CZ201657A3 - Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan - Google Patents
Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201657A3 CZ201657A3 CZ2016-57A CZ201657A CZ201657A3 CZ 201657 A3 CZ201657 A3 CZ 201657A3 CZ 201657 A CZ201657 A CZ 201657A CZ 201657 A3 CZ201657 A3 CZ 201657A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valsartan
- sacubitril
- pvc
- sodium
- salt
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims description 51
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 title claims description 22
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 34
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 34
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 25
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 18
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 18
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 16
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000008019 pharmaceutical lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 3
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- KVPFCQWDTYOLIK-FTBISJDPSA-M sodium;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 KVPFCQWDTYOLIK-FTBISJDPSA-M 0.000 claims description 3
- RRTBVEJIZWGATF-JKSHRDEXSA-M sodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RRTBVEJIZWGATF-JKSHRDEXSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L calcium 4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical class [Ca++].CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O.CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1)NC(=O)CCC([O-])=O DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L 0.000 claims description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 claims 1
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRAWXHLZGWKRS-FTBISJDPSA-N [Na].C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 Chemical compound [Na].C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 NQRAWXHLZGWKRS-FTBISJDPSA-N 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229940051537 valsartan and sacubitril Drugs 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NCPZDIASGVLMHS-GBXCKJPGSA-N C(C)[C@@](C(=O)O)(C[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)NC(CCC(=O)O)=O)C Chemical compound C(C)[C@@](C(=O)O)(C[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)NC(CCC(=O)O)=O)C NCPZDIASGVLMHS-GBXCKJPGSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je způsob stabilizace farmaceutické kompozice ve formě tablety vhodných pro orální podávání obsahující Valsartan vzorce I, chemicky (S)-3-methyl-2-(N{[2´-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl}pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli v kombinaci se Sacubitrilem vzorce II, chemicky ethylester (2R,4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnými solemi, přičemž kompozice je uložena ve farmaceutickém obalu, v němž je udržována inertní atmosféra pomocí dusíku.
Description
Předmětem vynálezu je způsob stabilizace farmaceutické kompozice ve formě tablety vhodných pro orální podávání obsahující Valsartan vzorce I, chemicky (ÍS)-3-methyl-2-(N{[2'-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4—yljmethyl} pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli v kombinaci se Sacubitrilem vzorce II, chemicky ethylester (27?,4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnými solemi, přičemž kompozice je uložena ve farmaceutickém obalu, v němž je udržována inertní atmosféra pomocí dusíku.
Dosavadní stav techniky
Kombinace Valsartanu a Sacubitrilu je nová kombinace léčiv proti vysokému krevnímu tlaku a srdečnímu selhání. Farmaceutická kompozice směsí Valsartanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s NEP inhibitory v přítomnosti farmaceuticky akceptovatelných nosičů pro léčbu hypertenze je popsána v patentové přihlášce WO03059345. Originální přípravek obsahuje kokrystal Valsartanu disodné soli se sodnou solí Sacubitrilu a dvěma a půl molekulami vody, nazývaný LCZ 696. Sumární vzorec kokrystalu LCZ 696 je C48H55N6O8Na3 · 2,5 H2O. Syntéza tohoto kokrystalu a jeho formulace jsou popsány v patentových přihláškách: W02007056546, WO 2009061713 a EP2217205.
Farmaceutické produkty dostupné na trhu obsahují tento kokrystal. Celková síla přípravku je do 400 mg účinné látky v lékové formě.
- 1 « ·
Valsartan v závislosti na podmínkách přípravy, může tvořit jak amorfní strukturu, tak i různé druhy krystalických forem. V patentových přihláškách W02002006253, W02004083192, W02007017897, US20080261959, W02003089417, W02006076561, W02003066606 a W0200206253 je popsáno několik druhů pevných forem Valsartanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností.
Příprava Sacubitrilu byla popsána v publikaci J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700 a v patentové přihlášce EP0555175 je popsána syntéza této molekuly a její sodné soli.
Patentové přihlášky W02009061713, EP2217205 popisují pevné farmaceutické kompozice kokrystalu LCZ 696 pro orální použití s běžnými farmaceutickými excipienty. Soli sodné soli Sacubitrilu a Valsartanu jsou v ní přítomny v podobě již zmiňovaného kokrystalu LCZ 696. Tyto farmaceutické kompozice mají být připravitelné jak přímým tabletováním tak pomocí suché granulace-kompaktace nebo briketace.
Podstata vynálezu
Kombinace Sacubitrilu a Valsartanu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí tvoří základ nového přípravku pro léčbu vysokého tlaku. Valsartan je klasifikován jako BCS II rozpustnost je silně ovlivněna pH, je dobře vstřebatelný. Valsartan není problematickou substancí z hlediska stability v lékové formě. Lékové formy obsahující Valsartan nemají výrazný nárůst nečistot během skladování v různých zátěžích.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Valsartan vzorce I, chemicky (Y)-3-methyl-2-(N-{[2'-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yI)bifenyl-4-yl]methyl}pentanamido)butanová kyselina, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril vzorce II, chemicky ethylester (27?,4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3 -karboxypropionyl)amino] -2-methylpentanové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli s vhodnými farmaceutickými excipienty.
-2• · · • · • ·· • · · · · •· • ··
obsahuje směs volné kyseliny kyseliny
Valsartanu a volné kyseliny
Valsartanu a vápenatou sůl
Farmaceutická kompozice Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Farmaceutická kompozice obsahuje směs volné
Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Dále farmaceutická kompozice obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a sodnou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty nebo obsahuje směs volné kyseliny Valsartanu a cyklohexylamoniovou sůl Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty. Taktéž může farmaceutická kompozice obsahovat směs sodné soli Valsartanu a vápenaté soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty nebo farmaceutická kompozice obsahuje směs sodné soli Valsartanu a sodné soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty nebo také farmaceutická kompozice obsahuje směs sodné soli Valsartanu a cyklohexylamoniové soli Sacubitrilu s vhodnými farmaceutickými excipienty.
Farmaceutická kompozice obsahuje Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a alespoň jeden excipient je zvolen ze skupiny plniv, pojiv, disintegrantů, lubrikantů, surfaktantů anebo látek zlepšujících tokové vlastnosti materiálu. Výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutické kompozice je takové, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva.
Další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutické kompozice je takové, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty.
Další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutické kompozice je takové, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující:
-3 • · stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty. Ještě další výhodné provedení předchozí zmíněné farmaceutické kompozice je takové, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HPO4, Mg(0H)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli. Farmaceutická kompozice je ve formě vhodné pro orální podání. Ve výhodném provedení farmaceutická kompozice obsahuje Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli v kompozici, kde jsou jednotlivé aktivní látky fyzicky oddělené od sebe.
Ve výhodném provedení se jedná o farmaceutickou kompozici, která je ve formě tablety. Dále se jedná o farmaceutickou kompozici, kde jednotlivé aktivní látky jsou obsažené v jednovrstvé tabletě. Ve výhodném provedení se jedná o farmaceutickou kompozici, kde aktivní látky jsou od sebe odděleny ve dvouvrstvé tabletě. Farmaceutická kompozice obsahuje 10 až 70 % hmotn. účinné látky, s výhodou 15 až 50 % hmotn účinné látky.
Způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, přičemž zahrnuje alespoň jeden ze způsobů zpracování ze skupiny: vlhkou granulaci, suchou granulaci, domíchávání směsi do tabletoviny, fluidní sušení, fluidní granulaci, kompaktaci, briketaci, přímé tabletování anebo kombinaci těchto metod. Dalším předmětem tohoto vynálezu je Dalším možným způsobem přípravy je, kde Valsartan nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl a Sacubitril nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem prosítován a ztabletován pomocí přímého tabletování. Způsob přípravy zahrnuje kroky, kde za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem granuluje za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem přímo domíchává ke granulátu Valsartanu z kroku a) a za c) takto připravená tabletovina je ztabletována. Způsob přípravy kompozice zahrnuje kroky za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem fluidně granulován za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktován, a za c) granulát Valsartanu a kompaktát Sacubitril je smíchán a ztabletován do jednovrstvé tablety. Způsob přípravy kompozice zahrnuje kroky za a) Valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním
-4• · farmaceuticky přijatelným excipientem granulován za použití rozpouštědla, s výhodou vody, za b) Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem kompaktován, a za c) tableto vina obsahující Valsartan a Sacubitril je ztabletována do dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami. Ve výhodném provedení při způsobu přípravy je Sacubitril ve formě volné kyseliny, sodné soli, vápenaté soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo cyklohexylamoniové soli, Valsartan je ve formě volné kyseliny sodné soli, vápenaté soli, draselné soli nebo hořečnaté soli. Dále při způsobu přípravy kompozice je alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient je zvolen ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, disintegrant, lubrikant, surfaktant anebo látky zlepšujících tokové vlastnosti materiálu anebo jejich libovolné kombinace. Plnivo je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva. Disintegrant je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty. Lubrikant je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl íumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty. Excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HPO4, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli.
Ve formě volné kyseliny je Sacubitril obtížně izolovatelný v pevném stavu. Tato látka je nestálá za vyšších teplot nebo při expozici vyšší relativní vlhkosti. Formulace popisované v tomto patentu jsou stabilní lékové formy, které obsahují Valsartan a Sacubitril nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jako samostatné komponenty a to v jednovrstvé nebo dvouvrstvé tabletě. Síla přípravku se pohybuje od 20 do 400 mg Valsartanu a od 20 do 400 mg Sacubitrilu. Obsah každé lékové formy v tabletě se pohybuje v rozmezí od 10 do 70 %hmotn. Pro přípravu těchto lékových forem je využito nejen přímého tabletováni, ale i vlhké granulace a suché granulace.
-5Během stabilitní studie přípravku kombinující Sacubitril a Valsartan byla překvapivě zjištěna citlivost Sacubitrilu na okolní prostředí. Rychlost vzniku nečistot u přípravku, který byl zabalen v atmosféře obsahující kyslík (vzduch), byl omezující ve vztahu ke skladovacím podmínkám a době použitelnosti produktu. Tato kombinace by tak mněla zkrácenou použitelnost k léčebným účelům, nebo by bylo výrazně omezeno skladování v teplotách vyšších než 25 °C. Balením tablet v dusíkové atmosféře zabrání přístupu vzduchu k finálnímu produktu a výrazně tak sníží rychlost vzniku nečistot Sacubitrilu a to v podmínkách zrychlených stabilitních testů - 40 °C, čímž se výrazně zvýší doba použitelnosti přípravku a jeho skladování nebude teplotně omezeno po celou dobu použitelnosti. Tato vlastnost je zvláště důležitá v zemích s vyšší průměrnou teplotou, jako jsou země rovníkového a subtropického pásu.
Farmaceutickým obalem kompozice je blistr, jehož materiál je vybrán ze skupiny typu: OPA/ALU/PVC, PVC/ACLAR/PVC, PVC, PVC/PE/PVDC, PVC/PVDC, PVC/PVDC, kde OPA je orientovaný polyamidový film, ALU značí hliník, PVC značí polyvinylchlorid, ACLAR značí poly-chloro-tri-fluoro-ethylen, PVDC značí polyvinylidene chloride a PE značí polyethylen. Kavity v blistrech naplněných tabletami byly zavařeny hliníkovou folií.
Detailní popis vynálezu
Výhodou kombinace Valsartanu a Sacubitrilu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí v jedné tabletě jako samostatných látek je kratší a jednodušší příprava lékové formy, kde odpadá technologicky náročná tvorba kokrystalu. Přitom si popisovaný výrobek uchová vlastnosti originálního přípravku - tj. uvolňování účinných látek a jejich stabilita. Formulace, ať už jednovrstvé anebo dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami Valsartanem a Sacubitrilem, zabraňuje nadměrné degradaci Sacubitrilu za vyšších teplot a zvyšuje tak stabilitu produktu. Díky tomu není nutné upravovat skladovací podmínky léčiva.
Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Formulace obsahující kombinaci Valsartanu a Sacubitrilu a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí
-6Přikladl
| Složka | Funkce |
| Sacubitril volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril volná kyselina a Valsartan volná kyselina byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
Přiklad 2
| Složka | Funkce |
| Sacubitril sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril sodná sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
Příklad 3
| Složka | Funkce |
| Sacubitril cyklohexylamoniová sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
-7 • ·
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril cyklohexylamoniová sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
Přiklad 4
| Složka | Funkce |
| Sacubitril sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Prosolv | Plnivo |
| Hydrogen uhličitan sodný | Plnivo |
| Sorbitol | Plnivo |
| Povidon | Pojivo |
| Předželovaný škrob | Pojivo |
| Krospovidon | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Natrium lauryl sulfát | Smáčedlo |
| Natrium stearyl fumatát | Lubrikant |
Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem granulován. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován. Sacubitril sodná sůl se společně s hydrogen-uhličitanem sodným, krospovidonem, předželovaným škrobem, stearyl fumarátem sodným a koloidní silikou domíchala ke granulátu Valsartanu volné kyseliny. Takto připravená tabletovina byla ztabletována na jednovrstvé tablety.
-8• · • · · · * • · ··· • · · · · « · · · ···· ··· ··
Příklad 5
| Složka | Funkce |
| Sacubitril vápenatá sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Prosolv | Plnivo |
| Hydrogen uhličitan sodný | Plnivo |
| Sorbitol | Plnivo |
| Povidon | Pojivo |
| Předželovaný škrob | Pojivo |
| Krospovidon | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Natrium lauryl sulfát | Smáčedlo |
| Natrium stearyl fumatát | Lubrikant |
Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, natrium lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem fluidně granulován. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován. Sacubitril vápenatá sůl byla společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, korspovidonem, natrium stearyl fumarátem a předželovaným škrobem kompaktován a prosítován. Granulát Valsartanu a kompaktát Sacubitril se smíchá společně s hydrogenem uhličitanem sodným, krospovidonem, koloidní silikou a stearyl fumarátem sodným. Takto připravená směs byla tabletována.
Příklad 6
| Složka | Funkce |
| Sacubitril cyklohexylamoniová sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Prosolv | Plnivo |
| Sorbitol | Plnivo |
| Povidon | Pojivo |
| Předželovaný škrob | Pojivo |
| Krospovidon | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Natrium lauryl sulfát | Smáčedlo |
| Natrium stearyl fumatát | Lubrikant |
Valsartan volná kyselina byla společně s proslovem, natrium lauryl sulfátem, sorbitolem, povidonem a krospovidonem granulována. Jako granulační rozpouštědlo byla použita čištěná voda. Usušený granulát byl prosítován a domíchán mikrokrystalickou celulosou, koloidní silikou, krospovidonem a stearyl fumarátem sodným. Sacubitril cyklohexylamoniová sůl byla společně s mikrokrystalickou celulózou, koloidní silikou, korspovidonem, natrium stearyl fumarátem a předželovaným škrobem kompaktován a smíchán s prosítovanou mikrokrystalickou celulosou, koloidní silikou, krospovidonem a stearyl fumarátem sodným. Tabletoviny obsahující valsartan volnou kyselinu a sacubitril cyklohexylaminovou sůl byly ztabletovány na dvouvrstvé tablety s oddělenými aktivními složkami.
Příklad 7
| Složka | Funkce |
| Sacubitril sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril sodná sůl a Valsartan volná kyselina byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
-10• · ·
Příklad 8
| Složka | Funkce |
| Sacubitril vápenatá sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril vápenatá sůl a Valsartan sodná sůl byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
Příklad 9
| Složka | Funkce |
| Sacubitril sodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Meglumin | Plnivo / excipient pro lokální úpravu pH |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Sacubitril sodná sůl, Valsartan volná kyselina a meglumin byly smíchány společně s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí kroskarmelosy, koloidní silikou, a stearátem hořečnatým. Směs byla prosítována přes síto a ztabletovaná.
- 11 • ·
Přáklad 10
| Složka | Funkce |
| Sacubitril volná kyselina | Farmaceuticky aktivní látka |
| Valsartan disodná sůl | Farmaceuticky aktivní látka |
| Hydrogen uhličitan sodný | Plnivo / excipient pro lokální úpravu pH |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | Disintegrant |
| Koloidní silika | Látka zlepšující tokové vlastnosti |
| Stearát hořečnatý | Lubrikant |
Finální lékové formy obsahující kombinaci Sacubitrilu a Valsartanu vyráběné pomocí granulace, kompaktace, přímého tabletování a kombinacemi mezi jednotlivými postupy tabletované jako jednovrstevné i dvouvrstevné tablety, byly baleny do blisterů pod vzdušnou nebo dusíkovou atmosférou. S takto zabalenými lékovými formami byly provedeny stabilitní zkoušky za podmínek: - 40 °C, 75 % relativní vlhkosti
Stabilitní zkoušky probíhaly v různých obalech:
OPA 25/ALU 45/PVC 100
PVC 127/ACLAR 76/PVC 127
PVC 250
PVC 250/PE 25/PVDC 90
PVC 250/PVDC 40
PVC 250/PVDC 120, kde OPA je orientovaný polyamidový film (Nylon), ALU je hliník, PVC je polyvinylchlorid, ACLAR je poly-chloro-tri-fluoro-ethylen, PVDC je polyvinylidene chloride a PE je polyetylén.
Kavity v blistrech naplněných tabletami byly zavařeny hliníkovou folií o tloušťce 0,02mm. Stabilitní studie probíhala po dobu 3 měsíců. V jednoměsíčních intervalech byl sledován nárůst nečistot Sacubitrilu a valsartanu v lékových formách.
-12·· · : :· , . · · ’ *·\ : : ·*:· *:;.** : : i ., , ,·,··· .····
Výsledky stabilitních měření
Výsledky analýz celkových množství nečistot pro Sabubitril a pro Valsartan jsou shrnuty v následujících tabulkách. Obalové materiály jsou v tabulce označeny číslem podle klíče:
- OPA 25/ALU 45/PVC 100
- PVC 127/ACLAR 76/PVC 127
- PVC 250
- PVC 250/PE 25/PVDC 90
- PVC 250/PVDC 40
- PVC 250/PVDC 120
Tabulka 1: Celkové množství nečistot ve formulaci - balení ve vzdušné atmosféře - 3 měsíce
| Formulace | Obalový materiál | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Příklad 1 | <0,05 % | <0,05 % | 0,35 % | 0,15% | 0,20 % | 0,20 % |
| Příklad 2 | <0,05 % | <0,05 % | 0,25 % | 0,13 % | 0,15% | 0,15 % |
| Příklad 3 | <0,05 % | <0,05 % | 0,38 % | 0,18% | 0,22 % | 0,18% |
| Příklad 8 | 0,07 % | 0,09 % | 0,50 % | 0,28 % | 0,25 % | 0,20 % |
| Příklad 10 | <0,05 % | <0,05 % | 0,20 % | 0,09 % | 0,16% | 0,09 % |
Tabulka 2: Celkové množství nečistot ve formulaci - balení v dusíkové atmosféře
| Formulace | Obalový materiál | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Příklad 1 | <0,05 % | <0,05 % | n/a | <0,05 % | n/a | 0,08 % |
| Příklad 2 | <0,05 % | <0,05 % | n/a | <0,05 % | n/a | <0,05 % |
| Příklad 3 | <0,05 % | <0,05 % | n/a | 0,07 % | n/a | 0,09 % |
| Příklad 8 | <0,05 % | <0,05 % | n/a | 0,15 % | n/a | 0,15% |
| Příklad 10 | <0,05 % | <0,05 % | n/a | <0,05 % | n/a | <0,05 % |
Z uvedených dat jasně vyplívá, že formulace jsou velice citlivé na vzdušnou vlhkost. V případě balení formulace do obalových materiálů zabraňujících přístupu vzdušné vlhkosti, jako jsou uvedené materiály 1 a 2, je dosaženo stabilního chování navržené kompozice. Při
-13 • · použití propustných obalových materiálů (3) nejsou navržené formulace stabilní. Stabilitu lze podpořit také využitím balení v dusíkové atmosféře. V případě obalových materiálů označených č. 3 a 5 nebylo vzhledem kjejich propustnosti pro plyny a vodní páry testováno balení v dusíkové atmosféře.
- 14• ·
Claims (14)
1. Způsob stabilizace farmaceutické kompozice ve formě tablet vhodných pro orální podání, obsahující Sacubitril nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s Valsartanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, a další jednu nebo více pomocných látek, vyznačující se tím, že kompozice je uložena ve farmaceutickém obalu, v němž je udržována inertní atmosféra.
2. Způsob podle nároků 1, vyznačující se tím, že inertní atmosféra je udržována pomocí dusíku.
3. Způsob podle nároků 2, vyznačující se tím, že farmaceutickým obalem kompozice je blistr.
4. Způsob podle nároků 3, vyznačující se tím, že obalový materiál blistru je vybrán ze skupiny typu: OPA/ALU/PVC, PVC/ACLAR/PVC, PVC, PVC/PE/PVDC, PVC/PVDC, PVC/PVDC, kde OPA je orientovaný polyamidový film, ALU značí hliník, PVC značí polyvinylchlorid, ACLAR značí poly-chloro-tri-fluoro-ethylen, PVDC značí polyvinylidene chloride a PE značí polyetylén.
5. Způsob podle nároků 4, vyznačující se tím, že kavity v blistrech naplněných tabletami byly zavařeny hliníkovou folií.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice obsahuje 1 až 40 % hmotn. Valsartanu, dále 1 až 40 % hmotn. Sacubitrilu a další jednu nebo více pomocných látek.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice obsahuje 5 až 20 % hmotn. Valsartanu, dále 5 až 20 % hmotn. Sacubitrilu a další jednu nebo více pomocných látek.
8. Způsob podle nároků 7, vyznačující se tím, že další jedna nebo více pomocných látek je zvolena ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, disintegrant, lubrikant, surfaktant, excipient pro lokální úpravu pH anebo látky zlepšujících tokové vlastnosti materiálu anebo jejich libovolné kombinace.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny plniv je vybrán ze skupiny obsahující: mikrokrystalická celulóza, meglumin, laktóza, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalóza, uhličitanové soli, koloidní silika, fruktóza a jiná běžná farmaceutická plniva.
í ·’*· · ζ ζ · ζ *ί i·· : : · · · · · : : : ·..· :
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient ze skupiny disintegrantů je vybrán ze skupiny obsahující: sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, škrob a jeho deriváty a jiné běžné farmaceutické disintegranty.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient ze skupiny lubrikantů je vybrán ze skupiny obsahující: stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearyl fumarát sodný, glycerol dibehenát, talek a jiné běžné farmaceutické lubrikanty.
12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient pro lokální úpravu pH jako je meglumin, Na2HPO4, Mg(OH)2, hydroxid sodný, uhličitany, citrát draselný, citrát sodný a jiné farmaceuticky přijatelné alkalizující soli.
13. Způsob podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že účinná látka tablet Sacubitril je zvolena ze Sacubitril volné kyseliny, Sacubitril sodné soli, Sacubitril cyklohexylamoniové soli, Sacubitril draselné soli nebo Sacubitril vápenaté soli.
14. Způsob podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že účinná látka tablet Valsartan je zvolena z Valsartan volné kyseliny, Valsartan sodné soli nebo Valsartan disodné soli.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-57A CZ201657A3 (cs) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan |
| PCT/CZ2016/000079 WO2017012600A1 (en) | 2015-07-20 | 2016-07-20 | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-57A CZ201657A3 (cs) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201657A3 true CZ201657A3 (cs) | 2017-08-16 |
Family
ID=59655780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-57A CZ201657A3 (cs) | 2015-07-20 | 2016-02-04 | Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201657A3 (cs) |
-
2016
- 2016-02-04 CZ CZ2016-57A patent/CZ201657A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017012600A1 (en) | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof | |
| FI109453B (fi) | Farmaseuttinen koostumus | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| ES2435240T3 (es) | Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica | |
| ES2544560T3 (es) | Fármaco sólido para uso oral | |
| AU2008347949A1 (en) | Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same | |
| KR102051132B1 (ko) | 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 | |
| JP6168673B2 (ja) | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 | |
| ES2337848T3 (es) | Formulaciones de valsartan. | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| CA2663941C (en) | Stabilized solid forms and method for the production thereof | |
| ES2483154T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas sólidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparación | |
| US20160008328A1 (en) | Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil | |
| JP2020090471A (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| WO2019180735A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising sacubitril-valsartan complex | |
| CZ201657A3 (cs) | Způsob stabilizace farmaceutické kompozice obsahující Sacubitril a Valsartan | |
| CZ36879U1 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující vortioxetin | |
| JP2013075833A (ja) | カンデサルタンシレキセチルを含有する固形製剤 | |
| WO2017061621A1 (ja) | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 | |
| WO2013159166A1 (pt) | Forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica | |
| BR102013028883A2 (pt) | forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica | |
| CZ2015508A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující Valsartan a Sacubitril a způsob její přípravy | |
| KR20140146096A (ko) | 캡슐 제형 | |
| WO2017141271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of afatinib | |
| TR201617984A2 (tr) | Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari |