ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ
などのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、炭素数３
−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていて
もよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数２
−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等の
ビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペ
ニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）、置
換されていてもよいフェノキシなどのアリールオキシ基
（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシ
など）を示す〕で表される基などが挙げられる。

【００１５】置換基Ｒ²の例としては、水素、メチル、
エチル、t−ブチル、プロピル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチル、アセトキシメチル、プロピオニロキ
シメチル、n−ブチリロキシメチル、イソブチリロキシ
メチル、１−（エトキシカルボニロキシ）エチル、１−
（アセトキシ）エチル、１−（イソブチリロキシ）エチ
ル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、ベンゾイ
ルオキシメチル、シンナミル、シクロペンチルカルボニ
ロキシメチルなどが挙げられる。一般式（Ｉ）中のＲ²
としては、水素、または水酸基，アミノ，ハロゲン，低
級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキ
シ，ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ_4-7）シクロア
ルカノイルオキシ，（低級（Ｃ_1-6）アルコキシ）カル
ボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキ
シカルボニルオキシなど），（低級（Ｃ_3-6）シクロア
ルコキシ）カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシなど），低級（Ｃ_1-6）アルコキシ
あるいは低級（Ｃ_3-6）シクロアルコキシで置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキルが好ましく、さらに
好ましくは、水素またはシクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシで置換された低級（Ｃ_1-4）アルキルが挙げら
れる。

【００１６】一般式（Ｉ）中、環ＡはＣＯＯＲ²で表さ
れる基以外にさらに置換基を有していてもよく、例え
ば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），シアノ, ニ
トロ，低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−
低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノな
ど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，
ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェ
ニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピ
ベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）
など）、式 −ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基または
アルキル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低
級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピ
バロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，
エトキシカルボニルオキシなど），低級（Ｃ_3-6）シク
ロアルコキシカルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低
級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基，また
は低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾ
イルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル基、
トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基ある
いはスルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、低級
（Ｃ_1-4）アルキル，ハロゲンなどである。これらの置
換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されてい
てもよい。

【００１７】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、

【化１２】〔式中、環ＡはＣＯＯＲ²で表わされる基以外にさらに
１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｒ¹は水素または低級（Ｃ_1-6）アルコキシ（好ま
しくは、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ）を示し、Ｒ²は水素
または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ_2-6）アル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキ
シなど），低級（Ｃ_4-7）シクロアルカノイルオキシ,
(低級（Ｃ_1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシな
ど），(低級（Ｃ_3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオ
キシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）あるいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-4）アルキルを示し、Ｒ³は、置換さ
れていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，
トリフェニルメチル，メトキシメチル，アセチルオキシ
メチル，メトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカ
ルボニルオキシメチル，１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル，ピバロイルオキシメチルな
ど）あるいはアシル基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイ
ル，ベンゾイルなど）で保護されていてもよい、式

【化１３】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０，１また
は２を示す〕で表される基を示し、ｎは１または２（好
ましくは１）を示す〕で表わされる化合物（Ｉ'）また
はその塩が好ましい。

【００１８】式（Ｉ'）において、環ＡのＣＯＯＲ²で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど）あるい
は低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換さ
れていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表
わされる基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換され
ていてもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ_1-4）
アルキル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとして
は、式ＣＯＯＲ²で表わされる基以外に置換基を有して
いないベンゼン環がより好ましい。とりわけ上記式
（Ｉ）中、Ｒ¹はエトキシを示し、Ｒ²は水素を示し、環
Ａは式ＣＯＯＲ²で表される基以外は置換基を有してい
ないベンゼン環を示し、Ｒ³は２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを示
し、ｎは１を示し、Ｘは結合手を示す化合物、すなわち
２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビ
フェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸（以下、化合物Ｔと称することが
ある）が好ましく用いられる。

【００１９】式（Ｉ）で表される化合物としては、ＥＰ
５２０４２３の実施例に挙げられたものが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えばＥＰ
５２０４２３などで開示されているか、またはこれら公
報の開示にしたがって製造することができる。また、式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、好まし
くは融点が１２０〜２５０℃、さらに好ましくは１５０
〜２５０℃、特に好ましくは１８０〜２２０℃であるも
のが挙げられる。

【００２０】例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物と
しては、下記のようなものが挙げられる。２−エトキシ
−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸、メチル２−エトキシ−１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、メチル２−ブ
チル−１−［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，
３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビフェニ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、メチル２−エトキシ−１−［［２’−（２−オキ
ソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４
−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−７
−カルボキシラート、１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−
（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−
ブチル−１−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸、メチル２−ブチル−１−［［２’−（２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート、アセトキシメ
チル１−［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５
−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、アセトキシメチル２−エトキシ−１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１−
［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ
−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エト
キシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、

【００２１】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−２−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−
（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート、２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸、２−シクロプロピル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、メ
チル２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、２−ブチル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１
−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−
プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−
メトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、

【００２２】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−エチルチ
オ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
シド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボン酸ジカリウム塩、２−エトキシ−１−
［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩、メ
チル２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、２−エトキシ−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、

【００２３】メチル２−エトキシ−１−［［２’−
（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、メチ
ル２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、２−ブチル−１−［［２’
−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、メチル
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボキシラート、２−ブチル−１−［［２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸、メチル２−エチル−
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸、メチル２−エチル−１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート、メチル１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、メチル１
−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７
−カルボキシラート、

【００２４】１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸、１−［［２’−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロ
ポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−
［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸、２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズ
イミダゾール−７−カルボン酸。

【００２５】上記塩としては、薬学的に許容される塩が
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２６】また本発明における医薬用錠剤としては、
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩以外の薬物
（以下、有効成分Ｂと称することがある）が添加されて
いてもよく、該薬物としては、特に限定されないが、例
えば中枢神経系薬物として、ジアゼパム、イデベノン、
アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロ
キセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタ
シン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェ
ニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプ
ロフェン等が、循環器系薬物としては、モルシドミン、
ビンポセチン、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリ
ダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピ
ン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロー
ル、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビド等
が、呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキス
トロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリ
ン、サルブタモール、グアイフェニシン等が、消化器系
薬物としては、ランソプラゾール、オメプラゾール等の
ベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、
パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等
が、抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシ
ン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピ
バンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エ
リスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リン
コマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スル
ファメトキサゾール等が、代謝系薬物としては、セラペ
プターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェ
ート、グリペンクラミド、塩化カリウム等が、ビタミン
系薬物としては、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ
₆、ビタミンＣ、フルスルチアミン等が、また制酸剤等が
挙げられる。

【００２７】本発明における素錠とは、ｉ）医薬品をそ
のまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適
当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法
で顆粒状とした後、滑沢剤などを加え圧縮成型する、i
i）医薬品をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もし
くはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したもの
を、直接圧縮成型して製造するか、またはあらかじめ製
造した顆粒に医薬品をそのままもしくは適当な添加剤を
加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造した状態の
ものをいう。本発明でいう素錠の密度とは、素錠の重量
を体積で除したものであり、本発明における素錠の密度
は、１．２〜１．４ｍｇ/ｍｍ³、好ましくは１.２０〜
１.４０ｍｇ/ｍｍ³である。この密度は有効成分の含有
率や処方化する際の添加剤の種類と量によっても異なる
が打錠時の圧力により規制され、本発明においては、
１．０〜６．５トン/cm²、好ましくは１．０〜４．０ト
ン/cm²で打錠することが好ましい。密度が１．１４ｍｇ
/ｍｍ³以下の場合、素錠の空隙が大きくなり素錠として
の姿を成さないか成形されても次工程等で素錠が破損す
る。一方、１．４５ｍｇ/ｍｍ³以上の場合、素錠が硬く
なりすぎ崩壊時間が遅くなり、また有効成分の溶出性が
劣る。本発明の医薬用錠剤は上記のようにその密度で特
定することを特徴とするが、さらに特定の範囲の硬度を
有するように調製することが望ましい。ここでいう硬度
とは、素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度を
いい、〔図１〕のように素錠の直径方向に圧を加えたと
きに得られた硬度を破断する面の面積で除したものであ
り、本発明における素錠の直径方向における破断面積あ
たりの硬度は、０．１〜０．４ｋｇ/ｍｍ²で、好ましく
は０．１０〜０．４０ｋｇ/ｍｍ²である。このような硬
度範囲に調製することによって素錠の破損性が少なく、
服用後の崩壊時間が適度であって有効成分の溶出性に優
れた錠剤が得られる。一般的に破断面積に対する硬度は
素錠密度と連動するが、絶対値は錠剤組成により異な
る。

【００２８】次に本発明における金属セッケンは、炭素
数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸（例、ラウリン
酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸など）
の金属塩が好ましく、例えばアルミニウムセッケン、カ
ルシウムセッケン、マグネシウムセッッケン、亜鉛セッ
ケンなどが挙げられ、単体あるいは混合物として使用で
きる。本発明の医薬用錠剤において、金属セッケンは素
錠あたり０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜
５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％含有され
る。また、金属セッケンの添加率が１０重量％以上の場
合、打錠時にキャッピング等の打錠障害が発生するので
好ましくないことが多い。一方、有効成分の添加率は有
効成分の薬効、打錠性および要求される錠剤の大きさに
よるが、本発明の医薬用錠剤において、有効成分は、有
効成分Ａのみからなる場合、素錠あたり０．０１〜９
９．９９重量％、好ましくは０．０５〜５０重量％、さ
らに好ましくは０．１〜３０重量％含有され、有効成分
ＡおよびＢからなる場合、素錠あたり０．０１〜９９．
９８重量％、好ましくは０．５〜５０重量％含有され
る。

【００２９】また、有効成分以外の添加物としては、組
成物を製造する際に一般に配合される添加剤が挙げら
れ、例として賦形剤（例、乳糖、コーンスターチ、ショ
糖、タルク、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水
ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−シス
ティン、多孔性物質等）、結合剤［例、アルファー化デ
ンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース（以後ＨＰＣと記載することもあ
る）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以後ＨＰ
ＭＣと記載することもある）等］、崩壊剤［カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、デンプン類、クロスカル
メロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以後Ｌ−ＨＰＣと記載することもある）
等］、さらには、コーティング剤（例、ＨＰＣ、ＨＰＭ
Ｃ、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロ
ニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、アクリル酸コーポリマー、カルボキシメチルエチル
セルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテ
ート、セラック、ワックス類等）、着色剤（酸化チタ
ン、ベンガラ、タール色素等）、マクロゴール類などが
挙げられ、これらの２種以上を用いてもよい。

【００３０】本発明の医薬用錠剤の製造において、金属
セッケンを素錠に添加する方法は、特に定まった方法は
なく通常の方法でよく、例えば有効成分とともに金属セ
ッケンを直接混合後打錠する乾式法、有効成分等を水等
の溶媒で造粒後に他の成分と金属セッケンを混合後打錠
する湿式法、さらには造粒時に金属セッケンを添加して
もよい。造粒に用いる機械は一般的な転動造粒機、撹拌
造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機及び転動流動造粒
機、さらにはローラーコンパクターのような加圧造粒機
や機械的な衝撃によるオーダードミクスチャーのような
ボールミル、ハンマーミル及び転動圧密タイプの機械が
用いられる。混合に用いる機械には前述の造粒機を用い
てもよく、特にタンブル型またはダブルコーン型の転動
タイプが望ましい。打錠に用いる機械は静圧タイプ及び
動圧タイプのいずれでもよく動圧タイプにはストローク
式及びロータリィ式の打錠機がある。さらに、本発明の
医薬用錠剤は、その素錠において、水溶性、ｐＨ依存性
及びｐＨ非依存性の被覆剤で被覆することが可能で、一
般的な糖衣機、通気型のコーティング機及び流動造粒機
等が使用される。本発明の医薬用錠剤は、哺乳動物（例
えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラット，マウスなど）の医
薬として安全に利用することができる。ある特定の患者
の投与量は、年齢，体重，一般的健康状態，性別，食
事，投与時間，排泄速度，薬物の組み合わせなどを考慮
し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に
応じて決められるが、有効成分Ａとして、一日投与量約
０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ
である。また、有効成分Ｂについては、薬物の種類に応
じた公知の使用法に準じて決めればよい。

【００３１】

【発明の効果】本発明の医薬用錠剤は安価に製造するこ
とができ、有効成分の分解などが抑えられ、日を経ても
なお有効成分の高い含量を維持できる。したがって、製
剤を安定化して製品の価値を高めることができる。

【００３２】

【実施例】次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。実施例１化合物Ｔ〔２−エトキシ−１−（（２'−(２，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル)ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸〕を１０ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウムを０．１ｇとり軽く混合後、混合末の
２５０ｍｇを杵径９．０ｍｍφ平面でオートグラフ（島
津製作所製：ＡＧ−５０００Ｂ）により３トン／cm²の
打錠圧で錠剤を製造した。錠剤は、厚み３．２ｍｍ、硬
度８ｋｇで、密度は１．２３mg/mm³、断面積当りの硬度
は０．２８kg/mm²あった。

【００３３】実施例２高速撹拌造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュ
レータ、ＦＭ−Ｇ２５）に化合物Ｔを１００ｇ、乳糖を
５４０ｇ、コーンスターチを２３０ｇ、ＨＰＣを３０ｇ
入れ、精製水を２００ｇ添加して５分間練合し、その練
合物を４０℃真空にて１０時間乾燥して取り出した後、
整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．
５ｍｍφパンチングスクリーン）にて粉砕し整粒末（化
合物Ｔ末１）８４５ｇを得た。化合物Ｔ末１を８１０
ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８５．５ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ムを４．５ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：
タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合し
た。混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレク
ト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・９．０Ｒ、打錠圧２．９ト
ン／cm²）を用いて打錠し、７８００錠の重量１００ｍ
ｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇ、崩壊時間４分のレン
ズ型の素錠を得た（崩壊時間の測定は日本薬局方(XII)
一般試験法(43)崩壊試験法に基づいて行った。以下の場
合も同様である）。錠剤の密度は１．３７mg/mm³、断面
積当りの硬度は０．３２kg/mm²であった。さらに、素錠
４０００錠をとり、あらかじめ調製しておいた下記の組
成の水性フィルム液を用い、通気型コーティング機（フ
ロイント社製：ミニハイコータ）を用いてドラム回転数
を約２０ｒｐｍ、給気温度約７０℃、注液速度１．７ｇ
／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティングした。
得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径６．７ｍ
ｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間４分のピンクのレンズ
型の錠剤であった。［水性フィルム液］ＨＰＭＣ２９．９４ｇマクロゴール６０００６．０ｇ酸化チタン４．０ｇベンガラＭ０．０６ｇ精製水３８０ｍｌ

【００３４】実施例３化合物Ｔを５ｇ及び乳糖１００ｇをポリ袋に入れ振り混
ぜて混合後４８メッシュ丸篩で篩過、さらに篩過品をポ
リ袋に入れ乳糖２００ｇ追加し振り混ぜて混合後４８メ
ッシュで再篩過した。再篩過品３０５ｇ、乳糖２７４５
ｇ、コーンスターチ１３００ｇ、ＨＰＣを１５０ｇと
り、実施例２に準じて整粒末４３８０ｇを得た。得られ
た整粒末３６００ｇ、Ｌ−ＨＰＣを３８０ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム２０ｇとり、実施例２に準じて混合し
た混合末を打錠して３６０００錠の錠剤を得た。得られ
た錠剤の重量は１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度４ｋ
ｇ、崩壊は２分であった。錠剤の密度は１．３７mg/m
m³、断面積に対する硬度は０．２６kg/mm²であった。さ
らに錠剤を３５０００錠とり、あらかじめ調製しておい
た下記の組成の水性フィルム液を用い、通気型コーティ
ング機（パウレック社製：ドリアコータ−５００）にて
ドラム回転数を約８ｒｐｍ、給気温度約７５℃、注液速
度１５ｇ／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティン
グした。得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径
６．７ｍｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間３分のピンク
のレンズ型の錠剤であった。［水性フィルム液］ＨＰＭＣ１４９．７ｇマクロゴール６０００３０．０ｇ酸化チタン２０．０ｇベンガラＭ０．３ｇ精製水１９００ｍｌ

【００３５】実施例４流動造粒機（パウレック社製：ニュウスピードドライヤ
ー、ＦＤ−３Ｓ）に化合物Ｔを１０ｇ、乳糖を５９０
ｇ、コーンスターチを２６０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウムを１０ｇ入れ、給気温度約７０℃、品温約４０℃に
コントロールしながら、予め調製しておいたＨＰＣを３
０ｇ溶解した水溶液を６００ｇ噴霧し造粒した、規定量
の噴霧が終了した時点で噴霧をやめそのまま乾燥を３分
間行なった。その後、整粒機（昭和化学機械製：パワー
ミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）
を用いて粉砕し整粒末（化合物Ｔ末１）８６０ｇを得
た。化合物Ｔ末１を８１０ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８０ｇ、ス
テアリン酸マグネシウムを１０ｇとりタンブル型混合機
（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）
にて１分間混合した。混合末をロータリィ打錠機（菊水
製作所製：コレクト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・平面、打
錠圧２．４トン／cm²）を用いて打錠し、７５００錠の
重量１００ｍｇ、厚み２．５ｍｍ、硬度３ｋｇ、崩壊時
間２分の錠剤を得た。錠剤の密度は１．２１mg/mm³、断
面積当りの硬度は０．１８kg/mm²であった。

【００３６】参考例１実施例１の錠剤を打錠圧７トン／cm²で成形し錠剤を製
造した。錠剤は厚み２．７ｍｍ、硬度は１２ｋｇであっ
た。錠剤の密度は１．４６mg/mm³、断面積に対する硬度
は０．４９kg/mm²であった。参考例２実施例３で得た混合末を打錠圧１トン／cm²で実施例３
と同じ装置で成形したが錠剤の形にはならなかった。参考例３実施例３で得た混合末を打錠圧８トン／cm²で実施例３
と同じ装置で成形し、得られた錠剤の重量は１００ｍ
ｇ、厚み２．６ｍｍ、硬度７ｋｇ、崩壊は１０分であっ
た。錠剤の密度は１．５１mg/mm³、断面積に対する硬度
は０．４９kg/mm²であった。参考例４実施例２の方法において、ステアリン酸マグネシウムの
かわりにタルク４.５ｇを用いて錠剤を製した。錠剤
は、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇであった。錠剤の密度
は１．３７mg/mm³、断面積に対する硬度は０．３２kg/m
m²であった。

【００３７】実験例１金属セッケンとしてステアリン酸マグネシウムを使用し
た、実施例１、実施例３、参考例１、参考例３、及びこ
れらの打錠前の検体をそれぞれガラス瓶にいれ、６０℃
の条件で２週間保存後、化合物Ｔの含量を高速クロマト
グラフで定量した。保存前の含量に対する残存率を下式
で求め、結果を〔表１〕に示す。残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の
含量

【表１】検体密度断面積当り硬度６０℃２週６０℃４週 mg/mm ³ kg /mm ² ％実施例１１．２３０．２８１００９８実施例３１．３７０．２６９８９５参考例１１．４６０．４９９４９０参考例３１．５１０．４９９０８５打錠前の検体実施例１１０１９８実施例３９９９７参考例１９９１０１参考例３９９９９この〔表１〕により、本発明の医薬用錠剤は、化合物Ｔ
が安定であるのに比べ、錠剤密度の高い参考例１及び参
考例３は含量が著しく低下していることが分かる。さら
に打錠前の検体がいずれも安定であることから化合物Ｔ
は打錠により安定性が劣化することも分かる。このこと
から本発明の製剤は打錠による結晶の歪みを生じ経日的
な安定性の劣化の加速を防止するというすぐれた性質を
有していることが分かる。

【００３８】実験例２錠剤密度１．３６mg/mm³、単位面積当りの硬度０．３８
kg/mm²の同じ特性である実施例２及び参考例４の検体を
それぞれガラス瓶にいれ、６０℃の条件で２及び４週間
保存後、実験例１と同じ評価を行い、結果を〔表２〕に
示す。

【表２】検体滑沢剤６０゜２週６０゜４週実施例２ステアリン酸マグネシウム９９％９８％参考例４タルク９５％９３％この〔表２〕により本発明の医薬用錠剤は化合物Ｔが安
定であるのに比べ、金属セッケンの代わりにタルクを添
加した参考例４の検体は含量が著しく低下している。こ
れから金属セッケンの添加による効果が分かる。

【図面の簡単な説明】

【図１】は硬度を求めるための概略図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/53 47/12 ＪＣ０７Ｄ 413/10 ２３５ 417/10 ２３５ //(Ｃ０７Ｄ 413/10 235:00 271:00） (72)発明者磯部光孝大阪府吹田市山田西２丁目８番Ａ８−812 号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ²は水素または置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘ
はフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下
のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１
または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ²で表される基以外に
さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）で
表される化合物またはその塩を含有し、素錠の密度を
１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ³に調整してなる医薬用錠
剤。
【請求項２】素錠の直径方向における破断面積あたりの
硬度が０．１ないし０．４ｋｇ/ｍｍ²である請求項１記
載の医薬用錠剤。
【請求項３】式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の
融点が１２０ないし２５０℃である請求項１記載の医薬
用錠剤。
【請求項４】炭素数１２ないし２２の金属セッケンを含
有してなる請求項１記載の医薬用錠剤。