CN107137356B - 奥利司他细粉及组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥利司他细粉，将奥利司他原料经‑5℃～0℃低温研磨得到。本发明所公开的奥利司他细粉，具有很好的紧密度、休止角、均匀度等特性，载药量高。以本发明所提供的奥利司他细粉制成的口服固体制剂溶出度高，含量稳定，具有更高的品质。

Description

奥利司他细粉及组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥利司他细粉及其药物制剂。

背景技术

奥利司他(Orlistat)由瑞士的Roche公司开发，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名

奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，在胃和小肠腔内起作用，与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合，阻断了饮食中三分之一脂肪的水解和吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。

奥利司他不溶于水，在生理pH范围内几乎不溶，熔点42-45℃，在湿空气中易发生水解降解，高于35℃的干空气中易发生热降解，密度低、比较蓬松、流动性差、易粘结。这些理化性质导致其不容易采用粉末直接混合后填充或压片，也不容易进行常规的湿法制粒等工艺制备。

由于奥利司他熔点较低，40℃条件下10天即发生熔化，且有关物质明显增加，所以在制剂配方中，采用与辅料通过常规湿法制粒，流化床制粒方法制备硬胶囊剂和片剂，在制备过程可避免出现粘连和粘结现象，但溶出度下降，需添加表面活性剂来改善。

原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》(专利号98800369.4)公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂(聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素)和药用赋形剂(表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉)，采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm～2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。制备微粒的方法需要添加含水的粘合剂溶液将物料润湿，挤出微粒后再进行干燥。该方法不但工艺复杂，而且容易发生奥利司他水降解和热降解，影响稳定性。该发明中通过添加表面活性剂十二烷基硫酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠来提高溶出度，表面活性剂因其对皮肤或消化道内壁的细胞间质及角质层中游离氨基酸和脂肪有溶出作用，易对皮肤或消化道内壁造成损伤影响，或引起刺激过敏反应。

《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》(专利号00812680.1)公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

《一种奥利司他口服制剂及其制备方法》(专利号201310032613.9)公开了一种奥利司他丙烯酸树脂固体分散体及其制剂的制备方法，采用超临界流体快速膨胀法制成D90<10μm的固体分散体，在微粉化的同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，解决溶出度低和粘冲问题。但是，经过该方法制备的奥利司他为无定型，稳定性远远不如晶体型的；工艺中还需要用水制粒后再干燥，稳定性将受到很大影响。该发明中奥利司他和丙烯酸树脂的重量比为1:1.2，还要再添加微晶纤维素、交联聚维酮等，辅料比例非常高，载药量低，实施例如要制成推荐剂量120mg规格，片重将分别为535mg、888mg、744mg，片子会非常巨大，将造成吞服困难。

《一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法》(专利号201210020953.5)公开了将奥利司他与亲水性辅料混合后通过-45℃～-15℃低温研磨混合后获得的混合颗粒进行后序制剂工艺得到。这一工艺中对低温研磨的温度要求较低的温度，同时在制得混合颗粒后至下一步的制剂工艺中间需要时间等待混合颗粒升温，使生产无法连续，在工业化大生产中比较耗能、耗时，且最终获得的产品存在含量不稳定。奥利司他与亲水性辅料一起低温研磨还存在工艺复杂，含量偏低且含量不稳定，受辅料的影响较大，重现性较低等技术缺陷。

在工业化大生产奥利司他制剂生产过程中普遍存在：1、由于奥利司他的熔点低于42℃，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。2、奥利司他制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。3、制剂含量不稳定。因此能够以简单的工业化工艺解决以上问题显得尤为迫切。

发明内容

本发明的目的是克服现有奥利司他制剂中对原粉的处理温度要求高，且在工业生产中耗能、耗时，无法连接生产，从而最终产品的含量不稳定等技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的奥利司他原粉及简单高效的工艺，以适合工业化大生产。

本发明提供了一种奥利司他细粉，通过将奥利司他原料单独经-5℃～0℃低温研磨得到。

其中所述的低温研磨时间为3-7分钟，低温研磨频率为35-45赫兹。

本发明人发现，当奥利司他细粉的紧密度在0.55g/ml左右，休止角在45度左右，有利于后序制剂的制备。若紧密度过大会导致制得的颗粒太硬，影响溶出；休止角过大，流动性差不利于填充；紧密度过小，填充效果差；

本发明所提供的奥利司他细粉，具有很好的制剂性能，比如紧密度、休止角、均匀度等，方便后序的制剂的制备，同时制备得到的制剂具有很好的溶出度。

本发明还提供了一种含有奥利司他的药物组合物，其中含有低温研磨获得的奥利司他细粉，与常规药学辅料。

本发明提供的奥利司他细粉流动性好，不易粘结，可与药学可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种制成药物组合物，并可进一步制成胶囊、片剂、颗粒剂。其中所述的稀释剂选用乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇；崩解剂选用羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素；润滑剂选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁；矫味剂选用甜味剂、芳香剂。载药量可达60％-95％。本发明提供的药物组合物中可以不加表活剂，制备得到的制剂也具有很好的溶出度。

本发明还提供了一制备奥利司他细粉的方法，将奥利司他原料进行低温研磨，其中所述的温度为-5℃～0℃。

其中所述的低温研磨时间为3-7分钟，研磨频率35-45赫兹。

本发明所提供的制备方法可以制备得到含量稳定、均一性好的奥利司他细粉。

本发明所使用的研磨设备可选用任何低温研磨的设备，优选具有调整频率的低温研磨机，比如可采用SQW-25低温研磨混合(炼)机。

当选用不同的粉碎/研磨设备时，对所粉碎/研磨获得的奥利司他细粉，其后序制剂性能以及制备得到的制剂的溶出度均有影响。本发明考察了在药物粉碎领域常用的机械粉碎机、气流粉碎机、低温研磨机对奥利司他粉碎/研磨后的物理参数，如下表所示。

表1不同粉碎/研磨设备处理奥利司他的物理性质对比表

表1数据可以看出：低温研磨机更适合于奥利司他细粉的制备。

奥利司他在制备制剂时的温度一般为常温，本发明研磨得到的奥利司他细粉的温度在-5℃～0℃间，只需短暂的几分钟时间即可达到常温，进行下一步的制剂工序，连续性生产得以实现，大大节约了生产时间。用超低温研磨获得的细粉，升温至常温的时间较久，而奥利司他在一般环境中容易吸潮，从而使原料变粘，使后序的制剂制备增加难度且所制得药品的溶出度容易达不到药品标准，从而影响药品质量。同时超低温研磨因需要等待原料升温至常温，无法连续性生产，拉长了生产周期。

本发明提供的奥利司他细粉改变了其粒子形态从而改善粉体特性，具有很好的紧密度、休止角、均匀度等特性，含量稳定，重现性高，载药量高。工艺稳定，降低了辅料依赖性，使其能与药用可接受的辅料直接混合后填充、压片或分装，制成的口服固体制剂溶出度高，含量稳定，从而提高了产品的品质。本发明提供的制备奥利司他细粉的方法工艺简单、节能，适合工业大生产。

具体实施方式

实施例1

调整SQW-25低温研磨混合(炼)机至所需温度后，将0.72kg奥利司他原料投入。维持设备的研磨温度，控制研磨时间、频率，测定研磨获得的奥利司他细粉的紧密度、休止角、含量、均一性。如表2所示。

表2、不同研磨参数的粉体效果

表2说明，当研磨温度为-5℃～0℃，研磨时间为3-7分钟，研磨频率为35-45赫兹时，所获得奥利司他细粉的紧密度在0.55g/ml左右，休止角在45左右，且含量稳定，均一性好；这些粉体特性非常适合于奥利司他制剂的制备。

而当研磨温度为-15℃及零度以上时，得到粉体参数如表3。

表3不同温度的粉体效果

从表2与表3中可以看出，研磨温度为-5℃与-15℃的研磨效果变化不大。但当研磨温度升至零度以上，研磨效果有较大变化，物料的紧密度下降至0.50g/ml以下，休止角上升至50°以上，粉末状态不稳定，且出现融化黏连的现象。

实施例2

制备工艺：

1、称取处方量按实施例1-4制备得奥利司他粉末与二氧化硅、羧甲淀粉钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；

2、填充胶囊，即得。

实施例3

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量按实施例1-6制备得到的奥利司他细粉与淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸镁混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例4

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量的按实施例1-7制备得到奥利司他细粉与低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅；

3、填充胶囊，即得。

实施例5

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量按实施例1-15制备得到的奥利司他细粉与淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸镁混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例6

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量的按实施例1-16制备得到奥利司他细粉与低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例7

取实施例2、3、4、5、6的样品，与上市奥利司他胶囊(商品名赛尼可，批号：M2193M3)进行溶出比对试验。

溶出试验的方法采用FDA公告的奥利司他胶囊溶出度检测方法(桨法，75rpm，900ml溶出介质：3％十二烷基硫酸钠含0.5％NaCl调pH至6.0)。

溶出试验结果见表4。

表4.溶出数据比对表

从表4的可知，实施例2的载药量达96％，溶出符合要求。

实施例3、4，采用本发明的奥利司他细粉所制备得到的制剂符合药品要求。

实施例5、6，以2℃、5℃研磨得到奥利司他细粉所制备得到的制剂溶出低，不符合质量标准。

实施例8

取实施例2、3、4、5、6的样品，与上市奥利司他胶囊(批号：M2193M3)进行含量测定。

含量测定的方法按照高效液相色谱法：

色谱条件

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

流动相：乙腈：纯化水(80：20)；

检测波长：200nm；柱温20℃；

流速1.0ml/min。

结果见表5。

表5.标识含量比对表

从表5数据可知，以本发明的细粉制备得到制剂，标示含量稳定，且均一性好。

Claims (4)

1.奥利司他细粉，其特征是将奥利司他原料经-5℃～0℃低温研磨得到，其中所述的低温研磨时间为3-7分钟，低温研磨频率为35-45赫兹。

2.含有奥利司他的药物组合物，含有如权利要求1所述的奥利司他细粉和药学上可接受的辅料。

3.一种制备如权利要求1所述的奥利司他细粉的方法，其特征是，将奥利司他原料进行低温研磨，其中所述的温度为-5℃～0℃，其中所述的低温研磨，研磨时间3-7分钟，研磨频率35-45赫兹。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的低温研磨采用低温研磨设备。