CZ2015508A3

CZ2015508A3 - Farmaceutická kompozice obsahující Valsartan a Sacubitril a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ2015508A3
Application number: CZ2015-508A
Authority: CZ
Inventors: Jiří Dohnal; Pavel Žvátora; Pavel Kovačík
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-07-20
Filing date: 2015-07-20
Publication date: 2017-02-01

Abstract

Řešení se týká orálně podávaných pevných farmaceutických kompozic obsahujících Valsartan vzorce I, chemicky (S)-3-methyl-2-(N--{[2´-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl}pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné sole a Sacubitril vzorce II, chemicky ethylester (2R,4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné sole s vhodnými farmaceutickými excipienty a také jejich přípravy.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující Valsartan a Sacubitril a způsob její přípravy Oblast techniky Předmětem vynálezu jsou orálně podávané pevné farmaceutické kompozice obsahující Valsartan vzorce (I), chemicky (S)-3-methyl-2-(N-{[2'-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)bifenyl-4--yl]methyl}pentanamido)butanová kyselina, a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli v kombinaci se Sacubitrilem vzorce (II), chemicky ethylester (2i?,45)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, a jeho farmaceuticky akceptovatelnými solemi a také způsob jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Kombinace Valsartanu a Sacubitrilu je nová kombinace léčiv proti vysokému krevnímu tlaku a srdečnímu selhání. Farmaceutická kompozice směsí Valsartanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s NEP inhibitory v přítomnosti farmaceuticky akceptovatelných nosičů pro léčbu hypertenze je popsána v patentové přihlášce WO03059345. Originální přípravek obsahuje kokrystal Valsartanu disodné soli se sodnou solí Sacubitrilu a dvěma a půl molekulami vody, nazývaný LCZ 696. Sumární vzorec kokrystalu LCZ 696 je C48H55N608Na3 · 2,5 H2O. Syntéza tohoto kokrystalu a jeho formulace jsou popsány v patentových přihláškách: W02007056546, WO 2009061713 a EP2217205A.

Farmaceutické produkty dostupné na trhu obsahují tento kokrystal. Celková síla přípravku je do 400 mg účinné látky v lékové formě.

Valsartan v závislosti na podmínkách přípravy, může tvořit jak amorfní strukturu, tak i různé druhy krystalických forem. V patentových přihláškách W02002006253, W02004083192, W02007017897, US20080261959, W02003089417, W02006076561, W02003066606 a W0200206253 je popsáno několik druhů pevných forem Valsartanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. Příprava Sacubitrilu byla popsána v publikaci J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700 a v patentové přihlášce EP0555175A je popsána syntéza této molekuly a její sodné soli. Patentové přihlášky W02009061713, EP2217205A popisují pevné farmaceutické kompozice kokrystalu LCZ 696 pro orální použití s běžnými farmaceutickými excipienty. Soli sodné soli Sacubitrilu a Valsartanu jsou v ní přítomny v podobě již zmiňovaného kokrystalu LCZ 696. Tyto farmaceutické kompozice mají být připravitelné jak přímým tabletováním tak pomocí suché granulace-kompaktace nebo briketace.

Podstata vynálezu

Kombinace Sacubitrilu a Valsartanu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí tvoří základ nového přípravku pro léčbu vysokého tlaku. Valsartan je klasifikován jako BCS II -rozpustnost je silně ovlivněna pH, je dobře vstřebatelný. Valsartan není problematickou substancí z hlediska stability v lékové formě. Lékové fromy obsahující Valsartan nemají výrazný nárůst nečistot během skladování v různých zátěžích. Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující Valsartan vzorce (I), chemicky (S)-3-methyl-2-(N-{[2'-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)bifenyl- -4-yl]methyl}pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril vzorce (II), chemicky ethylester (2i?,4.S’)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli s vhodnými farmaceutickými excipienty.

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice obsahující směs volné kyseliny Valsartanu a volné kyseliny Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice obsahující směs volné kyseliny Valsartanu a vápenatou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující směs volné kyseliny Valsartanu a sodnou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující směs volné kyseliny Valsartanu a cyklohexylamoniovou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující směs sodné soli Valsartanu a vápenaté soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující směs sodné soli Valsartanu a sodné soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující směs sodné soli Valsartanu a cyklohexylamoniové soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli alespoň jeden excipient je ze skupiny plniv, pojiv, disintegrantů, lubrikantů, surfaktantů anebo látek zlepšujících tokové vlastnosti materiálu. Výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutická kompozice je takové, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva.

Další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutická kompozice je takové, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty. Další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutická kompozice je takové, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty. Ještě další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutická kompozice je takové, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HP04, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli. Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutická kompozice, která je ve formě vhodné pro orální podání. Ve výhodném provedení farmaceutická kompozice obsahuje Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli v kompozici, kde jsou jednotlivé aktivní látky fyzicky oddělené od sebe.

Ve výhodném provedení se jedná o farmaceutickou kompozici, která je ve formě tablety. Dále se jedná o farmaceutickou kompozici, kde jednotlivé aktivní látky jsou obsažené v jednovrstvé tabletě. Ve výhodném provedení se jedná o farmaceutickou kompozici, kde aktivní látky jsou od sebe odděleny ve dvouvrstvé tabletě. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsah účinné látky je 10 % až 70 % hm., s výhodou 15 % až 50 % hm. Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, vyznačující se tím, že způsob přípravy zahrnuje alespoň jeden ze způsobů zpracování ze skupiny: vlhkou granulaci, suchou granulaci, domíchávání směsi do tabletoviny, fluidní sušení, fluidní granulaci, kompaktaci, briketaci, přímé tabletování anebo kombinaci těchto metod. Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy, kde Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem prosítován a ztabletován pomocí přímého tabletování. Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy zahrnující kroky, kde za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem granuluje za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem přímo domíchává ke granulátu Valsartanu z kroku a) a za c) takto připravená tabletovina je ztabletována. Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy vyznačující se tím, že zahrnuje kroky za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem fluidně granulován za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktován, a za c) granulát Valsartanu a kompaktát Sacubitril je smíchán a ztabletován do jednovrstvé tablety. Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem granulován za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktován, a za c) tabletovina obsahující Valsartan a Sacubitril je ztabletována do dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami. Ve výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje tím, že Sacubitril je ve formě volné kyseliny, sodné soli, vápenaté soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo cyklohexylamoniové soli. V dalším výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje tím, že Valsartan je ve formě volné kyseliny sodné soli, vápenaté soli, draselné soli nebo hořečnaté soli. V dalším výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelným excipient je zvolen ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, disintegrant, lubrikant, surfaktant anebo látky zlepšujících tokové vlastnosti materiálu anebo jejich libovolné kombinace. V dalším výhodném provedení se způsob vyznačuje tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva. V ještě dalším výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty. V ještě dalším výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty. V dalším výhodném provedení se způsob přípravy vyznačuje se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HP04, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli.

Ve formě volné kyseliny je Sacubitril obtížně izolovatelný v pevném stavu. Tato látka je nestálá za vyšších teplot nebo při expozici vyšší relativní vlhkosti. Formulace popisované v tomto patentu jsou stabilní lékové formy, které obsahují Valsartan a Sacubitril nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jako samostatné komponenty a to v jednovrstvé nebo dvouvrstvé tabletě. Síla přípravku se pohybuje od 20 do 400 mg Valsartanu a od 20 do 400 mg Sacubitrilu. Obsah každé lékové formy v tabletě se pohybuje v rozmezí od 10 do 70 %. Pro přípravu těchto lékových forem je využito nejen přímého tabletováni, ale i vlhké granulace a suché granulace.

Detailní popis vynálezu Výhodou kombinace Valsartanu a Sacubitrilu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí v jedné tabletě jako samostatných látek je kratší a jednodušší příprava lékové formy, kde odpadá technologicky náročná tvorba kokrystalu. Přitom si popisovaný výrobek uchová vlastnosti originálního přípravku - tj. uvolňování účinných látek a jejich stabilita. Formulace, ať už jednovrstvé anebo dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami Valsartanem a

Sacubitrilem, zabraňuje nadměrné degradaci Sacubitrilu za vyšších teplot a zvyšuje tak stabilitu produktu. Díky tomu není nutné upravovat skladovací podmínky léčiva. Příklady provedení Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.

Formulace obsahující kombinaci Valsartanu a Sacubitrilu a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí Přikladl

Sacubitril volná kyselina a Valsartan volná kyselina byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná. Příklad 2

Sacubitril sodná sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná. Příklad 3

Sacubitril cyklohexylamoniová sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná. Příklad 4

Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem granulován. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován. Sacubitril sodná sůl se společně s hydrogen-uhličitanem sodným, krospovidonem, předželovaným škrobem, stearyl fumarátem sodným akoloidní silikou domíchala ke granulátu Valsartanu volné kyseliny. Takto připravená tabletovina byla ztabletována na jednovrstvé tablety. Příklad 5

Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, natrium lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem fluidně granulován. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován. Sacubitril vápenatá sůl byla společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, korspovidonem, natrium stearyl fumarátem a předželovaným škrobem kompaktován a prosítován. Granulát Valsartanu a kompaktát Sacubitril se smíchá společně s hydrogenem uhličitanem sodným, krospovidonem, koloidní silikou a stearyl fumarátem sodným. Takto připravená směs byla tabletována. Příklad 6

Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, natrium lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem granulována. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován a domíchán mikrokrystalickou celulosou, koloidní silikou, krospovidonem a stearyl fumarátem sodným. Sacubitril cyklohexylamoniová sůl byla společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, korspovidonem, natrium stearyl fumarátem a předželovaným škrobem kompaktován a prosítován domícháním^f mikrokrystalickou celulosou, koloidní silikou, krospovidonem a stearyl fumarátem sodným. Tabletoviny obsahující valsartan volnou kyselinu a sacubitril cyklohexylaminovou sůl byly ztabletovány na dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami. Příklad 7

Sacubitril sodná sůl a Valsartan volná kyselina byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem horečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná. Příklad 8

Sacubitril vápenatá sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná. Příklad 9

Sacubitril sodná sůl, Valsartan volná kyselina a meglumin byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice obsahující Vaísartan vzorce I, chemicky (5)-3-methyl-2-(N-- {[2'-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]methyl} pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril vzorce II, chemicky ethylester (2i?,4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli s vhodnými farmaceutickými excipienty.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a volné kyseliny Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a vápenatou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a sodnou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a cyklohexylamoniovou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs sodné soli Valsartanu a vápenaté soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs sodné soli Valsartanu a sodné soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs sodné soli Valsartanu a cyklohexylamoniové soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient je ze skupiny plniv, pojiv, disintegrantů, lubrikantů, surfaktantů, excipientů pro lokální úpravu pH anebo látek zlepšujících tokové vlastnosti materiálu.
10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fřuktóza a jiná běžná farmaceutická plniva.
11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty.
12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HP04, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli.
14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli jsou v kompozici oddělené od sebe.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že aktivní látky jsou obsažené v jednovrstvé tabletě.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, kde aktivní látky od sebe odděleny ve dvouvrstvé tabletě.
19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsah účinné látky je 10 % až 70 % hm., s výhodou 15 % až 50 % hm.
20. Způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli charakterizované v nárocích 1 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jeden ze způsobů zpracování ze skupiny: vlhkou granulaci, suchou granulaci, domíchávání směsi do tabletoviny, fluidní sušení, fluidní granulaci, kompaktaci, briketaci, přímé tabletování anebo kombinaci těchto metod.
21. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem prosítován a ztabletován pomocí přímého tabletování.
22. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že zahrnuje krok: a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem granuluje za použití rozpouštědla, s výhodou vody, b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem přímo domíchává ke granulátu Valsartanu z kroku a), c) takto připravená tableto vina je ztabletována.
23. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že zahrnuje krok: a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem fluidně granuluje za použití rozpouštědla, s výhodou vody, b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktuje, c) granulát Valsartanu a kompaktát Sacubitril se smíchá a ztabletovává do jednovrstvé tablety.
24. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že zahrnuje krok: a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem granuluje za použití rozpouštědla, s výhodou vody, b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktuje, c) tabletovina obsahující Valsartan a Sacubitril se ztabletovává do dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami.
25. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 20 až 24, vyznačující se tím, že Sacubitril je ve formě volné kyseliny, sodné soli, vápenaté soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo cyklohexylamoniové soli.
26. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 20 až 24, vyznačující se tím, že Valsartan je ve formě volné kyseliny sodné soli, vápenaté soli, draselné soli nebo hořečnaté soli.
27. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 20 až 26, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelným excipient je zvolen ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, disintegrant, lubrikant, surfaktant, excipient pro lokální úpravu pH anebo látky zlepšujících tokové vlastnosti materiálu anebo jejich libovolné kombinace.
28. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároku 27, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva.
29. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároku 27, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty.
30. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 27, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty.
31. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 27, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HP04, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli.